WO2003014132A1 - Un procedimiento para la obtencion del cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a process for synthesizing an intermediate useful in the preparation of the antibiotic known as fosfomycin and / or its salts.
- This intermediate product is diterc-butyl cis-1-propenyl phosphonate.
- Fosfomycin (. Merck Index No. 4280, page 721, 12 th edition) is the acid (-) - (IR, 2S) - (1, 2-epoxypropyl) nico phosphoric).
- This compound initially isolated from certain strains of the genus Streptomyces is useful, as is or in salt form, as an antibacterial agent in the treatment of infections caused by gram positive and gram negative germs. Its industrial production is currently carried out by chemical synthesis.
- the usual methods of synthesis include obtaining an intermediate: the propadienyl phosphonate of di- tere-butyl, which is hydrogenated to give diterc-butyl cis-1- propenylphosphonate, which is subsequently converted to cis-1-propenylphosphonic acid releasing tert-butanol, followed by epoxidation with hydrogen peroxide in the presence of sodium tungstate to obtain cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid, as a mixture of isomers.
- optical resolution of the isomer is carried out by selective crystallization with (+) - ⁇ -phenylethylamine, obtaining the (-) -cis-1, 2-epoxypropyl phosphonate salt of (+) - ⁇ -phenylethylammonium.
- the present invention relates to a new process for obtaining diter-butyl (II) cis-1-propenyl phosphonate:
- ES 359.534 describes catalytic hydrogenation as a method all to get the intermediate (II).
- the examples are made with 5% Pd catalyst in C, using benzene as solvent, although it also mentions that other catalysts can be used.
- This method has as disadvantages the high toxicity of benzene and the losses of Pd catalyst produced, which given its high cost has a significant economic disadvantage.
- the present invention provides a process for transforming compound (III) into (II) by catalytic hydrogenation, which avoids most of the inconveniences of the processes described to date.
- An aspect of the present invention is to provide a process that avoids the use of benzene, using less toxic solvents such as toluene or methylene chloride as an alternative.
- catalysts containing nickel and aluminum may also contain other metals, such as molybdenum iron and chromium, which allow the hydrogenation reaction mentioned above to be carried out, with high yields, short reaction times and mild pressure and temperature conditions. .
- the process according to the invention is essentially the following: To a solution of the compound (III) in toluene is added an amount of Ni-Al catalyst, with sufficient stirring so that it is distributed homogeneously. The mixture is inertized with N 2 and vacuum, and H 2 is passed, maintaining constant pressure and temperature conditions. The hydrogenation is carried out at a temperature between 10 ° C and 50 ° C, preferably between 15 ° C and 30 ° C; and at a pressure between 0.5-5 atm, preferably between 1-3 atm. The reaction generally ends in times between 10 and 90 minutes. The catalyst is recovered by filtration and can be used in successive reactions. The compound (II) formed can be transformed into fosfomycin or its salts following the known procedures mentioned above.
- different types of catalysts can be used that contain Ni, Al and that may contain other metals, with different characteristics in terms of composition and particle size.
- a larger particle size causes a decrease in reaction rate.
- Example 1 is intended to illustrate the invention, but should not be construed as a limit thereto.
- Example 1 is intended to illustrate the invention, but should not be construed as a limit thereto.
- Example 3 To a solution containing 60 g of diterc-butyl propadienyl phosphonate in 1000 ml of toluene, 8 g of Ni-Al catalyst are added. The catalyst contains at least 93% Ni and an average particle size of 27 ⁇ m. The mixture is inerted, and the temperature is maintained at 15 ° C by passing H 2 until a pressure of 2.2 atm is reached. The reaction ends in 19 minutes. 58 g of diterc- cis-1-propenylphosphonate are obtained butyl, which is a 97% yield.
- Example 5 To a solution containing 112 g of diterc-butyl propadienyl phosphonate in 1000 ml of toluene, 7 g of Ni-Al catalyst are added. The catalyst contains 93% Ni. The mixture is inerted, and heated at 30 ° C by passing H 2 until a pressure of 2 atm is reached. The reaction ends in 50 minutes. 110 g of diterc-butyl cis-1-propenylphosphonate are obtained, which represents a yield of 98%.
- Example 6 To a solution containing 112 g of diterc-butyl propadienyl phosphonate in 1000 ml of toluene, 8 g of Ni-Al catalyst are added. The catalyst contains 93% Ni, and in addition to Al it contains Mo and Fe. The mixture is inertized, and heated at 30 ° C by passing ' H 2 until reaching a pressure of 2 atm. The reaction ends in 45 minutes. 109 g of diterc-butyl cis-1- propenylphosphonate are obtained, which represents a ren- 97%
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Abstract
La presente invención describe un procedimiento para sintetizar cis-1propenilfosfonato de diterc-butilo a partir de propadienilfosfonato de diterc-butilo, mediante reducción de éste con H2 en presencia de catalizadores de Ni-A1. El procedimiento presenta ventajas económicas y medioambientales respecto a los procedimientos conocidos.
Description
D E S C R I P C I Ó N
Un procedimiento para la obtención del cis-1- propenilfosfonato de diterc-butilo
La presente invención se refiere a un procedimiento para sintetizar un intermedio útil en la preparación del antibiótico conocido como fosfomicina y/o sus sales. Este producto intermedio es el cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo.
Antecedentes
La fosfomicina (Merck Index n° 4280, pág. 721, 12a edición) es el ácido (-) - (IR, 2S) - (1, 2-epoxipropil) fosfó- nico) .
Este compuesto, aislado inicialmente de ciertas cepas del género Streptomyces es útil, tal cual o en forma de sal, como agente antibacteriano en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes gram positivos y gram negativos. Su producción industrial se lleva a cabo ac- tualmente mediante síntesis química.
Los métodos habituales de síntesis incluyen la obtención de un intermedio: el propadienilfosfonato de di-
tere-butilo, que es hidrogenado para dar el cis-1- propenilfosfonato de diterc-butilo, que es convertido posteriormente al ácido cis-1-propenilfosfónico liberando terc-butanol, seguido de epoxidación con peróxido de hi- drógeno en presencia de tungstato sódico para obtener el ácido cis-1, 2-epoxipropilfosfónico, como mezcla de isómeros . La resolución óptica del isómero se lleva a cabo mediante cristalización selectiva con (+) -α- feniletilamina, obteniéndose la sal (-) -cis-l , 2- epoxipropilfosfonato de (+) -α-feniletilamonio .
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para obtener el cis-1-propenilfosfonato de diterc- butilo ( II ) :
(II)
a partir del propadienilfosfonato de diterc-butilo ( III )
(III)
Los métodos descritos hasta la fecha para llevar a cabo esta reacción incluyen hidrogenaciones catalíticas, que son estereoespecificas . El documento de la patente
ES 359.534 describe la hidrogenación catalítica como mé-
todo para obtener el intermedio (II) . Los ejemplos están realizado con catalizador de Pd en C al 5%, usando benceno como disolvente, aunque también cita que pueden emplearse otros catalizadores. Este método presenta como inconvenientes la alta toxicidad del benceno y las pérdidas de catalizador de Pd producidas, lo que dado su alto coste tiene una desventaja económica importante.
La patente US 4.222.970 describe la preparación del intermedio (II) a partir de una solución bencénica del compuesto (III) a la que se añade una mezcla metanol: agua (1:1) que contiene hidrazina hidrato y catalizador de Ni-Raney con un rendimiento superior al 90%. La alta toxicidad del benceno sigue haciendo dificultosa la apli- cación industrial del procedimiento descrito en este documento de patente. Por otra parte, la hidrazina también es un compuesto muy tóxico, cuyo uso debe ser evitado. Finalmente, el rendimiento atribuido del 90% es insuficiente para una reacción de estas características.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento de transformación del compuesto (III) en (II) mediante hidrogenación catalítica, que evita la mayoría de los in- convenientes de los procesos descritos hasta la fecha.
Un aspecto de la presente invención, es proporcionar un procedimiento que evita el uso de benceno, utilizando como alternativa disolventes menos tóxicos como el tolue- no o el cloruro de metileno.
Otro aspecto de la presente invención es proporcio-
nar el empleo de catalizadores que contienen níquel y aluminio, pudiendo contener además otros metales, como hierro molibdeno y cromo, que permiten llevar a cabo la reacción de hidrogenación anteriormente citada, con altos rendimientos, tiempos de reacción cortos y condiciones suaves de presión y temperatura.
En el curso de las investigaciones realizadas, sorprendentemente, se ha encontrado que el compuesto (III) disuelto en un solvente adecuado (como por ejemplo: tolueno, cloruro de metileno) es transformado en el compuesto (II) al hacerlo reaccionar con H2, en presencia de catalizadores que contienen níquel y aluminio, o catalizadores que contienen níquel, aluminio y otros metales en menor proporción. La reacción transcurre rápidamente, generalmente en un tiempo inferior a 1 hora y en condiciones suaves de presión y temperatura. El rendimiento de la reacción es superior al 95 %, incluso puede ser superior al 98% en algunas condiciones. Este procedimiento permite soslayar los inconvenientes citados al comentar anteriores patentes:
- Evitando el uso de benceno, disolvente altamente tóxico perteneciente a la clase I de las Internatio- nal Conference Harmonisation (ICH) , según el suplemento de 1999 de la Farmacopea Europea, cuyo uso deberla ser evitado en productos farmacéuticos.
- Evitando también el uso de hidrazina, que es un reactivo muy tóxico, potencialmente cancerígeno. - Permitiendo el empleo de catalizadores que contienen Ni-Al que son mucho más económicos que los de Pd.
- Permitiendo una mayor seguridad y economía en las
instalaciones industriales, al transcurrir la reacción en condiciones suaves de presión y temperatura
El procedimiento según la invención es esencialmente el siguiente: A una disolución del compuesto (III) en tolueno se le añade una cantidad de catalizador de Ni-Al, con agitación suficiente para que éste se distribuya de forma homogénea. La mezcla se inertiza con N2 y vacio, y se le hace pasar H2, manteniendo unas condiciones de pre- sión y temperatura constantes. La hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura entre 10°C y 50 °C, preferentemente entre 15°C y 30°C; y a una presión entre 0,5-5 atm, preferentemente entre 1-3 atm. La reacción finaliza generalmente en tiempos comprendidos entre 10 y 90 minutos. El catalizador se recupera por filtración y puede ser utilizado en reacciones sucesivas. El compuesto (II) formado puede ser transformado en fosfomicina o sus sales siguiendo los procedimientos conocidos, anteriormente mencionados .
De acuerdo con la presente invención, se pueden usar distintos tipos de catalizadores que contienen Ni, Al y que pueden contener otros metales, con distintas características en cuanto a composición y tamaño de partícula. En general, un mayor tamaño de partícula origina una disminución de la velocidad de reacción.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención, pero no deben entenderse como un límite a la misma.
Ejemplo 1
A una disolución conteniendo 112 g de propadienilfosfonato de diterc-butilo en 1000 mi de tolueno, se le añaden 8 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador con- tiene al menos un 93% de Ni, con un tamaño de partícula inferior a 80 μm. La mezcla se inertiza, y se calienta a 30° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 2 atm. La reacción finaliza en 18 minutos. Se obtienen 110 g de cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 98%. El seguimiento de la reacción se hace utilizando espectroscopia de infrarrojos.
Ejemplo 2
A una disolución conteniendo 230 g de propadienil- fosfonato de diterc-butilo en 2000 mi de tolueno, se le añaden 16,5 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador contiene como minimo un 93% de Ni, la una distribución de partículas inferior a 200 μm. La mezcla se inertiza, y la temperatura se mantiene a 22° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 1,5 atm. La reacción finaliza en 55 minutos. Se obtienen 226 g de cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 98%.
Ejemplo 3 A una disolución conteniendo 60 g de propadienilfosfonato de diterc-butilo en 1000 mi de tolueno, se le añaden 8 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador contiene como mínimo un 93% de Ni y un tamaño medio de partículas de 27 μm. La mezcla se inertiza, y la temperatura se man- tiene a 15° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 2,2 atm. La reacción finaliza en 19 minutos. Se obtienen 58 g de cis-1-propenilfosfonato de diterc-
butilo, lo que supone un rendimiento del 97%.
Ejemplo 4
A una disolución conteniendo 232 g de propadienil- fosfonato de diterc-butilo en 3000 mi de tolueno, se le añaden 16 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador seco contiene al menos un 93% de Ni, un tamaño medio de partículas de 42 μm. La mezcla se inertiza, y la temperatura se mantiene a 15° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 2 atm. La reacción finaliza en 70 minutos. Se obtienen 225 g de cis-1-propenilfosfonato de diterc- butilo, lo que supone un rendimiento del 97%.
Ejemplo 5 A una disolución conteniendo 112 g de propadienilfosfonato de diterc-butilo en 1000 mi de tolueno, se le añaden 7 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador contiene un 93% de Ni. La mezcla se inertiza, y se calienta a 30° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 2 atm. La reacción finaliza en 50 minutos. Se obtienen 110 g de cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 98%.
Ejemplo 6 A una disolución conteniendo 112 g de propadienilfosfonato de diterc-butilo en 1000 mi de tolueno, se le añaden 8 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador contiene un 93% de Ni, y además de Al contiene Mo y Fe. La mezcla se inertiza, y se calienta a 30° C haciendo pasar ' H2 hasta alcanzar una presión de 2 atm. La reacción finaliza en 45 minutos. Se obtienen 109 g de cis-1- propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un ren-
dimiento del 97%.
Ejemplo 7
A una disolución conteniendo 112 g de propadienil- fosfonato de diterc-butilo en 1000 mi de cloruro de meti- leno, se le añaden 8,5 g de catalizador de Ni-Al. El catalizador contiene un 93% de Ni, y además de Al contiene Mo y Fe. La mezcla se inertiza, y se calienta a 20° C haciendo pasar H2 hasta alcanzar una presión de 2,2 atm. La reacción finaliza en 52 minutos. Se obtienen 107 g de cis-1-propenilfosfonato de diterc-butilo, lo que supone un rendimiento del 95%.
Claims
1. Un procedimiento para la obtención del cis-1- propenilfosfonato de diterc-butilo que se caracteriza por partir de propadienilfosfonato de diterc-butilo, y proceder a la reducción de éste con H2 en presencia de catalizadores de Ni-Al.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, que se caracteriza porque el disolvente utilizado en la reacción es el tolueno o cloruro de metileno.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la temperatura de la reacción está comprendida entre 10°C y 50°C, preferentemente entre 15°C y 30°C.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la reacción transcurre a una pre- sión entre 0,5 y 5 atm, preferentemente entre 1-3 atm.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, que se caracteriza porque el catalizador empleado contiene níquel y aluminio, y puede contener además otros metales.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, que se caracteriza porque el contenido en níquel del catalizador es superior al 93%.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5, que se caracteriza porque el contenido en aluminio del catalizador es inferior al 7%.
8. Un procedimiento según la reivindicación 5, que se caracteriza porque el catalizador contiene otros metales como olibdeno, hierro y cromo.
9. Un procedimiento según la reivindicación 5, que se caracteriza porque el tamaño de partícula del catalizador es inferior a 200 μm.
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