MXPA04009546A - Heteroarilos tri-sustituidos y metodos para preparar y utilizar los mismos. - Google Patents

Heteroarilos tri-sustituidos y metodos para preparar y utilizar los mismos.

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Abstract

Los compuestos de la formula (I) poseen una afinidad inesperadamente alta hacia Alk 5 y/o Alk 4, y pueden ser utiles como antagonistas de los mismos para prevenir y/o tratar numerosas enfermedades, que incluyen trastornos fibroticos. En una modalidad, la invencion ofrece un compuesto de la formula general (I).

Description

HETEROARILOS TRI-SUSTITUIDOS Y METODOS PARA PREPARAR Y UTILIZAR LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Factor Transformante de Crecimiento ß (TGFP, por sus siglas en inglés) es un miembro de una gran familia de factores de crecimiento de polipéptidos diméricos que incluye, por ejemplo, activinas, inhibinas, proteínas morfogenéticas óseas (B Ps, por sus siglas en inglés), factores de crecimiento y diferenciación (GDFs, por sus siglas en inglés) y sustancia inhibidora Mulleriana (MIS, por sus siglas en inglés) . El TGFP existe en tres isoformas (TGF i, TGFP2 y TGFP3) y está presente en la mayoría de células, junto con sus receptores. Cada isoforma es expresada de forma tanto específica del tejido como regulada por el desarrollo. Cada isoforma del TGFP es sintetizada como una proteína precursora que es escindida intracelularmente en una región C-terminal (péptido asociado con la latencia (LAP, por sus siglas en inglés) ) y una región N-terminal conocida como un TGFP maduro o activo. Típicamente, el LAP está asociado de manera no covalente con el TGFP maduro antes de la secreción de la célula. El complejo de LAP-TGFp no se puede unir a los receptores del TGFp y no es biológicamente activo. El TGFP es liberado generalmente (y activado) del complejo por una variedad de mecanismos que incluyen, por ejemplo, la EF : 158915 interacción con trombospondina-1 · o plasmina.- Después de la activación, el TGFP se une con alta afinidad al receptor tipo II (TGFPRII), una serina/treonina cinasa constitutivamente activa. El receptor tipo II unido a ligandos fosforila el receptor tipo I del TGF (Alk 5) en un dominio rico en glicina/serina, lo cual permite que el receptor tipo I reclute y fosforile las moléculas de señalización corriente abajo, Smad2 o Smad3. Véase, por ejemplo, Huse, M. y colaboradores, Mol. Cell. 8: 671-682 (2001) . Las moléculas Smad2 o Smad3 fosforiladas entonces pueden formar complejos con Smad4 y el complejo hetero-Smad completo es translocado al núcleo y regula la transcripción de varios genes sensibles al TGFp. Véase, por ejemplo, Massagué, J. Ann. Rev. Biochem. Med. 67: 773 (1998). Las activinas también son miembros de la superfamilia del TGFP, las cuales, son distintas del TGFP en que son homo- o heterodimeros de activina a o b. Las activinas señalan de manera similar al TGFp, esto es, mediante la unión a una cinasa receptora de serina-treonina constitutiva, receptor tipo II de activina (ActRIIB) y al activar un receptor de serina-treonina tipo I, Alk 4, para fosforilar las moléculas Smad2 o Smad3. La formación subsecuente de un complejo hetero-Smad con Smad4 también da por resultado la regulación inducida por activina de la transcripción de genes.
En realidad, el TGFp y los factores relacionados, ta'les como activina, regulan un gran ordenamiento de procesos celulares, por ejemplo, detención del ciclo celular en células epiteliales y hematopoyéticas, control de la proliferación y diferenciación de células mesenquimatosas, reclutamiento de células inflamatorias, inmunosupresión, curación de heridas y producción de matriz extracelular . Véase, por ejemplo, Massagué, J. Ann. Rev. Cell. Biol. 6: 594-641 (1990); Roberts, A. B. y Sporn M. B. Peptide Growth Factors and Their Receptors, 95: 419-472 Berlín: Springer-Verlag (1990); Roberts, A. B. y Sporn M. B. Growth Factors 8: 1-9 (1993); y Alexandrow, M. G . , Moses, H. L. Cáncer Res. 55: 1452-1457 (1995). La hiperactividad de la vía de señalización del TGFp es la razón de muchos trastornos humanos (por ejemplo, deposición en exceso de la matriz extracelular, un nivel anormalmente alto de respuestas inflamatorias, trastornos fibróticos y cánceres progresivos) . De manera similar, la señalización de activina y la sobreexpresion de activina están enlazadas a trastornos patológicos que involucran la acumulación de la matriz celular y fibrosis (véase, por ejemplo, atsuse, T. y colaboradores, ñm. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. y colaboradores, Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996) ; De Bleser y colaboradores, Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, . J. E. y colaboradores, J. Clin. Invest. 10-0: 639-648 (1997); Sugiyama, M. y colaboradores, Gastroenterology 114: 550-558 (1998); Munz, B. y colaboradores, EMBO J. 18: 5205-5215 (1999)), respuestas inflamatorias (véase, por ejemplo, Rosendahl, A. y colaboradores, Am. J. Repir. Cell Mol. Biol. 25: 60-68 (2001) ) , caquexia o emaciación (véase Matzuk, M. M. y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci. EUA 91: 8817-8821 (1994); Coerver, K. A. y colaboradores, Mol. Endocrinol. 10: 534-543 (1996); Cipriano, S. C. y colaboradores, Endocrinology 141: 2319-27 (2000)), enfermedades del o respuestas patológicas en el sistema nervioso central (véase Logan, A. y colaboradores, Eur. J. Neurosci. 11: 2367-2374 (1999); Logan, A. y colaboradores, Exp. Neurol. 159: 504-510 (1999); Masliah, E. y colaboradores, Neurochem. Int. 39: 393-400 (2001); De Groot, C. J. A. y colaboradores, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58: 174-187 (1999), John, G. R. y colaboradores, Nat Med. 8: 1115-21 (2002)) e hipertensión (véase Dahly, A. J. y colaboradores, Am. J. Physio. Regul. Integr. Comp. Physio. 283: R757-67 (2002)). Los estudios han mostrado que el TGF y la activina pueden actuar sinergisticamente para inducir la producción de la matriz extracelular (véase, por ejemplo, Sugiyama, M. y colaboradores, Gastroenterology 114: 550-558, (1998)). Por lo tanto, es deseable desarrollar modulares (por ejemplo, antagonistas) para, miembros de. la familia del GF para prevenir y/o tratar trastornos que involucran esta vía de señalización .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está basada en el descubrimiento que los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas inesperadamente potentes de los receptores tipo I de la familia del TGFP Alk 5 y/o Alk 4. De esta manera, los compuestos de la fórmula (I) pueden emplearse en la prevención y/o tratamiento de enfermedades, tales como fibrosis (por ejemplo, fibrosis renal, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática) , cánceres progresivos u otras enfermedades para las cuales es deseable la reducción de la actividad de señalización de la familia del TGFp. En un aspecto, la invención ofrece un compuesto de la fórmula ( I ) : R1 puede ser arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo . Cada Ra puede ser independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, . acilo, halo,, hidroxi, amino, nitro, oxo, ti-oxo, ciano, guanadino, amidino, carboxi, sulfo, mercapto, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, carbamoilo, cicloalquiio, cicloalquiloxi, cicloalquilsulfanilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilsulfanilo, aroilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilsulfanilo o heteroaroilo. X puede ser cicloalquiio o heterocicloalquilo. Y puede ser un enlace, -C(O)-, -C(O)-0-, -O-C(O)-, -S(0)p-0-, -0-S(0)p-, -C (O) -N (Rb) - , -N (Rb) -C (O) -, 0-C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)C(0)-0-, -0-S(0)p-N(Rb)-, -N (Rb) -S (O) p-0-, -N(Rb)-C(0)-N(Rc)-, -N(Rb)-S (0)p-N(Rc) -, -C (0) -N (Rb) -C (0) p-, -S (0)P-N (Rb) -C (O) -, -C(0)-N(Rb)-S(0)p-N(Rc)-, -C- (0) -0-S (0) p-N(R )-, -N(Rb)-S(0)p-N{Rc)-C(0)-, -N ( Rb) -S (0) p-0-C (0) - , -S(0)p-N ( Rb) -, -N(Rb)-S(0)p-, -N (Rb) -, -S(0)p-, -0-, -S- o - (C (Rb) (Rc) ) q-, en donde cada uno de Rb y Rc es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo . p puede ser 1 o 2 y q puede ser de 1 a 4. R2 puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquiio, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, aralquilo, arilalquenilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil ) alquilo, heterocicloalquenilo, (heterocicloalquenilo) alquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o (heteroaril ) alquenilo . Cada uno de A1 y A2, independientemente, puede ser 0, S, N, o NRb; con la condición que al menos uno de A1 y A2 pueda ser N. m puede ser 0, 1, 2 o 3, es decir, el anillo 2-piridilo puede ser sustituido o no sustituido por 1 a 3 grupos Ra. Se debe observar que cuando m > 2, dos grupos Ra adyacentes pueden unirse conjuntamente para formar un radical cíclico opcionalmente sustituido, de 4 a 8 miembros. Esto es, el anillo 2-piridilo puede fusionarse con un radical cíclico para formar un radical, por ejemplo, 7H- [2] pirindinilo, 6,7-dihidro-5H- [1] pirindinilo, 5, 6,7, 8-tetrahidro-quinolinilo, 5, 7-dihidro-furo [3, 4-b] piridinilo o 3, 4-dihidro-lH-tiopirano [ 4 , 3-c] piridinilo, que puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, tales como alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo, tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi , aroilo, heteroaroilo, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquiltio, sulfoxi, sulfamoilo, oxo o carbamoilo. En una modalidad, X puede ser cicloalquilo o heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 8 miembros o X puede ser cicloalquilo o heterocicloalquilo bicíclico de 4 a 8 miembros. Por ejemplo, X puede ser ciclohexilo, ciclopentilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, biciclo [3.2.1] octano, 2-oxa-biciclo [2.2.2 ] octano, 2-aza-biciclo [2.2.2 ] octano, 3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octano o 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octano . En una modalidad, X puede ser piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; cada uno de los cuales puede unirse al radical Y por medio de su átomo del anillo de nitrógeno; e Y puede ser un enlace, -C(0)0-, -C (O) -N (Rb) -, -S(0)2- o -S (O) 2- (Rb) -, en donde Rb puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad, X puede ser ciclohexilo, ciclopentilo, o biciclo [2.2.2 ] octano; e Y puede ser - (Rb) -C(O)-, -N(Rb)-S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -C (O) -N (Rb) -, -S(0)p-, -O-, -S(0)2-N(Rb)-, -N(Rb)-, -N(Rb)-C(0)-0-, -N (Rb) -C(0)-N(Rc)-, -C(0)-N(Rb)-S(0)p-N(Rc)- o -C (O) -O-S (O) p-N ( Rb) - . Cada uno de Rb, Rc y p ha sido definido anteriormente. En una modalidad, Y puede ser -N (Rb) -C (O) -, -N (Rb) -S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(Rb)-, -S(0)p-, -O-, -S(0)2-N(Rb)-, -N (Rb) -, -N (Rb) -C(O) -O-, -N (Rb) -C (O) -N (Rc) -, -C(0)-N(Rb)-S(0)p-N(Rc)- o -C (O) -O-S (O)p-N (Rb) -. Cada uno de Rb, Rc y p han sido definidos anteriormente. En una modalidad, R2 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-butilo o t-butilo) ,. arilo (por ejemplo, fenilo) , heteroarilo (por ejemplo, piridilo) , aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo) o heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo piridilmetilo ) . En una modalidad, R2 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, bencilo, feniletilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftilmetilo, naftiletilo o alquil- (C1-C2) -piridilo (es decir piridil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) ; cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más sustituyentes seleccionados del qrupo que consiste de fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfamoilo, alcoxicarbonilo y alquilcarboniloxi . En una modalidad, R1 puede ser arilo o heteroarilo, por ejemplo, en donde R1 puede ser fenilo sustituido, indanilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente que se selecciona del grupo que consiste de benzo [1, 3]dioxolilo, benzo [±>] tiofenilo, benzo-oxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzo-oxazolilo, benzotiazolilo, 2-oxo-benzo-oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo, 3,4-dihidro-benzo [1 , ] oxazinilo, 3-oxo-benzo [1, ] oxazinilo, 1,1-dioxo-2 , 3-dihidro-benzo [jb] tiofenilo, . [1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-ajpiridilo, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo y cinolinilo. En una modalidad, m puede ser de 0 a 2. En una modalidad, Ra puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino, oxo, aminocarbonilo o alcoxicarbonilo. En una modalidad, Ra puede ser sustituido en la posición 6. En una modalidad, A1 puede ser N y A2 puede ser NRb o A1 puede ser NRb y A2 puede ser N; en donde Rb puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad, m puede ser de 0 a 2; R1 puede ser arilo o heteroarilo; R2 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquil (C1-C4) -arilo o alquil (C1-C4) -heteroarilo; X puede ser cicloalquilo o heterocicloalquilo monociclico o biciclico de 4 a 8 miembros (por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurano, ciclohexilo, ciclopentilo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2 ] octano, biciclo t 3.2.1 ] octano, 2-oxa-biciclo [2.2.2 ] octano, 2-aza-biciclo [2.2.2 ] octano, 3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octano o 1-aza-biciclo [2.2.2]octano) ; e Y puede ser -N (R ) -C (O) -, -N ( Rb) -S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(Rb)-, -S(0)p, -O-, -S (0)2-N (Rb)-, -N (Rb) -, -N(R )-C(0)-0-, -N (Rb) -C (O) -N (R°) - , -C(0)-N(Rb)-S(0)p-N(Rc)- o -C(0)-0-S(0)p-N(R ).-. En una modalidad, m puede ser de 0 a 2; R1 puede ser arilo (por ejemplo, fenilo sustituido) o heteroarilo; R2 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquil (C1-C4) -arilo (por ejemplo, bencilo) o alquil (C1-C4) -heteroarilo (por ejemplo, piridilmetilo) ; X puede ser ciclohexilo, ciclopentilo o biciclo [2.2.2 ] octano; Y puede ser -N (Rb) -C (0) -, -N (Rb) -S (0) 2-, -C(0)-, -C(0)0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(Rb)-, -S(0)p-, -0-, -S (0) 2-N (Rb) -, -N (Rb) -, -N(Rb)-C(0)-0- o -N(Rb)-C(0)-N(Rc), -C (0) -N (Rb) -S (0) P-N (Rc) - o -C (0) -O-S (0)p-N (Rb) -, en donde cada uno de Rb y Rc puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; A1 puede ser N y A2 puede ser NH o A1 puede ser NH y A2 puede ser N; m puede ser 1; y Ra puede ser sustituido en la posición 6. Para los compuestos de la fórmula (I) en donde m es 1, Ra puede ser sustituido generalmente en la posición 6. En una modalidad, m puede ser de 0 a 2; R1 puede ser arilo (por ejemplo, fenilo sustituido) o heteroarilo; R2 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquil (C1-C4) -arilo (por ejemplo, bencilo) o alquil (C1-C4) -heteroarilo (por ejemplo, piridilmetilo); -X-Y puede ser puede ser N y A2 puede ser NH o A1 puede ser NH y A2 puede ser N; m puede ser 1; y Ra puede ser sustituido en la posición 6. Algunos ejemplos de un compuesto de la fórmula (I) se muestran en los ejemplos 5-215 posteriores. Un derivado de W-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno. de los compuestos de la fórmula (I) también están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, un átomo del anillo de nitrógeno del anillo de núcleo de imidazol o un sustituyente de heterociclilo que contiene nitrógeno pueden formar un óxido en presencia de un agente oxidante, adecuado, tal como ácido m-cloroperbenzoico o H202. Un compuesto de la fórmula (I) que es de naturaleza ácida (por ejemplo, que tiene un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico) puede formar una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de sodio, potasio, calcio u oro. También están dentro del alcance de la invención las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoniaco, alquil-aminas, hidroxialquilaminas y N-me.tilglicamina . Un compuesto de la fórmula (I) puede ser tratado con un ácido para formar sales de adición de ácido. Los ejemplos de estos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico , ácido fosfórico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido mélico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido acético y otros ácidos minerales y orgánicos que son bien conocidos, para aquellas personas expertas en el campo. Las sales de adición de ácido pueden prepararse mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (I) en su forma de base libre con una cantidad suficiente de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) para producir una sal de adición de ácido (por ejemplo, una sal de clorhidrato). La sal de adición de ácido puede ser convertida nuevamente a su forma de base libre mediante el tratamiento de la sal con una solución básica, acuosa, diluida, adecuada (por ejemplo, hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o amoníaco) . Los compuestos de la fórmula (I) también pueden estar, por ejemplo, en la forma de compuestos aquirales, mezclas racémicas, compuestos ópticamente activos, diastereómeros puros o una mezcla de diastereómeros. Los compuestos de la fórmula (I) exhiben una afinidad sorprendentemente alta .por los receptores tipo I de la- familia del TGFp, Alk 5 y/o Alk 4, por ejemplo con valores IC5o y Ki menores que 10 µ bajo las condiciones descritas posteriormente en los ejemplos 215 y 217, respectivamente. Algunos compuestos de la fórmula (I) exhiben valores IC50 y Ki menores que 1 µ? (tal como abajo de 50 nM) . Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser modificados por medio de funcionalidades apropiadas, anexas para mejorar las propiedades biológicas, selectivas. Estas modificaciones son conocidas en el campo e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , que incrementan la disponibilidad oral, que incrementan la solubilidad para permitir la administración por medio de inyección, que alteran el metabolismo y/o que alteran la velocidad de excreción. Los ejemplos de estas modificaciones incluyen, pero no están limitados a, esterificación con polietilenglicoles, derivatización con pivolatos o sustituyentes de ácidos grasos, conversión a carbamatos, hidroxilación de anillos aromáticos y sustitución de heteroátomos en anillos aromáticos . La presente invención también ofrece una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) (o una combinación de dos o más compuestos de la fórmula (I)) y al menos un. portador .farmacéuticamente aceptable. También está incluida en la presente invención una composición de medicamento que incluye cualquiera de los compuestos de la fórmula (I), solos o en combinación, junto con un excipiente adecuado. La invención también ofrece por un método para inhibir los receptores tipo I de la familia del TGFP, Alk 5 y/o Alk 4 (por ejemplo, con un valor IC50 menor que 10 µ?; tal como, menor que 1 µ ; y por ejemplo, menor que 5 nM) en una célula, que incluye el paso que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula (I) . También está dentro del alcance de la invención un método para inhibir la vía de señalización del TGFP y/o activina en una célula o en un sujeto (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano), que incluye el paso que consiste en poner en contacto la célula con o administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la fórmula (I). También está dentro del alcance de la presente invención un método para tratar a un sujeto o para prevenir que un sujeto sufra una condición caracterizada por o resultante de un nivel elevado de la actividad GFP y/o activina. El método incluye el paso que consiste en administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la fórmula (I). Las condiciones incluyen, por ejemplo, la . acumulación . de un exceso de matriz extracelular; una condición fibrótica (por ejemplo, glomerulonofritis, nefropatia diabética, nefropatia hipertensa, nefropatia autoinmune o nefritis, cirrosis inducida por hepatitis, fibrosis biliar, esclerodermia, fibrosis pulmonar, fibrosis cardiaca posterior al infarto, fibroesclerosis , cánceres fibróticos, fibroides, fibroma, fibroadenomas o fibrosarcomas ) ; metástasis inducida por TGFP de células tumorales; y carcinomas (por ejemplo, carcinomas de pulmón, pecho, hígado, tracto biliar, tracto gastrointestinal, cabeza y cuello, páncreas, próstata, cerviz así como también mieloma múltiple, melanoma, glioma, o glioblastomas ) . Como se utiliza en este texto, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo, alifático, saturado que contiene de 1 a 8 (por ejemplo, de l a 6 o de l a 4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-heptilo y 2-etilhexilo . Un grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, tales como alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, amino, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, . . aminocarbonilo, arquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquil-alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonil-amino, heterocicloalquil-carbonilamino, heterocicloalquil-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquil-carbonilamino, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo., o alquilcarboniloxi . Como se utiliza en este texto, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene de 2 a 8 (por ejemplo, de 2 a 6 o de 2 a 4) átomos de carbono y al menos un enlace doble. Como un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no están limitados a, alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustitüyentes, tales como alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, amino, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, heterocicloaIquilcarbonilamino, heterocicloalquilalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi.
Como se utiliza en este texto, un .grupo "alquinilo" se-- refiere a un grupo de carbono alifático que contiene de 2 a 8 (por ejemplo, de 2 a 6 o de 2 a 4) átomos de carbono y tiene al menos un enlace triple. Un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no están limitados a, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes , tales como alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, amino, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquil-alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, heterocicloalquil-carbonilamino, heterocicloalquil-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi . Como se utiliza en este texto, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY en donde cada uno de Rx y RY es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo . Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), es representado por -NRX- . Rx tiene el mismo significado como se definiera, anteriormente. Como se utiliza en este texto, un grupo "arilo" se refiere a fenilo, naftilo o un grupo benzo-fusionado que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzo-fusionado incluye fenilo fusionado con uno o dos radicales carbociclicos de 4 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, indanilo o fluorenilo. Un grupo arilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, tales como alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo, tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo, (heterociclo-alquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) -alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonil-amino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterocicloalquil ) -alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquil-carbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo. Como se utiliza en este texto, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) que es sustituido por un grupo ar-ilo. Tanto "alquilo" como "arilo" han sido definidos anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Como se utiliza en este texto, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbociclico, alifático de 3 a 10 (por ejemplo, de 4 a 8) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo [2.2.2 ] octilo, biciclo [ 3.3.1 ] nonilo y biciclo [3.2.3] nonilo. Un grupo "cicloalquenilo", como se utiliza en este texto, se refiere a un anillo carbociclico, no aromático de 3 a 10 (por ejemplo de 4 a 8) átomos de carbono que tiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1, 4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, biciclo [ 2.2.2 ] octenilo y biciclo [3.3.1 ] nonenilo . Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, tales como alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo, tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterociclo-alquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi, .aroilo, heteroaroilo , amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonil-amino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterocicloalquil) alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonil-amino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo. Como se utiliza en este texto, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturada de 3 a 10 miembros (por ejemplo, de 4 a 8 miembros), en la cual uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, N, O o S. Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, dioxolanilo, oxazolidinilo, isooxazolidinilo, morfolinilo, octahidro-benzofurilo, octahidro-cromenilo, octahidro-tiocromenilo, octahidro-indolilo, octahidro-pirindinilo, decahidro-quinolinilo, octahidro-benzo [b] tiofenilo, 2-oxa-biciclo [2.2.2 ] octilo, 1-aza-biciclo [ 2.2.2 ] octilo, .3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octilo y 2 , 6-dioxa-triciclo [ 3.3.1. O3' 7] nonilo . Un grupo "heterocicloalquenilo", como se utiliza en este texto, se refiere a una estructura de anillo no aromática de 3 a 10 miembros (por ejemplo, de 4 a 8 miembros) , que tiene uno o más enlaces dobles y en donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, N, 0 o S. Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, tales como alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo, tal como trifluorometilo ) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil ) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonil-amino, (cicloalquil ) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquil) alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonil-amino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamollo, sulfamida, oxo o carbamoilo. Un grupo "heteroarilo", como se utiliza en este texto, se refiere a una estructura de anillo monociclica, biciclica o triciclica que tiene de 5 a 15 átomos del anillo, en donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, N, 0 o S y en donde uno o más anillos de la estructura de anillos biciclicas o triciclicas es aromático. Algunos ejemplos de heteroarilo son piridilo, furilo, pirrolil , tienilo, tiazqlilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo, benzofurilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol y benzo [ 1, 3] dioxol . Un . heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, tales como alquilo (que incluyen carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo, tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonil-amino, ( cicloalquil ) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquil) alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonil-amino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo. Un grupo "heteroaralquilo" , como se utiliza en este texto, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) que es sustituido por un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en este texto, un "radical cíclico" incluye cicloalquilo, heterocicloalquilo, . cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales ha sido definido previamente. Como se utiliza en este texto, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o alquil-C (=0) - donde "alquilo" ha sido definido previamente. Acetilo y pivaloilo son ejemplos de grupos acilo. Como se utiliza en este texto, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-C0-NRxRy 0 -NRx-C0-0-Rx en donde Rx y Ry han sido definidos anteriormente y Rz puede ser alquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo. Como se utiliza en este texto, un grupo "carboxi" y un grupo "sulfo" se refiere a -CO0H y -S03H, respectivamente. Como se utiliza en este texto, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-0- donde "alquilo" ha sido definido previamente . Como se utiliza en este texto, un grupo "sulfoxi" se refiere a -0-SO-R* o -S0-0-Rx, donde Rx ha sido definido anteriormente. Como se utiliza en este texto, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en este texto, un grupo "sulfamoilo" se refiere a la estructura -S(0)2~NRxRy 0 -NRX-S(0)2-Rz en donde Rx, RY y R2 han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en este texto, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S (0) 2-NRYR en donde Rx, RY y Rz han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en este texto, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRx-C0-NRYRz y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ . Rx, RY y Rz han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en este texto, una cantidad efectiva es definida como la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico sobre el paciente tratado y se determina típicamente en base a la edad, área superficial, peso y condición del paciente. La interrelación de las dosificaciones para animales y humanos (basadas en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) es descrita por Freireich y colaboradores, Cáncer Chemother. Rep. , 50: 219 (1966). El área de superficie corporal puede ser determinada aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York, 537 (1970). Como se utiliza en este texto, "paciente" se refiere a un mamífero, que incluye un humano. Un antagonista, como se utiliza en este texto, es una molécula que se une al receptor sin activar el receptor. Compite con el (los) ligando (s) o substrato (s) endógeno (s) por el (los) sitio (s) de unión en el receptor y, de esta manera, inhibe la capacidad del receptor para transducir una señal in-tracelular en respuesta a la unión de ligandos endógenos. Como los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del receptor tipo I del TGFP (Alk 5) y/o receptor tipo I de activina (Alk 4), estos compuestos son útiles en la inhibición de las consecuencias de la transducción de señales del TGFP y/o activina, tal como la producción de la matriz extracelular (por ejemplo, colágeno y fibronectina) , la diferenciación de células estromales a miofibroblastos y la estimulación de y la migración de células inflamatorias. De esta manera, los compuestos de la fórmula (I) inhiben respuestas inflamatorias y fibróticas, patológicas y poseen la utilidad terapéutica para el tratamiento y/o prevención de trastornos y enfermedades para los cuales es deseable la reducción de la actividad del TGFP y/o activina (por ejemplo, varios tipos de fibrosis o cánceres progresivos) . Además, los compuestos de la fórmula (I) son útiles para estudiar e investigar el papel del receptor tipo I del TGFP (Alk 5) y/o el receptor tipo I de activina (Alk 4), tal como su papel en los procesos celulares, por ejemplo, transducción de señales, producción de la matriz extracelular, diferenciación de células estromales a miofibroblastos y la estimulación de y migración de células inflamatorias. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos .y científicos utilizados en este texto ti-enen el mismo significado que es entendido comúnmente por una persona de experiencia ordinaria en el campo al cual pertenece esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en este texto son incorporadas a manera de referencia en su totalidad. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente y no propone que sean limitantes. Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada y a partir de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, la invención ofrece compuestos de la fórmula (I), los cuales exhiben una afinidad sorprendentemente alta por los receptores tipo I de la familia del TGFp, Alk 5 y/o Alk 4.
Síntesis de los Compuestos de la Fórmula (I) Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por medio de una variedad de métodos conocidos a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles o conocidos. En un método, los compuestos de la fórmula (I), en donde A1 es N y A2 es NH o A1 es NH y A2 es N se preparan de acuerdo con el esquema de reacción la o el esquema de reacción Ib posteriores. Específicamente, en el esquema de reacción la, la" 2-metilpiridina (II) sustituida opcionalmente es desprotonada por LDA antes de la reacción con metoxi-metil-amida de ácido carboxílico sustituida por R1 (V) para formar una R1- ( 6-metilpiridil) -cetona (III). R1 ha sido definido anteriormente. Véase el ejemplo 3B posterior. La metoxi-metil-amida puede prepararse por medio de la reacción de un cloruro de ácido correspondiente (es decir, R1-C0-C1) con clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina . Véase el ejemplo 2 posterior. La R1- ( 6-metilpiridil ) -cetona (III) entonces puede ser tratada con nitrito de sodio en ácido acético para proporcionar la a-ceto-oxima (IV), la cual se puede someter a la reacción adicional con un aldehido sustituido, apropiado (y protegido opcionalmente) (VI) en presencia de acetato de amonio para producir un compuesto de la fórmula (I).
En otro. método, . los compuestos descritos anteriormente de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción Ib posterior. Específicamente, el piridin-2-carbaldehído sustituido por R1 (Ha) se hace, reaccionar primero con anilina y fosfito de difenilo para formar un N, P-acetal resultante, el cual se puede acoplar adicionalmente con un aldehido sustituido por R1 para producir una (R1-metil) -piridil-cetona (IIIA) . Véase, por ejemplo, Journet y colaboradores, Tetrahedron Lett. 39: 1717-1720 (1998) y el ejemplo 3C posterior. El tratamiento de la (R1-metil) -piridil-cetona (Illa) con nitrito de sodio en ácido acético produce una a-ceto-oxima (IVa), la cual se puede someter a la reacción con un aldehido sustituido, apropiado (y protegido opcionalmente) (VI) para producir un compuesto de la fórmula (I) como se describiera en el esquema de reacción la anterior.
Esquema de Reacción Ib (lia) (Uta) 1.NH.OAC i (IVa) (0 Si el compuesto (VI) está en su forma protegida, se pueden aplicar agentes desprotectores, apropiados al compuesto resultante después de la reacción de acoplamiento del compuesto (IV) o (IVa) y el compuesto (VI) para producir un compuesto de la fórmula (I). Véase, por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1981), para grupos protectores, adecuados . Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar al hacer reaccionar el producto intermedio (IV) o (IVa) con un aldehido (VII) para proporcionar un producto intermedio adicional (VIII) , el cual luego se puede hacer reaccionar con el compuesto (IX) para producir un compuesto de la fórmula (I). Se debe observar que los radicales Y' e Y" son precursores del radical Y. Véase el esquema de reacción 2 posterior. Además, las sustituciones deseadas en Ra se pueden obtener al seleccionar, por ejemplo, el producto intermedio, apropiado del compuesto (lia) . Véase, por ejemplo, el ejemplo 3A posterior.
Esquema de Reacción 2 (0 En algunas modalidades, el radical X en el compuesto (VII) es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, piperidina) . El átomo del anillo de nitrógeno puede ser protegido por un grupo protector de nitrógeno (por ejemplo, Cbz, Boc o FMOC) antes del acoplamiento al compuesto (IV) o (IVa) y puede ser desprotegido después (véase el primer paso del esquema de reacción 3) para producir el compuesto (Villa) . Este compuesto se puede hacer reaccionar adicionalmente con varios compuestos (IX) para producir un compuesto de la fórmula (I). Véase los segundos pasos del esquema de reacción 3 posterior. Se debe observar que el compuesto (VIII) o el compuesto (Villa) pueden ser un compuesto de la fórmula (I) también.
Esquema de Reacción 3 (IVa) (I) De manera similar, cuando el radical X en el compuesto (VII) es cicloalquilo. (por ejemplo, ciclopentilo, ci'clohexilo o biciclo [2.2.2 ] octano) , se puede funcionalizar adicionalmente para formar un compuesto de la fórmula (I) como se representa en los esquemas de reacción 4, 5a, 5b y 5c posterior . Esquema de Reacción 4 Esquema de Reacción 5a (0 (se puede modificar adiclonalmente de acuerdo con el Esquema de Reacción 5b posterior) Esquema de Reacción 5b (l) (se puede modificar adicionalmente de acuerdo con el Esquema de Reacción Se posterior) 25 Esquema de Reacción 5c (l) Los compuestos de la fórmula (I), en donde A1 es N y A2 es NRb (o A1 es NRb y A2 es N) , se pueden preparar por medio de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) con un anillo de núcleo de imidazolilo no sustituido pueden ser tratados con RbI y CSCO3 para producir un compuesto de la fórmula (I) que tiene un anillo de núcleo de imidazolilo sustituido.
Véase, por ejemplo, Liverton . y colaboradores, J. Med. Chem. , 42: 2180-2190 (1999). Los compuestos de la fórmula (I), en donde A1 es O y A2 es NH (o A1 es NH y A2 es O) o en donde A1 es S y A2 es NH (o A1 es NH y A2 es S), se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos. Uno de estos métodos emplea el mismo producto intermedio LUI-} o (-I-íía-)- como se describiera anteriormente. Véase, por ejemplo, Revesz y colaboradores, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10: 1261-1264 (2000) y el esquema de reacción 6 a continuación.
Esquema de Reacción 6 (III) <«x> Como es bien conocido para una persona experta en la química, las sustituciones deseadas se pueden colocar en el anillo 2-piridilo en el último paso de la síntesis. Véase, por ejemplo, el ejemplo 24 posterior.
Usos de los Compuestos de la Fórmula (I) - Como se describiera anteriormente, la hiperactividad de las vías de señalización de la familiar del TGFP puede dar por resultado la deposición en exceso de la matriz extracelular y respuestas inflamatorias incrementadas, lo cual luego puede conducir a la fibrosis en tejidos y órganos (por ejemplo, pulmón,_riñón e_hi_q.ado-)—y— uede—d"a_r pcfr" resultado finalmente la falla del órgano. Véase, por ejemplo, Border, W. A. y Ruoslahti E. J. Clin. Invest. 90: 1-7 (1992) y Border, W . A. y Noble, N. A. N. Engl. J. Med. 331: 1286-1292 (1994). Se han mostrado estudios que la expresión de ARNm del TGFp y/o la activina y el nivel del TGFP y/o la activina son incrementados en pacientes que sufren de varios trastornos fibróticos, por ejemplo, enfermedades fibróticas de los ríñones, fibrosis hepática inducida por el alcohol y autoinmune, mielofibrosis , fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y fibrosis pulmonar idiopática. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I), los cuales son antagonistas de los receptores tipo I de la familia del TGFP Alk 5 y/o Alk 4 e inhiben la vía de señalización del TGFP y/o activina, son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos o enfermedades fibróticos mediados por un nivel incrementado de actividad del TGFp y/o la activina. Como se utiliza en este texto, un compuesto inhibe la vía de señalización de la familia del T-GFp cuando se une . (por ejemplo, con un valor IC50 menor que 10"" µ?; tal como, menor que 1 µ?; y por ejemplo, menor que 5 nM) a un receptor de la vía (por ejemplo, Alk 5 y/o Alk 4), compitiendo con lo cual con el (los) ligando (s) o substrato (s) endógeno(s) por el(los) sitio(s) de unión en el receptor y reduciendo la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en re.sp.ues-ta—ai—l-rga"nd"o endógeno o la unión del substrato. Los trastornos o enfermedades mencionados anteriormente incluyen cualquier condición (a) marcada por la presencia de un nivel anormalmente alto del GFP y/o la activina; y/o (b) una acumulación en exceso de la matriz extracelular; y/o (c) un número incrementado y actividad sintética de miofibroblastos . Estos trastornos o enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, condiciones fibróticas tales como esclerodermia , fibrosis pulmonar idiopática, glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefritis autoinmune, nefropatía inducida por hipertensión, cicatrización ocular o corneal, fibrosis hepática o biliar, lesión aguda de pulmón, fibrosis pulmonar, fibrosis cardiaca posterior al infarto, fibroesclerosis, cánceres fibróticos, fibroides, fibroma, fibroadenomas y fibrosarcomas . Otras condiciones fibróticas para las cuales el tratamiento preventivo con los compuestos de la fórmula (I) puede tener utilidad terapéutica incluyen la fibrosis inducida por terapia de radiación, fibrosis inducida por la quimioterapia y - cicatrización inducida quirúrgicamente que incluye adherencias quirúrgicas, laminectomia y restenosis coronaria . También se descubrió que la actividad incrementada del TGFp se manifiesta en pacientes con cánceres progresivos. Los estudios han mosJtxado—q-ue—en—i"a~s" "últimas etapas de varios cánceres, tanto las células tumorales como las células estromales dentro de los tumores sobreexpresan generalmente el TGFp. Esto conduce a la estimulación de la angiogénesis y la motilidad celular, la supresión del sistema inmune y la interacción incrementada de células tumorales con la matriz extracelular . Véase, por ejemplo, Hojo, M. y colaboradores, Nature 397: 530-534 (1999) . Como resultado, las células tumorales se vuelven más invasivas y resulta la metástasis a órganos distantes. Véase, por ejemplo, aehara, Y. y colaboradores, J. Clin. Oncol. 17: 607-614 (1999) y Picón, A. y colaboradores, Cáncer Epídemiol. Biomarkers Prev. 7: 497-504 (1998) . De esta manera, los compuestos de la fórmula (I), los cuales son antagonistas del receptor tipo I del TGFp e inhiben las vías de señalización del TGF , también son útiles para tratar y/o prevenir varios cánceres en las últimas etapas, los cuales sobreexpresan el TGFp. Estos cánceres en las últimas etapas incluyen carcinomas de pulmón, pecho, hígado, tracto biliar, tracto .gastrointestinal, cabeza y cuello, páncreas, próstata, cerviz así como también mieloma múltiple, melanoma, glioma y glioblastomas . De manera importante, se debe apuntar que debido a la naturaleza crónica, y en algunos casos localizada, de los trastornos o enfermedades mediados por la sobreexpresión del TGFp y/o la activina (por ei em lo, fibrgs.i.s_o—cá-nee-re-s1~ Tos" tratamientos de moléculas pequeñas (tales como el tratamiento descrito en la presente invención) son favorecidos por el tratamiento a largo plazo. Los compuestos de la fórmula (I) no solo son útiles en tratamiento de trastornos o enfermedades mediados por altos niveles de actividad del TGF y/o activina, estos compuestos también se pueden utilizar para prevenir los mismos trastornos o enfermedades. Se sabe que los polimorfismos que conducen a la producción incrementada del TGFP y/o la activina han estado asociados con la fibrosis y la hipertensión. En realidad, los altos niveles en el suero del GFp están correlacionados con el desarrollo de fibrosis en pacientes con cáncer de pecho quienes han recibido la terapia de radiación, enfermedad crónica de injerto contra hospedante, pneumonitis intersticial idiopática, enfermedad venooclusiva en receptores de transplantes y fibrosis peritoneal en pacientes que se someten a diálisis perifonéales, ambulatorias, continuas. De esta manera, los niveles del TGFp y/o la activina en el suero y del ARNm del T FP y/o activina en el tejido se pueden medir y se pueden utilizar como marcadores de diagnóstico o pronóstico para trastornos o enfermedades mediados por la sobreexpresión del TGFP y/o la activina, y polimorfismos en el gen para TGF que determinan la producción del GFP y/o la activina también se pueden utilizar en la predicción de la—su-s eptr x-rtrd-Td a trastornos o en ermedades. Véase, por ejemplo, Blobe, G . C. y colaboradores, N. Engl. J. Med. 342(18): 1350-1358 (2000); atsuse, T . y colaboradores, Mi. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T . y colaboradores, Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser y colaboradores, Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlo ski, J. E. y colaboradores, J. Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); y Sugiyama, M. y colaboradores, Gastroenterology 114: 550-558 (1998) .
Administración de los Compuestos de la Fórmula (I) Como se definiera anteriormente, una cantidad efectiva es la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico al paciente tratado. Para un compuesto de la fórmula (I), una cantidad efectiva puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg (por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg) . Las dosis efectivas .también variarán, como es reconocido por aquellas personas expertas en el campo, dependiendo de la ruta de administración, uso de excipientes y posibilidad de co-uso con otros tratamientos terapéuticos que incluyen el uso de otros agentes terapéuticos y/o terapia de radiación. Los compuestos de la fórmula (Jl) se pueden-administrar de cualquier manera adecuada para la administración de compuestos farmacéuticos, que incluyen, pero no están limitados a, pildoras, tabletas, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones liquidas para ingestión o inyección o para el uso como gotas para los ojos u oídos, complementos dietéticos y preparaciones tópicas. Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones acuosas del agente activo, en una solución salina isotónica, glucosa al 5% u otro excipiente farmacéuticamente aceptable, bien conocido. Los agentes de solubilización, tales como ciclodextrinas u otros agentes solubilizantes bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo, se pueden utilizar como excipientes farmacéuticos para el suministro de los compuestos terapéuticos. En cuanto a la ruta de administración, las composiciones se pueden administrar por vía oral, intranasal, transdérmica, intradérmica, vaginal, intraaural, intraocular, bucal, rectal, transmucosa o por medio del implante (por ejemplo, de manera quirúrgica), o la administración .intravenosa. Las composiciones se pueden administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero tal como un humano, primate no humano, caballo, perro, vaca, cerdo, oveja, cabra, gato, ratón, rata, cobayo, conejo, hámster, gerbo o hurón, o un ave o un reptil, tal como un lagarto) . Opcionalmente, los compuestos de la _.fármul~a—(-I-)—se-pueden administrar en conjunto con uno o más de otros agentes que inhiban la vía de señalización del TGFP o traten los trastornos patológicos correspondientes (por ejemplo, fibrosis o cánceres progresivos) o por medio de un mecanismo de acción diferente. Los ejemplos de estos agentes incluyen inhibidores de enzimas que convierten la angiotensina, agentes antiinflamatoides esteroides y no esferoides, así como también agentes que antagonizan la unión de ligandos o la activación de los receptores del TGFp , por ejemplo, anti-TGFP , anticuerpos anti-receptores del TGFP o antagonistas de los receptores tipo II del TGFp . La invención será descrita adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones. Las síntesis de los productos intermedios, ejemplares (Ha), (III), (Illa), (IV), (V) y (VII) se describen en los ejemplos 1-4 a continuación.
Ejemplo 1 Ester bencílico del ácido (4-formil-ciclohexil) -carbámico (VII) La síntesis del compuesto del título se describe en las partes (A) -(C) a continuación. (a) Ácido 4-benciloxicarbonilamino-ciclohexanocarbox-í-l-ico El cloroformiato de bencilo (2.2 mL, 15.4 mmol) se adicionó a una solución de ácido 4-amino-ciclohexanocarboxílico (2 g, 14.0 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (5 mL) y una solución acuosa, saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) . La mezcla se agitó 0°C durante 3 horas. El dioxano se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 2.3 g (59%) del ácido 4-benciloxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico como un aceite de color amarillo. EM (ESP-) m/z 276.39 (M-l) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.34 (m, 5H) , 5.09 (s, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 2.04 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 1.44 (m, 3H) , 0.97 (m, 2H) . (b) Ester bencílico del ácido (4- (metoxi-metil-carbamoil) -ciclohexil) -carbámico El cloruro de oxalilo (0.796 mL, 9.1 mmol) se adicionó lentamente a una solución del ácido 4-benciloxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (2.3 g, 8.3 mmll) en diclorometano (20 inL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida. El clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (0.971 g, 9.96 mmol) en piridina anhidra (10 mL) se adicionó al residuo de la reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambientendurante 3 horas., EL solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 1.0 g (38%) del éster bencílico del ácido (4- (metoxi-metil-carbamoil ) -ciclohexil ) -carbámico como un aceite de color amarillo. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.36 (m, 5H) , 4.59 (s, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H) , 2.76 (m, 1H) , 1.86 (m, 2H) , 1.66 (m, 6H) . (c) Éster bencílico del ácido (4-formil-ciclohexil) -carbámico El hidruro de diisobutilaluminio (solución 1.0 M, 6.24 mL, 6.24 mmol) se adicionó lentamente a una solución del éster bencílico del ácido (4- (metoxi-metil-carbamoil) -ciclohexil ) -carbámico (1.0 g, 3.12 mmol) en THF anhidro (20 mL) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se adicionó agua (2 mL) a 0°C. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó .sobre sulfato de sodio,, se filtró y se concentró para proporcionar 0.60 g (74%) del éster bencílico del ácido (4-formil-ciclohexil) -carbámico como un aceite de color amarillo. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 9.66 (s, 1H) , 7.36 (5H), 3.63 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 1.77 (m, 4H) , 1.18 (m, 4H).
Ejemplo 2 _ Metoxi-metil-amida del ácido benzo [1 , 3] dioxol-5-carboxílico (V) El hidróxido de sodio (12.0 g, 300 mmol) en agua (15 mL) se adicionó lentamente a una solución de cloruro de piperonilo (5.55 g, 30 mmol) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (3.53 g, 36 mmol) en acetonitrilo (200 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El acetonitrilo se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo : hexanos (30:70) proporcionó 5.5 g (88%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. E (ES+) m/z 210.1 (M + 1). RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 7.34 (m, 1H) , 7.26 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.05 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) .
Ejemplo 3A 6-Ciclopropil-piridin-2-carbaldehido (lia) La síntesis del compuesto del título se describe en las partes (a) -(c) a continuación. (a) 2-Bromo-6- [1 , 3] dioxolan-2-il-piridina Una mezcla de 6-bromo-piridin-2-carbaldehído (2.0 g, 10.75 mmol) , etilenglicol (3 mL, 53.75 mmol) y una cantidad catalítica de TsOH en tolueno (50 mL) se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 1.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc al 2% en CH2C12 para producir la 2-bromo-6-[1, 3] dioxolan-2-il-piridina como un líquido incoloro (1.97 g, 80%). (b) 2-Ciclopropil-6- [1,3] dioxolan-2-il-piridina A una solución de ZnCl2 en THF (0.5 M, 25 mL) se adicionó gota a gota una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (0.5 M, 25 mL) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla anterior luego se transfirió a un tubo sellado con 2-bromo-6- [ 1, 3] dioxolan-2-il-piridina (1.9 g, 8.25 mmol, véase la subparte (a) anterior) y Pd(PPh3)4 (0.4 g, 0.35 mmol). La CCD mostró una formación mayor del producto y algún material de in'icio. La mezcla luego se calentó a 120°C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente y luego se elaboró con EtOAc y cloruro de amonio saturado y se secó sobre MgS04. El residuo de la concentración se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc al 5% en CH2C12 para producir la 2-ciclopropil-6- [ 1 , 3 ] dioxolan-2-il-piridina como un líquido de color amarillo brillante (0.96 g, 61%). (c) 6-Ciclopropil-piridin-2-carbaldehido Una mezcla de 2-ciclopropil-6- [1, 3] dioxolan-2-il-piridina (0.9 g, véase la subparte (b) anterior) y una cantidad catalítica de hidrato de TsOH en una mezcla de acetona (10 mL) y agua (2 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche hasta que la mayor parte de los materiales de inicio se consumieron de acuerdo con la CCD. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó con carbonato de sodio saturado y luego agua y luego se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto concentrado se purificó sobre una columna de gel de sílice con CH2CI2 al 100% para producir el 6-ciclopropil-piridin-2-carbaldehído como un líquido brillante (0.65 g, 94%). R N XH (CDCI3, 300 MHz ) , d 9.90 (s, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.23 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.02-0.92 (m, 4H) . El aldehido del título se convirtió al N, P-acetal correspondiente para la preparación de cetona de acuerdo con el- esquema de reacción Ib anterior.
Ejemplo 3B 1-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-2- (6-metil-piridin-2-il) -etanona (III) El n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 13.8 mL, 34.4 mmol) se adicionó lentamente a una solución de diisopropilamina (4.53 mL, 32.3 mmol) en THF anhidro (50 mL) a -78 °C. Después de ser agitada durante 0.1 hora, la mezcla se dejó calentar hasta 0°C. La agitación continúo durante 0.5 horas. La mezcla luego se enfrió a -78°C y se adicionó lentamente 2,6-lutidina (3.76 mL, 32.3 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta 0°C y se agitó durante 0.5 horas. La mezcla luego se enfrió a -78°C antes de la adición lenta de metoxi-metil-amida del ácido benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico (4.5 g, 21.5 mmol; véase el ejemplo 2 anterior) en THF anhidro (10 mL) . La mezcla se agitó a -78°C durante 0.5 horas, a 0°C durante 0.5 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla luego se enfrió rápidamente con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Después de la purificación utilizando la cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente : acetato de etilo (2):hexanos (8)), se obtuvieron 4.8 g (87%) de 1-benz [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-2- ( 6-metil-pi-ridin-2-il ) -etanona como un sólido de color amarillo. E (ESP+) m/z 256.1 (M + 1). R N XH (400 MHz, metanol-d4) d 7.56 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8.3 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 0.5 Hz, 1.8 Hz), 6.93 (m, 1H) , 6.83 (m, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 4.87 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) .
Ejemplo 3C 1- (6-metil-piridin-2-il) -2- [1 ,2 , 4] triazolo [1 , 5-a]piridin-6-il-etanona (Illa) La síntesis del compuesto del título se describe en las partes (a) -(c) a continuación, (a) [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-6-carbaldehído A una solución de la 6-yodo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina (5.0 g, 20 mmol; preparada a partir de 2-amino-5-yodopiridina (Aldrich-Sigma, St. Louis, MO) de acuerdo con la patente WO 01/62756) en THF anhidro (300 mL) a 0°C se adicionó lentamente una solución de bromuro de isopropilmagnesio en THF (1 M, 31 mL, 31 mmol). La suspensión lechosa, resultante se agitó a 0°C. Después de una hora, se adicionó DMF (6 mL, 50 mmol) a la suspensión a 0°C y la suspensión se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales. Luego se adicionaron 100 mL de agua a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y se lavó con a2C03 saturado. Los extractos se. secaron sobre gSCV y -se concentraron. El residuo se purificó sobre una torta corta de gel de sílice con EtOAc para proporcionar el [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ G, 5-a ] piridin-6-carbaldehído como un sólido de color amarillo claro (3g, 100%). ESP+ m/e 148.0. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 10.03 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) . (b) 1- (6-metil-piridin-2-il) -2- [1 ,2 , ] triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il-etanona A una solución de [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-6-carbaldehído (3 g, 20 mmol; véase la subparte (a) anterior) y éster difenílico del ácido [ ( 6-metil-piridin-2-il ) -fenilamino-metil ] -fosfórico (8.8 g, 20 mmol; preparado a partir de 6-metil-piridin-2-carboxaldehído (Aldrich-Sigma, St. Louis, MO) de acuerdo con Tetrahedron Lett. 39: 1717-1720 (1998)) en una mezcla de THF (40 mL) e iPrOH (10 mL) se adicionó CS2CO3 (8.6 g, 26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Una solución de HC1 3N (30 mL) se adicionó gota a gota a la mezcla anterior y se agitó durante 1 hora. Luego se diluyó con MTBE (éter metil-t-butílico) y se extrajo dos veces con HC1 1N. Los extractos acuosos se neutralizaron con KOH aproximadamente al 50% hasta que se alcanzó el pH 7-8 y se formaron productos precipitados. Los productos precipitados se colectaron, se lavaron con agua y se secaron para producir la 1- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2- [1,2, 4]triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-etanona como un sólido blanquecino (2.9 g) . Los productos filtrados se extrajeron con EtOAc y se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se recristalizó con iPrOH/H20 para producir más producto deseado (0.6 g) . ESP+, M/E 253. RMN 1H (CDC13, 300 Hz), d 8.6 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.72 (t, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 4.61 (s, 2H), 2.66 (s, 3H) .
Ejemplo 4 2-Oxima de 1-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-2- (6-metil-piridin-2-il) -etano-1 , 2-diona (IV) Se adicionó nitrito de sodio (0.405 g, 5.88 mmol) a una solución de 1-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-2- ( 6-metil-piridin-2-il)-etanona (1.0 g, 3.92 mmol; véase el ejemplo 3B anterior) en una mezcla de HOAc/THF/H20 (6:4:1, 22 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se adicionó NaOH (3N) hasta que el valor de pH fue mayor que 8. La solución acuosa luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar 0.90 g (81%) de la 2-oxima de 1-benzotl, 3] dioxol-5-il-2- ( 6-metil-piridin-2-il ) -etano-1,2-diona como una espuma de color amarillo. EM (ESP+) m/z 285.1 (M- + 1). R N 1H (300 MHz , CDC13) d 7.49 (m, 4H) , 7.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.04 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) . La síntesis de los compuestos ejemplares de la fórmula (I) se describen en los ejemplos 5-24 a continuación.
Ejemplos 5 Ester bencílico del ácido 4- (4-benzo[l,3]dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico La 4-formil-N-Cbz-piperidina (0.297 g, 1.2 mmol) se adicionó a una solución de 2-oxima de 1-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- (6-metil-piridin-2-il) -etano-1, 2-diona (0.280 g, 1.0 mmol, véase el ejemplo 4) y acetato de amonio (1.54 g, 20.0 mmol) en ácido acético (10 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente con una mezcla de amoníaco/hielo. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.12 g (23%) del hidroxiimidazol como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 513.2 (M + 1) . El hidroxiimidazol mencionado anteriormente (0.50 g, 0.98 mmol) se adicionó a una solución de T1CI3/HCI (10%, 5 mL-) y metanol (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó una mezcla de amoniaco/hielo para enfriar rápidamente la reacción. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante la CLAR eluyendo con acetonitrilo: agua proporcionó 0.16 g (33%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 497.3 (M + 1). RMN *? (400 MHz, metanol-d4) d 7.71 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.35 (m, 6HJ , 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (m, 3H) , 6.07 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.35 (m, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.11 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) .
Ejemplo 6 Ester bencílico del ácido 4- (4-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxilico El éster bencílico del ácido 4- ( 4-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-l-hidroxi-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (0.9 g, 1.8 mmol), el cual se preparó con 4-formil-N-Cbz-piperidina y 2-oxima de 1-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-2- (piridin-2-il) -etano-1, 2-diona de manera similar a aquella descrita en ejemplo 5, se adicionó a una solución de TÍCI3/HCI (10%, 15 mL) y metanol (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante. 2 horas.. .Se adicionó una me-zcla de amoniaco/hielo para enfriar rápidamente la reacción. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol : diclorometano (5:95) proporcionó 0.52 g (60%) del compuesto del título como una espuma de color amarillo. EM (ESP+) m/z 483.02 (M + 1) . R N XH (400 MHz, CDC13) d 8.50 (m, 1H), 7.50 (m, 2H) , 7.34 (m, 5H) , 7.09 (m, 3H) , 6.85 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.00 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 4.29 (m, 2H) , 3.00 (m, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) .
Ejemplo 7 Ester bencílico del ácido 3- [4-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxilico El éster bencílico del ácido 3- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-hidroxi-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico (0.50 g, 0.98 mmol), el cual se preparó con 3-formil-N-Cbz-piperidina y 2-oxima de 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 6-metil-piridin-2-il ) -etano-1, 2-diona de manera similar a aquella descrita en ejemplo 5, se adicionó a una solución de TiCl3/HCl (10%, 5 mL) y metanol (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó una mezcla de amoníaco/hielo para enfriar rápidamente la reacción. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.15 g (30%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 497.2 (M + 1). R N 1H (400 MHz , metanol-d4) d 7.78 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.34 (m, 7H) , 7.01 (m, 3H) , 6.08 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.41 (ra, 1H), 4.15 (m, 1H) , 3.22 (m, 2H) , 3.10 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H), 2.26 (m, 1H) , 1.92 (m, 2H) , 1.64 (m, 1H) .
Ejemplo 8 Ester bencílico del ácido 3- [4-benzo[l,3]dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -pirrolidin-1-carboxilico El éster bencílico del ácido 3- [4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-l-hidroxi-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -pirrolidin-l-carboxílico (0.180 g, 0.361 mmol), el cual se preparó con 3-formil-N-Cbz-pirrolidina y 2-oxima de 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 6-metil-piridin-2-il) -etano-1, 2-diona de manera similar a aquella descrita en ejemplo 5, se adicionó a una solución de TiCl3/HCl (10%, 2 mL) y metanol (10 ML) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó una mezcla de amoníaco/hielo para enfriar rápidamente la reacción. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de. acetato de .etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró.. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.03 g (17%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 483.14 ( + 1). RMN XH (400 MHz , metanol-d4) d 7.84 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37 (m, 7 H) , 7.01 (m, 3H), 6.07 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.01 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 2.68 (s, 3H), 2.50 (m, 1H) , 2.36 (m, 1H) .
Ejemplo 9 2- (5-Benzo [1 , 3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il) -6-metil-piridina El paladio sobre carbón activado (0.010 g) se adicionó a una solución de éster bencílico del ácido 4- (4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico (0.100 g, 0.20 mmol; véase el ejemplo 5) en metanol (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla luego se filtró y se concentró para proporcionar 0.070 g (97%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. EM (ESP+) m/z 363.2 (M + 1). RMN LH (300 MHz, CDC13) d 7.41 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.10 (m, 2H) , 6.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.83 (m, 1H) , 5.98 (s, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.95 (m, 1H) , 2.73 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) .
Ejemplo 10 . 2- [5-Benzo [1 , 3] dioxol-5-il-2- (1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina El cloruro de a-toluensulfonilo (0.032 g, 0.17 mmol) y la diisopropiletilamina (0.036 mL, 0.21 mmol) se adicionaron a una solución de 2- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il) -6-metil-piridina (0.050 g, 0.14 mmol; véase el ejemplo 9} en THF anhidro (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 1 mL de DMSO. La solución de DMSO se filtró y se inyectó en la CLAR preparativa. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo: agua proporcionó 0.005 g (7%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 517.2 (M + 1). RMN lti (400 Hz, metanol-d4) d 7.73 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.42 (m, 5H) , 7.33 (d, 1H, J = 7.3 Hz) , 7.27 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.07 (s, 2H) , 4.40 (s, 2H), 3.82 (m, 2H) , 3.19 (m, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) .
Ejemplo 11 2- [5-Benzo [1 , 3] dioxol-5-il-2- (1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il] -piridina El cloruro de a-toluensulfonilo (0.023 g, 0.12 mmol) y la diisopropiletilamina (0.026 mi, 0.15 mmol) se adicionaron a una solución de 2- (5-benzo.[l., 3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il) -piridina (0.035 g, 0.10 mmol, en 3 mL de THF anhidro) , la cual se preparó con éster bencílico del ácido 4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico de manera similar a aquella descrita en el ejemplo 9. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 1 mL de D SO. La solución de D SO se filtró y se inyectó en la CLAR preparativa. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.005 g (10%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 503.1 (M + 1). RMN 2H (400 MHz, metanol-d4) d 8.67 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.42 (m, 7H) , 7.02 (m, 3H), 6.07 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 3.17 (m, 1H), 2.85 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) .
Ejemplo 12 2- [5-Benzo [1 , 3] dioxol-5-il-2- (l-metanosulfonil-piperid.in-4-il) -3H-imidazol-4-il] -piridina El cloruro de metanosulfonilo (0.009 mL, 0.12 mmol) y la diisopropiletilamina (0.026 mi, 0.15 mmol) se adicionaron a una solución de 2- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il) -piridina (0.035 g, 0.10 mmol; preparada como se describe en el ejemplo 11) en THF anhidro (3 mL) . La -mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 1 mL de D SO. La solución de DMSO se filtró y se inyectó en la CLAR preparativa. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.012 g (28%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 427.1 (M + 1) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.65 (m, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.45 (m. 1H) , 7.03 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.88 (d, 1H, d = 8.1 Hz), 6.05 (s, 2H) , 3.91 (m, 2H) , 3.47 (m, 1H) , 2.89 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) .
Ejemplo 13 2- [5-Benzo [1 , 3] dioxol-5-il-2- (l-metanosulfonil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina El cloruro de metanosulfonilo (0.009 mL, 0.12 mmol) y la diisopropiletilamina (0.026 mL, 0.15 mmol) se adicionaron a una solución de 2- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il) -6-metil-piridina (0.036 g, 0.10 mmol; véase el ejemplo 9) en THF anhidro (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 1 mL de DMSO. La solución de DMSO se filtró y se inyectó en la CLAR preparativa. La purificación por medio de la CLAR eluy.endo con. .acetonitrilo : agua proporcionó 0.011 g (25%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 441.2 (M + 1). RMN H (400 MHz, metanol-d4) d 7.74 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.34 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.03 (m, 3H) , 6.08 (s, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 3.25 (m, 1H), 2.94 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.23 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) .
Ejemplo 14 Ester 2-cloro-bencílico del ácido 4- (4-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxilico El cloroformiato de 2-clorobencilo (0.011 mL, 0.070 mmol) se adicionó a una solución de 2- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il ) -piridina (0.021 g, 0.059 mmol; preparada como se describe en ejemplo 11) en una mezcla de THF (3 mL) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 M (0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.026 g (70%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 517.03 (M+l). RMN :H (400 MHz, CDC13) d 8.60 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.60 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39 (m, 3H) , 7.27 (m, 2H) , 7.07 (dd, 1H, J = 8.1, 1,8 Hz), 6.99 .(d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.90 (d, 1H-; J = 8.1 Hz), 6.05 (s, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 4.36 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H), 2.98 (m, 2H) , 2.17 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) .
Ejemplo 15 2 , 4-Dicloro-bencilamida del ácido 4- (4-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico El 2, 3-diclorobencilisocianato (0.009 mL, 0.07 mmol) se adicionó a una solución de 2- (5-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il) -piridina (0.021 g, 0.059 mmol; preparada como se describe en el ejemplo 11) y diisopropiletilamina (0.031 mL, 0.177 mmol) en THF anhidro (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.016 g (41%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 550.2 (M+l) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.58 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.39 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.14 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 6.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.04 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H), 4.11 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 2.99 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) .
Ejemplo 16 1- [4- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-11-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-il] -e'banona El anhídrido acético (0.011 mi, 0.12 mmol) se adicionó a una solución de 2- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il) -piridina (0.035 g, 0.10 mmol; preparada como se describe en el ejemplo 11) y diisopropiletilamina (0.021 mL, 0.12 mmol) en THF anhidro (3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.010 g (26%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 391.2 (M + 1). RMN ¾ (400 MHz, metanol-d4) d 8.59 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 6.94 (m, 3H), 5.98 (s, 2H) , 4.83 (s, 3H) , 4.60 (m, 2H) , 4.01 (m, 2H) , 3.28 (m, 3H) , 2.69 (m, 2H) .
Ejemplo 17 2- [5-Benzo [1 , 3] dioxol-5-i1-2- (l-furan-2-il-metil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il] -piridina El triacetoxiborohidruro de sodio (0.030 g, 0.14 mmol) se adicionó a una solución de 2- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il) -piridina (0.035 g, 0.10 mmol; preparada como se describ.e en ejemplo 11) y furan-2-caxbaldehído (0.0083 mL, 0.10 mmol) en diclorometano (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtró y se concentró. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.010 g (23%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 429.1. RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d 8.67 (m, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 7.44 (m, 2H) , 7.09 (m, 3H) , 6.73 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.60 (m, 1H) , 6.12 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 3.54 (m, 2H), 3.26 (m, 1H) , 3.11 (m, 2H) , 2.33 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) .
Ejemplo 18 Ester bencílico del ácido {4- [4-benzo[l,3]dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -ciclohexil}-carbámico El éster bencílico del ácido (4-formil-ciclohexil ) -carbámico (0.133 g, 0.507 mmol; véase el ejemplo 1 anterior) se adicionó a una solución de 2-oxima de 1-benzo [1, 3] dioxol-5-Í1-2- (6-metil-piridin-2-il) -etano-1, 2-diona (0.120 g, 0.422 mmol; véase el ejemplo 4) y acetato de amonio (0.651 g, 8.44 mmol) en ácido acético (5 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y el solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente con una mezcla de amoníaco/agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por .medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.035 g (16%) del hidroxiimidazol como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 527.2 (M + 1) . El hidroxiimidazol mencionado anteriormente (0.100 g, 0.190 mmol) se adicionó a una solución de TiCl3/HCl (10%, 2 mL) y metanol (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó una mezcla de amoniaco/hielo para enfriar rápidamente la reacción. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo: agua proporcionó 0.015 g (15%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 511.2 (M + 1). RMN t? (400 MHz, metanol-d4) d 7.68 (m, 1H) , 7.33 (m, 6H) , 7.22 (m, 1H) , 7.01 (m, 3H) , 6.07 (s, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 3.52 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H), 2.66 (s, 3H) , 2.16 (m, 3H) , 1.98 (m, 1H) , 1.83 (m, 2H) , 1.44 (m, 2H) .
Ejemplo 19 4- [4-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] ciclohexilamina El paladio sobre carbón activado (0.017 g) se adicionó a una solución del éster bencílico del ácido {4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il-] -ciclohexil } -carbámico (véase el ejemplo 18; 0.370 g, 0.725 mmol) en metanol (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla luego se filtró y se concentró para proporcionar 0.250 g (92%) del - compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 377.2 (M + 1). RMN XH (300 MHz, metanol-d4) d 7.80 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.36 (m, 2H) , 7.01 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 3.47 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 2.29 (m, 2H), 2.03 (m, 4H) , 1.90 (m, 2H) .
Ejemplo 20 N- { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil} -C-fenil-metanosulfonamida . El cloruro de a-toluenosulfonilo (0.023 g, 0.12 mmol) y la diisopropiletilamina (0.026 mL, 0.15 mmol) se adicionaron a una solución de 4- [ 4-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] ciclohexilamina (véase el ejemplo 19; 0.038 g, 0.10 mmol) en THF anhidro (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 1 mL de DMSO. La solución de DMSO se filtró y se inyectó en la CLAR preparativa. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitriloragua proporcionó 0.005 g (9%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM. (ESP+) m/z 531.1 (M" + 1). RMN XH (400 MHz, metanol-d,) d 7.67 (m, 1H) , 7.41 (m, 6H), 7.30 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 6.07 (s, 2H) , 4.34 (s, 2H), 3.05 (m, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 2.13 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) .
Ejemplo 21 Éster metílico del ácido 4- [4-benzo [1 , 3]dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico El éster metílico del ácido 4-formil-biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico (0.284 g, 1.0 mmol) se adicionó a una solución de 2-oxima de 2-1-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-2- ( 6-metil-piridin-2-il ) -etano-1 , 2-diona (véase el ejemplo 4; 0.215 g, 1.1 mmol) y acetato de amonio (1.54 g, 20 mmol) en ácido acético (5 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente con una mezcla de amoníaco/hielo. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 0.300 g (65%) del hidroxiimidazol como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 462.3 (M + 1) . El hidroxiimidazol mencionado anteriormente (0.250 g, 0.54 mmol) se adicionó a una solución de .TÍCI3/HCI (10%, 3 mL*) y metanol (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó una mezcla de amoniaco/hielo para enfriar rápidamente la reacción. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.100 g (42%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 446.2 (M + 1). RMN "? (400 MHz, metanol-d4) d 7.72 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.34 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.97 (m, 3H) , 6.05 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H) , 2.10 (m, 6H) , 1.99 (m, 6H) .
Ejemplo 22 Ácido 4- [4-benzo [1 ,3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico El monohidrato de hidróxido de litio (0.020 g, 0.487 mmol) se adicionó a una solución del éster metílico del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico (véase el ejemplo 21; 0.150 g, 0.325 mmol) en una mezcla de THF/MeOH/H20 (2/1/1, 4 mL) . La mezcla se agitó durante 3 horas. El solvente se removió. El residuo se diluyó con agua (30 mL) . Se adicionó ácido cítrico a la solución para hacer que el pH fuera menor que 7. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 0.140 g (99%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 432.2 (M + 1). RMN ? (400 MHz, metanol-d,) d 7.72 (m, 1H) , 7.33 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.98 (m, 3H) , 6.05 (s, 2H), 2.64 (s, 3H) , 2.11 (m, 6H) , 1.99 (m, 6H) .
Ejemplo 23 Ester bencílico del ácido {4- [4-benzo[l,3]dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2]oct-l-il } -carbámico La azida de difenilfosforilo (0.070 mi, 0.324 mmol) se adicionó a una solución del ácido 4- [ 4-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [ 2.2.2 ] octano-l-carboxílico (véase el ejemplo 22; 0.140 g, 0.324 mmol) y diisopropiletilamina (0.068 mL, 0.39 mmol) en tolueno (5 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas. Se adicionó alcohol bencílico (0.067 mL, 0.648 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó .sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por medio de la CLAR eluyendo con acetonitrilo : agua proporcionó 0.002 g (1%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESP+) m/z 537.4 (M + 1) . RMN XH (400 MHz, metanol-d4) d 7.71 (m, 1H) , 7.33 (m, 5H), 7.22 (m, 2H) , 6.97 (m, 3H) , 6.05 (s, 2H) , 5.02 (s, 2H), 2.63 (s, 3H) , 2.17 (m, 6H) , 2.06 (m, 6H) .
Ejemplo 24 Ester bencílico del ácido 4- [4-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-5- (6-etil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxilico A una solución del éster bencílico del ácido 4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-bromo-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico (preparado de acuerdo con el esquema de reacción Ib con 6-bromo-piperidin-2-carbaldehído como el material de inicio; 100 mg, 0.18 mmol) en DMF (1 mL) y trietilamina (2 mL) bajo nitrógeno, se adicionó PdCl2(PPh3)2 (2 mg, 0.005 mmol) y Cul (2 mg, 0.01 mmol), luego seguido por trimetilsililacetileno (30 uL, 0.20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas hasta que la CL-EM mostró el acoplamiento completo. Se adicionó éter dietilico (30 mL) y el producto precipitado se filtró. La solución clara se lavó con NH4C1 acuoso, saturado, luego una solución de EDTA 0.5 y agua y luego se secó (MgS04) . La concentración proporcionó un jarabe de color amarillo que se disolvió en THF (20 mL) . La solución se . enfrió a 0°C y se adicionó fluoruro de tetrabutilamonio (2 mL, 1 M en THF) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta la remoción completa indicada por la CL-EM del grupo sililo. La mezcla de reacción luego se concentró in vacuo y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice con acetato de etilo/diclorometano (1:1). El material purificado se disolvió en etanol (20 mL) y se adicionó Pt02 (50 mg) . La mezcla se agitó bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 3 días hasta que la CL-EM mostró una conversión mayor del alquino al alcano correspondiente. Los sólidos se filtraron y los productos filtrados se concentraron y se purificaron en la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (3 mg, 3%) como una sal de TFA. EM (EPS+: 511.3 (MH+) ) . RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 7.60 (t, 1H) , 7.39-7.29 (m, 5H) , 7.23 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 6.93 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H) , 5.95 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 4.28 (d (amplio), 2H) , 3.04 (m, 1H) , 3.02 (amplio, 2H) , 2.79 (q, 2H), 2.00 (d (amplio), 2H) , 1.85 (ddd, 2H) , 1.28 (t, 3H) . Los compuestos listados en la siguiente tabla se prepararon de manera análoga a aquella descrita en los métodos y ejemplos anteriores. Los datos de la espectroscopia de masas de los compuestos se incluyen en la tabla.
E emplo Nombre Químico RMN-1H EM (ES+ ) ra/z (M+l) E emplo 2- (5-Benzo [1, 3] - (400 MHz, DMSO-de) r d 349.4 dioxol-5-il-2- 8.67 (d, 1H) , 7.90 (t, piperidin-4-il-3H- 1H), 7.47 (d, 1H) , imidazol-4-il ) - 7.44 (d, 1H), 7.14 (s, piridina 1H), 7.07 (s, 2H) , 6.12 (s, 2H) , 3.43 (d, 2H), 3.31 (t, 1H) , 3.07 (q, 2H) , 2.23 (d, 2H), 2.01 (q, 2H) Ejemplo Ester 4-nitro- RMN 1H (400 MHz, 528.09 26 bencilico del ácido CDC13) : d 8.64 (d, 4- (4-benzo [1, 3] - 1H), 8.22 (d, 2H) , dioxol-5-il-5- 7.96 (m, 1H) , 7.65 (d, piridin-2-il-lH- 1H), 7.54 (3H), 6. 95 imidazol-2-il ) - (m, 5H) , 6.05 (s, 2H) , piperidin-1- 5.24 (s, 2H) , 4.35 (m, carboxilico 2H), 3.45 (m, 1H) , 2.97 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H), 1.92 (m, 2H) . E emplo Ester 4 , 5-dimetoxi-2- RMN 1H (400 MHz, 588.13 27 nitro-bencilico del CDCI3) : d 8.64 (d, dioxol-5-il-5- 7,53 (d, 1H),.7.35 (m, - piridin-2-il-lH- 1H), 7.17 (m, 1H) , imidazol-2-il ) - 6.95 (m, 6H), 6.02 (s, piperidin-1- 2H) , 4.27 (s, 2H) , carboxílico 4.13 (m, 2H), 3.44 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H), 1.89 (m, 2H) . Ejemplo Bencilamida del ácido RMN JH (400 MHz, 482.07 4- (4-benzo[l, 3] - CDC13) : d 8.57 (d, dioxol-5-il-5- 1H) , 7.70 (m, 1H) , piridin-2-il-lH- 7.50 (d, 1 H), 7.23 imidazol-2-il ) - (m, 6H), 7.03 (d, 1H), piperidin-l- 6.96 (d, 1H), 6.84 (d, carboxilico 1H) , 6.00 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H), 4.09 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 2.93 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3] - RMN ? (400 MHz, 503.2 31 dioxol-5-il-2- [1- CDCI3) : d 8.53 (d, (toluen-4-sulfonil) - 1H) , 7.80 (m, 1H) , piperidin-4-il] -3H- 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, imidazol-4-il } - 1H), 7.41 (m, 1H) , piridina 7.37 (d, 2H), 7.04 (m, 1H) , 6.96 (ra, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 6.04 (s, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 3.28 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H), 2.41 (m, 2H) , 2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 2H) . Ejemplo 4-metil-bencilamida RMN ¾ (400 MHz, 496.3 32 del ácido 4- (4- CDC13) : d 8.59 (d, benzo [1,3] dioxol-5- 1H), 7.77 (t, 1H), il-5-piridin-2-il-lH- 7.52 (d, 1H) , 7.37 (t, imidazol-2-il ) - 1H), 7.10 (m, 4H) , piperidin-1- 7.01 (dd, 1H) , 6.93 carboxílico (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.02 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.09 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) , 2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 2H) . Ejemplo 4-Metoxi-bencilamida RMN :H (400 MHz , 512.3 33 del ácido 4- (4- CDCI3) : d 8.60 (d, benzo [1,3] dioxol-5- 1H) , 7.77 (m, 1H) , il-5-piridin-2-il-lH- 7.55 (d, 1H), 7.37 (m, imidazol-2-il) - 2H), 7.12 (d, 1H), piperidin-1- 7.04 (m, 1H) , .6.96 (m, carboxilico 1H) , 6.83 (m, 3H) , 6.03 (s, 2H), 4.25 (s, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H), 3.48 (m, 1H) , 2.96 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 2H) . Ejemplo 2-Cloro-bencilamida R N H (400 MHz, 516.2 34 del ácido 4- (4- CDC1 3) : d 8.56 (d, benzo [1,3] dioxol-5- 1H) , 7.72 (m, 1H) , il-5-piridin-2-il-lH- 7.51 (d, 1H), 7.28 (m, imidazol-2-il ) - 3H); 7.14 (m, 2H) , piperidin-1- 7.02 (dd, 1H), 6.95 carboxilico (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.37 (s, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 3.47 (m, 1H), 2.95 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) . Ejemplo Ácido 4-[4-(4-benzo- 533.1 [1,3]-dioxol-5-il-5- piridm-2-il-lH-imidazol- 2-il) -piperidin-1- sulfonil] -benzoico Ejemplo Amida del ácido 4- (4- 392.1 36 benzo [1,3] dioxol-5- il-5-piridin-2-il-lH- imidazol-2-il ) - piperidin-1- carboxílico E emplo 4-[4-(4-Benzo[l,3]- R N 1 H (400 MHz, 514. 1 37 dioxol-5-il-5- CDC13) : 6 8.60 (d, piridin-2-il-lH- 1H) , 7.87 (m, 5H), imidazol-2-il) - 7.62 (d, 1H), 7.49 (m, piperidin-1- 1H) , 7.02 (dd, 1H), sulfonil ] - 6.94 (d, 1H) , .6.89 (d, benzonitrilo 1H) , 6.05 (s, 2H), 3.97 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H), 2.56 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - RMN 1 H (400 MHz, 523. 1 38 dioxol-5-il-2- [1- (4- CDCI3 ) : d 8.56 (d, cloro- 1H), 7.81 (m, 1H) , bencensulfonil ) - 7.70 (d, 2H) , 7.59 (d, piperidin-4-il] -3H- 1H) , 7.55 (d, 2H), imidazol-4-il } - 7.41 (m, 1H), 7.04 piridina (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.-04 (s, 2H) , -3.94 (m, - 2H), 3.30 (m, 1H) , 2.49 (m, 2H), 2.25 (m, 2H) , 2.05' (m, 2 H) . E emplo 2-{5-Benzo[l, 3]- RMN JH (400 MHz, 557.1 39 dioxol-5-il-2- [1- CDCI3 ) : d 8.57 (d, (3, 4-dicloro- 1H) , 7.84 (d, 1H) , bencensulfonil) - 7.81 (d, 1H), 7.65 (d, piperidin-4-il] -3H- 1H), 7.58 (m, 2H) , imidazol-4-il } - 7.42 (m, 1H) , 7.03 piridina (dd, 1H) , 6.96 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.31 (m, 1H) , 2.53 (m, 2H), 2.27 (m, 2H) , 2.07 (m, 2 H) . Ejemplo {5- [4- (4-Benzo[l, 3] - RMN *H (400 MHz, 582.1 40 dioxol-5-il-5- CDCI3) : d 8.61 (m, piridin-2-il-lH- 2H), 8.56 (m, 1H) , imidazol-2-il ) - 8.26 (d, 1H) , 7.80 (m, piperidin-1- 1H), 7.66 (m, 2H) , sulfonil] -naftalen-1- 7.52 (m, 2H), 7.39 (m, il } -dimetil-amina 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 3..98 (m, 2H). , .3.27 (m, - 1H) , 2.75 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H), 1.92 (m, 2H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - RMN XH (400 MHz, 440.1 41 dioxol-5-il-2- [1- CDC13) : d 8.82 (d. (piridin-4-il-metil) - 2H), 8.66 (m, 1H) , piperidin-4-il) ] -3H- 7.88 (d, 2H) , 7.78 (t, imidazol-4-il } - 1H), 7.58 (d, 1H) , piridina 7.37 (m, 1H) , 7.06 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.06 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.02 (m, 1H), 358 (m, 2H), 3.38 (m, . 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.25 (m, 1H) , 0.84 (m, 1H) . E emplo 2-{5-Benzo[l,3]- RMN lH (400 MHz , 455.0 42 dioxol-5-il-2- [1- · MDS06) : d 8.70 (d, (propano-2-sulfonil ) - 1H) , 7.88 (t, 1H) , piperidin-4-il ] -3H- 7.46 (m, 2H) , 7.13 (m, imidazol-4-il ) - 3H) , 6.14 (s, 2H) , piridina 3.80 (m, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H), 3.05 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , - 1.24 (d, 6H) . E emplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - R N XH (400 MHz, 519. 1 43 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d4) : d 8.67 ( 4-metoxi- (m, 1H), 7.83 (m, 1H), bencensulfonil ) - 7.75 (d, 2H), 7.45 (m, piperidin-4-il ] -3H- 2H) , 7.15 (d, 2H) , imidazol-4-il } - 7.02 (m, 3H), 6.08 (s, piridina 2H) , 3.91 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H), 3.04 (m, 1H) , 2.41 (m, 2H) , 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 2H) . E emplo l-{ 4- [4- (4-Benzo- RMN XH (400 MHz, DMSO- 531. 0 44 [1, 3]dioxol-5-il-5- d6) : d 8.70 (d, 1H) , piridin-2-il-lH- 8.21 (d, 2H), 7.94 (d, imidazol-2-il ) - 2H) , 7.88 (t; 1H) , piperidin-1- 7.44 (m, 2H), 7.08 (m, sulfonil] -fenil } - 3H) , 6.13 (s, 2H) , etanona 3.85 (m, 2H), 3.07 (m, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.44 (m, 2H), 2.12 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3] - RMN XH (400 MHz, DMSO- 453. 2 45 dioxol-5-il-2- [1- (4- d6) : 8 8.67 (d, 1H) , metil-bencil) - 7.88 (t, 1H), .7.43 (m, - piridin-4-il] -3H- 4H) , 7.29 (d, 2H) , imidazol-4-il } - 7.08 (m, 3H), 6.11 (s, piridina ¦2H) , 4.31 (s, 2H) , 3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 1H) , 3.10 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H), 2.29 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3] - RMN : LH (400 MHz, DMSO- 525.1 46 dioxol-5-il-2-[l- (3- d6) : d 8.66 (d, 1H) fluoro-5- 7.85 (m, 3H), 7.75 (d, trifluorometil- 1H), 7.44 (m, 1H) , bencil) -piperidin-4- 7.10 (m, 3H) , 6.11 (s, il] -3H-imidazol-4- 2H), 4.45 (s, 2H) , il } -piridina 3.55 (m, 2H) , 3.27 (m, 1H) , 3.12 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) . Ejemplo 2- [5-Benzo [1, 3] - 445.3 47 dioxol-5-il-2- (1- ciclohexilmetil- piperidin-4-il ) -3H- imidazol-4-il] - piridina Ejemplo Ester etílico del RMN XH (400 MHz , DMSO- 475.2 48 ácido 2- [4- (4- d6) : d 8.69 (d, 1H) , benzo [1,3] dioxol-5- 7.90 (t, 1H), 7.47 (m, il-5-piridin-2-il-lH- 2H), 7.11 (m, 3H) , imidazol-2-il ) - 6.12 (s, 2H), 4.10 (m, piperidin-l-ilmetil] - 2H), 3.68 (m, 2H) , ciclopropan- 3.20 (m, 5H), 2.35 (m, carboxílico 2H), 2.11 (m, 2H) , 1.81 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.20 (m, 4H) , 1.06 (m, 1H) . Ejemplo Ester terc-butílico RMN H (400 MHz, DMSO- 532 .3 49 del ácido 2- [4- (4- d6) : d 8.69 (d, 1H) , benzo [1,3] dioxol-5- 7.91 (t, 1H), 7.47 (m, il-5-piridin-2-il-lH- 2H) , 7.10 (m, 3H) , imidazol-2-il ) - 6.12 (s, 2?)·, 4.24 (m, piperidin-l-ilmetil] - 2H) , 3.29 (m, 8H) , pirrolidin-1- 2.33 (m, 2H), 1.97 (m, carboxílico 6H) , 1.43 (s, 9H) . Ejemplo 2- [5-Benzo [1, 3] - RMN lti (400 MHz, DMSO- 463. 11 50 dioxol-5-il-2- d6)": d 8.66 (d, 1H) , [1- (2, 2-dimetil- 8.00 (m, 1H), 7.57 (m, [1,3] dioxolan-4- 2H) , 7.02 (m, 3H) , ilmetil) -piperidin- 6.08 (s, 2H), 4.59 (m, 4-il] -3H-imidazol- 1H) , 4.23 (m, 1H) , 4-il } -piridina 3.-94 (m, 1H) , -3.80 (m, - 1H), 3.70 (m, 2H), 3.41 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H), 2.42 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 2.25 (m, 3H) . Ejemplo 2- [5-Benzo[l, 3] - RMN XH (400 MHz, 441.1 51 dioxol-5-il-2- (1- CDC13) : d 8.63 (d, etanosulfonil- 1H), 7.84 (t, 1H), piperidin-4-il) -3H- 7.61 (d, 1H), 7.44 (m, imidazol-4-il] - 1H), 7.07 (dd, 1H), piridina 6.99 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.06 (s, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.52 (m, 1H) , 3.02 (m, 4H) , 2.23 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H), 1.37 (t, 3H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - RMN XH (400 MHz, 469.2 52 dioxol-5-il-2- [1- CDCI3) : d 8.63 (d, (butano-l-sulfonil) - 1H) , 7.83 (t, 1H) , piperidin-4-il] -3H- 7.59 (d, 1H), 7.44 (m, imidazol-4-il } - 1H), 7.06 (dd, 1H) , piridina 6.98 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 6.05 (s, 2H) , 3.96 (m, 2H), 3.53 (m, IB), 2.94 (m, -4H) , - 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3] - RMN 1 H (400 MHz , 548.1 53 dioxol-5-il-2- [1- (2- CDC13) : d 8.62 (d, nitro- 1H) , 8.04 (d, 1H) , fenilmetanosulfonil ) - 7.81 (m, 1H), 7.67 (t, piperidin-4-il] -3H- 1H), 7.58 (m, 3H) , imidazol-4-il } - 7.41 (m, 1H), 7,06 piridina (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (d, 1H) , 6.05 (s, 2H), 4.79 (s, 2H) , 3.77 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.90 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- RMN 1 H (400 MHz, 515.2 54 dioxol-5-il-2- [1- (2- CDCI3 ) : d 8.62 (d, fenil-etenosulfonil) - 1H) , 7.82 (t, 1H), piperidin-4-il] -3H- 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, imidazol-4-il } - 3H) , 7.44 (m, 4H) , piridina 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H) , 6.88 (d, 1H), 6.70 (d, 1H) , .6.01 (s, - 2H), 3.94 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.27 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- 455.21 55 dioxol-5-il-2- [1- (propano-l-sulfonil) - piperidin-4-il] -3H- imidazol-4-il } - piridina Ejemplo 1- [4- (4-Benzo[l,3]- 563.17 56 dioxol-5-il-5- piridin-2-il-lH- imidazol-2-il ) - piperidin-1- sulfonilmetil] -7, 7- dimetil- biciclo [2.2.1] heptan- 2-ona Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3] - RMN ¾ (400 MHz, 537.11 57 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d ) : d 8.68 ( 4-cloro-fenil- (m, 1H) , 7.83 (m, 1H) , metano-sulfonil) - 7.44 (m, 6H) , 7.04 (m, piperidin-4-il ] - 3H), 6.08 (s, 2H), 3H-imidazol-4-il }- 4.39 (s, 2H), 3.84 (m, - piridina 2H), 3.21 (m, 1H) , 2.89 (m, 2H), 2.13 (m, 2H) , 1.93 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3] - RMN XH (400 MHz, 571. 04 58 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d4) : d 8.68 ( 3 , 5-dicloro- (m, 1H), 7.84 (m, 1H), fenilmetanosulfonil ) - 7.46 (m, 5H) , 7.04 (m. piperidin-4-il] -3H- 3H) , 6.08 (s, 2H) , imidazol-4-il } - 4.41 (s, 2H), 3.89 (m, piridina 2H) , 3.26 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , .2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1,3] - RMN XH (400 MHz, 521. 10 59 dioxol-5-il-2-[l-(4- Metanol-d4) : d 8.68 fluoro-fenilmetano- (m, 1H), 7.83 (t, 1H), sulfonil) -piperidin- 7.47 (m, 4H) , 7.14 (m, 4-il] -3H-imidazol-4- 2H), 7.03 (m, 3H) , il } -piridina 6.08 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3.21 (m, 1H) , 2.89 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) . E emplo 2-{5-Benzo[l,3]- RMN JH (400 MHz, 570. 99 60 dioxol-5-il-2-[l- Metanol-d4) : d 8.68 1H.) , 6.88 (d, .1H) , 6.02 (s, 2H), 4.13 (s, 2H) , 3.74 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.08 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) . Ejemplo Ester bencílico del RMN *H (400 MHz, 499.3 63 ácido 3-(4-benzo- etanol-d,}) : d 8.72 [1, 3]dioxol-5-il-l- (m, 1H) , 8.01 (m, 1H), hidroxi-5-piridin-2- 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, il-lH-imidazol-2-il) - 5H), 6.99 (m, 3H) , piperidin-1- 6.06 (s, 2H), 5.16 (s, carboxílico 2H), 4.52 (m, 1H) , 4.23 (m, 1H), 3.44 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 2.99 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H), 2.03 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.67 (m, 1H) . Ejemplo Ester bencílico RMN XH (400 MHz , 483.4 64 del ácido 3- (4- Metanol-d4) : d 8.67 benzo- [1,3] dioxol- (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 5-il-5-piridin-2- 7.48 (m, 2H), 7.34 (m, il-lH-imidazol-2- 5H) , 7.03 (mf 3H) , il) -piperidin-1- 6.08 (s, 2H) , 5.16 (s, carboxilico 2H-) , 4.44 (m, -1H) , - 4.17 (m, 1H), 3.22 (m, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 2H) , 1.66 (m, 1H) . E emplo Ester bencílico del RMN :H (400 MHz, 513.2 65 ácido 4-[4-benzo- Metanol-d4) : d 7.93 [1, 3] dioxol-5-il-l- (t, 1H), 7.50 (d, 1H), hidroxi-5- (6-metil- 7.36 (m, 6H), 7.03 (m, piridin-2-il) -1H- 2H) , 6.98 (d, 1H) , imidazol-2-il] - 6.07 (s, 2H), 5.16 (s, piperidin-1- 2H), 4.36 (m, 2H) , carboxílico 3.55 (m, 1H), 3.04 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.12 (m, 2H), 1.89 (m, 2H) . E emplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - RMN XH (400 MHz, 504.11 66 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d4) : d 8.70 (piridin-2-il- (m, 1H), 8.62 (m, 1H), metanosulfonil ) - 7.98 (m, 1H), 7.84 (m, piperidin-4-il] -3H- 1H) , 7.69 (d, 1H) , imidazol-4-il } - 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, piridina 2H) , 7.04 (m, 3H) , 6.08 (s, 2H), 4.60 (s, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 3.22 (m, 1H) , 2.96 (m, - 2H), 2.15 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3] - RMN 1H (400 MHz, 567. 17 67 dioxol-5-il-2- [1- (2- CDC13) : d 8.62 ! (m, naftalen-l-il- 1H), 8.00 (d, 1H) , etanosulfonil) - 7.90 (d, 1H), 7.79 piperidin-4-il] -3H- (m, 2H) , 7.56 (m, imidazol-4-il } - 3H) , 7.40 (m, 3H) , piridina 7.06 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.02 (s, 2H) , 3.99 (m, 2H), 3.57 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H), 3.32 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.23 (m, 2H), 1.96 (m, 2H) . E emplo 2- [5-Benzo [1, 3] - RMN XH (400 MHz, 503. 15 68 dioxol-5-il-2- (1- Metanol-d4) : d 8.68 fenilmetañosulfonil- (m, 1H), 7.90 (m, 1H), piperidin-3-il) -3H- 7.44 (m, 7H) , 7.04 (m, imidazol-4-il] - 3H) , 6.08 (s, 2H) , piridina 4.40 (s, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , .3.16 (m, - 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H) . E emplo Ester bencílico del RMN XH (400 MHz, 513.2 69 ácido 3-[4-benzo- Metanol-d4) : d 7.59 [1, 3] dioxol-5-il-l- (t, 1H), 7.52 (d, 1H), hidroxi-5- ( 6-metil- 7.37 (m, 6H) , 7.01 (m, piridin-2-il ).-1?- 3H) , 6.07 (s, 2H), imidazol-2-il] - 5.16 (s, 2H) , 4.50 (m, piperidin-1- 1H), 4.21 (m, 1H) , carboxílico 3.41 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.00 (m, 1H) , 2.68 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.01 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 1H) . E emplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - RMN XH (400 MHz, 504.11 70 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d4) : d 8.77 (piridin-4-il- (d, 2H), 8.69 (m, 1H) , metanosulfonil) - 7.90 (m, 2H) , 7.86 (m. piperidin-4-il] -3H- 1H), 7.46 (m, 2H) , imidazol-4-il } - 7.06 (m, 2H) , 7.01 (d, piridina 1H) , 6.09 (s, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.27 (m, 1H) , - 3.05 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - R N :H (400 MHz , 504.12 71 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d4) : d 8.79 (piridin-3-il- (d, 1H), 8.73 (dd, metanosulfonil) - 1H) , 8.68 (m, 1H) , piperidin-4-il] -3H- 8.31 (m, 1H) , 7.85 (m, imidazol-4-il } - 1H), 7.79 (dd, 1H) , piridina 7.46 (m, 2H) , 7.04 (m, 3H), 6.09 (s, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 3.93 (m, 2H), 3.27 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.99 (m, 2H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - RMN H (400 MHz, 571.07 72 dioxol-5-il-2- [1- (3- Metanol-d4) : d 8.68 trifluorometil- (iti, 1H), 7.70 (m, 4H), fenilmetanosulfonil ) - 7.62 (t, 1H), 7.45 (m, piperidin-4-il] -3H- 2H) , 7.03 (m, 3H) , imidazol-4-il } - 6.08 (s, 2H) , 4.50 (s, piridina 2H), 3.89 (m, 2H) , 3.22 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H), 2.14 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) .
Ejemplo Ester bencílico del RMN ¾ (400 MH.Z, 499 14 73 ácido 3-[4-benzo- etanol-d4) : d 7.97 [l,3]dioxol-5-il-l- (t, 1H), 7.52 (d, LH) , hidroxi-5- (6-metil- 7.37 (m, 6H), 7.03 (m, piridin-2-il) -1H- 2H), 6.98 (t, 1H) , imidazol-2-il] - 6.06 (s, 2H) , 5.16 (s, pirrolidin-1- 2H) , 4.03 (m, 2H) , carboxílico 3.74 (m, 2H), 3.58 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.45 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- 571. 13 74 dioxol-5-il-2- [1- (4- trifluorometil- fenilmetanosulfonil ) - piperidin-4-il] -3H- imidazol-4-il } - piridina Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - 639. 01 75 dioxol-5-il-2- [1- ( 3 , 5-bis- trifluorometil- fenilmetanosulfonil ) - piperidin-4-il] -3H- imidazol-4-1 } - piridina Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - RMN 1R (400.MHz, 565.13 76 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d4) : d 8.67 (bifenil-4-sulfonil)- (d, 1H) , 7.86 (m, 5H), piperidin-4-il] -3H- 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, imidazol-4-il } - 5H) , 7.03 (m, 3H) , piridina 6.08 (s, 2H), 3.98 (m, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.50 (m, 2H), 2.21 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - RMN XH (400 MHz, 539. 10 77 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d4) : d 8.68 (3, 5-difluoro- (m, 1H) , 7.84 (m, 1H), fenilmetanosulfonil) - 7.46 (m, 1H) , 7.29 (m, piperidin-4-il ] -3H- 1H), 7.06 (m, 6H) , imidazol-4-il } - 6.08 (s, 2H) , 4.43 (s, piridina 2H), 3.89 (m, 2H) , 3.24 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) . E emplo 2-{5-Benzo[l, 3]- RMN XH (400 MHz, 518. 16 78 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d4) : d 8.64 (piridin-2-il- (d, 1H) , 8.00 (m, 1H), metanosulfonil ) - 7.72 (m, 2H), 7.54 (m, piperidin-4-il] -3H- 1H), 7.33 (d, 1H) , imidazol-4-il } -6- 7.27 (d, 1H), 7.02 (m, metil-piridina 3H) , 6.07 (s, 2H) , - 4.60 (s, 2H), 3.84 (m, 2H) , 3.23 (m, 1H) , 2.96 (m, 2H), 2.65 (s, 3H) , 2.15 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - RMN XH (400 MHz , 581 .13 79 dioxol-5-il-2- [1- (4- Metanol-d4) : d 8.67 fenoxi- (m, 1H), 7.81 (m, 3H), bencensulfonil) - 7.46 (m, 4H), 7.27 (t, piperidin-4-il] -3H- 1H) , 7.13 (m, 4H) , imidazol-4-il } - 7.03 (m, 3H), 6.07 (s, piridina 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.84 (m, 2H), 3.23 (m, 1H) , 2.96 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H), 1.96 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- RMN LH (400 MHz, 579 .12 80 dioxol-5-il-2- [1- Metanol-d4) : d 8.67 (bifenil-4- (m, 1H), 7.82 (m, 1H), ilmetanosulfonil ) - 7.66 (m, 4H) , 7.56 (d, piperidin-4-il] -3H- 2H) , 7.44 (m, 4H) , imidazol-4-il } - 7.35 (t, 1H), 7.02 (ra, piridina 3H) , 6.08 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H), 3.87 (m, 2H) , 3.21 (m, 1H) , 2.91 (ra, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) . E emplo éster bencílico del RMN XH (400 MHz, 511.4 81 ácido 4- [ 5- Metanol-dij) : d 7.77 Benzo [1,3] -dioxol-5- (t, 1H), 7.37 (m, 7H), il-l-metil-4- (6- 7.22 (d, 1H) , 6.83 (m, metil-piridin-2-il) - 2H), 6.00 (s, 2H) , lH-imidazol-2-il] - 5.16 (s, 2H) , 4.37 (ra, piperidin-1- 2H) , 3.84 (s, 3H) , carboxílico 3.56 (m, 1H) , 3.09 (m, 2H), 2.66 (s, 3H) , 2.10 (ra, 2H) , 1.88 (m, 2H) . E emplo Éster bencílico del RMN XH (400 MHz, 511.4 82 ácido 4- [4- Metanol-d4) : d 7.79 benzo [1,3] dioxol-5- (t, 1H) , 7.36 (m, 6H), il-l-metil-5- (6- 7.07 (m, 2H) , 6.95 (m, metil-piridin-2-il) - 2H) , 6.11 (s, 2H) , lH-imidazol-2-il] - 5.17 (s, 2H) , 4.37 (m, piperidin-1- 2H) , 3.60 (s, 3H) , carboxílico 3.40 (m, 1H) , 3.07 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.00 (m, 4H) .
E emplo Ester bencílico del RMN XH (400 MHz, 527.2 83 ácido {4-[4-benzo- Metanol-d4) : d 7.90 [1, 3] dioxol-5-il-l- (t, 1H), 7.48 (d, 1H), hidroxi-5- (6-metil- 7.35 (m, 6H), 7.01 (m, piridin-2-il) -1H- 3H) , 6.07 (s, 2H) , imidazol-2-il ] - 5.09 (s, 2H), 3.52 (m, ciclohexil } -carbámico 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.16 (m, 3H), 1.99 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - (400 MHz, Metanol-d4) : 609 .3 84 dioxol-5-il-2- [1- (3- d 7.74 (t, 1H, J = 7.8 fenoxi- Hz) , 7.20 (m, 14H) , fenilmetanosulfonil ) - 6.07 (s, 2H), 4.38 (s, piperidin-4-il] -3H- 2H) , 3.85 (m, 2H) , imidazol-4-il } -6- 3.22 (m, 1H) , 2.87 (m, metil-piridina 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.12 (m, 2H), 1.94 (m, 2H) . Ejemplo 2- [5-Benzo [1, 3] - (400 MHz, Metanol-d4) : 455 .2 85 dioxol-5-il-2- (1- d 7.74 (t, 1H, J = 7.9 etanosulfonil- Hz) , 7.34 (m, 1H) , piperidin-4-il) -3H- 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, imidazol-4-il] -6- 3H) , 6.08 (s, 2H) , metil-piridina 3.92 (m, 2H), 3.25 (m, 1H) , 2.94 (m, -4H) , - 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . E emplo 2-{5-Benzo[l, 3] - (400 MHz, Metanol-d4) : 469.2 86 dioxol-5-il-2- [1- d 7.74 (t, 1H, J = 7.9 (propano-l-sulfonil ) - Hz) , 7.34 (m, 1H) , piperidin-4-il] -3H- 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, imidazol-4-il } -6- 3H) , 6.08 (s, 2H) , metil-piridina 3.92 (m, 2H), 3.25 (m, 1H) , 2.94 (m, 4H) , 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . E emplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - (400 MHz, Metanol-d ) : 483.2 87 dioxol-5-il-2- [1- d 7.74 (t, 1H, J = 7.9 (butano-l-sulfonil) - Hz) , 7.34 (m, 1H) , piperidin-4-il ] -3H- 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, imidazol-4-il } -6- 3H) , 6.08 (s, 2H) , metil-piridina 3.92 (m, 2H), 3.25 (m, 1H) , 2.94 (m, 4H) , 2.66 (s, 3H) , 2.23 (m, 2H) , 2.03 (ra, 2H) , 1..78 (m, 2H) , .1.50 (m, - 2H) , 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3] (400 MHz, Metanol-d4) : 518.1 88 dioxol-5-il-2- [1- d 8.75 (m, 2H) , 8.28 (piridin-3- (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , ilmetanosulfonil ) - 7.32 (m, 2H) , 7.02 (m, piperidin-4-il] -3H- 3H), 6.07 (s, 2H) , imidazol-4-il } -6- 4.54 (s, 2H) , 3.91 (m, metil-piridina 2H), 3.26 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H), 2.18 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) . E emplo 2- { 5-Benzo [1, 3] - (400 MHz, Metanol-d4) : 518.1 89 dioxol-5-il-2- [1- d 8.78 (m, 2H) , 7.94 (piridin-4- (m, 2H), 7.75 (t, 1H, ilmetanosulfonil ) - J = 7.8 Hz) , 7.32 (m, piperidin-4-il] -3H- 2H), 7.02 (m, 3H) , imidazol-4-il } -6- 6.07 (s, 2H) , 4.54 (s, metil-piridina 2H), 3.91 (m, 2H) , 3.26 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.18 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) .
E emplo 2-{5-Benzo.[l, 3] - (400 Hz, Metanol-d4) : 553.1 90 dioxol-5-il-2- [1- d 7.75 (m, 3H) , 7.62 (3, 5-difluoro- (t, 1H, J = 7.8 Hz) , fenilraetanosulfonil) - 7.34 (d, 1H, J = 7.8 piperidin-4-il] -3H- Hz) , 7.28 (d, 1H, J = imidazol-4-il } -6- 7.8 Hz) , 7.02 (m, 3H) , metil-piridina 6.07 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H), 3.91 (m, 2H) , 3.26 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H), 2.66 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H) . E emplo 2-{5-Benzo[l,3]- (400 MHz, etanol-d4) : 585.2 91 dioxol-5-il-2- [1- (3- d 7.74 (t, 1H, J = 7.8 trifluorometil- Hz) , 7.34 (d, 1H, J = fenilmetanosulfonil) - 7.8 Hz) , 7.28 (d, 1H, piperidin-4-il ] -3H- J = 7.8 Hz) , 7.12 (m, imidazol-4-il } -6- 2H), 7.02 (m, 4H) , metil-piridina 6.07 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H), 3.91 (m, 2H) , 3.26 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) .
Ejemplo 2-{5-Benzo[.l, 3] - (400 Hz, Metanol- cU ) : 509.2. 92 dioxol-5-il-2- [1- d 7. 90 (m, 1H) , 7. 74 (tiofeno-2-sulfonil) - (t, 1H, J = 7. 8 Hz) , piperidin-4-il] -3H- 7.65 (m, 1H), 7.34 (m, imidazol-4-il ) -6- 1H) , 7.27 (m, 2H) , metil-piridina 7.02 (m, 3H), 6.07 (s, 2H) , 3.91 (m, 2H) , 3.26 (m, 1H), 3.03 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- (400 MHz, Metanol-d4) : 483.3 93 dioxol-5-il-2- [1- 5 7.80 (t, 1H, J = 7.8 (butano-l-sulfonil) - Hz) , 7.36 (m, 2H) , piperidin-3-il] -3H- 7.03 (m, 3H) , 6.07 (s, imidazol-4-il } -6- 2H) , 3.95 (m, 1H) , metil-piridina 3.60 (m, 1H), 3.26 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 3.08 (m, 2H), 2.84 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.20 (m, 1H), 1.86 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H, J = 7.3Hz) .
E emplo 2- [5-Benzo [1,3] - (400 MHz, Metanol-d4) : 517.30 94 dioxol-5-il-2- (1- d 7.82 (t, 1H, J = 7.8 fenilmetanosulfonil- Hz), 7.39 (m, 7H) , piperidin-3-il ) -3H- 7.02 (m, 3H), 6.07 (s, imidazol-4-il] -6- 2H), 4.40 (s, 2H), metil-piridina 3.95 (m, 1H), 3.60 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.20 (m, 1H) , 1.86 (m, 2H), 1.64 (m, 1H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- (400 MHz, Metanol-d4) : 507.09 95 dioxol-5-il-2- [1- (1- d 7.82 (m, 1H) , 7.77 metil-lH-imidazol-4- (m, 1H), 7.73 (t, 1H, sulfonil) -piperidin- J = 7.8 Hz) , 7.33 (d, 4-il] -3H-imidazol-4- 1H, J = 7.8 Hz) , 7.26 il } -6-metil-piridina (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.02 (m, 3H) , 6.07 (s, 2H), 3.91 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.26 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.66 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- MHz, Metanol-d4) 508.05 96 dioxol-5-il-2- [1- (5- 67 (s, 1H) , 7.73 metil-isoxazol-4- (t. 1H, J = .7.8 Hz) , sulfonil) -piperidin- 7.33 (d, 1H, J = 7.8 4-il] -3H-imidazol-4- Hz) , 7.26 (d, 1H, J = il } -6-metil-piridina 7.8 Hz), 7.02 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 3.91 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.26 (m, 1H), 3.03 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H), 2.18 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) . E emplo Ester bencílico del R N :H (400 MHz, 513.3 97 ácido 4- [5- etanol-d4) : d 8.00 benzo [1,3] dioxol-5- (t, 1H) , 7.48 (d, 1H), il-l-hidroxi-4- (6- 7.36 (m, 7H), 7.00 (m, metil-piridin-2-il ) - 2H) , 6.07 (s, 2H) , lH-imidazol-2-il] - 5.16 (s, 2H), 4.31 (m, piperidin-1- 2H) , 3.35 (m, 1H) , carboxílico 3.07 (m, 2H), 2.76 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) . E emplo {4- [4-Benzo[l, 3] - (400 MHz, Metanol-d4) : 497.2 98 dioxol-5-il-5- (6- d 7. 70 (m, 1H), 7.28 metil-piridin-2-il) - (m, 2H), 7.03 (m, 3H), lH-imidazol-2-il] - 6.07 (s, 2H), 3.08 (m, ciclohexil } -amida del 2H) , 3.05 (m, 2H) , ácido butano-1- 2,63 (s, 3H),-2.13 (m, - sulfÓnico 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 0.98 (m, 3H) . Ejemplo N-{4-[4-Benzo[l,3]- (400 MHz, Metanol-d4) : 531.9 99 dioxol-5-il-5- (6- d 8.64 (m, 1H) , 8.03 metil-piridin-2-il) - (t, 1H, J = 7.8 Hz) , lH-imidazol-2-il] - 7.71 (m, 2H) , 7.56 (m, ciclohexil } -C- 1H) , 7.31 (d, 1H, J = piridin-2-il- 7.8 Hz) , 7.24 (d, 1H, metanosulfonamida J = 7.8 Hz), 7.03 (m, 3H) , 6.07 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.05 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.13 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) . Ejemplo {4-[4-benzo[l,3]- (400 MHz , CD2C12) d 523.2 100 dioxol-5-il-5- (6- 7.95 (t, 1H, J = 8.1 metil-piridin-2-il) - Hz), 7.62 (m, 2H) , lH-imidazol-2-il] - 7.47 (m, 2H) , 7.10 (m, ciclohexil } -amida del 1H), 7.02 (m, 1H), ácido tiofen-2- 6.95 (m, 1H) , 6.89 (m, sulfónico 1H) , 6.07 (s, .2H) , - 3.05 (m, 2H) , 2.63 ( s , 3H), 2.13 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) . E emplo {4-[4-Benzo[l,3]- (400 MHz, Metanol-d4) : 521 .1 101 dioxol-5-il-5- (6- d 7.80 (m, 1H) , 7.68 metil-piridin-2-il) - (m, 2H), 7.29 (m, 1H), lH-imidazol-2-il] - 7.22 (m, 1H) , 7.02 (m, ciclohexil } -amida del 3H) , 6.07 (s, 2H) , ácido 1-metil-lH- 3.80 (s, 3H) , 3.05 (m, imidazol-4 -sulfónico 2H), 2.63 (s, 3H) , 2.13 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) . E emplo Amida del ácido 4-[4- RMN XH (400 MHz, 447. 14 102 benzo [1,3] dioxol-5- Metanol-d^) : d 7.88 il-l-hidroxi-5- ( 6- (t, 1H), 7.48 (d, 1H), metil-piridin-2-il) - 7.29 (d, 1H) , 7.02 (m, lH-imidazol-2-il] - 3H) , 6.08 (s, 2H) , biciclo [2.2.2] octano- 2.66 (s, 3H) , 2.27 (m, 1-carboxilico 6H), 1.97 (m, 6H) . Ejemplo Ester metílico del RMN ½ (400 MHz, 462 .3 103 ácido 4- [4- Metanol-d4) : d 7.87 benzo [1, 3] dioxol-5- (t, 1H), 7.46 (d, 1H), il-l-hidroxi-5- ( 6- 7.30 (d, 1H). , .7.04 (m, - metil-piridin-2-il) - 3H) , 3.68 (s, 3H), lH-imidazol-2-il ] - 6.08 (s, 2H), 2.66 (s, biciclo[2.2.2] octano- 3H) , 2.24 (m, 6H) , 1-carboxílico 1.99 (m, 6H) . Ejemplo Ester bencílico del (400 MHz, CDC13) : d 591. 0/ 104 ácido 4-[4-benzo- 7.43 (d, 1H), 7.37- 593 .0 [1, 3]dioxol-5-il-5- 7.28 (m, 6H) , 7.26- ( 6-bromo-piridin-2- 7.23 (m, 1H), 7.05 il) -lH-imidazol-2- (dd, 1H), 7.04 (s, il] -piperidin-1- 1H), 6.83 (dd, 1H) , carboxílico 5.98 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.07 (amplio, 1H) , 2.93 (amplio, 2H) , 2.08 (d (amplio), 2H) , 1.83 (q (amplio) , 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3]- (400 MHz, Metanol-d4) : 509 .0 105 dioxol-5-il-2- [1- d 8. 15 (m, 1H) , 7.72 (tiofen-3-sulfonil) - (m, 2H) , 7.38 (d, 1H, piperidin-4-il] -3H- J = 5.1 Hz) , 7.33 (d, imidazol-4-il } -6- 1H, J = 7.8 Hz), 7.28 metil-piridina (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.01 (m, 3H) , 6.07 (s, 2H) , 3.91 (m, 2H), 3..26 (m, 1H), 3.03 (m, - 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- (400 MHz, Metanol-d 4) : 575.2 106 dioxol-5-il-2- [1- (5- d 7.76 (m, 1H) , 7.30 metil-2-trifluoro- (m, 3H) , 7.01 (m, 3H), metil-furan-3- 6.07 (s, 2H), 3.91 (m, sulfonil) -piperidin- 2H) , 3.26 (m, 1H) , 4-il] -3H-imidazol-4- 3.03 (m, 2H), 2.66 (s, il } -6-metil-piridina 3H) , 2.64 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H) . E emplo Fluoruro de 4-[2-(l- (400 MHz, CDC13) : d 492.4 107 fenilmetanosulfonil- 8.29 (dd, 1H), 7.96 - piperidin-4-il ) -5- ( 6- 7.89 (m, 1H), 7.50 (t, metil-piridin-2-il) - 1H) , 7.40-7.37 (ra, lH-imidazol-4-il] - 6H) , 7.09 (d, 1H) , piridin-2-ilo 7.02 (d, 1H), 4.23 (s, 2H) , 3.99 (s, 1H) , 3.74 (d, 2H), 2.86 (d, 3H) , 2.77 (t, 2H) , 2.07 (m, 2H), 1.94 (m, 2H) .
E emplo Ester bencílico del (400 MHz, CPC13) : d 551.2 108 ácido 4-[4-benzo- 7.79 (t, 1H), 7.67 (d, [1, 3] dioxol-5-il-5- 1H), 7.58 (d, 1H), ( 6-trifluorometil- 7.31-7.21 (m, 5H) , piridin-2-il) -1H- 7.05 (d, 1H), 7.00 (s, imidazol-2-il ] - 1H) , 6.83 (d, 1H), piperidin-1- 5.98 (s, 2H) , 5.04 (d carboxílico (amplio), 2H), 4.29 (amplio, 2H) , 3.58 (amplio, 1H) , 2.92 (amplio, 2H) , 2.10- 1.80 (amplio, 4H) . Ejemplo Ester bencílico del (400 MHz, MeOH-d4) d 577. 0/ 109 ácido 4-[5-benzo- 7.63-7.56 (m, 2H) , 579 .0 [1, 3]dioxol-5-il-4- 7.39-7.32 (m, 5H) , ( 6-bromo-piridin-2- 7.26 (d, 1H), 7.02 il) -1-hidroxi-lH- (amplio, 3H) , 6.09 (s, imidazol-2-il ] - 2H) , 5.17 (s, 2H) , piperidin-1- 4.36 (d (amplio), 2H) , carboxílico 3.56 (amplio, 1H) , 3.06 (amplio, 2H) , 2.07-1.99 (amplio, 4H) . Ejemplo 2-[5-Benzo[l,3)- (400 MHz, CDCI3) : d 580. 8/ 110 dioxol-5-il-2- (1- 7.46-7.35 (m, 6H) , 582 .8 fenilmetanosulfonil- 7.25 (d, 1H) , .7.07 (d, - piperidin-4-il ) -3H- 1H), 7.05 (dd, 1H), imidazol-4-il] -6- 6.84 (d, 1H), 5.99 (s, bromo-piridina 2H) , 4.23 (s, 2H), 3.71 (d (amplio), 2H) , 2.85 (amplio, 1H) , 2.72 (t (amplio), 2H) , 1.96 (d (amplio), 2H) , 1.72 (m, 2H) . Ejemplo {4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) : 418.4 111 dioxol-5-il-5- (6- d 7.71 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz) , 7.33 (d, 1H, J = lH-imidazol-2-il] - 7.8 Hz) , 7.21 (d, 1H, biciclo [2.2.2] oct-1- J = 7.8 Hz) , 6.97 (m, il } -metanol 3H), 6.07 (s, 2H), 3.28 (s, 2H) , 2.64 (s, 3H), 2.11 (m, 6H), 1.66 (rti, 6H) . Ejemplo Amida del ácido 4- [4- (300 MHz, Metanol-d,) : d 431.4 112 benzo- [1,3] dioxol-5- 7.70 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , il-5- (6-metil- 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , piridin-2-il) -1H- 7.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , imidazol-2-il] - 6.97 (m, 3H), 6.06 (s, biciclo [2.2.2] octano- 2H), 2.64 (s, 3H), 2.11 1-carboxílico (m, 6H), 1.66 (m, 6H) .
Ejemplo Dimetilamida del (300 MHz, Metanol-d4) : 470 2 113 ácido 4-[4-benzo- d 7. 74 (t, 1H, J = 7.9 [1, 3]dioxol-5-il-5- Hz) , 7.34 (m, 1H) , ( 6-metil-piridin-2- 7.28 (m, 1H) , 7.03 (m, il) -2H-imidazol-2- 3H) , 6.07 (s, 2H) , il] -piperidin-1- 3.92 (m, 2H), 3.25 (m, sulfónico 1H) , 2.94 (m, 2H) , 2.85 (s, 6H), 2.66 (s, 3H) , 2.23 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) . E emplo l-{4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) : 495. 3 114 dioxol-5-il-5- (6- d 7.74 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz) , 7.27 (m, 7H) , lH-imidazol-2-il] - 7.03 (m, 3H), 6.08 (s, piperidin-l-il } -3- 2H) , 4.10 (m, 2H) , fenil-propan-l-ona 3.89 (m, 2H), 3.42 (m, 1H) , 3.11 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H), 2.66 (s, 3H) , 1.94 (m, 4H) . E emplo 2-{ 5-Benzo [1,3]- (300 MHz, Metanol- d4) : 470. 2 115 dioxol-5-il-2- [1- d 7.74 (t, 1H, J = 7.9 (propano-2-sulfonil ) - Hz) , 7.34 (m, 1H) , piperidin-4-il ] -3H- 7.28 (m, 1H) , 7.03 (m, imidazol-4-il } -6- 3H) , 6.07 (s, 2H) , metil-piridina 3.92 (m, 2H), 3.25 (m, 2H) , 2. 4 (m, ,2H) , - 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J = 9.0 Hz) . E emplo 4- [4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) : 413.3 116 dioxol-5-il-5- (6- d 7.80 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz) , 7.38 (d, 1H, J = lH-imidazol-2-il] - 7.8 Hz) , 7.28 (d, 1H, biciclo [2.2.2] octano- J = 7.8 Hz) , 6.97 (m, 1-carbonitrilo 3H), 6.06 (s, 2H), 2.64 (s, 3H) , 2.14 (m, 12H) . E emplo 4- [4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) : 403.4 117 dioxol-5-il-5- (6- d 7.07 (m, 6H) , 6.05 metil-piridin-2-il) - (s, 2H), 2.66 (s, 3H), lH-imidazol-2-il] - 2.24 (m, 6H) , 1.98 (m, biciclo [2.2.2] oct-1- 6H) . ilamina Ejemplo N-{4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) : 557.4 118 dioxol-5-il-5- (6- d 7.74 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz), 7.38 (m, 6H) , lH-imidazol-2-il] - 7.23 (d, 1H, J = 7.8 biciclo [2.2.2] oct-1- Hz), 6.98 (m, 3H) , il}-C-fenil- 6.06 (s, 2H) , 2.65 (s, metanosulfonamida 3H) , 2.18 (m, .6H) , - 2.03 (m, 6H) . E emplo N-{ 4- [4-Benzo [1, 3] - (300 MHz , Metanol-d4) : 481. 6 119 dioxol-5-il-5- (6- d 7.74 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz), 7.35 (d, 1H, J - lH-imidazol-2-il] - 7.8 Hz) , 7.23 (d, 1H, biciclo [2.2.2] oct-1- J = 7.8 Hz), 6.98 (m, il } -metanosulfonamida 3H), 6.06 (s, 2H), 3.01 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 2.19 (m, 6H) , 2.10 (m, 6H) . Ejemplo N-{4- [4-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) : 558. 4 120 dioxol-5-il-5- (6- d 8.66 (d, 1H, J = 4.2 metil-piridin-2-il ) - Hz), 8.09 (t, 1H, J = lH-imidazol-2-il] - 7.8 Hz) , 7.76 (m, 2H) , biciclo [2.2.2] oct-1- 7.61 (m, 1H) , 7.36 (d, il }-C-piridin-2-il- J = 7.8 Hz), 7.24 (d, metanosulfonamida 1H, J = 8.1 Hz) , 6 .98 (m, 3H) , 6.06 (s, 2H) , 5.49 (s, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.19 (m, 6H) , 2.12 (m, 6H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-cU) : 456. 4 121 dioxol-5-il-2- [4- (1H- d 7.77 (t, 1H, J = 7.8 tetrazol-5-il) - Hz) , 7.37 (d, .1H, J = - biciclo [2.2.2] oct-1- 7.8 Hz) , 7.27 (d, 1H, il] -3H-imidazol-4- J = 7.8 Hz) , 7.00 (m, il } -6-metil-piridina 3H) , 6.06 (s, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.26 (m, 6H), 2.19 (m, 6H) . E emplo N-{4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, CD2C12) d 445.6 122 dioxol-5-il-5- (6- 7.87 (t, 1H, J = 8.1 metil-piridin-2-il) - Hz), 7.38 (m, 2H) , lH-imidazol-2-il] - 6.93 (m, 3H) , 6.05 (s, biciclo [2.2.2] oct-1- 2H), 2.74 (s, 3H) , il } -acetamida 2.69 (s, 3H), 2.21 (m, 6H) , 2.08 (m, 6H) . Ejemplo {4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) : 549.5 123 dioxol-5-il-5- (6- d 7.75 (m, 2H) , 7.61 metil-piridin-2-il) - (m, 1H), 7.33 (m, 1H) , lH-imidazol-2-il] - 7.20 (m, 1H) , 7.11 (m, biciclo [2.2.2] oct-1- 1H), 6.95 (m, 3H) , il} -amida del ácido 6.05 (s, 2H) , 2.64 (s, tiofen-2-sulfónico 3H), 2.12 (m, 6H) , 1.98 (m, 6H) . E emplo {4-[4-benzo[l, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) : 547.5 124 dioxol-5-il-5- (6- d 7.74 (m, 3H) , 7.34 metil-piridin-2-il) - (d, 1H, J = 7.8 Hz) , lH-imidazol-2-il] - 7.21 (d, 1H, J = 8.4 biciclo[2.2.2] oct-1- Hz) , 6.05 (s, .2H) , - il} -amida del ácido 3.79 (s, 3H), 2.66 (s, l-metil-lH-imidazol- 3H), 2.56 (m, 6H) , 4-sulfónico 1.98 (m, 6H) . Ejemplo { - [4-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) : 549.5 125 dioxol-5-il-5- (6- d 8.05 (m, 1H) , 7.72 metil-piridin-2-il ) - (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , lH-imidazol-2-il] - 7.37 (m, 2H) , 7.21 (m, biciclo [2.2.2] oct-1- 1H), 6.96 (m, 3H) , il} -amida del ácido 6.05 (s, 2H) , 2.64 (s, tiofen-3-sulfónico 3H), 2.12 (m, 6H) , 1.94 (m, 6H) . E emplo 2-{5-Benzo[l, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) : 529.8 126 dioxol-5-il-2- [1- (2- d 7.70 (m, 3H) , 7.46 fenil-etanosulfonil ) - (m, 5H), 7.26 (m, 2H) , piperidin-4-il] -3H- 7.02 (m, 4H) , 6.07 (s, imidazol-4-il } -6- 2H), 3.93 (m, 2H) , metil-piridina 3.19 (m, 1H), 2.87 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H), 2.04 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) : 531.8 127 dioxol-5-il-2- [1- (2- d 7.74 (m, 1H) , 7.31 fenil-etanosulfonil ) - (m, 7H), 7.02 (m, 3H) , piperidin-4-il] -3H- 6.07 (s, 2H), 3.95 (m, imidazol-4-il } -6- 2H-) , 3.30 (m, -3H) , - metil-piridina 3.10 (m, 2H), 2.99 (m. 2H) , 2.65 (s, 3H), 2.16 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) . E emplo Ester 4-[4- (300 MHz, Metanol-d4) : 496.5 128 benzo [1,3] -dioxol-5- d 7.73 (t, 1H, J = 7.8 il-5- (6-metil- Hz) , 7.34 (d, 1H, J = piridin-2-il) -1H- 7.8 Hz) , 7.22 (d,. 1H, imidazol-2-il ] - J = 7.8 Hz) , 6. 8 (m, biciclo[2.2.2]oct-l- 3H), 6.06 (s, 2H) , ilmetilico de ácido 3.98 (s, 2H) , 3.08 (s, metanosulfónico 3H), 2.65 (s, 3H) , 2.12 (m, 6H), 1.73 (m, 6H) . Ejemplo { 4- [4-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) : 427.4 129 dioxol-5-il-5- (6- d 7.73 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz) , 7.34 (d, 1H, J = lH-imidazol-2-il] - 7.8 Hz) , 7.23 (d, 1H, biciclo [2.2.2] oct-1- J = 7.8 Hz) , 6.98 (m, il } -acetonitrilo 3H) , 6.06 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.14 (m, 6H) , 1.77 (m, 6H) .
E emplo Ácido {4-[4-benzo- (300 MHz , Metanol-d4) : 446.3 130 [l,3]dioxol-5-il-5- d 7.71 (t, 1H, J = 7.5 ( 6-metil-piridin-2- Hz) , 7.33 (d, 1H, J = il) -lH-imidazol-2- 7.8 Hz) , 7.20 (d, 1H, il]-biciclo[2.2.2] J = 8.1 Hz), 6.97 (m, oct-l-il } -acético 3H), 6.06 (s, 2H), 2.65 (s, 3H) , 2.18 (s, 2H) , 2.09 (m, 6H) , 1.77 (m, 6H) . Ejemplo N-{4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) : 495.5 131 dioxol-5-il-5- (6- d 8.09 (m, 1H) , 7.71 metil-piridin-2-il) - (m, 1H), 7.34 (ra, 1H) , lH-imidazol-2-il] - 7.22 (m, 1H), 6.98 (m, biciclo[2.2.2] oct-1- 2H) , 6.85 (d, 1H, J = ilmetil } - 7.5 Hz) , 6.06 (s, 2H) , metanosulfonamida 3.18 (s, 3H) , 2.92 (s, 2H), 2.65 (s, 3H) , 2.11 (m, 6H) , 1.67 (m, 6H) . Ejemplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) : 579.7 132 dioxol-5-il-2- [1- d 7.90 (m, 4H) , 7.72 (bifenil-4-sulfonil ) - (m, 3H), 7.49 (m, 3H) , piperidin-4-il] -3H- 7.32 (d, 1H, J = 7.8 imidazol-4-il } -6- Hz) , 7.26 (d, 1H, J = metil-piridina 8.1 Hz) , 7.01 (m, 3H) , 6.07 (s, 2H), 4.00 (m, - 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.63 (s, 3H), 2.50 (m, 2H) , 2.18 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) : 595.8 133 dioxol-5-il-2- [1- (4- d 7. 77 (m, 3H), 7.45 fenoxi- (m, 2H), 7.27 (m, 3H), bencensulfonil ) - 7.12 (m, 4H), 7.10 (m, piperidin-4-il] -3H- 3H) , 6.07 (s, 2H) , imidazol-4-il } -6- 3.95 (m, 2H), 3.07 (m, metil-piridina 1H) , 2.64 (s, 3H) , 2.46 (m, 2H), 2.19 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) . E emplo 2-{ 5-Benzo [1, 3] - (300 MHz , Metanol-d4) : 571.2 134 dioxol-5-il-2- [1- d 7.79 (m, 4H) , 7.31 (3, 4-dicloro- (m, 2H) , 7.01 (m, 3H), bencensulfonil ) - 6.07 (s, 2H), 3.98 (m, piperidin-4-il] -3H- 2H) , 3.09 (m, 1H) , imidazol-4-il } -6- 2.65 (s, 3H), 2.53 (m, metil-piridina 3H) , 2.53 (m, 2H) , 2.21 (m, 2H), 2.05 (m, 2H) . Ejemplo N-{ 4- [4-Benzo [1, 3] - (300 MHz r Metanol-d ) : 572.4 135 dioxol-5-il-5- (6- d 7. 72 (m, 1H) , 7.40 metil-piridin-2-il ) - (m, 6H), 7.22. (m, 1H), - lH-imidazol-2-il] - 6.98 (m, 3H), 6.06 (s, biciclo [2.2.2] oct-1- 2H) , 4.54 (d, 2H, J = ilmetil } -C-fenil- 3.3 Hz), 4.21 (m, 1H), metanosulfonamida 3.87 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.06 (m, 6H) , 1.64 (m, 6H) . Ejemplo N-{4- [4-Benzo[l, 3]- (300 MHz , Metanol-d4) 573.4 136 dioxol-5-il-5- ( 6- d ¾. 60 (m, 1H) , 7.92 metil-piridin-2-il ) - (m, 1H) , 7.70 (m, 2H), lH-imidazol-2-il ] - 7.49 (m, 1H), 7.34 (m, biciclo [2.2.2] oct-1- 1H), 7.23 (m, 1H) , ilmetil } -C-piridin-2- 6.98 (m, 3H), 6.06 (s, il-metanosulfonamida 2H), 4.72 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H), 2.65 (s, 3H) , 2.08 (m, 6H) , 1.67 (m, 6H) . Ejemplo Bencilamida del ácido (300 MHz, Metanol-d4) 521.6 137 4- [4-benzo[l, 3] - d 7. 73 (m, 1H) , 7.29 dioxol-5-il-5- (6- (m, 7H) , 6.98 (m, 3H), metil-piridin-2-il) - 6.06 (s, 2H), 4.39 (s, lH-imidazol-2-il] - 2H) , 2.65 (s, 3H) , biciclo [2.2.2] octano- 2.12 (m, 6H), 1.99 (m, 1-carboxílico 6H) .
Ejemplo (Piridin-2-ilmetil) - (300 MHz, Metanol-d4) 522.7 138 amida del ácido 4- [4- d 8.70 (m, 1H) , 8.37 benzo [1,3] dioxol-5- (t, 1H, J = 7.8 Hz) , il-5- ( 6-metil- 7.76 (m, 3H) , 7.35 (d, piridin-2-il) -1H- 1H, J = 7.8 Hz) , 7.24 imidazol-2-il] - (d, 1H, J = 7.8 Hz) , biciclo[2.2.2] octano- 6.99 (m, 3H), 6.06 (s, 1-carboxílico 2H) , 4.64 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (m, 1H) , 2.03 (m, 6H) . E emplo 3-Cloro-4 -fluoro- (300 MHz, Metanol-d4) 573.3 139 bencilamida del ácido d 7.34 (t, 1H, J = 7.8 4- [4-benzo [1, 3] - Hz), 7.36 (m, 2H) , dioxol-5-il-5- (6- 7.19 (m, 3H), 6.99 metil-piridin-2-il) - (m, 3H), 6.06 (s, 2H) , lH-imidazol-2-il] - 4.33 (s, 2H), 2.65 (s, biciclo [2.2.2] octano- 3H), 2.14 (m, 6H) , l-carboxilico 1.98 (m, 6H) . E emplo (Furan-2-ilmetil) - (300 MHz, Metanol-d4) 511.7 140 amida del ácido 4- [4- d 7.73 (t, 1H, J = 7.8 benzo [1,3] dioxol-5- Hz) , 7.40 (d, 1H, J = il-5- (6-metil- 1.8 Hz) , 7.34 (d, 1H, piridin-2-il) -1H- J = 7.8 Hz), 7.23 (d, imidazol-2-il ] - 1H, J = 7.8 Hz) , 6.99 biciclo[2.2.2] octano- (m, 3H), 6.33 (m, 1H) , 1-carboxilico 6.20 (d, IH-, J = 3.0 - Hz) , 6.06 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H), 2.65 (s, 3H) , 2.1-3 (m, 6H) , 1.97 (m, 6H) . E emplo 2- [5-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d 4 ) 427.4 141 dioxol-5-il-2- i5 7.! 30 (t, IH, J = 8.1 metanosulfonil- Hz) , 7.42 (m, 2H) , pirrolidin-3-il) -3H- 7.03 (m, 3H), 6.07 (s, imidazol-4-il] -6- 2H) , 3.86 (m, 2H) , metil-piridina 3.66 (m, 2H), 3.52 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H), 2.44 (m, 2H) . E emplo 2-{5-Benzo[l,3] - (300 MHz, Metanol-d 4 ) 469.5 142 dioxol-5-il-2- [1- d 7.89 (t, 1H, J = 3.1 (butano-l-sulfonil) - Hz) , 7.42 (m, 2H) , pirrolidin-3-il] -3H- 7.03 (m, 3H), 6.06 (s, imidazol-4-il } -6- 2H) , 3.91 (m, 2H) , metil-piridina 3.71 (m, 2H), 3.55 (m, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H), 2.49 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz) .
E emplo 2- {5-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) 143 dioxol-5-il-2- [1- (1- d 7.87 (t, 1H, j = 8.1 metil-lH-imidazol-4- Hz), 7.78 (s, 1H), sulfonil) -pirrolidin- 7.77 (s, 1H), 7.40 (m, 3-il] -3H-imidazol-4- 2H) , 7.02 (m, 3H) , il } -6-metil-piridina 6.07 (s, 2H), 3.96 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H), 3.67 (m, 3H), 3.48 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H), 2.30 (m, 2H) . Ejemplo 2- [5-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) 144 dioxol-5-il-2- (1- d 7.90 (t, 1H, J = 7.8 fenilmetanosulfonil- Hz), 7.41 (m, 8H), pirrolidin-3-il) -3H- 7.02 (m, 3H), 6.07 imidazol-4-il] -6- (s, 2H), 4.46 (s, 2H) , metil-piridina 3.62 (m, 5H) , 2.71 (s, 3H) , 3.45 (m, 2H) .
E emplo 2-{5-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) 145 dioxol-5-il-2- [1 d 7.87 (m, 3H) , 7.59 cloro- (m, 2H), 7.41 (m, 2H) , bencensulfonil) - 6.99 (m, 3H) , 6.07 (s, pirrolidin-3-il] 2H), 3.82 (m, 1H) , imidazol-4-il } -6 3.60 (m, 3H) , 3.44 (m, metil-piridina 1H) , 2.72 (s, 3H), 2.36 (m, 2H) .
E emplo 2-{ 5-Benzo El, 3] - (300 MHz , Metanol-d4) 562.5 146 dioxol-5-il-2- [1- (2- d 8.07 (d, 1H, J = 8.1 nitro-fenilmetano- Hz), 7.71 (m, 4H), sulfonil) -piperidin- 7.34 (d, 1H, J = 7.8 4-il] -3H-imidazol-4- Hz) , 7.28 (d, 1H, J = il } -6-metil-piridina 8.1 Hz) , 7.02 (m, 3H) , 6.07 (s, 2H), 4.92 (s, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 2.97 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) . Ejemplo 2-{5-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d) d 581.6 147 dioxol-5-il-2- [1- (2- 8.07 (d, 1H, J = 7.8 naftalen-2-il- Hz), 7.90 (d, 1H, J = etanosulfonil ) - 8.1 Hz) , 7.75 (m, 2H) , piperidin-4-il] -3H- 7.48 (m, 4H), 7.33 (d, imidazol-4-il } -6- 1H, J = 7.8 Hz) , 7.27 metil-piridina (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.02 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 3.99 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.18 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) .
Ejemplo l-{4- [4-Benzo[l, 3] - (3.00 MHz, Metanol- c ) 577.5 148 dioxol-5-il-5- (6- d 7. 34 (t, 1H, J = 7.8 me.til-piridin-2-il) - Hz) , 7.31 (m, 2H) , lH-imidazol-2-il] - 7.03 (m, 3H), 6.08 (s, piperidin-1- 2H) , 3.96 (m, 2H) , sulfonilmetil } -7 , 7- 3.38 (m, 2H), 2.97 (m, dimetil-biciclo- 3H) , 2.66 (s, 3H) , [2.2.1] heptan-2-ona 2.44 (m, 2H), 2.08 (m, 7H) , 1.65 (m, 1H) , 1.47 (m, 1H), 1.14 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) . Ejemplo 2-{5-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) 537'. 3 149 dioxol-5-il-2- [1- (4- d 7. 77 (m, 5H) , 7. 30 cloro- (m, 2H) , 7.01 (m, 3H) , bencensulfonil ) - 6.07 (s, 2H), 3.97 (m, piperidin-4-il] -3H- 2H) , 3.04 (m, 1H) , imidazol-4-il } -6- 2.64 (s, 3H), 2.47 (m, metil-piridina 2H) , 2.19 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) . E emplo Metilamida del ácido (300 MHz, Metanol-d4) 445. 5 150 4-[4-benzo[l, 3]- d 7. 73 (t, 1H, J = 7.8 dioxol-5-il-5- (6- HZ) , 5.34 (d, 1H, J = metil-piridin-2- 7.8 Hz), 7.23 (d, 1H, il) -lH-imidazol J = 7.8 Hz) , 6 .98 (m, -2-il] -biciclo- 3H) , 6.06 (s, 2H) , [ 2 . 2.2] octano-1- 2..73 (s, 3H) , .2.65 (s, carboxilico 3H) , 2.12 (m, 6H) , 1.94 (m, 6H) . E emplo Etilamida del ácido (300 MHz, Metanol-d ) 459.6 151 4- [4-benzo[l, 3] - d 7.73 (t, 1H, J = 7.8 dioxol-5-il-5- (6- Hz) , 7.34 (d, 1H, J = metil-piridin-2-il) - 7.8 Hz) , 7.23 (d, 1H, lH-imidazol-2-il] - J = 7.8 Hz) , 6.99 (m, biciclo [2.2.2] octano- 3H), 6.06 (s, 2H), 1-carboxilico 3.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.13 (m, 6H) , 1.95 (m, 6H) , 1.11 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . Ejemplo Butilamida del ácido (300 MHz, Metanol-d4) d 487.6 152 4- [4-benzo [1, 3] - 7.73 (t, 1H, J = 7.8 dioxol-5-il-5- (6- Hz) , 7.34 (d, 1H, J = metil-piridin-2-il) - 7.8 Hz) , 7.23 (d, 1H, J lH-imidazol-2-il ] - = 7.8 Hz) , 6.99 (m, 3H) , biciclo[2.2.2] octano- 6.06 (s, 2H), 3.19 (t, 1-carboxilico 2H, J = 6.9 Hz) , 2.65 (s, 3H) , 2.13 (m, 6H) , 1.96 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.35 (m, 2H) , 0.94 (t, 1H, J = 7.2 Hz) .
Ejemplo Isopropilamida del (300 MHz, etanol-d4) 473.6 153 ácido 4- [4- d 7.73 (t, 1H, J = 7.8 benzo [1,3] dioxol-5- Hz) , 7.34 (d, 1H, J = il-5- ( 6-metil- 7.5 Hz) , 7.23 (d, 1H, piridin-2-il) -1H- J = 7.8 Hz) , 6.06 (s, imidazol-2-il ] - 2H), 4.02 (m, 1H) , biciclo [2.2.2] octano- 2.65 (m, 1H), 2.12 (m, 1-carboxilico 6H) , 1.95 (m, 6H) , 1.13 (d, 6H, J = 5.4 Hz) . Ejemplo ( 3-Imidazol-l-il- (300 MHz, Metanol-d4) 539.6 154 propil) -amida del d 8.98 (s, 1H) , 7.71 ácido 4- [4- (m, 2H) , 7.60 (m, 1H) , benzo [1,3] dioxol-5- 7.35 (d, 1H, J = 6.0 il-5- ( 6-metil- Hz) , 7.24 (d, 1H, J = piridin-2-il) -1H- 6.0 Hz) , 6.99 (m, 3H) , imidazol-2-il] - 6.06 (s, 2H), 4.26 (t, biciclo [2.2.2] octano- 2H, J = 6.0 Hz) , 4.24 1-carboxílico (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 2.65 (s, 3H), 2.13 (m, 8H) , 1.97 (m, 6H) . E emplo 2-{4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) 532.3 155 dioxol-5-il-5- (6- d 7.74 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz),, 7.29 (m, 4H) , lH-imidazol-2-il] - 6.99 (m, 5H) , 6.06 (s, piperidin-1- 2H) , 4.44 (s, .2H) , - sulfonilmetil } - 3.89 (m, 2H) , 3.22 ( , fenilamina 1H) , 2.97 (m, 2H), 2.66 (s, 3H) , 2.13 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) . Ejemplo (l-Metil-5- (300 MHz, Metanol-d4) 558.6 156 metilsulfanil-lH- d 7.73 (t, 1H, J = 7.8 [1, 2, 4] triazol-3-il) - Hz) , 7.35 (d, 1H, J = amida del ácido 4- [4- 7.8 Hz) , 7.23 (d, 1H, benzo [1,3] -dioxol-5- J = 7.8 Hz) , 6.99 (d, il-5- ( 6-metil- 3H, J = 7.8 Hz) , 3.70 piridin-2-il) -1H- (s, 3H) , 2.65 (s, 3H), imidazol-2-il] - 2.07 (m, 12H) . biciclo [2.2.2] octano- 1-carboxilico Ejemplo Ciclohexilamida del (300 MHz, Metanol-d4) 513.9 157 ácido 4- [4- d 7.73 (t, 1H, J = 7.8 benzo [1,3] dioxol-5- Hz) , 7.34 (d, 1H, J = il-5- (6-metil- 7.8 Hz) , 7.23 (d, 1H, piridin-2-il) -1H- J = 7.8 Hz) , 6.98 (m, imidazol-2-il ] - 3H) , 6.06 (s, 2H) , biciclo [2.2.2] octano- 3.66 (m, 1H), 2.65 (s, 1-carboxilico 3H) , 2.12 (m, 6H) , 1.95 (m, 6H) , 1.77 (m, 5H) , 1.29 (m, 5H) .
Ejemplo { 4- [4-Benzq [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) 485.8 158 dioxol-5-il-5- ( 6- d 7.73 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz) , 7.34 (d, 1H, J = lH-imidazol-2-il] - 7.8 Hz) , 7.23 (d, 1H, biciclo [2.2.2] oct-1- J = 7.8 Hz) , 6.99 (m, il } -pirrolidin-l-il- 3H) , 6.06 (s, 2H), metanona 3.47 (m, 4H), 2.65 (s, 3H) , 2.11 (m, 12H), 1.87 (m, 4H) . E emplo Dimetilamida del (300 MHz, Metanol-d4) 459.5 159 ácido 4- [4- d 7.74 (t, 1H, J = 7.8 benzo [1,3] dioxol-5- Hz) , 7.35 (d, 1H, J = il-5- ( 6-metil- 7.8 Hz) , 7.24 (d, 1H, piridin-2-il) -1H- J = 7.8 Hz) , 6.97 (m, imidazol-2-il] - 3H), 6.06 (s, 2H), biciclo[2.2.2] octano- 3.09 (s, 6H) , 2.65 (s, 1-carboxílico 3H) , 2.13 (m, 12H) . Ejemplo Dietilamida del ácido (300 MHz, Metanol-d4) d 487.4 160 4- [4-benzo [1, 3] - 7.73 (m, 1H) , 7.35 (d, dioxol-5-il-5- ( 6- 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 metil-piridin-2-il) - (d, 1H, J = 7.8 Hz) , lH-imidazol-2-il] - 6.99 (m, 3H), 6.06 (s, biciclo [2.2.2] octano- 2H) , 3.47 (m, 4H) , 1-carboxilico 2.65 (s, 3H) , 2.10 (m, 12H), 1.17 (m, 6H) .
Ejemplo Dipropilamida del (300 Hz, Metanol-d4) 515.5 161 ácido 4-[4- d 7.73 (t, 1H, J = 8.1 benzo [1,3] dioxol-5- Hz) , 7.34 (d, 1H, J = il-5- ( 6-metil- 7.5 Hz) , 7.23 (d, 1H, piridin-2-il ) -1H- J = 8.1 Hz_, 6.98 (m, imidazol-2-il ] - 3H), 6.06 (s, 2H), biciclo[2.2.2] octano- 3.36 (m, 4H), 2.65 (s, 1-carboxilico 3H) , 2.12 (m, 12H) , 1.61 (m, 4H), 0.93 (t, 6H, J = 7.2 Hz) . Ejemplo (5, 7-Difluoro- (300 MHz, Metanol-d4) 600.5 162 benzotiazol-2-il) - d 7.77 (t, 1H, J = 7.8 amida del ácido 4- [4- Hz), 7.50 (m, 1H), benzo [1,3] dioxol-5- 7.37 (d, 1H, J = 7.8 il-5- ( 6-metil- Hz) , 7.26 (d, 1H, J = piridin-2-il ) -1H- 7.8 Hz) , 7.03 (m, 3H) , imidazol-2-il] - 6.07 (s, 2H) , 2.66 (s, biciclo[2.2.2] octano- 3H), 2.17 (m, 12H) . 1-carboxilico jemplo Benzotiazol-2-ilamida (300 MHz, Metanol-d4) d 564.5 163 del ácido 4- [4- 7.86 (d, 1H, J = 8.1 benzo [1,3] dioxol-5- Hz), 7.75 (m, 2H) , 7.34 il-5- (6-metil- (m, 4H) , 6.99 (m, 3H) , piridin-2-il) -1H- 6.07 (s, 2H), 2.66 (s, imidazol-2-il] - 3H) , 2.18 (m, 12H) . biciclo[2.2.2] octano- - 1-carboxilico Ejemplo ( lH-Benzoimidazol-2- (300 MHz, Metanol-d4) 547.5 164 il) -amida del ácido d 7.78 (t, 1H, J = 7.8 4- [4-benzo [1, 3] - Hz), 7.68 (m, 2H) , dioxol-5-il-5- (6- 7.47 (m, 2H), 7.37 (d, metil-piridin-2-il ) - 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 lH-imidazol-2-il] - (d, 1H, J = 7.8 Hz) , biciclo[2.2.2] octano- 6.99 (m, 3H), 6.07 (s, 1-carboxílico 2H) , 2.67 (s, 3H) , 2.21 (m, 12H) . Ejemplo (2-Hidroxi-l-metil-2- (300 MHz, Metanol-d4) 565.5 165 fenil-etil) -amida del d 7.73 (t, 1H, J = 7.8 ácido 4-[4- Hz), 7.32 (m, 7H) , benzo [1,3] dioxol-5- 6.98 (m, 3H) , 6.06 (s, il-5- ( 6-metil- 2H) , .63 (d, 1H, J = piridin-2-il) -1H- 6.0 Hz) , 4.19 (m, 1H) , imidazol-2-il ] - 2.65 (s, 3H), 2.06 (m, biciclo[2.2.2] octano- 6H), 1.80 (m, 6H) , 1-carboxilico 1.15 (d, 3H, J = 6.6 Hz) . E emplo (Piridin-4-ilmetil) - (300 MHz, Metanol-d4) 565.5 166 amida del ácido 4- [4- d 8.79 (d, 2H, J = 6.6 benzo [1,3] dioxol-5- Hz) , 7.93 (d, 2H, J = il-5- ( 6-metil- 6.6 Hz) , 7.76 (t, 1H, piridin-2-il) -1H- J = 8.1 Hz), 7.36 (d, - imidazol-2-il] - 1H, J = 7.8 Hz) , 7.26 biciclo [2.2.2] octano- (d, 1H, J = 7.8 Hz), 1-carboxílico 7.00 (m, 3H), 6.06 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 2.66 (s, 3H), 2.18 (m, 6H) , 2.06 (m, 6H) . E emplo { 4- [4-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d¡) 501. 1 167 dioxol-5-il-5- (6- d 7. 64 (m, 1H), 7.30 metil-piridin-2-il) - (m, 6H) , 6.92 (m, 3H) , lH-imidazol-2-il] - 5.98 (s, 2H) , 3.21 (m, piperidin-l-il } - ( 3- 5H) , 2.56 (s, 3H), cloro-fenil) -metanona 1.86 (m, 4H) . E emplo {4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) 485. 5 168 dioxol-5-il-5- (6- d 7. 74 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz) , 7.51 (m, 2H), lH-imidazol-2-il] - 7.27 (m, 4H) , 7.03 (m, piperidin-l-il } - ( 4- 3H) , 6.08 (s, 2H) , fluoro-fenil) - 3.89 (m, 2H) , 3.42 (m, metanona 1H) , 3.11 (m, 2H), 2.66 (s, 3H) , 1.94 (m, 4H) . Ejemplo {4- [4-Benzo[l, 3] (300 MHz, Metanol-d4) 497. 6 169 dioxol-5-il-5- ( 6- d 7. 71 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz) , 7.43 (m, 2H), lH-imidazol-2-il] - 7.31 (m, 2H) , 7.03 (m, - piperidin-l-il } - (4- 5H), 6.08 (s, 2H), metoxi-fenil ) - 3.85 (s, 3H), 3.30 (m, metanona 5H) , 1.96 (m, 4H) . Ejemplo Ácido 4- [5- (300 MHz, Metanol-d4) 458.1 170 benzo [1,3] -dioxol-5- d 7.68 (t, 1H) , 7.28 il-4- ( 6-ciclopropil- (d, 1H), 7.23 (d, 1H) , piridin-2-il) -1H- 7.04-6.95 (m, 3H) , midazol-2-il ] - 6.07 (s, 2H) , 2.20- biciclo [2.2.2] octano- 1.97 (m, 13H), 1.08- 1-carboxilico 0.99 (m, 4H) Ejemplo Metoxi-amida del (300 MHz, Metanol-d4) 461.3 171 ácido 4- [ 5- d 7.73 (t, 1H, J = 8.1 benzo [1,3] dioxol-5- Hz) , 7.34 (d, 1H, J = il-4- ( 6-metil- 7.8. Hz), 7.23 (d, 1H, piridin-2-il) -1H- J = 7.8 Hz), 6.98 (m, imidazol-2-il ] - 3H), 6.05 (s, 2H) , biciclo[2.2.2] octano- 3.67 (s, 3H) , 2.64 (s, l-carboxilico 3H), 2.11 (m, 6H) , 1.94 (m, 6H) . E emplo Hidroxiamida del (300 MHz, Metanol-d4) 477.3 172 ácido 4- [ 5- d 7.74 (m, 1H) , 7.34 benzo [1,3] dioxol-5- (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , il-4- { 6-metil- 6.98 (m, 3H), 6.06 (m, piridin-2-il ) - 2H), 2.65 (m, 3H) , lH-imidazol-2-il] - 2.11 (m, 6H) , .1.96 (m, - biciclo[2.2.2] octano- 6H) . 1-carboxilico E emplo Ester bencílico del (300 MHz, Metanol-d4) 525.3 173 ácido { 4 — [ 4— d 7.66 (t, 1H, J = 7.8 benzo [1, 3] dioxol-5- Hz), 7.32 (m, 7H) , il-5- ( 6-metil- 7.02 (m, 3H), 6.07 (s, piridin-2-il) -1H- 2H) , 5.09 (s, 2H) , imidazol-2-il ] - 3.12 (m, 1H), 3.05 (d, ciclohexilmetil } - 2H, J = 6.6 Hz), 2.62 carbámico (s, 3H) , 2.17 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.62 (ni, 1H) , 1.18 (m, 2H) . Ejemplo Hidracida del ácido (300 MHz , Metanol-d4) 446.5 174 4-[4-benzo[l,3]- d 7.77 (t, 1H, J = 8.1 dioxol-5-il-5- (6- Hz) , 7.36 (d, 1H, J = metil-piridin-2-il) - 7.5 Hz), 7.26 (d, 1H, lH-imidazol-2-il] - J = 7.8 Hz) , 7.00 (m, biciclo [2.2.2] octano- 3H), 6.06 (s, 2H) , 1-carboxílico 2.66 (s, 3H) , 2.15 (m, 6H) , 2.01 (m, 6H) . Ejemplo N-{ 4- [4-Benzo [1, 3]- (300 MHz, Metanol-d4) 433.5 175 dioxol-5-il-5- (6- d 7.67 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz) , 7.29 (d, 1H, J = lH-imidazol-2-il] - 7.8 Hz) , 7.22 (d, 1H, - ciclohexilmetil } - J = 7.8 Hz) , 7.02 (m, acetamida 3H), 6.08 (s, 2H) , 3.09 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.01 (m, 1H) , 1.96 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.64 (m, 1H), 1.19 (m, 2H) . Ejemplo N-{4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d,) 469.4 176 dioxol-5-il-5- (6- d 7.66 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz) , 7.29 (d, 1H, J = lH-imidazol-2-il] - 7.8 Hz) , 7.22 (d, 1H, ciclohexilmetil } - J = 7.8 Hz), 7.02 (m, metanosulfonamida 3H), 6.07 (s, 2H) , 2.89 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) , 2.20 m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 1.73 (m, 4H) , 1.21 (m, 2H) . Ejemplo N-{4- [4-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) 545.5 177 dioxol-5-il-5- (6- d 7.66 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il) - Hz), 7.35 (m, 8H) , lH-imidazol-2-il] - 7.02 (m, 2H), 6.07 (s, ciclohexilmetil } -C- 2H), 4.33 (s, 2H) , fenil- 2.83 (d, 1H, J = 6.3 - metanosulfonamida Hz) , 2.62 (s, 3H) , 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 2H) , 1.74 (m, 3H) , 1.53 (m, 1H), 1.15 (m, 2H) . Ejemplo {4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) 511.3 178 dioxol-5-il-5- (6- d 7. 57 (m, 1H), 7.29 metil-piridin-2-il) - (d, 1H, J = 7 .8 Hz) , lH-imidazol-2-il] - 7.22 (d, 1H, J = 7.8 ciclohexilmetil } - Hz) , 7.02 (m, 1H) , amida del ácido 6.07 (s, 2H), 3.05 (m, butano-l-sulfónico 3H) , 2.96 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H) , 1.75 (m, 4H) , 1.63 (m, 1H), 1.49 (m, 2H) , 1.20 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H, J = 6.3 Hz) . Ejemplo { 4- [4-Benzo [1, 3] - (300 MHz, Metanol-d4) 497.3 179 dioxol-5-il-5- (6- d 7. 58 (m, 1H), 7.29 metil-piridin-2-il) - (d, 1H, J = 8 .1 Hz), lH-imidazol-2-il] - 7.22 (d, 1H, J = 7.8 ciclohexilmetil } - Hz) , 7.03 (m, 3H) , amida del ácido 6..07 (s, 2H) , .3.22 (m; - propano-2-sulfónico 1H), 3.09 (m, 1H), 2.99 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) , 1.62 (m, 1H) , 1.34 (d, 6H, J = 6.6 Hz) , 1.20 (m, 2H) . E emplo N-{4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz , Metanol-d4) 546.3 180 dioxol-5-il-5- ( 6- d 8.64 (m, 1H) , 8.00 metil-piridin-2-il) - (m, 1H), 7.66 (m, 2H) , lH-imidazol-2-il] - 7.54 (m, 1H) , 7.29 (d, ciclohexilmetil } -C- 1H, J = 7.5 Hz) , 7.21 piridin-2-il- (d, 1H, J = 8.1 Hz) , metanosulfonamida 7.01 (m, 3H) , 6.07 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.08 (m, 1H) , 2.95 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.62 (s, 3H) , 2.19 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.19 (m, 2H) . E emplo N-{4-[4-Benzo[l,3]- (300 MHz, Metanol-d4) 546.3 181 dioxol-5-il-5- (6- d 8.76 (d, 2H, J = 6.3 metil-piridin-2-il ) - Hz) , 7.90 (d, -2H, J = - lH-imidazol-2-il] - 6.3 Hz), 7.67 (t, 1H, ciclohexilmetil }-C- J = 7.8 Hz) , 7.29 (d, piridin-4-il- 1H, J = 7.8 Hz) , 7.22 metanosulfonamida (d, 1H, J = .8 Hz) , 7.02 (m, 3H) , 6.07 (s, 2H), 4.60 (s, 2H) , 3.12 (m, 1H) , 3.01 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.17 (m, 2H) . Ejemplo ( -Metoxi-bencil) -{ 4- (400 Hz, Metanol-d4) , 609.5 182 [ 5- ( 6-metil-piridin- d 8.23 (d, 1H) , 7.87 2-il) -2- (1- (t, 1H) , 7.47-7.31 (m, fenilmetanosulfonil- 10H) , 7.06 (d, 1H) , piperidin-4-il) -1H- 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, imidazol-4-il] - 1H) , 4.38 (s, 2H), piridin-2-il} -amina 3.95 (s, 3H), 3.78 (m, 5H) , 2.86 (t, 2H), 2.66 (m, 3H), 2.10 (d, 2H) , 1.97 (m, 2H) . Ejemplo Ester metílico del (300 MHz, Metanol-d4) 443.3 183 ácido 4- [5- ( 6-metil- d 9.27 (s, 1H) , 8.57 piridin-2-il) -4- (s, 1H), 7.93 (d, 1H) , [l,2,4]triazolo[l,5- 7..86 (t, 1H) ,- 7.80 a]piridin-6-il-lH- (dd, 1H) , 7.45 (dd, imidazol-2-il] - 1H), 7.31 (d, 1H), biciclo [2.2.2] octano- 3.72 (s, 3H), 2.22- 1-carboxilico 2.15 (m, 6H) , 2.05- 1.97 (m, 6H) E emplo Ácido 4- [5- (6-metil- (300 MHz, Metanol-d4) 429.1 184 piridin-2-il) -4- d 9.27 (s, 1H) , 8.57 [1,2, 4] triazolo [1, 5- (s, 1H), 7.93 (d, 1H), a]piridin-6-il-lH- 7.86 (t, 1H) , 7.81 imidazol-2-il] - (dd, 1H), 7.44 (d, biciclo [2.2.2] octano- 1H), 7.31 (d, 1H), 1-carboxílico 2.22-2.15 (m, 6H) , 2.05-1.97 (m, 6H) Ejemplo Ester metílico del (300 MHz, Metanol-d4) 469.3 185 ácido 4-[4-(6- 6 9.19 (s, 1H) , 8.57 ciclopropil-piridin- (s, 1H) , 7.93 (d, 1H), 2-il) -5- 7.79 (dd, 1H) , 7.76 [1,2, 4] triazolo [1, 5- (t, 1H) , 7.46 (d, 1H), a] piridin-6-il-lH- 7.31 (d, 1H), 3.72 (s, imidazol-2-il] - 3H), 2.22-2.03 (m, biciclo [2.2.2] octano- 13H), 0.92-0.87 (m, 1-carboxílico 2H), 0.72-0.69 (m, 2H) .
Ejemplo Hidroxiamida del (300 MHz, Metanol-d4) 429.3 186 ácido 4- [4- (6-metil- d 9.26 (s , 1H), 8.57 piridin-2-il) -5- (s, 1H), 7.93 (d, 1H), [1,2, 4]triazolo[l,5- 7.86 (t, 1H) , 7.80 a] piridin-6-il-lH- (dd, 1H), 7.44 (dd, imidazol-2-il] - 1H), 7.31 (d, 1H), biciclo[2.2.2] octano- 3.72 (s, 3H), 2.22- 1-carboxilico 2.15 (m, 13H), 2.05- 1.95 (m, 6H) Ejemplo Amida del ácido 4- [4- (300 MHz, Metanol-d4) 428. 3 187 ( 6-metil-piridin-2- 6 9.27 (s , 1H) , 8.57 il) -5- [1, 2, ] triazol- (s, 1H), 7.93 (d, 1H), [1, 5-a] piridin-6-il- 7.86 (t, 1H) , 7.80 lH-imidazol-2-il] - (dd, 1H), 7.45 (dd, biciclo [2.2.2] octano- 1H), 7.31 (d, 1H), 1-carboxilico 3.72 (s, 3H) , 2.22- 2.15 (m, 13H), 2.05- 1.95 (m, 6H) E emplo Ácido 4-[4-(6- (300 MHz , Metanol-d4 ) 455. 4 188 ciclopropil-piridin- d 9.19 (s , 1H) , 8.57 2-il)-5-[l,2,4]- (s, 1H), 7.93 (d, 1H), triazolo [1,5- 7.79 (dd, 1H), 7.76 a] piridin-6-il-lH- (t, 1H), 7.46 (d, 1H), imidazol- 7.31 (d, 1H) , 2.20- 2-il] -biciclo- 2.03 (m, 13H), 0.93- [2.2.2]octano-l- 0..87 (m, 2H) , .0.73- - carboxilico 0.69 (m, 2H) E emplo N-{4- [4- (300 MHz, Metanol-d ) 499.2 189 Benzo [1,3] dioxol-5- d 8.60 (s, 1H) , 7.76 il-5- ( 6-metil- (t, 1H, J = 7.8 Hz) , piridin-2-il) -1H- 7.36 (d, 1H, J = 7.8 imidazol-2-il] - Hz) , 7.25 (d, 1 H, J = biciclo [2.2.2] oct-1- 7.8 Hz) , 7.02 (m, 3H) , il}-2, 2, 2-trifluoro- 6.06 (s, 2H), 2.66 (s, acetamida 3H), 2.19 (m, 12H) . Ejemplo 4- [4-Benzo[l,3] - (300 MHz, Metanol-d ) 404.4 190 dioxol-5-il-5- (6- d 7.72 (t, 1H, J = 7.8 metil-piridin-2-il ) - Hz) , 7.34 (d, 1H, J = lH-imidazol-2-il] - 7.5 Hz) , 7.22 (d, 1H, biciclo[2.2.2] octan- J = 7.5 Hz) , 6.98 (m, l-ol 3H), 6.06 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (m, 6H), 1.83 (m, 6H) . Ejemplo Amida del ácido 4- [4- (300 MHz, Metanol-d4) 454.3 191 ( 6-ciclopropil- d 9.20 (s, 1H) , 8.57 piridin-2-il ) -5- (s, 1H), 7.93 (d, 1H), [1,2, 4] triazolo [1, 5- 7.79 (dd, 1H), 7.76 a] piridin-6-il-lH- (t, 1H), 7.47 (d, 1H), imidazol-2-il] - 7.31 (d, 1H), 2.23- biciclo [ 2.2.2 ] octano- 2.00 (m, 13H), 0.91- 1-carboxilico 0,88 (m, 2H) , .0.71- - 0.68 (m, 2H) E emplo Hidroxiamida del (300 Hz, Metanol-d4) 470.2 192 ácido 4-[4-(6- d 9.19 (s, 1H) , 8.57 ciclopropil-piridin- (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 2-il) -5- 7.79 (dd, 1H), 7.76 [1,2, ] triazolo [1, 5- (t, 1H), 7.46 (d, 1H), a] piridin-6-il-lH- 7.32 (d, 1H) , 2.23- imidazol-2-il ] - 1.99 (m, 13H), 0.92- biciclo [2.2.2 ] octano- 0.87 (m, 2H), 0.73- 1-carboxilico 0.69 (m, 2H) E emplo N-{4-[5- (300 MHz, Metanol-d4) 482.4 193 Benzo [1,3] dioxol-5- d 7.75 (m, 1H) , 7.34 il-4- ( 6-metil- (m, 1H), 7.23 (m, 1H) , piridin-2-il) -1H- 6.98 (m, 3H) , 6.06 (s, imidazol-2- 2H), 2.65 (s, 3H), il ] biciclo [2.2.2] oct- 2.15 (m, 12H) . 1-il } -sulfamida Ejemplo Ester 4- [4- (300 MHz, Metanol-d4) d 483.4 194 benzo [1, 3] dioxol-5-il- 7.74 (t, 1H, J = 8.1 5- (6-metil-piridin-2- Hz) , 7.36 (d, 1H, J = il) -lH-imidazol-2-il]- 7.5 Hz) , 7.25 (d, 1H, J biciclo [2.2.2] oct-1- = 7.8 Hz) , 6.98 (m, ilico del ácido 3H), 6.06 (s, 2H) , 2.66 sulfámico (s, 3H) , 2.29 (m, 12H) .
Ejemplo Ester bencílico del (300 MHz, Metanol-d4) 519.3 195 ácido { 4- [4- (6-metil- d 8. 98 (m, 2H) , 8.38 piridin-2-il ) -5- (m, 1H) , 8.23 (d, 1H, quinoxalin-6-il-lH- J = 8.7 Hz) , " .96 (m, imidazol-2-il] - 1H) , 7.73 (m, 1H) , ciclohexil } -carbámico 7.30 (m, 7H), 5.09 (s, 2H) , 3.55 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 2.07 (m, 6H) , 1.48 (m, 2H) . Ejemplo N-{ - [4- (300 MHz, Metanol-d4) 509. 4 196 Benzo [1,3] dioxol-5- d 7. 75 (t, 1H, J = 7.8 il-5- (6-metil- Hz) , 7.36 (d, 1H, J = piridin-2-il) -1H- 7.5 Hz), 7.24 (d, 1H, imidazol-2-il] - J = 7.8 Hz) , 6 .98 (m, biciclo[2.2.2] octano- 3H) , 6.09 (s, 2H) , 1-carbonil } - 3.25 (s, 3H), 2.66 (s, metanosulfonamida 3H) , 2.13 (m, 6H) , 2.01 (m, 6H) . Ejemplo N-{ 4- [4- (300 MHz, Metanol-d4) 571. 3 197 Benzo [1,3] dioxol-5- d 8. 01 (m, 2H), 7.72 il-5- (6-metil- (m, 2H), 7.59 (m, 2H), piridin-2-il ) -1H- 7.35 (d, 1H, J " = 7.5 imidazol-2-il ] - Hz) , 7.23 (d, 1H, J = biciclo [2.2.2] octano- 7.8 Hz), 6.97 (m, 3H), 1-carbonil } - 6.06 (s, 2H), 2.65 - bencensulfonamida (s, 3H), 2.08 (m, 6H), 1.89 (m, 6H) . Ejemplo Éster metílico del (300 MHz, Metanol-d4) 484. 3 198 ácido 4- [5- (3-metil- d 8.50 (d, 1H) , 8.47 4-OXO-3, 4-dihidro- (s, 1H), 7.95 (d, 1H), quinazolin-6-il ) -4- 7.82 (d, 1H) , 7.80 (t, ( 6-metil-piridin-2- 1H), 7.43 (d, 1H) , 1) -lH-imidazol-2-il] - 7.31 (d, 1H) , 3.72 (s, biciclo [2.2.2] octano- 3H)r 3.65 (s, 3H) , 1-carboxílico 2.67 (s, 3H) , 2.22- 2.16 (m, 6H) , 2.07- 2.01 (m, 6H) . Ejemplo Ácido 4- [5- (3-metil- (300 MHz, Metanol-d4) 470. 3 199 4-OXO-3, 4-dihidro- d 8.51 (d, 1H) , 8.48 quinazolin-6-il ) -4- (s, 1H) , 7.96 (d, 1H), ( 6-metil-piridin-2- 7.84-7.77 (m, 2H) , il) -lH-imidazol-2- 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, il]- 1H), 3.65 (s, 3H) , biciclo[2.2.2] octano- 2.69 (s, 3H), 2.22- 1-carboxílico 2.16 (m, 6H) , 2.07- 2.01 (m, 6H) Ejemplo N-{4- [4- (6-Metil- (300 MHz, Metanol-d4) 427. 3 200 piridin-2-il ) -5- d 8.98 (m, 2H) , 8.38 quinoxalin-6-il-lH- (d, 1H, J = 2. 1 Hz) , imidazol-2-il] - 8.23 (d, 1H, J = 8.7 - ciclohexil } -acetamida Hz), 7.97 (m, 1H) , 7.72 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 (m, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.46 (m, 2H) . Ejemplo Ester metílico del (300 MHz, Metanol-d4) 454.3 201 ácido 4- [4- (6-metil- d 8.87 (d, 2H, J = 0.6 piridin-2-il) -5- Hz) , 8.24 (d, 2H, J = quinoxalin-6-il-lH- 1.8 Hz) , 8.10 (d, 1H, imidazol-2-il] - J = 9.0 Hz), 7.82 (m, biciclo[2.2.2] octano- 1H) , 7.67 (t, 1H, J = 1-carboxílico 7.8 Hz) , 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 3.59 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) , 2.07 (m, 6H), 1.92 (m, 6H) . E emplo Ácido 4- [4- (6-metil- (300 MHz, Metanol-d4) 440.3 202 piridin-2- d 8.98 (m, 2H) , 8.34 il) -5-quinoxalin-6- (m, 1H), 8.21 (d, 1H, il-lH- J .= 8.7 . .. - imidazol-2-il] - Hz), 7.92 (m, 1H) , biciclo [2.2.2] octano- 7.77 (t, 1H, J = 7.8 1-carboxilico Hz) , 7.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 2.65 (s, 3H), 2.18 (m, 6H) , 2.04 (m, 6H) . E emplo Hidroxiamida del (300 MHz, Metanol-d4) 455.3 203 ácido 4- [4- ( 6-metil- d 8.96 (m, 2H) , 8.34 piridin-2-il) -5- (d, 1H, J = 1.8 Hz) , quinoxalin-6-il-lH- 8.21 (d, 1H, J = 8.7 imidazol-2-il] - Hz), 7.92 (m, 1H) , biciclo [2.2.2 ] octano- 7.78 (t, 1H, J = 7.8 1-carboxilico Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 2.18 (m, 6H) , 2.00 (m, 6H) . Ejemplo Amida del ácido 4- [4- (300 MHz , Metanol-d4) 439.3 204 ( 6-metil-piridin-2- d 8.97 (m, 2H) , 8.34 il) -5-quinoxalin-6- (d, 1H, J = 1.8 Hz) , il-lH-imidazol-2-il] - 8.21 (d, 1H, J = 9.0 biciclo[2.2.2] octano- Hz), 7.92 (ra, 1H) , 1-carboxilico 7.77 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.42 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 7.31- (d, 1H, J = 7.8 Hz) . Ejemplo N-{4- [4- (6-Metil- (300 MHz, Metanol-d4) 463.3 205 piridin-2-il) -5- d 8. 8 (m, 2H) , 8.37 quinoxalin-6-il-lH- (d, 1H, J = 1.8 Hz) , imidazol-2-il] - 8.24 (d, 1H, J = 8.7 ciclohexil } - Hz), 7.96 (m, 1H) , metanosulfonamida 7.73 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 3.80 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.98 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H), 1.56 (m, 2H) . Ejemplo 2, 2, 2-TrifIuoro-N-{ 4- (300 MHz, Metanol-d4) 481.2 206 [4- ( 6-metil-piridin- d 8.98 (m, 2H) , 8.38 2-il) -5-quinoxalin-6- (d, 1H, J = 1.8 Hz) , il-lH-imidazol-2-il ] - 8.24 (d, 1H, J = 8.7 ciclohexil } -acetamida Hz), 7.97 (m, 1H) , 7.76 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz) .
E emplo Ester metílico del (300 MHz, Metanol-d^) 461.5 207 ácido 4- [4- (5-fluoro- d 9.29 (s, 1H) , 8.57 6-metil-piridin-2- (d, 1H), 7.93 (dd, il)-5-[l,2,4]- 1H), 7.81 (dt, 1H), triazolo [1,5- 7.56 (td, 1H) , 7.45 a] piridin-6-il-lH- (m, 1H), 3.72 (d, 3H) , imidazol-2-il] - 2.56 (t, 3H) , 2.23- biciclo [2.2.2] octano- 2.18 (m, 6H), 2.08- 1-carboxílico 2.04 (m, 6H) Ejemplo {4-[2-[l-(Butano-l- (400 MHz, Metanol-d4) , 575.3 208 sulfonil) -piperidin- d 7.82 (d, 1H) , 7.66 4-il] -5- (6-metil- (t, 1H), 7.30 (d, 1H), piridin-2-il) -1H- 7.23-7.18 (m, 3H) , imidazol-4-il] - 6.85 (m, 2H) , 6.81 (s, piridin-2-il}- (4- 1H), 6.78 (dd, 1H) , metoxi-bencil) -amina 4.36 (s, 2H), 3.85 (d, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.05-2.93 (m, 5H) , 2.53 (s, 3H) , 2.08 (d, 2H), 1.94 (ddd, 2H) , 1.76 (m, 2H), 1.48 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H) Ejemplo 4- [2- f 1- (Butano-1- (400 MHz, Metanol-d4) , 455.1 209 sulfonil) -piperidin- d 7.81 (d, 1H) , 7.65 4-il] -5- (6-metil- (t, 1H), 7.30 (d, 1H), piridin-2-il) -1H- 7.19 (d, 1H) , .6.76 (s, - imidazol-4-il] - 1H), 6.68 (dd, 1H) , piridin-2-ilamina 4.36 (s, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.04-2.92 (m, 5H) , 2.52 (s, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H) . Ejemplo 2-[5- RMN XH (400 MHz, 531.5 210 Benzo [1, 3] dioxol-5- Metanol-d ) , d il-2-(l- 7.77 (t, 1H), 7.54- fenilmetanosulfonil- 7.42 (m, 6H), 7.37 (d, piperidin-4-il ) -3H- 1H), 7.31 (d, 1H) , imidazol-4-il] -6- 7.08-7.00 (m, 3H) , etil-piridina 6.09 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.25 (m, 1H) , 2.94 (q, 2H), 2.87 (dt, 2H), 2.15 (m, 2H) , 1.94 (ddd, 2H), 1.37 (t, 3H) . Ejemplo Amida del ácido 4- [5- RMN XH (300 MHz, 469.3 211 (3-metil-4-oxo-3, 4- Metanol-d4) , d 8.50 dihidro-quinazolin-6- (d, 1H), 8.45 (s, 1H), il) -4- ( 6-metil- 7.95 (dd, 1H) , 7.83- - piridin-2-il) -1H- 7.77 (m, 2H) , 7.43 (d, imidazol-2-il] - 1H) , 7.32 (d, 1H) , biciclo[2.2.2] octano- 3.65 (s, 3H) , 2.68 (s, 1-carboxilico 3H) , 2.23-2.18 (m, 6H) , 2.05-2.00 (m, 6H) , E emplo Hidroxiamida del RMN :H (400 MHz, 485.4 212 ácido 4- [5- (3-metil- Metanol-d4) : d 4-OXO-3, 4-dihidro- 8.46 (d, 1H), 8.39 (s, quinazolin-6-il) -4- 1H) , 7.91 (dd, 1H), ( 6-metil-piridin-2- 7.77 (m, 2H), 7.39 (d, il) -lH-imidazol-2- 1H) , 7.27 (d, 1H) , il]- 3.62 (s, 3H), 2.66 (s, biciclo[2.2.2] octano- 3H) , 2.16 (m, 6H) , 1-carboxilico 1.98 (m, 6H) . E emplo N-{4- [5- (6-Metil- RMN LH (400 MHz, 453.6 213 piridin-2-il) -4- Metanol-d4) : d 8.97 quinoxalin-6-il-lH- (m, 2H), 8.33 (m, 1H) , imidazol-2-il] - 8.20 (d, 1H), 7.92 (m, biciclo [ 2.2.2 ]oct-l- 1H), 7.77 (t, 1H) , il } -metanosulfonamida 7.41 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.65 (s, 3H) , 2.23 (m, 6H), 2.14 (m, 6H), 1.90 (s, 3H) .
E emplo N-{4- [5- (6-Metil- RMN XH (400.MHz, 489.5 214 piridin-2-il ) -4- Metanol-d4) : d 8.97 quinoxalin-6-il-lH- (m, 2H), 8.33 (m, 1H), imidazol-2-il ] - 8.21 (d, 1H), 7.91 (m, biciclo [2.2.2] oct-1- 1H) , 7.79 (t, 1H) , il } -acetamida 7.42 (m, 1H), 7.32 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H), 2.24 (m, 6H) , 2.13 (m, 6H) .
La actividad inhibitoria del TG P de los compuestos de la fórmula I se puede valorar por medio de los métodos descritos en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 215 Ensayo Libre de Células para Evaluar la Inhibición de la Autofosforilización del Receptor Tipo I del TGF La actividad de serina-treonina cinasa del receptor tipo I del GFP se midió como la actividad de autofosforilación del dominio citoplásmico del receptor que contiene una poli-histidina N-terminal, sitio de escisión de TEV-etiqueta, por ejemplo, His-TGFPRI. Estos dominios de cinasa citoplásmica del receptor etiquetado con His se purificaron de los cultivos de células de insecto infectadas utilizando el sistema de expresión de baculovirus Gibco-BRL FastBac HTb.
A una placa FlashPlate de Nickel de 96 pocilios (NEN Life Science, Perkin Elmer) se adicionaron 20 µ? de 33P-ATP/25 1.25 µ??/??? 25 µ? en amortiguador de ensayo (Hepes 50 mM, NaCl 60 mM, MgCl2 1 mM, DTT 2 mM, MnCl2 5 mM, glicerol al 2% y BRIjMR35 al 0.015%). 10 µ? de cada compuesto de prueba de la fórmula (I) preparado en una solución de DMSO al 5% se adicionaron a la placa FlashPlateMR. El ensayo luego se inició con la adición de 20 µ? de amortiguador de ensayo que contenia 12.5 pmol de His-TGFPRI a cada pocilio. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente y las reacciones luego se terminaron por medio de un solo enjuague con TBS. La radiación de cada pocilio de las placas se leyó en un dispositivo TopCount (Packard) . La unión total (sin inhibición) se definió como conteos medidos en presencia de una solución de DMSO que no contenía el compuesto de prueba y la unión no específica se definió como conteos medidos en presencia de EDTA o un control sin cinasa. Alternativamente, la reacción realizada utilizando los reactivos anteriores y las condiciones de incubación pero en un tubo de microcentrífuga se analizó por medio de la separación en un gel de SDS-PAGE al 4-20% y la incorporación de la radioetiqueta en la banda de His-TGF RI SDS-PAGE de 40 kDa se cuantificó en un dispositivo Storm Phosphoimager (Molecular Dynamics) . Los compuestos de la fórmula (I) exhibieron típicamente valores IC5o menores que . 10 µ?; algunos exhibieron valores IC50 menores que 1 µ?; y algunos exhibieron valores IC50 aún menores que 50 nM.
Ejemplo 216 Ensayo Libre de Células para Evaluar la Inhibición de la Actividad de Cinasa del Receptor Tipo I de Activina La inhibición de la actividad de autofosforilación de cinasa del receptor tipo I de activina (Alk 4) por medio de los compuestos de prueba de la fórmula (I) se puede determinar de manera similar a aquella descrita anteriormente en el ejemplo 215 excepto que se utilizó una forma similarmente etiquetada con His de Alk 4 (His-Alk 4) en lugar de His-TGF RI.
Ejemplo 217 Ensayo en Placas FlashPlate1^ de Desplazamiento de Ligandos del Receptor Tipo I del TGFP 50 nM de 4- (3-piridin-2-il-lH-pirazol-4-il) -quinolina tritiada (ordenada a gusto del cliente de PerkinElmer Life Science, Inc., Boston, MA) en amortiguador de ensayo (Hepes 50 mM, NaCl2 60 mM, MgCl2 1 mM, MnCl2 5 mM, 1, 4-ditiotreitol (DTT) 2 mM, BrijMR35 al 2.0%; pH 7.5) se mezcló previamente con un compuesto de prueba de la fórmula (1) en una solución de DMSO al 1% en una placa de fondo en v.
Se utilizaron los pocilios de control que contenían ya sea DMSO sin ningún compuesto de prueba o compuesto de control en DMSO. Para iniciar el ensayo, se adicionó His-receptor tipo I del TGF en el mismo amortiguador de ensayo (Hepes, NaCl2, MgCl2, MnCl2, DTT y BrijMR al 30% adicionado recientemente) a una placa FlashPlateMR revestida con níquel (PE, NEN número de catálogo: SMP107), mientras que los pocilios de control contuvieron solo el amortiguador (es decir, sin His-receptor tipo I del TGFP) . La solución mezclada previamente de la 4-( 3-piridin-2-il-lH-pirazol-4-il ) -quinolina tritiada y el compuesto de prueba de la fórmula (I) luego se adicionó a los pocilios. Los pocilios fueron aspirados después de una hora a temperatura ambiente y la radioactividad en los pocilios (emitida del compuesto tritiado) se midió utilizando un dispositivo TopCount (PerkinElmer Lifesciences, Inc., Boston MA) . Los compuestos de la fórmula (I) exhibieron típicamente valores K menores que 10 µ?; algunos exhibieron valores Ki menores que 1 µ?; y algunos exhibieron valores Ki aún menores que 50 nM.
Ejemplo 218 Ensayo para Evaluar la Inhibición Celular de la Señalización y Citotoxicidad del TGF La actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I) se determinó al medir su capacidad para inhibir la- actividad del reportero de PAI-luciferasa inducida .por TGFP en células HepG2. Las células HepG2 fueron transíectadas de manera estable con el reportero de PAI-luciferasa desarrollado en un medio de DMEM que contenia FBS al 10%, penicilina (100 U/ml) , estreptomicina (100 µ?/p??) , L-glutamina (2 mM) , piruvato de sodio (1 mM) y aminoácidos no esenciales (lx). Las células transfectas luego se colocaron en placas en una concentración de 2.5 x 104 células/pocilio en placas de 96 pocilios y se recolectaron durante 3-6 horas en medios que contenían FBS al 0.5% a 37 °C en un incubador con CO2 al 5%. Las células luego se estimularon con 2.5 ng/ml de ligando del TGF en el medio de recolección que contenía DMSO al 1% ya sea en presencia o en ausencia de un compuesto de prueba de la fórmula (I) y se incubaron como se describiera anteriormente durante 24 horas. Los medios se lavaron al siguiente día y la actividad del reportero de luciferaza se detectó utilizando el equipo de ensayo LucLite Luciferase Repórter Gene (Packard, No. de catálogo 6016911) como se recomendó. Las placas se leyeron en un lector de placas Wallac Microbeta, la lectura de las cuales se utilizó para determinar los valores IC50 de los compuestos de la fórmula (I) para inhibir la actividad del reportero de PAI-luciferasa inducida por TGFp en células HepG2. Los compuestos de la fórmula (I) exhibieron típicamente valores. IC50 menores .que 10 uM, La citotoxicidad se determinó utilizando las mismas condiciones del cultivo de células que se describieron anteriormente. Específicamente, la viabilidad de las células se determinó después de la incubación durante toda la noche con el equipo de viabilidad de células CytoLite (Packard, No. de catáloqo 6016901) . Los compuestos de la fórmula (I) exhibieron típicamente valores LD25 mayores que 10 µ?.
Ejemplo 219 Ensayo para Evaluar la Inhibición de la Actividad de Cinasa del Receptor Tipo I del TGFP en Células La inhibición celular de la actividad de señalización de activina por los compuestos de prueba de la fórmula (I) se determina de manera similar a aquella descrita anteriormente en el ejemplo 218 excepto que se adicionan 100 ng/ml de activina a las células recolectadas del suero en lugar de 2.5 ng/ml del TGF .
Ejemplo 220 Ensayo para la Expresión de Colágeno Inducida por TGFP Preparación de Células Inmortalizadas de Promotor de Colágeno-Proteína Fluorescente Verde Los fibroblastos se derivan de la piel de ratones transgénicos, adultos que expresan la Proteína Fluorescente Verde (GFP, por sus siglas en .inglés) bajo el control del promotor 1A1 de colágeno (véase Krempen, K. y colaboradores, Gene Exp. 8:151-163 (1999)). Las células son inmortalizadas con un antigeno T grande sensible a la temperatura que está en una etapa activa a 33°C. Las células son expandidas a 33°C y luego transferidas a 37 °C, temperatura a la cual el antigeno T grande se vuelve inactivo (véase Xu, S. y colaboradores, Exp. Cell Res. 220:407-414 (1995)). En el curso de aproximadamente 4 dias y una porción, las células dejan de proliferar. Las células luego se congelan en alícuotas suficientes para una sola placa da 96 pocilios.
Ensayo de Expresión de Colágeno-GFP Inducida por TGFfi Las células se descongelaron, se colocaron en placas en DMEM completo (que contiene aminoácidos no esenciales, piruvato de sodio 1 mM y L-glutamina 2 mM) con suero bovino fetal al 10% y luego se incubaron durante toda la noche a 37 °C, CO2 al 5%. Las células se trataron con tripsina al siguiente día y se transfirieron en un formato de 96 pocilios con 30, 000 células por pocilio en 50 µ? de DMEM completo que contiene suero bovino fetal al 2%, pero sin rojo de fenol. Las células se incuban a 37 °C durante 3 a 4 horas para permitir que se adhieran a la placa. Las soluciones que contienen un compuesto de prueba de la fórmula (I) luego se adicionan a los pocilios sin TGFp (por triplicado) , asi como también los pocilios, con 1 ng/ml del GFP (por triplicado) . El DMSO también se adiciona a todos los pocilios a una concentración final de 0.1%. La emisión de fluorescencia de GFP a 530 nm después de la excitación a 485 nm se mide 48 horas después de la adición de las soluciones que contienen un compuesto de prueba en un lector de microplacas CytoFluor (PerSeptive Biosystems) . Los datos luego son expresados como la relación de inducido por TGFP a no inducido para cada muestra de prueba.
Otras Modalidades Se debe entender que mientras la invención ha sido descrita en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se propone para ilustrar y no para limitar el alcance de la invención, el cual es definido por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (49)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la siguiente fórmula: o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquile- cada Ra es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, halo, hidroxi, amino, nitro, oxo tioxo, ciano, guanadino, amidino, carboxi, sulfo, mercapto alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , urea, tiourea sulfamoilo, sulfamida, carbamoilo, cicloalquilo cicloalquiloxi, cicloalquilsulfa ilo, heterocicloalquilo heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilsulfañilo, arilo ariloxi, arilsulfañilo, aroilo, heteroarilo, heteroariloxi heteroarilsulfañilo, o heteroaroilo; X es cicloalquilo o heterocicloalquilo; Y es un enlace, -C(0)-, -C(0)-0-, -0-C(0)-, -S(0)p-0-, -0-S(0)p-, -C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(0)-, 0-C(0)-N ( Rb) - , -N(Rb)C(0)-0-, -O-S(0)p-N(Rb)-, -N ( Rb) -S (O) p-0- , -N(Rb)-C(0)-N(Rc)-, -N(Rb)-S(0)p-N(Rc)-, -C (0) -N ( Rb) -C (0) p- , -S(0)p-N(Rb)-C(0)-, -C(0)-N(Rb)-S(0)p-N(Rc)-, -C- (0) -0-S (0) p-N ( Rb) - , -N(Rb)-S(0)p-N(Rc)-C(0)-, -N (Rb) -S (O) p-0-C (0) -, -S(0)p-N ( Rb) - , -N (Rb) -S (0) p-, -N ( Rb) - , -S(0)p-, -0-, -S- o - (C (Rb) (R ) ) q-, en donde cada uno de Rb y Rc es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo ; p es 1 o 2; y q es de 1 a 4; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, aralquilo, arilalquenilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, heterocicloalquenilo, (heterocicloalquenilo) alquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o (heteroaril) alquenilo; cada uno de A1 y A2, independientemente, es 0, S,
  2. N, o NRb; con la condición que al menos uno de A1 y A2 sea N; y m es 0, 1, 2 o 3, con la condición que cuando m > 2, dos grupos Ra adyacentes pueden unirse conjuntamente para formar un radical cíclico opcionalmente sustituido, de 4 a 8 miembros. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un cicloalquilo o heterocicloalquilo monociclico o biciclico de 4 a 8 miembros. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurano, ciclohexilo, ciclopentilo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, biciclo [3.2.1] octano, 2-oxa-biciclo [2.2.2] octano, 2-aza-biciclo [2.2.2] octano, 3-aza-biciclo [
  3. 3.2.1 ] octano o 1-aza-biciclo[2.2.2] octano.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo se unen al radical Y por medio de su átomo del anillo de nitrógeno.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es un enlace, -C(0)0-, -C (O) -N (R ) -, -S(0)2- o -S (O) 2-N (Rb) -, en donde Rb es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es ciclohexilo, ciclopentilo, o biciclo [2.2.2 ] octano .
  8. 8. El compuesto -de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -N (Rb) -C (0) - , -N(Rb)-S(0)2-, -C(0)-, -C(0)-0-, -0-C(0)-, -C (0) -N (Rb) -, -S(0)p-, -0-, -S (0)2-N (Rb) -, -N(Rb)-, -N (Rb) -C (0) -0-, o -N (Rb) -C(0)-N(Rc)-.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -N (Rb) -C (0) - , -N(Rb)-S (0)2-, -C(0)-, -C(0)-0-, -0-C(0)-, -C (0) -N (Rb) -, -S(0)p-, -0-, -S (0)2-N(Rb)-, -N (Rb) -, -N(Rb)-C(0)-0-, -N (Rb) -C(0)-N(Rc)-, -C(0) -N(Rb)-S(0)p-N(Rc)- o -C (0) -0-S (0) p-N (Rb) - .
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, bencilo, feniletilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftilmetilo, naftiletilo ? alquil- (Ci-C2) -piridilo; cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfamoilo, alcoxicarbonilo y alquilcarboniloxi. . .
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-butilo, t-butilo, bencilo o piridilmetilo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo o heteroarilo .
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido, indanilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de benzo [1, 3] dioxolilo, benzo [b] tiofenilo, benzo-oxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzo-oxazolilo, benzotiazolilo, 2-oxo-benzo-oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo, 3,4-dihidro-benzo [1, 4 ] oxazinilo, 3-oxo-benzo [1, 4 ] oxazinilo, 1,1-dioxo-2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridilo, [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo y cinolinilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 a 2.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra está sustituido en la posición 6.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra es. alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino, aminocarbonilo o alcoxicarbonilo .
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es N y A2 es NRb o A1 es NRb y A2 es N; en donde Rb es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 a 2; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquil (C1-C4) -arilo o alquil (C1-C4) -heteroarilo; X es cicloalquilo o heterocicloalquilo monociclico o biciclico de 4 a 8 miembros; e Y es -N (Rb) -C (O) -, -N (Rb) -S (O) 2-, -C(O)-, -C(O)-0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(Rb)-, -S(0)p, -O-, -S(0)2-N(Rb)-, -N (Rb) -, -N (Rb) -C (O) -O-, -N (Rb) -C (O) -N (Rc) -, -C (O) -N (Rb) -S (O) p-N ( Rc) - o -C(0)-0-S(0)p-N(Rb)-.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 a 2; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquil (Ci~C4) -arilo o alquil (C1-C4) -heteroarilo; X es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurano, ciclohexilo, ciclopentilo, biciclo[2.2.2]heptano, biciclo [2.2.2 ] octano, biciclo [3.2.1] octano, 2-oxa-biciclo [2.2.2 ] octano, 2-aza-bi'ciclo [2.2.2 ] octano, 3-aza-biciclo [3.2.1] octano o 1-aza-biciclo[2.2.2]octano; e Y es -N (Rb) -C (0) -, -N (Rb) -S (0) 2-, -C(0)-, -C(0)0-, -0-C(0)-, -C(0)-N(Rb)-, -S(0)p-, -0-, -S(0)2-N(Rb)-, -N (Rb) -, -N(Rb)-C(0)-0-, -N (Rb) -C (0) -N (Rc) , -C(0)-N(Rb)-S(0)p-N(Rc)- o -C(0)-0-S(0)p-N(Rb)-.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es de 0 a 2; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquil (C1-C ) -arilo o alquil (C1-C4) -heteroarilo; y -X-Y es
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque A1 es N y A2 es NH o
  23. A1 es NH y A2 es N. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido .
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23,. caracterizado porque. R2 es hidrógeno, al-quilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo o piridilmetilo.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque m es 1 y Ra está sustituido en la posición 6.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es de 0 a 2; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquil de 1 a 4 átomos de carbono o heteroarilo-alquil de 1 a 4 átomos de carbono; X es ciclohexilo, ciclopentilo o biciclo [ 2 . 2 . 2 ] octano; e Y es -N(Rb)-C(0)-, -N(Rb)-S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(Rb)-, -S(0)p, -O-, -S(0)2-N(Rb)-, -N (Rb) -, -N (Rb) -C (O) -O-, -N(Rb)-C(0)-N(Rc)-, -C (O) -N (R ) -S (O) p-N (Rc) - o -C (O) -O-S (O) p-N (Rb) -, en donde cada uno de Rb y Rc es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque A1 es N y A2 es NH, o A1 es NH y A2 es N.
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido .
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo .o piridilmetilo .
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque m es 1 y Ra está sustituido en la posición 6.
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ácido 4- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-sulfonil] -benzoico; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil- iperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il ] -piridina ; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (butano-l-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (3, 5-dicloro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (4-fluoro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (2-fenil-etanosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-2-il-metanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- [ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [l-.(3, 5-difluor.o-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-2-ilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- [ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il ] -6-metil-piridina; 2- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- ( 1-etanosulfonil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il ] -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-?1-2- [1- (propano-l-sulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (butano-l-sulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-meti1-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-3-ilmetanosulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -ß-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-4-ilmetanosulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-meti1-piridina ; 2-{ 5-benzo[l, 3] dioxol-5-il-2- [1- (3, 5-difluoro-fenilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (tiofeno-2-sulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-meti1-piridina ; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- ( l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (5-metil-isoxazol-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; N-t 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -C-fenil-metanosulfonamida ; {4- [4-benzo [1,3] dioxol—5-Í1-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -IH-imidazol-2-il] -ciclohexil } -amida del ácido butano-1-sulfónico; N-{4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida ; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico; ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboxilico; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (tiofen-3-sulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; éster bencílico del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-etil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] oct-l-il } -metanol ; amida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ l-.(propano-2-sulfonil ) -piperidin- -il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-l-carbonitrilo; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-etil-piridina; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -metanosulfonamida ; N-{4- [4-benzo[l, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ - ( lH-tetrazol-5-il ) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina ; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il}-acetamida; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il]-biciclo[2.2.2]oct-l-il}-amida del ácido 1-meti1-lH-imidazo1-4-sulfónico ; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-i 1 ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -amida del ácido tiofeno-3-sulfónico; 2-{5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (2-fenil-etanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; és-ter 4- [4-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilmetilico de ácido metanosulfónico ; {4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -acetonitrilo; ácido { 4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -acético; N-{4- [4-benzo[l, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilmetil } -metanosulfonamida; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-?1] -biciclo [2.2.2] oct-l-ilraetil } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida; 2-{5-benzo[l,3]dioxol-5-il-2-[l-(2-nitro-fenilmet nosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 1- { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -piperidin-1-sulfonilmetil } -7 , 7-dimetil-biciclo [ 2.2.1 ] heptan-2-ona; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- ( 4-cloro-bencensulfonil ) -piperidin- -il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina ; metilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; 2-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-.( 6-metil-pirj.din-2-il ) -1H-irrridazol-2-il ] -piperidin-l-sulfonilmetil } -fenilamina; ( l-metil-5-metilsulfanil-??- [l,2,4]triazol-3-il) -amida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboxílico; dimetilamida del ácido 4- [ 4-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; {4- [4-benzo[l, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } - ( 3-cloro-fenil) -metanona; ácido 4- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; metoxi-amida del ácido 4- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; hidroxiamida del ácido 4- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; éster bencílico del ácido { 4- [ 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -carbámico; hidrazida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [ 2 .2.2] octano-l-carboxílico; N-{4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -acetamida;. N--{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il ) - 1H-imidazol-2-il ] -ciclohexilmetil } -metanosulfonamida ; N-{4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il ) - 1H-imidazol-2-il ] -ciclohexilmetil } -C-fenil-metanosulfonamida; { 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -amida del ácido butano-1-sulfónico ; {4 - [ -benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -amida del ácido propano-2-sulfónico; N-{ 4 - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida ; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -metanosulfonamida; éster metílico del ácido 4- [5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -4-[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; ácido 4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; éster metílico del ácido 4- [4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il) -5- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboxílico; hidroxiamida del. ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5- 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2 ] octano-l-carboxilico; amida del ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-.6-il-lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; ácido 4- [4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il) -5- [1, 2, 4] triazolo-[ 1 , 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octan-l-ol; amida del ácido 4- [ 4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il ) -5-[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; hidroxiamida del ácido 4- [ 4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il ) -5-[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; N-{ 4- [ 4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -sulfamida; éster 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilico de ácido sulfámico; éster bencílico del ácido { - [ - ( 6-metil-piridin-2-il } -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -ciclohexil } -carbámico; N- { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carbonil } -metanosulfonamida; . N—{4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] - iciclo[2.2.2] octano-l-carbonil } -bencensulfonamida ; éster metílico del ácido 4- [5- (3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-6-il ) -4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico; ácido 4- [5- (3-metil-4-oxo-3, -dihidro-quinazolin-6-il ) -4- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; N-{4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -ciclohexil } -acetamida; éster metílico del ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboxílico; ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboxílico; amida del ácido 4- [ 4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico; N-{4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -ciclohexil } -metanosulfonamida ; 2,2, 2-trifluoro-N-{ 4- [4 - ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-.il] -ciclohexil } -acetamida; amida del ácido 4 - [ 5- ( 3-metil- -oxo-3 , -dihidro-quinazolin-6-il) -4- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; N-{ - [5- (6-metil-piridin-2-il) -4-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -metanosulfonamida; N- { 4- [5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -4-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -acetamida; éster metílico del ácido 4- [4- (5-fluoro-6-metil-piridin-2-il) -5- [1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico; éster 4-nitro-bencílico del ácido 4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il- 5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (toluen-4-sulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il}-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (4-cloro-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-( 5-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-2- [1- (2-nitro-fenilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (propano-l-sulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (4-cloro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [l-(3, 4-dicloro.-fe'nilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina ; éster bencílico del ácido 3- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico; éster bencílico del ácido 4- [ 4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico; éster bencílico del ácido 3- [ 4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-ntetil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-4-ilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (piridin-3-ilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- ( 3-trifluorometil-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; éster bencílico del ácido 3- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-hidroxi-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -pi rolidin-l-carboxílico; éster bencílico del ácido { 4- [ 4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -ciclohexil }-carbámico; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (3-trifluorometil-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (butano-l-sulfonil ) -piperidin-3-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-3-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina ; { 4- [2- [1- (butano-1-sulfonil) -piperidin-4-il] -5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il] -piridin-2-il } - (4-metoxi-bencil) -amina; 4- [2- [1- (butano-l-sulfonil) -piperidin-4-il] -5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-4-il] -piridin-2-ilamina; éster metílico del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- ( 5-metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 4- [2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il) -5- (6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-4-il ] -piridin-2-ilfluoruro; (4-metoxi-bencil) { - [5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2- (1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il) -lH-imidazol-4-il ] -piridin-2-il } -amina; éster bencílico del ácido { 4- [4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] oct-1-il } -carbámico; 2- [5-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-.imidazol-4-il] -6-bromo-piridina; 1-{4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -3-fenil-propan-l-ona; N-{ - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -C-fenil-metanosulfonamida; 2- {5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (2-fenil-etenosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (3, 4-dicloro-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; N-{4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-ilmetil } -C-fenil-metanosulfonamida; (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 4- [4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-iniidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; ( furan-2-ilmetil ) -amida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; 2- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- ( l-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (butano-l-sulfonil) -pirrolidin-3-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- ( l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil) -pirrolidin-3-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2--f5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-pirrolidin-3-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina ; etilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; butilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; isopropilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; (3-imidazol-l-il-propil) -amida del ácido 4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -pirrolidin-l-il-metanon ; dietilamida del ácido 4- [4-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; 4- [4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilamina; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } - ( -fluoro-fenil ) -metanona; N-{4 - [4-benzo [1, 3] dioxo-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -ciclohexilmetil }-C-piridin-4-il-metanosul fonamida ; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -2, 2 , 2-trifluoro-acetamida ; éster bencílico del ácido 4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico; 2- (5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il ) -piridina; éster 2-cloro-bencílico del ácido 4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico; éster 4 , 5-dimetoxi-2-nitro-bencílico del ácido 4-(4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico; 3-fluoro-bencilamida del ácido 4- ( -benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico; 4-fluoro-bencilamida del ácido 4- (4-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico; bencilamida del ácido 4- ( 4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -pipe idin-l-carboxílico; 4-metil-bencilamida del ácido 4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico; 2, 4-dicloro-bencilamida del ácido 4- (4-benzo.[l, 3] dioxol-5-il- 5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico ; 2-cloro-bencilamida del ácido 4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico; amida del ácido 4 - ( 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-5-piridin-2-í1-1H- imidazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico; 4- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2- il) -piperidin-l-sulfonil ] -benzonitrilo; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (3, 4-dicloro-bencensulfonil) - piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il }-piridina; {5- [4- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2- il ) -piperidin-l-sulfonil ] -naftalen-1-il } -dimetil-amina; 2- [ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-metanosulfonil-piperidin-4- il) -3H-imidazol-4-il] -piridina; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( l-piridin-4-ilmetil-piperidin-• 4-il) -3H-imidazol-4-il] -piridina; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (propano-2-sulfonil ) - piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (4-metoxi-bencensulfonil ) - piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il }-piridina; 1- { 4- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol- 2-il ) -piperidin-l-sulfonil ] -fenil } -etanona; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( l-furan-2-ilmetil-piperidin-4- il) -3H-imidazol-4-il] -piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (4-metil-bencil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2--{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- ( 3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( l-ciclohexilmetil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il] -piridina; éster etílico del ácido 2- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; éster terc-butilico del ácido 2- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-ilmetil] -pirrolidin-l-carboxílico; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 1- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-il] -2-metil-propan-2-ol; ácido 2- (6-amino-3-imino-3H-xanten-9-il) -4- [4- (4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-carbonil] -benzoico; 1- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-il] -etanona; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-etanosulfonil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il ] -piridina; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (2-fenil-etensulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il }-piridina; 1- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-sulfonilmetil] -7y 7-dimetil- . bi'ciclo [2.2.1] heptan-2-ona; 2- [5-benzo [1/3] dioxol-5-il-2- (1-p-tolilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il ] -piridina ; éster bencílico del ácido 3- (4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-l-hidroxi-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-1-carboxilico; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- ( -metoxi-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il }-piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (2-naftalen-l-il-etanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( i-fenilmetanosulfonil-piperidin-3-il ) -3H-imidazoi-4-il] -piridina; éster bencílico del ácido 3- [ 4-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-l-hidroxi-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -piperidin- 1-carboxílico; éster bencílico del ácido 3- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -pirrolidin-1-carboxílico; éster bencílico del ácido 4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (3, 5-bis-trifluorometil-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (bifenil-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -5H-imidazol-4-il } -piridina; . 2—{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- ( -fenoxi-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (bifenil-4-ilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -5H-imidazol-4-il }-piridina; éster bencílico del ácido 4- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-metil-4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico ; éster bencílico del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico; éster bencílico del ácido { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-hidroxi-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -ciclohexil } -carbámico; éster bencílico del ácido 4- [4- (2-cloro-piridin-4-il ) -5- (6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxílico; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- ( 3-fenoxi-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; éster bencílico del ácido 4- [4- (2-fluoro-piridin-4-il) -5- (6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxílico; éster bencílico del ácido 4- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-hidroxi-4- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico; és-ter bencílico del ácido 4- [ 4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-bromo-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxílico; éster bencílico del ácido 4- [ 4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-trifluorometil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxílico; éster bencílico del ácido 4- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4- (6-bromo-piridin-2-il ) -l-hidroxi-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxílico; 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] oct-l-ilamina; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (bifenil-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina ; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (4-fenoxi-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; bencilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano- 1-carboxílico; 3-cloro-4-fluoro-bencilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol- 5-Ü-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; 2 - { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (4-cloro-bencensulfonil) -pirrolidin-3-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- {5-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-2- [ 1- (2-naftalen-2-il-etanosulfonil ) -pipexidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; ciclohexilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6 metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-1 carboxilico; dipropilamida del ácido 4- [ 4-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-5- ( 6 metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-1 carboxilico; (2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -amida del ácido 4- [4 benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2 il]-biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; ( lH-benzoimidazol-2-il) -amida del ácido 4- [4 benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2 il]-biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5 il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; benzotiazol-2-ilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5 ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; (5, 7-difluoro-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4- [4 benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2' il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } - ( -metoxi-fenil ) -metanona; y éster bencílico del ácido {.4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-hrdroxi-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -carbámico .
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ácido 4- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-sulfonil ] -benzoico; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il ] -piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (butano-l-sulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il }-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (3, 5-dicloro-fenilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (4-fluoro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina ; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (2-fenil-etanosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina ; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-2-il-metanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il }-piridina; 2- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (3, 5-difluoro-fenilmetanosulfonil.) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -pixidina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-2-ilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- [ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-metanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina; 2- [ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-etanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (propano-l-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (butano-l-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-3-ilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazoi-4-il } -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-4-ilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazoI-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (3, 5-difluoro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (tiofeno-2-sulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (5-metil-isoxazol-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; N-{4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -IH-imidazol-2-il] -ciclohexil } -C-fenil-metañosulfonamida; {4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -ciclohexil } -amida del ácido butano-1-sulfónico; N-{ - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -C-piridin-2-i1-metanosulfonamida ; {4- [4-benzo[l, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; { 4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-i1 ) -1H-imidazol-2-il ] -ciclohexil } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazo1-4-sulfónico; ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; 2-{5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (tiofen-3-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; éster bencílico del ácido 4- [ 4-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-etil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxilico; { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -metanol ; amida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (propano-2-sulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 4-{4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carbonitrilo; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-etil-piridina; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2]oct-l-il} -metanosulfonamida; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida; 2- {5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [4 - (lH-tetrazol-5-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina ; N-{ - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imida ol-2-il ] -biciclo [2.2.2]oct-l-il} -acetamida; { 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico; { 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -amida del ácido tiofeno-3-sulfónico; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (2-fenil-etanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il }-6-metil-piridina; éster 4- [4-benzo [1,-3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-.piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilmetílico de ácido metanosulfónico; {4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -acetonitrilo; ácido {4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -acético; N-{4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-ilmetil } -metanosulfonamida; N-{ - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-ilmetil } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (2-nitro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina ; l-{4- [4-benzo[l, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-sulfonilmetil } -7 , 7-dimetil-biciclo [2.2.1] heptan-2-ona; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-i1-2- [1- (4-cloro-bencensulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; metilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-?1-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; 2-{4- [4-benzo[l, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-sulfonilmetil } -fañilamina ; ( l"-metil-5-metilsulfanil-lH- [l,2,4]triazol-3-il) -amida del ácido 4- [4-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; dimetilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } - ( 3-cloro-fenil) -metanona; ácido 4- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; metoxi-amida del ácido 4- [ 5-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-4- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; hidroxiamida del ácido 4- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; éster bencílico del ácido { 4- [ -benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -carbámico; hidrazida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboxílico; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -acetamida; N-{ 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -ciclohexilmetil } -metanosulfonamida; N- { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il ] -ciclohexilmetil } -C-fenil-metanosulfonamida ; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il ] -ciclohexilmetil } -amida del ácido butano-1-sulfónico; {4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il ] -ciclohexilmetil } -amida del ácido propano-2-sulfónico; N-{ - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida; N-{ 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -ciclohexil } -metanosulfonamida; éster metílico del ácido 4- [5- ( 6-metil-piridin-2-il) -4-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico; ácido 4- [5- (6-metil-piridin-2-il) -4- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; éster metílico del ácido 4- [ 4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il ) -5- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] octano-l-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5- [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidaz.ol-2-il] -brciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; amida del ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; ácido 4- [4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il) -5- [1, 2, 4 ] triazolo-[1 , 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico ; 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octan-l-ol; amida del ácido 4- [ 4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il ) -5-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; hidroxiamida del ácido 4- [4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il ) -5-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -sulfamida; éster 4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilico de ácido sulfámico; éster bencílico del ácido { 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -ciclohexil } -carbámico; N- { 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboni1 } -métanosulfonamida; N-{4 - [4-berizo [1, 3] dioxol-5-il-5-.( 6-metil-piridin-2-il) -1H-iitridazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboni1 } -bencensulfonamida; éster metílico del ácido 4- [5- (3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-6-il)-4-( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; ácido 4- [5- ( 3-metil-4-oxo-3, -dihidro-quinazolin-6-il ) -4- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [ 2 . 2 . 2 ] octano-l-carboxílico; N-{ 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -ciclohexil } -acetamida; éster metílico del ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] octano-1-carboxílico; ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; amida del ácido 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; N- { 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -ciclohexil } -metanosulfonamida; 2, 2, 2-trifluoro-N- { 4 - [ 4- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -ciclohexilj-acetamida; amida del ácido 4- [.5- (3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-6-il-) -4- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; N- { 4- [5- (6-metil-piridin-2-il) -4-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -metanosulfonamida; N- { 4- [ 5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -4-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -acetamida ; éster metílico del ácido 4- [4- (5-fluoro-6-metil-piridin-2-il) -5- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; éster 4-nitro-bencílico del ácido 4- ( 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il- 5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (toluen-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (4-cloro-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (2-nitro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina ; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (propano-l-sulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (4-cloro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (3, 4-dicloro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -pi-ridina; éster bencílico del ácido 3- ( 4-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-1-carboxílico; éster bencílico del ácido 4- [ 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxílico; éster bencílico del ácido 3- [ 4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxílico; 2- { 5-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (piridin-4-ilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il-piridina; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-3-ilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il-piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (3-trifluorometil-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; éster bencílico del ácido 3- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-hidroxi-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -pirrolidin-l-carboxílico; éster bencílico del ácido { - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -ciclohexil } -carbámico; 2-{5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (3-trifluorometil-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] diox.ol-5-il-2- [ utano-1-sulfonil ) -pi-peridin-3-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-3-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina; {4- [2- [1- (butano-l-sulfonil ) -piperidin-4-il] -5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il] -piridin-2-il} - (4-metoxi-bencil ) -amina; 4- [2- [1- (butano-l-sulfonil) -piperidin-4-il ] -5- (6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-4-il] -piridin-2-ilamina; éster metílico del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (5-metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 4- [2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il) -5- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il ] -piridin-2-ilfluoruro; (4-metoxi-bencil) { - [5- ( 6-metil-piridin-2-il) -2- (1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il) -lH-imidazol-4-il] -piridin-2-il } -amina; éster bencílico del ácido { 4- [4-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ]oct-l-il } -carbámico; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il ] -6-bromo-piridina; 1- { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-.( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -3-fenil-propan-l-ona; N-{ 4 - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -C-fenil-metanosulfonamida; 2- {5-benzo[l, 3] dioxol-5-il-2- [1- (2-fenil-etenosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (3, 4-dicloro-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] oct-l-ilmetil } -C-fenil-metanosulfonamida; (piridin-2-ilmetil ) -amida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboxílico,· ( furan-2-ilmetil ) -amida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octaño-1-carboxilico; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (butano-1-sulfonil) -pirrolidin-3-il] -3H-imidazol-4-il }-6-metil-piridina ; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- ( l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil) -pirrolidin-3-il] -3H-imidazol-4-il }-6-metil-piridina; 2- [5-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-pi-rrolidin-3-il) -3H-imidazol-4-il] -6-metil-piridina; etilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; butilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; isopropilaraida del ácido 4- [ 4-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; ( 3-imidazol-l-il-propil ) -amida del ácido 4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il]-biciclo[2.2.2] octano-l-carboxilico; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -pirrolidin-l-il-metanona; dietilamida del ácido 4- [ 4-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilamina ; {4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H- . imidazol-2-il] -piperidin-l-il } - (4-fluoro-fenil) -metanona; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxo-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclphexilmetil } -C-piridin- -il-me-tanosulfonamida ; y N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il}-2, 2, 2-trifluoro-acetamida.
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ácido 4- [4- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-sulfonil] -benzoico; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il] -piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (butano-1-sulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2-{5-benzo[l,3]dioxol-5-il-2-[l- (3, 5-dicloro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- {5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (4-fluoro-fenilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (2-fenil-etanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il ) -piridina; 2- { 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [ 1- (piridin-2-il-metanosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4 -il] -6-meti1-piridina ; 2-{ 5-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-2- [ 1- (3, 5-difluoro-fenilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-2-ilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( l-metanosulfonil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il ] -6-metil-piridina ; 2- [5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 1-etanosulfonil-piperidin-4-il) -3H-imidazol-4-il ] -6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- (propano-l-sulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il }-6-metil-piridina; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (butano-l-sulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-3-ilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina ; 2-{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (piridin-4-ilmetanosulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (3, 5-difluoro-fenilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (tiofeno-2-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{5-benzo[l, 3] dioxol-5-il-2- [1- (l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 2-{ 5-benzo [1, 3] diox.ol-5-il-2- [l-.(5-metil-isoxazol-4-sulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; N-{ 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -ciclohexil } -C-fenil-metanosulfonamida; {4- [4-benzo[l, 3]dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -amida del ácido butano-1-sulfónico; N-{ 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida; { 4 - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico; ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carbóxílico; 2- { 5-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-2- [1- (tiofen-3-sulfonil) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-i1} -6-metil-piridina; éster bencílico del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-etil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico; {4- [4-benzo[l, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -metanol; amida del ácido 4- [ 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [ 2.2.2 ] octano-1-carboxilico; 2--{ 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [1- (propano-2-sulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -IH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carbonitrilo; 2- [5-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-2- ( 1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -6-etil-piridina; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -metanosulfonamida; N-{4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [4 - (lH-tetrazol-5-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; N-{4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -acetamida; {4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; {4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico; {4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -amida del ácido tiofeno-3-sulfónico; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- ( 2-fenil-etanosulfonil ) -piperidin-4-il ] -3H-iraidazol-4-il } -6-metil-piridina; éster 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilmetilico de ácido metanosulfónico; { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -acetonitrilo ; ácido { 4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -acético; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilmetil } -metanosulfonamida; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-ilmetil } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida; 2-{ 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- [1- (2-nitro-fenilmetanosulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; 1- {4- [4-benzo[l, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-sulfonilmetil } -7 , 7-dimetil-biciclo [2.2.1] heptan-2-ona; 2- { 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- [ 1- ( -cloro-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -3H-imidazol-4-il } -6-metil-piridina; metilamida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2 ] octano-1-carboxílico; 2—( 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-sulfonilmetil } -fenilamina; ( l-metil-5-metilsulfanil-lH- [l,2,4]triazol-3-il) -amida del ácido 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboxilico; dimetilamida del ácido 4- [4-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; {4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } - ( 3-cloro-fenil) -metanona ; ácido 4- [5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4- (6-ciclopropil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; metoxi-amida del ácido 4- [5-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-4- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] octano-1-carboxilico ; hidroxiamida del ácido 4- [5-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-4- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; éster bencílico del ácido { - [ 4-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -carbámico; hidrazida del ácido 4- [4-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] octano-1-carboxílico; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-.(6-metil-p.iridin-2-il) -1H-im dazol-2-il ] -ciclohexilmetil } -acetamida; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -metanosulfonamida; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -C-fenil-metanosulfonamida ; { 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -IH-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -amida del ácido butano-1-sulfónico; {4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -amida del ácido propano-2-sulfónico; N-{ 4- [4-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexilmetil } -C-piridin-2-il-metanosulfonamida; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -ciclohexil } -metanosulfonamida; éster metílico del ácido 4- [5- ( 6-metil-piridin-2-il) -4- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico; ácido 4- [5- (6-metil-piridin-2-il) -4- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico; éster metílico del ácido 4- [4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il) -5- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [ 2.2.2 ] octanp-l-carboxílico; hi-droxiamida del ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; amida del ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; ácido 4- [ 4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il) -5- [ 1, 2, 4 ] triazolo-[1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octan-l-ol ; amida del ácido 4- [4- ( 6-ciclopropil-piridin-2-il ) -5- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] octano-l-carboxilico; hidroxiamida del ácido 4- [4- (6-ciclopropil-piridin-2-il) -5- [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilico; N-{ 4- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -sulfamida; éster 4- [4-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilico de ácido sulfámico; éster bencílico del ácido { 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -ciclohexil } -carbámico; N-{ - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (6-metil-piridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carbonil } -metanosulfonamida; N-{ - [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -1H-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carbonil } -bencensulfonamida; éster metílico del ácido 4- [5- (3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-6-il)-4-( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico; ácido 4- [5- (3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-6-il) -4- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2 ] octano-l-carboxílico ; N-{ 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -ciclohexil } -acetamida; éster metílico del ácido 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; ácido 4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ]-biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-1-carboxílico; amida del ácido 4- [ 4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico ; N-{4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -ciclohexil } -metanosulfonamida; 2,2, 2-trifluoro-N- {.4- [4- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-quinoxalin-6-'il-lH-imidazól-2-il] -ciclohexil } -acetamida; amida del ácido 4- [5- (3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-6-il) -4- (6-metil-piridin-2-il) -lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2 ] octano-1-carboxílico; N- { 4- [5- ( 6-metil-piridin-2-il) -4-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -metanosulfonamida; N- { 4- [ 5- ( 6-metil-piridin-2-il) -4-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2]oct-l-il}-acetamida; y éster metílico del ácido 4- [4- (5-fluoro-6-metil-piridin-2-il) -5- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico .
  34. 34. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  35. 35. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 31 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  36. 36. Un método para inhibir la vía de señalización del TGFp en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  37. 37. Un método para inhibir la vía de señalización del TGFP en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 31.
  38. 38. Un método para inhibir el receptor tipo I del TGF en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  39. 39. Un método para inhibir el receptor tipo I del GF en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 31.
  40. 40. Un método para reducir la acumulación de exceso de la matriz extracelular inducida por TGFP en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  41. 41. Un método para reducir la acumulación de exceso de la matriz extracelular inducida por TGF en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 31.
  42. 42. Un método para tratar o prevenir una condición fibrótica en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  43. 43. Un método para tratar o prevenir una condición fibrótica en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de" conformidad con la reivindicación 31.
  44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 42 o 43, caracterizado porque la condición fibrótica se selección del grupo que consiste de esclerodermia, fibrosis pulmonar idiopática, glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefritis autoinmune, nefropatía inducida por hipertensión, cicatrización ocular, cicatrización corneal, fibrosis hepática, fibrosis biliar, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, restenosis, fibrisis inducida por terapia de radiación, fibrosis inducida por quimioterapia, lesión aguda de pulmón, fibrosis cardiaca posterior al infarto, fibroesclerosis , cánceres fibróticos, fibroides, fibroma, fibroadenomas y fibrosarcomas .
  45. 45. Un método para inhibir la metástasis de células tumorales en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  46. 46. Un método para inhibir la metástasis de células tumorales en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 31.
  47. 47. Un método para tratar carcinomas mediados por una sobreexpresión del TGFp, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  48. 48. Un método para tratar carcinomas mediados por una sobreexpresión del TGFP, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto . de conformidad con la reivindicación 31.
  49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 47 o la reivindicación 48, caracterizado porque los carcinomas se seleccionan del grupo que consiste de carcinomas del pulmón, pecho, hígado, tracto biliar, tracto gastrointestinal, cabeza y cuello, páncreas, próstata y cerviz, mieloma múltiple, melanoma, glioma y glioblastomas .
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0217787D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd C ompounds
EA200500286A1 (ru) 2002-09-18 2005-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Новые изотиазольные и изоксазольные соединения в качестве ингибиторов трансформирующего фактора роста (тфр)
CA2496295C (en) 2002-09-18 2010-11-23 Michael John Munchhof Novels pyrazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
PL375974A1 (en) 2002-09-18 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CA2498047C (en) 2002-09-18 2009-05-19 Pfizer Products Inc. Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CA2499429C (en) 2002-09-18 2010-09-21 Pfizer Products Inc. Novel oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
BRPI0417213A (pt) * 2003-12-24 2007-02-06 Scios Inc tratamento de gliomas malìgnos com inibidores de tgf-beta
RU2367661C2 (ru) * 2004-03-05 2009-09-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные тиазола
US20080319012A1 (en) 2004-04-21 2008-12-25 In2Gen Co., Ltd. 2-Pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors
JP2008511631A (ja) * 2004-08-31 2008-04-17 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド ＴＧＦ−βインヒビターとしてのピリミジニルイミダゾール
WO2006028029A1 (ja) * 2004-09-07 2006-03-16 Sankyo Company, Limited 置換ビフェニル誘導体
CN101061116A (zh) 2004-09-24 2007-10-24 詹森药业有限公司 磺酰胺化合物
EP1804801A2 (en) * 2004-10-15 2007-07-11 Biogen Idec MA, Inc. Methods of treating vascular injuries
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20100166819A1 (en) 2005-12-22 2010-07-01 Biogen Idec Ma Inc. A Corporation Transforming Growth Factor Modulators
ES2647472T3 (es) 2006-10-03 2017-12-21 Genzyme Corporation Anticuerpos contra TGF-BETA para uso en el tratamiento de lactantes con riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar
WO2009009059A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Biogen Idec Ma Inc. Spiro compounds as antagonists of tgf-beta
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2009227013B2 (en) * 2008-03-21 2013-01-10 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
CL2009000904A1 (es) * 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2009146408A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Summa Health Systems Llc Methods for using tgf-b receptor inhibitors or activin-like kinase (alk) 5 inhibitors a-83-01 and sb-431542 to treat eye disease and wound healing conditions
WO2010011917A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Glaxosmithkline Llc SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS
JP2012524073A (ja) * 2009-04-17 2012-10-11 スムマ ヘルス システムズ エルエルシー 眼球瘢痕化を抑制するための形質転換成長因子−β受容体阻害剤の使用
US8080568B1 (en) 2010-06-29 2011-12-20 Ewha University - Industry Collaboration Foundation 2-pyridyl substituted imidazoles as therapeutic ALK5 and/or ALK4 inhibitors
US8513222B2 (en) 2010-06-29 2013-08-20 EWHA University—Industry Collaboration Foundation Methods of treating fibrosis, cancer and vascular injuries
USRE47141E1 (en) 2010-06-29 2018-11-27 EWHA University—Industry Collaboration Foundation Methods of treating fibrosis, cancer and vascular injuries
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
PT2731949T (pt) 2011-07-13 2018-06-15 Tiumbio Co Ltd Imidazóis substituídos com 2-piridilo como inibidores de alk5 e/ou alk4
EP2737083A1 (en) 2011-07-27 2014-06-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Scientifique) Methods for diagnosing and treating myhre syndrome
AU2011379972B2 (en) 2011-10-26 2016-05-12 Seattle Children's Research Institute Cysteamine in the treatment of fibrotic disease
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
ES2848710T3 (es) 2014-02-07 2021-08-11 Tamogatott Kutatocsoportok Irodaja Nuevo uso de compuestos agonistas del receptor sigma-1
US10842794B2 (en) 2014-02-07 2020-11-24 Támogatott Kutatócsoportok Irodája Use of Sigma-1 receptor agonist compounds
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
EP3515446B1 (en) 2016-09-19 2023-12-20 Novartis AG Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor and a erk inhibitor
ES2952265T3 (es) 2017-05-02 2023-10-30 Novartis Ag Terapia combinada que comprende un inhibidor de Raf y trametinib
EP3774798A1 (en) * 2018-04-02 2021-02-17 Silverback Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
EP3914594A4 (en) * 2019-01-22 2022-09-14 Bisichem Co., Ltd. RING-FUSED HETEROARYL COMPOUND USED AS ALK4/5 INHIBITOR
EP3947737A2 (en) 2019-04-02 2022-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
JP2023509760A (ja) 2020-01-08 2023-03-09 シンシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｌｋ５阻害剤複合体およびその使用
DK4182308T3 (da) 2020-07-15 2024-10-21 Chiesi Farm Spa Pyridazinylamino-derivater som ALK5-inhibitorer
WO2022013312A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine amino derivatives as alk5 inhibitors
ES2982017T3 (es) 2020-07-15 2024-10-14 Chiesi Farm Spa Derivados de pirido-oxazina como inhibidores de ALK5
US20240116948A1 (en) 2020-12-23 2024-04-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
CN112759592A (zh) * 2021-02-01 2021-05-07 无锡鸣鹭医药科技有限公司 一种6-碘[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶的合成方法
CN114105975A (zh) * 2021-02-25 2022-03-01 无锡海伦生物科技有限公司 一种[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-6-甲醛的合成方法
JP2024534510A (ja) 2021-09-21 2024-09-20 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ａｌｋ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体
WO2023208986A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Imidazole derivatives as alk5 inhibitors
WO2024111626A1 (ja) * 2022-11-25 2024-05-30 カルナバイオサイエンス株式会社 新規チアゾール誘導体

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940486A (en) 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4302464A (en) 1980-10-16 1981-11-24 Pfizer Inc. Imidazolylpyridine therapeutic agents
IL101291A0 (en) * 1991-03-22 1992-11-15 Nippon Soda Co 2-pyridine derivatives,their preparation and their use as fungicides
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DK64592D0 (da) * 1992-05-14 1992-05-14 Carlbiotech Ltd As Peptider til terapeutisk behandling
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
GB9423460D0 (en) 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5514505A (en) 1995-05-15 1996-05-07 Xerox Corporation Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
EP0846699A1 (en) 1995-06-29 1998-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substance wf16616, process for production thereof, and use thereof
US5837719A (en) 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6083949A (en) 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
EP0900083B1 (en) 1996-01-11 2003-08-20 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
US6046208A (en) 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
WO1997028160A1 (en) 1996-02-01 1997-08-07 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
JP2000507224A (ja) 1996-03-08 2000-06-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｓａｉｄ化合物の血管形成の抑制物質としての使用
WO1997033883A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
JP2000507545A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
WO1997035856A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0906307B1 (en) 1996-06-10 2005-04-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US5854264A (en) 1996-07-24 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DK0948495T3 (da) 1996-11-19 2004-06-01 Amgen Inc Aryl- og heteroarylsubstitueret, kondenseret pyrrol som antiinflammatoriske midler
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US5939439A (en) 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CN1211381C (zh) 1997-04-24 2005-07-20 奥索·麦克尼尔药品公司 用于治疗炎性疾病的取代咪唑
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
BR9809451A (pt) 1997-05-22 2000-06-20 Searle & Co Pirazóis substituìdos com 3(5)-heteroarila como inibidores de quinase p38.
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
ES2270520T3 (es) 1997-06-12 2007-04-01 Aventis Pharma Limited Imidazolil-acetales ciclicos.
WO1998056377A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6040320A (en) 1997-06-30 2000-03-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) * 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
CA2341370A1 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
WO2000023444A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US6288089B1 (en) 1998-12-21 2001-09-11 Michael Zawada Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases
AU765492B2 (en) 1998-12-25 2003-09-18 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
WO2000059902A2 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
DE60001229T2 (de) 1999-04-09 2003-10-30 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Triarylimidazole
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
KR100697585B1 (ko) 1999-06-03 2007-03-22 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 치환 피라졸 화합물
DE60027431T2 (de) * 1999-07-02 2007-07-12 Stuart A. Rancho Santa Fe Lipton Verwendung von p38 MAPK Inhibitoren in der Behandlung von Augenkrankheiten
US20030109428A1 (en) * 1999-12-01 2003-06-12 John Bertin Novel molecules of the card-related protein family and uses thereof
ES2245955T3 (es) * 1999-12-21 2006-02-01 Sugen, Inc. 7-aza-indolin-2-onas 4-sustituidas y su utilizacion como inhibidores de proteina-quinasa.
WO2001091749A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Use of (di-substituted-phenyl)-pyrimidinyl-imidazole derivatives as jnk-inhibitors
JP2004501913A (ja) 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー ヘテロアリール−フェニル置換Ｘａ因子阻害剤
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE300529T1 (de) * 2000-09-21 2005-08-15 Smithkline Beecham Plc Imidazolderivate als raf-kinase-inhibitoren
US6755497B2 (en) * 2000-09-26 2004-06-29 Canon Kabushiki Kaisha Ink-jet printing apparatus, control method thereof, and data processing apparatus and method
JP2002114780A (ja) * 2000-10-11 2002-04-16 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体
US6630325B1 (en) * 2000-10-19 2003-10-07 Maine Medical Center Research Institute Compositions, methods and kits relating to remodel
WO2002040468A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-23 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ATE365730T1 (de) * 2000-11-20 2007-07-15 Smithkline Beecham Corp Neuartige verbindungen
GB0100762D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
GB0102665D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1363904A1 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
US20040087623A1 (en) * 2001-02-02 2004-05-06 Gellibert Francoise Jeanne Pyrazole derivatives against tgf overexpression
GB0102672D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US6787555B2 (en) 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
WO2002098365A2 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 Skinmedica, Inc. Conditioned cell culture media and uses thereof
US7300442B2 (en) * 2001-07-11 2007-11-27 Daniel Cherfas Method of destroying formations in a body
AU2003229305A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Scios, Inc. TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISORDERS USING TGF-Beta INHIBITORS
CA2498047C (en) * 2002-09-18 2009-05-19 Pfizer Products Inc. Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CA2499429C (en) * 2002-09-18 2010-09-21 Pfizer Products Inc. Novel oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1499308A2 (en) 2005-01-26
ZA200407902B (en) 2005-09-22
UA81624C2 (ru) 2008-01-25
US20060063809A1 (en) 2006-03-23
KR20040094908A (ko) 2004-11-10
CN100448868C (zh) 2009-01-07
JP2005527590A (ja) 2005-09-15
IS7475A (is) 2004-09-28
AU2003228446A1 (en) 2003-10-27
US7612094B2 (en) 2009-11-03
EA200401309A1 (ru) 2005-08-25
PL373502A1 (en) 2005-09-05
CA2480860A1 (en) 2003-10-23
AU2003228446B2 (en) 2009-08-06
CN1658866A (zh) 2005-08-24
AR039241A1 (es) 2005-02-16
EA010418B1 (ru) 2008-08-29
WO2003087304A3 (en) 2004-07-22
EP1499308A4 (en) 2006-05-24
WO2003087304A2 (en) 2003-10-23
NZ536202A (en) 2009-08-28
RS95904A (en) 2006-10-27
NO20044779L (no) 2005-01-04
IL164295A0 (en) 2005-12-18

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