MXPA03007250A - Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz. - Google Patents

Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz.

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MXPA03007250A
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Abstract

Se proveen compuestos que se unen alostericamente con el dominio catalitico de la MMP-13 y que comprenden: un grupo hidrofobico; un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrogeno; y por lo menos uno y, con preferencia los dos -es decir, un tercer aceptor de enlace de hidrogeno y un segundo grupo hidrofobico. Las coordinadas cartesianas para los centroides con las caracteristicas anteriores se definen en la memoria descriptiva. Cuando el ligando se une a la MMP-13, el primer, el segundo y el tercer (si esta presente) aceptores de enlace de hidrogeno se unen respectivamente con Thr245, Thr 247 y Met 253, el primer grupo hidrofobico se situa dentro del canal S1' de la MMP-13 y el segundo grupo hidrofobico (si esta presente) esta relativamente abierto al solvente. Los compuestos, especificamente, inhiben la enzima de la metaloproteinasa de la matriz-13 y, por lo tanto, resultan de utilidad en el tratamiento de enfermedades que resultan de la rotura de los tejidos, tales como por ejemplo, la enfermedad cardiaca, la esclerosis multiple, artritis, aterosclerosis y osteoporosis.

Description

INHIBIDORES DE LA METALOPROTEINASA DE LA MATRIZ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos que inhiben las enzimas de la metaloproteinasa de la matriz y que, por lo tanto, resultan de utilidad en el tratamiento de enfermedades que resultan de la rotura de los tejidos, tales como las enfermedades cardiacas, esclerosis múltiple, artritis, aterosclerosis y osteoporosis .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de la matriz (a las que a veces se denomina MMP) son enzimas naturales que se encuentran en la mayoría de los mamíferos. Se ha sugerido que la sobreexpresión y la activación de las MMP o una falta de equilibrio entre las MMP y los inhibidores de las MMP son factores en la patogénesis de las enfermedades caracterizadas por la rotura de la matriz extracelular o los tejidos conectivos.
La estromelisina-1 y la gelatinasa A son miembros de la familia de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) . Otros miembros incluyen la colagenasa de los fibroblastos (MMP-1) , la colagenasa de los neutrófilos (MMP-8), la gelatinasa B (gelatinasa 92 kDa) (MMP-9) , estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11) , matrilisina (MMP-7), colagenasa 3 (MMP-13) y otras metaloproteinasas de la matriz recientemente descubiertas asociadas con la membrana (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., Nature, 1994, 370 , 61-65) . Estas enzimas se han vinculado con una cantidad de enfermedades que resultan de una rotura del tejido conectivo, incluso enfermedades tales como la artritis reumatoide, osteoartritis, ' osteoporosis , periodontitis , esclerosis múltiple, gingivitis, -ulceración gástrica y epidérmica de la córnea, aterosclerosis, proliferación neointima, que conlleva a restenosis e insuficiencia cardiaca isquémica y metástasis tumoral. Ahora se ha reconocido un método destinado a la prevención y al tratamiento de estas y otras enfermedades, mediante la inhibición de las enzimas de la metaloproteinasa, limitando asi —y/o eliminando— la rotura de los tejidos conectivos, que resulta en estados patológicos.
El zinc catalítico en las metaloproteinasas de la matriz normalmente es el punto focal para el diseño inhibidor. La modificación de los subestratos al introducir grupos quelantes de zinc ha generado potentes inhibidores, tales como los hidroxamatos peptidicos y los péptidos con contenido de tiol. Los hidroxamatos peptidicos y los inhibidores endógenos naturales de las MMP (Inhibidores Tisulares de las Metaloproteinases (TIMP, Tissue Inhibitors of Metalloproteinases) ) se han empleado con éxito en el tratamiento de modelos animales de cáncer e inflamación. Los inhibidores de las MMP también se han propuesto para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y otras enfermedades cardiovasculares. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5.948.780.
Una limitación importante sobre el uso de los actualmente conocidos inhibidores de las MMP consiste en su falta de especificidad para cualquier enzima particular. Los datos recientes establecieron que las enzimas de las MMP especificas están asociadas con ciertas enfermedades, sin efecto alguno sobre las demás. Las MMP, por lo general, se dividen en categorías, sobre la base de su especificidad del sustrato y, ciertamente, la subfamilia de las colagenasas de MMP-1, MMP-8 y MMP-13 escinden selectivamente los colágenos intersticiales nativos y, por ende, se asocian sólo con enfermedades vinculadas con dicho tejido del colágeno intersticial. Esto se evidencia por el reciente descubrimiento de que la MMP-13 sola está sobreexpresada en el carcinoma de mama, mientras que la MMP-1 sola está sobreexpresada en el carcinoma papilar (véase Cheh y colaboradores, J. Am. Chem.
Soc, 2000, 122 (40), 9648-9654). Éste parece ser sólo un inhibidor selectivo de la MMP-13, a saber, WAY-170523, según dieran cuenta de ello Chen y colaboradores, supra. Por lo tanto, aún existe la necesidad de hallar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean inhibidores potentes y selectivos de las MMP y que tengan un índice terapéutico aceptable de toxicidad/potencia que los convierta en viable para usar clínicamente en la prevención y el tratamiento de los estados patológicos asociados.
Las estructuras según RMN y rayos X de la MMP-13 inhibida fueron presentadas por Lovejoy y colaboradores, Nat. Struct. Biol., 1999, 6(3), 217-221 y Moy F.J. y- colaboradores,J. Mol. Biol., 2000, 302, 673-691. Se ha descubierto la existencia de un saco SI' profundo, dentro de la proteína de la MMP-13, que se extiende desde el zinc catalítico en el sitio activo. Chen y colaboradores , J. Am Chem. Soc, 2000, 122, 9648-9654 revelan la existencia de diferencias en cuanto a la forma y al tamaño dentro del saco SI' de las diferentes enzimas de las MMP y sugieren que esta diferencia dentro de la familia de enzimas de las MMP ofrece un posible acercamiento al diseño de la especificidad en potentes inhibidores de las MMP, diseñando compuestos que cubran en forma apropiada el espacio vacante que queda en el saco SI' a la vez que aprovecha las diferencias en secuencia entre las diversas MMP. También describen el sitio SI' de la MMP-13 como inusualmente grande y que provee características que se pueden aprovechar en el diseño de. los inhibidores de la MMP-13 potencialmente selectivos. Como resultado de una alta selectividad productiva, los autores hallaron un compuesto de la fórmula I presentada a continuación, que denotó una débil inhibición contra la MMP-13, pero que fue inactivo contra otras enzimas de las MMP.
Un espectro de la RMN del complejo que se forma entre el compuesto de la fórmula (I) y el dominio catalítico de la MMP-13 [MMP-13 CD] confirmó que el compuesto se asienta en el saco SI', pero que no se enlaza al zinc. Además, se probaron compuestos que se combinaban con una primera porción que contenía la funcionalidad diseñada para formar un complejo directo con el átomo de zinc catalítico en el sitio activo y una segunda porción de la molécula que cumple la función de asentarse en el saco SI'. El mejor compuesto del que se dio cuenta tenía una IC50 para la MMP-13 de 17 p? y denotó una especificidad de 5800 veces y 56 veces en comparación con la MMP-l y MMP-9 respectivamente. Otros compuestos que combinan una primera porción, que contiene una funcionalidad que forma un complejo directo con el átomo de zinc catalítico en el sitio activo de una metaloproteinasa de la matriz, y una segunda porción cuya función es la de asentarse en el saco SI', se describen en la WO 01/05389 (Stallings y colaboradores. , G.D. Searle) . Este método tal vez no conlleve a compuestos de una utilidad práctica, dado que la formación del complejo tiene lugar a través de un grupo N-hidroxi o un grupo intimamente relacionado con el mismo, situado adyacente a un anillo de arilo y, según se ha informado, dichos compuestos son carcinogénicos o mutagénicos, véase Weisburger, J.H. y colaboradores, "Biochemical formation and pharmacological, toxicological and pathological properties of hidroxylamines and hydroxamic acids", [Formación bioquímica y propiedades farmacológicas, toxicológicas y patológicas de las hidroxilaminas y ácidos hidroxámicos] Pharmacol . Rev. , 1973, 25(1.), 1-66.
RESEÑA DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que se unen alostéricamente en el sitio SI' y el sitio SI'' de la MMP 13. El canal SI' es una parte específica del sitio SI' y está formado en gran parte por Leu218, Val219, His222 y por residuos que provienen de Leu239 a Tyr244. El sitio de enlace de SI'' se ha descubierto hace muy poco y se define por los residuos de Tyr246 a Pro255. Lejos de aceptar los preceptos impuestos por la teoría, los inventores estiman que este sitio podría ser un sitio de reconocimiento para el colágeno de triple hélice, el sustrato natural para la MMP-13. El sitio SI' ' contiene por lo menos dos donadores de enlace de hidrógeno y grupos aromáticos que interactúan con el compuesto de la invención. Es posible que la conformación del sitio .SI'' se modifique solamente cuando un compuesto apropiado se enlaza con la MMP-13, interfiriendo de esta manera con el proceso de reconocimiento del colágeno. Este patrón de enlace ofrece la posibilidad de una mayor selectividad que la que se logra con los ligandos conocidos que se unen al átomo de zinc catalítico en el sitio activo y/o en el saco SI'.
La invención provee compuestos que se unen alostéricamente con —e inhiben— la MMP-13 y que tienen un farmacóforo que comprende por lo menos un primer grupo hidrofóbico y por lo menos un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrógeno. El compuesto normalmente tendrá un segundo grupo hidrofóbico, un tercer aceptor de enlace de hidrógeno o bien, tanto un segundo grupo hidrofóbico como un tercer aceptor de enlace de hidrógeno.
El farmacóforo de un compuesto se refiere a la funcionalidad mínima que debe contener un compuesto para que exhiba actividad y se define comúnmente en términos de centros que interactúan con un receptor. Un modo de definir al farmacóforo es mediante la combinación de los centros activos y sus posiciones relativas en el espacio .
En un aspecto, la invención provee un compuesto que se une alostéricamente a la MMP-13 y que comprende un primer y un segundo grupos hidrofóbicos y un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrógeno, donde: (a) Las posiciones relativas de los centroides de las características anteriores se definen mediante las siguientes coordenadas cartesianas en Á: (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0.00, 0.00, 0.00; (ii) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5.08, 2.23, 0.0; (iii) primer grupo hidrofóbico, -1.52, -3.06, -0.23; (iv) segundo grupo hidrofóbico, 9.07, 0.00, 0.00; y (b) Las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrofóbicos y los aceptores de enlace de hidrógeno son ± 1.0 Á y + 1.5 Á respectivamente.
La invención proporciona también un compuesto que se une alostéricamente a 'la MMP-13 y que comprende un grupo hidrofóbico y un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno, donde: (a) las posiciones relativas de los centroides con las características anteriores se definen por las siguientes coordenadas cartesianas en Á: (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0.00, 0.00, 0.00; (ü) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5.08, 2.23, 0.0; (iii) tercer aceptor de enlace de hidrógeno, 7.15, 0.80, 0.00; (iv) primer grupo hidrofóbico, -1.52, -3.06, -0.23; y (b) Las tolerancias en las posiciones del grupo hidrofóbico y los aceptores de enlace de hidrógeno son ± 1.0 Á y + 1.5 Á, respectivamente .
La invención provee asimismo un compuesto que se une alostéricamente a la MMP-13 y que comprende un primer y un segundo grupos hidrofóbicos y un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno, donde: (a) las posiciones relativas de los centroides con las características anteriores se definen por las siguientes coordenadas cartesianas en Á: (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0.00, 0.00, 0.00; (ii) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5.08, 2.23, 0.0; (iii) tercer aceptor de enlace de hidrógeno, 7.15, 0.80, 0.00; (iv) primer grupo hidrofóbico, -1.52, -3.06, -0.23; (v) segundo grupo hidrofóbico, 9.07, 0.00, 0.00; y (b) Las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrofóbicos y los aceptores de enlace de hidrógeno son ± 1.0 Á y ± 1.5 Á, respectivamente.
Otra manera de definir el farmacóforo es en términos de los centros presentes y los sitios sobre el receptor con el cual interactúan .
De este modo, se puede proveer además un ligando que se une alostéricamente con la MMP-13 y que comprende: un andamiaje (seaffoíd) ; un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrógeno; y un primer y un segundo grupos hidrofóbicos conectados al andamiaje mediante cadenas laterales; una estructura cíclica que forma parte del andamiaje, está situada entre el primer y. el segundo aceptores de enlace de hidrógeno; los aceptores de enlace de hidrógeno y grupos -hxdrofóbicos están dispuestos de manera que cuando el ligando se enlaza con la MMP-13: el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno interactúan respectivamente con la estructura principal NH's de Thr245 y Thr 247; el primer grupo hidrofóbico se ubica dentro del canal SI'; y el segundo grupo hidrofóbico se abre al solvente.
Asimismo, se puede proveer uno ligando que se une alostéricamente a la MP-13 y que «comprende: un andamiaje; un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno; y un grupo hidrofóbico conectado mediante una cadena lateral al andamiaje; una estructura cíclica que forma parte del andamiaje está ubicada entre el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno, y los aceptores de enlace de hidrógeno y un grupo hidrofóbico están dispuestos de manera tal que cuando el ligando se enlaza a la MMP-13: el primer, el segundo y el tercer aceptores de enlace de hidrógeno se unen respectivamente con la estructura principal NH's de Thr245, Thr 247 y Met 253; y el primer grupo hidrofóbico se ubica dentro del canal SI'.
Se prefiere un ligando que se une alostéricamente a la MMP-13 y que comprende: un andamiaje; un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno; y un primer y un segundo grupos hidrofóbicos conectados mediante cadenas laterales al andamiaje; una estructura cíclica que forma parte del andamiaje se sitúa entre el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno, y los aceptores de enlace de hidrógeno y los grupos hidrofóbicos se disponen de manera tal que cuando el ligando se enlaza a la MMP-13: el primer, el segundo y el tercer aceptores de enlace de hidrógeno se unen respectivamente con la estructura principal NH's de Thr245, Thr 247 y Met 253; el primer grupo hidrofóbico se ubica dentro del canal SI'; y el segundo grupo hidrofóbico se abre al solvente.
En algunos compuestos, el tercer aceptor de enlace de hidrógeno puede formar, adicionalmente , un enlace de hidrógeno mediante una molécula de agua que forma puente con el carbonilo de la estructura principal de His251.
La existencia y propiedades del farmacóforo descripto con anterioridad se sustentan mediante: (i) las · determinaciones de la estructura cristalina de MMP-13 CD, que tiene ligandos de acuerdo con la invención enlazados a ella, determinaciones estructurales éstas que han provisto información detallada con relación a los sitios que son importantes .para los puentes alostéricos entre un ligando y la MP-13 CD; y (ii) relaciones de estructura-actividad que han determinado los presentes solicitantes para los compuestos dentro de siete series que ellos han preparado y que se describen en sus seis solicitudes WO en trámite, que reclaman respectivamente, las solicitudes de prioridad de los Estados Unidos Nos. US 60/268.780 , US 60/268.736, US 60/268.756, US 60/268.661, US 60/268.757 y US 60/268.782, presentadas el 14 de febrero de 2001 y en su solicitud WO PCT/EP01/11824 en trámite, inscripta el 12 de octubre de 2001, cuyas revelaciones se incorporan en la presente por referencia. Las relaciones estructura-actividad para los compuestos que se revelan en las solicitudes en trámite se describen más adelante, como asi también se detalla la síntesis de una serie de los compuestos con fines de referencia .en esta solicitud.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto como el que se mencionara anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad mediante la inhibición de la MMP-13.
En un aspecto más, la invención se refiere al uso de un compuesto como el que se citara con anterioridad, destinado a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera de las siguientes: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , enfermedad periodontal, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, esclerosis múltiple, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pul onáry disease) , degeneración macular relacionada con la edad o cáncer.
Asimismo, la invención provee un método para el tratamiento de cualesquiera de las siguientes: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad periodontal, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, esclerosis múltiple, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonáry disease) , degeneración macular relacionada con la edad o cáncer que comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto como aquél al que se hiciera alusión anteriormente .
DESCRIPCIÓN DE LAS CARACTERISTICAS PREFERIDAS Características preferidas del farmacóforo Conforme se mencionara previamente, las características principales del farmacóforo pueden comprender, en un sentido amplio: un primer —y opcionalmente— un segundo grupo hidrofóbico; y un primer, un segundo —y opcionalmente— un tercer aceptor de enlace de hidrógeno conectado a un andamiaje (scaffold) mediante cadenas laterales . Estas características principales se describirán ahora con mayores detalles con referencia las formas de realización particularmente preferidas de la invención.
Las diversas posiciones detalladas a continuación se determinan contando los átomos en el sentido horario cuando: el primer grupo hidrofóbico está ubicado en el lado izquierdo del compuesto, y el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno están situados en el lado superior del compuesto, tal como se ejemplifica, por ejemplo, en las figuras 4 a 8.
Refiriéndonos en primer lugar a las formas de realización preferidas del farmacóforo definido con relación al andamiaje propiamente dicho, una primera forma de realización predilecta comprende un primer anillo de andamiaje de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos, con preferencia, un heteroatomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En una segunda forma de realización del farmacóforo de la presente invención, el andamiaje comprende un primer anillo de andamiaje, conforme se definiera con anterioridad, al cual se fusiona un segundo anillo de andamiaje de 5 ó 6 miembros, con preferencia, un anillo de andamiaje aromático de 6 miembros. El segundo anillo de andamiaje se define igual que antes, para el primer anillo de andamiaje. Otra tercera forma de realización del farmacóforo comprende un primer anillo de andamiaje, un segundo anillo de andamiaje fusionado a dicho primer anillo de andamiaje, y un tercer anillo de andamiaje de 5 ó 6 miembros, que es tal como se definiera con anterioridad para el primer anillo de andamiaje, y que está fusionado al segundo anillo de andamiaje.
El grupo hidrofóbico —o cuando dos de estos grupos están presentes, el primer grupo hidrofóbico— puede ser un grupo n-alquilo, n-alquenilo o n-alquinilo que tenga entre 4 y 10 átomos de carbono, que contenga opcionalmente átomos de oxígeno o azufre incrustados, un sistema de anillo bicíclico que contiene entre 8 y 10 átomos y que puede contener uno o varios heteroátomos, o un grupo monocíclico de 5 ó 6 miembros, con preferencia, aromático, que puede contener uno o más heteroátomos, por ejemplo, morfolino o piperidina, y que pueden ser 4- sustituidos o 3 , -disustituídos, pero cuyo ancho (incluyendo ' los sustituyentes ) es menor que 4.0 Á, por ejemplo, fenilo. Para lograr una actividad óptima, el sistema n del anillo aromático es rico en electrones, en razón de un heteroátomo —por ejemplo, 3-piridilo o 4-piridilo— o porque el anillo tiene grupos donadores de electrones. No se aprueban los grupos de extracción de electrones, por ejemplo, -CO2, -NO2, -SO2NH2 o -F.
El grupo idrofóbico —o en los casos en que haya dos. de estos grupos, el primer grupo hidrofóbico— con preferencia está unido por una primera cadena de enlace, que tiene una longitud de tres átomos, a un primer anillo del andamiaje de 5 ó 6 miembros. El átomo de la primera cadena de enlace adyacente a dicho primer anillo de andamiaje forma parte del primer aceptor de . enlace de hidrógeno (por ejemplo, sulfonilo, éster, amina insustituida, o alquinilo) . Con preferencia, la primera cadena de enlace tiene un grupo metileno ubicado adyacente al grupo hidrofóbico.
El segundo grupo hidrofóbico —cuando está presente— puede contribuir de un modo significativo a la selectividad porque se ha descubierto que estabiliza e interactúa con el sitio SI' ' de la proteina. Con preferencia, es un anillo de 5 ó 6 miembros, con preferencia aromático, que puede contener uno o varios heteroátomos , un sistema de anillo biciclico que contiene entre 8 y 10 átomos y que también puede contener uno o varios heteroátomos o un sistema plano saturado o insaturado, por ejemplo, ciclohexilmetilo . Óptimamente, se trata de un sistema aromático que es capaz de una superposición pi-orbital con los residuos aromáticos en la proteina. El anillo puede tener una amplia gama de sustituyentes en las posiciones meta- o para-.
El segundo grupo hidrofóbico, con preferencia, está unido al andamiaje mediante una segunda cadena de enlace, que tiene una longitud de tres átomos cuando el andamiaje comprende sólo un primer anillo de andamiaje. En esta situación, el átomo de la segunda cadena de enlace adyacente al primer anillo de andamiaje forma, con preferencia, parte del segundo aceptor de. enlace del hidrógeno. Cuando el andamiaje, contiene más de un anillo, el segundo grupo hidrofóbico, con preferencia, está unido al segundo anillo de andamiaje medíante una tercera cadena de enlace, con preferencia, que comprende un grupo de enlace metileno insustituido .
Ahora nos dirigimos en forma más pormenorizada a la primera forma de realización preferida del farmacóforo, que comprende un primer anillo de andamiaje; éste comprende un primer grupo hidrofóbico, conforme se definiera con anterioridad, que está unido al primer anillo de andamiaje, a través de una primera cadena de enlace. Asimismo, comprende un segundo grupo hidrofóbico unido al primer anillo de andamiaje, a través de una segunda cadena de enlace, conforme se definiera con anterioridad. Las uniones de la primera y segunda cadenas de enlace con el primer anillo de andamiaje se encuentran en diferentes átomos de este anillo y están separadas por un átomo o más, con preferencia, por un solo átomo. Además, el primer y el segundo átomos de la cadena de enlace adyacentes al anillo respectivamente, forman parte del primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno. Por otro lado, el anillo de andamiaje, con preferencia, contiene un sustituyente (con preferencia, metilo o metoxi) ubicados opuestos a la unión de la primera cadena de enlace con el anillo.
Con respecto a la segunda forma de realización preferida del farmacóforo de la presente invención, que se puede usar para lograr mayor potencia, el andamiaje comprende un segundo anillo de andamiaje fusionado al primer anillo de andamiaje en sitios que están a dos y tres átomos del anillo de distancia, desde la unión entre el primer anillo de andamiaje y la primera cadena de enlace. El átomo del segundo anillo de andamiaje adyacente al átomo del primer anillo de andamiaje que está a dos posiciones de distancia de dicha unión, forma parte- del segundo aceptor de enlace del hidrógeno. Debido a las limitaciones de tamaño en las biestructuras cíclicas, las posiciones del primer anillo de andamiaje a cualquiera de los lados de unión del primer anillo con la primer cadena de enlace sólo tienen átomos de hidrógeno o heteroátomos en anillo. Para proporcionar una región limitada del volumen adicional y conferir una mejor actividad, el átomo del segundo anillo de andamiaje adyacente al átomo del primer anillo de andamiaje que está a tres posiciones de distancia de dicha unión, tiene un sustituyente que es un solo átomo o es un grupo metilo. El segundo anillo de andamiaje, con preferencia, tiene 6 miembros y el átomo del segundo anillo de andamiaje que está a dos posiciones de distancia del átomo que forma parte del segundo aceptor de enlace de hidrógeno forma parte, con preferencia, del tercer aceptor de enlace del hidrógeno.
En cuanto concierne a la tercera forma de realización del farmacóforo, en la que el segundo anillo de andamiaje tiene, con preferencia 6 miembros, un tercer anillo de andamiaje está fusionado al segundo anillo de andamiaje en aquellos átomos del segundo anillo de andamiaje que están a dos y tres posiciones de distancia del átomo que forma parte del segundo aceptor de enlace del hidrógeno. Un átomo del tercer anillo de andamiaje forma parte del tercer aceptor de enlace del hidrógeno.
Formas de los presentes compuestos Los presentes compuestos pueden presentarse tanto en formas no solvatadas como solvatadas, con inclusión de las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluso las formas hidratadas, equivalen a las formas no solvatadas y quedan comprendidas en los alcances de la presente invención. Los compuestos son capaces de formar además, sales farmacéuticamente aceptables, incluso, aunque sin limitaciones, sales de adición acidas y/ o básicas.
Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos- de Fórmula I incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, azufreico, bromhídrico, yodhidrico, fósforo, y similares, como así también, las sales derivadas de ácidos orgánicos, ' tales como: los ácidos alifánticos mono- y di-carboxílieos , ácidos alcanoicos fenil-sustituidos , ácidos hidroxi-alcanoicos , ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y ácidos sulfónicos aromáticos, etc. De este modo, tales sales incluyen: sulfato, ¦ pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, 'monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato/ clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos, tales como arginato, gluconato, galacturonato, y similares; véase, por ejemplo, Berge, y colaboradores, "Pharmaceutical Salts" [Sales farmacéuticas] J. de Pharmaceutical Science, 1977; 66 : 1-19.
Las sales de adición ácidas de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, para obtener la sal en la forma convencional, la forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre como se hace convencíonalmente . Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas de sal en cierta medida, con respecto a algunas propiedades físicas, tales como solubilidad en los solventes polares, aunque de otro modo, las sales equivalen a su respectiva base libre a los efectos de la presente invención.
Las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como, los hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos , o de aminas orgánicas. Los ejemplos de los metales usados como cationes son: sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de las aminas adecuadas son: ?,?'-dibenciletilen-diamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaina; véase, por ejemplo, Berge, y colaboradores, supra.
Las sales de adición básicas de los compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de la manera convencional. Las formas de ácido libre difieren de sus respectivas formas de sal en ciertos aspectos, en algunas propiedades fisicas, tales como la solubilidad en los solventes polares, aunque por lo demás, las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres a los efectos de la presente invención.
Composiciones, usos y métodos de tratamiento Esta invención provee asimismo composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto conforme se definiera con anterioridad, junto con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente para el mismo. Todas estas formas se pueden usar en el método de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral, que incluyen administración transdérmica y rectal. Todo lo que se necesita es administrar un inhibidor de las M P a un mamífero que sufre una enfermedad, en una cantidad efectiva, que es la cantidad requerida para causar una mejoría en la enfermedad y/o los síntomas asociados con dicha enfermedad. Aquéllos con experiencia en el arte reconocerán que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo, ya sea un compuesto conforme se definiera con anterioridad o una correspondiente sal f rmacéuticamente aceptable o solvato de un compuesto de acuerdo con la definición anterior. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. De este modo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse vía inyectable, o sea, vía endovenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal . Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por inhalación, por dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en las proporciones adecuadas y que está compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos, con preferencia contienen entre cinco o diez y alrededor del 70% del compuesto activo. Los portadores adecuados son: carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un portador que provee una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros portadores, está rodeado por un portador, que de este modo se asocia con el mismo. De un modo similar, se incluyen las cápsulas lisas o "cachets" y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, cachets y grageas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar los supositorios, se funde en primer lugar una cera con bajo punto de fusión —tal como por ejemplo, una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao— y el componente activo se dispersa allí en forma homogénea, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes 25 ejemplo, vía intranasal. En forma adicional, los compuestos de la presente- invención se pueden administrar vía transdérmica . Resultará obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo, ya sea un compuesto conforme se definiera con anterioridad o una correspondiente sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto, conforme se definiera con anterioridad. El compuesto activo, por lo general, está presente en una concentración de aproximadamente el 5% a alrededor del 95% en peso de la formulación.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, cápsulas lisas o "cac ets", supositorios y gránulos dispersables . ün portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de los comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que se encuentra en mezcla con el componente activo finamente con un tamaño conveniente, se dejan enfriar y de ese modo, solidifica .
Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o propilenglicol y agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones liquidas se pueden formular en solución en una solución de polietilenglicol acuoso.
Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y agregando los colorantes, saborizantes , agentes estabilizadores y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden fabricar dispensando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como, por ejemplo, gomas naturales .o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboxi-metilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ampliamente conocidas .
También se incluyen las preparaciones de forma sólida que deben convertirse poco antes de usar en preparaciones de forma liquida para la administración oral. Dichas formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones puede contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, buffers (amortiguadores), edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubili zantes y similares.
La preparación farmacéutica se encuentra, con preferencia, en forma de dosis unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, donde el paquete contiene cantidades separadas de la preparación, como por ejemplo, comprimidos, cápsulas y polvos envasados en frascos o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachet o gragea en si misma, o puede contener la cantidad apropiada de cualesquiera de éstos en la forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 1 mg a 1000 mg, con preferencia, de 10 mg a 100 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles .
En el uso terapéutico como agentes para inhibir una enzima de la metaloproteinasa de la matriz para el tratamiento de la ruptura de la placa aterosclerótica, aneurisma aórtico, insuficiencia cardiaca, restenosis, enfermedad periodontal, ulceración de la córnea, metástasis cancerígena, angiogénesis tumoral, artritis o otros trastornos autoinmunes o inflamatorios, según la rotura del tejido conectivo, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran a una dosis que es efectiva para inhibir la actividad hidrolítica de la metaloproteinasa de la matriz 13. La posología inicial de alrededor de 1 mg a aproximadamentelOO mg por kilogramo diario será efectiva. Se prefiere un rango de dosis diario_ que fluctúe entre alrededor de 25 mg y aproximadamente 75 mg por kilogramo. Las formas de dosificación, sin embargo, pueden modificarse según los requisitos del paciente, la gravedad de la patología que se está tratando y el compuesto que se está empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular queda a criterio del experto en la. materia. Por lo general, el tratamiento se inicia con dosis menores, que están por debajo de la dosis óptima del compuesto. Luego, la dosis se va aumentando de a poco, hasta alcanzar el efecto óptimo dadas las circunstancias. A los efectos de lograr conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea. Las dosis típicas variarán entre alrededor de 0,1 y aproximadamente 500 mg/kg e idealmente, entre aproximadamente 25 y alrededor de 250 mg/kg, de modo tal que resulte en una cantidad que sea efectiva para tratar la enfermedad particular que se está previniendo o controlando.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS ILUSTRACIONES A continuación se describirá el modo en que la invención puede ponerse en práctica con referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales: La Fig. 1 es un listado de secuencias para la MMP-13; La Fig.2 es una vista parcialmente en corte de la molécula MMP-13 que muestra el dominio catalítico y los sitios de enlace SI' y SI"; La Fig.3 es una vista del dominio catalítico de la MMP-13 con un compuesto de acuerdo con la invención unido a los sitios SI 1 y SI" ; y Las Figuras 4-8 son diagramas que muestran el modo en que un compuesto representativo de cada una de las cinco series de compuestos comentados a continuación se unen a los sitios de enlace SI' y SI" .
La Fig.9 es un diagrama del farmacóforo que muestra la ubicación del primer y del segundo grupos idrofóbicos y un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno, sus respectivas coordenadas y los ángulos y distancias que hay entre ellos ...
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS Tal como se comentara previamente, la estructura cristalina de la MMP-13 es conocida. El listado de secuencias de La Fig. 1 está de acuerdo con el ingresado en la base de datos SWISS-PROT, bajo el No de secuencia P45452. En otras publicaciones de la secuencia de la MMP-13 la numeración de los residuos de aminoácidos puede diferir, pero un experto en la materia podrá identificar fácilmente las diferencias y los residuos de aminoácidos particulares que se mencionan en la presente.
La Fig. 2 es una vista de la molécula de la MMP-13 cortada en parte, para revelar los sitios de enlace. El centro activo de la enzima contiene un átomo de zinc. Los ligandos se enlazan a este sitio por quelación al átomo de zinc y adicionalmente, se ubican en un saco SI' como lo comentan Lovejoy y colaboradores, supra. Los presentes ligandos se enlazan con un sitio Si1' recientemente descubierto que, tal como se muestra, está a una distancia mayor del átomo de zinc. No se une por quelación en el zinc en el sitio activo. Obsérvese la presencia de un espacio abierto dentro del saco SI", a través del cual puede ubicarse el segundo grupo hidrofóbico para que esté abierto al solvente. La expresión "'abierto al solvente" por lo tanto, se refiere a una posición del ' segundo grupo hidrofóbico (cuando está presente), que tal vez esté parcialmente afuera de la proteina MMP-13 a través de este espacio abierto y éste a su vez, parece exponer este sustituyente al medio intracelular en el que la MMP-13 normalmente se ubica.
Las Figs . 4-8 se comentan con relación a la serie particular de compuestos a los que se relacionan.
La Fig. 9 es una vista del farmacóforo en la que se representa la ubicación del primer y del segundo grupos hidrofóbicos (respectivamente, los sitios D y E) , y el primer, segundo y tercer aceptores de enlace de hidrógeno (respectivamente, los sitios A, B y C) . Casa sitio se caracteriza por sus coordenadas en el espacio, las distancias y los ángulos entre los otros sitios.
TIAZOLOPIRIMIDINDIONAS Hemos hecho un primer grupo de compuestos que son tiazolopirimidindionas y que son inhibidores de las enzimas de la metaloproteinasa de la matriz, y en especial, de la MMP-13. Los compuestos preferidos que hemos preparado y su aptitud para inhibir la actividad de las diversas enzimas de la metaloproteinasa de la matriz se resumen en las Tablas la y Ib presentadas a continuación: Tabla la MMP03 fVJOVIPOl MMP13 Compuesto IC50 IC50 (µ?) IC50 (µ?) (µ?) Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 3-fluo- >30 >30 0,120 bencilamida Acido 6-Benzoil-5 ,7-dioxo-6,7-di idro-5H- >30 >30 6,700 tiazolo[3,2-c]pirimidm-2-carboxílico, bencilamida Acido 6-(3,4-Diclorobencil)-5J-dioxo-6,7-dihidro-5H- >30 >30 0,293 tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, bencilamida Ácido 6-(4-Clorobencil)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H- >30 43 0,415 tiazolo[3,2-c]pirmTÍdin-2-carboxílico, bencilamida , Acido 6-(4-Clorobencil)-5:7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo [3 ,2-c]pirimidin-2-carboxílico, >30 >100 4,300 3 ,4-diclorobencilamida Acido 6-(4-Piridilmetil)-5 ,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3 ,2-c]pirimidin-2-carboxílico, bencilamida >100 >100 1 ,800 clorhidrato Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H- >100 51 0,094 tiazolo[3,2-c]pirirnidin-2-carboxílico, bencilamida Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, >30 16 0,0217 4-metoxibencilamida Ácido 6-Bencil-8-metil-5 ,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, >30 20 0,265 3 ,4-diclorobencilamida MMP03 MMP01 MMP13 Compuesto IC50 IC50 (µ?) IC50 (µ?) (µ?) Ácido 6-Bencil-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolop ,2-c]pirinüdin-2-carboxílico piridin-4-ilmetilo, >100 >100 6,500 éster clorhidrato Acido 6-Bencil-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo [3 ,2-c]pirimidin-2-carboxílico, (piridin- >100 >100 0,590 4-ilmetil)-amida Acido 6-Bencil-l,5,7-trioxo-l ,2,3,5,6,7-hexahidro- >100 23 0,072 1 ^"tiazolo[3,2-c]pirimidm-3-carboxílico, benciléster Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 3-metil- >100 19 0,025 bencilamida Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-ti azolo [3 ,2 -c]p irimidin-2-carb oxílico , 4 -fluo- >30 >100 0,0245 bencilamida Ácido 6-Bencil-8-formil-5J-dioxo-6,7-dihidro-5H-ti azo lo [3 ,2-c]p irimidin-2 -carb oxílico , 4 -me toxi- . >100 11 0,0224 bencilamida Acido 6-Bencil-8-metil-5 J-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxilico, (piridin- >30 >30 0,0487 4-ilmetil)-amida clorhidrato Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, (6-metoxi- >30 >'10 0,0175 piridin-3-ilmetil)-amida MVEP03 1VEVDP01 MMP13 Compuesto IC50 IC50 (µ?) IC50 (µ?) (µ?) Ácido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, (6-metoxi- >30 20,5 0,0208 piridin-3-ilmetil)-amida clorhidrato Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirirrndiri-2-carboxilico, (2,1,3- >30 10 0,0046 benzotiadiazol-5 -ilmetil)-amida Ácido 6-Bencü~8-metil-5 J-dioxo-óJ-dihidro-SH-ti azo lo [3 ,2 -c]p irimidin-2 -carboxílico, 3 ,4 -difluo- >100 >30 0,029 bencilamida Acido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7~dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, (piridin- >100 >30 0,225 3-ilmetil)-amida Acido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, (piridin- >30 >30 0,260 3-ilmetil)-amida clorhidrato Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3;2-c]pirimidin-2-carboxílico, 3-fluo-4-metoxi- >100 12 0,025 bencil amida Ácido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirirnidin-2-carboxílico, 4-metil- >30 19 0,225 bencilamida Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tia2olo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 4-trifluometil- >30 >100 2,21 bencilamida MMP03 MMP01 MIVIP13 Compuesto IC50 IC50 (µ?) IC50 (µ?) (µ ) Acido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 4-cloro- >30 23 0,0869 bencilamida Ácido 6-Bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H- ¦ tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílicoJ 4-trifluometoxi- >30 >100 0,815 bencilamida Ácido 4-[2-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-8-metil-5 -dioxo-7H-tia2olo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil]- >100 36 0,00175 benzoico, sal sódica Acido 4-[2-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-8-metil-SJ-dioxo^H-tiazoloP^-cjpirirnidin-ó-ilmetil]- >30 >100 0,0455 benzoico, 2-dimetilamino-etiléster clorhidrato Ácido 4-[2-(4-Fluo-bencilcarbamoü)-8-metil-5 ,7 -dioxo -7H-ti azolo [ ,2-c]pirimidin-6 -ilmetil] - >100 68 0,0022 benzoico Ácido 4-[2-(4-Fluo-bencilcarb amoil)-8-metil-5J-dioxo-7H-üazolo[3,2-c]pirirnidin-6-ilmetil]- >100 55,5 0,0020 benzoico, sal sódica Ácido 4-[2-(4-Fluo-bencilcarbamoil)-8-metil-5J-dioxo-7H-tíazolo[3,2-c]piriiriidin-6-ilrnetil]- >100 >30 0,094 benzoico, 2-dimetilamino-etiléster Ácido 4-[2-(4-Fluo-bencilcarb amoity-S-metil- >30 >100 0,071 S -dioxo^H-üazolop^-cJpiiráúdh-ó-ilmetil]- M1MP03 MMP01 MMP13 Compuesto IC50 ?€50 (µ?) IC50 (µ?) (µ?) benzoico, 2-dimetilamino-etiléster clorhidrato Ácido 4-{8- etil-5,7-dioxo-2-[ piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-7H-tia2olo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil}- >100 >100 0,235 benzoico, 2-dimetilamino-etiléster diclorhidrato Acido 8-Metil-6-(2-metil-tiazol-4-ilmeíil)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H4iazolo[3I2-c]pirimidin-2-carboxílico, >100 >30 0,770 4-fluo-bencilamida Ácido 2-Cloro-4-[2-(4-fluo-bencilcarbamoil)-8-metil-5 ,7 -dioxo-7H-tiazolo[3 ,2-c]pirimidin-6-ilrnetil]- >30 >30 0,240 benzoico, metiléster Ácido 8-Metil-5,7-dioxo-6-tiazol-2-ilmetil-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirir dm-2-carboxílico, 4-fluo- >100 >30 0,530 bencilamida clorhidrato Acido 4-[2-(4-Fluo-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7 -dioxo-7H-tiazolo [3 ,2-c]pirimidin-6 -ilmetil]- >100 18 0,018 2-metil-benzoico, metiléster Ácido 4-[2-(4-Fluo-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H-ü^olo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil]- >30 10 0,099 2-metoxi-benzoico, metiléster Acido 6-(4-Fluo-bencil)-S-metil-5J-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidiri-2-carboxílico, (piridin- >30 >30 0,0605 4-ilmetil)-amida clorhidrato Ácido 6-(4-Bromo-bencil)-8-metil-5,7-dioxo- >30 >30 0,0365 MMP03 MMP01 MMP13 Compuesto IC50 IC50 (µ?) IC50 (µ?) (µ?) 6 -????t?-5?-??3??1?[3,2-?]??pp?????-2-?^???1???, (piridin-4-ilmetil)-amida clorhidrato Ácido 6-(4-Cloro-bencil)-8-metil-5,7 -dioxo-óJ-dihickoóH-üazoloP^-clpirimidin^-carboxílico, >30 >30 0,0530 (piridin-4-ilmetil)-amida Ácido 8-Meül-6-[4-(morfolino-4-carbonil)-bencil]-5 -dioxo-ó^-diMdro-SH^iazolofS^-cJpirimidiri- >100 >100 0,0370 2-carboxílico, ( iridin-4-ilmetil)-amida clorhidrato Ácido {5-[2-(4-Fluo-bencilcarbamoil)-8-metil-5 ,7 -dioxo-7H-tiazolo [3 ,2-c]pirirnidin-6-ilrnetil] - >30 >30 0,2050 isoxazol-3-il}-caxbámico, metiléster Ácido 8-Metil-5,7-dioxo-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)-bencil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin- >100 16 0,0009 2-carboxilico, 4-ñuo-bencilamida Ácido 8-Metil-6-[4-(morfolino-4-carbonil)-bencil]-5 ,7 -dioxo-6 ,7 -dihidro -5 H-tiazolo [3 ,2 -c]p irirnidin- >30 >30 0,0110 2-carboxílico, 4-fluo-bencilamida Ácido 6-(6-Fluo-quinolin-2-ilmetil)-8-metil-5,7-dioxo- 6J-diMdro-5H-tiazolo[3,2-c]pirirnidin-2-carboxílico( >30 18 0,0860 4-fluo-bencilamida Acido 2-[2-(4-Fluo-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H-tiazolo [3 ,2-c]pirirnidin-6-ilrnetil] - >30 >30 1 ,850 5-metoxi-pirimidin-4-carboxílico, metiléster MMP03 MMP01 MMP13 Compuesto IC50 IC50 (µ?) IC50 (µ?) (µ?) Ácido 6-But-2-irdl-8-metil-5,7-dioxo-6,7-diMdro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 4-fluo- >100 >30 0,3150 bencil amida Ácido 8-Metil-5,7-dioxo-6-(2-oxo-2H-l -benzopiran-6-ilmetil)-6J-diMdro-5H-tiazolo[3^-c]pirimidin- >30 >30 0,0120 2-carboxilico, 4-fluo-bencilamida Ácido 6-(3-Ciano-bencil)-8-metil-5,7-dioxo-óJ-dihidro-SH^iazolofS^-cJpirimidin^-carboxílico, >30 >30 0,1733 (piridin-4-ilmetil)-amida clorhidrato Ácido 8-Metil-5 ,7-dioxo-6-(4-sulfamoil-bencil)-ej-dirudro-SH-üazolop^-cJpirimidin^-carboxílico, >30 >100 0,0463 (piridin-4-ilmetil)- amida clorhidrato Ácido 6-(4-Ciano-bencil)-8-metil-5,7-dioxo- 6 ,7 -dihidro-5H-tiazolo [3,2 -c]pirimidin-2 -carb oxílico , >30 >30 0,0547 (piridin-4-ilmetil)- amida clorhidrato Ácido 8-Metil-5J-dioxo-6-(2-fenilmetanesulfonil-etil)-óJ-diliidro-SH-tiazoloP^-cJpirimidin^-carboxílico, nt nt 0,560 4-fluo-bencilaimida Ácido 6-(E)-But-2-enil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 4-fluo- nt nt 0,530 bencilamida Ácido 8-Metil-5,7-dioxo-6-(E)-pent-2-enil-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 4-fluo- nt nt 0,160 bencilamida MMP03 MMP01 MMP13 Compuesto IC50 IC50 (µ?) IC50 (µ???) (µ?) Ácido 6-sec-Butil-8-metil-5,7-dioxo-6J-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 4-fluo- nt nt 0,400 bencilamida Ácido 8-Metil-5,7-dioxo-6-pent-2-inil-6,7-di idro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 4-fluo- nt nt 0,0920 bencilamida Ácido 8-Metil-6-(3 -metil-but^-eni^-S -dioxo-ó -dib dro-SH-tiazoloP^-cjpirimidin^-carboxílico, nt nt 0,820 4-ñuo-bencilamida Ácido 6-[2-C4-Fluo-benzenesulfonil)-etil]-8-metil-5,7-dioxo-6J-dihidro-5H-tiazolo[3,2~c]piriinidm- nt nt 0,6450 2-carboxílico, 4-ñuo-bencilamida Ácido 6-[3-(4-Fluo-fenil)-3-oxo-propil]-8-metil-5 J-dioxo-6 J-dihidro-5H-tiazolo[3 ,2-c]pirimidin- nt nt 0,510 2-carboxílico, 4-fluo-bencilamida Ácido 8-Metil-5,7-dioxo-6-(2-fenoxi-etil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, 4-fluo- nt nt 0,0580 bencilamida Ácido 6 -(3 ,4-Dicloro-b encil)-5 ,7 -d ioxo -6 J -dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-metoxi- >100 >100 0,0840 bencilamida Acido 4-[2-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-8-metil-5 ,7-dioxo-7H-tiazolo [3 ,2-c]pirimidin-6 -ilmetil] - >100 65 0,0106 benzoico, metiléster M1VIP03 MMP01 MMP13 Compuesto IC50 IC50 (µ?) IC50 (µ?) (µ?) Acido 4- [2-(3 -Fluo-bencilcarb amoil)-8-metil-5 ,7-dioxo-7H-tiazolo [3 ,2-c]pirimidÍQ-6 -ilmetil] - >30 19 0,0715 benzoico, metiléster Ácido 4-[2-(4-Fluo-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H-tiazolo [3 ,2-c]pirimidin-6-ilmetil]- >100 17 0,0180 benzoico, metiléster Acido 6-(4-Ciano-bencil)-8-metil-5,7-dioxo- 6J-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico, >100 25 0,023 4-fhio-bencilamida Acido 6-Bencil-8-metil-5 J-dioxo-6 J-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 3-metoxi- >30 22 0,0060 bencilamida rit : no testeado Los ensayos empleados para evaluar la actividad biológica de los compuestos anteriores son ampliamente conocidos y los expertos en el arte lo emplean habitualmente en, el estudio de los inhibidores de las MMP y su uso para tratar condiciones clinicas. Miden la cantidad en la cual un compuesto de prueba reduce la hidrólisis de un sustrato tiopeptólido causada por una enzima de la metaloproteinasa de la matriz. Ye y colaboradores, en Bi ochemis try [Bioquímica] describen estos ensayos en forma detallada, 1992, 31 (4_5) : 11231-11235, que se incorpora aquí por referencia .
Los sustratos tiopeptólidos no muestran virtualmente ninguna descomposición o hidrólisis en ausencia de una enzima de la metaloproteinasa de la matriz. Un sustrato tiopeptólido típico comúnmente utilizado para los ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt . Una mezcla de 100 ]iL del ensayo contendrá 50 mM de monohidrato de ácido 2-morfolinoetan-sulfónico (MES, pH 6,0) 10 mM CaCl2, 100 uM de sustrato tiopeptólido y 5, 5'-ditio-bis- (ácido 2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM.. La concentración de sustrato tiopeptólido se modifica de 10 a 800 uM para obtener valores Km y Kcat. El cambio en la absorbancia a 405 nm se monitorea en una lectora de microplacas Thermo Max (Dispositivos moleculares, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C) . El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato tiopeptólido se basa en E412 = 13600 ~^- cm~^- para el producto 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido derivado de DTNB. Los ensayos se llevan a cabo con y sin compuestos inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, y la cantidad de hidrólisis se compara para llegar a determinar la actividad inhibidora de los compuestos de prueba.
Eñ la tabla anterior, MMP-1FL se refiere a una colagenasa intersticial con su longitud completa; MMP-2FL se refiere a. la Gelatinasa A con su longitud completa; MMP-3CD se refiere al dominio catalítico de estromelisina; MMP-7FL se refiere a matrilisina con su longitud completa; MMP-9FL se refiere a la Gelatinasa B con su longitud completa; MMP-13CD se refiere al dominio catalítico de colagenasa 3; y MMP-14CD se refiere al dominio catalítico de la membrana MMP del tipo 1. Los compuestos de prueba se evaluaron a diversas concentraciones a fin de determinar sus ' respectivos valores IC^Q, la concentración micromolar del compuesto requerido para causar una inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva.
El enlace del compuesto de la Síntesis del Ejemplo 1 presentado a continuación se muestra en la Fig. 4. La molécula tiene un primer y un segundo grupos idrofóbicos y un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno. El primer grupo hidrofóbico se ubica en el saco Si' de la enzima y su anillo de arilo hidrofóbico interactúa con los anillos de arilo de His222 y Tyr244, El segundo grupo hidrofóbico está abierto al solvente y forma interacciones hidrofóbicas con los anillos de arilo , de, por ejemplo, Phe252 y Tyr246, Los tres aceptores de enlace del hidrógeno interactúan respectivamente con Thr245, Thr247 y Met 253.
La síntesis de algunos de los compuestos a los que se hace referencia en la Tabla la se describe en los siguientes ejemplos. La síntesis de los otros compuestos que figuran en la Tabla Ib se menciona en nuestra solicitud en trámite O que reclama la solicitud de prioridad No US 60/268,780 presentada el 14 de febrero de 2001.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 1 Ácido 6-Bencil-5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin-2-carboxilico , benciléster Paso 1: l-Bencil-pirimidin-2 , 4 , 6-triona El metal sódico (15,9 g, 690 mmol) recientemente cortado se disolvió en 100% etanol, se incorporaron dietilmalonato (53 mi, 349 mmol) y bencilurea (50,33 g, 335 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo. El calor se redujo apenas por debajo del reflujo y se agregó etanol (100 mi) . La mezcla de reacción se agitó surante 3 días a una temperatura apenas por debajo del reflujo del etanol y luego se dejó enfriar. Se incorporaron agua (300 mi) y luego HC1 (500 mi) 2N y toda la mezcla se enfrió a 0°C . El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al aire. Se obtuvieron dos recolecciones que totalizaron 64,52 g (88%) . Calculado para C1iH10 2O3: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84, Hallado: C, 60,65; H, 4,61; N, 12,60.
Paso 2: 3-Bencil-6-cloro-lH-pirimidin-2 , -diona Se agregó oxicloru.ro de fósforo (240 mi) en pegueñas porciones durante ~ 0,75 hora a una mezcla de 1-bencil-pirimidin-2, 4, 6-triona (47,48 g, 217 mmol) y agua (10 mi) . Una vez que se completó el agregado, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora, luego se dejó enfriar hasta cierto punto, después de lo cual se eliminó el oxicloruro de fósforo en una evaporadora giratoria. El aceite marrón resultante se agregó al hielo y se dejó que el hielo se derritiera lentamente. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se suspendió en hexano, se recogió por filtración, se absorbió en tetrahidrofurano, se secó (sulfato de magnesio) se filtró, concentró y el sólido resultante se recogió por filtración. El producto se obtuvo en 2 porciones de 38,61 g (75,2%). Calculado para C^IigCH^C^ : C, 55, 83; H, 3,83; N, 11,84, Hallado: C, 55,76; H, 3,78; N, 11,62.
Paso 3: 3-Bencil-6- (2 , 2-dimetoxi-etilsulfañil) -IH-pirimidin-2, 4-diona Se agregó hidrato de hidrosulfuro de sodio molido (4,72 g, 84 mmol) a 3-bencil- 6-cloro-lH-pirimidin-2 , 4-diona (4,72 g, 20 mmol) en dimetilformamida (20 mi), y la mezcla se calentó a 45°C durante alrededor de 15 minutos, y luego se agregó bromacetalde ído-dimetilacetal (11 ral, 93 ramol) en porciones, durante un lapso aproximado de 30 minutos, la mezcla de reacción se agitó 3 días a 45°C y después se dividió entre acetato de etilo (400 mi) y solución de bicarbonato de sodio (200 mi) . Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (200 mi) y salmuera (100 mi), y se secó en sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró y se trituró con hexanos /acetato de etilo y el sólido se recogió por filtración. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, se concentró y se trituró (1/1, hexanos/acetato de etilo) , se filtró, y el sólido disuelto en cloruro de metileno, se concentró y se trituró (1/1, hexanos/acetato de etilo) , y se filtró una vez más para obtener 1,128 g de producto. Se obtuvieron 1,76 g adicionales por cromatografía de los licores madre en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente . Rendimiento total 44,8%. Calculado para C^H^^C^S: C, 55, 89; H, 5,63; N, 8,69, Hallado: C, 55,79; H, 5,32; N, 8,63.
Paso 4: 6-Bencil-tiazolo [3 , 2-c] irimidin-5 , 7-diona A una solución de 3-bencil-6- (2, 2-dimetiloxi-etilsulfanil) -lH-pirimidin-2 , 4-diona (1,34 g, 3,83 mmol) en. xileno se agregaron 100 mg de ácido para-toluensulfónico . La solución resultante se sometió a reflujo durante 5 horas mientras se eliminaba el agua usando una trampa Dean-Stark. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se purificó usando cromatografía flash, para obtener el producto deseado como un sólido blanco (1,01 g, 100%). Rf = 0,26 (1:1 hexano/EtOAc) ; í RMN (CDC13) : d 7,20-7,55 (m, 5H) , 6,47 (d, 1H, d = 4,6 Hz) , 6,00 (s, 1H) , 5,18 (s, 2H) ; MS (ACPI), m/z 259,1 (M++1) .
Paso 5: Ácido 6-Bencil-5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3 , 2-c]pirimidin-2-carboxilico , benciléster A una solución de diisopropilamina en THF (5 mi) a 0°C se agregó n-BuLi (1,6 M, 0,15 mi, .24 mmol), y la solución resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y se enfrió a -78°C durante 30 minutos. Se agregó una solución de 6-bencil-tiazolo [3, 2-c] pirimidin-5 , 7-diona (52 mg, 0,2 mmol) en THF (5 mi) , y la solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se agregó bencilcloroformato (0,041 g, 0,24 mmol) puro por goteo, y la reacción se templó mediante el agregado de NH4CI luego de 30 minutos, a -78°C. Después de la extracción con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó usando cromatografía flash para obtener el producto deseado, como un sólido amarillento (se puso blanco después de la trituración con 1:1 hexano/EtOAc, 0,014 g, 18%).
Rf = 0,54 (1:1 hexano/EtOAc) ; ¾ RMN (CDC13) : d 7,84 (s, 1H) , 6,92-7,18 (m, 10H) , 5,64 (s, 1H) , 5,00 (S, 2H) , 4,82 (s, 2H) ; MS (ACPI), m/z 392,0 (M++1) .
Ejemplo de síntesis 2 Ácido 6-Bencil-5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin^-2-carboxílico , bencilamida Paso 1: 6-Bencil-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin-5 , 7-diona A una solución de 3-bencil-6- (2, 2-dimetiloxi-etilsulfañil) -lH-pirimidin-2, 4-diona (1,34 g, 3,83 mmol) en xileno se agregaron 100 mg de ácido para-toluensulfónico . La solución resultante se sometió a reflujo durante 5 horas mientras se eliminaba el agua usando una trampa Dean-Stark trap. Luego, la reacción se enfrió a temperatura ambiente · y se purificó usando cromatografía flash, para obtener el producto deseado como un sólido blanco (1,01 g, 100%) . Rf = 0,26 (1:1 hexano/EtOAc) ; ½ RMN (CDCI3 ) , d 7,20-7, 55 (m, 5H) , 6,47 (d, 1H, d = 4,6 Hz) , 6,00 (s, 1H) , 5,18 (s, 2H) ; MS (ACPI), m/z 259,1 (M++l) Paso 2: Ácido 6~Bencil~5 , 7~dioxo-6, 7~dihidro-5H-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin-2-carboxílico , bencilamida A una solución de 6-bencil-tiazolo [3, 2~c]pirimidin-5, 7-diona (550 mg, 2,13 mmol) en THF (5 mi) se agregó LiN(TMS)2 (3,0 ral, 1,0 M, 3,0 mmol) , y la solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se agregó bencilisocianato (0,34 mi, 2,77 mmol) puro por goteo, y la reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y se templó mediante el agregado de una solución de NH4CI. Luego de la extracción con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó usando cromatografía flash para obtener el producto deseado, como un sólido amarillento (que se puso blanco después de la trituración con 1:1 hexano/EtOAc, 0,123 g, 15%).
Rf = 0,35 (1:1 hexano/EtOAc ) ; ½ RMN (d8_THF) : d 8,16 (s, 1H) , 7,99 (S, 1H) , 7, 06-7, 32 (m, 10H) , 5,88 (S, 1H) , 4,96 (S, 2H) , 4,38 (d, 2H, J = 5,6 Hz) ; MS (ACPI), m/z 392,4 (M++1) . Calculado para C2iH17N303S1 : C, 64, 44; H, 4,38; N, 10,73, Hallado: C, 63,95; H, 4,46; N, 10,72.
EJEMPLO DE SÍNTESIS ,3 Ácido 6-Bencil-8-metil-5 , 7-dioxo-6 , 7-'dihidro-5H-tiazolo [3 , 2-c]pirimidin-2-carboxílico , benciléster Paso 1: l-Bencil-5-metil-p±rimidin-2 , 4 , 6-triona Se disolvió metal sódico (7,68 g, 334 nunol) en etanol al 100% (500 ral); se incorporaron bencilurea (25,12 g, 168 ircmol) y malonato de dietilmetilo (29 mi, 169 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura apenas por debajo del reflujo del etanol durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol, se incorporaron agua (200 mi) y ácido clorhídrico (350 mi) 1N y se separó un aceite. El aceite no se cristalizó y no pudo ser purificado por cromatografía. Este aceite se trató con etanol/etóxido de sodio, (400 ml/7,4 g, 322 mmol) durante toda la noche, a una temperatura apenas por debajo del reflujo del etanol y se fue trabajando igual que antes para obtener un aceite que no se cristalizó. Este material se usó directamente en el siguiente paso. .
Paso 2: 3-Bencil-6-cloro-5-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona La pirimidindiona cruda obtenida antes se absorbió en tetrahidrofurano (-10 mi), se agregó agua (5 mi), se concentró para eliminar el tetrahidrofurano, y se agregó oxicloruro de fósforo (110 mi) de a porciones en un lapso de -45 minutos, luego la mezcla se calentó a- reflujo durante 2 horas, se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se eliminó el oxicloruro de fósforo en la evaporadora giratoria. Se agregó hielo picado (-300 g) y la mezcla se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente y el aceite oscuro resultante se solidificó en reposo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, se absorbió en tetrahidrofurano, se secó en sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró hasta transformarse en un sólido marrón. El sólido se trituró con hexanos/acetato de etilo, 1/1, v/v, se recogió por filtración y se lavó con hexanos . El producto se obtuvo en 4 porciones, de 14 g (33,2% para los dos pasos).
Paso 3: 3-Bencil-6- (2 , 2-dimetoxi-etilsulfanil) -5-metil-H-pirimidin-2 , -diona Se usó el procedimiento para el Ejemplo de síntesis 1, comenzando con 3-bencil-6-cloro-lH-pirimidin-2 , 4-diona (5,0 g, 20 mmol) , hidrato de hidrosulfuro sódico (5,06 g, 90,4 mmol) , y bromoacetaldehído-dimetilacetal (13 mi, 110 mmol), para obtener 3-bencil-6- (2, 2-dimetoxi-etilsulfañil ) -5-metil-H-pirimidin-2, 4-diona en 2 porciones 2,57 g. (38%) . Calculado para C16H20N2°4S ·' c' 57,13; H, 5,49; N, 8,33, Hallado: C, 57, 30; H, 5,50; N, 8,78.
Paso 4: 6-Bencil-8-metil-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin-5 , 7-diona El tioéter-acetal , 3-bencil-6- (2, 2-dimetoxi-etilsulfanil) -5-metil-H-pirimidin-2 , 4~diona (0,95 g, 2,8 mmol) , se trató de acuerdo con el procedimiento seguido para el Ejemplo de síntesis 2, a fin de obtener el producto 6-bencil-8-metil-tiazolo [3, -c]pirimidin~5, 7-diona (0,622 g) como un sólido de color tostado claro. (80,8%) . Calculado para C^H^^C^S : c/ 61,75; H, 4,44; N, 10,29, Hallado: C, 61,63; H, 4,51; N, 10,19.
Paso 5: Ácido 6-Bencil-8-metil-5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3 , 2-c] -pirimidin-2-carboxilico , benciléster Se absorbió 6-Bencil-8~metil-tiazolo [ 3, 2-c] pirimidin- 5, 7-diona (0, 262 g, 0,96 mmol) en tetra idrofurano (25 mi) y se agregó exametildisilazano de litio (1/3 mi, 1 M en tetrahidrofurano, 1,3 mmol) a -78°C. Se dejó que la reacción procediera durante 3 minutos, luego se agregó cloroformato de bencilo (0,5 mi, 3,5 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos a -78°C. Se agregó una solución de cloruro de amonio (4 mi) y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta que se derritió el hielo que estaba en el frasco. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (200 mi) y salmuera (100 mi) . Las capas se separaron, la capa orgánica se secó en sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo, 6/4, v/v, como eluyente para obtener el producto en 2 porciones, 0,158 g. (40,5%) . Calculado para C22H18N2°4S: C' 64,92; H, 4,31; N, 6,63; Hallado: C, 65,01; H, 4,46; N, 6,89.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 4 Ácido 6-Bencil-5 ,7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3, 2-c]pirimidin-2-carboxilico , piridin-4-ilmetiléster clorhidrato Paso 1: Ácido 6-Bencil-5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3 , 2-c]pirimidin-2-carboxilico , metiléster El producto del E emplo de síntesis 1, Paso 4, (0,518 g, 2,0 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo de síntesis 1 paso 5, usando cloroformato de metilo (3,0 mi, 39 mmol) e lugar del cloroformato de bencilo, para obtener ácido 6-bencil-5, 7-dioxo-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [3, 2-c] pirimidin-2-carboxilico, metiléster (0, 084 g) . También se obtuvieron 0,26 g adicionales del producto impuro. (Rendimiento total 54,2%). Calculado para C^H-^^C^S: C, 56, 95; H, 3,82; N, 8,86. Hallado: C, 56,87; H, 3,75; N, 8,61.
Paso 2: Ácido' 6-Bencil-5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3 ,2-c]pirimidin 2-carboxilico El ácido 6-Bencil-5 , 7-dioxo- 6, 7-dihidro-5H-tiazolo [3, 2-c] pirimidin-2-carboxilico, metiléster (0,226 g, 0,71 mmol) , se absorbió en metanol (5 mi) y se agregaron tetrahidrofurano (5 mi) y una solución de hidróxido de sodio 1 M (0,8 mi, 0,8 mmol) a temperatura ambiente. La solución se puso anaranjada. Se agregó agua hasta que el volumen alcanzó alrededor de 25 mi y no hubo turbidez. La mezcla de reacción se dejó en reposo durante ~10 minutos y luego se vertió en un embudo separador que contenia acetato de etilo (200 mi), salmuera (100 mi), y una solución (3 mi) 1N , HC1. Las capas se separaron, se secaron en sulfato de magnesio, y se concentraron hasta convertirse en un sólido amarillo. El sólido se. trituró con hexanos/acetato de etilo y la porción insoluble se recogió por filtración. (0,093 g) . (44%). Esto se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 3: Ácido 6-Bencil~5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3 ,2-c]pirimidin -2-carboxílico , piridin-4-ilmetiléster clorhidrato Se agitaron ácido 6-Bencil-5, 7-dioxo-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [ 3, 2-c] pirimidin-2-carboxilico (0,084 g, 0,28 mmol) , 4-piridinmetanol (0,082 g, 0,75 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,014 g, 0,11 mmol), y diclorometano (5 mi) a temperatura ambiente y se agregó diciclohexil-carbodiimida (0,059 g, 0,29 mmol) todo al mismo tiempo. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se permitió que se entibiara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Luego se concentró hasta secar, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron y se trituraron. Había diciclohexilurea . El sólido se absorbió en tetrahidrofurano (~3 mi) y se agregó gas de HCl en éter (1 M, 1 mi, 1 mmol); así se formó un precipitado. La mezcla se concentró hasta secar, se agregó tetrahidrofurano (~7 mi) y la porción insoluble se recogió por filtración y se lavó con tetrahidrofurano y se secó al aire. El producto, ácido 6-bencil-5, 7-dioxo-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [3, 2-c] pirimidin-2-carboxílico, piridin-4-ilmetil-éster clorhidrato, se obtuvo como un sólido amarillo claro (0,0396 g) (33%). Calculado para C20H15N3O4S HCl: C, 55,88; H, 3,75; N, 9,77, Hallado: C, 55,49; H, 3,92; N, 9,60.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 5 Ácido 4- [2- (4-Metoxi-bencilcarbaiuoil) -8-m¾til~5 ,7-dioxo-7H-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin-6-ilmetil] -benzoico Paso 1: Ácido 8-Metil-5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin-2-carboxilico , 4-iriQtoxi-bencilamida Se disolvió ácido 8-Metil-5, 7-dioxo-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [3, 2-c] pirimidin-2-carboxilico (10,0 g, 41 mmol) en dimetilformamida (300 mi) . A la solución se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,08 g, 45 mmol) y clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) ropil] -3-etilcarbodiimida (10,2 g, 53 mmol), y con posterioridad, 4-metoxibencilamina (5,9 mi, 45 mmol) . La mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La dimetilformamida se eliminó al vacio a 60°C. El residuo se agitó en agua durante 30 minutos, después se filtró. El sólido resultante se agitó con carbonato de sodio acuoso al 10% durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se enjuagó con agua, se secó al vacío a 45°C durante 16 horas para obtener ácido 8-meti1-5, 7-dioxo-6, -dihidro-5H-tiazolo [3, 2-c] pirimidin-2-carboxilíco, 4-metoxi-bencilamida (77%). MS ¦ (APCI+ ) , m/z (%) : 346(100), 303 (30) , 277 (45) .
Paso 2: Ácido 4-metilbenzoico , tert-butiléster A una solución de paradina (125 mi) y tert-butanol (125 mi, 1,31 mole) se agregó cloruro de 4-metilbenzoilo (171 mi, 1,29 mole) .· La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 88 horas, luego se vertió en agua (325 mi) y EtOAc (325 mi) . Las capas 'se separaron. La capa de EtOAc se lavó con 0,5 M HC1 (3 x 200 mi), agua (200 mi), bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. El solvente se evaporó al vacío para obtener el éster crudo. El material se disolvió en hexanos (250 mi) y se hizo pasar a través de gel de sílice, eluyendo con hexanos adicionales. El solvente se evaporó al vacío para obtener tert-butiléster de ácido 4-metilbenzoico (96%). !H-KMN (CDCI3) d 7,87 (d,2H), 7,20(d,2H), 2,39(s,3H), l,58(s,9H).
Paso 3: Ácido 4-bromometilbenzoico, tert-butiléster Paso C: El producto del Paso 2 anterior (50,0 g, 0,26 mole) se disolvió en tetracloruro de carbono ('250 mi) . Se agregó N-Bromosuccinimida (46,3 g, 0,26 mole) y luego peróxido de benzoilo (0,6 g, . 0, 0026 mole) . -.La' mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción enfriada se filtró, enjuagando el sólido con hexanos . El filtrado combinado se lavó con bisulfito de sodio acuoso, e hidróxido de sodio 0,5 M. La capa orgánica se secó (Na2SÓ4) y se hizo pasar a través de gel de sílice, eluyendo con hexanos. El solvente se eliminó al vacio para obtener tert-butiléster de ácido 4-bromometilbenzoico (72%) . El material se pudo cristalizar a partir del metanol; punto de fusión 46-48; !H-RMN (CDCI3) d 7,95(d, 2H) , 7, 1 (d, 2H) , 4,50(s, 2H) , l,59(s, 9H) .
Paso 4: Ácido 4- [2- (4-Metoxi-bencilcarbamoil) -8-metil-5 , 7-dioxo-7H-tiazolo [3 , 2-c] irimidin-6-ilmetil] -benzoico, tert-butiléster El producto del Paso 1 anterior (10,0 g, 29,0 mmol) se suspendió en dimetilformamida (300 mi) . Se agregó carbonato de cesio (9,55 g, 29,3 mmol) y luego el producto del Paso 3 anterior, o sea tert-butiléster de ácido 4-bromo-metilbenzoico (7,86 g, 29,0 mmol). Después de 17 horas, la dimetilformamida se eliminó al vacio a 70°C. El residuo se mezcló con tetrahidrofurano y se filtró a través de una almohadilla de Celite en gel de sílice eluyendo con más tetrahidrofurano. El filtrado se evaporó al vacío hasta formar un aceite. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2CI2 : tetrahidrofurano (19:1) para obtener tert-butiléster de ácido 4- [2- ( 4-metoxi-bencilcarbamoil) -8-metil-5, 7-dioxo-7H-tiazolo [3, 2-c] irimidin-6-ilmetil] -benzoico (80%). MS (APCI+) , m/z (%) : 536(35), 480(100), 317(80).
Paso 5: Ácido 4- [2- (4-Metoxi-bencilcarbamoil) -8-metil-5 , 7-dioxo-7H-tiazolo [3 , 2-c] irimidin-6-ilmetil] -benzoico El producto del Paso 4 anterior (12,2 g, 22,8 natío1) se disolvió en ácido trifluoacético (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El solvente se eliminó al vacio a 40°C. El aceite resultante se cristalizó en tetrahidrofurano . El tetrahidrofurano se evaporó al vacio. El sólido se trituró con éter dietilico, luego se secó al vacio a 45°C para obtener ácido 4- [2- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -8-metil-5, 7-dioxo-7H-tiazolo [3, 2-c] pirimidin-6-ilmetil] -benzoico (80%); Punto de fusión >210° C; MS (APCI+) , m/z (%): 480(10), 317(100).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 6 Ácido 4- { 8-Metil-5 , 7-dioxo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -7H-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin-6-ilmetil } -benzoico , tri luoacetato Paso 1: Ácido 8-Metil-5 , 7-dioxo- 6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin-2-carboxílico , (piridin-4-ilmetil) -amida Se trató el ácido 8-Metil-5, 7-dioxo-6, 7-dihidro-5H~ tiazolo [3, 2-c] irimidin-2-carboxílico como en el ejemplo de síntesis 5, Paso 1 usando C-piridin-4-il-metilamina para obtener el compuesto deseado. (82%); MS (APCI+) , m/z (%) : 317(100), 274 (50) , 248 (95) .
Paso 2: Ácido 4-{8-Metil-5 ,7-dioxo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -7H-tiazolo [3/2-c]pirimidin-6-ilmetil }-benzoico , tert-butiléster El producto del Paso 1 anterior se trató como en el ejemplo de síntesis 5, Paso 4 para obtener el compuesto deseado (47%) ; MS (AP+) m/z (%) : 507(100), 451 (35) , -317 (35)-, 147(40) .
Paso 3 : Ácido 4-{8-Metil-5 ,7-dioxo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -7H-tiazolo [3 ,2-c] irimidin-6-ilmetil } -benzoico , trifluo-acetate El producto del precedente Paso 2 se trató como en el ejemplo de síntesis 5, Paso 5. La trituración con éter dietilico, acetato de etilo y nuevamente con éter dietilico dio el compuesto deseado' (93%) ; MS (APCI+) , m/z (%) : 451(40), 317(100), 135(30) .
SINTESISI EJEMPLO 7 Ácido 6- (4-Metanesulfonil-bencil) -8-metil-5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro- 5H-tiazolo [3 , 2-c] pirimidin-2-carboxílico , (piridin-4-ilmetil) -amida clorhidrato El producto del ejemplo de síntesis 6, Paso 1 se disolvió en dimetilformamida (5 mi), y se agregó carbonato de cesio (163 mg, 0,5 mmol) seguido por cloruro de 4-metilsulfonilbencilo (102 mg, 0,5 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La dimetilformamida se eliminó al .vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Ningún producto estaba en la capa de acetato de etilo. El producto fue insoluble en ambas fases. El material insoluble se recogió por filtración y se secó al vacio. El sólido se agitó en HC1 etéreo para obtener el producto deseado, 0,082 g (32%). MS (APCI+) , m/z (%): 485, 1 (100) , 351, 0 (50) .
EJEMPLO DE SINTESIS 8 Ácido 6- (3 , 4-Dicloro-bencil) -5 , 7-dioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo [3,2-c]pirimidin-2-carboxilico, 4-metoxi-bencilamida Se agregó hexametildisilazano de litio (0,9 mi, 1 M in THF, 0,9 mmol) a una solución de 6- (3, 4-diclorobencil) -tiazolo[3, 2-c] pirimidin-5, 7-diona (0,200 g, 0,61 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi), bajo nitrógeno a -72°C. Después de 3 minutos, se agregó l-isocianatomoetil-4-iuetoxí-benceno (0,22 mi, 1,5 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos, luego se agregó el cloruro de amonio acuoso y la reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (50 mi) a la reacción, se eliminó la capa de agua- y la capa orgánica se secó ( a SO4) y evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre ' gel de sílice eluyendo con CH2CI2 : EtOAc, 9:1. El producto aislado se trituró con éter dietilico y se secó al vacio para obtener 45,2 mg (15%) del compuesto deseado: Punto de fusión 206-207° C; MS (APCI+) , m/z (%): 493 (15), 492(80), 490(100), 329'(40), 326(55), 263(30), 121 (30) .
DERIVADOS DEL ÁCIDO ISOFTALICO Hemos preparado un segundo grupo de compuestos que son derivados del ácido isoft lico e inhibidores de las enzimas de la metaloproteinasa de la matriz y, en especial, de la MMP-13. Los compuestos preferidos que hemos preparado y su aptitud para inhibir la actividad de varias enzimas de la metaloproteinasa de la matriz se resumen en la Tabla II presentada a continuación: Tabla I I MMP01 IVIMP03 MMP13 Compuesto IC50 IC50 IC50 (nM) (nM) (nM) 4-Metoxi-N,N'-bis-(4-metoxibencil)-isofta] amida >100.000 82.000 250 .
?,?' -Dibencil-4-metoxi-isoftalamida nt nt 1100 Ácido 4-Metoxi-isoftálico, dibenciléster >100.000 >100.000 900 Ácido 4-Metoxi-isoftálico, dipiridin-4-ilmetiléster >100.000 >100.000 255 Ácido 5-Nítro-isoftálico, dibenciléster nt nt 1500 Ácido 5-Amino-isoftálico, dibenciléster >100.000 73.000 1 100 Ácido Isoftálico bis-(4-fluo-bencil)éster >100.000 >100.000 2333 Ácido Isoftálico, dibenciléster >100.000 >30.000 2300 N,N'-Bis-(4-cloro-bencil)-isoftalamida 79.000 9400 5500 Ácido Isoftálico, bis-(3-fluo-bencil)éster >100.000 >30.000 7833 Ácido Isoftálico, bis-(4-metoxi-bencil)éster >100.000 51.000 1075 Ácido Isoftálico, bis-(3-metoxi-bencil)éster >100.000 >100.000 1150 Ácido Isoftálico, bis-(l ,3-benzodioxol-5-ilmetil)éster nt nt 660 N,N'-Bis-(4-fluo-bencil)-isoftal amida >100.0Q0 >100.000 2350 N,N'-Bis-(4-metoxi-bencil)-isoftalamida >100.000 >30.000 1000 N,N'-Bis-(3-fluo-bencil>isoft al amida >100.000 >100.000 5650 N,N'-Bis-(3-cloro-bencil)-isoftalamida >100.000 20.000 2300 ?,?'-Bis- 1 ,3 -benzodioxol-5 -ilmetil-isoftalamida >100.000 69.000 330 MMP01 MMP03 MMP13 Compuesto IC50 IC50 IC50 (nM) (nM) (nM) Ácido 4-Acetil-isoftálico, dibenciléster >100.000 >100.000 8200 Ácido 4-Metoxicarbonilmetoxí-isoñálico, dibeaciléster >100.000 >100.000 9250 ?,?' -Bis-1, 3-benzodioxol-5-ilmetil-4-metoxi-isoftalamida >100.000 50.000 185 N-l ,3-Ben2odioxol-5-ilmetil-4-metoxi-N'-(4-metoxi- nt nt 200 bencil)-isoñalamida 4-Metoxi-N,N'-bis-(4-metoxi-bencil)-isoñalamida >100.000 >100.000 280 N-l ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-N'-(4-cloro-bencil)- nt nt 400 4-metoxi-isoñal amida N-Bencil-4-metoxi-N'-(4-metoxi-bencil)-isoftal amida nt nt 430 N'-Bencil-4-metoxi-N-(4-metoxi-bencil)-isoftal amida nt nt 810 ?,?'-Bis- 1 ,3-benzodioxol-S-ilmetil-isoftalamida >100.000 81.000 683 4-Metoxi-N-(4-metoxi-bencil)-N'-piridin-4-ilrnetil- nt nt 1500 isoñalamida N,N'-Bis-(3-metoxi-bencil)-isoftal amida >100.000 >100.000 1350 N-l ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-N'-bencil-isoftal amida >100.000 >100.000 1900 N- 1 ,3 -Benzodioxol-5-ilmetil-N'-(4-metoxi-bencil)- >100.000 >100.000 1650 isoñalamida N,N'-Dibencil-4-metoxi-isoftal amida >100.000 >100.000 1800 N-Bencil-N'-(4-metoxi-bencil)-isoñalamida >100.000 >100.000 2425 N'-l ,3 -Ben2odioxol-5-ilmetil-4-metoxi-N-(2-fenoxi-etil)- nt - nt 3100 isoft al amida ]VIMP01 MMP03 M1VIP13 Compuesto IC50 IC50 IC50 (nM) (nM) (nM) N-(4-Cloro-bencil)-N'-(3-metoxi-bencil)-isoft al amida >100.000 >100.000 503 N-(3,4-Dicloro-bencil)-N'-(3-metoxi-bencil)-isoñalamida >100.000 68.000 555 N-(4- etoxi-bencil)-N'-(3-metoxi-bencil)-isoñalamida >100.000 40.000 - 415 N-(3-Metoxi-bencil)-N'-(4-metiI-benciI)-isoñai amida >100.000 76.000 385 N,N'-Bis-(4-fluo-3-metoxi-bencil)-isoñalamida >100.000 >100.000 930 Ácido ({3-[(l ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]- >100.000 >100.000 915 benzoil}-bencil-amino)-acético Acido N-Benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil- >100.000 30.000 33 isoftalámico(4-hidroximetil-benzoico), éster N-(3,4-Dicloro-bencil)-N'-piridin-4-ilmetil-isoftal amida nt ' nt 2500 N-(3-Metoxi-bencil)-N'-(4-nitro-bencil)-isoñalamida >100.000 >100.000 1135 Ácido 4-{ [3^3-Metoxi-bencücarbamoil)-beixzoilamirio]- >100.000 64.000 255 metil} -benzoico, metiléster Acido ?-3-Metoxibencil-iso ñal ámico(4-hidroximetil- >100.000 >100.000 44 benzoico), éster Ácido 4-{ [3-(3-Metoxi-bencilcarbamoil)-benzoilamino]- >100.000 >100.000 77 metil}-benzoico N-(3-Amino-bencil)-N'-(3-metoxi-bencil)-isoñalamida >100.000 >100.000 935 N-(3-Metoxi-bencil)-N'-(3-nitro-bencil)-isoñalamida nt nt 2100 4-Etoxi-N'l , N"3-bis-(3-metoxi-bencil)-isoftalamida >100.000 >100.000 " 1833 NI ,N3-Bis-1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil-4-etoxi-isoñalamida 51.000 20.000 493 MMP01 MMP03 MMP13 Compuesto IC50 IC50 IC50 (nM) (nM) (nM) Nl ,N3-Bis-l,3-benzodioxol-5-ilmetil-4-propoxi- >100.000 27.000 1450 isoftalamida NI ,N3-Bis- 1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil-4-isopropoxi- 71.000 -30.000 3750 isoñalamida NI ,N3-Bis-2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilmetil-4-metoxi- 30.000 .21.000. 155 isoft al amida Acido 4-Metoxi-isoftálico, di-2,l ,3-benzotiadiazol- 30.000 ¦30.000 370 5-ilmetiléster nt : no testeada En la Tabla 2, los significados de MMP-01, MMP-03 y MMP-13 y los métodos de prueba son tales como se describieran anteriormente .
El enlace de un ejemplo representativo de uno de los compuestos anteriores se muestra en la Fig. 5. Se observará que los compuestos de esta serie tienen dos grupos hidrofóbicos y dos aceptores de enlace de hidrógeno. El enlace de estos grupos es tal como se describiera para la primera serie de compuestos. Como el tercer aceptor de enlace de hidrógeno está ausente, la actividad de los compuestos en esta serie en promedio es menor que la de la serie de sulfonamida.
La síntesis de algunos de los compuestos a los que se hace referencia en la Tabla II se describe en estos otros ejemplos de síntesis presentados a continuación. La síntesis de los otros compuestos de la Tabla II se menciona en nuestra solicitud WO en trámite, que reclama la prioridad de la solicitud No. US 60/268.736 inscripta el 14 de febrero de 2001.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 9 -Metoxi-?, ' -bis- (4-metoxibencil) -isof alami L Se agregó dicloruro de 4-Metoxi-lr 3-benzenedicarbonilo (1,16 g, 5,0 mmol) en parte a una solución de trietilamina (1,212 g, 12 mmol) y bencilamina (1,37 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (50 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente 18 horas y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10% (100 mi) , solución de hidróxido de sodio (100 mi) 1N y luego salmuera (100 mi) . La- fase orgánica se secó en sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para obtener 1,95 g (90%) de la bisamida como un sólido blanco. MS : M+l = 435, Microanálisis (C25H26N2O5), : Calculado: C, 69,11; H, 6,03; N, 6, 5, Hallado: C, 68,82; H, 5,99; N, 6,27.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 10 Ácido 4-Metoxi-isoftálico, dipiridin-4-ilmetiléster Se agitaron ácido 4-Metoxi-l, 3-bencendicarboxilico (675 mg, 3,4 mmol) y carbonato de potasio (4,3 g, 31 mmol) en DMF (25 mi). A esto incorporaron en partes clorhidrato de cloruro de picolilo (1,23 g, 7,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 24 horas, y luego se filtró para liberarla del material insoluble . La solución de DMF se evaporó a presión reducida para obtener un sólido. Éste se dividió entre cloruro de metileno (100 mi) y solución de bicarbonado de sodio saturada (100 mi) . La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 mi) y después salmuera (100 mi) . La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para obtener 0,619 g (48%) de un sólido color tostado. MS: M+l = 379,1. Microanálisis (C2iH18N205) : Calculado: C, 66, 66; H, 4,79; -N, 7,40, Hallado: C, 66,15; H, 4,94; N, 7,53.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 11 N ,N-Bis-1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil-isof alamida Se disolvieron piperonilaraine (12,8 g, 85 romol) y trietilamine (9,09 g, 90 romol) en cloruro de metileno (200 mi) . A esto se agregó en partes dicloruro de 1 , 3-bencendicarbonilo (8,12 g, 40 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se diluyó con ácido clorhídrico 1N (300 mi) . La mezcla se filtró para recoger un sólido. El sólido se lavó con hidróxido de sodio 1N (50 mi), luego agua (6 x 100 mi) y se secó a 65°C durante 3 horas a presión reducida para obtener 15,08 g (87%) de un sólido blanco. MS : M+l= 433,3, Microanálisis (C2 H20N206^ ·* Calculado: C, 66, 66; H, 4,66; N, 6, 48, Hallado: C, 66, 56·; H, 4,75; N, 6,46, EJEMPLOS DE SINTESIS 12-16 Procedimientos generales usados en la disposición combinatoria, Ejemplos 12-16: Carga de la resina: Se expandió resina Marshall (15,2 g, 21,25 mmol) en DCM (300 mi) en un tubo para resina de 500-ml (PRECAUCIÓN: levemente exotérmica, el DCM casi llegará a la ebullición) . Una vez que la mezcla se enfria, se tapa el tubo y se agita lentamente durante '5 minutos, sacando el aire con frecuencia. Se elimina el DCM para descartarlo. Hay que repetir este lavado dos veces más. La resina se re-suspende en DCM (300 mi) y se agregó TEA (3,2 g, 32 mmol, 1,5 eq) lentamente. La mezcla resultante se arremolina durante 5 minutos, cuando se agrega dicloruro de ácido isoft lico (17,2 g, 85 mmol, 4 eq) en una porción. El tubo de la resina se tapa y se coloca con mucho cuidado en una agitadora de muñeca (wrist shaker) , y se invierte durante 36 horas. Después de las 36 horas, se observa un ligero oscurecimiento de la resina. El solvente de reacción se evacúa y la resina se lava tres veces con DCM (200 mi) y dos veces con éter dietilico (200 mi) . La resina se seca al vacio durante 24 horas. La carga se determina tanto en términos de aumento de peso como por la determinación de cloruro total. (El contenido de nitrógeno indicó <0,05% N y por lo tanto, la ausencia de TEA-C1) . La carga típica fue de 1,1 mmol/g.
Distribución de la resina: Se calibra el cargador de resina Miniblock® para cada resina utilizada en el protocolo. Hay que registrar la resina agregada por cavidad, en miligramos, y calcular la cantidad de milimoles por cavidad. Con el uso de esta calibración y la carga para cada resina, se distribuyen 0,15 mmol de resina por tubo de reacción. Se cierra la válvula del bloque.
Preparación de la solución de amina: Se diluye el grupo ?¾ amina a 0, 5 M en DCM. Se prepara una solución de TEA 0,2-M en DCM (1,5 mi por reacción). Se prepara una solución de TEA 0,2-M en dioxano (1,5 mi por reacción) . Se diluye el grupo R.2 amina a 0,5 M en dioxano.
Agregado de la primera amina: Se agrega la solución TEA en DCM del Paso 2 (1,5 mi) a cada tubo de reacción, luego, usando como guía el Mapa Miniblock®, se distribuye la primera amina (315 µL, 1,05 eq) apropiada. Se agita durante 24 horas. Después de las 24 horas, se coloca el, bloque de reacción en una estación de filtración sin un bloque de recolección y se agotan las reacciones para el descarte. Se cierra la válvula, se agregan 2 mi de DCM, se agita durante 2 minutos, una vez más agotando para el descarte. A menos que el Paso 4 deba realizarse de inmediato, hay que guardar los bloques de reacción al vacio.
Agregado de la segunda amina/división de la resina: Se agrega la solución de TEA en dioxano del Paso 2 (1,5 mi) en cada tubo de reacción, luego, usando como guia el Mapa Miniblock®, se distribuye la segunda amina (300 µ?,, 1,05 eq) . Se agita durante 72 horas. Después de las 72 horas, se coloca el bloque de reacción en una estación de filtración con un bloque de recolección rotulado y se descargan las reacciones. Se cierra la válvula, se agregan 2 mi de DCM, se agita durante 2 minutos, se desagotan en los tubos de recolección.
Análisis : Se verifica el 25% por espectrometría de masa en bucle, evaporando primero el DCM de las muestras de MS .
Concentrado : Concentrar las muestras crudas en el Genevac.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 12 N-1 3-Benzodioxol-5-ilrnetil-4-metoxi-N'- (4-metoxi-bencil) -isoftalamida MS: Calculado, 448,22; Hallado, 449; pureza según HPLC, EJEMPLO DE SINTESIS 13 N,N'~Bis-l ,3-benzodioxol-5-ilmetil-4-metoxi-isoftalamida MS: Calculado, 462,1; Hallado, 463; pureza según HPLC, EJEMPLO DE SÍNTESIS 14 N-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmGtil-N' - (4-cloro-bencil) -4-metoxi-isoftalamida MS : Calculado, 452,9; Hallado, 452; pureza según HPLC, 100%. EJEMPLO DE SINTESIS 15 N-Bencil-4-metoxi-N' - (4-metoxi-bencil) -isof alamida MS : Calculado, 404,47; Hallado, 405; pureza según HPLC, 100%.
EJEMPLO DE SINTESIS 16 4-Metoxi-N,N'-bis- (3-metoxi-bencil) -isoftalamida MS: Calculado, 434,19; Hallado, 435; pureza según HPLC, 100%. PIRIMIDONAS BICÍCLICAS FUSIONADAS Hemos preparado un tercer grupo de compuestos que son pirimidonas cíclicas fusionadas y que inhiben las enzimas de la metaloproteinasa de la matriz y, en especial, la MMP-13. Los compuestos preferidos que hemos hecho y su aptitud para inhibir la actividad de la MMP-13 se resumen en la Tabla II I presentada a continuación: Tabla III MMP 13 IC50 Compuesto µ? Acido 4-[6-(3-Metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2H- 0,00205 tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Acido 4-[6-(4-Metanesulfonil-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro- 3 ,899 2H-timo[2 -d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ácido 4-[l -Metil-2,4-dioxo-6-(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-l ,4-di idro-2H- 3,700 tieno[2 -d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ácido 1 - etil-2,4-dioxo-3 -(4-trifiuometoxi-bencil)- 1 ,2 ,3 ,4-tetra idro- 0,140 tieno[2,3 -d]pirimidin-6 -carboxílico, 3 -metoxi-bencilamid a Acido 4-[6-(3-Metoxi-beacilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2H- 0,02050 tieno[2,3-d]pir½idin-3-ilmetil]-benzoico, rnetiléster Acido 3-(2,3-Di idro-benzofiiran-6-ilmetil)-l -metil-2,4-dioxo-l 2,3,4- 0,04750 tetrahidro-üeno[2,3-d]piriiiddiii-6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Ácido l-Metil-3-(2-metil-tiazol-5-iImetil)-2I4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro- 1 ,3999 tieno[2,3-d]piritnidin-6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Ácido 1 -Metil-2,4-dioxo-3 - [4-(l H-tetrazol-5-il)-bencil]- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro- 0,0185 tieno[2 -d]pirimidin-6<;arboxílico, 4-fluo-bencilamida Ácido 3-Bencil-2-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 3,149 carboxílico, benciléster Ácido 4-[6-(3- etoxi-bencilcarbamoil)- 1 -mctil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H- 0,1 135 tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico, 2,2-dimetil-propioniloxiraetiléster Acido 4-[6-(3- etoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2H- 0,00543 tieno[2 -d]piiimidiii-3-ilinetil]-ciclohexancarboxílico Acido 4-[6-(3-Metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2;4-dioxo-l ,4-dihidro-2H- 0,0496 tieao[2,3-d]pirimidin-3 -ilmetilj-ciclohexancarboxílico, metiléster ???? 13 ICso Compuesto µ? Acido 1 -{4-[6-(3 -Metoxi-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ;4-dihidro-2H- 0,0109 tieno[2 -d]pirimidin-3-ilmetil]-fenil}-ciclopropancarboxílico, metiléster Acido 1 -{4-[6-(3 -Metoxi-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H- 0,111 tieno[2;3-d]pirimidm-3-ilrnetil]-fenil}-ciclopropancarboxílico, /er/-butiléster Acido 1 -{4-[6-(3 -Metoxi-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H- · 0,005349 üeno[2 -d]pirimidin-3-ilinetil]-fenil}-ciclopropancarboxíiico Ácido 2-{4-[6-(3-Metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l,4-diliidro-2H- 0,10349 tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmeül]-fenoxi}-2-metíl-propiónico, tert-butiléster Ácido 2-{ 4-[6-(3 -Metoxi-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H- 0,01849 tieno[2,3-d]piiimidin-3-ilmetil]-fenoxi}-2-metil-propiónico Ácido 3-(3-Metoxi-bencil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,063 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-Bencil-l-metíl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-deno[2,3-d]pirimidin-6- 0,16 carboxílico, benciléster Acido 3-Bifenil-4-ilmetil-l-metíl-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,61 djpirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-(4-Metanesulfonil-bencil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro- 0,034 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Acido l-Metil-3-(4-metil-bencil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,03 dJpirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido l-Metil-2,4-dioxo-3-fenetil-l,2 ,4-tetrahidro-tieno[2 -d]pirimidin-6- 1 ,1 carboxílico, benciléster Ácido 3-(4-Amino-6-fenilamíno-l ,3,5-tn'a2Ín-2-ilmetíl)-l -metil-2,4-dioxo- 0,52 1 ,2,3,4-tetraliidro-tieno[2 -d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster MMP 13 IC50 Compuesto µ? Acido l-Metil-2,4-dioxo-3-(4-trifluometil-bencil)-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,59 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3 -(6-Ciano-hexil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3 - 2,4 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3 -[2-(2,5-Dimetoxi-f enil)-2-oxo-etil] - 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2 ,3 ,4- 1 ,7 teLrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-(3-Yodo-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,94 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-(3-trifluometil-bencil)-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,42 d]pirirnidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3 -(2,4-Bis-trifiuometil-bencil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro- 3 ,2 timo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-[2 l,3-Dioxo-l ,3-diMdro-isoindol-2-il)-etil]-l-metil-2,4-dioxo- 2,9 1 ^.S^-tetrahidro-tienoP.S-dJpirimidin-é-carboxílico, benciléster Ácido 3-[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dibidro-isoindol-2-il)-etil]- 1 -metil-2,4-dioxo- 2,9 1 ^,3,4-telrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-(2-Carboxi-allil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,33 d]pirimidin-6-carboxílico,benciléster Ácido 3-(l ,3-Dioxo-l ,3 -dihidro-isoindol-2-ilmetil)-l -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4- 0,036 te1xa idro-tieno[2,3-d]pirirnidin-6-carboxflico, benciléster Ácido 3-(4-Fluo-bencil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,015 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 1 -Metil-3 -oxiranilmetil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2 ,3 - 0,51 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster MMP 13 IC50 Compuesto µ? Acido 1 -Meul-3-(2-metil-butil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,13 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Acido l -Metil-2,4-dioxo-3-(4-fenoxi-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-üeno[2I3- 0,25 djpirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-(2-Ciano-bencíl)-l-metil-2,4-dioxo-l ^I3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 4,5 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido l -Meül-2,4-dioxo-3-(3-fenoxi-propil)-l,2J3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3- 7,8 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-Hex-5-enil- 1 -metü-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 -d]pirimidin- 0,1 1 6-carboxílico, benciléster Ácido l- etil-2,4-dioxo-3-piridin-3-ilmetil-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,09 d]pirirnidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 1 ,3 -D imetil-2,4-dioxo- 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro-tieno [2 ,3 -d]pirimidin-6 - 3,9 carboxílico, benciléster Acido 3-CicIobutilmetil- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 - 0,19 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-Allil-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,16 carboxílico, benciléster Acido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-prop-2- nil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin- 0,097 6-carboxilico, benciléster Ácido 3-But-2-iiül-l-metil-2,4-dioxo-l ^,3,4-tetrahi<fro-tieno[2,3-d]pirim 0,019 6-carboxílico, benciléster Ácido 1 - etil-2,4-dioxo-3-(2-fenoxi-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,074 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster 1VI1VIP 13 IC50 Compuesto µ? Ácido 3-(3-Hidroxi-2-metil-propil)-l-metil-2,4-dioxo-l , 2,3 ,4-tetrahidrc- 1 ,5 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-Isobutil- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,086 carboxílico, benciléster Acido 3 -(6-Cloro-piridin-3 -ilmetil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro- 0,051 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3 -(2-Bencensulfonilmetil-bencil)-l -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro- 8,3 üeno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 1 -Metil-3-naphthalen-l -ilmetil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,66 dJpirimidin-6-carboxílico, benciléster Acido l -Metíl-2,4-dioxo-3-(2-tnfluometil-benc )-l,2,3,4 etraJiidro-tieno[2,3- 0,25 ¦ d]pirimidin-6-carboxílico: benciléster Acido 3-(3-Cloro-bencil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4 etrahidro-tieno[2,3- 0,017 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Acido 3-(4-Metoxicarbonil-butil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetráhidro- 0,15 tieno[2,3 l]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3 -Etil- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 -d]pirimidin-6- . 0,39 carboxílico, benciléster Ácido l -Metil-2,4-dioxo-3-(3-fenil-propil)-l,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,28 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-[2-(4-Cloro-bencensuLfonil)-etil]-i-metil-2,4-dioxo-l ^,3,4-tetra idro- 0,003 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-(2-Acetoxi-etil)-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-terrahidro-tieno[2,3- 1 ,3 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster MMP 13 IC50 Compuesto µ? Ácido 3 -Bencil- l-metil-2,4-dioxo-l, 2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,16 carboxílico, benciléster Acido 3 -Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2, ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,54 carboxílico, bencilamida Acido 3 -Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 -d]pirimidin-6- 9,9 carboxílico, 2-dietilamino-l -metil-etiléster Ácido 3-Bencil-l-meül-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,004 carboxílico, 4-fluo-benciléster Ácido 3-Bencil-l-metil-2,4-dioxo-l, 2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,18 carboxílico, 4-trifluometil-benciléster Ácido 3 -Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 -d]pirimidin-6- 0,016 carboxílico, piridin-3-ilmetiléster Ácido 3 -Bencil- 1 -metil-2 ,4-dioxo- 1,2,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 -d]pirimidin-6- 0,92 carboxílico, 4-metoxi-benciléster Ácido 3 -Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 -d]pirimidin-6- 0,72 carboxílico, 2-benciloxi-etiléster Ácido 3-Bencil-l-metíl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,25 carboxílico, 4-nitro-benciléster Ácido 3-Bencil- l-metil-2,4-dioxo-l , 2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 8,6 carboxílico, 3-fenoxi-benciléster Ácido 3-Bencil-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirinüdin-6- 0,014 carboxílico, 4-cloro-benciléster Ácido 3-Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3 -d]pirimidin-6- 4,5 carboxílico, 1 -etil-piperidin-3-il-éster MMP 13 IC50 Compuesto µ? Acido 3-Bencil-l ~metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3 -d]pirimidin-6- 4,9 carboxílico, 3-(4-metoxi-fenil)-propiléster Acido 3-Bencil-l-metil-2,4-dioxo-l , 2,3 ,4-tetra idro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 2,3 carboxilic, tetrahidro-furan-3 -iléster Acido 3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l , 2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,0034 carboxílico, 3-metoxi-benciléster Ácido 3-Bencil-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4 etra idro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,067 carboxílico, 3-cloro-benciléster Acido 3-Bencil-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahiclro-tieno[2,3-d]piriinidiii-6- 0,3 carboxílico, 1 ,3-benzodioxol-5-ilmetiléster Acido 3-Bencil-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,36 carboxílico, 4-metilsulfanil-benciléster Ácido 3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l , 2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,072 carboxilico, 3,4-dicloro-benciléster ' Ácido 3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirkiiidin-6- 0,2 carboxílico, furan-3-ilmetiléster Ácido 3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l , 2,3 , 4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,1 carboxilico, but-3-eniléster Ácido 3-Bencil-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 1,2 caxboxílico, 2-etoxi-etiléster Ácido 3-Bencil-l-metíl-2,4-dioxo-l ,2,3,4 etrahioro-tieno[2,3-d]piiimidin-6- 2,1 carboxílico, ciano-fenil-metiléster Ácido 3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l , 2,3, 4-tetra idro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,67 carboxílico, 4-trifluometil-bencilamida M1VIP 13 IC50 Compuesto µ? Acido 3-Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 4-metil-bencilamida Ácido l -Metil-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoil-bencil)- 1,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,0785 d]pirimidin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 3-[4-(N-Hidroxicarbamimidoil)-bencil]-l-metil-2,4-dioxo-l , 2,3,4- 0,061 tetrahidro -tieno [2 , 3 -d] irimidin-6-carb oxílico , 4-metoxi-bencilamida Ácido l-Metil-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5-düiidro-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-bencil]- 0,0046 l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-[4-(5-tioxo-4,5-dihidro-l ,2,4-oxadiazol-3-il> bencil]- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3 -d]pirimidin-6-carboxílico, 4-metoxi- 0,0042 bencilamida Ácido 3-Cianometil-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin- 0,783 6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Ácido (E)4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-l-meül-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2H- 0,225 tieno[2,3-d]piiimidiQ-3-il]-but-2-enoic, metiléster Ácido 2-Metoxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l,4- 0,435 dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico, metiléster Ácido 3-(2- etoximetil-l ,1 ,3 -trioxo-2.3-dihidro-l H-l ?^-l ,2-benzisotiazol-6-ilmeül)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetraliidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,68 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido l-Meul-3-oct-2- nil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetramdro-ta 0,077 6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3 -[2-(4-Bromo-fenoxi)-etil]- 1 -metü-2,4-dioxo-l 2,3 ,4-tetrahidro- 0,175 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida MiVrP 13 IC5Q Compuesto µ? Ácido 3-[2-(4-Bromo-fenoxi)-etil]-l-metil-2,4-dioxo-l I2,3,4-tetrahidro- 0,069 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Ácido 3-[2-(4-Fluo-fmoxi)-etil]-l-metil-2,4-dioxo-l ^,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,15 d]pirimidin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 3 -[2-(4-fluo-fenoxi)-etil] - 1 -metil-2 ,4 -dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,0495 dJpirimidin-6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Ácido 3-[2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-tieao[2,3- 0,0925 d]pirtmidin-6-carboxílico, 3 -metoxi-bencilamida Ácido 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-díhidro-2H- 0,0555 tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-2-metil-benzoico, metiléster Ácido 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2H- 0,0585 tieno[2,3-d]pirimidh-3-ilmetíl]-benzoico, metiléster Ácido 2-Metoxi-4-[6-(3 -metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4- 0,18 dihidro-2H-tieno [2 ,3 -d]pirimidin-3 -ilmetil] -benzoico, metiléster Ácido 4-[6-(3-Metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2H- 0,0195 tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-2-metil-benzoico, metiléster Ácido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-(3 -oxo-3 -fenil-propil)- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 - 3 d]pirimidm-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido l-Metil-2,4-dioxo-3-(3-oxo-3-fenil-propil)-l,2,3,4-tetrahidro-tíeno[2,3- 1 ,4 d]pirimidin-6-carboxílico, 3 -metoxi-bencilamida Ácido 1 -Meúl-2,4-dioxo-3-[2-(3-trifluometil-bencensulfonil)-etil]-l ,2,3,4- 1,25 tetra idro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Ácido 3-[2-(4-Cloro-bencensulfonil)-etil]-l-metil-2,4-dioxo-l ^,3,4-tetrahidro- 5,65 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida 1V1MP 13 IC50 Compuesto µ? tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Acido 1 -Metil-3-naphthalen-2-ilmetil-2,4-dioxo-l ,2,j,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,0275 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Acido 3-(4-Ciano-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ^;3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,00645 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Acido 3 -Bencil-1 -metil-2 ,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,0185 carboxílico, benzofüran-5-ilmetiléster Acido 3-(3,5-Dimetoxi-bencil)-l-metil-2,4-dioxo- 1,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,0205 d]pirimidin-6-carboxílico, benciléster Ácido 3-(4-Carboxi-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 8 d]pirimidin-6-carboxílico, 2-etoxi-benciléster Ácido 3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahiaxo-tieno[2,3-d]piriirudb-6- 2,8 carboxílico, [2-(3-etoxi-fenil)-etil]-amida Acido 3 -Bencil- 1 -metil-2 ,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 -d]pirimidin-6- 2,7 carboxílico, 3-cloro-4-fluo-bencilamida Ácido 3-Bencil-l -meül-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra id^o-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 1 carboxílico, 3-cloro-bencilamida Ácido 3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,25 carboxílico, 3-trifluometil-bencilamida Ácido 3-Bencil- 1 -metil-2, -dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]piiimidin-6- 0,38 carboxílico, (piridin-3-ilmetil)-amida Acido 3-Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3 -d]pirimidin-6- 0,12 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-Bencil-l-meül-2,4-dioxo-l,23,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]piiimidin-6- 0,044 carboxílico, 3-metoxi-bencilamida M P 13 IC50 Compuesto µ? Ácido 3 -Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 3,6 carboxüico, (tiofen-2-ilmetil)-amida Acido 3 -Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pírimidin-6- 9,9 carboxílico, (5-metil-furan-2-ilmetil)-amida Acido 3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,93 carboxílico, 4-bromo-bencilamida Acido 3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l , 2,3 ,4-tetr_hidro-úeno[2,3-d]pirii Ídin-6- 2 carboxílico, [2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida Ácido 3-Beacil- l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 10 carboxilico, 2,4-dimetoxi-bericilamida Ácido 3 -Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahiaxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 0,32 carboxílico, 4-cloro-bencilamida Ácido 3-Bencil-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6- 1 carboxílico, 3,4-dicloro-bencilamida Ácido 3 -Bencil-1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetra idro-tieno[2,3 -d]pirimidin-6- 0,27 carboxílico, 4-fluo-3-trifluometil-bencilamida Ácido 3 -Bencil- 1 -metil-2 ,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3 -d]pirimidin-6- 7,7 carboxílico, (2-piridin-2-il-etil)-amida Ácido 3-Cíanometil-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-üeno[2í3-d]pirimidin- 1 ,55 6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-(4-Ciclopropilsulfamoil-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro- 0,00825 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Ácido 1 - eti]-3-(6-nitro-piridin-3-ilmetil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro- 0,735 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida MMP 13 IC50 Compuesto ' µ? Acido 1 -Metil-3-(6-nitro-píridin-3 -ilmetil)-2,4-dioxo- 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro- 1,04 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido l-Meül-3-(6-nitro-piridin-3-ilmetil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetra idro- 1,17 tieno[2,3 -d]pirimidin~6-carboxílico, (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amída Acido 3 -Ciclohexilmetil- 1 -metil-2 ,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-tieno [2,3 - 0,22 d]pirimidin-6-carboxílico, (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida Acido 3 -(6-Amino-piridin-3-ilmetil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetra idro- 0,66 tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Acido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-(3-fenil-prop-2-ynil)-l ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- 0,007 d]pirimidin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida El enlace de un compuesto representativo de la serie anterior se muestra en la Fig. 6. Una vez más, el enlace para este compuesto es a través de dos grupos hidrofóbicos y tres aceptores de enlace de hidrógeno; el tercer aceptor de enlace de hidrógeno se enlaza a Met 253 y también mediante una molécula de agua puente, a la estructura principal carbonilo de His251.
La síntesis de algunos de los compuestos a los que se hace referencia en la Tabla III se describe en los otros ejemplos de síntesis que se presentan a continuación. La síntesis de los otros compuestos que figuran en la Tabla III se revela en nuestra solicitud WO en trámite, que reclama la prioridad de la solicitud 60/268.756 inscripta el 14 de febrero de 2001 Preparación 1 Ácido (l-Bencil-2 , 6-dioxo-l ,2,3, 6-tetrahidro-pirimidin- 4-ilsulfañil) -acético , etiléster A 250 mi de etanol en un frasco de base redonda se agregó 3-bencil-6-cloro-l-ff-piriraidin-2, 4-diona (11,55 g, 48,94 mmol), carbonato de sodio (5,19 g, 48,94 mmol) y etiléster de ácido mercapto-acético (6,47 g, 53,83 mmol) . La mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con 4:1 Hexano :Acetato de etilo (400 mi) seguido por 1000 mi de 4:1 Diclorómetaño :Acetato de etilo. Al eliminar los solventes por vacío se obtuvo un rendimiento de 10,5 g del polvo blando identificado como el producto del título (67%) . XH RMN (DMSO) , d 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,06 (s, 2H) , 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 5,54 (s, 1H) , 7, 22-7,30 (m, 5H) , 11,71 (broad s, 1H) . MS (APCI-) , m/z 321 (M+) .
Preparación 2 Ácido 3-Bencil-2 , -dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-tieno [2 ,3-d]pirimidin-6-carboxilico, etiléster A una solución de ácido ( l-bencil-2 , 6-dioxo- 1,2,3, 6-tetrahidro~pirimidin-4-ilsulfanil ) -acético, etil-éster de la Preparación 1 (6,37 g, 19,8 mmol) en DMF anhidro (60 mi) se agregó POCI3 (9,11 g, 59,5 mmol) por goteo. La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante toda la noche, y luego se calentó a 70°C durante 30 minutos. La reacción s.e enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 600 mi de agua helada de agitación. El producto se filtró y se lavó con agua para obtener 6,2 g (95%) de un polvo amarillo muy claro como el compuesto identificado en el titulo. ½ RMN (DMSO) , d 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 7,19-7,29 (m, 5H) , 7,76 (s, 1H) , 12,6 (amplio s, 1H) . MS (APCI-) , m/z 331 (M+) .
Preparación 3 Ácido 3-Bencil-2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilico A una solución de ácido 3-bencil-2, -dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-tieno[2, 3-d] pirimidin-6-carboxilico, etiléster de la Preparación 2 (2,9 g, 8,79 mmol) en una solución de 90% de THF:10% de agua (v/v) se agregó hidróxido de litio (3,69 g, 87,9 mmol) . La solución se sometió a reflujo durante 2 horas. El solvente se eliminó con vacio y el residuo se diluyó con agua (100 mi) . Se agregó HCl hasta que la solución alcanzó un pH de 1. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). La capa orgánica combinada se concentró para obtener 2, 62 g de un polvo blanco como- producto (96%). ½ KMN' (DMSO) , d 4,99' (s, 2H) , 7,19-7,29 (m, 5H) , 7,68 (s, 1H) . MS (APCI-), m/z 331 (M+) .
EJEMPLO DE SINTESIS 17 Acido 3-Bencil-2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilico , benciléster Una solución de diclororaetano (30 mi) de ácido 3-bencil- 2-, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-tieno [2, 3-d] pirimidin- 6-carboxílico (0,8 g, 2,65 mmol), de la Preparación 3, 1-ciclohexil- 3- (2-morfolinoetil) carbodiimida meto-p-toluensulfonato (CMC, 1,35 g, 3,18 mmol) y alcohol bencílico (0,32 g, 2,91 mmol) se somete a reflujo durante 3 horas. La solución se diluye luego con diclorometano (100 mi) y se lava con agua (3 x 100 mi) . La capa orgánica se concentra y se purifica por cromatografía en una columna de sílice usando una mezcla 2:1 de Hexano :Acetato de etilo para obtener 120 mg de sólido blanco como el producto (12%) . Punto de Fusión: 195-197°C; 2H RMN (CDCI3) , d 5,18 (s, 2H), 5,33 (s, 2H) , 7 , 26-7 , 49 '(mr 10H) , 8,03 (s, 1H) , 10,84 (s, 1H) . MS (APCI-) , m/z 303 (M+) . Calculado para C2iH16N204S1 : C, 64,27; H, 4,11; N, 7,14, Hallado: C, 64,24; H, 3,80 ; N, 7,04, EJEMPLO DE SINTESIS 18 Ácido 3-Bencil-2 , 4-dioxo-l ,2,3 , 4-tetrahidro-tieno [2 ,3-d] pirimidin-6-carboxí1ico, piridin-4-iIme i1éster Se repitió el procedimiento de Ejemplo de síntesis 17, salvo que el alcohol bencílico se reemplazó con alcohol 4-piridil-metílico para obtener ácido 3-bencil-2 , 4-dioxo- 1,2,3, -tetrahidro-tieno [2, 3~d]pirimidin~6-carboxílico, piridin-4-il-metiléster como un polvo blanco. (32%). Punto de fusión: 248-250°C ½ RM (DMSO) , d 5,00 (s, 2H) , 5,36 (s, 2H) , 7,22-7,34 (m, 5H) , 7,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 7,91 (s, 1H) , 8,57 (d, J = 5,7Hz, 2H) , 12,62 (amplio s,lH). MS (APCI-) , m/z 394 (M+) .
EJEMPLO DE SINTESIS 19 Acido 3-Bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l ,2,3 , 4—tetrahidro-tieno [2 ,3-d] pirimidin-6-carboxilico, benciléster A una solución . de ácido 3-bencil-2 , 4-dioxo- 1,2,3, 4-tetrahidro-tieno [2, 3-d] -pirimidin- 6-carboxílico, benciléster (300 mg, 0,755 mmol) en DMF -se agregó NaH (46 mg, -1,5 mmol). Después de 5 minutos, se agregó Mel (0,15 mi, 2,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la eliminación de todos los volátiles, el residuo se purificó usando cromatografía flash para obtener el producto deseado como un sólido blanco (204 mg, 66%). Rf = 0,51 (2:1 hexano/EtOAc) . MP : 143-145°C. Calculado para C22H18N2°4S1 : c' 65,01; H, 4,46; N, 6,89, Hallado: C, 64,61; H, 4,31 N, 6,74.
EJEMPLO DE SINTESIS 20 Ácido 3-Bencil-2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilico , 1 , 3-benzodioxol-5-ilmetiléster Se repitió el procedimiento de Ejemplo de síntesis 17, salvo que el alcohol bencílico se reemplazó con benzo [1, 3] dioxol-5-il-metanol para obtener ácido 3-bencil-2, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-tieno [2 , 3-d] pirimidin- 6- carboxílico, 1 , 3-benzodioxol-5-il-metiléster como un sólido blanco. ½ RMN (dg-THF) , d 10,86 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 6,80-7,49 (m, 8H) , 5,96 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 5,09 (s, 2H) . MS (APCI-), m/z 393,2 (M++l) .' EJEMPLO DE SÍNTESIS 21 Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l , 2 ,3 ,4-tetrahidro-tieno [2 ,3-d] irimidin- 6-carboxílico , bencilamida Una solución de diclorometano (30 mi) de ácido 3-bencil-l-metil-2, 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxilico (367 mg, 1,16 mmol) , CMC (392 g, 0,92 mmol) y bencilamina (149 mg, 1,39 nuaol) se sometió a reflujo durante 3 horas. La solución se diluyó luego con diclorometano (100 mi) y se lavó con agua (3 x 100 mi) . La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en una columna de sílice usando una mezcla de 1 : 1 de Hexano :Acetato de etilo para obtener 200 mg de sólido blanco como producto. ½ RMN (ds-THF) , d 9,23 (t, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,20-7,38 (m, 10H) , 5,04 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 3,46 (s, 3H) . MS (APCI-) , m/z 406,1 (M++l). QUINAZOLINAS SUSTITUIDAS Preparamos un cuarto grupo de compuestos que son quinazolinas sustituidas y que también son inhibidores de enzimas de la metaloproteinasa de la matriz y, en especial, de la MMP-13. Los compuestos preferidos que hicimos y su aptitud por inhibir la actividad de la MMP-13 se resumen en la Tabla IVa y Tabla IVb presentadas a continuación: Tabla IVa MMP13 Nombre Estructura IC50 µ benzodioxol-5-ilmetil)- amida Metil-4-[6-(4- etoxi-bencilo Me Me _-arbamoil)-l -metil-2,4-dioxo- 1 ,4- 0,0017 d idro-2 -pirido[3 ;4-a?]pirimidin-3 - 0 0 ilmetil] -benzoato Tabla IVb MMP13 Compuesto ICS[) M Acido 3-Bencil-4-oxo-2 ioxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico, 0,0140 (benzo[l ,3]dioxol-5-ilmetil)amida Ácido 4-[6-(4-Hidroxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2H- 0,0020 quinazolin-3 -ilmetilj-benzoico Acido 3-(4-Dimetilcarbamoil-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4- 0,0120 tetrahidroquinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 1 -Metil-3-(4-metilcarbamoil-bencil)-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolin- 0,0064 5-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-Allil-l -metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico, 4- 1 ,0100 metoxi-bencil amida Ácido l -Metil-2,4-dioxo-3-(2-piiTol-l-il-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 1 ,4500 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida MMP13 Compuesto ICS„ µ? Acido 1 - etil-2,4-dioxo-3-prop-2-ynil-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 0,6800 acid 4-metoxi-bencilamida Acido l-Metil-3-(3-meül-but-2-enil)-2,4-dioxo-l ,2 ^-tetrahidro-quinazolin-6- 0,2000 -arboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-piridin-2-ilme il-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0, 300 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 3 -Carbamoilmetil-1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4~tetrahidro-quinazolin-6- 1 ,9500 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-piridin-3-ilmetil-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0460 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 1 -Metil-3-(l -mem-piperidin-3-iImetil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4- 5, 000 tetrahidroquinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-(4-Ciano-bencil)-l -metil-2,4-dioxo-l ^,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0080 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-(3-Ciano-bencü)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0270 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-(2-Metoxi-etü)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2 ,4-tetrahidro-quinazolin-6- 1,3500 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-(3-Metoxi-bencil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0230 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-Ciclopropilmem-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quijnazolin-6- 0,9500 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido l -Meül-3-(2-morpholin-4-il-etil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 9,3000 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida MMP13 Compuesto IC50 µ? Acido 3 -Ciclohexilmetil- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0.CM20 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-(3-fenil-propil)-l ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,5900 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 3-(4-Fluo-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0145 sarboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 3-[2-(4-Dietilamino-fenil)-2-oxo-etil]-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro- 3,6400 quinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido Etil-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2 - 0,6500 quinazolin-3 -il]-acetato Acido 3 -(2-Hidroxi-etil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroquinazolin-6- 6,3500 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Metil-3-[6-(4-metoxi-bencilcajbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2íf- 2,1000 quinazolin-3 -il] -prop ionato Acido 3-[6-(4- etoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2íí- 9,7000 qumazolin.-3-il]-propiónico Etil-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2//- 2,5500 quinazolin-3 -il]-butirato Acido 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2 - 1 ,1500 quinazolin-3-ilJ-butírico ¡VÍetil-{4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2íf- 0,0034 quinazolin-3 -ilmetil] -fenil } - ac etato Acido {4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2/f- 0,0022 quinazolin-3 -ilmetil] -fenil } -acético MMP13 Compuesto ICso µ? Ácido 3 -(4-Dimetilcarbamoilmetil-bencil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2, ,4-tetrahidro- 0,0080 quinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 1 - etil-2,4-dioxo-3-[(E)-3-(piridin-3-il)-allil]-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazol:n- 0,0950 6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-[(E)-3-(piridin-4-il)-allil]-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin- 0,0350 6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoil-bencil)- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroquinazdlin-6- 0,0080 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3 -(4- etanesulfonil-bencil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetra dro-quinazolin- 0,0125 6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 3-(4-Dimetilsulfamoil-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro- 0,0070 quinazolin-6-carboxllico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-[4-(2-Dimetilamtno-etilsulfamoil)-bencil]-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4- 0,0550 tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 1 -Metil-3-(4-metilsulfamoil-bencil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetra idro-quinazolin- 0,0044 6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Metil-3-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2//- 0,1200 quinazolm-3-ilmetil]-benzoato Acido 3-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2/í- 0,0180 quina2olin-3 -ilmetil] -b enzoico (E) Metil-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2/f- 0,3150 quinazolin-3 -il] -but-2-enoato Acido 4-[6-(4- etoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2í - 1 ,4000 quinazolin-3-il]-but-2-enoico MMP13 Compuesto ICso µ? Metil-5-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2 /- 0,2900 quinazolin-3-ilmetil]-furari-2-carboxilato Acido 5-[6-(4- etoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dibidro-2fi- 0,0570 quinazolm-3-ilmetil]-furan-2-carboxílico Metil-5-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2!4-dioxo-l ,4-dihidro-2í - 0,0210 ' quinazolin-3-ilmetil]-tiofen-2-carboxilato Acido 5-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2 - 0,0084 quinazolin-3 -ilmetil] -tiofen-2 -carb oxílico Ácido l -Metil-3-(4-nitro-bencil)-2)4-dioxo-l,2,3J4-tetrahidro-qumazolin-6- 0,0140 carboxílico, 4-metoxi-bencil amida Ácido 3-(4-Amho-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetra idro-quinazoliii-6- 0,0093 carboxílico, 4-metoxi-bencil amida Ácido 3-(4-Dimetilamino-bencil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0280 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-(4-Acetilamino-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3J4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0090 carboxilico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3 -[4-(A V-metilsulfonilamino)-bencil]- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro- 0,0750 quinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-Benzomra2an-5-ilmetil-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetxahidro-quinazoliii-6- 0,0180 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-[2-(4-Fluofenoxi)-etil]-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0, 500 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 3-(2-Bencensulfonil-etil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,8400 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida MMP13 Compuesto ?^ µ? Acido 3 -(3 -fluo-4-metoxi-bencil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolin-6- • 0,0058 carboxílico, 4-metoxi bencilamine Ácido 1 -Metil-2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-bencilj- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro- 0,0009 quinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido l -Metil-3-[4-(5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-bencil]-2,4-dioxo-l,2,3,4- 0,0049 tetrah.idro-quinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 1 -Metil-3-[4-(3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-bencil]-2,4-dioxo-l,2,3,4- 0,0029 tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Metil-2-cloro-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2ii- 0,1400 quinazolin-3 -ilmetil]-benzoato Ácido 2-Cloro-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2I4-dioxo-l,4-dihidro-2/ - 0,0040 quinazolin-3 -ilmetil] -benzoico Ácido l- etil-S-^-Cl-metil-l f-tetrazol-S-i -bencill^^-dioxo-l^^^-tetrahidro- 0,0023 quinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido l-Metil-3-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-bencil]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetráhidro- 0,0040 quinazolin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Metil-2-metoxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2-¥- 0,0500 quinazolin-3 -ilmetil] -benzoato Acido 2-Metoxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2/ - 0,0045 quinazolin-3 -ilmetilj-benzoico Metil-2-hidroxi-4- [6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ^-dihidro^ff- 0,0043 quinazolin-3 -ilmetilj-benzoato Ácido 2-Hidroxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro- 0,0016 2 -quinazolin-3 -ilmetil]-benzoico MMP13 Compuesto ICso µ? Metü-4-{6-[(beiizofurazan-5-ilme 0,0350 quinazo lin-3 -ilmetil } -b enzo ato Acido 4-{6-[(¾enzofiirazan-5-ümetil)-carbamoil]-l-metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2/í- 0,0030 quinazolin-3-ilmetil} -benzoico Metil- 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2,4-dioxo-14-diHdro-2ií-quinazolin-3- 0,0090 ilmetil]-benzoato Metil-4-[l-etil-6-(4-metoxi-bencücarbamoil)-2J4-dioxo-l14-di (lro-2í - 0,0310 quinazo lin-3 -ilmetil]-benzoato Acido 4-[l-Etil-6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2iif-quinazolin- 0,0030 3 -ilmetil] -b enzoico Ácido 3-(4- etoxi-béncil)-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrab.idroquinazolin-6- 0,0600 carboxílico, (pindin-4-ilmetil)-amida Ácido 3-(4-Hiajoxi-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0570 carboxílico, (piridin-4-ilmetil)-amida Acido 3-(4-Ciano-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0530 carboxílico, (piridin-4-ilmetil)-amida Ácido l-Metil-2,4-dioxo-3-(3-piridin-4-il-allü)-l,2,3^-tetra idro-quinazolin-6- 0,2400 carboxílico, (piridin-4-ilmetil)-amida Metil-4-{ l-meül-2I4-dioxo-6-[( iridin-4-ilmetil)-caxbamoil]-l ,4-di idro-2/ - 0,0230 quinazolin-3 -ilmetil} -benzoato Ácido 4-{ 1 -Meül-2,4-dioxo-6-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil] - 1 ,4-dihidro-2 - 0,0057 quinazolin -3 -ilmetil} -benzoico Metil-(4-{ l-metil-2,4-dioxo-6-[fciridin^ 0,0200 quinazolin-3 -ilmetil} -fenil)-acetato MMP13 Compuesto ICS, µ Ácido (4-{ l-Metü-2,4-dioxo-6-[fciridin-4-ita^ 0,0110 quinazolin-3-ílmetil}-fenil)-acético Metil-4-{ l-meül-2,4-dioxo-6-[(l-oxi-piridin-4-ilm^ 0,1000 quinazo lin-3-ilmetil} -benzoato Metil{6-[(1 -Benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-3-bencil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro- 0,1600 2 -quinazolin-l -il} -acetato Acido {ó-Kl ^-Benzodioxol-S-ilmetiD-carbamoilj-S-bencil^^-dioxo-S^-dihidro- 0,1050 2/í-quinazolin- 1 -il} -acético Metil-4-{6-[(l,3-beiizodioxol-5-ilmetil)-carb - 0,0028 2i7-qumazolin-3-ilmetü}-benzoato Ácido 4-{6-[(l ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-l-metil-2,4-dioxo-l ,4-dihicro- 0.ÚQ09 2/ -quinazolin-3-ilmetil}-benzoico Ácido 3-Bencil-l-metil-2,4-dioxo-l,2J3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico) 0,0260 [3-(piridin-4-ilsulfanil)-propil]-amida Ácido 3 -Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico, 0,0200 -hidroxi-bencil amin a Etil-(4- { [(3-benciI- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazoIm-6-carbonil> 0,7200 amino] -metil} -f enoxi)-acetato Acido (4-{ [(3-Bencil-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 2,9000 carbonil)amino]-metil}-fenoxi)-acético Acido 3 -Bencil- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico, 0,3400 4-ciano-bencilamida Ácido 3 -(4-Dimetilamino-bencil)-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0750 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida MMP13 Compuesto Ácido 2-Metoxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2,4-dioxo-l,4-dihidro-2 /- 0,5000 quinazolin-3 -ilmetilj-benzoico, 2-dimetilamíno-etiléster Acido 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2//'- 0,1100 quinazolin-3-ilmetil]-2-metil-benzoico, 2-dimetilamino-etiléster Ácido l-Metíl-2,4-dioxo-3-[4-(5^3xo^,5-dihidro-l,2,4^xadia2ol-3-il)-bencil]- 0,0015 1 ,2,3,4-tetrahidro-qumazoHn-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido {4-[6-(4- etoxi-bencilcarbamoil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2Zf- 8,0000 quinazolin-3-il]-fenil}-acético Ácido- 1 -Metil-3-(l -naphthalen-l-il-etil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetra dro-quinazolin-6- 9,4000 carboxílico, ( 1 ,3 -benzodioxol-5-ilmetil)- amida Ácido 3-(3-Fluo-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2^,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0170 sarboxílico, (piridin-4-ilmetil)-amida Acido 3-(3-Fluo-bencil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrab.idro-quinazolin-6- 0,0058 carboxílico, (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida Ácido 3-(3-Fluo-bencil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolm-6- 0,0670 carboxílico, (piridin-3-ilmetil)-arnida Ácido 3-(3-Fluo-bencil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolm-6- 0,0079 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Acido 3-(3-Fluo-bencil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,0210 carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Ácido l -Eül-3-(3-fluo-bencil)-2,4-dioxo-l J2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico, 0,1000 (p iridin-4-ilmetil amida Ácido l-Etil-3-(3-fluo-bencil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico, 0,3600 Cpiridin-3-ilmetil)- amida JVEVIP13 Compuesto IC50 µ? Acido 3 -(4-Fluo-bencil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-quinazolin-6- 0,1200 carboxílico, (piridin-3-ilmetil)-amida Acido 3-(4-Cloro-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquina2olin-6- 0,0930 carboxüico, (piridin-3-ilmetil)-amida Acido 3-(4-Fluo-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetrahidroquinazolin-6- 0,0046 carboxílico, 3-metoxi-bencilamida Ácido 3-(4-Cloro-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- 0,0043 carboxílico, 3 -metoxi-bencilamida Acido 3-(4-Fluo-bencil)-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- 0,0110 carboxílico, (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida Acido 3 -(4-Cloro-bencil)- 1 -metil-2,4-dioxo-l ,2,3 ,4-tetxahidroquinazolin-6- 0,01 0 carboxilico, (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida tert-Butil- 1 -{4-[6-(4-metoxi-benciIcarbamoil)- 1 -metiI-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2í - 0,0665 quinazolin-3 -ilmetil] -fenil } -ciclopropancarboxilato Ácido 1 -{4-[6 4-Metoxi-bencUcarbamoil)-l-metil-2,4-diox0-l,4-di idro-2iy- 0,0033 quifiazolin-3-ilmetil]-pheayl }-ciclopropancarboxílico 3-Bencil-6-bencilsulfanil-l-metil-l-ff-quinazolin-2,4-diona 4,1000 Ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2/f- 0,0880 quinazolin -3 -ilmetil]- benzoico, tert-butoxicarbonilmetiléster Acido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2f/- 0,0600 quinazolin-3 -ilmetil]- benzoico, dimetilamino-dimetil-propiléster Acido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2 f- 0,0600 quinazolin -3 -ilmetil]- benzoico, dimetilamino-metil-propiléster Acido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l -metil-2,4-dioxo-l ,4-di idro-2/í- 0,0370 quinazolin -3 -ilmetil]- benzoico, 2-dimetilamino-etiléster MMP13 Compuesto ICso µ? A.cido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-l-metil-2J4-dioxo-l ,4-dihidro-2//-quinazolin-3-ilmetil]- benzoico, 2-(2-amino-3-metil-butanoilamino)-3-metil- 0,0390 butanoiloximetiléster El enlace del compuesto del Ejemplo de síntesis 35 se muestra en la Fig. 7 y se basa en dos grupos hidrofóbicos y tres aceptores de enlace de hidrógeno. Como en la serie anterior de compuestos, el tercer aceptor de enlace de hidrógeno se une tanto a Met 253 como al oxígeno del carbonilo de la estructura principal de His 251, mediante una molécula de agua puente. Por la Tabla anterior-, también- se observará que algunos compuestos en esta serie no tienen segundo grupo hidrofóbico pero que de todas maneras se unen a la M P-13 y exhiben una actividad inhibidora útil.
La síntesis de algunos de los compuestos a los que se hace referencia en la Tabla IVa y Tabla IVb se describe en los otros ejemplos de síntesis presentados a continuación. La síntesis de los otros compuestos' que figuran en la Tabla IVa y en la Tabla IVb se revela en nuestra solicitud O en trámite, que reclama la prioridad de la solicitud No US 60/268,661 presentada el 14 de febrero de 2001.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 22 Ácido 3-Bencil-2 , 4-dioxo-l ,2,3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico, bencilamida Ia etapa: Ácido 4-Nitroisoftálico 25 g- (138 mmol) de ácido 5-metil-2-nitrobenzoico se suspenden en 300 mi de agua. Se agregan 5 g (89,1 mmol) de KOH para esta disolución. El medio se calienta a 90°C y se incorporan 158 g de KMnC (414 mmol) en porciones, enjuagando con H2O. Después de 3 horas, la reacción media filtra a través de Celite y el filtrado se acidifica hasta llegar a un pH 1 con HC1 concentrado. El precipitado obtenido se filtra y seca al vacío. Peso = 15,3 g, rendimiento = 53% RMN : DMSO lE d (ppm) 5,7-5,62 (d, 1H) ; 7,88 (d, 1H) ; 8,16 (s, 1H) . 2a etapa: Dimetil-4-nitroisoftalato 12,75 g (60,4 mmol) de ácido 4-nitroisoftálico de la etapa anterior y 13 mi de H2SO4 y 100 mi de metanol se mantienen a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar, el metanol se elimina al vacio. El residuo se disuelve en 400 mi de EtOAc. La fase orgánica se lava con 50 mi de ¾0 y luego con 50 mi de solución al 5% de NaHCC . El secado con MgS04 y la concentración al vacio proporciona un residuo cristalino. Peso = 12,17 g, rendimiento = 84%, RMN: DMSO lE 5 (ppm) 3,86 (s,3H); 3,91 (s,3H); 8,16 (d,lH); 8,29-8,34 (m,2H). 3a etapa: Dimetil-4-aminoisof alato (Intermediario I de dimetilo) El compuesto de la etapa anterior se reduce con ¾ en presencia de Pd como catalizador. La filtración a través de Celite y la concentración provee el compuesto anterior: Peso = 5,12 g, rendimiento = 70%, Punto de fusión = 127-128°C, MN : CDC13 XH d (ppm) 3,87 (s,3H); 3,88 (s,3H); 6,30 (brs,2H); 6,65 (d,lH); 7,89 (dd, 1H) ; 8,57 (d, 1H). 4a etapa: Metil-3-bencil-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilato 4 g (1'9,1 mmol) de dimetil-4-aminoisoftalato y 40 mi de piridina se introducen sucesivamente en un frasco de 50 mi de tres picos con un condensador de reflujo y se protegen de la humedad, a lo cual sigue el agregado de 3,2 g (24 mmol) de isocianato de bencilo. La solución incolora se agita y calienta a 95-100°C. Después de 6 horas a esta temperatura, se agrega 1 mi de isocianato de bencilo y luego se sigue agitando a 100 °C durante toda la noche. Al dia siguiente, el medio de reacción se enfria y vierte en 400 mi de una mezcla de agua + hielo, se deja con agitación durante aproximadamente 30 minutos y el precipitado obtenido se filtra. Con el producto vuelve a formarse una suspensión a reflujo en 150 mi de etanol . Después de enfriar, el producto se filtra. El producto se obtiene de la siguiente manera: Peso = 3,7 g, rendimiento = 62% RMN: DMSO ½ d (ppm) : 3,75 (s,3H); 4,95 (s,2H); 7,1-7,2 (m, 6H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 11, 8 (bs, 1H) . 5a etapa: Ácido 3-Bencil-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico (Intermediario 2) 1,5 g (4,84 mmol) de metil- 3-bencil-2 , -dioxo-l , 2, 3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilate, 14 mi de dioxano y 48 mi de H20 se introducen en un frasco de 100 mi con fondo redondo, que tiene un condensador de reflujo. 0,41 g (9,68 mmol) de hidróxido de litio hidratado se agregan a la suspensión con agitación. La mezcla se lleva a reflujo y se mantiene durante aproximadamente 1 hora (solución) . Después de enfriar en un baño de hielo, el medio se acidifica a un H 1 con ácido clorhídrico concentrado. El finísimo precipitado obtenido se filtra, para obtener el compuesto anterior: Peso: 1,3 g, rendimiento = 96% RMN: DMSO 1H d (ppm) : 5,1 (s,2H) 7,2-7,35 (m, 6H) ; 8,15 (d,lH); 8,48 (s,lH); 11,85 (s,lH); 13,1 (bs,lH) . 6a etapa: Ácido 3-Bencil-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico , bencilamida 0,150 g (0,51 nmol) de ácido 3-bencil-2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Intermediario 2) y 8,0 mi de dimetilformamida anhidra se introducen en un frasco de un cuello de 25 mi agitado, protegido de la humedad. A esta solución se agregan 0,0547 g (56 µ?, 0,51 mmol) de bencilamina y 0,17 g (0,51 mmol) de O- [ (etoxicarbonil) cianometilenamino] -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio-tetrafluoborato (TOTU) . La solución se enfria en un baño a 0°C. Luego se agregan 0,132 g (0,18 mi, 1,02 mmol) de N, N-diisopropiletilamina . La mezcla se entibia a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Después de monitorear por TLC (90/10 CH2Cl2/MeOH) , la DMF se elimina al vacio. El residuo cristalino obtenido se absorbe en diclorometano con la cantidad de metanol requerida para la disolución total. La fase orgánica se lava sucesi amente con 40 mi de 1N HC1, 40 mi de ¾0, 40 mi de solución saturada de NaHCC y finalmente, 40 mi de ¾0.
La fase orgánica se seca en a2SÜ4 y los solventes se eliminan al vacío. Se obtienen 0,140 g del producto, que se recristaliza a partir de 30 mi de acetonitrilo : Peso: 0,110 g, rendimiento = 56% TLC: ¾Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,65, RMN: DMSO ¾ d (ppm) : 4, 45 (d,2H); 5,1 (s,2H); 7,1-7,4 (m,HH); 8,1 (d, 1H) ; 8,5 (s,lH); 9,15 (m,lH); 11,75 (bs,lH), IR: 3425, 2364, 1722, 1640, 1509, 1442, 1304, 1261, 1078, 927, 845 cirf1, Punto de fusión = 241, 2°C, HPLC: 98,3% EJEMPLO DE SÍNTESIS 23 Ácido 3-Bencil-2 , 4-dioxo-l , 2 ,3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carfooxílico , (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) amida Con el mismo procedimiento que en la sexta etapa del Ejemplo de síntesis 22, pero usando piperonilamina y después de la cristalización a partir de acetonitrilo, se obtiene el compuesto: Peso: 0,140 g, rendimiento = 64%, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,65, RMN: DMSO ½ d (ppm) : 4,35 (d,2H); 5,1 (s,2H); 5,95 (S,2H) ;6,7-6, 95 (m, 3H) ; 7,15-7,4 (m, 6H) ; 8,15 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,1 (t,lH); 11,7 (bs,lH), IR: 3200, 1727, 1636, 1493, 1444, 1299, 1261, 1041, 938, 841, 763, 726 cnf1, Punto de fusión = 256°C HPLC: 99%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 24 Ácido 3-Bencil-l-me il-2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico, (benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetil) amida o O 0 0 0 0 A ^ A ^ ^ ICH, _ JJ- ? U ? ? UOH ir ? • ^ ? ? ^ DMF , K2C03 ^ ? ^? ^ D¡oxane /H20 ^ H i 2 I Etapa 1: Metil-3-bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato : 11,8 g (38,0 mir.ol) de metil-3-bencil-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato (preparación: véase la 4a etapa del Ejemplo de síntesis 22) , 120 mi de dimetilformamida y 7, 9 g (57 mmol) de K2CO3 se introducen en un frasco de 250 mi de tres picos . La suspensión se agita durante 15 minutos a una temperatura cercana a la temperatura ambiente. 27 g (12 mi, 190 mmol) de yodo-metano se incorporan durante 2 minutos. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 a 45 minutos. El solvente se elimina al vacio y el residuo se absorbe en 500 mi de diclorometano y se lava con 300 mi de agua 3 veces. La fase orgánica se seca y el solvente se elimina. El producto obtenido es el siguiente: Peso: 12g, rendimiento = 97,4%, TLC: CH2Cl2/acetona 98/2 Rf = 0,60, punto de fusión = 179, 3°C, RM : DMSO 2H d (ppm) 3,6 (s,3H); 3,90 (s,3H); 5,1 (s,2H); 7,2-7,4 (m, 5H) ; 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,6 (s,lH) .
Etapa 2: Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , -dioxo-l , 2 ,3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico , (Intermediario 3) 3, 5 g (29,3 mmol) del producto de la etapa anterior se hidrolizan usando el mismo procedimiento que para la quinta etapa del Ejemplo de síntesis 22 para obtener el compuesto anterior, de la siguiente manera: Peso: 10 g, rendimiento = 100%, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50, Punto de Fusión = 227, 2°C, RMN: DMSO ¾ d (ppm) 3,55 (s,3H); 5,15 (s,2H) 7,2-7,4 (m, 5H) 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,6 (s,lH); 13,2 (bs,lH) .
Etapa 3: Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico, (benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetil) amida 0,500 g (1,61 mmol) de ácido. 3-benc-il-l-metil-2 , 4-dioxo-1, 2 , 3 , 4-tetra idroquinazolin- 6-carboxílico [Intermediario 3) y 25 mi de dimetilformamida anhidra se introducen en un frasco de 50 mi de un solo pico, agitado, protegido de la humedad. Se incorporan 0,244 g (0,201 mi, 1,61 mmol) de piperonilamina y 0,531 g (1,61 mmol) de TOTU a esta solución. La solución se enfria en un baño de agua fría hasta alcanzar los 0°C. Después de agregan 0,415 g (0,564 mi, 3,22 mmol) de N, -diisopropiletilamina . La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Después del monitoreo por TLC (90/10 CH2Cl2/MeOH) , la DMF se elimina al vacio. El residuo cristalino obtenido se absorbe en diclorometano . La fase orgánica se lava sucesivamente con 1N HC1, H20, NaHCC saturado y finalmente, con ¾0. La fase orgánica se seca en Na2SÜ4 y el solvente se elimina al vacio. Se obtienen 0,540 g del producto, recristalizado a partir de 30 mi de acetonitrilo , de la siguiente manera: Peso: 0, 390 g, rendimiento = 54,6%, TLC: CH2Cl2/acetona 90/10 Rf = 0,40, MN: DMSO ¾ d (ppin) : 3,55 (s,3H) ; 4,35 (d, 2H); 5,15 (s,2H) ; 6,0 (s,2H); 6, 75-6, 95 (m, 3H) ; 7,2-7,4 (m, 5H) ; 7,55 (d,lH) ; 8,25 (d,lH) ; 8,65 (s,lH) ; 9,2 (t,lH), IR: 3303, 1703, 1656, 1637, 1498, 1444, 1322, 1254, 1040, 932, 845 cirf1, Punto de Fusión = 215, 1°C, HPLC : 99,5%. EJEMPLO DE SINTESIS 25 Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , -dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinazolin-'6-carboxilico , 4~hidroxi-3~metoxibencilamida Se repite el paso final del Ejemplo de síntesis 24, pero usando clorhidrato de 4-hidroxi-3-metoxibencilamina y 3,5 equivalentes de N, N-diisopropiletilamina . El producto crudo se purifica por cromatografía en sílice, usando un gradiente de 95/5 CH2Cl2/MeOH. Después de la solidificación en éter, el producto se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,090 g, rendimiento = 42%, TLC: C¾Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,59, RMN: DMSO :H d (ppm) 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,75 (s,2H); 6,95 (s,lH) 7,2-7,40 (m, 6H) ; 7,55 (d, 1H) ; 8,3 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 8,8 (s,lH); 9,15 (t, 1H) , IR: 1707, 1655, 1618, 1502, 1477, 1277, 704 cnf1, Punto de Fusión = 183°C, HPLC: 87,1%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 26 Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico, 4-metoxibencilamida La etapa final del Ejemplo de síntesis 24' se repite pero usando 4-metoxibencilamina . El producto crudo se purifica por cromatografía en sílice, usando 97/3 CH2Cl2/MeOH como eluyente. Las fracciones deseadas se combinan y concentran. El producto se solidifica en éter y luego se filtra. El producto se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,320 g, rendimiento = 77,7%, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,8, RMN: DMSO XH d (ppm) 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,2 (s,2H); 6,9 (d, 2H) ; 7,2-7,4 (m,7H); 7,6 (d,lH); 8,3, (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,25 (t,lH) IR: 1705, 1660, 1636, 1505, 1251, 750 crcfl, Punto de Fusión = 191°C, HPLC: 97,3%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 27 Ácido 3- (4-Metoxibencil) -2 , -dioxo-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-car-boxilico , (benzo [1,3] dioxol—5-ilmetil) amida 1 aEtapa : Dimetil-4-amino-l-hidroxiciclohexa-3 , 5-dien-l , 3-dicarboxilato 526 mi de benceno y 250 mi de acrilato de metilo se introducen en un frasco de un litro con tres picos, que tiene un condensador de reflujo, ubicado bajo una atmósfera inerte y protegido de la humedad, seguido por 10 g (70,8 mmol) de metil-5-amino-2-furoato . La mezcla se lleva a reflujo y se mantiene durante 24 horas. El medio de reacción se concentra hasta secar a 50°C bajo un vacio de 20 mm Hg . El residuo obtenido se purificó por cromatografía flash usando diclorometano progresivamente enriquecido con acetato de etilo como solvente. El producto se obtiene de la siguiente manera: Peso = 15 g de un precipitado amarillo, rendimiento = 93%, TLC: C^C^/EtOAc 70/30 v/v Rf = 0,35, Punto de Fusión = 101, 3°C, RMN: CDC13 ¾ d (ppm) 2,87 (d,lh); 2,93 (d,lH); 3,20 (s,lH); 3,71 (s,3H); 3,82 (s,3H) 6,02 (d,lH); 5, 60-6, 40 (brs,2H); 6,17 (d,lH) . 2a Etapa: Isoftalato de dimetilo (Intermediario 1) 15 g (66 mmol) de dimetil-4-amino-l-hidroxiciclohexa-3 , 5-dien-1 , 3-dicarboxilato obtenido en la etapa precedente y 600 mi de benceno se introducen en un frasco de 1 litro' de tres picos,-que posee un condensador de reflujo, colocado bajo una atmósfera inerte y protegido de la humedad. 13,8 g (12 mi, 98 mmol) de eterato de BF3 se incorporan con agitación. La mezcla se somete a reflujo durante 2 minutos y luego se enfria a temperatura ambiente y, después del agregado de solución de NaHCCh saturada (pH 9) , _las fases se separan por decantación. La fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con diclorometano . Las fases orgánicas se combinan y secan en Na2S0, Después de eliminar los solventes al vacio, los 13,8 g de residuo se purifican por cromatografía usando diclorometano como solvente de elución. El producto se obtiene de la siguiente manera: Peso = 8,5 g de un residuo cristalino, rendimiento = 62%, TLC: CH2CI2, Rf = 0,30, Punto de Fusión = 130, 1DC, M : CDCI3 XH d (ppm) 3,87 (s,3H); 3,88 (s,3H); 6,30 (brs,2H); 6,65 (d,lH); 7,89 (dd, 1H) ; 8,57 (d,lH). 3a Etapa: Metil-3- (4-metoxibencil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilato 0,750 g (3,6 mmol) del Intermediario 1 y 7,5 mi de piridina se introducen en un un frasco de fondo redondo. Se agregan 3,6 mmol de isocianato de 4-metoxibencilo . La mezcla se mantiene a 100 °C durante toda la noche. Como la reacción está incompleta, se realizan 2 adiciones de isocianato de fenetilo, es decir, 2 equivalentes. Después de la precipitación con ¾0, la filtración y purificación por re-suspensión en etanol caliente, el producto se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,750 g, rendimiento = 61,3%, RMN: DMSO ¾ d (ppm) : 3,7 (s,3H); 3,8 (s,3H); 5,0 (s,2H); 6,8-6,85 (m,2H); 7,2-7,3 (m, 3H) ; 8,1-8,2 (m, 1H); 8,5 (s,lH); 11,9 (bs,lH) . 4a Etapa: Ácido 3- (4-Metoxibencil) -2 , -dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico El producto de la etapa anterior se hidroliza usando LiOH hidratado en una mezcla de dioxano/H20) para obtener el producto anterior de la siguiente manera: Peso: 0,680 g, Rendimiento = 94,8%, RMN: DMSO XH d (ppm) : 3,7 (s,3H); 5,0 (s,2H); 6,8-7,9 (m, 2H) ; 7,2-7,3 (m, 3H) ; 8,1-8,2 (m, 1H) ; 8,5 (s,lH); 11,8 (s,lH); 13, 1 (bs, 1H) . 5a Etapa: Ácido 3- (4-Metoxibencil) -2 , 4-dioxo-l , 2 ,3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico , (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) amida Comenzando con 200 mg (0,6 mmol) del producto precedente, usando el procedimiento que se describe en la etapa final del Ejemplo de. síntesis 24 con piperonilamina y después de la solidificación del producto crudo en diclorómetaño, el producto anterior se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,220 g, Rendimiento = 79,9%, RMN: DMSO ½ d (ppm) 3,7 (s,3H) 4,35 (d,2H); 5,0 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,75-6,9 (m, 5H) ; 7,2-7,3 (m,3H); 8,1 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,1 (t,lH); 11,75 (s,lH), IR: 1720, 1648, 1634, 1504, 1442, 1300, 1250, 1036, 766 cnf1, Punto de Fusión = 252°C, HPLC: 96,2% EJEMPLO DE SÍNTESIS 28 Ácido 3- (4-Metoxibencil) -l-metil-2 , 4-dioxo-l , 2 ,3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico , (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) amida La alquilación con yoduro de metilo del producto obtenido en el · Ejemplo de síntesis 22 se lleva a cabo usando dimetilformamida, K2CO3 y yodometano . Después de la cristalización a partir de éter, el producto se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,080 g, Rendimiento = 70,4%, RMN: DMSO ? d (ppm) 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,4 (d,2H) 5,05 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,8-6,95 (m, 5H) ; 7,3 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH) 8,6 (s,lH); 9,2 (t, 1H) , IR: 3265, 1704, 1662, 1634, 1504, 1443, 1320, 1248, 1040, 771 crtf1, Punto de Fusión = 178 °C, HPLC : 99,2%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 29 Ácido 3- (4-Metoxibencil) -l-metil-2, 4-dioxo-l ,2,3,4-tetra idro-quinazolin-6-carboxilico , 4-me oxibencilamida Paso 1: Acido 3- (4-Metoxibencil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico , (4-metoxibencil) amida Se tratan 0,240 g (0,74 mmol) de 3- ( -metoxibencil) -2 , -dioxo-1, 2, 3, 4-tetra idroquinazolin-6-carboxílico como en la etapa final del Ejemplo de síntesis 24 con 4-metoxibencilamina . El producto se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,270 g, Rendimiento = 82%, RMN: DMSO :H d (ppm.) : 3,7 (2s,6H); 4,4 (d,2H); 5,0 (s,2H); 6,8-6,95 (m,4H); 7,2-7,35 (m, 5H) ; 8,15 (d,2H) 8,5 (s,lH); 9,15 (t,lH); 11,75 (bs,lH) .
Paso 2: Ácido 3- (4-Metoxibencil) -l-metil-2 , 4-dioxo-l , 2 ,3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico , 4-metoxibencilamida (anterior) La alquilación con yoduro de metilo del producto obtenido en el Paso 1 se lleva a cabo con dimetilformamida, 2CO3 y yodometano. Después de la cristalización a partir del éter, el producto se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,260 g, Rendimiento = 94,4%, RMN: DMSO ¾ d (ppm) 3,6· (s,3H); 3,7 (dd, 6H) ; 4,45 (d,2H); 5,1 (s,2H); 6,8-6,95 (m, HJ ; 7,25-7,40 (m,4H); 7,55 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH), IR: 1705, 1655, 1641, 1614, 1510, 1247, 1175, 1033 citf1, Punto de Fusión = 195 °C, HPLC : 99,5%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 30 Ácido 2 , 4-DÍOXO-3- (tien-2-ilmatil) -1 ,2 , 3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico , (benzo [ 1 , 3] dioxol-5-ilme il) amida Paso 1: Metil-N-bencil-6- (3-tien-2-ilmetilureido) isoftalato El intermediario 1 (anterior) de acuerdo con el método B (Ia Etapa) en tolueno anhidro que contiene carbón animal se trata con trifosfeno y se somete a reflujo durante 2 horas. El medio de reacción se filtra luego a través de tierra de infusorios y se evapora hasta secar al vacio. El residuo en tolueno anhidro se trata con 2-tiofen-metilamina, y se agrega tolueno en la cantidad necesaria para facilitar la agitación. El producto resultante se filtra, se lava sucesivamente con tolueno y con éter y se seca al vacio. RMN : DMSO ½ d (ppm) : 3,8 (s,3H); 3,9 (s,3H); 4,5 (d, 2H); 6,9-7,0 (m,2H); 7,4 (m,lH); 8,0-8,05 (m, 1H) ; 8,4 (t,lH); ' 8,5 (s,lH); 8,6-8,65 (m, 1H) ; 10,15 (s,lH) Paso 2: Metil-2 , 4-dioxo-3-tien-2-ilmetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato La urea del paso 1 se cicliza en MeOMa metanólico para obtener un producto como el siguiente: RMN : DMSO ?? d (ppm): 3,8 (s,3H); 5,25 (s,2H); 6, 9 - (d, 1H) ; 7,1 (s,lH); 7,25 (d,lH); 7,4 (d,lH); 8,1-8,15 (m, 1H) ; 8,5 (s,lH); 11,9 (bs,lH) .
Paso 3: Ácido 2 , 4-Dioxo-3-tien-2-ilmetil-l ,2 , 3 , -tetrahidro -quinazolin-6-carboxílico El producto el paso 2 se hidroliza con LiOH hidratado en una mezcla de dioxano/¾0 de acuerdo con el procedimiento que se describe en la 2a Etapa del método A. El producto se obtiene de la siguiente manera: RMN : DMSO lE d (ppm) : 5,25 (s,2H); 6,95 (d,lH); 7,15 (d,lH); 7,2-7,3 (m,lH); 7,4 (d,lH); 8,1-8,2 (m,lH); 8,5 (s,lH); 11,9 (s,lH); 13,1 (bs,lH) .
Paso 4: Ácido 2 , 4-Dioxo-3- (tíen-2-ilrtietil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolin-S-carboxílico, (benzofl , 3] dio.xol-5-ilmetil) amida El producto del paso 3 se hace reaccionar con piperonilamina usando el método que se describe en el Ejemplo de síntesis 22'. El producto crudo se solidifica en diclorometano y tiene las siguientes características: Peso: 0,170 g, rendimiento = 59%, TLC: CH2Cl2/MeOH 9'5/5 Rf = 0,4, RMN: DMSO XH d (ppm) 4,40 (d,2H) 5,25 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,75-7,0 (m, 4H) ; 7,1 (s,lH); 7,25 (d,lH); 7,40 (d,lH); 8,2 (d,lH); 8,55 (s,lH); 9,20 (t,lH); 11,8 (s,lH), IR: 3185, 1727, 1632, .1502, 1445, 1300, 1259, 1040, 936, 846, 765 cm"1, Punto de Fusión = 270, 1°C, HPLC: 95,2%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 31 Ácido l-Metil-2,4-dioxo-3- (tien-2-ilmetil) -1,2,3,4 tetrahidroquinazolin-6-carboxílico , (benzo [1 ,3] dioxol-5 ilmetil) amida El producto del Ejemplo de síntesis 30 se disuelve en dimetil-formamida y se agrega carbonato de potasio. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se agrega yodometano y continúa la agitación durante 30-45 minutos más. El solvente se elimina luego al vacío y el residuo se absorbe en diclorometano y se lava con agua. La solución después se concentra al vacío y se purifica por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de 98/2 diclorometano/ metanol . El producto obtenido tuvo estas características: Peso: 0,085 g, rendimiento = 79,7%, TLC : CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,8, RMN: DMSO XH d (ppm) 3,6 (s,3H) 4,40 (d,2H) 5,30 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,8-7,0 (m, H) ; 7,2 (d,lH); 7,40 (d,lH); 7,5-7/6 (m, 1H) ; 8,2-8,30 (m,lH); 8,6 (s,lH); 9,20 (t,lH), IR: 3251, 1705, 1659, 1635, 1501, 1446, 1328, 1253, 1041, 926, 784 cm"!, Punto de Fusión = 224, 2°C, HPLC: 99,8%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 32 Ácido 3- (4-Clorobencil) -2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico, (benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetil) amida El producto de este ejemplo se sintetizó como se describe en Ejemplo de síntesis 22 a partir del Intermediario 1, usando isocianato de 4-clorobencilo, seguido por amidación con piperonilamina. Después de la solidificación en diclorometano, el producto .se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,170 g, rendimiento = 67,8%, RMN: DMSO lE d (ppm) 4,35 (t,2H); 5,1 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,75-6,9 (m, 3H) ; 7,25 (d,lH) 7,35 (s,4H); 8,15 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,15 (t,lH); 11,8 (bs,lH), IR: 3265, 1734, 1653, 1633, 1504, 1440, 1254, 1041, 811, 761 cía"1, Punto de Fusión = 290 °C, HPLC : 99,2%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 33 Ácido 3- (4-Clorobencil) -l-metil-2 ,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico, (benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetil) amida El producto del Ejemplo de síntesis 32 se alquila con yoduro de metilo mediante el método usando en el Ejemplo de síntesis 31. Después de la cristalización a partir del éter, el producto se obtiene de la siguiente- manera: Peso: 0,085 g, rendimiento = 88,9%, RMN: DMSO XH d (ppm) 3,55 (s,3H); 4,40 (t,2H); 5,15 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,75-6,9 (m, 3H) ; 7,35 (s,4H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH) 9,20 (t,lH) IR: 3249, 1704, 1658, 1636, 1488, 1251, 810, 753 crtf1, Punto de Fusión = 231°C, HPLC : 99,6%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 34 Ácido 3- (Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) -2 , -dioxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico , (benzo [1 , 3] dioxol-5-ilmetil) amida El compuesto anterior se preparó como se describe en el Ejemplo de síntesis 3C, Paso 1 : Dimetil-4- (3-benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetil-ureido) isoftalato RMN: CDC13 XH d (ppm) : 3,9 (s,6H); 4,4 (s,2H); 5,1 (t, 1H) ; 6,95 (s,2H); 6,7-6,85 (m, 3H); 8,1-8, 2 (m, 1H) ; 8,6-8,7 (m, 2H) ; 10,6 (bs,lH) Paso 2: Metil-3- (benzo [1 , 3 ] dioxol-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato (intermediario) La urea resultante s cicliza en MeONa metanólico para obtener producto con las siguientes características: RMN: DMSO ?? d (ppm) : 3,8 (s,3H); 5,0 (s,2H); 5,9 (s,2H); 6,8 (s,2H); 6,9 (s,lH); 7,25 (d,lH); 8,15 (d,lH); 8,5 (s,lH); 11,8 (bs,lH) ..
Paso 3: Ácido 3- (Benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico El producto obtenido en el Paso 2 se idroliza con LiOH hidratado en una mezcla de dioxano/¾0 de acuerdo con el procedimiento que se describiera anteriormente. El producto se obtiene de la siguiente manera: RM : DMSO 1? d (ppm) : 5,0 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,8 (s,2H); 6,9 (s,lH); 7 „3 (d,lH); 8,2 (d, 1H) ; 8,5 (s,lH); 11,85 (s,lH) 13,05 (bs,lH) .
Paso 4: Ácido 3- (Benzo [1 , 3 ] dioxol-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo-l , 2 ,3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico , (benzo [1,3] ' dioxol-5-ilmetil) amida El compuesto requerido se prepara a partir del producto del Paso 3 con piperonilamina . Peso: 0,040 g, rendimiento = 36%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70, RMN: DMSO ¾ d (ppm) 4,40 (s,2H); 5,0 (s,2H); 5,9 (s,4H); 6,75-6,95 (m, 6H) ; 7,20-7,30 (m,lH); 8,05-8,15 (m, 1H); 8, 45-8, 55 (m,lH); 9,1 (m, 1H) ; 10,3 (m, 1H) , IR: 3271, 1739, 1649, 1630, 1503, 1440, 1250, 1041, 926, 759 cm"1' Punto de Fusión = 245, 2°C, HPLC: 81,5% EJEMPLO DE SÍNTESIS 35 Ácido 3- (Benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetil) -l-metil-2 , 4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico , (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) amida El producto anterior se prepara a partir del producto del Ejemplo de síntesis 34, por alquilación de acuerdo con el método antes descripto. Peso: 0,050 g, rendimiento ' = 40,5%, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80 RMN: DMSO :H d (ppm) 3,55 (s,3H); 4,35 (s,2H); 5,0 (s,2H); 6,0 (s,4H); 6,80-7,0 (m, 6H) ; 7,5 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,6 (s,lH); 9,15-9,2 (m,lH), IR: 3302, 1703, 1663, 1630, 1490, 1247, 1041, 929, 807, 785 cm"1, Punto de Fusión = 197, 5°C, HPLC: 100%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 36 Ácido 3-Bencil-l-etil-2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico, (benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetil) amida 0,150 g (0,35 mmol) de ácido 3-bencil-2 , 4-dioxo-l., 2, 3, 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico, (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil ) amida se prepararon como se describe en el Ejemplo de síntesis 23, y luego se introdu eron 3 mi de DMF anhidra en un frasco de fondo redondo agitado protegido de la humedad. Se agregan 0,075 g (0,525 mmol) de K2C03 a la solución agitada. La mezcla se agita durante 15 minutos y se incorporan después 0,273 g (0,14 mi, 1,75 mmol) de yodoetano. La agitación continúa durante aproximadamente 1 hora. Después que el solvente se ha eliminado al vacío, el residuo se · disuelve en 50 mi de diclorometano y se lava con 50 mi de ¾0, dos veces. Después de secar con Na2SC y concentrar al vacío, el producto se cristaliza a partir de 8 mi de acetonitrilo . El producto se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,070 g, Rendimiento = 43,7%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70, RMN: DMSO lE d (ppm) 1,25 (t,3H) 4,2 (q,2H); 4,4 (d,2H) ; 5,15 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6, 75-6, 95 (m, 3H) ; 7,2-7,4 (m, 5H) ; 7,65 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,15 (t,lH), IR: 1701, 1658, 1633, 1506, 1488, 1458, 1246, 1217, 1038, 926, 803 cnf1, Punto de Fusión = 176, 5°C, HPLC : 99%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 37 Acido l-Metil-2 , 4-dioxo-l ,2,3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico , (benzo [1 , 3] dioxol-5-ilmetil) amida 0, 870 g (2,7 itimol) de metil-3-bencil-l-metil-2 , 4-dioxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolin~6-carboxilato preparado en la Ia Etapa del Intermediario 3, 20 mi de benceno y 2,1 g (16,1 mmol) de AICI3 se mantienen a 50 °C durante 7 horas. Después de enfriax, el medio se precipita en una mezcla de agua y hielo. El material insoluble se disuelve en diclorometano y se purifica por cromatografía flash, eluyendo con gradiente de CH2Cl2/acetona . Se obtienen 0,510 g de metil-l-metil-2, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilato . La saponificación del éster se lleva a cabo con LiOH en una mezcla de dioxano/fi^O, como para los ejemplos precedentes. La amidación con piperonilamina confiere el producto deseado. Peso: 0,160 g, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,45, RMN: DMSO XH d (ppm) 3,45 (s,3H); 4,4 (d,2H); 6,0 (s,2H); 6, 75-6, 95 (m,3H); 7,5 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,55 (s,lH); 9,2 (t,lH); 11,7 (??1?) , IR: 3290, 1697, 1635, 1503, 1484, 1324, 1258, 1040, 844 cm"1, Punto de Fusión = 279°C, HPLC: 98,7%.
EJEMPLO DE SINTESIS 38 38a: Ácido l-Metil-2 , 4-dioxo-l , 2, 3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico , 4-metoxi-bencilamida : Preparación idéntica a la del Ejemplo de síntesis 37, usando ácido l-Metil-2, -dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinazolin- 6-carboxílico (RMN : DMSO ¾ d (ppm) 3,50 (s,3H); 7,5 (d, 1H) ; 8,20 (d,lH); 8,50 (s,lH); 11,75 (bs,lH); 13,1 (bs,lH)) y 4 metoxi-bencilamina en DMF con TOTU y DIPEA. El producto se obtiene de la siguiente manera: RMN: DMSO lK d (ppm) 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,lH); 8,20 (d,lH); 8,55 (s,lH); 9,20 (t,lH); 11,65 (bs,lH) . 38b: Ácido 4- [6- (4-Metoxi-bencilcarbamoil) -l-metil-2 , -dioxo-l , 4-dihidro-2iT-quinazolin-3-ilmetil] -benzoico , metiléster 0,8 g (2,36 moles) del producto de la etapa anterior y 8 mi de DMF anhidra se agitan con 1,15 g (3,54 mmol) de carbonato de cesio. La agitación continúa durante 15 minutos y luego se incorporan 0,81 g (3,54 mmol) de Metil-4- (bromometil) enzoato . La mezcla se mantiene a 90 °C durante lh 15 minutos y después se agita durante toda la noche. Se agregan 15 mi de agua y luego se extraen con diclorometano . La fase orgánica se lava con agua y se concentra hasta secar al vacio. El producto obtenido se purifica con cromatografía flash eluyendo con un gradiente de ?¾0?2/?ß??. El producto se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,220 g, TLC : CH2C12 / MeOH 90/10 Rf =.0,85, RM : DMSO XH d (ppm) 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,25 (s,2 H) ; 6,9 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45 (d, 2H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,9 (d, 2H) ; 8,25 (dd, 1H) ; 8,6 (s,lH); 9,2 (t,lH), IR : 3387, 1709, 1658, 1642, 1508, 1286, 1248, 1110, 1032, 835, 750 cm"1, Punto de fusión = 189,2 °C, HPLC : 96,5.%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 39 Ácido 4- [ 6- (4-Metoxi-bencilcarbamoil) -l-metil-2 , 4-dioxo-l , -dihidro-2H] -quinazolin-3-ilmetil] -benzoico 0,16g (3,3 mmoles) del producto obtenido en el .Ejemplo 34 se hidrolizan en una mezcla de 1,2 mi de dioxano y 4,2 mi de agua con 28 mg de monohidrato de LiOH. La mezcla se mantiene a reflujo durante 10 minutos para completar la reacción. La mezcla se acidifica a un H 1 con HC1 concentrado, el precipitado se filtra y el producto se obtiene de la siguiente manera: Peso: 0,120 g, TLC: CH2C12 / MeOH 90/10 Rf =.0,50, RM : DMSO XH 5 (ppm) 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H) 4,4 (d,2H); 5,20 (s,2 H) / 6,9 (d,2H) 7,25 (d,2H); 7,40 (d,2H); 7 , 60 " ( d, 1H) ; 7,85 (d,2H); 8,25 (dd,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t, 1H) 12,9 (bs,lH), IR : 3378, 1702, 1658, 1645, 1616, 1506, 1297, 1248, 1125, 839, 788, 751 cm"1-, Punto de fusión = 262, 5°C, HPLC : 100 %.
EJEMPLO DE SINTESIS 40 Ácido l-Metil-2 , 4-dioxo-3- ( (E) -3-fenilallil) -1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico , (benzo [1 , 3]dioxol-5-ilmetil) amida 0,100 g (0,28 mmol) de ácido Í-metil-2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolin- 6-carboxilico, (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetií ) amida (Ejemplo de síntesis 37) y 1 mi de DMF anhidra se agitan con 0,060 g (0,42 mmol) de K2CO3, La mezcla se mantiene durante 15 minutos, seguida por el agregado de 0,085 g (0,42 mmol) de bromuro de cinamilo. La mezcla se mantiene a 70 °C durante 2 horas, se concentra al vacío, después de lo cual el residuo se absorbe en diclorometano, se lava con ¾0 y luego se seca en Na2S(¾, El solvente se elimina y el producto se purifica por cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de' 95/5 de CH2Cl2/MeOH.El producto puro obtenido se solidifica en éter: Peso: 0,070 g, Rendimiento = 51%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,46, RMN: DMSO LH d (ppm) 3,55 (s,3H); 4,4 (d,2H); 4,75 (d,2H); 6,0 (s,2H); 6,3-6,4 (m, 1H) ; 6,6 (d,lH); 6,80-6, 95 (m, 3H) ; 7,2-7,35 (m,3H); 7,4 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,25 (t,lH); IR: 1659, 1643, 1503, 1477, 1246, 754 cnf1 Punto de Fusión = 174°C, HPLC: 98,4%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 41 Bencil-3-bencil-2 , 4-dioxo-l ,2,3 , 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato Una mezcla de 0,5 g (1,7 mmol) de ácido 3-bencil-2 , 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquiixazolin-6-carboxílico (Intermediario 2), 0,44 g (1,7 mmol) de trifenilfosfina y 0,44 ml (4,3 mmol)- de alcohol bencílico se agitan en 20 ml de THF. Se agrega una solución de 0,27 ml (1,7 mmol) de DEAD en 10 ml de THF por goteo con agitación. La agitación continúa durante toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en 50 ml de acetato de etilo y se lava sucesivamente con ¾0 y luego con solución de NaCl saturada. Después de secar en MgS04 y concentrar al vacío, el producto crudo obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice, eluyendo con una mezcla 50/50 de hexano/EtOAc . Las fracciones deseadas se combinan y el solvente se elimina al vacío. Se obtiene un residuo cristalino. Peso: 0,190 g, Rendimiento = 29%, MS : m/z 387,2 (M+H)+, RMN: DMSO XH d (ppm) 5,06 (s,2H); 5,34 (s,2H); 7,22-7,46 (m, 10H); 8,20 (d,lH); 8,48 (s,lH); 11,89 (s,lH), CHN {C23H18N2O4) Calculado: C = 71,49, H = 4,70, N = 7,25, Hallado: C 71, 28, H = 4,94, N = 7,11.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 42 Bencil-3-bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilato 0,084 g (0,217 mmol) del producto del Ejemplo de síntesis 41 anterior se agitan con THF anhidro en un aparato protegido de la humedad y bajo una atmósfera inerte. Se introducen 0,14 mi de 1, 6M BuLi en hexano (0,224 mmol) . La mezcla se agita durante 10 minutos, a lo cual sigue el agregado de 0,04 mi (0, 642 mmol) de yoduro de metilo. El THF se elimina al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con H20 y después con una solución de NaCl saturada. Después de secar en MgSC>4 y concentrar al vacío, el producto crudo obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice,- eluyendo con una mezcla de 50/50 de hexano/EtOAc . Las fracciones deseadas se combinan y el solvente se elimina al vacío. El producto amarillo claro se solidifica en éter: Peso: 0, 049 g, rendimiento = 56%, MS : m/z 401,2 (M+H) + , RM : DMSO ½ d (ppm) 3,31 (s,3H); 5,12 (s,2H); 5,37 (s,2H); 7,21-7,60 (m, 11H) ; 8,28 (drlH) ; 8,58 (s,lH), CHN (C24H20N2O4) Calculado: C = 71,99, H = 5,03, N = 7,00, Hallado: C = 71,71, H = 5,25, N = 6,87.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 43 4-Piridilmetil-3-bencil-2 , -dioxo-l ,2,3, 4-te rahidro-quinazolin-6-carboxilato Usando el mismo método que en el Ejemplo de síntesis 41, pero mediante el empleo de diclorometano como solvente, el producto se obtiene de la siguiente manera: MS : m/z 388, 2 (M+H)+, RMN: DMSO XH d (ppm) 5,07 (s,2H); 5,41 (s,2H); 7,20-7,32 (m, 6H) ; 7,43 (d,2H); 8,26 (d,lH) 8,53-8,58 (m, 3H) ; 11,93 (s,lH), CHN (022??7?304, 0,3¾O) Calculado: C = 67, 27, H = 4,52, N = 10,70, Hallado: C = 67,32, H = 4,40, N =' 10,47.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 44 4-Piridiliuietil-3-bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l ,2,3 , 4-tetrahidro— quinazolin-6-carboxilato Comenzando con ácido 3-bencil-l-metil-2 , -dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Intermediario 3) usando trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y 4-piridilcarbinol, el producto se obtiene de la siguiente manera: MS: m/z 402,3 (M+H)+, RMN: DMSO ¾ d (ppm) 3,55 (s,3H); 5,14 (s,2H); 5,42 (s,2H); 7,23-7, 33 (m, 5H) ; 7, 43-7, 45 (m, 2H) ; 7,60 (d,lH); 8,32-8, 36 (m, 1H) ; 8, 57-8, 64 (m, 3H) , CHN (C23H19N3O,,, 0,14 H20) : Calculado: C = 68,39, H = 4,81, N = 10,40; Hallado: C = 68, 40, H = 4,71, N' = 10,38.
EJEMPLO DE SINTESIS 45 Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetilo 3-bencil-2 , 4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato 0,100 g (0,337 mmol) de ácido 3-bencil-2 , 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Intermediario 2) y 1 mi de THF anhidro se colocan en un frasco de fondo redondo protegido de la humedad. La suspensión se agita y se agregan 0,24 g (0,150 mi, 2,025 mmol) de cloruro de tionilo . La mezcla se somete a reflujo durante 1 h 30 min. La solución se enfria, se concentra hasta secar al vacio, y los 0,110 g de cloruro cido obtenidos se usan en la siguiente etapa sin más purificación. Se introducen 0,080 g (0,51 mmol) de alcohol de piperonilo, 1 mi de diclorometano y 0,051 g (0,070 mi, 0,51 mmol) de trietilamina en un frasco de fondo redondo protegido de la humedad. La solución se enfria a 0°C. Se agrega el cloruro ácido anterior suspendido en 2,5 mi de diclorometano a la solución y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El precipitado obtenido se filtra. El producto resultante se purifica por recristalización a partir de acetonitrilo . Peso: 0,025g, rendimiento = 17%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,85, RMN: DMSO :H d (ppm) 5,1 (s,2H); 5,25 (s,2H); 6,05 (s,2H) 6,9-7,4 (m, 9H) ; 8,2 (d,lH); 8,5 (s,lH); 11,9 (bs,lH), IR: 1715, 1650, 1624, 1446, 1285, 1262, 1080, 928, 865, 764 cnf1, Punto de Fusión = 238, 5°C, HPLC: 99,7%.
EJEMPLO DE SINTESIS 46 Benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetilo 3-bencil-l~metil-2 , 4-dioxo-l ,2 , 3,4-te rahidroquinazolin-6-carboxilato El ácido 3-bencil-l-metil-2 , -dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Intermediario 3) se trata en primer lugar con cloruro de tionilo /THF y luego en diclorometano con alcohol de piperonilo y trietilamina para obtener el producto anterior con las siguientes características: Peso: 0,140 g, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,85, RMN: DMSO H d (ppm) 3,55 (s,3H); 5,15 (s,2H); 5,30 (s,2H); 6,05 (s,2H); 6,9-7,4 (m, 8H) ; 7,6 (d, 1H) ; 8,25 (d,lH); 8,6 (s,lH); IR: 1716, 1703, 1659, 1618, 1447, 1294, 1227, 1103, 935, 813, 763 cm"1, Punto de Fusión = 199, 5°C, HPLC: 98,8%.
EJEMPLO DE SINTESIS 47 4-Piridilmetil-2, 4-dioxo-3-tien-2-ilmetil-l ,2,3 , 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilato Paso 1: Metil-N-bencil-6- (3-tien-2-ilmetilureido) isof alato El compuesto anterior se preparó a partir del Intermediario 1 de acuerdo con el Ejemplo de síntesis 30 que se describiera anteriormente, usando 2-tiofen-metilamina . RMN: DMSO :H d (ppm) : 3,8 (s,3H); 3,9 (s,3H); 4,5 (d,2H) 6,9-7,0 (m, 2H); 7,4 (m,lH); 8,0-8,05 (m,lH) 8,4 (t,.lH) ; 8,5 (s,lH); 8,6-8,65 (ra, 1H) 10, 15 (s, 1H) .
Paso 2: Metil-2 , 4-dioxo-3-tien-2-ilmetil-l , 2 , 3 , 4-te rahidroquinazolin-6-carboxilato La urea resultante se cristaliza en MeONa metanólico para obtener un producto con las siguientes características: RMN: DMSO XH d (ppm) : 3,8 (s,3H); 5,25 (s,2H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (s,lH); 7,25 (d,lH); 7,4 (d, 1H) ; 8,1-8,15 (m, 1H) ; 8,5 (s,lH); 11,9 (bs,lH) .
Paso 3: Ácido 2 , 4-Dioxo-3-tien-2-ilmetil-l , 2 ,3 , -tetra- hidroquinazolin-6-carboxilico El producto obtenido se hidroliza con LiOH hidratado en una mezcla de dioxano/H20 mezcla de acuerdo con el procedimiento que se describe en la 2a Etapa del método A. El producto se obtiene de la siguiente manera: RMN: DMSO 1H d (ppm) : 5,25 (s,2H); 6,95 (d,lH); 7,15 (d,lH); 7,2-7,3 (m, 1H) ; 7,4 (d,lH); 8,1-8,2 (m, 1H); 8,5 (s,lH); 11,9 (S,1H); 13,1 (bs,lH) .
Paso 4: 4-Piridilmetil-2 , 4-dioxo-3-tien-2-ilmetil-l , 2, 3 , 4- tetrahidroquinazolin-6-carboxilato 0,69 g (2,3 mmol) de ácido 2 , 4~dioxo-3~tien-2-ilmetil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico se tratan de acuerdo con el método F, usando 4-piridilcarbinol . El producto se obtiene de la siguiente manera: MS: m/z 394,2 (M+H)+, RMN: DMSO 1E d ¦ (ppm) 5,21 (s,2H); 5,40 (s,2H); 6,93 (d,lH); 7,11 fm, 1H) ; 7,28 (d,lH); 7,40 (d, 1H); 7,40 (m, 2H) ; 8,24 (d, 1H) ; 8, 49-8, 59 (m, 3H) , CHN ( C20H15N3O4 S O , 13 C¾Cl2-0,03 (éter)) Calculado: C = 59,81 H = 3,86, N = 10,33; Hallado: C = 59,79, H = 3,82, N = 10,32, EJEMPLO DE SINTESIS 48 4-Piridilmetil-3- (benzo [1 , 3] dioxol-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro quinazolin-6-carboxilato El ácido 3-Benzo[l, 3] dioxol-5-ilmetil-2 , 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinazoline 6-carboxílico (Ejemplo 34, paso 3) en tetra idrofurano se trata con cloruro de tionilo y el cloruro ácido resultante se trata con 4-piridilcarbinol en diclorometano en presencia de trietilamina . El producto se cristaliza a partir de metanol: Peso: 0, 040g, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,70, RM : DMSO ½ d (ppm) 5,0 (s,2H); 5,70 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,85 (s,2H) 7,0 (S,1H); 7,4 (d, 1H) ; 7, 95-8, 05 (m,2H); 8,3-8,35 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 8,8-8,95 (m,2H) 12,0 (m, 1H) , IR: 1710, 1670, 1622, 1501, 1440, 1279, 1236, 1041, 923; 764 citf1, Punto de Fusión = 204, 4°C, HPLC: 92,4%.
EJEMPLO DE SINTESIS 49 Ácido 3-Bencil-l-metil-2 ,4-dioxo-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [2 , 3-d]pirimidin-6-carboxilico, (1 , 3-benzodioxol-5-ilniQtil) -amida Paso 1: N ' - (l-Bencil-3-metil-2 , 6-dioxo-l ,2,3, 6-tetrahidro -pi imidin-4-il) -N ,N-dimetil-formamidina 0,56 g (2,5 mmol} de 6-amino~3~bencil-líf-pirimidin-2 , 4-diona {Tetrahedron etters, 1991, 32 (45), 6534-6540) en 20 mi de DMF se agitan bajo una atmósfera inerte. 1 ral (7,5 mmol) de ?,?'-dimetilforraamida dimetil-acetal se agrega a esta solución y la mezcla se calienta a reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar y concentrar al vacio, el residuo se absorbe en diclorometano, y la fase orgánica se lava con agua, se seca en N 2SC>4, y se concentra al vacio hasta alcanzar un bajo volumen. Luego el producto crudo se precipita mediante el agregado de éter. Después de la filtración, se obtienen 0,680g (rendimiento: 72,6%) del compuesto deseado. TLC : CH2C12 / MeOH 90/10 Rf = 0,80 RMN : . DMSO :H d (ppm) : 3,0 (s,3H); 3,15 (s,3H); 3,30 (s,3H); 4,90 (s,2H); 5,20 (s,lH); 7,2-7,35 (m, 5H) ; 8,10 (s,lH) Paso 2: N' - (l-Bencil-5-yodo-3-metil-2 , 6-dioxo-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-pirimidin-4-il) -^íí-dimetil-formamidina A una solución agitada de 0,68 g (2,38 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 1 anterior en 24 mi de diclorometano anhidro, se agregan 0,64 g (2,85 mmol) de N-yodosuccinimida . Después de 30 minutos de reflujo, la mezcla de reacción se enfria y la fase orgánica se lava con agua, se seca en Na2S0<i y se concentra al vacio. El producto crudo se precipita en éter para obtener 0,680 g (rendimiento: 69,3%) del compuesto deseado. RMN:.CDC13 1H d (ppm) : 3,05 (s,3H) ; 3,15 (s,3H) ; 3,40 (s,3H) ; 5,20 (s,2H) ; 7,2-7,30 (m,3H) ; 7,5-7,55 (m, 2H) ; 7,7 (s,lH). Punto de fusión = 186, 3 °C Paso 3: Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , -dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico , etiléster A una solución agitada de 0,68 g (1,65 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 2 anterior en 45 mi de DMF anhidra se incorporan sucesivamente 18 mg de Pd(0Ac)2/ 8 mg de Cul, 330 mg de 2CO3, y 0,22 mi de acrilato de etilo. Después de 30 minutos a reflujo, la mezcla de reacción se concentra al vacio. El residuo se absorbe en diclorometano. La fase orgánica se filtra, se lava dos veces con agua, se seca en Na2S0 y luego concentra al vacio.
El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice ( diclorometano/ metanol : 97/3) y luego se cristaliza a partir de éter para obtener 0,320 g (rendimiento : 57% ) del compuesto deseado. TLC : CH2C12 / MeOH 97,5/2,5 Rf = 0,50 RMN: CDCI3 ½ d (ppm) : 1,40 (t,3H) ; 3,70 (s,3H) ; 4,40 (q,2H) ; 5,30 (s,2H) ; 7,2-7,30 (m, 3H) 7,5-7,55 (m,2H) ; 9,0 (s,lH) 9,2 (S,1H) Paso 4: Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [2 ,3-d] pirimidin-6-carboxílico El compuesto se obtiene por hidrólisis, en una mezcla de dioxano/agua en presencia de LiOH, del compuesto obtenido en el Paso 3 anterior. TLC : CH2CI2 / MeOH 90 / 10 Rf = 0,10 RMN : . DMSO XH d (ppm) : 3,60 (s,3H) ; 5,20 (s,2H) ; 7,2-7,40 (m,5H) ; 8,75 (s,lH) ; 9,2 (s,lH) ; 13,5 (bs,lH) HPLC = 100% Paso 5: Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , -dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [2 ,3-d] pirimidin-6-carboxilico , (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida El compuesto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo de síntesis 22, usando el compuesto obtenido en el Paso 4 anterior y piperonilamina . TLC : CH2C12 / MeOH 95/5 Rf = 0,60 RM : . DMSO XH d (ppm) : 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,2 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,75-6,95 (m,3H) ; 7,2-7,40 (m, 5H) ; 8,85 (s,lH); 9,2 (s,lH) ; 9,25 (t, 1H) . IR : 3271, 1709, 1665, 1630, 1614, 1488, 1248, 1042, 937, 795 can"1 Punto de fusión = 174, 9 °C HPLC : 97,5 % EJEMPLO DE SÍNTESIS 50 Ácido 4- 16- (4-Metoxi-bencilcarbamoil) -l-metil-2 , 4-dioxo-l , 4-dihidro-2JT-pirido [2 ,3-d]pirimidin-3-ilmetil] -benzoico Paso 1: Ácido l-Metil-2 , 4-dioxo-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [2 , 3-d]pirimidin-6-carboxílico Una solución de 1,3 g (4,17 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 4 del ejemplo de síntesis 49 y 3,1 g (23 mmol) de A1C13 en 44 mi de benceno se agitan durante 2 horas a temperatura ambiente. Después del agregado de una mezcla de agua/hielo, la mezcla de reacción se extrae sucesivamente con acetato de etilo y diclorometano . La capa acuosa se acidifica á un pH 1 mediante la incorporación de HC1 concentrado. El precipitado obtenido se filtra y se lava con 10 mi de metanol y 10 mi de diclorometano para obtener el compuesto deseado (rendimiento: 62,9%) . RMN : . DMSO XH d (ppm) : 3,50 (s,3H) ; 8,60 (s,lH) ; 9,10 (s,lH) ; 11,9 (bs,lH) 13,5 (bs,lH) HPLC = 100% Paso 2: Ácido l-Metil-2 , 4-dioxo-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [2 , 3-d] irimidin-6-carboxí1ico , 4-metoxi-benci1amida El compuesto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo de síntesis 22 usando el compuesto obtenido en el anterior Paso 2 y 4-metoxibencilamin . TLC : C¾C12 / MeOH 95/5 Rf = 0,45 PM: .DMSO ¾ d (ppm) : 3,50 (s,3H) 3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H) 6,85-6,95 (m,2H); 7,25-7,30 (m,2H) ; 8,80 (s,lH) ; 9,15 (s,lH) ; 9,30' (t,lH) ; 11,85 (bs,lH) HPLC = 92% Paso 3: Metil-4- [ 6- (4-Metoxi-bencilcarbamoil) -l-metil-2 , 4-dioxo-1 , 4-dihidro-2ff-pirido [2 , 3-d] pirimidin-3-il-metil] -benzoato El compuesto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Paso 2 del ejemplo de síntesis 38, usando el compuesto obtenido en el Paso 2 anterior y metil-4- (bromometil) enzoato . Después de la concretización en éter, se aislan 0,41 g (rendimiento: 71,1%) del compuesto deseado. TLC : CH2C12 / MeOH 95/5 Rf = 0,80 RMN : . DMSO ?? d (ppm) : 3,60 (s,3H) ; 3,80 (s,3H) ; 3,90 (s,3H) ; 4, 45 (d,2H) ; 5,2 (s,2H) ; 6,90 (dd, 2H) ; 7,30 (dd, 2H) ; 7,50 (dd,2H) ; 7,90 (dd, 2H) ; 8,90 (s,lH) ; 9,20 (s,lH) ; 9,30 (t,lH) ; HPLC = 96,8% Paso 4: Ácido 4- [ 6-- (4-Metoxi-bencilcarbamoil) -l-metil-2 , 4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-pirido [2, 3-d] irimidin-3-ilmetil] -benzoico El compuesto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo de síntesis 39 usando el compuesto obtenido en el Paso 3 anterior . RMN:.DMSO ¾ d (ppm) : 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,45 (d, 2H) ; 5,20 (s,2H) ; 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,90 (d,2H); 8,85 s,lH); 9,20 (s,lH); 9,30 (t,lH) 12,90 (bs,lH) IR : 3292, 1718, 1695, 1667, 1633, 1609, 1497, 1301, 1242, 797 cm"1 Punto de fusión = 229,5 °C HPLC : 93,6 % EJEMPLO DE SINTESIS 51 Ácido 3- (4-Ciano-bencil) -l-metil-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [2 ,3-d] pirimidin-S-carboxilico , 4-metoxi-bencilamida El compuesto se obtiene (0,11 g; rendimiento=68 , %) de acuerdo con el procedimiento del Paso 2 del ejemplo de síntesis 38 usando el compuesto obtenido en el Paso 2 del ejemplo de síntesis 50 y 4- (bromometil ) benzonitrilo . TLC : CH2C12 / MeOH 95/5 Rf = 0,70 RMN : . DMSO ¾ d (ppm) : 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,30 (d,2H); 7,55 (d,2H); 7,80 (d,2H); 8,85 (s,lH); 9,20 (s,lH)v 9,30 (t,lH) IR : 3230, 2230, 1710, 1673, 1635, 1609, 1494, 1303, 1252, 794 cm"1 Punto de fusión = 197 °C HPLC : 97,2 % EJEMPLO DE SÍNTESIS 52 Ácido 3- (4-Fluo-bencil) -l-metil-2 , -dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilico , 4-metoxi-bencilamida El compuesto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Paso 2, del ejemplo de síntesis 38 usando el compuesto obtenido en el Paso 2 del ejemplo de síntesis 50 y bromuro de .4-fluobencilo . TLC : CH2C12 / MeOH 95/5 Rf = 0,70 RMN: .DMSO 1H d (ppm) : 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d, 2H) ; 5,10 (s,2H); 6,8-6,90 (m, 2H) ; 7,1-7,2 (m, 2H) ; 7,25-7,35 (m, 2H) ; 7,4-7,50 (m,2H); 8,85 (s,lH); 9,15 (s,lH); 9,30 (t,lH) . IR : 3260, 1709, 1664, 1616, 1497, 1245, 1221, 1035, 796 cm"1 Punto de fusión = 211,5 °C HPLC : 98,3 % EJEMPLO DE SINTESIS 53 Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , -dioxo-l ,2,3 , 4-tetrahidro-pirido [3 , -d] pirimidin- 6-carboxílico, (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida Paso 1 : l-Bencil-2 , 6-dioxo-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-pirimidin-4-carbaldehido Una solución de 9,5 g (43,9 mmol) de 3-bencil- 6-metil-líf-pirimidin-2, -diona {Synthetic Communications 1991, 2181-2188) y 129 mi de ácido acético frío se agitan durante 5 minutos, y -se incorporan 5,75 g de Se02. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2h ¦ 30, se filtra y se concentra al vacio. El residuo se absorbe en diclorometano . La parte no soluble se elimina y el filtrado se concentra al vacio. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol : 95/5) provee 4,0 g del compuesto deseado (rendimiento : 39, 5%) . RMN:.CDC13 (ppm) : 5,20 (s,2H) 6,30 (s,lH); 7,2-7,30 (m,3H); 7, 40-7, 50 (m,2H); 9,0 -(bs,lH); 9,60 (s,lH) .
Paso 2: l-Bencil-2 , 6-dioxo-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-pirimidin-4-carbaldehido , dimetilhidrazona A una solución agitada de 3,6 g (15,5 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 1 anterior en 80 mi de DMF anhidro se incorporan 1,2 mi (0,94 g, 15,6 mmol) de dimetilhidrazina . Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, el solvente se elimina al vacio y el residuo se absorbe en diclorometano . La capa orgánica se lava, se seca Na2S04 y se concentra. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ metanol : 97/3) provee 2,5 g (rendimiento: 59%) del compuesto deseado . RMN:.CDC13 XH d (ppm) 3,10 (s,6H);5,10 (s,2H); 5,55 (s,lH); 6,50 (S,1H); 7,2-7,30 (ra,3H); 7, 40-7, 50 (m,2H); 8,50 (bs,lH) Paso 3 : l-Bencil-2 , 6-dioxo-3-metil-l , 2 ,3 , 6-tetrahidro-pirimidin-4-carbaldehido, dimetilhidrazona A una solución agitada de 2,3 g (8,45 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 2 anterior en 58 mi de DMF anhidra se incorporan 2,3 mi (2,0 g, 1,69 mmol) de ^ '-dimetilformamida-acetal . La mezcla de reacción se mantiene a 100°C durante 10 minutos y se concentra al vacío. El residuo se absorbe en diclorometano y el producto se precipita mediante el agregado de éter para proveer 1,75 g (rendimiento: 72,3%) del compuesto deseado . RMN: . CDC13 l d (ppm) 3,20 (s,6H) ;3,50 (s,3H) 5,15 (s,2H) ; 6,10 (s,lH) ; 6,60 (s,lH) ; 7,2-7,30 (m,3H) ; 7,40-7,50 (m,2H) Paso 4: Metil-l-bencil-2 , 6-dioxo-3-metil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-pirimidin-4- (carbaldehído dimetilhidrazona) -5-carboxilato A una solución agitada de 1,7 g (5,94 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 3 anterior en 61 mi de acetonitrilo anhidro se incorporan sucesivamente 1,68 g (7,1 mmol) de Pd(OAc)2 y 0,613 g (7,1 mmol) de acrilato de metilo. Después de 20 minutos de agitación a reflujo, la mezcla de reacción se filtra y se concentra al vacio. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ metanol: 97/3) para obtener 1,40 g (rendimiento : 63, 6%) del compuesto deseado. RMN: . CDCI3 lE d (ppm) : 3,20 (s, 6H) ;3,55 (s,3H) ; 3,75 (s,3H) ; 5,20 (s,2H) ; 6,70 (s,lH) ; 7,1 -7,70 (m, 7H) .
Paso 5: Ácido 3-Bencil-l-metil-2, 4-dioxo-l , 2 ,3 , 4-tetra-hidro-pirido [3 ,4-d] pirimidin-6-carboxílico , metiléster Una solución de 1,4 g (3,78 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 4 anterior, 18 mi de clorobenceno y 3,6 mi de ácido acético se agitan a reflujo durante 3 horas y se concentran al vacio para obtener 1,4 g de un precipitado. El compuesto deseado (0,76 g; rendimiento: 62%) se obtiene por recristalización del producto crudo en 120 mi de acetato de etilo. RMN: . CDC13 XH d (ppm ) : 3,70 (s,3H) ;4,0 (s,3H) ; 5,30 (s,2H) ; 7,2-7,35 (m,3H) ; 7,45-7,55 (m, 2H) ; 8,80 (s,lH) ; 8,85 (s,lH) .
Paso 6: Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l , 2 ,3 , 4-tetrahidro-pirido [3 , 4-d] pirimidin-6-carboxilico 0,76 g (2,34 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 5 anterior, 7,6 mi de metanol, 7,6 mi de agua y 0,646 g (4,67 mmol) de K2CO3 se agitan durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se calientan a reflujo durante 5 minutos. Después de enfriar y del agregado de agua, la acificación a pH 1 de la mezcla brinda un precipitado que se disuelve en una mezcla de metanol /diclorometaño . La capa orgánica se lava con agua, se seca y se concentra al vacio. El residuo obtenido se concretiza en una mezcla de diclorometano/éter para obtener 0,54 g (rendimiento: 74%) del compuesto deseado. RMN: . DMSO XH d (ppm ) 3,60 (s,3H); 5,20 (s,2H); 7,2-7,40 (m, 5H); 8, 50 (s,lH); 9,0 (s,lH) ; 13,3 (bs,lH) Punto de fusión = 240 °C HPLC = 100% Paso 7: Ácido 3-Bencil-l-metil-2 , 4-dioxo-l ,2,3 , 4-tetrahidro-pirido [3 ,4-d] pirimidin-6-carboxílico , (1 , 3-benzodioxol-5- lmetil) -amida El compuesto se obtiene de acuerdo con el procedimiento ejemplo de síntesis 22, usando el compuesto obtenido en el Paso 6 anterior y piperonilamina . TLC : CH2C12 / MeOH 95/5 Rf = 0,60 RMN : . DMSO XH d (ppm) : 3,65 (s,3H); 4,40 (d,2H) ; 5,15 (s,2H) ; 5,95 (s,2H); 6, 75-6, 85 (m, 2H) ; 6,90 (s,lH); 7,2-7,40 (m, 5H) ; 8,45 (s,lH); 8,90 (s,lH); 9,25 (t,lH) . IR : 3387, 1716, 1662, 14875, 1442, 1250, 1239, 1040, 789 cm"1 Punto de fusión = 197,5 °C HPLC : 100 % EJEMPLO DE SÍNTESIS 54 Metil-4- [6- (4-Metoxi-bencilcarbamoil) -l-metil-2 , 4-dioxo-l , 4-dihidro-2-T-pirido [3 , 4-d] pirimidin-3-ilmetil ] -benzoato Paso 1 : Ácido l-Metil-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , -tetrahidro-pirido [3 , 4-d] pirimidin-6-carboxílico 3,3 g (10,6 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 6 del ejemplo de síntesis 53 se tratan de acuerdo con el rocedimiento que se describe en el Paso 1 del ejemplo de síntesis 46, para obtener 2,0 g (rendimiento: 85,3%) del compuesto deseado. RMN : . DMSO H d (ppm) : 3,60 (s,3H). ; 8,40 (s, 1H) ; 8,95 (s,lH) ; 12,0 (s,lH) ; 12,90 (bs,lH) HPLC = 100% Paso 2: Ácido 1-Metil-2 , -dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [3 , 4-d] pirimidin-6-carboxílico, 4-metoxi-bencilainida El compuesto se obtiene (rendimiento: 78%) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo de síntesis 22, usando el compuesto obtenido en el Paso 1 anterior y 4-metoxibencilamina . TLC : CH2C12 / MeOH 95/5 Rf = 0,50 RMN:. DMSO ¾ d (ppm) : 3,60 (s,3H) ; 3,75 (s,3H) ; 4,40 (d, 2H) ; 6, 85 (dd, 2H) 7,25 (dd,2H) ; 8,40 (s,lH) ;. 8,85 (?,??) ; 9,20 (t,lH) ; 12,0 (S,1H) HPLC = 99 % Paso 3: Metil-4- [6- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -l-metil-2 , 4-dioxo-1 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-3-ilmetil] -benzoato El compuesto se obtiene (0,2 g rendimiento : 77% ) de acuerdo con el procedimiento del -Paso 2 del ejemplo de síntesis 38, usando el compuesto obtenido en el Paso 2 anterior y metil-4- (bromometil) benzoato . TLC : CH2C12 / MeOH 95/5 Rf = 0,80 RMN : . DMSO 1H d (ppm) : 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,50 (d,2H) ; 5,20 -(s,2H) ; 6,85 (d, 2H) ; 7,20 (d, 2H) ; 7,50 (d,2H); 7,90 (d,2H); 8,5 ( s,lH); 8,90 (s,lH); 9,20 (t, 1H) IR : 3396, 1719, 1661, 1439, 1279, 1250, 1110, 753 cm"1 Punto de fusión = 211,1 °C HPLC : 99,5 % QUINAZOLINAS CICLIZADAS Hemos preparado un quinto grupo de compuestos que con quinazolinas ciclizadas y que inhiben las enzimas de la metaloproteinasa de la matriz, y en especial, la MMP-13. Los compuestos preferidos que hemos preparado y su aptitud para inhibir la -actividad de la MMP-13 se resumen en la Tabla V presentada a continuación: Tabla V Nombre del compuesto Estructura IC50 µ? Acido 4-Bencil-5-oxo-4,5-dihidro-[l,2,4]triazolo[4,3- 0,0034 a]quinazolin-7-carboxílico3 o o benciléster Acido 4-Bencil-5-oxo-4,5-dihidro- [l,2,4]triazolo[4,3- 0,0023 aJquinazolin-7-carboxílico, O o p iridin-4-ilmetiléster Acido 4-Bencil-5-oxo-4,5-díhidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxílico, CÓJUO$JO 0,0040 O 0 (benzo[l ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida Acido 4-Bencil-5-oxo-4,5-dihidro-[l ,2,4]triazolo[4,3 - 0,040 O 0 a]quinazolin-7-carboxílico, (piridin-4-ilmetil)-amida Acido 4-Bencil-5-oxo-4,5-dihidro-imidazo [1 ,2- 0,165 0 0 a]quinazolin-7-carboxílico, Nombre del compuesto Estructura IC50 µ? (benzo [1 ,3 ] dioxol-5-ilmetil)-amida Acido 4-Bencil-5-oxo-4,5-dihidro-imidazo [1 ,2- 2,1 a]quinazolin-7-carboxílico, O 0 (piridin-4-ilmetil)-amida N-(4-Metoxibencil)-4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro [1 ,2,4]triazolo [4,3-a]quinazolin-7- 0,0055 o o carboxamida N-[3-(4-Piridilsulphanil) propil]-4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro[l ,2,4]triazolo[4,3-a] 0,185 o o quinazolin-7-carboxamida N-(3 ,4-Metüenedioxibencil)-4-(4-cianobencil)-5-oxo-4H- 0,0023 [l ,2,4]triazolo[4,3-£z] quinazol- O 0 7-ilcarboxamida Nombre del compuesto Estructura IC50 µ? Metilo 4-{7-[(l,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] quinazol- 0,0011 o o 4-ilmetil} benzoate Metilo 4-{7-[(4-metoxi bencil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[l;2,4]triazolo[4,3-a] quinazol- 0,0026 O O 4-ilmetil} benzoate Metilo 4-{7-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a] quinazol- 0,012 4-ilmetil} benzoate 0 0 Nombre del compuesto Estructura IC50 µ? Metil-(4-{7-[(4-metoxi bencilcarbamoil]-5-oxo-5H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a] 0,0029 quinazolin-4-ilmetil} -fenil)- O 0 acetato etil-(4-{7-[(piridin-4-il)-metilcarbamoil]-5-oxo-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-¿z] 0,013 quinazolin-4-ilmetil} -fenil)- o o acetato N-(piridin-4-ilmetil) 4-[3-(piri din-4-il)-2-propen- 1 -il]- 5 -oxo-4H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a] 0,350 quinazol-7-ilcarboxamida O 0 Nombre del compuesto Estructura IC50 uM Acido 4-[2-(4-Cloro-fenoxi etil]-5-oxo-4,5-dihidro-[ 1,2,4] triazolo[4,3-a]quinazolin-7- 0,0865 carboxílico, 4-metoxi- 0 0 bencilamida Acido 4-{7-[(4-Metoxibencil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[l,2,4]triazolo[473-a]quinazol-4- 0,0011 o o ilmetil} benzoico Acido 4- {7-[(l,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5 -oxo-5H-[l,2,4]triazolo[4,3- ] quinazol- 0,0009 4-ilmetil} benzoicp o o Acido 4- {7-[(Piridm-4-ilmetil)-carbamoü]-5-oxo-5H-[l,2,4] triazolo[4,3-a]quinazol-4- 0,0042 ilmetil} benzoico O 0 Nombre del compuesto Estructura IC50 µ? Acido 4-{7-[(4-Fluo)-bencilo carbamoü]-5-oxO-5H- [ 1 ,2,4]triazo lo [4,3 -a]quinazo 1-4- 0,0011 ilmetil} benzoico 0 0 Acido (4-{7-[(4-Metoxi> bencilo carbamoil]-5-oxo-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] 0,0013 quinazolin-4-ilmetil} -fenil)- 0 0 acético Acido (4-{7-[(l,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[l,2,4]tnazolo[4,3-a] 0,0011 quinazolin-4-ilmetil} -fenil)- 0 0 acético Acido (4-{7-[(Piridin-4-il metilcarbamoil]-5-oxo-5H- 0,0062 [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin- 0 0 4-ilmetil} -fenil)-acético Nombre del compuesto Estructura IC50 µ? nt: no testeado El enlace de un compuesto representativo en esta serie, el Ejemplo de síntesis 57 se muestra en la Fig. 8 e implica un primer y un segundo grupos hidrofóbicos y un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno como para los compuestos de la serie anterior.
La síntesis de algunos de los compuestos a los que se hace referencia en la Tabla V se describen en los siguientes ejemplos de síntesis. La síntesis de los otros compuestos en la Tabla V se divulga en nuestra solicitud WO en trámite, que reclama la prioridad de la solicitud No US 60/268.757 inscripta el 14 de febrero de 2001.
Materiales de inicio Para la preparación del material de inicio para el Paso 1 del Ejemplo de síntesis 57 presentado a continuación, el ácido 5-bromo-2-hidrazino-benzoico puede tratarse con un cianoimidato para obtener una · 4-bencil-6-bromo-4, 5-dihidrotriazolo [2 , 3-a] quinazolin-5-ona en un solo paso. El compuesto luego puede convertirse en un análogo 4-íV-sustituido por reacción con un haluro en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, en un solvente, tales como dimetilformamida . El bromo en posición 7 se reemplaza por cianuro por intercambio con cianuro de cobre en un solvente, tal como -metilpirrolidona . Para la preparación del ácido carboxilico usado como material de inicio en el Ejemplo de síntesis 59, el compuesto ciano se hidroliza mediante un ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 55 Bencil-4-bencil-5-oxo-4H- [1,2,4] triazolo[ ,3-a] quinazol ilcarboxilato Paso 1: 1,2,3, -Tetrahidro-4-bencil-7-ciano-4H- [1,2,4] triazolo [ 4 ,3-a] quinazolin-5-ona . 26,5 g (0,08 mol) de 1, 2, 3 , 4-tet ahidro-4-bencil-7-bromo-4H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] guinazolin-5-ona y 12,15g (0,14 mol) de cianuro de cobre se colocan en 250 mi de N-raetilpirrolidinona en un reactor que tiene un sistema de agitación y un condensador equipado con un tubo protector de hidróxido de potasio. La mezcla obtenida se agita y se calienta gradualmente a 220 °C y luego esta temperatura se mantiene durante 3 horas. Después del enfriamiento parcial, el solvente se evapora al vacio; el residuo obtenido se divide entre amoniaco acuoso diluido y cloruro de metileno y el material insoluble en las dos fases se elimina por filtración después de lavar varias veces con amoniaco acuoso y cloruro de metileno. La fase orgánica se separa después que la decantación ha tenido lugar, se lava con una solución de cloruro de sodio saturada, se seca en sulfato de sodio y luego se concentra al vacio. El sólido residual se absorbe en 50 mi de etanol y el material insoluble se filtra por rotación y se seca al vacio para obtener 15,75 g, que es puro por TLC. El espectro de 1H RMN es compatible con la · estructura esperada. Rendimiento = 65% TLC (CH2C12 95 / CH3OH 5): Rf = 0,75, Paso 2: Ácido 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahidro-4-bencil-4H- [1 , 2 , ] triazolo [4 ,3-a] 5-oxo-quinazolin-7-il-carboxilico . Se prepara una solución de 150 mi de ácido sulfúrico concentrado en 150 mi de agua, en un frasco de fondo redondo dotado de una agitadora y un condensador, mientras se enfria por fuera con un baño de hielo. Se incorporan 7,0 g (0, 023 mol) de 1,2,3, 4-tetrahidro-4-bencil-7-ciano-4ií- [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] quinazolin-5-ona (intermediario de la fórmula general (5b)) y la mezcla luego se somete a reflujo con agitación, durante 2 h 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se filtra y se incorporan " 500 mi de agua helada a la solución ácida obtenida. El precipitado se filtra, se lava varias veces con agua hasta llegar a un pH neutro y se seca al vacio para obtener 5,1 g de sólido. El espectro 1H RMN es compatible con la estructura esperada. Rendimiento = 69%.
Paso 3: Bencil-4-bencil-5-oxo-4H- [1 , 2 , 4] riazolo [4 , 3-a] quinazol-7-ilcarboxilato 0,64 g (0, 002 mol) de ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-bencil-4íT-[1, 2,4] triazolo [4, 3-a] -5-oxoquinazolin-7-il-carboxilico se colocan en 100 mi de DMF en un reactor equipado con un condensador y un agitador magnético. Se' agregan 0,276 g (0,002 mol) de 2CO3 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregan 0,342 g (0, 002 mol) de bromuro de bencilo y la mezcla se calienta a 100°C y luego se agita a esta temperatura durante 15 horas. Después de evaporar el solvente al vacio, el residuo se absorbe en una mezcla de agua y acetato de etilo; el sólido insoluble de las 2 fases se filtra, se lava con agua y una pequeña cantidad adicional de acetato de etilo y luego se seca al vacio para obtener 0,45 g del compuesto crudo (55% de la cantidad teórica) . Este producto se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice, eluyendo con una mezcla de C¾Cln 99 / CH3OH 1: y se obtienen 0,2 g de compuesto, que es puro por TLC. La recristalización a partir del acetonitrilo provee cristales incoloros. Punto de Fusión (Tottoli) = 221°C, TLC ( CH2C12 98 / CH3OH 2 ) : Rf = 0,4, XH RMN d (ppm) [DMSO] : 5,4 (s, 2H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,3 - 7,55 (p?, 10H) ; 8,35 (d, 1H) ; 8,5 (d, 1H) ; 8,75 (s, 1H) 9,6 (s, 1H) . Análisis elemental: Calculado: C70,23; H4,42; N13,65; 011,69; Hallado: C69,81; H4,32; N13,58; 011,92, EJEMPLO DE SINTESIS 56 4-Piridilmetil-4-bencil-5-oxo-4H- [1,2,4] triazolo [4 ,3-a] quinazol-7-ilcarboxilato El compuesto anterior se prepara de acuerdo con el método descripto en el Ejemplo de síntesis 55, usando la 4-broitiometilpiridina del paso 1, 'Rendimiento = 46%, Punto de Fusión (Tottoli) = 232°C, ¾ RMN d (ppm) [DMSO] : 5,4 (s, 2H) ; 5,5 (s, 2H) 7,25 - 7, 4 (m, 3H) 7, 45 - 7, 55 (m, 4H) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,55 (d, 1H) ; 8,65 (d, 2H) ; 8,8 (s, 1H) ; 9,65 (s, 1H) . EJEMPLO DE SÍNTESIS 57 N- (3, 4-Metilenedioxibencil) -4-bencil-5-oxo-4ií- [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] quinazol-7-ilcarboxamida 0,32 g (0,001 mol) de ácido 4-bencil-5-oxo-4.ff- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] quinazol-7 -il-carboxilico se disuelven en 15 mi de DMF seca en un reactor protegido de la humedad, equipado con un sistema de agitación y un termómetro. Luego se agregan a la mezcla 0,124 mi (0,001 mol) de 3, -metilendioxibencilamina y 0, 328 g (0,001 mol) de TOTU, la mezcla se agita, la solución obtenida se enfria a 0-5°C y después se incorporan 0,258 mg (0, 002 mol) de DIPEA. La solución se agita en condiciones frías durante varios minutos y luego a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de evaporar el el solvente al vacío, el residuo se absorbe en cloruro de metileno y el material insoluble se separa por filtración, se lava con una pequeña cantidad adicional de CH2CI2 y luego se seca al vacío para obtener 0,35 g del compuesto crudo (77% de cantidad teórica) . 0,3 g de este producto se recristaliza a partir de dioxano para obtener 0,15 g del producto que es puro por TLC.(Rf = 0,35; eluyente: CH2Cl2 (80) / CH3OH (20)). Punto de Fusión (Tottoli) = 273°C (dec) XH RMN d (ppm) [DMSO] : 4,45 (d, 2H) ; 5,45 (s, 2H) ; 6,0 (s, 2H) ; 6,8 - 7,0 (m, 3H) ; 7,25 - 7,4 (m, 3H) ; 7,5 (m, 2H) ; 8,3 (d, 1H) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,8 (s, 1H) ; 9,35 (t, 1H) ; 9,6 (s, 1H) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 58 N- (3 , -Metilenedioxibencil) -4- (4-cianobencil) -5-oxo-4H-[1,2 , ] triazolo [ , 3-a] quinazol-7-ilcarboxamida - 0,7 g (1,9 mmol) de N- (3, 4-metilenedioxibencil ) -4H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] -5-oxo-quinazol-7~il-carboxamida en suspensión en 20 mi de dimetilformamida y 0,62 g (1,9 mmol) de carbonato de cesio se colocan en un reactor que consta de un sistema de agitación. La mezcla se agita 15 minutos a temperatura ambiente y se agregan 0, 372 g (1,9 mmol) de bromuro de 4-cianobencilo . La mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 12 horas y se concentra al vacio. El residuo obtenido se absorbe en un mezcla de agua y diclorometano . La fase orgánica se separa, se lava con salmuera y se evapora al vacio. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice, (diclorometano/ metanol : 95/5) indica un rendimiento de 0,55 g (60%) del compuesto deseado puro sobre TLC. Una recristalización a partir del acetonitrilo arroja 0,32 de cristales incoloros. Punto de Fusión (Tottoli) = 215 °C XH RMN * (ppm) [DMSO] : 4,4 (d, 2H) ; 5,45 (s, 2H) ; 6,0 (s, 2H) ; 6,8-6,9 (m, 2H) ; 6,95 (s, 1H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,8 (m, 2H) ; 8,3 (m, 2H) ;.8,4 ( , 1H) / 8,8 (s, 1H) ; 9,3 (t, 1H) ; 9,6 (S, 1H) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS Metil-4-{7- [ (4-metoxibencil) -carbamoil] -5-oxo-5H- [1,2,4] triazolo [ , 3-a] quinazol-4-ilmetil } benzoato Punto de Fusión (Tottoli) = 210°C XR RMN * (ppm) [DMSO] : 3,7 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 4,4 (d, 2H) ; 5,4 (s, 2H) ; 6,9 (d, 2H) ; 7,3 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 7,9 (d, 2H) ; 8,3 (d, 1H) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 9,35 (t, 1H) ; 9, 55 (s, 1H) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 60 Ácido 4-{7- [ (4-Metoxibencil) -carbamoil] -5-oxo-5H- [1,2,4] riazolo [ 4 , 3-a] quinazol-4-ilmetil } benzoico 8,8 g (17,7 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo de síntesis 59 en suspensión en 900 mi de · una mezcla ( agua/metanol- : 50/50) y 2,45 g (17,7 mmol) de carbonato de potasio se colocan en un reactor que posee un sistema de agitación. La mezcla se calienta a reflujo durante 45 minutos y se incorporan 2,45 g (17,7 mmol) de carbonato de potasio. Después de 30 minutos de agitar a reflujo, la mezcla de reacción se concentra parcialmente al vacio y se agrega una mezcla de ácido acético helado y hielo para obtener un precipitado que se filtra, se lava con agua nata alcanzar un pH neutro y luego, con metanol . Después de secar al vacío, se obtienen 6,1 g (rendimiento = 61%) del producto incoloro deseado. 1H RMN * (ppm) [DMSO] : 3,8 (s, 3H) ; 4,45 (d, 2H) ; 5,45 (s, 2H) ; 6,9 (d, 2H) 7,3 (d, 2H) 7,55 (d, 2H) ; 8,3 (d, 2H) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 9,4 (t, 1H) ; 9,55 (s, 1H) ; 12,9 (s, 1H) .
EJEMPLO DE SINTESIS 61 Ácido 4- {7- [ (1 , 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -carbamoil] -5-0X0-51?- [1 ,2 , 4] triazolo [4 ,3-a] quinazol-4-ilmetil } benzoico Punto de Fusión (Tottoli) = 235 °C XE RMN * (ppm) [DMSO] : 4,4 (d, 2H) ; 5,4 (s, 2H) ; 6,0 (s, 2H) ; 6,8 (m 2H) ; 6,9 (d, 2H) ; 7,5 (d, 2H) ; 7,9 (d, 2H) ; 8,3 (d, 2H) ; 8,4 (d, 2H) ; 8,75 (s, 1H) ; 9,4 (t, 1H) ; 9,6 (s, 1H) 1 , 1-DIOXI-BENZO- (1,2,4) -TIADIAZINA Hemos preparado un sexto grupo de compuestos que son 1,1-dioxi-benzo- ( 1 , 2 , 4 ) -tiadiazinas y son inhibidores de enzimas de la metaloproteinasa de la matriz, y en especial, de la MMP-13. La síntesis de algunos de los compuestos referidos en la Tabla V se describe en los siguientes ejemplos de síntesis. La síntesis de los otros compuestos que figuran en la Tabla V se revela en nuestra solicitud O en trámite, que reclama la prioridad de la solicitud No US 60/268.782 inscripta el 14 de febrero de 2001.
Tabla VI Ejemplo MMP01 MMP02 MMP03 MMP07 MMP09 MMP013 MMP014 de (µ > (µ?> (µ?) ' , (µ?) (µ ) (µ?) (µ?) síntesis 62 >100 >100 85 44 >100 0,2 >100 63 >100 >30 >30 >30 >30 0,88 , >30 64 nt nt. nt nt nt 0,51 nt 65 >30 nt 16 >30 >30 0,615 >30 MMP01 MMP03 MMP13 Otros Compuestos IC50 IC50 IC50 (nM) (nM) (nM) trioxo-3,4-dihidro-l//-l /l6-benzo[l ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico, metiléster Acido 2-Bencil-4 -metil- 1 , 1 ,3 -trioxo- 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro-lA^-beazo[l 32,4]tiadiazin-7-carboxílico, (2-metoxi- >30 >30 0,155 piridin-4-ilmetil)-amida Ácido 4-Metil-2-naphthakn-2-ilmetil-l ,1 ,3-trioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-l -l6-benzo[l ,2,4]tiadiazin-7- >30 ¦ >30 0,62 carboxilico, 4-metoxi-bencilamida Acido 2-Bencil-4-metil-l ,1 ,3 -trioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro- 1 A^-benzo [1 ¿ ,4] tiadiazin-7 -carboxílico, (2,1 ,3- >30 13 0,125 benzotiadiazol-5-ilmetil)-amida Ácido 4-[7-(4-Fluo-bencilcarbamoil)-4-metil- 1 ,1,3-trioxo-3,4-diHdro-l#-U6-benzo[l ,2,4]tiadiazin-2- > 100 >30 0,019 ilmetilj-benzoíco Ácido 4-[7-(4-Metoxi-bencücarbamoil)-4-metil-l ,l,3-trioxo-3 ,4-dihidro- l#- 6-benzo [1 ,2 ,4] tiadiazin-2- nt nt 2,2 ilmetüj-benzoico, 2-dimetilamino-etiléster clorhidrato Ácido 4-Metil-l J ,3-trioxo-2-[4-(piperidine-l-carbonil)-bencil]- 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro- 1 ;¡.6-benzo [ 1 ,2,4] tiadiazin-7 - >30 10 0,29 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 2-{4-[7-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-4-metil-l ,l,3- >100 >30 0,25 trioxo-3 ,4-dihidro- ^-benzofl ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]- MMP01 MMP03 MMP13 Otros Compuestos IC50 IC50 IC50 (nM) (nM) (nM) benzoilamino } -3 -metí 1-butírico Ácido {4-[7-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-4-metil-l,] ,3-trioxo-S^-di idro-l/í-l^-bénzotl ^^tiadiazin^- >100 >30 0,0355 ilmetilj-fenil } -acético Acido 2-(4-ciano-bencil)-4-meti]- 1 ,1 ,3 -trioxo- 1,2,3,4-tetra idro-l ¾,^-ben2o[l,2,4]tiadiazine -7-carboxílico, 4- >30 10 0,13 metoxi-bencilamida Ácido 4-[7-(3-Metoxi-bencilcarbamoil)-4-metil-l ,1 ,3-trioxo-3,4-dihidro-líf- 6-ben2o[l ^,4]tiadiazin-2- >100 >30 0,0048 ilmetil]-benzoico Ácido 4-Metil- 1 , l,3-tríoxo-2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-bencil]- 1 ,2 ,3 ,4-tetrabidro- 126-benzo [1 ,2,4] tiadiaziii-7- >100 15 0,0062 carboxílico, 4-metoxi-bencilamida Ácido 2-BenciI-4-metil-l , 1 , -trioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-ly¡6-benzo[l ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico, 3-metoxi- >30 >100 0,0625 bencilamida Ácido 4-metil- 1,1,3 -trioxo-2 -pent-2-ynil- 1 ,2 ,3 ,4 -tetrahidro-1 x^-benzofl ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico, 4- nt nt 1,4 metoxi-bencilamida Ácido 4-Metil- 1 , 1 , -trioxo-2 -(1 -fenü-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro- 1 vl6-benzo [1 ,2,4] tiadiazin-7-carboxílico , 4- nt nt 6,3 metoxi-bencilamida EJEMPLO DE SÍNTESIS 62 · Ácido 2-Bencil-4-metil-l , 1 , 3-trioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-l86-benzo [1 ,2 , 4] tiadiazin -7-carboxílico , benciléster Paso 1: Síntesis de ácido 4-Metil-l , 1 , 3-trioxo-l , 2,3 , 4-tetrahidro-186-benzo [1 ,2 , 4] tiadiazin-7-carboxilico , metiléster . Se disolvió metil-4-metilaminobenzoato (4,96 g, 30 mmoles) en 20ml de nitrometano y esta solución se agregó por goteo a una solución de 3,13 mi de isocianato de iV-clorosulfonilo en 5 mi de nitrometano a 0°C. La solución resultante se agitó durante 15 minutos y luego se agregaron 5,2 g (39 mmol) de tricloruro aluminico sólido. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró al vacio y el residuo se templó cuidadosamente con agua helada. El sólido amarillento resultante se recogió por filtración y se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 3,95 g (49%) del compuesto del título como un polvo blancuzco. XHRMN (CDCI3) : d 8,47 (s, 1H) , 8, 22 (d, 1H) , 7,24 (d, 2H) , 3,89 (s, 3H) , y 3,46 (s, 3H) pm. MS : M+ + 1= 271,1 Da.
Paso 2: Síntesis de ácido 2-bencil-4-metil-l ,1 , 3-trioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-l86-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-carboxílico , metileste . Se mezcló ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-18°-benzo [1, 2, ] tiadiazin-7-carboxílico, metiléster (1,00 g, 3,7 inmoles) con bromuro de bencilo (0,66 mi, 5,6 mmoles) en 25 mi de acetonitrilo . Se agregaron 0,83 mi (5,6 mmoles) de 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se dividió entre 1M HC1 y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para obtener el producto como un sólido blancuzco. Se trituró con hexanos para obtener 0,98 g (73%) del compuesto del título. 1H-RMN (CDC13) * 8,58 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,44 (d, 2H¡ , 7,27 (m, 4H) , 5,07 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H) , y 3,53 (s, 3H) ppm. 7Anal . (CnH16N205Si) C,H,N. MS : M* + 1= 361,0 Da Paso 3: Síntesis del ácido 2-Bencil-4-metil-l , 1 , 3-trioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-DLP-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-carboxílico . Se mezcló ácido 2-Bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetra idro-l8s-benzo [ 1, 2, 4] tiadiazin-7-carboxílico, metiléster (0,87 g, 2,4 mmoles) con 3 mi de NaOH 1 M en 25 mi de metanol . Esto se agitó durante 60 horas y luego se concentró al vacio. El residuo se dividió entre agua y diclorometano . La capa acuosa se acidificó con HC1 concentrado y la suspensión resultante se recogió y secó en el filtro de vacío para obtener 0,60 g (73%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H-RMN (CDCl3) ; * 8,67 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 5,08 (s, 2H) , y 3,56 (s, 3H) ppm. MS: M+ + 1= 347,1 Da Paso 4: Síntesis de ácido 2-Bencil-4-metil-l , 1 , 3-trioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l86-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-carboxílico , benciléster Se suspendió 2-Bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, -tetrahidro-l86-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-7-carboxílico (0,25 g, 0,7 inmoles) en 20 mi de. diclorometano. Se agregó cloruro de oxalilo (0,076 mi, 0,87 mmoles) seguido por 2 gotas de DMF. La mezcla efervescente resultante se agitó durante 3 horas. La solución transparente resultante luego concentró hasta secar. Se agregó alcohol bencílico (0,082 mi, 0,79 mmoles) y la mezcla se disolvió en 5 mi de piridina. Se agregaron 40 mi de agua y la mezcla lechosa resultante se agitó durante 2 horas. La suspensión se recogió y se sometió a cromatografía con sílice para obtener 0,10 g (33%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-R N (CDC13); * 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, 1H) , 7,35 (m, 8H) , 5,39 (s, 2H) , 5,07 (s, 2H) , y 3,53 (s, 3H) ppm. Anal. ( C23H20N2O5S 1 ) C,H,N.
MS: + 1= 437,1 Da EJEMPLO DE SÍNTESIS 63 Ácido 2-Bencil-4-metil-l , 1 , 3-trioxo-1 ,2,3, 4-tetra idro-186-benzo [1 , 2 , 41 tiadiazin-7-carboxilico , bencilamida Se suspendió el ácido 2-Bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro~l86-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-7-carboxílico (0,20 g, 0,6 inmoles, e emplo de síntesis 62, paso 3) en 20 mi de diclororaetano. Se agregó cloruro de oxalilo (0,06 mi, 0,7 mmoles) seguido por 2 gotas de DMF. La mezcla efervescente resultante se agitó durante 3 horas . La solución transparente resultante luego se concentró hasta secar. El residuo se redisolvió en 15 mi de diclororaetano y se agregaron 0,063 mi de bencilamina (0,6 mmoles) seguidos por 0,16 mi (1,2 mmoles) de trietilamina . Esta mezcla se agitó durante 16 hrs . · a temperatura ambiente y luego se dividió entre HC1 1 M y diclorometano . La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para obtener un sólido blancuzco. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 0,14 g del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CDC13) * 8,23 1H) , 8,17 (d, 1H) , 7,35 (m, 11H) , '6/47 (bs, 1H) , 5,05 2H) , 4,65 (d, 2?) , y 3,52 . (s, 3H) ppm. Análisis (C23¾iN304Si · 0,25H2O) C,H,N. MS: M+ + 1= 436,1 Da EJEMPLO DE SINTESIS 64 Ácido -Bencil-4-metil-l , 1 , 3-trioxo-1 ,2,3 , 4-tetrahidro benzo [1 , 2 , 4] tiadiazin-7-carboxilico (piridin-4-ilmetil) -amida Cuando en el procedimiento del ejemplo de síntesis 6 se sustituye 3, 4- (aminometil) piridina por bencilamina, se obtiene el compuesto del título. 1H-RMN (CDC13) / * 8,59 (d, 2H) , 8,29 (s, 1H), 8,21 (d, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7,30 (m, 6H) , 5,06 (s, 2H) , 4,67 (d, 2H) , y 3,54 .(s, 3H) ppm. Analizado ( C22H20N4 O4 S1 · 0,5C4HBO2) C,H,N. MS: M+ + 1= 437, 1 Da EJEMPLO DE SÍNTESIS 65 Ácido 4-Metil-2- (4-nitro-bencil) -1 , 1 ,3- rioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1.8^-benzo[l ,2,4] tiadiazin-7-carboxilico , 4-metoxi-bencilamida Paso 1: Ácido 4-Metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l.. G6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-carboxílico . Se disolvió ácido 4-Metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-1.86-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-7-carboxílico, metil-éster (10,0 g, ejemplo de síntesis 62, Paso 1) en 200 mi de metanol con 75 mi de 1M NaOH. Se agitó durante 4 horas y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se acidificó con HC1 concentrado, se filtró, y se lavó con agua. Se secó al aire sobre el filtro al vacío para obtener 9,5 g del compuesto del título como sólido tostado. ½-RMN (DMS0-d6) ; * 8,04 (s, 1H) , 7,94 (dd, 1H) , y 7,17 (d, 1H) ppm. MS: M+ - 1 = 255,1 Da Paso 2: Ácido 4-Metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l O6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-7-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida . El ácido 4-Metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l86-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-7-carboxílico .(2,5 g, Paso 1) se mezcló con 4-metoxibencilamina {1,32 g) y 1-hidroxibenzotriazol en 50 ral de N, N-dimetilformamida . Se agregó 1- ( 3-Dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (1,87 g) y se permitió la agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se dividió entre HC1 1M y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con bicarbonato de sodio saturado. La capa de bicarbonato posteriormente se acidificó y se filtró. El sólido blanco se lavó con éter dietilico para obtener el compuesto del título (2,26 g) .
!H-RMN (CDC13); * 9,25 (t, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,21 (dd,. 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,22 (d, 2?),·6,86 (dd, 2H) , 4,39 (d, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 3,42 (s, 3H) y 2,47 (bs, 1H) ppm. MS : M+ + 1 = 376,1 Da Paso 3: Ácido 4-Metil-2- ( 4-nitro-bencil ) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l8^-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-7-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida . El ácido 4-Metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-lD6-benzo [ 1 , 2, 4] tiadiazin-7-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida (1,0 g) , y carbonato de cesio (0,87 g) se mezclaron en 50 ral de N, N-dimetilformamida . Se agregó 4-Nitrobencilbromuro (0,58 g) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas -a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con HCl 1M y se filtró para obtener un sólido gomoso. La recristalización a partir de alcohol etílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0,77 g) . !H-EMN (CDCI3); *'8,48 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,10 (m, 3H), 7,54 (d, 2H) , 7,25 (m, 4H) , 6,82 (t, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 4,50 (d, 2H) , 3,73 (d, 3H) , y 3,48 (s, 3H) ppm. Anal. {C2^22^^01S1' 1 , OH20 ) C , H , N . MS : M+ + 1 = 511 , 2 Da QUINAZOLINAS ALQUINILADAS Preparamos un séptimo grupo de compuestos que son análogos alquinilados de quinazolinas sustituidas (cuarto grupo) y quinazolinas ciclizadas (quinto grupo) y que son inhibidores de las enzimas de la metaloproteinasa de la matriz, y en especial, de la MMP-13. Los compuestos preferidos que preparamos y su aptitud para inhibir la actividad de la MMP-13 se resumen en la Tabla VII presentada a continuación.
Tabla VII Nombre del IC50 Estructura compuesto µ? Metil-4-{6-[3-(4-metoxi Me fenil)-prop-l-inil]-l-metil- 0 2,4-dioxo-l ,4-dihidro-2#- 0,010 quinazolin-3-ilmetil} -benzoato Acido 4-[l-Metil-2,4-dioxo- Me 0 6-(3-fenil-prop-l -inil)- 1 ,4- 0,0009 dihidro-2/ -quinazolin-3 -ilmetil]-benzoico quinazolin-4 -ilmetil} -benzoato Acido 4-[5-Oxo-7-(3-fenil-prop-l-inil)-5 f-[l,2,4]triazolo[4,3-a] 0,0010 quinazo lin-4-ilmetil]-benzoico Acido 4-[l-Metil-2,4-dioxo- Me 0 6-(2-feniletinil)- 1 ,4-dihidro- 1,340 2/f-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico El grupo alquino entre el primer anillo de andamiaje y el primer grupo hidrofóbico forma parte del primer aceptor de enlace de hidrógeno .
La síntesis de los compuestos a los que se hace referencia en la Tabla VII se describe en los otros ejemplos de síntesis presentados a continuación. Las preparaciones son de utilidad para la síntesis de los compuestos. La síntesis del compuesto que figura en la Tabla VII también se describe en nuestra solicitud WO en trámite PCT/EPOl/11824 presentada el 12 de octubre de 2001. Esta solicitud WO, más específicamente reivindica un compuesto seleccionado entre aquéllos que tienen la fórmula general (I) : en la cual: Wi representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo -NR3 en el cual R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo ( Ci-C6) r hidroxilo o ciano, W2 representa un grupo seleccionado entre : • átomo de hidrógeno, trifluometilo, amino, mono-alquilamino ( C1-C10 ) , di-alquilamino ( C1-C10 ) , siendo cada parte de alquilo idéntica o diferente, • alquilo ( Ci-C6 ) , alquenilo ( C3-C6 ) , alquinilo ( C3-C6) , arilo (C5-C10) , arilo (C5-C10)- alquilo (C5-C10) , cicloalquil (C3-C10 ) -alquilo ( C1-C10 ) , y el residuo de un heterociclo aromático o no aromático que comprende 5 ó 6 miembros del anillo, que incluyen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre: nitrógeno, oxigeno y azufre, hallándose estos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, amino, mono- alquilamino ( C1-C10 ) , di-alquilamino ( C1-C10 ) , siendo cada parte de alquilo idéntica o diferente, ciano, trihalógeno- alquilo (Ci-C6) / acilo (Ci-C5) , -C(=0)OR4/ -0R4 y -SR4; Ro representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-Cs) , o i y W2 forman juntos un grupo de la fórmula (donde el átomo de nitrógeno está unido en el lugar del grupo i y el grupo 3 está unido en el lugar del grupo VI 2 ) donde: • W3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR5 donde R5 se selecciona entre: - un átomo de hidrógeno, - -0R6, -SR5 donde R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6) y arilo ( C5-C10 ) - alquilo ( C1-C10 ) ; - alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3- C10 ) , el residuo de un heterociclo saturato que comprende entre 3 y 8 miembros del anillo, que incluyen un heteroátomo seleccionado entre oxigeno, azufre y nitrógeno, arilo (C5-C10 ) / heteroarilo ( C5-C10 ) que comprende desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógeno, y aril (C5- C10 ) -alquilo ( C1-C10 ) , hallándose estos grupos opcionalmente sustituidos por -(CHzJp-OH o - ( CH2)p- H2 , donde p es un número entero comprendido entre 0 y 4 inclusive, • Xi representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR? donde R7 se selecciona entre hidrógeno, -NRaRg, -ORs, -SR3, alquilo ( Ci_-C6 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) , el residuo de un heterociclo saturado que comp'rende entre 3 y 8 miembros de anillo, que incluyen un heteroátomo seleccionado entre oxigeno, azufre y nitrógeno, arilo { C5-C10 ) , heteroarilo (C5-C10) que comprende desde 1 hasta 4 hetero átomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógeno, y arilo ( C5-C10 ) - alquilo ( Ci-Cio), hallándose estos grupos opcionalmente sustituidos por (CH2)p-OH o -(CH2)p-NH2 donde p es un número entero comprendido entre 0 y 4 inclusive, y donde Re y R9, que son idénticos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) y arilo (C5-C10 ) - alquilo ( C1-C10 ) , Xi, 2 y X3 representan, independientemente unos de otros, un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, hallándose el citado átomo de carbono insustituido o sustituido con un grupo seleccionado entre : · · alquilo (Ci-Ce) , hidroxilo, alcoxi (Ci-Ce) , halógeno, trifluometilo, ciano, nitro, • -S(0)niR<¡ donde ni representa un número entero que fluctúa desde 0 hasta 2 inclusive y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ( Ci -Ce ) , • y - R10R11 donde Rio y Rn, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado entre átomo de hidrógeno, alquilo ( i-Ce) y arilo ( C5-C10 ) -alquilo ( Ci- Cío) , o Rio y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente puede contener un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, con la condición que no más de dos de los grupos Xi, X2 y X3 representen simultáneamente un átomo de nitrógeno, n es un número entero que varía de 0 a 8 inclusive, Z representa -CR12R13, donde R12 y R13 independientemente el uno del otro, representan un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo ( C1-C0 ) , trihalógeno-alquilo ( C1-C6) , halógeno, amino, mono-alquilamino (C1-C6) , di-alquilamino ( C1-C6) , donde cada parte de alquilo es idéntica o diferente, -OR4, -SR4, y -C(=0)0R4; 4 se define como se definiera anteriormente, o -CR12R13 forman juntos un grupo carbonilo, y -cuando n es mayor que o igual a 2, la cadena de hidrocarburos Z contiene opcionalmente uno o más enlaces múltiples, -y/o uno de los átomos de carbono en la cadena de hidrocarburos Z se puede reemplazar con un átomo de oxígeno, un átomo de azufre que está insustituido o sustituido con uno o dos oxígenos, o un átomo de nitrógeno que está insustituido o sustituido con un alquilo (Ci-C6) , A representa el residuo de un monociclo aromático o no aromático de 5- ó 6-miembros, que comprende de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre, o un biciclo compuesto por dos anillos aromáticos o no aromáticos de 5 ó 6 miembros, que pueden ser idénticos o diferentes, que comprenden entre 0 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre, el o los grupos R2, ue pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (??-?d) , halógeno, ciano, nitro, trihalógeno^alquilo (Ci-C3) , -NR10R11, -OR14, -SR14, -SOR^, SO2R14, acilo (Ci-C6), - (C¾) kNR10Ru, -X5 (C¾) n RioRn, (CH2)kS02NR14Ris, -X5(CH2)kC(=0)OR14, - (CH2) kC (=0) OR14, X5(CH2)kC(=0)NRi4Ri5, - (CH2 ) kC (=0) NR14Ri5 y -?5~¾6 donde: • X5 representa un átomo de oxigeno,, un átomo de azufre, un grupo -NH, o un grupo alquilo- (C1-C6) , • k es un número entero comprendido entre 0 y 3 inclusive, • Rio y R11 son tal como se definieran anteriormente, • R14 y R15, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo (Ci-C6) , • X6 representa un enlace simple, -CH2-, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre que está insustituido o sustituido con uno o dos átomos de oxigeno, · Ríe representa el residuo de un anillo aromático o no aromático, heterocíclico o no heterocíclico, de 5 ó 6 miembros que está insustituido o sustituido con uno o más grupos que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-C6) halógeno, trihalógeno- alquilo (Ci-Ce) / hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , mercapto, alquiltio (Ci~C6) / amino, mono- alquilamino (Ci-Ce) , di-alquilamino (Ci-Cs), siendo cada parte de alquilo idéntica o diferente, y cuando el anillo es heterocíclico, comprende desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. q es un número entero comprendido entre 0 y 7 inclusive, Ri representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo (Ci~ Cs) alquenilo (C3-C6) y alquinilo ( C3-C6) hallándose los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre amino, mono-alquilamino (Ci-Ce) , di-alquilamino (C1-C6) donde cada parte de alquilo es idéntica o diferente, alquilo- (C1-C6) , ciano, tri alógeno-alquilo (Ci-Ce) , -C(=0)OR4, -OR4, -SR4, donde R4 es conforme se definiera con anterioridad, y el grupo de la fórmula: donde : • m es un número entero comprendido entre 0 y 8 inclusive, • Y representa -CRis i9, donde Ría y 19 independientemente uno del otro, representan un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo (Cj-Ce) , fenilo, trihalógeno-alquilo (??-?ß) , halógeno, amino, mono-alquilamino (Ci-C6) , di-alquilamino (Ci-Ce) donde cada parte de alquilo es idéntica o diferente, -0R4, -SR4 o - C(=0)OR4 donde R4 es conforme se definiera con anterioridad, y — donde m es superior o igual a 2, la cadena de hidrocarburos Y contiene opcionalmente uno o más enlaces múltiples, - y/o uno de los átomos de carbono en la cadena de hidrocarburos Y puede ser reemplazado por un átomo de oxigeno, un átomo de azufre que está sustituido o insustituido con uno o dos átomos de oxígeno, o un átomo de nitrógeno que está insustituido o sustituido con alquilo (Ci~ C6) , • B representa un grupo seleccionado entre el residuo de un monociclo aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, que comprende desde 0 hasta 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre, y un biciclo compuesto por dos anillos aromáticos o no aromáticos, de 5 ó 6 miembros, que pueden ser idénticos o diferentes, que comprenden entre 0 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre, • r es un número entero comprendido entre 0 y 7 inclusive, • el o los grupos Rn que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , halógeno, ciano, nitro, trihalógeno-alquilo (Ci~C6) , -NRioRn, -OR14 , -SR14, -SOR14, -SO2R14, (Ci-Ce)acilo, - (CH2) kNR10Rii, -X5 (CH2) kNRi0Rn , (CH2 ) icS 02NR14Ri5 , -X5(CH2)kC(=0)ORi4, - ( CH2) kC ( =0) OR14 , X5 (C¾) icC - (CH2) kC ( =0 ) NR14R15 y el grupo de la fórmula -X6-R16 donde Xs, k, Rio, Rm R14, R15, Xe y R'i6 son según se definieran anteriormente, y opcionalmente, sus isómeros ópticos, N-óxidos y las sales de adición de los mismos con una base o ácido farmacéuticamente aceptable, En la fórmula (I), se entiende que: - un grupo alquilo (Ci-Cg) y un grupo alquilo (C1-C10) denotan un grupo lineal o ramificado que contiene, respectivamente, desde 1 hasta 6 o entre 1 y 10 átomos de carbono; ejemplos de dichos grupos, a titulo ilustrativo y no limitativo son: metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, neopentilo, hexilo, heptilo, 3-metil-hexilo, ... - un grupo alquenilo {C3-C15) se refiere a un grupo lineal o ramificado que contiene desde 3 a 6 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles; ejemplos de dichos grupos a titulo ilustrativo y no limitativo son: alilo, 3-buten-l-ilo, 2-metil-buten-l-ilo, hexenilo, ... - un grupo alquinilo (C3-C6) se refiere a un grupo lienal o ramificado que contiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono y uno o más enlaces triples; los ejemplos de dichos grupos a titulo ilustrativo y no limitativo son: 3-butin-l-ilo, 2-metil-butin-l-ilo, hexinilo, ... - un grupo alcoxi (Ci-C6) se refiere al grupo alquilo que se mencionara anteriormente, enlazado a través de un átomo de oxigeno; los ejemplos de estos compuestos a titulo ilustrativo y no limitativo son: metoxi, etoxi, n-propiloxi, tert-butiloxi, .... - un alquilamino (Ci-Ce) o alquilamino (C1-C10) se refiere a los grupos alquilo conforme se definieran con anterioridad unidos a través de un átomo de nitrógeno; los ejemplos de estos grupos, a titulo ilustrativo y no limitativo son: metilo amino, isobutilo amino, dimetilamino, etilamino, dietila ino, ... - un grupo arilo (C5-C10) se refiere a un sistema aromático que contiene entre 5 y 8 átomos de carbono; los ejemplos de estos grupos, a titulo ilustrativo y no limitativo son: ciclopentadienilo, fenilo, naftilo, indenilo,... - un grupo heteroarilo (C5-C1.0) denota un sistema aromático como el que se describió antes en el cual entre 1 y 4 átomos de carbono se reemplazan por 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógeno; los ejemplos de estos grupos, a título ilustrativo y no limitativo son: furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzo [ 1 , 2 , 5] tiadiazolilo, benzo [1, 2, 5] oxadiazolilo, ... - un grupo cicloalquilo (C3-C10) denota un sistema cíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono; los ejemplos de estos grupos, a título ilustrativo y no limitativo son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, cicloheptilo, adamantilo, decalinilo, norbornilo, ... - un grupo trihalógeno-alquilo [Ci-Ce) se refiere a un grupo alquilo conforme se definiera con anterioridad que contiene un grupo trihalógeno; los ejemplos de estos grupos, a título ilustrativo y no , limitativo son: trifluometilo, 2,2,2-trifluoetilo, ... - un grupo acilo (Ci-Cg) denota un grupo alquilo o un grupo arilo conforme se definiera con anterioridad unido a través de un grupo carbonilo; los ejemplos de estos grupos, a título ilustrativo. y no limitativo son: acetilo, etilcarbonilo, benzoilo, ... - un enlace múltiple se refiere a un enlace doble o- triple, - los isómeros ópticos se refieren a racematos, enantiómeros y diastereoisómeros .
Nuestra solicitud O PCT/EP01/11824 en trámite reivindica más en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , que se selecciona entre: metil- - { 6- [ 3- ( 4-metoxifenil) -prop-l-inil] -l-metil-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil}-benzoato, Ácido 4- [l-metil-2, -dioxo-6~ (3-fenil-prop-l-inil) -1, 4-di idro-2H-quinazolin-3-ilmetil] -benzoico, Ácido 4- { 6- [3- (4-metoxi-fenil) -prop-l-inil] -l-metil-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil } -benzoico, - Ácido 4- [l-metil-2, 4-dioxo-6- (3-fenil-prop-l-inil) -1, -dihidro-2H-pirido [3, -d] pirimidin-3-ilmetil] -benzoico, Ácido 4-{ 6- [3- ( 4-metoxi-fenil ) -prop-l-inil] -l-metil-2, 4-dioxo-1, -dihidro-2H-pirido [3, 4-d] pirimidin-3-ilmetil} -benzoico, 4-bencil-7-(3-fenil-prop-l-inil)-4H- [1,2, 4] triazolo [4,3-a] quinazolin-5-ona, 4-bencil-7- [ ( 4-metoxifenil) -prop-l-inil] -4H- [1, 2, 4] -triazolo [4, 3-a] quinazolin-5-ona, metil-4-{7- [3- (4-metoxi-fenil) -prop-l-inil] -5-oxo-5H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] quinazolin-4-ilmetil'} -benzoato, Ácido 4- [5-???-7- (3-fenil-prop-l-inil ) -5H- [1, 2, 4J triazolo [4, 3-a] quinazolin-4-ilmetil] -benzoico, y ácido 4- (l-metil-2, 4-dioxo-6- ( 2-feniletinii) -1, 4-dihidro-2H-quinazolin -3-ilmetil ) -benzoico . Nuestra solicitud WO PCT/EP01/11824 en trámite también reivindica un método para el tratamiento de un organismo vivo afectado por una enfermedad en la que está implicada la inhibición de la metaloproteasa de la matriz del tipo 13, el cual comprende el paso de administrar al organismo vivo una cantidad de un compuesto de la fórmula (I), que es efectivo para aliviar dichas condiciones.
Más en particular, nuestra solicitud WO PCT/EP01/11824 en trámite reivindica un método para el tratamiento de un organismo vivo que padece una enfermedad seleccionada entre: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis, enfermedades periodontales , enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, esclerosis múltiple, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis , asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, degeneración macular relacionada con la edad y varios tipos de cáncer, el cual comprende el paso de administrar al organismo vivo una cantidad de un compuesto de la fórmula (I·) que resulta efectivo para aliviar dichas condiciones.
Nuestra solicitud WO PCT/EP01./11824 en trámite también reivindica una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se reivindica en la fórmula (I) , solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente- aceptables.
Síntesis y preparaciones de los compuestos que se describen en la Tabla VII: Preparación A: Ácido 4- (6-Yodo-l-metil-2f é-dioxo~l, 4-dihidzro-2H-quinazolín-3-±lmetil) -benzoico Paso 1 : Metil-4- [ (2-amino-5-yodo-benzoilamino) -metil] -benzoato A una solución agitada de 15 g (74,4 mmol) de clorhidrato de metil-4- (aminometil) benzoato, se incorporaron 300 mi de dimetilformamida y 10,3 mi (7,53g, 74,4 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente, seguidos por 10,06 g (74,4 mmol) de hidrato de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 19,6 g (74,4 mmol) de ácido 2-amino-5-yodobenzoico y 14,3 g (74,4 mmol) de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida, clorhidrato. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 300 mi de diclorometano . La fase orgánica se lavó con 150 mi H2O, 150 mi HCl 1N, y 150 mi H2Ü, se secó en sulfato de sodio y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de 170. mi acetonitrilo para obtener, después de la filtración, 19,6 g del producto deseado (rendimiento : 70%) . RM : DMSO XE d (ppm) : 3,8 (s,3H); 4,45 (d,2H); 6,5-6,6 (m, 3H) ; 7,3-7,45 (m,3H); 7,8-7,95 ( m,3H); 8,9 (t, 1H) Pureza (HPLC) : 99,1 % Paso 2 : Metil-4- ( 6-yodo-2 , 4-dioxo-l, 4-dihidro-2iT-quinazolin-3-ilmetil ) -benzoato A una solución de 21,35 g (52 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 1 en 400 mi de tetrahidrofurano seco se incorporaron 9,3 g (57,2 mmol) de 1, 1 ' -carbonildi-imidazol . La solución se calentó durante toda la noche a 60 °C. Después de enfriar el precipitado se filtró y se secó para obtener 19, 6 g del producto deseado (rendimiento : 68,3%) . RM : DMSO XH d (ppm) : 3,8 (s,3H); 5,1 (s,2H); 6,95-7, 05 (m, 1H) ; 7,35-7,45 (m,2H); 7,8-7,90 (m,2H) ; 7 , 9-8 , 0 (m, 1H) ; 8,2 (S,1H) ; 11, 6 (bs, 1H) . Pureza (HPLC) : 99,5 % Paso 3 : Metil-4- ( 6-yodo-l-metil-2 , 4-dioxo-l, 4-dihidro-2J-quinazolin-3-ilmetil) -benzoato A una suspensión agitada de 11 g (25,2 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 2 y 110 mi de DMF seca se incorporaron 5,22 g (37,8 mmol) de K2CO3, a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se incorporaron 7,85 mi (17,9 g, 126 mmol) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y el precipitado se filtró y disolvió en una mezcla de diclorometano/ metanol . La fase orgánica se lavó con H20, se secó en Na2S04 y se concentró para obtener un precipitado que correspondió al producto deseado (10,1 g ; rendimiento : 89%). RMN: DMSO LH d (ppm) : 3,5 (s,3H) ; 3,8 (s,3H) ; 5,2 (s,2H) ; 7,30 (d,lH) ; 7,45 (d,2H) ; 7,90 (d,2H) ; 8,1 (d,lH) ·; 8,3 (s,lH) Pureza (HPLC) : 96,7 % Paso 4 : Ácido 4- (6-Yodo-l-metil-2, 4-dioxo-l, 4-dihidro-2Jif-quinazolin-3-ilmetil) -benzoico Una mezcla de 3,0 g (6,66 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 3, 30 mi de dioxano, 120 mi H2O, y 0,56 g (13,3 mmol) de LiOH,H20 se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar y acidificar con ácido clorhídrico concentrado, el precipitado obtenido se filtró y se recristalizó en dioxano/éter- para obtener 1,85 g del producto deseado (rendimiento : 64,2%). RMN: DMSO ½ d (ppm) : 3,5 (s,3H) ; 5,2 (s,2H) ; 7,30 (d,lH) ;7,40 (d,2H) ; 7,85 (d,2H) ; 8,1 (d,lH) ; 8,30 (s,lH) ; 12,9 (bs,lH) Pureza (HPLC) : 98,0 % Preparación B : Ácido 4- (l-Metil-2,4-dioxo-6-trifluo-metznesul£onilox±-l , 4-dihidro-2H-pirido [3, 4~d]pirimi din-3-ilmetil) -benzoico Paso 1 : Ácido 5- ( tert-Butoxicarbonilamino) -2~metoxi-piridin-4-carboxílico * El compuesto de ácido 5- ( tert-butoxicarbonilamino) -2-metoxipiridin~4-carboxilico se preparó usando el procedimiento que se describe en J. Chem. Soc. r Perkin Trans I , 1996, 18, 2221-2226.
Paso 2 : Metil-4- ( [ ( 5- tert-butoxicarbonilamino-2-metoxi-piridine-4-carbonil ) -amino] -metil } -benzoato 9 g (33,5 mmol ) del compuesto obtenido en el Paso 1, 320 mi de diclorómetaño, 11 g (33,5 moles) de TOTU y 6,1 g (36,9 mmol) de metil- ( -aminometil ) benzoato se agitaron y enfriaron a 0°C, y luego se incorporaron 11,6 mi (8,6g, 67 mmol) de diisopropilamina . La mezcla se agitó durantel5 minutos a 0°C y después durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con 200 ral N¾OH, 200 mi ¾0, 200 mi HC1 10%, 200 mi H20, 200 mi NaHC03, y 200 mi H20. La fase orgánica se secó en Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacio. El residuo se cristalizó en un mezcla de diclorometano/éter para obtener 10,5 g del producto deseado (rendimiento : 73,3 %) . TLC : C¾Cl2/MeOH: 95/5 v/v Rf = 0,60 R N: CDC13 XH d (ppm) : 1,50 (s,9H) ; 3,90 (2s,6H) ; 4,60 (d,2H) ; 6,70 (s,lH) 7,0 (bs,lH) ; 7,4 (d, 2H) ; 8,0 (d,2H) ; 8,75 (bs,lH) ; 8,9 (s,lH) Paso 3 : Metil-4- { [ ( 5-amino-2-metoxi-piridine-4-carbonil ) -aminometil } -benzoato A una solución de 4,8 g (11,5 mmol ) del compuesto obtenido en el Paso 2 en 100 mi de diclorometano se incorporaron 20 mi de ácido trifluoacético . La reacción se calentó a 40°C durante 1 hora, y luego se concentró al vacio. El residuo se absorbió en un mezcla de diclorometano y ¾0 luego se basificó con NaOH. Después de la separación por decantación, la fase orgánica se lavó, se secó en Na2SC>4, y se concentró al vacio para obtener 3,5 g de un precipitado amarillo que corresponde al producto deseado (rendimiento : 97%) . TLC : CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf = 0,40 RMN : CDCI3 XH d (ppm)' : 3,8 (s,3H) ; 3,9 (s,3H) 4,6 (d,2H) ; 4,7 (s,2H) ; 6,7 (s,lH) ; 6,75-6,85 (m,lH) ; 7,40 (d, 2H) ; 7,75 (s,2H) ; 8,0 (d,2H) Paso 4 : Metil-4- ( 6~metoxi-2, 4-dioxo-l, -dihidro-2ff-pirido [3,4-d] -pirimidin-3-ilmetil) -benzoato A una solución de 2,5 g (7,9 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 3 en 110 mi de THF seca se incorporaron 2 g (12,4 mmol) de 1, 1' -carbonildiimidazol . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 24 horas. Después de enfriar, se incorporaron 50 mi ¾0 y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. El precipitado se filtró y se lavó sucesivamente con ¾0, MeOH y diclorometano para obtener 2,38 g del producto deseado (rendimiento : 88,3%) . TLC : CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf = 0,45 RM : DMSO ?? d (ppm) : 3,80 (s,3H) 3,90 (s,3H) ; 5,10 (s,2H) ; 7,2 (s,lH) ; 7,45 (d,2H) ; 7,90 (d,2H) ; 8,25 (s,lH) ; 11,6 (S,1H) Paso 5 : Metil-4- ( 6-metoxi-l-metil-2 , 4-dioxo-l , 4-dih.idro-2.ff-pirido [3,4-d] pirimidin-3-ilmetil) -benzoato 2,38 g (7 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 4 y 52 mi de DMF seca se agitaron y calentaron hasta alcanzar la disolución. Después de enfriar a 25°C, se incorporaron 1,45 g (10 mmol) de K2CO3 y 2,2 mi (5,7 g, 35 mmol) de yodometano. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se concentró al vacio. El residuo se trató con H2O y el precipitado se filtró, se lavó con metanol, después se disolvió en diclorometano . La fase orgánica se lavó con H20, se secó en Na2SC>4 y se concentró al vacio. El producto se cristalizó en éter y se filtró para obtener 2,0 g del producto deseado (rendimiento : 80%) . TLC : CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf = 0,95 Pureza (HPLC) : 98,5% RMN: DMSO ¾ d (ppm) : 3,50 (s,3H) 3,80 (s,3H) ; 3,90 (s,3H) ; 5,20 (s,2H); 7,3 (s,lH) ; -7,45 (d,2H) / 7,90 (d,2H) ; 8,50 (s,lH) .
Paso 6 : Ácido 4- (6-Hidroxi-l-metil-2, 4-dioxo-l, 4-dihidro-2H-pirido [ 3, 4-d] pirimidin-3-ilmetil ) -benzoico 1,4 g (3,93 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 5 y 14 ml de ácido brom idrico se calentaron a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar se incorporaron 30 ml de H20 y el precipitado se filtró y .se lavó con H20 y MeOH para obtener 1,1 g del producto deseado (rendimiento : 85,5%) TLC : CH2Cl2/MeOH 90/10 v/v Rf = 0,10 RMN: DMSO ½ d (ppm) 3,50 (s,3H); 5,20 (s,2H) ; 7,05 (s,lH) ; 7,40 (d,2H); 7,90 (d,2H) 8,20 (s,lH) ; 10,4-13,0 (bs,2H) Paso 7 : Ácido 4- ( l-Metil-2 , -dioxo- 6-trifluometan-sulfoniloxi-1, 4-dihidro-2.ff-pirido [3, 4-d] pirimidin-3-il-metil) -benzoico Una solución de 1,2 g del compuesto obtenido en el Paso 6, en 14 mi de piridina . seca se agitó y se enfrió a 0°C y luego se incorporaron 1,5 mi (2,52 g, 9 mmol) de anhídrido trifluometansulfónico . La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se templó con 30 mi de H?0 y diclorometano . La fase orgánica se lavó con H20, HC1 10%, y ¾0. Después de la concentración, el residuo se cristalizó en una mezcla de diclorometano/éter para obtener 0,5 g del producto deseado (rendimiento : 30%) . TLC : C¾Cl2/MeOH 90/10. /v Rf = 0,55 RMN: DMSO ½ d (ppm) : 3,55 (s,3H) ; 5,20 (s,2H) ; 7,45 (d,2H) ; 7,90 (d,2H) ; 8,10 (s,lH) ; 8,80 (s,lH) ; 12,9 (bs,lH) Preparación C : Metilo-4- (5-oxo-7- (Trifluometil-sulfoniloxi) - 5H- [1,2,4] triazol [4,3-a]quinazolin-4-il etil) -benzoato Paso 1 : 4-Bencil-7- (trifluometilsulfoniloxi) -4ff- [1, 2, 4] triazolo [ , 3a] quinazolin -5-ona A una suspensión de 41,3 g (141,3 mmol) de 4-bencil-7-hidroxi-4H- [ 1, 2 , 4] triazolo [ , 3-a] quinazolin-5-ona (obtenida como se describe en la WO 00/66584) en 500 mi de CH2Cl2, se incorporaron bajo agitación 25 g (148,3 mmol) de cloruro de trifluometilsulfonilo . Luego se agregaron 22,5 g (222,5 mmol) de trietilamina por goteo mientras se mantenía la temperatura interna entre 15 y 20°C. Después de completar el agregado, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eliminar el sólido insoluble por filtración, la solución orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó en Na2SO<i y se concentró, proporcionando 33,1 g de sólido crudo, que se purificó por cromatografía (ciclohexano/AcOEt : 25/75 v/v) para obtener 22,5 g del compuesto deseado (rendimiento : 37,5%). TLC : CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf = 0,45 Paso 2 : 7- (Trifluometxlsulfoniloxi ) -4H- [1, 2, 4] triazolo [4,3-a] quinazolin-5-ona Una suspensión de 10,0 g- (23,5 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 1 y 18,8 g (141 mmol) de cloruro de aluminio en 200 mi de benceno anhidro se calentó a 50 °C, bajo agitación, durante 1 hora y media. Después de enfriar, la mezcla obtenida se vertió sobre agua/hielo. Después de agitar y homogeneizar, el sólido insoluble se aisló por filtración, se lavó con varias porciones de agua hasta alcanzar un pH neutro y se secó. Finalmente, se lavó con una porción de CH2CI2, dejando 7,95 g (99%) del compuesto deseado . TLC : CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf = 0,10 Paso 3 : Metil-4- (5-oxo-7- (Trifluometilsulfoniloxi) -5H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] quinazolin-4-ilmetil) -benzoato A una solución agitada de 7,9 g (24,3 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 2 en 100 mi de DMF se incorporaron 7,93 g (24,3 mmol) de carbonato de cesio y luego 5,56 g (24,3 mmol) de metil-4- (bromometil) benzoato . La mezcla se agitó durante toda la noche y el solvente se eliminó al vacio. El residuo resultante se dividió entre H2O y una mezcla de diclorometano y acetato de etilo. Una primera porción (5,9 g) del producto insoluble en las dos fases se obtuvo por filtración luego se recristalizó en metanol para obtener 4,85 g del compuesto del titulo puro. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó en sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 4,5 g del producto crudo que se recristalizó en metanol para obtener 2,2 g del compuesto puro. Finalmente se obtuvo una porción adicional de 2,5 g después de una cromatografía en columna sobre gel de sílice de los residuos recogidos de las fases orgánicas (diclorometano/metanol 98/2 v/v) . En suma, se obtuvieron 9,55 g (rendimiento : 81,5%) del producto deseado. TLC : CH2C12/CH30H 95/5 v/v Rf = 0,35 Preparación D : Ácido 4- (5-oxo-7- (Trifluometil-sulfoniloxi) - 5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinazolin-4-ilnietil) -benzoico Paso 1 : tert-Butil-4- (5-oxo-7- (Trifluometilsulfoniloxi) -5H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] quinazolin-4-ilmetil ) -benzoato El producto se obtiene con un rendimiento del 60,5% (0,95 g) de acuerdo con el procedimiento de Paso 3 de la Preparación C, usando 1,0 g (2,99 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 1 de la Preparación C y 0,81 g (2,99 mmol) de tert-butil-4-(bromometil) enzoato .
Paso 2 : Ácido 4- (5-oxo-7- (Trifluometilsulfoniloxi) -5H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] quinazolin-4-ilmetil ) -benzoico A una suspensión de 0,27 g (0,515 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 1 en 30 mi de, diclorometano, se incorporaron 2,7 mi de ácido trifluoacético y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua hasta alcanzar un pH neutro y se secó a 50°C al vacio para obtener 0,21 g del producto deseado . TLC : diclorometano/ metanol 90/10 v/v Rf = 0,30 EJEMPLO DE SÍNTESIS 66 Metil-4-{6- [3- (4-metoxifenil) -prop-l-inil] -l-metil-2 , 4-dioxo-l , 4-dihidro-2íf-quinazolin-3-ilme il } -benzoato A una suspensión agitada de 1,5 g (3,33 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 3 de la Preparación A en 110 mi de trietilamina se incorporaron, bajo una atomósfera de nitrógeno, 0, 6 g (4 mmol) de 3- ( 4-metoxifenil ) -prop-l-ino (que se describe en la literatura: J. Prakt . Chem. ,1966, 33, 84-95) en 10 mi de trietilamina, 47 mg (0,06 mmol) de diclorobis (trifenilfosfin)paladio (II) y 26 mg (0,13 mmol) de Cul . La mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas (reacción incompleta) . La mezcla luego se concentró al vacio y el residuo se purificó por cromatografía flash para obtener 0,130 mg del producto deseado (rendimiento: 6%) que se cristalizó en una mezcla de diclorometano/metanol. TLC : CH2Cl2/Acetone 99/1 v/v Rf = 0,9 R N: DMSO 2H d (ppm) ; 3,5 (s,3H); 3,75 (s,3H) 3,8 (s,5H); 5,2 (s,2H); 6,9 (d, 2H); 7,35 (s,2H); 7,45 (m, 3H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,9 (d,2H); 8,0 (s,lH) IR : 2361, 1702, 1656, 1612, 1508, 1475, 1279, 1249, 117, 1102, 958, 805 cm _1 Punto de fusión = 168, 5 °C Pureza (HPLC) : 97,9 % EJEMPLO DE SINTESIS 67 Ácido 4- [l-Metil-2 , 4-dioxo-6- (3-fenil-prop-l-inil) -1 , 4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil ] -benzoico A- una solución agitada de 0,68 g (1,56 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 4 de Preparación A en 6,8 mi de DMF seca, se incorporaron sucesivamente, bajo atmósfera de nitrógeno, 1,2 mi (0,8 g, 6,24 mmol) de diisopropiletilamina, 56,8 mg (0,078 mmol) de diclorobis ( trifenilfosfin) paladio (II), una cantidad catalítica de Cul y 0,273 mi (0, 253 g, 2,18 mmol) de 3-fenil-l-propino. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante alrededor de 4 horas. Luego, la mezcla .se . concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash (diclorometano/MeOH 90/10 v/v) para obtener, después de la cristalización en una mezcla de diclorometano/éter, 0,270 g del producto deseado (rendimiento: 40,8%) . TLC : CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf = 0,50 RMN: DMSO XH d (ppm) ; 3,5 (s,3H); 3,9 (s,2H); 5,2 (s,2H); 7,20- 7,50 (m, 8H) ; 7,80 (m, 3H) ; 8,05 (s,lH); 12,8 (bs,lH); IR : 2894, 1700, 1660, 1616, 1508,1314, 1295, 1097, 825, 795, 747 cm --1 Punto de fusión Pureza (HPLC) 98, 6 EJEMPLO DE SÍNTESIS 68 Ácido 4-{ 6- [3- (4-Metoxi-f nil) -prop-l-inil] -l-metil-2 , 4-dioxo-1 , 4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil } -benzoico Este compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 67 usando como reactivo 3-(4-metoxifenil) -prop-l-inilo . El producto crudo se cristalizó en dioxano para obtener el compuesto deseado. TLC : CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf = 0,50 RMN: DMSO XH d (ppm) ; 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H) 3,8 (s,2H); 5,15 (s,2H); 6,9 (d,2H); 7,30 (d,2H); 7,40 (m,3H); 7,85 (m, 3H) ; 8,00 <s,lH); 12,85 (bs,lH) IR : 2646, 1687, 1659, 1508, 1477, 1422, 1325, 1242, 1177, 1040, 950, 812 cm _1 Punto de fusión = 262 °C Pureza (HPLC ) : 95,4 % EJEMPLO DE SÍNTESIS 69 Ácido 4- [l-Metil-2 , 4-dioxo-6- (3-f nil-prop-l-inil) -1 , -dihidro-2if-pirido [3 , 4-d] pirimidin-3-ilmetil] -benzoico A una solución agitada de 0,1 g (0,22 mmol) del compuesto de Preparación B in 1 mi de DMF seca se incorporaron sucesivamente 0,2 mi (0,14 g, 1,1 mmol) de diisopropiletilamina, 9 mg (0,012 mmol) de diclorobis ( trifenilfisfin) aladio (II), una cantidad catalítica de Cul y 0,046 mi (0, 043 g, 1,1 mmol) de 3-fenil-l-propino. La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se agregaron H20 y CH2CI2 - La capa orgánica se separó y se lavó con HC1 al 10% y H2O, después se secó en sulfato de sodio y se concentró al vacio. El residuo se cristalizó en una mezcla de diclorometano/éter para obtener 0,040 g del producto deseado (rendimiento : 43%) . ¦TLC : CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf = 0,50 RM : DMSO H d (ppm) ; 3,6 (s,3H); 3,95 (s,2H); 5,2 (s,2H); 7,20-7,50 (m,7H); 7,80-7,95 (m, 2H) ; 7,95 (s,lH); 8,90 (s,lH); 12,8 (bs,lH) IR : 1720, 1695, 1678, 1612, 1490, 1279, 1100, 759, 732 cm ~l Punto de fusión = 236,2 °C Pureza (HPLC) : 96,7 % EJEMPLO DE SÍNTESIS 70 Ácido 4-{6- [3- (4-Metoxi-fenil) -prop-l-inil] -l-metil-2 , 4-dioxo-1 , -dihidro-2H-pirido [3 , 4-d]pirimidin-3-ilmetil } -benzoico El compuesto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 69 usando el compuesto de Preparación B y el 3- (4-metoxifenil) -prop-l-ino. TLC : CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf = 0,60 RMN: DMSO ?? d (ppm) ; 3,60 (s,3H); 3,75 (s,3H); 3,85 (s,2H); 5,20 (s,2H); 6,9-7,0 (m,2H) 7,30-7,40 (m,2H); 7,45-7,50 (m,2H); 7,80-7,90 (m,3H); 8,90 (s,lH); 12,9 (bs,lH) IR : 1721, 1670, 1511, 1477, 1421, 1325, 1245, 1178, 1037, 792 cm -i Punto de fusión = 262 °C Pureza (HPLC) : 95,9 % EJEMPLO DE SÍNTESIS 71 4-Bencil-7- (3-fenil-prop-l-inil) -4H- [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 ,3-a] uinazolin-5-ona A una suspensión de 1,5 g (3,53 mmol) del compuesto obtenido en el Paso 1 de Preparación C, en 12 mi de DMF se incorporaron, bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, 0,574 g (4,94 mmol) de 3-fenilprop-l-ina, 1,45 g (14,4 mmol) de trietilamina y 0,1 g de diclorobis { trifenilfosfin) paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó luego y se calentó a 50°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó ¾0 y la mezcla se extrajo varias veces con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó (Na2SC>4) y se concentró, dejando 1,5 g del sólido crudo que se sometió a cromatografía en una columna de sílice (CH2C12/CH30H 98,5/1,5 v/v) para obtener 0,25 g (rendimiento: 18%) de un sólido blancuzco puro en TLC. Se purificó una muestra por recristalización en metanol. Punto de fusión = 238 °C MN: DMSO ¾ d (ppm) : 3,85 (s, 2H) ; 5,55 (s, 2H) ; 7,25-7,45 (m, 8H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7, 65-7, 75 (m, 2H) ; 7,85 (d, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1H) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 72 4-Bencil-7- [ (4-metoxifenil) -prop-l-inil] -4H- [1 , 2 , 4] -triazolo [4 , 3-a] quinazolin-5-ona El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejem lo 71 usando el mismo sustrato [Preparación C, Paso 1) y 0,48 g de 3- ( ,-metQxifen.il) -prop-l-ina. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice (CH2Cl2/C¾0H: 98/2 v/v) . Un tratamiento del sólido resultante con AcOEt hirviendo arrojó 0,15 g {rendimiento : 15¾) de un sólido blancuzco puro en TLC. Punto de fusión = 267 aC RMN: CDCI3 ¾ 5 íppn) : 3,3 (s, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 5,5 (5, 2H) ; 6,9 (d, 2H); 7,2-7,35 (m, 5H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,68 (d, 2H) í 7,9 (d, 1H); 8,4 (s, 1IL) } 8,7 (s, 1H) . EJEMPLO DE SÍNTESIS 73 Metil-4-{7- [3- < -H-etoxi-fañil) -í>i?op-l-inill-5-oxo-5JT- [1 ,2,4] triasol [ ,3-a] quinazoliTi-4-ilmetil>-benzoato El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedijaiento que se describe en el Ejemplo 71 , usando el compuesto de la Preparación C, Paso 3/ 1,1 g de 3- (4-metoxifenil) prop-l-ina, y 2,72 g de KT-etil-tt/N-diisopropilarciina. Él producto crudo se purificó por cromatografía en una columna de sílice (CHzClj/CHsOH 98/2 v v) . Un tratamiento del sólido resultante .con. AcOEt hirviendo dio 1,5 g f endimiento : 59%) de un sólido blancusco puro en TLC . Punto de fusión = 249°C RMN: CDCI3 lE d (ppm) : 3,79 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,88(s, 3H) ; 5,56 (s, 2H) ; 6,89 (d, 2H) ; 7,30 (d, 2H) ; 7,60 {d, 1H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,82 (d, 1H) ; 7,97 (d, 2H) ; 8,44 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1H) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 74 Ácido 4- [5-OXO-7- (3-fenil-prop-l-inil) -5H- [1,2,4] triazolo [ 4 , 3-a] quinazolin-4-ilmetil] -benzoico El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 71 usando el .compuesto de la Preparación D (0,195 g) , 0,067 g de 3-fenilprop-l-ina, y 0,215 g de N-etil-N, -diisopropilamina . El producto crudo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice (CH2CI2/CH3OH 90/10 luego 85/15 v/v) para obtener 0,14 g (rendimiento: 77%) de un sólido blancuzco puro en TLC correspondiente al producto deseado. Punto de fusión = 262°C RMN: DMSO XH ' d (ppm): 3,95 (s, 2H) ; 5,42 (s, 2H) ; 7,27 (t, 1H) ; 7,37 (t, 2H) ; 7,44 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 7,87 (d, 2H) ; 8,02 (d, 1H) ; 8,18-8,22 (m, 2H) ; 9,53 (s, 1H) ; 12,5-13,2 (m, 1H) .
EJEMPLO DE SINTESIS 75 Ácido 4- (l-Metil-2 , 4-dioxo-6- (2-feniletinil) -1 , 4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilme il) -benzoico El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo de síntesis 70, usando el compuesto de la Preparación A, Paso 4 (0,59 g, lr35 mmol) , 0,193 g (1,89 mmol) de 1-fenilet-l-ina, 0,050 g de diclorobis ( trifenilfisfina) aladio, una cantidad catalítica de -Cul y 0, 700 g (5,4 mmol) de N-etil-?,?-diisopropilamina . El producto crudo purificado por cristalización en diclorometano proporcionó 0,55 g (rendimiento : 100%) de un sólido blancuzco puro en TLC. Punto de fusión = 260 °C RMN: DMSO XH 5 (ppm) : 3,55 (s, 3H) ; 5,21 (s, 2H) ; 7,36-7,50 (m, 5H) ; 7, 50-7, 65 (m, 3H) ; 7, 82-7,99 (m, 3H) ; 8,16 (s, 1H) ; 12,7-13,1 (m, 1H) .

Claims (41)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que se une alostéricamente con una MMP-13 y que comprende un primer y un segundo grupos hidrofóbicos ; y un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrógeno, caracterizado porque: (a) las posiciones relativas de los centroides con las características anteriores se definen por las siguientes coordenadas cartesianas en Á: (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0,00, 0,00, 0, 00; (ii) ' segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5,08, 2,23, 0,00; (iii) primer grupo hidrofóbico, -1,52, -3,06, -0,23; (iv) segundo grupo hidrofóbico, 9,07, 0,00, 0,00; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrofóbicos y los aceptores de enlace de hidrógeno son ± 1,0 Á y ± 1,5 Á, respectivamente.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer grupo hidrofóbico contiene un sistema de anillo bicíclico, que contiene entre 8 y 10 átomos y que puede contener uno o. varios hetero tomos, o un grupo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede contener uno o 2 más heteroátomos y que puede estar 4-sustituido o 3,4-disustituido, pero cuyo ancho (incluyendo los sustituyentes ) es menor que 4 , 0 Á.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el sistema pi del anillo aromático es rico en electrones.
4: El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer grupo hidrofóbico, está enlazado mediante una primera cadena de enlace que tiene tres átomos de longitud, a un primer anillo de 5 ó 6 miembros del andamiaje (scaffold) ; formando parte el átomo de la primera cadena de enlace adyacente a dicho primer anillo del andamiaje, del primer aceptor de enlace de hidrógeno .
5. El compuesto de. acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la primera cadena de enlace tiene un grupo metileno situado adyacente al grupo hidrofóbico.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el andamiaje comprende, asimismo, un segundo anillo de andamiaje fusionado al primer anillo de andamiaje en sitios que están a dos y tres átomos del anillo de distancia de 3 la unión entre el primer anillo de andamiaje y la primera cadena de enlace, y el átomo del segundo anillo de andamiaje adyacente al átomo del primer anillo de andamiaje que está a dos posiciones de distancia de dicha unión, forma parte del segundo aceptor de enlace de hidrógeno.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el átomo del segundo anillo de andamiaje adyacente al átomo del primer anillo de andamiaje, que está a tres posiciones de distancia de dicha unión, tiene un sustituyente que es un átomo individual o es un grupo metilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo grupo hidrofóbico es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que puede contener uno o varios heteroátomos , un sistema de anillo biciclico que contiene entre 8 y 10 átomos, y que puede contener uno o varios heteroátomos, o un sistema plano saturado o insaturado.
9. Un compuesto que se une alostéricamente a la MMP-13 y que comprende un grupo hidrofóbico, y un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno, caracterizado porque: (a) las posiciones relativas de los centroides con las características anteriores se definen por las siguientes coordenadas cartesianas en Á: (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0,00, 0,00, 0, 00; (ii) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5,08, 2,23 ,0,0; (iii) tercer aceptor de enlace de hidrógeno, 7,15, 0,80, 0, 00; (iv) primer grupo hidrofóbico, -1,52,-3,06, -0,23; and (b) las tolerancias en las posiciones del grupo hidrofóbico y los aceptores de enlace de hidrógeno son ± 1,0 Á y + 1,5 Á, respectivamente .
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el primer grupo hidrofóbico contiene un sistema de anillo biciclico, que contiene entre 8 y 10 átomos, y que puede contener uno o varios heteroátomos, o un grupo aromático monociclico de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos y que puede estar 4-sustituido o 3,4-disustituido, pero cuyo ancho (incluyendo los sustituyentes ) es inferior a 4,0 Á.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación caracterizado porque el sistema pi del anillo aromático es en electrones . 5
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el primer grupo hidrofóbico está unido por una primera cadena de enlace, que tiene tres átomos de longitud, a un primer anillo de 5 ó 6 miembros del andamiaje, formando parte el átomo de la primera cadena de enlace adyacente a dicho primer anillo de andamiaje, del primer aceptor de enlace de hidrógeno .
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la cadena tiene un grupo metileno situado adyacente al grupo hidrofóbico.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el andamiaje comprende, asimismo, un segundo anillo fusionado al primer anillo de andamiaje en sitios a dos y tres átomos del anillo de distancia de. la unión entre el primer anillo de andamiaje y la cadena, y el átomo del segundo anillo de andamiaje adyacente al átomo del primer anillo de andamiaje que está a dos posiciones de distancia de dicha unión forma parte del segundo aceptor de enlace de hidrógeno.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque el átomo del segundo anillo de andamiaje 6 adyacente al átomo del primer anillo de andamiaje, que está a tres posiciones de distancia de dicha unión, tiene un sustituyente que es un átomo individual o un grupo metilo.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque el segundo anillo de andamiaje tiene 6 miembros y el átomo del segundo anillo de andamiaje, que está a dos posiciones de distancia del átomo que forma parte del segundo aceptor de enlace de hidrógeno, forma parte del tercer aceptor de enlace de hidrógeno.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque el segundo anillo de andamiaje tiene 6 miembros y un tercer anillo de andamiaje está fusionado al segundo anillo de andamiaje en esos átomos del segundo anillo de andamiaje que están a dos y tres posiciones de distancia del átomo que forma parte del segundo aceptor de enlace de hidrógeno, formando parte un átomo del tercer anillo de andamiaje, del tercer aceptor de enlace de hidrógeno.
18. Un compuesto que se une alostéricamente a la MMP-13 y que comprende un primer y un segundo grupos hidrofóbicos y un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno, caracterizado porque: 7 (a) las posiciones relativas de los centroides con las características anteriores, se definen por las siguientes coordenadas cartesianas en Á: (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0,00, 0,00, 0,00; (ii) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5,08, 2,23 ,0,0; (iii) tercer aceptor de enlace de hidrógeno, 7,15, 0,80, 0, OC(iv) primer grupo hidrofóbico, -1,52,-3,06, -0,23; (v) segundo grupo hidrofóbico, 9,07, 0,00, 0,00; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrofóbicos y los aceptores de enlace de hidrógeno son ± 1,0 Á y ± 1,5 Á respectivamente.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado ' porque el primer grupo hidrofóbico contiene un sistema de anillo bicíclico, que contiene entre 8 y 10 átomos y que puede contener uno o varios heteroátomos, o un grupo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede contener uno o más heteroátomos y que puede estar 4-sustituido o 3,4-disustituido, pero cuyo ancho (incluso los sustituyentes) es inferior a 4 , 0 Á. 8
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque el sistema pi del anillo aromático es rico en electrones .
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque el primer grupo hidrofóbico, está unido por una primera cadena de enlace que tiene tres átomos de longitud, a un primer anillo de 5 ó 6 miembros del andamiaje, formando parte el átomo de la primera cadena de enlace adyacente a dicho primer anillo de andamiaje, del primer aceptor de enlace de hidrógeno.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque la cadena tienen un grupo metileno situado adyacente al grupo hidrofóbico.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque el andamiaje comprende asimismo un segundo anillo de andamiaje fusionado al primer anillo de andamiaje en sitios a dos y tres átomos del anillo de distancia de la unión entre el primer anillo del andamiaje y la primera cadena de enlace, y el átomo del segundo anillo de andamiaje adyacente al átomo del primer anillo de andamiaje, que está a dos posiciones de distancia de dicha unión, forma parte del segundo aceptor de enlace de hidrógeno. 9
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque el átomo del segundo anillo de andamiaje adyacente al átomo del primer anillo de andamiaje, que está a tres posiciones de distancia desde dicha unión, tiene un sustituyente que es un átomo individual o es un grupo metilo.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque el segundo anillo del andamiaje tiene 6 miembros y el átomo del segundo 'anillo del andamiaje que está a dos posiciones de distancia del átomo que forma parte del segundo aceptor de enlace de hidrógeno, forma parte del tercer aceptor de enlace de hidrógeno.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque el segundo anillo de andamiaje tiene 6 miembros y un tercer anillo de andamiaje está fusionado al segundo anillo de andamiaje en aquellos átomos del segundo anillo de andamiaje que están a dos y tres posiciones de distancia del átomo que forma parte del segundo aceptor de enlace de hidrógeno, formando parte un átomo del tercer anillo de andamiaje, del tercer aceptor de enlace de hidrógeno.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, 10 caracterizado porque el segundo grupo hidrofóbico es un anillo aromático de 5' ó 6 miembros, que puede contener uno o varios heteroátomos , un sistema de anillo biciclico que contiene entre 8 y 10 átomos y que puede contener uno o varios heteroátomos, o un sistema plano saturado o insaturado.
28. ün ligando que se une alostéricamente con la MMP-13 y que comprende un andamiaje, un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrógeno y un primer y un segundo grupos hidrofóbicos conectados por cadenas laterales al andamiaje; una estructura cíclica que forma parte del andamiaje est situada entre el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno, y los aceptores de enlace de hidrógeno y los grupos hidrofóbicos están dispuestos de manera tal que cuando el ligando se une a la MMP-13 : el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno se enlazan respectivamente , con Thr245, Thr 247; el primer grupo hidrofóbico se ubica dentro del canal SI'; y el segundo grupo hidrofóbico está relativamente abierto al solvente.
29. Un ligando que se une alostéricamente a la MMP-13 y que comprende un andamiaje, un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno, y un grupo hidrofóbico 11 conectado mediante una cadena lateral al andamiaje; una estructura cíclica que forma parte del andamiaje está situada entre el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno, y los aceptores de enlace de hidrógeno y el grupo hidrofóbico están dispuestos de manera tal que, cuando el ligando se une a la MMP-13 : el primer, el segundo y el tercer aceptores de enlace de hidrógeno se unen respectivamente con Thr245, Thr 247 y Met 253; y el primer grupo hidrofóbico se ubica dentro del canal SI' .
30. Un ligando que se une alostéricamente a la MMP-13 y que comprende un andamiaje, un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno, y un primer y un segundo grupos hidrofóbicos conectados mediante cadenas laterales con el andamiaje; una estructura cíclica que forma parte del andamiaje está ubicada entre el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno y los aceptores de enlace de hidrógeno y los grupos hidrofóbicos están dispuestos de manera tal que cuando el ligando se enlaza a la MMP-13: el primer, el segundo y el tercer aceptores de enlace de hidrógeno se unen respectivamente con Thr245, Thr 247 y Met 253; el primer grupo hidrofóbico se ubica dentro del canal SI'; y el segundo grupo hidrofóbico está abierto al solvente. 12
31. Un ligando que se une alostéricamente con los sacos SI' y SI" de la MMP 13.
32. El ligando de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque el saco SI'' se define por los residuos de aminoácidos desde Tyr246 hasta Pro255.
33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
34. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
36. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad, mediante la inhibición de la M P-13. 13
37. El uso de u compuesto de acuerdo con' la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de cualesquiera de las siguientes: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , enfermedad periodontal, enfermedad inflamatoria de los intestinos, psoriasis, esclerosis múltiple, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis , asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) , degeneración macular relacionada con la edad o cáncer.
38. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad, por inhibición de la MMP-13.
39. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de cualesquiera de las siguientes: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad periodontal, enfermedad inflamatoria de los intestinos, psoriasis, esclerosis múltiple, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) , degeneración macular relacionada con la edad o cáncer.
40. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, para la preparación de un medicamento destinado al 14 tratamiento de una enfermedad mediante la inhibición de la MMP-13.
41. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, para la fabricación -de un medicamento destinado al tratamiento de cualesquiera de las siguientes: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad periodontal, enfermedad inflamatoria de los intestinos, psoriasis, esclerosis múltiple, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis , asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) , degeneración macular relacionada con la edad o cáncer.
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