MXPA04011063A - Enantiomeros r de derivados de piranoindol contra hepatitis c. - Google Patents

Enantiomeros r de derivados de piranoindol contra hepatitis c.

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Abstract

La invencion se dirige a un compuesto y a una composicion farmaceutica de la formula: en donde las sustituciones en R1, R2, R3 - R12 e Y se exponen en la especificacion.

Description

ENANTIOMEROS R DE DERIVADOS DE PIRANOINDOL CONTRA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a .composiciones farmacéuticas que contienen estereoisómeros de derivados de piranoindol y procedimientos para su preparación. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hepatitis C es una infección viral, común que puede conducir a la hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia del hígado y carcinoma hepatocelular . La infección con el virus de hepatitis C (HCVr por sus siglas en inglés) conduce a la hepatitis crónica en al menos 85% de los casos, es la razón principal del transplante de hígado y es responsable de al menos 10,000 muertes anualmente en los Estados Unidos de América (Hepatology, 1997, 26 (Suppl. 1) , 2S-10S) . El virus de hepatitis C es un miembro de la familia Flaviviridae y el genoma de HCV es un ARN lineal de cadena individual de sentido positivo (Hepatology, 1997, 26 (Suppl. 1) , 11S-14S) . El HCV exhibe heterogeneidad genética, extensiva; se han identificado al menos 6 genotipos y más de 50 subtipos. No existe una vacuna efectiva para prevenir la infección con HCV. La única terapia actualmente disponible es el tratamiento con interferón- (INF- ) o una terapia en REF: 159686 combinación de INF- con el análogo de nucleósidos ribavirin (Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1997, 8, 281-301). Sin embargo, solo aproximadamente 40% de los pacientes tratados desarrolla una respuesta sostenida, de manera que existe la necesidad por agentes terapéuticos anti-HCV más efectivos. El genoma de HCV contiene una variedad de proteínas no estructurales: S2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B (J. General Virology, 2000, 81, 1631-1648) . La proteína NS5B es una polimerasa de ARN dependiente del ARN, la cual es esencial para la replicación viral y, por lo tanto, la inhibición de la proteína NS5B es un objetivo adecuado para el desarrollo de agentes terapéuticos. En las siguientes patentes norteamericanas se describen derivados de piranoindol y se establece que los compuestos tienen actividad antidepresiva y antiulcerativa: 3,880,853 (29/4/75), 4,118,394 (3/10/78). En la patente norteamericana No. 4,179,503 (18/12/79) se describen piranoindoles y se estable que tienen actividad diurética. En las siguientes patentes norteamericanas se describen derivados de piranoindol y se establece que los compuestos tienen actividad anti-inflamatoria, analgésica, antibacteriana y antifungal: 3,843,681 (22/10/74), 3,939,178 (17/2/76), 3,974,179 (10/8/76), 4,070,371 (24/1/79), 4,076,831 (28/2/78). En las siguientes patentes norteamericanas se describen derivados de piranoindol y se estable que los compuestos tienen actividad antiinflamatoria y analgésica: 4,670,462 (2/6/87), 4,686,213 (11/8/87), 4,785,015 (15/11/88), 4,810,699 (7/3/89), 4,822,781 (18/4/89), 4,960,902 (2/10/90). En la patente norteamericana No. 5,776,967 (7/7/98) y en la patente norteamericana No. 5,830,911 (3/11/98) se describen derivados de piranoindol y se dice que los compuestos inhiben la ciclooxegenasa-2 y son útiles para el tratamiento de trastornos artríticos, cáncer colorrectal y enfermedad de Alzheimer. También, en las siguientes patentes norteamericanas, se describen procedimientos para preparar derivados de piranoindol: 4,012,417 (15/3/77), 4,036,842 (19/7/77), 4,585,877 (29/4/86), 4,822,893 (18/4/89). Los procedimientos para la resolución de derivados racémicos de piranoindol se describen en las siguientes patentes norteamericanas: 4,501,899 (26/2/85), 4,515,961 (7/5/85), 4,520,203 (28/5/85), 4,544,757 (1/10/85). La solicitud de patente provisional, norteamericana No. 60/382,148, presentada el 21 de mayo de 2002 y la cual es incorporada por este acto a manera de referencia en su totalidad, proporciona otros ejemplos de los compuestos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende estereoisómeros de derivados de piranoindol, procedimientos para su preparación y composiciones f rmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de la infección viral con hepatitis C . De acuerdo con esta invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (A) : en donde : Ri es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono , alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo; R3 - Re son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o R5 y R6, junto con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos, forman un grupo carbonilo; R7 - Rio son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 7 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONRnR12, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; Rn - R12 son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo o R2 e Y, junto con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos, pueden formar adicionalmente un anillo cicloalquilo espirociclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la invención, las composiciones farmacéuticas comprenden: ácido (R) -5-ciano-8-metil-l-propil-1 , 3 , 4 , 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-il] acético; ácido (R) -5-ciano-8-fluoro-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-il] acético; ácido (R) -5 , 8-dicloro-1-propil-1 , 3,4,9-tetrahidropirano [3, -b] indol-l-il] acético; o ácido (R)-5-ciano~6-fluoro-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-il] acético. Para propósitos de esta invención, el término "alquilo" incluye porciones alquilo de cadena tanto recta como ramificada, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático, radical que contiene un enlace doble e incluye porciones alquenilo de cadena tanto recta como ramificada de 2 a 7 átomos de carbono. Estas porciones alquenilo pueden existir en configuraciones E o Z; los compuestos de esta invención incluyen ambas configuraciones. El término "alquinilo" incluye porciones de cadena tanto recta como ramificada que contienen de 2 a 7 átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo, aliciclicos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono e incluye, pero no está limitado a: cicloprolilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo o adamantilo. Para propósitos de esta invención, el término "arilo" se define como una porción de hidrocarburo aromático y puede ser sustituida o no sustituida. Un grupo arilo puede seleccionarse de, pero no está limitado a, el grupo: fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo o fenantrenilo . En una modalidad, el grupo arilo sustituido puede ser opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustituyentes seleccionados de, pero no limitados a, el grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoropropilo, amino, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, -S03H, -S02NH2, -S02NHalquilo, -S02N (alquilo) 2, -C02H, C02NH2, C02NHalquilo, -C02N (alquilo) 2. Los sustituyentes preferidos para arilo y heteroarilo incluyen: alquilo, halógeno, araino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilalquilo y alquilarilo. Para propósitos de esta invención, el término "heteroarilo" se define como un sistema de anillos heterociclicos , aromáticos (monociclicos o bicíclicos) donde las porciones de heteroarilo son anillos de cinco o seis miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de S, N y 0, e incluyen, pero no están limitados a: (1) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1, 2, 4-triazol, 1-metil-1, 2, -triazol, lH-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, pirrolidinilo; (2) un heterociclo aromático, biciclico donde un anillo de fenilo, piridina, pirimidina o piridizina es: (i) fusionado a un anillo heterociclico, aromático (insaturado) , de 6 miembros que tiene un átomo de hidrógeno; (ii) fusionado a un anillo heterociclico, aromático (insaturado) , de 5 o 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (iii) fusionado a un anillo heterociclico, aromático (insaturado) , de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con ya sea un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; o (iv) fusionado a un anillo heterocíclico, aromático (insaturado) , de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de 0, N o S. Para propósitos de esta invención, el término "alcoxi" se define como alquil- (C1-C12) -0-; el término "ariloxi" se define como aril-0-; el término "heteroariloxi" se define como heteroaril-O-; en donde alquilo, arilo y heteroarilo son como se definiera anteriormente. Para propósitos de esta invención, el término "arilalquilo" se define como aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; las porciones de arilalquilo incluyen bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares . Para propósitos de esta invención, el término "alquilarilo" se define como alquil- (??-?e) -arilo- . Para propósitos de esta invención, el término "alquiltio" se define como alquil- (Ci-C6) -S- . Para propósitos de esta invención, los términos "alcoxialquilo", "cicloalquil-alquilo", "alquiltioalquilo", "ariloxialquilo" y "heteroariloxialquilo" representan un grupo alquilo como se definiera anteriormente que es sustituido adicionalmente por un grupo alcoxi, cicloalquilo, alquiltio, ariloxi o heteroariloxi como se definiera anteriormente . Para propósitos de esta invención, los términos "arilalcoxi" "alcoxialcoxi", "alquiltioalcoxi" y "heteroarilalcoxi" representan un grupo alcoxi como se definiera anteriormente que es sustituido adicionalmente por un grupo arilo, alcoxi, alquiltio o heteroarilo como se definiera anteriormente. Para propósitos de esta invención, los términos "ariltio" y "heteroariltio" representan un grupo tio que es sustituido adicionalmente por un grupo arilo o heteroarilo como se definiera anteriormente. Para propósitos de esta invención, los términos "ariltioalquilo" y "heteroariltioalquilo" representan un grupo alquilo como se definiera anteriormente que es sustituido adicionalmente por un grupo ariltio o heteroariltio como se definiera anteriormente. Para propósitos de esta invención, el término "arilalquiltio" se define como aril-alquil- (Ci-C8) -S-; "heteroarilalquiltio" se define como heteroaril-alquil- (<¾-¼)-S-, donde arilo y heteroarilo son como se definiera anteriormente. Para propósitos de esta invención, el término "ariloxialquiltio" se define como ariloxi-alquil- (Ci-C8) -S; "heteroariloxialquiltio" se define como heteroariloxi-alquil- (Ci-C8) -S-; donde ariloxi, heteroariloxi y alquilo son como se definiera anteriormente. Para propósitos de esta invención, el término "fenilalquinilo" es un grupo alquinilo sustituido adicionalmente por un grupo fenilo.
En la modalidad más preferida de esta invención, un grupo metilo sustituido comprende un sustituyente de metilo sustituido adicional ente, por ejemplo, por un grupo furanilo. En otra modalidad de esta invención, un sustituyente furanilo es sustituido adicionalmente por un grupo metilo. En una modalidad preferida de esta invención, trifluorometoxi incluye, pero no está limitado a CF30-. En otra modalidad de esta invención, trifluorometiltio incluye, pero no está limitado a CF3S-. En una modalidad de esta invención, trifluoroetoxi es CF3CH2O-. En otra modalidad de esta invención, trifluoroetiltio es CF3CH2S-. Los términos "monoalquilamino" y "dialquilamino" se refieren a porciones con uno o dos grupos alquilo, en donde la cadena de alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono y los grupos pueden ser los mismos o diferentes. Los términos monoalquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo se refieren a porciones de monoalquilamino y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (los mismos o diferentes) unidos al átomo de nitrógeno que está unido a un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. "Acilo" es un radical de la fórmula - (C=0) -alquilo O - (C=0) -perfluoroalquilo en donde el radical alquilo o el radical perfluoroalquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono; los ejemplos preferidos incluyen, pero no están limitados a, acetilo, propionilo, butirilo, trifluoroacetilo .
Para propósitos de esta invención, el término "alquilsulfinilo" es un radical R'SO-, donde R' es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Alquilsulfonilo es un radical R'S02-, donde R' es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido son radicales R'S02NH-, donde R' es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono o un radical alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente. Los grupos heteroarilo saturados o parcialmente saturados se definen en esta invención como anillos heterociclicos seleccionados de, pero no limitados a, las porciones: azetidinilo, 1, 4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilof dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, di idropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1, -dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo .
Los compuestos de esta invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera pueden dar origen a esteroisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros . Los estereoisómeros de la presente invención son nombrados de acuerdo con el Sistema Cahn-Ingold-Prelog . Mientras que se especifica el átomo de carbono Ci de la fórmula (A) , la presente invención incluye todos los otros estereoisómeros posibles; asi como también las mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas las cuales son mezclas de cantidades desiguales de enantiómeros) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se debe observar que los estereoisómeros de la invención que tienen la misma configuración relativa en un centro quiral pueden tener, no obstante, diferentes designaciones R y S dependiendo de la sustitución en el centro quiral indicado. Para los compuestos de esta invención que contienen dos centros quirales, son posibles cuatro estereoisómeros; estos cuatro estereoisómeros son clasificados como dos pares racémicos de diastereómeros. Estos compuestos de la invención pueden estar presentes como diastereómeros racémicos, los cuales serian designados siguiendo la convención descrita en the 1997 Chemical Abstracts Index Guide, Apéndice IV (Columbus, OH) mientras que el primer átomo quiral, citado es designado R* y el siguiente átomo quiral, citado es designado R* si posee la misma quiralidad como el primer estereocentro citado o S* si posee la quiralidad opuesta al primer estereocentro citado. Alternativamente, estos compuestos de la invención pueden estar presentes como mezclas no racémicas de dos diastereómeros debido a la existencia de un estereocentro predefinido. En estos casos, el estereocentro predefinido es asignado en base al Sistema Cahn-Ingold-Prelog y el estereocentro no definido es designado R* para representar una mezcla de los estereoisómeros tanto R como S en este centro. Los compuestos de esta invención, los cuales poseen dos centros quirales pero los cuales están presentes como estereoisómeros individuales, se describen utilizando el Sistema Cahn-Ingold-Prelog. En base al centro quiral en la posición del átomo de carbono Ci, una modalidad preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula A (a) mostrado a continuación : A(a) La configuración en Ci en la fórmula A (a) para propósitos de esta invención también es referida como el "isómero A" y la configuración opuesta en C± en este texto es definida como el "isómero B" y tiene la fórmula A(b) mostrada a continuación: En una modalidad de esta invención, el compuesto de la invención está comprendido de una relación del isómero A con el isómero B mayor que 1:1. En la modalidad más preferida, el compuesto está comprendido de 100% del isómero A. En las modalidades adicionales, el compuesto está comprendido de una relación del isómero A con el isómero B de al menos aproximadamente 9:1. En otra modalidad, el compuesto está comprendido de una relación del isómero A con el isómero B de al menos aproximadamente 8:1. Adicionalmente, el compuesto está comprendido de una relación del isómero A con el isómero B de al menos aproximadamente 7:1.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) que tienen porciones ácidas en R3, R4, R5, R6, R7, Re»- ¾ o Rio se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Por ejemplo, las sales de metales alcalinos: sodio, litio o potasio y sales de N-tetraalquilamonio, tales como sales de N-tetrabutilamonio . De manera similar, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica en R3, R4, R5 , Re, ^1 , Rsr R9 o Rio, las sales se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, las sales se pueden formar a partir de ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, canforsulfónico y ácidos aceptables, similarmente conocidos. Los compuestos se proporcionan preferiblemente por vía oral o subcutánea. Los compuestos se pueden proporcionar por medio de la inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa; infusión; suministro mediado por liposomas; suministro tópico, nasal, anal, vaginal, sublingual, ureteral, transdérmico, intratecal, ocular u óptico. ? fin de obtener una consistencia al proporcionar el compuesto de esta invención, se prefiere que un compuesto de la invención esté en la forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en saquitos o frasquitos. Estas formas de dosis unitarias pueden contener de 0.1 a 100 mg de un compuesto de la invención y, preferiblemente, de 2 a 50 mg . Las formas de dosificación unitaria aún adicionalmente preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral en un rango de dosis de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg o preferiblemente en un rango de dosis de 0.1 a 10 mg/kg. Estos compuestos se pueden administrar de 1 a 6 veces al dia, más usualmente de 1 a 4 veces al dia. La cantidad efectiva será conocida para una persona experta en el campo; también será dependiente de la forma del compuesto. Una persona experta en el campo podría realizar rutinariamente pruebas de actividad empírica para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y, de esta manera, podría determinar que dosificación a administrar . Los compuestos de la invención pueden ser formulados con excipientes convencionales, tales como un material de relleno, agente desintegrante, sustancia aglutinante, lubricante, agente saborizante, aditivo de color o un portador. El portador puede ser, por ejemplo, un diluyente, aerosol, portador tópico, solución acuosa, solución no acuosa o portador sólido. El portador puede ser un polímero o una pasta dentífrica. Un portador en esta invención incluye cualquier portador farmacéuticamente aceptable, estándar, tal como solución salina amortiguada con fosfato, solución salina amortiguada con acetato, agua, emulsiones tales como emulsión de aceite/agua o una emulsión de triglicéridos, varios tipos de agentes humectantes, tabletas, tabletas revestidas y cápsulas. Cuando se proporcionan por vía oral o tópica, estos compuestos se proporcionarían a un sujeto mediante el suministro en diferentes portadores. Típicamente, estos portadores contienen excipientes tales como almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico, talco, grasas o aceites vegetales, gomas o glicoles. Sería necesario que el portador específico se seleccionara en base al método de suministro deseado, por ejemplo, se podría utilizar solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) para el suministro intravenoso o sistémico y se podrían utilizar grasas vegetales, cremas, bálsamos, ungüentos o geles para el suministro tópico. Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar junto con diluyentes adecuados, conservadores, solubilizadores , emulsionantes, adyuvantes y/o portadores que son útiles en el tratamiento o prevención de la infección viral de hepatitis C. Estas composiciones son liquidas o liofilizadas o de otra manera son formulaciones secadas e incluyen diluyentes de varios contenidos de amortiguador (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH e intensidad iónica, aditivos tales como albúminas o gelatina para impedir la absorción a sus superficies, detergentes (por ejemplo, TWEEN 20MR, TWEEN 80MR, PLÜRONIC F68MR, sales de ácido biliar), agentes solubilizadores (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol ) , antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfato de sodio), conservadores (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), sustancias para el aumento de volumen o modificadores de tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol) , la unión covalente de polímeros, tal como polietilenglicol, la formación de complejos con iones metálicos o la incorporación del compuesto en o sobre preparaciones particuladas de hidrogeles o liposomas, microemulsiones , micelas, vesículas unilaminares o multilaminares , fantasmas de eritrocitos o esferoplastos . Estas composiciones influirán en el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de evacuación in vivo del compuesto o composición. La selección de las composiciones dependerá de las propiedades físicas y químicas del compuesto capaz de tratar o prevenir una infección viral de hepatitis C. El compuesto de la presente invención se puede suministrar localmente por medio de una cápsula que permite una liberación sostenida del compuesto durante un periodo de tiempo. Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen una formulación en depósitos lipofilicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites) . Para propósitos de esta invención, una amina quiral comprende un átomo de nitrógeno en un anillo de tres miembros conectado a otro átomo que lleva un par no compartido de electrones y puede ser, pero no está limitado a, hemihidrato de efedrina o cinchomina . Otra modalidad de esta invención es donde R2 de la fórmula (A) es un grupo sec-butilo. En una modalidad preferida, el átomo de carbono quiral del grupo sec-butilo tiene una relación de las configuraciones S a R de 1:1. En modalidades adicionales, el átomo de carbono quiral del grupo sec-butilo tiene una relación de configuraciones S a R seleccionada del grupo que consiste de al menos 7:1, al menos 8:1 y al menos 9:1. En la ' modalidad más preferida de la invención, el átomo de carbono quiral del grupo sec-butilo tiene 100% de la configuración S. Los siguientes detalles experimentales se exponen para ayudar en el entendimiento de la invención y no se proponen, y no se deben interpretar, para limitar de alguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción o una modificación de los mismos. También es posible hacer uso de variantes de estos pasos, los cuales se conocen y están dentro de la experiencia de preparación de la química medicinal. Los isómeros ópticamente activos se pueden preparar, por ejemplo, por medio de la resolución de derivados racémicos o por medio de la síntesis asimétrica. La resolución se puede llevar a cabo por medio de métodos conocidos para aquellas personas de experiencia en el campo, tal como en presencia de un agente de resolución, mediante la cromatografía o combinaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados como se describe en los esquemas de reacción posteriores (Esquemas de Reacción 1-4) .
Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 20 II Esquema de Reacción 3 III 20 Esquema de Reacción 4 IV La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la polimerasa de hepatitis C se estableció por medio del siguiente procedimiento experimental : La proteina NS5B de la cepa BK (genotipo Ib) es expresada en E. coli como una proteína en la cual los 21 aminoácidos C-terminales son reemplazados por un conector corto y una etiqueta de hexahistidina (GSHHHHHH) . La proteína purificada se mezcla con nucleótidos radioactivos y se permite que replique un substrato de ARN heteropolimérico, que sea cebada por una horquilla corta, endógena, dando por resultado un producto de aproximadamente 760 nt. El producto radioactivo es capturado en un filtro y cuantificado después de la remoción de los nucleótidos no incorporados. Reactivos : 5' -trifosfato de uridina 10 mM (ÜTP) (Promega # pll6B) 5' -trifosfato de adenina 10 mM (ATP) (Promega # pll3B) 5' -trifosfato de citidina 10 mM (CTP) (Promega # pll4B) 5' -trifosfato de guanina 10 mM (GTP) (Promega # pll5B) Albúmina de suero bovino (BSA, por sus siglas en inglés) 10 mg/ml de NEB (100X a 10 mg/ml) #007-BSA RNaseina (Promega #N251X) 40 ?/µ? 33P-GTP (NEN-easytide NEG/606H 3000 Ci/mmol, 370 MBq/ml, 10 mCi/ml) Placas de polipropileno de 96 pocilios Falcon (Becton Dickinson # 351190) Sistema de ensayo-Placa para filtración de 96 pocilios Millipore MultiScreen #MADE NOB 50 Optiphase Supermix (Wallac) formulada por Fisher Revestimiento protector Millipore MultiScreen para el uso en el caset microbeta 1450-106 (Wallac) Perkin Elmer #1450-433 Ácido (N- [2-hidroxietil] piperazin-N' - [2-etanosulfónico] ) 1 M (HEPES), pH 7.3 Amersham Pharmacia Biotec (ÜS 16924-500 mi) MgCl2 1 M (SIGMA #M1028) Ditiotreitol (DTT) (sólido) (SIGMA # D9779) Agua libre de RNasa (GIBCO-BRL #10977-023) Sulfóxido de dimetilo (Aldrich #27685-5) Azul Basilen (Sigma, B5520) Ácido etilendiaminotetraacético 0.5 M (EDTA) , pH 8 (GIBCO-BRL #15575-020) Fosfato de sodio dibásico (7-hidrato) (Na2HP0 .7H20, Baker#3824-07) Ácido fosfórico (Baker, #0262.02) Preparación adicional del reactivo: Amortiguador de fosfato de Na 0.5 M. Por litro, pesar 134 gr de Na2HP04.7H20, adicionar agua hasta 900 mi. Ajusfar el pH a 7.0 con ácido fosfórico. Completar con agua hasta 1 L. Diluir los nucleótidos 1:1000 a 10 µ? (GTP y CTP) o 1:100 a 100 µ? (ATP y UTP) y agua libre de RNasa. Procedimiento : (1) Combinar 10 µ? en 10 µg/ml en sulfóxido de dimetilo al 15% (DMSO) Cuando se inicia a partir de 100 µg/ml de la solución madre del compuesto en DMSO al 1% : Suministrar 5 µ? de DMSO al 30% por pocilio. Suministrar 5 µ? del compuesto (100 µ?/p??) por pocilio. Cuando se inicia a partir de 50 µ?/p?? de solución madre del compuesto en DMSO al 15%: Adicionar 10 µ? del compuesto por pocilio. (2) Mezclar las Enzimas: Total: 20 µ? 12 mi Adicionar 20 µ? de la mezcla de enzimas en cada pocilio de la placa de ensayo. Incubar el compuesto y la enzima a temperatura ambiente durante 15 minutos. (3) Mezclar el modelo - continuar la preparación Centrifugar un tubo de ARN (5 pg/tubo almacenado en etanol al 75% y acetato de sodio 0.3 M) en una microcentrifuga durante 20 minutos a 4°C. Un tubo es suficiente para 1-1.5 placas. Remover tanto etanol como sea posible del tubo al invertir el tubo. Ser suave, la pelotilla de ARN no puede adherirse al tubo. Secar al vacio el ARN. Suspender nuevamente el ARN mediante la adición de mi de agua DEPC, cerrar herméticamente la tapa del tubo. Para disolver el ARN, incubar la solución de ARN sobre hielo durante ~60 minutos y remolinear suavemente. Centrifugar brevemente para asegurar que toda la solución de ARN bajó al fondo del tubo antes de abrir la tapa. Transferir suavemente la solución de ARN dentro un tubo de 5 ral o más grande. Adicionar otros 3 mi de agua DEPC (un total de 4 mi del volumen) . Adicionar los siguientes volúmenes de reactivos Adicionar una mezcla del modelo de 20 µ? por reacción (es decir, 20 ng de pOF por reacción o ~3 n ) . (4) Incubar la reacción a temperatura ambiente (22-25°C) durante 2 horas. (5) Detener la reacción por medio de la adición de 50 µ? de EDTA 170 mM. La concentración final de EDTA es 85 mM. (6) Humedecer previamente los filtros de la placa de ensayo Millipore multiScreen mediante la adición de 200 µ? de amortiguador de fosfato de sodio 0.5 M, pH 7.0 en cada pocilio. Dejar reposar a temperatura ambiente durante 2- 3 minutos . (7) Colocar la placa para filtración MultiScreen sobre un dispositivo Millipore Manifold y activar el vacio para permitir que el amortiguador fluya a través. Desactivar el vacio. Transferir 80 µ? del producto de reacción dentro de cada pocilio de la placa para filtración. Dejar reposar durante 2-3 minutos. Activar el vacio para filtrar el producto de reacción. (8) Desactivar el vacio. Adicionar 200 µ? de amortiguador de fosfato de sodio 0.5 M, pH 7.0 en cada pocilio para lavar el filtro. Activar el vacio. Repetir el paso (8) tres veces más. (9) Remover el fondo de polipropileno. Secar al asar el filtro en el fondo con una toalla de papel. Secar con aire la placa para filtración sobre una mesa de trabajo durante 1 hora. Adicionar 40 µ? de solución de centelleo Super Mix. Sellar la parte superior de la placa con una cinta. Colocar la placa dentro un soporte Packard o un soporte micro-beta. (10) Contar la placa utilizando un contador Packard Topcount o micro-beta. Programa 10 para el 33P en Top count o el programa 33P en micro-beta.
El porcentaje de inhibición se calcula después de la sustracción del fondo como un porcentaje de reducción de la actividad con relación al control positivo (valor promedio de la placa excluyendo los controles negativos) . Para el examen primario, se seleccionaron cantidades que mostraban >75% de inhibición. Véase, Ferrari y colaboradores, 1999, J. Virology 73:1649-1654: "Characterization of soluble Hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase expressed in E. coli" y Takamizawa y colaboradores, 1991, J. Virology 65:1105-1113: "Structure and characterization of the Hepatitis C virus genome isolated from human carriers", ambos documentos se incorporan en este texto a manera de referencia. Los compuestos de la presente invención inhibieron la polimerasa de hepatitis C como se resume en la tabla 1: Tabla 1 La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el replicón del virus de hepatitis C expresado constitutivamente en una linea de células hepáticas de humano se estableció por medio del siguiente proceclimiento experimental: Las células Clone A (facultadas por Apath, LLC) son derivadas de células Huh-7 (linea celular de hepatoma de humano) y expresan constitutivamente las proteínas de replicación de HCV con una amplificación concomitante del genoma (Ib) del replicón de HCV. Las células se mantienen y se pasan en DMEM/FCS al 10%/1 mg/ml de G418 (Geneticinm de Gibco #11811-023; otros componentes de los medios descritos posteriormente en "medios del ensayo Elisa") . Se debe tener cuidado en mantener las monocapas de células en un estado subconfluente por 1:3 o 1:4 pasos cada 3-4 días. El replicón es extremadamente sensible al metabolismo/estado de proliferación celular y el número de copias del replicón disminuirá rápidamente en las monocapas confluentes (células en reposo). Bajo condiciones ideales, cada pocilio tiene, en promedio, 1000 copias del genoma del replicón de HCV. Reactivos : Medios del ensayo Elisa: Medios Eagle modificados de Dulbecco (DMEM) (Gibco #12430-047) Suero bovino fetal al 2% (FCS) (HyClone #SH30070.03) Pen/strep IX (Gibco #15140-122) /Aminoácidos no esenciales IX ( ???) (Gibco #11140-050) Sin G418 Glutaraldehído (Fisher #02957-4) TWEEN-20, 10% (Roche #1332465) TRITON X-100 (Sigma #T-8787) Superblock en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) (Pierce #37515) Anticuerpo monoclonal NS5a (Virostat #1873) Anticuerpo monoclonal HRP antiratón de cabra (BioRad #172-1011) Substrato de 3, 3' , 5, 5' tetrametilbencidina (T B) (Sigma #T-0440) Colocación en placas de la dilución del compuesto/células : Preparación de placas del fármaco (Placa Madre) 10 µ? de los compuestos (en DMSO) se adicionan a la columna 3 de la placa madre. Se adicionan 5 µ? de DMSO a las columnas restantes. Las placas madre se anulan hasta que están listas para que se realice la dilución serial. Fármacos de Control Adición de Fármaco y Células: El proceso para cada placa involucra: Preparar las placas de células (placas hijas) mediante la adición de 52 µ? de medios del ensayo Elisa a cada pocilio. En las placas madre, transferir serialmente 50 µ?/pocillo de la columna 3 hasta la columna 12. Transferir 8 µ? de la placa madre a las placas hijas (todas de 96 pocilios). Colocar las placas hijas en una incubadora hasta que se preparan las células. Recolectar las células Clone A y colocar directamente en las placas hijas a 0.7xl05 células/ml, 100 µ?/pocillo. Todas las placas se incuban a 37°C en CO2 al 5% durante 3 dias . Ensayo Elisa: Remover los medios de las placas de 96 pocilios (las células deben ser aproximadamente 80% confluentes) al golpear suavemente en una tarja. Adicionar 130 µ?/pocillo de PBS IX + glutaraldehido al 0.05%. Incubar a 37 °C durante 1 hora. Remover al golpear suavemente en una tarja. Lavar 3X con 300 µ?/pocillo de PBS, agitar durante 5 minutos cada lavado. Remover al golpear suavemente en una tarj a . Adicionar 130 µ?/pocillo de PBS + TWEEN 20 al 0.05% + TRITON X-100 al 0.1%. Incubar a 37 °C durante 10 minutos. Remover al golpear suavemente en una tarja. Adicionar 300 µ?/pocillo de Superblock en PBS. Incubar a 37 °C durante 1 hora. Remover al golpear suavemente en una tarja. Lavar 3x con 300 µ?/pocillo de PBS, agitar durante 5 minutos cada lavado . Remover al golpear suavemente en una tarj a . Durante el último lavado, hacer una dilución 1:100 del anticuerpo monoclonal NS5a (Mab) en Superblock + TWEEN 20 al 0.02%. Después del último lavado, adicionar 50 µ?/pocillo del Mab diluido. Incubar a 37 °C durante 1 hora. Remover al golpear suavemente en una tarja. Lavar 3X con 300 µ?/pocillo de PBS + TWEEN-20 al 0.02%, agitar durante 5 minutos cada lavado. Remover al golpear suavemente en una tarja. Durante el último lavado, hacer una dilución 1:500 de Mab HRP-antiratón de cabra en Superblock + TWEEN 20 al 0.02%. Después del último lavado, adicionar 50 µ?/pocillo de Mab diluido. Incubar a 37 °C durante 1 hora. Remover al golpear suavemente en una tarja. Lavar 5X con 300 µ?/pocillo de PBS + TWEEN-20 al 0.02%, agitar 5 minutos cada lavado. Remover al golpear suavemente en una tarja. Lavar 3X con 300 µ?/pocillo de PBS, agitar 5 minutos cada lavado. Remover al golpear suavemente en una tarja. Después del último lavado, adicionar 130 µ?/pocillo de substrato TMB a temperatura ambiente.
Incubar hasta que se desarrolla un color azul. Adicionar 130 µ?/pocillo de HC1 1 N para detener la reacción (el color se torna de azul a amarillo) . Leer las placas con un filtro de densidad óptica 450 (O.D., por sus siglas en inglés). ANÁLISIS DE RESULTADOS: IC50 (µ?) ; IC50 ( g/ml) ; % de inhibición. COMPUESTOS DE REFERENCIA: Interferón-a2 ; 4-30 U/ml IC50 Los siguientes ejemplos específicos, no limitantes se incluyen para ilustrar los procedimientos sintéticos utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (I) . En estos ejemplos, todos los productos químicos y productos intermedios son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por medio de procedimientos estándar encontrados en la bibliografía o son conocidos para aquellas personas expertas en el campo de la síntesis orgánica. Ejemplo 1 Ácido [ (R) -5-ciano-8-metil-l-propil-l ,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-l-il) acético 5-Bromo-2-metilanilina La mezcla de polvo de hierro (9.31 g, 167 mmol) y NH4C1 (2.48 g, 46.3 mmol) en agua (50 mL) se calentó a reflujo durante 30 minutos. A esta mezcla caliente se adicionó lentamente 4-bromo-2-nitrotolueno (10 g, 46.3 mmol) y luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . La solución orgánica se lavó con H20 (3 x 200 mL) y salmuera (200 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, EtOAc al 15% en hexanos) para proporcionar 7.9 g (92%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido. Resonancia magnética nuclear (RMN) ¾ (CDC13) : 300 MHz d 6.88 (m, 1H) , 6.81 (m, 2H) , 3.63 (s amplio, 2H) , 2.09 (s, 3H) . Clorhidrato de 5-bromo-2-metilfenilhxdrazina A una suspensión de la 5-bromo-2-metilanilina (4.80 g, 25.8 mmol) en HC1 concentrado (16 mL) se adicionó gota a gota una solución de nitrito de sodio (1.96 g, 28.4 mmol) en agua (10 mL) durante 30 minutos a 0°C. ? la mezcla se adicionó gota a gota una solución de SnCl2«2H20 (17.46 g, 77.4 mmol) en HC1 concentrado (15 mL) durante 50 minutos. Después de la agitación durante 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se basificó con NaOH al 50% (30 mL) . La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (20 mL) y se trató otra vez con NaOH al 50% (10 mL) y luego hielo triturado (100 g) . La mezcla de reacción se extrajo con éter (3 x 100 mL) y las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se acidificó mediante la adición de una solución anhidra de HC1 en éter (1 N en éter, 31 mL, 31 mmol) . El producto precipitado se colectó y se secó bajo presión reducida para proporcionar 4.57 g (75%) del coitpuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. RMN ¾ (DMSO) : 300 MHz d 10.31 (s amplio, 3H) , 8.11 (s amplio, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) . 4-Bromo-7-metil-triptofol A una solución de clorhidrato de 5-bromo-2-metilfenilhidrazina (4.57 g, 19.2 mmol) en tetrahidrofurano acuoso al 30% (THF) (100 mL) a 0°C se adicionó gota a gota una solución de 2 , 3-dihidrofurano (1.60 mL, 21.2 mmol) en THF (10 mL) . Después de la agitación durante 2 horas a 0°C y 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter (100 mL) . La solución orgánica se lavó con aHC03 saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó ( a2SÜ ) y se concentró. El residuo se disolvió en etilenglicol (30 mL) , se trató con ZnCl2 (5.76 g, 42.2 mmol) y se calentó a 170°C durante 4 horas . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó HC1 6 N (100 mL) . La mezcla se extrajo con éter (3 x 100 mL) y se lavó con agua (200 mL) y salmuera (200 mL) . La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, EtOAc al 40% en hexanos) para proporcionar 1.22 g (25%) del compuesto del título como un aceite de color café claro. RMN 1H (CDC13) : 300 Hz d 8.23 (s amplio, 1H) , 7.18 (d, J = 7.65 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2.16 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 7.65 Hz, 1H) , 3.95 (t, J = 6.42 Hz, 2H) , 3.27 (t, J = 6.42 Hz, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.69 (s amplio, 1H) . Ester etílico del ácido 5-bromo-8-metil-l-propil-l,3,4,9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-acético A una solución del 4-bromo-7-metil-triptofol (1.12 gr 4.41 mmol) y butiril cetato de etilo (0.71 mL, 4.41 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se adicionó gota a gota BF3»OEt2 (0.56 mL, 4.41 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas y luego se lavó con NaHCC>3 acuoso, saturado (15 mL) y salmuera (15 mL) . La fase orgánica se secó ( a2S04) y se filtró a través de una almohadilla de gel de silice. La torta del filtro se lavó con CH2C12 adicional y la capa orgánica, combinada se evaporó para proporcionar 1.62 g (93%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCI3) : 300 MHz d 9.33 (s amplio, 1H) , 7.11 (d, J= 7.65 Hz, 1H) , 6.76 (d, J= 7.65 Hz, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.15 (m, 2H), 3.03 (d, J= 16.6 Hz, 1H) , 2.89 (d, J= 16.6 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H), 2.08 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H) , 1.38 (m, 1H) , 1.27 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H) , 0.87 (t, J= 7.29 Hz, 3H) . Ester etílico del ácido 5-ciano-8-metil-l-propil-l , 3 ,4 , 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-acético El éster etílico del ácido 5-bromo-8-metil-l-propil-1 ,3,4, 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-acético (1.27 g, 3.22 mmol) y CuCN (0.433 g, 4.83 mmol) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidinona (15 mL) y la solución se dividió en los 4 recipientes de reacción para microondas (3.75 mL cada uno) . Los recipientes de reacción se calentaron en condiciones de microondas a 220°C durante 15 minutos. Las mezclas de reacción en los 4 recipientes se combinaron y luego se diluyeron con agua (30 mL) . La mezcla cruda se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . La fase orgánica, combinada se lavó con salmuera (100 mL) , se secó sobre Na2SC>4 y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, EtOAc al 20% en hexanos) para proporcionar 0.959 g (88%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. RMN ¾ (CDC13) : 300 MHz d 9.75 (s amplio, 1H) , 7.33 (d, J = 7.52 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 7.52 Hz, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.08 (t, J = 5.52, 2H) , 2.99 (d, J = 4.17 Hz, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.06 (m, 2H) , 1.42 (m, 1H) , 1.26 (t, J = 7.16 Hz, 3H) , 1.18 (m, 1H) , 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H) . Ácido 5-ciano-8-metil-l-propil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidropirano [3 ,4-b] indol-l-acético A una solución del éster etílico del ácido 5-ciano- 8-metil-l-propil-l, 3, 4 , 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-acético (0.959 g, 2.82 mmol) en THF/MeOH (7 mL/15 mL) se adicionó NaOH 1 N (5.64 mL, 5.64 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mayor parte de THF/MeOH se removió bajo presión reducida y la mezcla resultante se acidificó con HC1 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . La fase orgánica, combinada se lavó con salmuera (60 mL) , se secó sobre Na2SC>4 y se concentró para proporcionar 0.868 g (99%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco. RMN XH (acetona-d6) : 300 MHz d 10.37 (s amplio, 1H) , 7.35 (d, J = 7.50 Hz, 1H) , 7.03 (d, J= 7.50 Hz, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 3.08-2.91 (m, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 2.09 (m, 2H) , 1.45 (m, 1H) , 1.03 (m, 1H) , 0.84 (t, J = 7.26 Hz, 3H) . Ácido [ (R) -5-ciano-8-metil-l-propil-l ,3,4,9-tetra idropirano[3,4-b] indol-l-il] acético La CLAR preparativa utilizando CHIRALPACK-AD (250 x 20 mm) y alcohol isopropilico al 10% en heptano (ácido trifluoroacético al 0.1% (TFA) ) como eluyente proporcionó los enantiómeros (R) y (S) del ácido 5-ciano-8-metil-l-propil-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-acético como sólidos de color blanco. EMAR (ESI) [ +H]+ calculada para C18H21N2O3 313.1547, encontrada 313.1545 (enantiómero R) y 313.1547 (enantiómero S) ; CLAR quiral, HP 1100 con spiderlink CHIRALPACK-AD, 250 x 4.6 mm, alcohol isopropilico/heptano que contenia TFA al 0.1% (10:90), 1.0 mL/minutos, DAD 215 nm; tR = 6.98 minutos (enantiómero R) , 9.37 minutos (enantiómero S) . Alternativamente, el ácido [ (R) -5-ciano-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidropirano [3 , -b] indol-l-il] acético se puede obtener por medio de la resolución con cinchonina de acuerdo con el siguiente procedimiento. El ácido (+) -5-ciano-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-1-acético (6.4 g, 20.5 mmol) y cinchonina (5.9 g, 20.0 mmol) se disolvieron en una mezcla de 2-butanona (125 mL) y agua (5 mL) con calentamiento. La solución clara se agitó y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido resultante se aisló, se lavó con 10 mL de 2-butanona y se secó para proporcionar 2.4 g (rendimiento del 20%, e.e. >98%) . El licor madre se concentró y se disolvió nuevamente en una mezcla de 2-butanona (100 mL) y agua (1.5 mL) con calentamiento. La solución se agitó y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido resultante se aisló, se lavó con 10 mL de 2-butanona y se secó para proporcionar un segundo lote de sal: 2.3 g (rendimiento del 18%, e.e. >98%) . Los dos lotes (4.7 g totales) se combinaron y se trataron con 50 mL de HC1 1 N y 100 mL de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con HC1 1 N (30 mL) y agua (50 mL) . Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (50 mL) . Esta capa de acetato de etilo se lavó con agua (50 mL) . Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 2.25 g. Este material se trituró con 10 mL de acetato de etilo y el producto precipitado se colectó, se enjuagó con 5 mL de acetato de etilo y se secó para proporcionar 1.27 g (e.e. >98%) . El licor madre se concentró a un volumen de 5 mL y se colectó el nuevo producto precipitado que se formó, se enjuagó con 2 mL de acetato de etilo y se secó. Un segundo lote de 0.4 g se obtuvo con un e.e. >99%. El licor madre se concentró y proporcionó un tercer lote de 0.5 g con un e.e. >99%. La configuración absoluta del compuesto del ejemplo 2 se determinó por medio de la cristalografía de rayos X de cristal individual del derivado de 4-bromobencil-amida, el cual se preparó como se describe posteriormente. 1- (R) -N- (4-Bromo-bencil) -2- (5-ciano-8-metil-l-propil-1,3,4,9- tetrahidropirano[3,4-b] indol-l-il) -acetamida A una solución del ácido 1- (R) -5-ciano-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidropirano [ 3 , 4-b] indol-1-acético (20.0 mg, 0.064 mmol) , clorhidrato de 1- [3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (EDCI, 15.0 mg, 0.077 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (10.4 mg, 0.077 mmol) en DMF (4 mL) se adicionó N, -diisopropiletilamina (67 µ?, 0.384 mmol) seguido por clorhidrato de 4-bromobencilamina (17.1 mg, 0.077 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se adicionó agua (5 mL) a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La fase orgánica, combinada se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, EtOAc al 40% en hexanos) para proporcionar 27 mg (88%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. El sólido se cristalizó desde EtOAc por la cristalografía de rayos X. P.f. = 173-175°C; RMN XH (CDC13) : 300 MHz d 10.15 (s amplio, 1H) , 7.33 (m, 3H) , 6.97 (m, 2H) , 6.88 (m, 1H) , 4.42 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H) , 4.29 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 3.11-2.95 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 1H) , 1.35 (m, 2H) , 0.89 (t, J = 5.4 Hz, 3H); EMAR (ESI) [M+H]+ calculada para 480.1281, encontrada 480.1285. Ejemplo 2 Ácido [ ( ) -5-ciano-8-fluoro-l-propil-1 ,3 ,4 , 9-tetrahidropirano [3,4-b] indol-l-il) acético 5-Bromo-2-fluoroanilina El polvo de hierro (9.3 g, 0.166 mM) y el cloruro de amonio (1.7 g, 0.032 mM) se agitaron en agua (42 mi) a 100 °C durante 30 minutos. Se adicionó gota a gota 2-nitro-4-bromo-fluorobenceno comercialmente disponible (9.2 g, 0.42 mM) a la solución anterior durante un periodo de 45 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante cinco horas adicionales. El agua se removió in vacuo. La solución cruda, resultante se agitó en acetato de etilo (100 mL) durante 20 minutos y la solución orgánica se decantó. Este lavado se repitió dos veces más. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se pasaron a través de un tapón de Si02 y se concentraron para proporcionar 4.2 g (rendimiento del 53%) del producto deseado como un aceite de color rojo. El producto se utilizó sin purificación adicional. RMN (CHCI3) d 3.78 (s amplio, 2H) ; 6.65-7.07 (m, 3H) - Véase, Courtin, A. Helv. Chim. Acta. 66, 1, (1983), incorporada por este acto a manera de referencia. 5-B orno-2- luorofenil idrazina Una solución de nitrato de sodio (0.49 g, 0.007 raM) en agua (1.5 mi) se adicionó gota a gota a una solución heterogénea agitada vigorosamente de 5-bromo-2-fluoroanilina (1.4 g) en HC1 concentrado (acuoso) (3.5 mi) durante un periodo de 30 minutos a 0°C. El dihidrato de cloruro de estaño (II) (4.5 g, 0.02 mM) en HCl concentrado (acuoso) (3.5 mi) se adicionó gota a gota a la solución anterior durante un periodo de 30 minutos. Después de la adición, la solución se dejó agitar a 0°C durante una hora. La solución de reacción se basificó (pH>7) mediante la adición lentamente de una solución de NaOH acuoso al 50% a la mezcla de reacción. La capa de agua se lavó con éter dietilico (3x) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSC^) y se concentraron. El sólido resultante se lavó completamente con hexanos . El sólido no disuelto se capturó en un filtro y se lavó adicionalmente con hexanos para proporcionar 0.81 g (rendimiento del 54%) del producto deseado como un sólido blanquecino. R N (CHC13) d 5.45 (s amplio, 1H) ; 6.80-6.86 (m, 2H) ; 7.25-7.28 (m, 1H) . Véase, McKittrick, B. y colaboradores, J. Heterocyclic Chem. 27, 2151 (1990), incorporada por este acto a manera de referencia. 4-Bromo-7-fluoro-triptofol El 2 , 3-dihidrofurano (2.0 mL, 0.026 m ) se adicionó a una solución de 5-bromo-2-fluorofenil- idrazina (4.43 g, 0.21 mM) en THF seco (40 mi) a 0°C. El HCl concentrado (acuoso) (2.0 mL) se adicionó a la mezcla y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El THF se removió in vacuo. El residuo crudo se tomó en agua y se lavó con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar 4.2 g de una mezcla de los mono- y di-aductos como un aceite de color rojo. Esta mezcla cruda se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. El cloruro de zinc (5.4 g, 0.39 mM) y la mezcla cruda se agitaron en etilenglicol a 160°C durante tres horas. La reacción se enfrió y se diluyó con HCl al 10% (acuoso) (50 mi) . La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (fase móvil: 3 : 2/hexanos : acetato de etilo) para proporcionar 1.2 g (rendimiento: 21%) del producto deseado como un sólido blanquecino. RMN (CHC13) d 3.26 (t, 2H, 6.3Hz); 3.96 (t, 2H, 6.4Hz); 6.75 (m, 1H) ; 7.15 (m, 2H) ; 8.54 (s amplio, 1H) . Ester etílico del ácido 5-bromo-8-£luoro-l-propil-1 , 3 ,4 , 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-acético El BF3-eterato (0.74 mi, 0.0059 mM) se adicionó a una solución de 4-bromo-7-fluorotriptofol (1.0 g, 0.0039 mM) y butirilacetato de etilo (0.93 mi, 0.0059 mM) en diclorometano seco (15 mi) . Esta reacción se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. Se adicionó NaHC03 saturado (acuoso) (15 mi) para enfriar rápidamente la reacción. La solución se lavó con DCM (2X) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se pasaron a través de un tapón de Si02 y se concentraron para proporcionar 1.02 g (rendimiento del 66%) del producto deseado como un sólido blanquecino. RMN (CHCI3) d 0.87 (t, 3H, 7.38Hz); 1.44 (m, 1H) ; 1.28 (t, 3H, 7.14Hz); 1.39 (m, 1H) ; 1.93 (m, 1H) ; 2.03 (m, 1H) ; 2.91 m (m, 1H) ; 3.06 (m, 1H) ; 3.15 (m, 2H) , 3.91 (m, 1H) ; 4.03 (m, 1H) , 4.22 (m, 2H) ; 6.72 (m, 1H) ; 7.09 (m, 1H) ; 9.50 (s, 1H) . Ester etílico del ácido 5-ciano-8-fluoro-l-propil-1, 3,4,9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-acético El éster anterior (1.02 g, 0.026 mM) se disolvió en N-metil-pirrolidinona (12 mi) . Esta solución se distribuyó igualmente en cuatro recipientes de reacción para microondas Personal Chemistry . Se adicionó CuCN (0.085 g, 0.0096 mM) en cada uno de los recipientes de reacción. Los recipientes de reacción se calentaron, bajo condiciones de microondas, a 220°C durante 15 minutos. Las soluciones de reacción se combinaron y se diluyeron con agua (30 mi) . La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSC ) y se concentraron. El producto se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea de Si02 para proporcionar 0.81 g (rendimiento del 92%) del producto deseado como un sólido blanquecino. RMN (ds-DMSO) d 0.78 (t, 3H) ; 0.86 (m, 2H) ; 1.0 (t, 3H) ; 1.29 (m, 2H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.76 (d, 1H); 2.86 (t, 2H) ; 3.02 (d, 1H) ; 3.9 (m, 4H) ; 7.07 (m, 1H); 7.5 (m, 1H) ; 11.94 (s, 1H) . Ácido 5-ciano-8-fluoro-l-propil-1 ,3,4, 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-acé ico El NaOH 1 N (acuoso) (4.6 mi) se adicionó a una solución del éster anterior (0.8 g, 0.0023 mM) en MeOH:THF 1:1 (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El THF y el MeOH se removieron in vacuo. El residuo se diluyó con salmuera (10 mi) , se acidificó con (pH<2) HC1 concentrado (acuoso) y se lavó con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar 0.61 g (rendimiento del 82%) del producto deseado como un sólido de color blanco. RMN (d6~ DMSO) d 0.95 (t, 3H, 5.4Hz); 1.23 (m, 1H) ; 1.42 (m, 1H) ; 2.05 (m, 1H) ; 2.99-3.13 (m, 4H) ; 3.99 (m, 1H) , 4.11 (m, 2H) ; 6.90 (m, 1H) ; 7.39 (m, 1H) ; 9.45 (s, 1H) . Ácido [ (R) -5-ciano-8-fluoro-l-propil-l,3,4,9~ tetrahidropirano [3 ,4-b] indol-l-il] cético La CLAR preparativa utilizando CHIRALPACK-AD (250 x 20 mm) y alcohol isopropilico al 10% en heptano (TFA al 0.1%) como eluyente proporcionó los enantiómeros (R) y (S) del ácido 5-ciano-8-fluoro-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-acético como sólidos de color blanco. CLAR quiral, HP 1100 con spiderlink CHIRALPAC -AD, 250 x 4.6 mm, alcohol isopropilico/heptano que contenia TFA al 0.1% (10:90), 1.0 mL/minutos, DAD 215 nm; tR = 6.1 minutos (enantiómero R) , 8.3 minutos (enantiómero S) . La configuración absoluta del compuesto del ejemplo 2 se determinó por medio de la cristalografía de rayos X de cristal individual del derivado de 4-bromobencil-amida . 1- (R) -N- (4-Bromo-bencil) -2- (5-ciano-8-fluoro-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-il) -acetamida Se siguió el procedimiento descrito en el ejemplo 3 iniciando a partir del ácido 1- (R) -5-ciano-8-fluoro-l-propil-1, 3 , 4 , 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-acético . RMN R (d6-DMSO) d 0.79 (t, 3H, 5.4Hz); 0.94 (m, 1H) ; 1.31 (m, 1H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.75 (d, 1H, 10.2Hz); 2.91 (m, 3H) , 4.03 (m, 2H) ; 4.21 (d, 2H, 4.5Hz); 7.09 (m, 3H) ; 7.37 (d, 2H, 6.0Hz); 7.52 (m, 1H) ; 8.22 (t, 1H, 6.0Hz); 11.93 (s, 1H) ; EM: M-H: 482.1; CHN para C24H23BrF 302- eoria : C: 59.51, H: 4.79, N: 8.68 Encontrado: C: 59.53r H: 4.86, N: 8.66. Ejemplo 3 Ácido [ (R) -5 , 8-dicloro-l-propil-l ,3,4, 9-tetrahidropirano [3,4-b] indol-l-il] acético 4 , 7-Dicloro- riptofol A una solución de clorhidrato de 2,5-diclorofenilhidrazina (20.4 g, 0.11 mol) en THF (80 mL) a 0°C se adicionó gota a gota una solución de 2 , 3-dihidrofurano (10.5 mL, 0.14 mol), agua (15 mL) y HC1 concentrado (5 mL) . Después de la agitación durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter (100 mL) . La solución orgánica se lavó con NaCl saturado (2 x 50 mL) y se secó (Na2SO,}) y se concentró. El residuo se disolvió en etilenglicol (60 mL) , se trató con ZnCl2 (34.6 g, 0.25 mol) y se calentó a 140°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó HC1 al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) y se lavó con salmuera. La solución orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice 60, EtOAc:Hexano 3:1) para proporcionar 10.4 g (39%) del compuesto del título como un aceite de color café claro. RMN XH (CDCI3) : 300 MHz d 8.35 (s amplio, 1H) , 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.49 (s amplio, 1H) . Ester etílico del ácido 5 , 8-dicloro-l-propil-l , 3 ,4 , 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-1-acético A una solución del 5, 8-dicloro-triptofol (4.25 g, 18.55 mmol) y butirilacetato de etilo (4.37 mL, 27.63 itimol) en CH2C12 (40 mL) se adicionó BF3»OEt2 (3.50 mL, 27.63 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas y luego se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (30 mL) y salmuera y se concentró. El aceite luego se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice 60, EtOAc:Hexano 4:1) para producir 1.5 g (32%). RMN ¾ (CDC13) : 300 MHz d 9.55 (s amplio, 1H) , 7.03 (d, J = 8.10 Hz, 1H) , 6.95 (d, J= 8.10 Hz, 1H) , 4.3 (m, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H) , 3.01 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 2.01 (m, 2H) , 1.28 (m, 5H) , 0.88 (t, J= 7.30 Hz, 3H) . Ácido 5 , 8-dicloro-l-propil-l , 3,4, 9-tetrahidropirano [3,4-b] indol-l-acético A una solución de éster etílico del ácido 5,8-dicloro-l-propil-1, 3,4, -tetrahidropirano [3 , -b] indol-l-acético (1.2 g, 3.24 mmol) en EtOH (35 mL) se adicionó NaOH 1 N (7 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 horas. La mayor parte de EtOH/NaOH se removió bajo presión reducida y la mezcla resultante se purificó en la CLAR para producir un sólido de color blanco 0.730 g (66%). RMN aH (CDC13) : 300 MHz d 9.12 (s amplio, 1H) , 7.03 (d, J <= 8.26 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.26 Hz, 1H) , 4.04 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.42 (m, 1H) , 1.21 (m, 1H) , 0.89 (t, J = 7.34 Hz, 3H) . Ácido [ (R) -5 , 8-dicloro-l-propil-l ,3,4, 9-tetrahidropirano [3,4-b] indol-l-il] acético La CLAR preparativa utilizando CHIRALCEL OJ (250 x 20 mm) y alcohol isopropilico al 3% en heptano (TFA al 0.1%) como eluyente proporcionó los enantiómeros (S) y (R) del ácido 5, 8-dicloro-l-propil-l, 3, 4, 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-acético como un sólido de color blanco. CLAR quiral-HP 1100 con spiderlink; CHIRALCEL OJ, 250 x 4.6 mm, alcohol isopropilico/heptano (que contenia TFA al 0.1%) = 3:97, 1.0 mL/minutos, DAD 215 nm; tR= 10.2 minutos (enantiómero S) , 15.7 minutos (enantiómero R) . Ejemplo 4 Ácido [ (R) -5-ciano-6-fluoro-8-metil-l-propxl-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-il) cético 4-Bromo-3-fluoro-6-nitrotolueno A una solución agitada del 4-bromo-3-fluorotolueno (10 g, 52.9 mmol) en H2S04 (100 mL) se adicionó KN03 (5.34 g, 52.9 mmol) a 0°C. Después de la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo (200 g) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL) . La solución orgánica se lavó con salmuera (200 mL) , se secó (Na2SC> ) y se concentró para proporcionar 12.35 g (100%) del compuesto del titulo como un aceite de color amarillo pálido. RMN ¾ (CDC13) : 300 Hz d 8.29 (d, J = 6.30 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.61 Hz, 1H) , 2.60 (s, 3H) . 5-Bromo-4-fluoro-2-metilanilina La mezcla de polvo de hierro (17.8 g, 318 mmol) y NH4CI (5.10 g, 95.4 mmol) en agua (100 mL) se calentó a reflujo durante 30 minutos. A esta mezcla caliente se adicionó lentamente 4-bromo-3-fluoro-6-nitrotolueno (18.6 g, 79.5 mmol) y luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . La solución orgánica se lavó con H20 (3 x 300 mL) y salmuera (300 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, EtOAc al 20% en hexanos) para proporcionar 11.7 g (72%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido . RMN ¾ (CDCI3) : 300 MHz d 6.82 (m, 2H) , 3.49 (s amplio, 2H) , 2.11 (s, 3H) . Clorhidrato de 5-bromo-4-fluoro-2-metilfenilhidrazina A una suspensión de 5-bromo-4-fluoro-2-metilanilina (11.2 g, 54.9 mmol) en HC1 concentrado (35 mL) se adicionó gota a gota una solución de nitrito de sodio (4.17 g, 60.4 mmol) en agua (20 mL) durante 30 minutos a 0°C. A la mezcla se adicionó gota a gota una solución de 3?0?2·2¾0 (37.2 g, 165 mmol) en HC1 concentrado (45 mL) durante 1 hora. Después de la agitación durante 2 horas a 0°Cr la mezcla de reacción se basificó con NaOH al 50% (50 mL) . La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (50 mL) y se trató otra vez con NaOH al 50% (20 mL) y luego hielo triturado (200 g) . La mezcla de reacción se extrajo con éter (3 x 200 mL) y las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y se filtraron. El producto filtrado se acidificó por la adición de una solución anhidra de HC1 en éter (2 N en éter, 42 mL, 82.5 mmol). El producto precipitado se colectó y se secó bajo presión reducida para proporcionar 9.92 g (71%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo pálido. RMN ½ (D SO) : 300 Hz d 10.18 (s amplio, 3H) , 7.98 (s amplio, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) . 4-Bromo-5-fluoro-7-metil-triptofol A una solución del clorhidrato de 5-bromo-4-fluoro-2-metilfenilhidrazina (4.75 g, 18.6 mmol) en THF acuoso al 20% (100 mL) a 0°C se adicionó gota a gota una solución de 2,3-dihidrofurano (1.55 mL, 20.4 mmol) en THF (10 mL) . Después de la agitación durante 2 horas a 0°C y 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter (10 mL) . La solución orgánica se lavó con NaHCC>3 saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se disolvió en etilenglicol (50 mL) , se trató con ZnCl2 (5.58 g, 40.9 mmol) y se calentó a 170°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó HC1 6 N (100 mL) . La mezcla se extrajo con éter (3 x 100 mL) y se lavó con agua (200 mL) y salmuera (200 mL) . La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, EtOAc al 40% en hexanos) para proporcionar 1.52 g (30%) del compuesto del título que contenía impurezas inseparables (< 20%) como un aceite de color café claro. RMN ¾ (CDC13) : 300 MHz d 8.68 (s amplio, 1H) , 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 9.63 Hz, 1H) , 3.92 (t, J = 6.48 Hz, 2H) , 3.21 (t, J = 6.48 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.27 (s amplio, 1H) . Ester etílico del ácido 5-bromo-6-£luoro-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-acético A una solución de 4-bromo-7-metil-triptofol (400 mg g, 1.47 mmol) y butirilacetato de etilo (0.28 mL, 1.76 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se adicionó gota a gota BF3«OEt2 (0.22 mL, 1.76 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas y luego se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (5 mL) y salmuera (5 mL) . La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, EtOAc al 15% en hexanos) para proporcionar 496 mg (82%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo pálido. P.f. = 137-138°C; RMN 1H (CDC13) : 300 MHz d 9.73 (s amplio, 1H) , 6.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 3.05-2.89 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.07 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) , 1.38 (m, 1H) , 1.30 (t, J = 6.98 Hz, 3H) , 1.21 (m, 1H) , 0.89 (t, J = 7.08 Hz, 3H) . Ester etílico del ácido 5-ciano-6-fluoro-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-acético El éster etílico del ácido 5-bromo-6-fluoro-8-metil-l-propil-1 , 3,4, 9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-acético (496 mg, 1.20 mmol) y CuCN (162 mg, 1.81 mmol) se disolvió en N-metil-2-pirrolidinona (6 mL) y la solución se dividió en los 2 recipientes de reacción para microondas (3.0 mL cada uno) . Los recipientes de reacción se calentaron en condiciones de microondas a 220 °C durante 15 minutos. Las mezclas de reacción en los 2 recipientes se combinaron y luego se diluyeron con agua (10 mL) . La mezcla cruda se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . La fase orgánica, combinada se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, EtOAc al 25% en hexanos) para proporcionar 404 mg (94%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. RMN ¾ (DMSO) : 300 MHz d 12.02 (s amplio, 1H) , 11.33 (s amplio, 1H) , 7.00 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 2.95 (d, J= 10.3 Hz, 1H) , 2.83 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 1.28 (m, 1H) , 0.85 (ra, 1H) , 0.79 (t, J = 5.41 Hz, 3H) . Ácido 5-ciano-6-fluoro-8-metil-l-propil-l ,3,4,9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-1-acético A una solución del éster etílico del ácido 5-ciano-6-fluoro-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-acético (404 mg, 1.13 ramol) en THF/ eOH (2.5 mL/5 mL) se adicionó NaOH 1 N (2.26 iriL, 2.26 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mayor parte del THF/MeOH se removió bajo presión reducida y la mezcla resultante se acidificó con HC1 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La fase orgánica, combinada se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre a2SÜ4 y se concentró para proporcionar 341 mg (91%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO) : 300 MHz d 12.02 (s amplio, 1H) , 11.33 (s amplio, 1H) , 7.00 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 2.95 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.83 (t, J = 3.9 Hz, 1H) , 2.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 1.28 (m, 1H) , 0.85 (m, 1H) , 0.79 (t, J = 5.41 Hz, 3H) . Ácido [ (R) -5-ciano-6-fluoro-8-metil-l-propil-l ,3,4,9-tetrahidropirano [3 , 4-b] indol-l-il] acético La CLAR preparativa utilizando CHIRALPACK-AD (250 x 20 raí) y alcohol isopropílico al 10% en heptano (TFA al 0.1%) como eluyente proporcionó los enantiómeros (R) y (S) del ácido 5-ciano-6-fluoro-8-metil-l-propil-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-acético como sólidos de color blanco. E AR (ESI) [M+H]+ calculada para C18H20FN2O3 331.1453, encontrada 331.1447 (enantiómero R) y 331.1452 (enantiómero S); CLAR quiral, HP 1100 con spiderlink CHIRALPACK-AD, 250 x 4.6 mm, alcohol isopropilico/heptano que contenia TFA al 0.1% (10:90), 1.0 mL/minutos, DAD 215 nm; tR = 7.19 minutos (enantiómero R) , 9.27 minutos (enantiómero S) . Alternativamente, el ácido [ (R) -5-ciano-8-metil-1-propil-l , 3,4, 9-tetrahidropirano [ 3 , -b] indol] -1-il] -acético se puede obtener mediante la resolución con cinchonina de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula: en donde: Ri es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo; R3 - R6 son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o R5 y Re, junto con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos, forman un grupo carbonilo; R7 - Rio son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 7 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONRnR12, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; Rn - R12 son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de.3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo o R2 e Y, junto con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos, pueden formar adicionalmente un anillo cicloalquilo espirociclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula: en donde : Ri es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R-2 es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, arilo no sustituido o arilo sustituido por uno a cuatro grupos o heteroarilo; R3 - RQ son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo no sustituido o arilo sustituido por uno a cuatro grupos, furanilmetilo, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o R5 y Re, junto con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos, forman un grupo carbonilo; R7 - Rio son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo no sustituido o arilo sustituido por uno a cuatro grupos, heteroarilo no sustituido o eteroarilo sustituido por uno a tres grupos, furanilmetilo, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, CONR11R12 , F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R11 ~~ ¾2 son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo sustituido por uno a cuatro grupos, heteroarilo no sustituido o heteroarilo sustituido por uno a tres grupos; Y es CH2, CH2CH2 o arilo; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula es 100% del isómero A. . La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la composición tiene una relación del isómero A con el isómero B de al menos aproximadamente 9:1. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una relación del isómero A con el isómero B de al menos aproximadamente 8:1. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la composición tiene una relación del isómero A con el isómero B de al menos aproximadamente 7:1. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el isómero A en la composición se selecciona del grupo que consiste de: ácido [ (R) -5-ciano-8-metil-l-propil-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-il] acético; ácido [ (R) -5-ciano-8-fluoro-l-propil-1 , 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-il] acético; ácido [ (R) -5, 8-dicloro-l-propil-l, 3, 4, 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-il] acético; y ácido [ (R) -5-ciano-6-fluoro-8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-il] acético. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R2 es n-propilo, ( s ) -sec-butilo o ciclobutilo. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: Ri es H; R2 es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 4 átomos de carbono; R3 - R6 son H; R7 - Rio son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 3 átomos de carbono, F, Cl o CN; Y es CH2; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y un portador farmacéuticamente aceptable. 10. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Ri es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo; R3 - R6 son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono; R7 - Rio son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo no sustituido o arilo sustituido por uno a cuatro grupos, heteroarilo no sustituido o heteroarilo sustituido por uno a tres grupos, furanilmetilo, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxi, CO RnRi2, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rn - R12 son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo sustituido por uno a cuatro grupos, heteroarilo no sustituido o heteroarilo sustituido por uno a tres grupos; Y es CH2, CH2CH2 o arilo; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque; Ri es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, arilo no sustituido o arilo sustituido por uno a cuatro grupos o heteroarilo; R3 - R6 son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo no sustituido o arilo sustituido por uno a cuatro grupos, furanilmetilo, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o R5 y R6, junto con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos, forman un grupo carbonilo; i - Rio son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo no sustituido o arilo sustituido por uno a cuatro grupos, heteroarilo no sustituido o heteroarilo sustituido por uno a tres grupos, furanilmetilo, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, CONR11R12, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; Raí ~ R12 son independientemente H, un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo sustituido por uno a cuatro grupos, heteroarilo no sustituido o heteroarilo sustituido por uno a tres grupos; Y es CH2, CH2CH2 o arilo; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido [ (R) -5-ciano-8-metil-l-propil-l , 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-il] acético; ácido [ (R) -5-ciano-8-fluoro-l-propil-1, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-il] acético; ácido [ (R) -5, 8-dicloro-l-propil-l, 3, , 9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol-l-il] acético; y ácido [ (R) -5-ciano-6-fluoro-8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidropirano [3, -b] indol-l-il] acético. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es n-propilo, (s)-sec-butilo o ciclobutilo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: Ri es H; R2 es H, alquilo de cadena recta de 1 a 4 átomos de carbono; R3 - R6 son H; R7 - io son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 3 átomos de carbono, F, Cl o CN; Y es CH2; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Un método para obtener el compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende: a. disolver una mezcla racémica de un compuesto con una amina quiral con calentamiento para obtener una solución; b. agitar y enfriar la solución del paso (a) para obtener un primer sólido y un liquido; c. aislar el sólido del paso (b) del liquido del paso (b) ; d. lavar y secar el sólido del paso (c) ; e. repetir el paso (b) en el liquido del paso (c) para obtener un segundo sólido; f. combinar el primero sólido y el segundo sólido y tratar los sólidos combinados con HC1 y acetato de etilo para obtener una capa de acetato de etilo y una capa liquida; g. lavar la capa de acetato de etilo del paso (f) para obtener una capa liquida; h. combinar las capas liquidas del paso (f) y el paso (g) ; i. extraer las capas combinadas del paso (h) con acetato de etilo; j . lavar la capa de acetato de etilo del paso (i) con agua; k. secar, filtrar y concentrar la capa de acetato de etilo para obtener un sólido; 1. triturar el sólido del paso (k) con acetato de etilo para obtener un producto precipitado y un liquido; m. secar el producto precipitado obtenido en el paso (g) para obtener un compuesto de conformidad con la reivindicación 10; y n. repetir los pasos (k) y (1) en el liquido del paso (1) para obtener un compuesto adicional de conformidad con la reivindicación 10. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la amina quiral comprende un hemihidrato de efedrina o cinchonina.
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