MXPA04000930A - Un procedimiento para la obtencion de cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo. - Google Patents
Un procedimiento para la obtencion de cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo.Info
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Abstract
La presente invencion describe un procedimiento para sintetizar cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo a partir de propadienilfosfonato de diterc-butilo, mediante reduccion de este con H2 en presencia de catalizadores de Ni-Al. El procedimiento presenta ventajas economicas y medioambientales respecto a los procedimientos conocidos.
Description
UN PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DEL CIS-1- PROPENTLFOSFONATO DE DITERC-BUTILO
La presente invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un intermedio útil en la preparación del antibiótico conocido como fosfomicina y/o sus sales. Este producto intermedio es el cis-l-propenilfosfonato de diterc-butilo .
Antecedentes La fosfomicina (Merck Index n° 4280, pág. 721, 12a edición) es el ácido (-)- (IR, 2S) - (1, 2-epoxipropil) fosfónico) .
(I)
Este compuesto, aislado inicialmente de ciertas cepas del género Streptomyces es útil, tal cual o en forma de sal, como agente antibacteriano en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes gram positivos y gram negativos. Su producción industrial se lleva a cabo actualmente mediante síntesis química.
Los métodos habituales de síntesis incluyen la obtención de un intermedio: el propadienilfosfonato de diterc-butilo, que es hidrogenado para dar el cis-l-propenilfosfonato de diterc-butilo, que es convertido posteriormente al ácido cis-l-propenilfosfónico liberando terc-butanol, seguido de epoxida-ción con peróxido de hidrógeno en presencia de tungstato sódico para obtener el ácido cis-1, 2-epoxipropilfosfónico, como mezcla de isómeros. La resolución óptica del isómero se lleva a cabo mediante cristalización selectiva con (+) -a-feniletilamina, obteniéndose la sal (-)-cis-l,2-epoxipropilfosfonato de (+) -a-feniletilamonio .
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para obtener el cis-l-propenilfosfonato de diterc-butilo
CH O—C(CH3)3 (ID
a partir del propadienilfosfonato de diterc-butilo (III) :
(III)
Los métodos descritos hasta la fecha para llevar a cabo esta reacción incluyen hidrogenaciones catalíticas, que son estereoespecíficas . El documento de la patente ES 359.534 describe la hidrogenación catalítica como método para obtener el intermedio (II) . Los ejemplos están realizado con catalizador de Pd en C al 5%, usando benceno como disolvente, aun-que también cita que pueden emplearse otros catalizadores.
Este método presenta como inconvenientes la alta toxicidad del benceno y las pérdidas de catalizador de Pd producidas, lo que dado su alto coste tiene una desventaja económica importante .
La patente US 4.222.970 describe la preparación del intermedio (II) a partir de una solución bencénica del compuesto (III) a la que se añade una mezcla metanol : agua (1:1) que contiene hidrazina hidrato y catalizador de Ni-Raney con un rendimiento superior al 90%. La alta toxicidad del benceno sigue haciendo dificultosa la aplicación industrial del procedimiento descrito en este documento de patente. Por otra parte, la hidrazina también es un compuesto muy tóxico, cuyo uso debe ser evitado. Finalmente, el rendimiento atribuido del 90% es insuficiente para una reacción de estas características .
Descripción de la invención La presente invención proporciona un procedimiento de transformación del compuesto (III) en (II) mediante hidroge-nación catalítica, que evita la mayoría de los inconvenientes de los procesos descritos hasta la fecha.
Un aspecto de la presente invención, es proporcionar un procedimiento que evita el uso de benceno, utilizando como alternativa disolventes menos tóxicos como el tolueno o el cloruro de metileno.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el empleo de catalizadores que contienen níquel y aluminio, pu-diendo contener además otros metales, como hierro molibdeno y cromo, que permiten llevar a cabo la reacción de hidrogen -ción anteriormente citada, con altos rendimientos, tiempos de reacción cortos y condiciones suaves de presión y temperatu-ra .
En el curso de las investigaciones realizadas, sorprendentemente, se ha encontrado que el compuesto (III) disuelto en un solvente adecuado (como por ejemplo: tolueno, cloruro de metileno) es transformado en el compuesto (II) al hacerlo reaccionar con H2, en presencia de catalizadores que contienen níquel y aluminio, o catalizadores que contienen níquel, aluminio y otros metales en menor proporción. La reacción transcurre rápidamente, generalmente en un tiempo inferior a 1 hora y en condiciones suaves de presión y temperatura. El rendimiento de la reacción es superior al 95 %, incluso puede ser superior al 98% en algunas condiciones. Este procedimiento permite soslayar los inconvenientes citados al comentar anteriores patentes:
- Evitando el uso de benceno, disolvente altamente tóxico perteneciente a la clase I de las International Confe- rence Harmonisation (ICH) , según el suplemento de 1999 de la Farmacopea Europea, cuyo uso debería ser evitado en productos farmacéuticos . - Evitando también el uso de hidrazina, que es un reac- tivo muy tóxico, potencialmente cancerígeno. - Permitiendo el empleo de catalizadores que contienen Ni- Al que son mucho más económicos que los de Pd. - Permitiendo una mayor seguridad y economía en las insta- laciones industriales, al transcurrir la reacción en condiciones suaves de presión y temperatura
El procedimiento según la invención es esencialmente el siguiente: A una disolución del compuesto (III) en tolueno se le añade una cantidad de catalizador de Ni-Al, con agitación suficiente para que éste se distribuya de forma homogénea. La mezcla se inertiza con N2 y vacío, y se le hace pasar ¾, manteniendo unas condiciones de presión y temperatura constan-tes. La hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura entre 10°C y 50°C, preferentemente entre 15°C y 30°C; y a una presión entre 0,5-5 atm, preferentemente entre 1-3 atm. La reacción finaliza generalmente en tiempos comprendidos entre 10 y SO minutos. El catalizador se recupera por filtración y puede ser utilizado en reacciones sucesivas. El compuesto (II) formado puede ser transformado en fosfomicina o sus sales siguiendo los procedimientos conocidos, anteriormente mencionados .
De acuerdo con la presente invención, se pueden usar distintos tipos de catalizadores que contienen Ni, Al y que pueden contener otros metales, con distintas características en cuanto a composición y tamaño de partícula. En general, un mayor tamaño de partícula origina una disminución de la velo-cidad de reacción.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención, pero no deben entenderse como un límite a la misma.
Ejemplo 1 A una disolución conteniendo 112 g de propadienilfosfo-nato de diterc-butilo en 1000 mi de tolueno, se le añaden 8 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador contiene al menos un 93% de Ni, con un tamaño de partícula inferior a 80 /xm. La mezcla se inertiza, y se calienta a 30° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 2 atm. La reacción finaliza en 18 minutos. Se obtienen 110 g de cis-l-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 98%. El se-guimiento de la reacción se hace utilizando espectroscopia de infrarrojos .
Ejemplo 2 A una disolución conteniendo 230 g de propadienilfosfo-nato de diterc-butilo en 2000 mi de tolueno, se le añaden 16,5 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador contiene como mínimo un 93% de Ni, la una distribución de partículas inferior a 200 µt . La mezcla se inertiza, y la temperatura se mantiene a 22° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 1,5 atm. La reacción finaliza en 55 minutos. Se obtienen 226 g de cis-l-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 98%.
Ejemplo 3 A una disolución conteniendo 60 g de propadienilfosfonato de diterc-butilo en 1000 mi de tolueno, se le añaden 8 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador contiene como mínimo un 93% de Ni y un tamaño medio de partículas de 27 µt . La mezcla se inertiza, y la temperatura se mantiene a 15° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 2,2 atm. La reacción finaliza en 19 minutos. Se obtienen 58 g de cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 97%.
Ejemplo 4 A una disolución conteniendo 232 g de propadienilfosfo-nato de diterc-butilo en 3000 mi de tolueno, se le añaden 16 g de catalizador de Ni -Al. El catalizador seco contiene al menos un 93% de Ni, un tamaño medio de partículas de 42 µta. La mezcla se inertiza, y la temperatura se mantiene a 15° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 2 atm. La reacción finaliza en 70 minutos. Se obtienen 225 g de cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 97%.
Ejemplo 5 A una disolución conteniendo 112 g de propadienilfosfo-nato de diterc-butilo en 1000 mi de tolueno, se le añaden 7 g de catalizador de Ni -Al. El catalizador contiene un 93% de Ni. La mezcla se inertiza, y se calienta a 30° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 2 atm. La reacción finaliza en 50 minutos. Se obtienen 110 g de cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 98%.
Ejemplo 6 A una disolución conteniendo 112 g de propadienilfosfo-nato de diterc-butilo en 1000 mi de tolueno, se le añaden 8 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador contiene un 93% de Ni, y además de Al contiene Mo y Fe. La mezcla se inertiza, y se calienta a 30° C haciendo pasar ¾ hasta alcanzar una presión de 2 atm. La reacción finaliza en 45 minutos. Se obtienen 109 g de cis-l-propenilfosfonato de diterc-butílo, lo que supone un rendimiento del 97%.
Ejemplo 7 A una disolución conteniendo 112 g de propadienilfosfo-nato de diterc-butilo en 1000 mi de cloruro de metileno, se le añaden 8,5 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador con-tiene un 93% de Ni, y además de Al contiene Mo y Fe. La mezcla se inertiza, y se calienta a 20° C haciendo pasar ¾ hasta alcanzar una presión de 2,2 atm. La reacción finaliza en 52 minutos. Se obtienen 107 g de cis-l-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 95%.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la obtención del cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo que se caracteriza por partir de propadienilfosfonato de diterc-butilo, y proceder a la reducción de éste con ¾ en presencia de catalizadores de Ni-Al.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, que se caracteriza porque el disolvente utilizado en la reacción es el tolueno o cloruro de metileno.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la temperatura de la reacción está com-prendida entre 10°C y 50°C, preferentemente entre 15°C y 30°C.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la reacción transcurre a una presión entre 0,5 y 5 atm, preferentemente entre 1-3 atm.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, que se caracteriza porque el catalizador empleado contiene níquel y aluminio, y puede contener además otros metales.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, que se caracteriza porque el contenido en níquel del catalizador es superior al 93%.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5, que se 4 10 caracteriza porgue el contenido en aluminio del catalizador es inferior al 7%.
8. Un procedimiento según la reivindicación 5, que se caracteriza porgue el catalizador contiene otros metales como molibdeno, hierro y cromo.
9.Un procedimiento según la reivindicación 5, que se caracteriza porgue el tamaño de partícula del catalizador es inferior a 200 µta.
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