JP2004537602A - ジテルブチルのシス−1−プロペニルホスホネートの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Ni−Al触媒の存在下にジテルブチルプロパジエニルホスホネートをH2 で還元することによって、ジテルブチルプロパジエニルホスホネートからジテルブチルシス−1プロペニルホスホネートを合成する方法を開示する。本方法は、公知の方法と比較して経済的及び環境的利点を有する。
Description
【0001】
本発明は、ホスホマイシンとして知られる抗生剤及び/またはその塩の製造に有用な中間物質を合成する方法に関する。この中間生成物は、ジテルブチルシス−1−プロペニルホスホネートである。
【背景技術及び発明が解決しようとする課題】
【0002】
ホスホマイシン(Merck Index no.4280,721頁,第12版)は、(−)−(1R,2S)−(1,2−エポキシプロピル)ホスホン酸である。
【0003】
【化1】
【0004】
そもそもはストレプトミセス属のある種の菌株から単離されたこの化合物は、そのままもしくは塩のいずれの形でも、グラム陽性及びグラム陰性細菌によって引き起こされる伝染病の治療に抗菌剤として有用である。それの工業的生産は、現在は、化学合成によって行われている。
【0005】
通常の合成法には中間物質であるジテルブチルプロパジエニルホスホネートの製造が含まれる。この化合物は、次いで水素化されてジテルブチルシス−1プロペニルホスホネートとされ、そして更に次いでter-ブタノールを遊離させてシス−1−プロペニルホスホン酸に転化され、その後、タングステン酸ナトリウムの存在下に過酸化水素によりエポキシド化されて、異性体混合物の形のシス−1,2−エポキシプロピルホスホン酸を与える。この異性体混合物の光学的分割は、(+)−α−フェニルエチルアミンを用いた選択的結晶化によって行われ、(−)−シス−1,2−エポキシプロピルホスホネートの(+)−α−フェニルエチルアンモニウム塩を与える。
【0006】
本発明は、次式
【0007】
【化2】
【0008】
で表されるジテルブチルシス−1−プロペニルホスホネート(II)を、次式
【0009】
【化3】
【0010】
で表されるジテルブチルプロパジエニルホスホネート(III)から製造する新規方法に関する。
【0011】
この反応を行うための従来開示された方法は、立体特異性の接触的水素化を含む。スペイン特許第359,534号は、上記中間物質(II)を得るための方法として接触的水素化法を開示している。他の触媒も使用できるとされているが、その実施例では溶剤としてベンゼンを用いて5%Pd/C触媒によって反応が行われてる。この方法は、ベンゼンの高い毒性及びPd触媒の損失という短所があり、それらのコストが高い故に、重大な経済的欠点がある。
【0012】
米国特許第4,222,970号は、ヒドラジン水和物及びNiラネー触媒を含むメタノール:水(1:1)混合物を化合物(III)のベンゼン溶液に加えたものから上記中間物質(II)を製造する方法を開示している。収率は90%以上である。しかし、ベンゼンの高い毒性の故に、この特許に開示される方法を工業的に使用することはなお問題が残る。加えて、ヒドラジンも非常に毒性の高い化合物であり、その使用は避けるべきである。最後に、その90%の収率は、これらの特徴を有する反応にとっては不十分である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明は、従来開示された方法の欠点の殆どを避けることができる、接触的水素化によって化合物(III)を化合物(II)に転化する方法を提供する。
【0014】
本発明は、その一つの面では、ベンゼンの使用を避け、その代わりに毒性がより弱い溶剤、例えばトルエンまたは塩化メチレンを用いる方法を提供するものである。
【0015】
また本発明は、他の面では、上記の水素化反応を、高い収率を持ってかつ短い反応時間並びに穏和な圧力及び温度条件下に行うことを可能にする、ニッケル及びアルミニウムを含み、そして更に場合によっては追加的に他の金属、例えば鉄、モリブデン及びクロムなどを含んでいてもよい触媒の使用も提供するものである。
【0016】
研究の過程において、驚くべきことに、適当な溶剤(例えば、トルエン、塩化メチレン)中に溶解した化合物(III)を、ニッケル及びアルミニウムを含む触媒またはニッケル、アルミニウム及び少量の他の金属を含む触媒の存在下にH2 と反応させると、化合物(II)に転化されることが見出された。この反応は、穏和な圧力及び温度条件下に短時間で、通常は1時間以下の時間内に行われる。反応収率は95%を超え、更に或る条件下には98%を超え得る。
【0017】
この方法によって上記の従前の特許に挙げられる欠点を避けることができる。すなわち、
− 欧州薬局方の1999年追補によるインターナショナル・カンファレンス・ハーモナイゼーション(ICH)のクラスIに属しそして薬学的製品での使用は避けるべき高毒性溶剤であるベンゼンの使用が避けられる。
− 非常に毒性が強く、また潜在的に発ガン性の試薬である、ヒドラジンの使用も避けられる。
− Pdに基づくものと比較してかなり経済的なNi−Al含有触媒を使用することができる。
− 反応を穏和な圧力及び温度条件下に行うことができるため、工業設備において安全性及び経済性がより大きい。
【0018】
本発明の方法は本質的には次の通りである。多少のNi−Al触媒を、均一に分布されるように十分に攪拌しながら、トルエン中の化合物(III)の溶液に加える。この混合物をN2 及び減圧で不活性にし、そして一定の圧力及び温度条件を維持しながらH2 をこの溶液に導通させる。10℃〜50℃、好ましくは15℃〜30℃の温度及び0.5〜5atm、好ましくは1〜3atmの圧力下に水素化を行う。この反応は通常は10〜90分の時間の後には完了する。触媒は濾過によって回収しそして次の反応に使用することができる。生じた化合物(II)は、上述した公知方法に従いホスホマイシンまたはそれの塩に転化することができる。
【0019】
本発明では、組成及び粒度に関連して様々な特徴を有する、Ni及びAlを含む上に更に別の金属を含んでいてもよい様々なタイプの触媒を使用することができる。一般的に、粒度が大きい方が、反応速度が遅くなる。
【0020】
以下の例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【0021】
例1
トルエン1000ml中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート112gを含む溶液にNi−Al触媒8gを加える。この触媒は少なくとも93%の割合でNiを含み、そして粒度は80μm以下である。この混合物を不活性化し、そして圧力が2atmになるまでH2 を導通しながら30℃に加熱する。反応は18分後に完了する。ジテルブチルシス−1プロペニルホスホネート110gが得られる。これは98%の収率を意味する。この反応は赤外分光分析によって監視する。
例2
トルエン2000ml中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート230g含む溶液にNi−Al触媒16.5g加える。この触媒は少なくとも93%の割合でNiを含み、そして粒度分布は200μm以下である。この混合物を不活性化し、そして圧力が1.5atmになるまでH2 を導通させながら温度を22℃に維持する。反応は55分後に完了する。ジテルブチルシス−1プロペニルホスホネートが226g得られ、これは98%の収率を意味する。
例3
トルエン1000ml中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート60gを含む溶液にNi−Al触媒8gを加える。この触媒は少なくとも93%の割合でNiを含み、そして平均粒度は27μmである。この混合物を不活性化し、そして圧力が2.2atmになるまでH2 を導通しながら温度を15℃に維持する。反応は19分後に完了する。ジテルブチルシス−1プロペニルホスホネートが58g得られ、これは97%の収率を意味する。
例4
トルエン3000ml中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート232g含む溶液にNi−Al触媒16gを加える。この乾燥触媒は、少なくとも93%の割合でNiを含み、そして平均粒度は42μmである。この混合物を不活性化し、そして圧力が2atmになるまでH2 を導通しながら温度を15℃に維持する。反応は70分後に完了する。ジテルブチルシス−1プロペニルホスホネートが225g得られる。これは97%の収率を意味する。
例5
トルエン1000ml中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート112g含む溶液にNi−Al触媒7gを加える。この触媒は93%の割合でNiを含む。この混合物を不活性化し、そして圧力が2atmになるまでH2 を導通しながら30℃に加熱する。反応は50分後に完了する。ジテルブチルシス−1プロペニルホスホネートが110g得られ、これは98%の収率に相当する。
例6
トルエン1000ml中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート112g含む溶液にNi−Al触媒8gを加える。この触媒は93%の割合でNiを含み、そしてAlの他にMo及びFeを含む。この混合物を不活性化し、そして圧力が2atmになるまでH2 を導通しながら30℃に加熱する。反応は45分後に完了する。ジテルブチルシス−1プロペニルホスホネートが109g得られ、これは97%の収率を意味する。
例7
塩化メチレン1000ml中にジテルブチルプロパジエニルホスホネート112gを含む溶液にNi−Al触媒8.5gを加える。この触媒はNiを93%の割合で含み、そしてAlの他にMo及びFeを含む。この混合物を不活性化し、そして圧力が2.2atmになるまでH2 を導通しながら20℃に加熱する。反応は52分後に完了する。ジテルブチルシス−1プロペニルホスホネートが107g得られ、これは95%の収率を意味する。
Claims (9)
- ジテルブチルプロパジエニルホスホネートから出発し、そしてNi−Al触媒の存在下にこれをH2 で還元して進行することを特徴とする、ジテルブチルシス−1プロペニルホスホネートの製造方法。
- 反応に使用する溶剤がトルエンまたは塩化メチレンであることを特徴とする、請求項1の方法。
- 反応温度が10℃〜50℃、好ましくは15℃〜30℃の範囲であることを特徴とする、請求項1の方法。
- 反応を、0.5〜5atm、好ましくは1〜3atmの範囲の圧力で行うことを特徴とする、請求項1の方法。
- 使用する触媒が、ニッケル及びアルミニウムを含み、そして場合によっては更に他の金属を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項1の方法。
- 触媒のニッケル含有率が93%以上であることを特徴とする、請求項5の方法。
- 触媒のアルミニウム含有率が7%以下であることを特徴とする、請求項5の方法。
- 触媒が、モリブデン、鉄及びクロムなどの他の金属を含むことを特徴とする、請求項5の方法。
- 触媒の粒度が200μm以下であることを特徴とする、請求項5の方法。
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