MXPA03003490A - Compuestos heterociclicos sustituidos para tratar la resistencia a multiples farmacos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos sustituidos para tratar la resistencia a multiples farmacos.

Info

Publication number
MXPA03003490A
MXPA03003490A MXPA03003490A MXPA03003490A MXPA03003490A MX PA03003490 A MXPA03003490 A MX PA03003490A MX PA03003490 A MXPA03003490 A MX PA03003490A MX PA03003490 A MXPA03003490 A MX PA03003490A MX PA03003490 A MXPA03003490 A MX PA03003490A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
substituted
phenyl
mmol
room temperature
Prior art date
Application number
MXPA03003490A
Other languages
English (en)
Inventor
David Joseph Eickhoff
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of MXPA03003490A publication Critical patent/MXPA03003490A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Se describen compuestos heterocíclicos sustituidos;los compuestos sonútiles para tratar la resistencia a múltiples fármacos;los compuestos se pueden formular en composiciones con un portador y opcionalmente, un agente terapéutico;un compuesto heterocíclico sustituido adecuado tiene la fórmula (I):(ver fórmu

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS SUSTITUIDOS PARA TRATAR LA RESISTENCIA A MULTIPLES FARMACOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos para tratar la resistencia a múltiples fármacos y métodos para su preparación y uso. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos heterocíclicos sustituidos que regulan las proteínas de transporte celular P-glicoprotelna y MRP1 , que son las proteínas que se cree que son principalmente responsables de causar la resistencia a múltiples fármacos en pacientes con cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION "Resistencia a fármacos" significa una circunstancia en que una enfermedad (v.gr., cáncer) no responde a un agente terapéutico. La resistencia a fármacos puede ser intrínseca, que significa que la enfermedad nunca ha respondido al agente terapéutico, o adquirida, que significa que la enfermedad deja de responder al agente o agentes a los que la enfermedad previamente ha respondido. "Resistencia a múltiples fármacos" es un tipo de resistencia a fármacos en donde una enfermedad es resistente a una variedad de fármacos que pueden estar funcionalmente no relacionadas, estructuralmente no relacionadas, o ambos. Resistencia a múltiples fármacos es un problema asociado con el cáncer y otras condiciones, tales como enfermedades bacterianas, virales, protozoarias, y fúngicas. Una causa de la resistencia a múltiples fármacos en pacientes con cáncer es que muchas células de cáncer expresan altos niveles de las proteínas de transporte transmembrana, tal como glicoproteina pleiotrópica (también conocido como P-glicoproteina, gp-170, o MDR1) y MRP1 (Ver Borst, P., "Resistencia a múltiples fármacos: ¿Un problema con solución?" Annals of Oncoloqy. 10, suplemento 4, páginas S162-S164 (1999)). En procedimientos impulsados por adenosina-trifosfato, estas proteínas de transporte exportan compuestos hidrófobos (tales como vinblastina, daunobicina, doxaubicina, etoposida, vincristina, y TAXOL®, que son fármacos citotóxicas útiles para tratar el cáncer) de la célula en un esfuerzo para proteger la célula de daño. Las proteínas de transporte eliminan los compuestos de la célula antes de tener un efecto letal sobre la célula (ver Legrand, y otros, "La Actividad Simultánea de MRP1 y Pgp está Correlacionada con la Resistencia in vitro a Daunoubicina y con la Resistencia in vitro a Leucemia Mieloide Aguda en Adultos y Zhu, B.T.; "Una Nueva Hipótesis para el Mecanismo de Acción P-glicoproteina como un Transportador de Múltiples Fármacos", Molecular Carcinogenesis 25. páginas 1 -14 (1999)). Aún cuando no se conoce actualmente cual de estas dos clases de proteínas es más importante para la resistencia a múltiples fármacos, y afectivamente puede ser que la clase (o clases) de proteína que es importante depende del tipo de cáncer y el fármaco o fármacos particulares que se utilizan para tratar el cáncer, se conoce que el Pgp es altamente expresado en aproximadamente 50% de los cánceres humanos que requieren terapia de fármacos Por consiguiente, se cree que el Pgp es una causa principal de resistencia a múltiples fármacos. Otros tipos de resistencia a múltiples fármacos, tales como antibacteriana, antiviral, y antifúngicas, la resistencia a múltiples fármacos también puede ser causada por la acción de proteínas de transporte que son similares a Pgp, y otras (ver Reporte Anual sobre Química Medicinal - 33; Sección III Cáncer y Enfermedades Infecciosas editor Plattner, J., Academic Press, Capítulo 12, páginas 121-130(1998)). Adicionalmente, Pgp también se expresa en altos niveles en el tracto gastrointestinal, hígado, ríñones, y cerebro, y por lo tanto Pgp representa una barrera farmacológica principal a la biodisponibllidad de muchos fármacos (ver Amudkar, y otros, en "Aspectos Bioquímicos, Celulares, y Farmacológicos del Transportador de Múltiples Fármacos", Rev. Phamacol. Toxicol. 39, páginas 361-398 (1999). Por ejemplo, la biodisponíbilidad oral de muchos nutrientes y fármacos es afectada negativamente por la acción del Pgp presente en el tracto gastrointestinal. "Biodisponíbilidad oral" significa la capacidad de un fármaco o nutriente que se administra oralmente a ser transportada al través del tracto gastrointestinal y entrar en la corriente sanguínea. Adicionalmente, la penetración de muchos fármacos a través de la barrera sangre-cerebro es afectada adversamente por la Pgp.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevos compuestos útiles en el tratamiento o prevención de la resistencia a múltiples fármacos ("MDR") Más específicamente, estos compuestos son útiles en el tratamiento o prevención de la MDR mediada por la P-glicoprotelna y MDP mediada por la MRP1. Esta invención adicionalmente se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos. Esta invención adicionalmente se refiere a métodos para la preparación y uso de los compuestos y composiciones. Los compuestos y composiciones de esta invención son muy adecuadas para el tratamiento de células resistentes a múltiples fármacos, para la prevención del desarrollo de resistencia a múltiples fármacos, y para utilizar en quimioterapias de resistencia a múltiples fármacos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Publicaciones y patentes se mencionan por toda esta revelación. Las Patentes de los Estados Unidos que se citan en la presente invención se incorporan como referencia. Todos los porcentajes, relaciones, y proporciones que se utilizan en la presente invención son en peso a menos que se especifique de otro modo.
Definiciones y Uso de los Términos La siguiente es una lista de definiciones, como se utiliza en la presente invención. "Grupo aromático" significa un grupo que tiene una estructura de anillo monocíclico o policíclico. Grupos aromáticos monocíclicos contienen 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 4 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente 4 a 6 átomos de carbono en el anillo. Estructuras de anillo policíclico preferidos tienen dos o tres anillos. Estructuras policíclicos que tienen dos anillos típicamente tienen 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 8 a 10 átomos de carbono en los anillos. Grupos aromáticos policíclicos incluyen grupos en donde por lo menos uno, pero no todos, los anillos son aromáticos. "Grupo carbocíclico" significa un anillo hidrocarburo saturado o insaturado. Grupos carbocíclicos no son aromáticos. Grupos carbocíclicos son monocíclicos o policíclicos. Grupos carbocíclicos policíclicos pueden ser sistemas de anillo fusionados, espiro, o ponteados. Grupos carbocíclicos monocíclicos contienen 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 4 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Grupos carbocíclicos bicíclicos contienen 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 9 a 10 átomos de carbono en los anillos. "Portador" significa una o más sustancias que son adecuadas para administrar a un sujeto (es decir, mamífero) y que se pueden combinar con el compuesto activo según esta invención. El portador incluye diluyentes sólidos y líquidos, hidrótropos, agentes tensoactivos, y sustancias de encapsular. "Agente quimiosensibilizante" significa un compuesto no citotóxico que sensibiliza células resistentes a fármacos a la acción de fármacos citotóxicas. Como se utiliza en esta solicitud, el término "agente quimiosensibilizante", excluye los compuestos activos de esta invención. "Atomo de halógeno" significa F, Cl, Br, o I. "Grupo heteroaromático" significa un grupo aromático que contiene carbono y 1 a 4 heteroátomo en el anillo" "Grupos heteroaromáticos monocíclicos contienen 4 a 10 átomos miembros, preferiblemente 4 a 7 átomos miembros, y más preferiblemente 4 a 6 átomos miembros en el anillo. Estructuras de anillo policíclicos preferidos tienen dos o tres anillos. Estructuras policíclicos que tienen dos anillos típicamente tienen 8 a 12 átomos miembros, preferiblemente 8 a 10 átomos miembros en el anillo. Grupos heteroaromáticos policíclicos incluyen grupos en donde por lo menos uno, pero no todos, los anillos son heteroaromáticos. "Heteroátomo" significa un átomo diferente a carbono, v.gr., en el anillo de un grupo heterocíclico o la cadena de un grupo heterogéneo. Preferiblemente, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de átomos de azufre, fósforo, nitrógeno y oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. "Grupo heterocíclico" significa una estructura de anillo saturado o insaturado que contiene átomos de carbono y 1 o más heteroátomos en el anillo. Grupos heterocíclicos no son aromáticos. Los grupos heterocíclicos son monoclclicos o policíclicos. Grupos heteroaromáticos policíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro, o puenteado (es decir, incluyendo ambos átomos de carbono y por lo menos 1 heteroátomo), preferiblemente 4 a 7, y más preferiblemente 5 a 6 en el anillo. Grupos heterocíclicos bicfclicos contienen 8 a 18 átomos miembros, preferiblemente 9 o 10 en el anillo. "Grupo heterogéneo" significa una cadena saturada o insaturada de átomos miembros no hidrógeno que comprende átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo. Grupos heterogéneos típicamente tienen 1 a 25 átomos miembros. Preferiblemente la cadena contiene 1 a 12 átomos miembros, más preferiblemente 1 a 10, y aún más preferiblemente 1 a 6. La cadena puede ser lineal o ramificada. Los grupos heterogéneos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Grupos heterogéneos preferidos son saturados. Grupos heterogéneos insaturados tienen uno o más enlaces dobles, uno o más enlaces triples, o ambos. Grupos heterogéneos insaturados preferidos tienen uno o dos enlaces dobles o uno triple. Más preferiblemente, el grupo heterogéneo insaturado tiene un enlace doble. "Grupo hidrocarburo" significa una cadena de 1 a 25 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 10 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Grupos hidrocarburo pueden tener una estructura de cadena lineal o ramificada. Grupos hidrocarburo preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente 1 ramificación. Grupos hidrocarburo preferidos son saturados. Grupos hidrocarburo insaturados tienen uno o más enlaces dobles, uno o más enlaces triples, Q combinaciones de éstos. Grupos hidrocarburo insaturados preferidos tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace triple; grupos hidrocarburo insaturados más preferidos tienen un enlace doble. "IC5o" significa la concentración de droga que se requiere para producir una inhibición del 50% del crecimiento de células cancerosas o una inhibición de 50% de la actividad. " DR" significa resistencia a múltiples fármacos. "Parenteral" como se utiliza en la presente invención incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional, e intracraneal. "Pgp" significa P-glicoproteína. "Farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para utilizar en un humano u otro mamífero. "Grupo de protección" es un grupo que reemplaza el hidrógeno activo de una mitad -OH, -COOH, o -NH2 evitando de este modo una reacción secundaria en la mitad. El uso de grupos de protección en la síntesis orgánica es muy conocido en la técnica. Ejemplos de grupos de protección se encuentran en Protecting Grupos en Orqanic Svnthesis by Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Segunda Edición Wiley & Sons, Inc., 1991. Grupos de protección preferidos para mitades de hidroxilo incluyen éteres silílicos, éteres alcoxiletílicos, tetrahidro-piranilo, tetrahidrofuranilo, ésteres, y éteres bencílicos sustituidos o no sustituidos. Otros grupos de protección preferidos incluyen los carbamatos. "Sujeto" significa un animal vertebrado viviente tal como un mamífero (preferiblemente ser humano). "Grupo aromático sustituido" significa un grupo aromático en donde 1 o más de los átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono en el anillo han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo tales como grupos metilo y grupos heterogéneos que incluyen grupos alcoxi tales como grupos metoxi. Los sustituyentes pueden ser sustituidos en la posición orto, meta, o para en el anillo, o cualquier combinación de éstos. "Grupo carbocíclico sustituido" significa un grupo carbocíclico en donde uno o más átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en el anillo han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo tales como grupos alquilo (v.gr., grupos metilo) y grupos heterogéneos tales como grupos alcoxi (v.gr., grupos metoxi). "Grupo heteroaromático sustituido" significa un grupo heteroaromático en donde uno o más átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono en el anillo han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo monovalentes incluyendo grupos alquilo tales como grupos metilo y grupos heterogéneos monovalentes incluyendo grupos alcoxi tales como grupos metoxi. "Grupo heterocíclico sustituido" significa un grupo heterocíclico en donde uno o más átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en el anillo han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo monovalentes incluyendo grupos alquilo tales como grupos metilo y grupos heterogéneos monovalentes incluyendo grupos alcoxi tales como grupos metoxi. Grupos heterocíclicos sustituidos no son aromáticos. "Grupo heterogéneo sustituido" significa un grupo heterogéneo, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en la cadena han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo monovalentes incluyendo grupos alquilo tales como grupos metilo y grupos heterogéneos monovalentes incluyendo grupos alcoxi tales como grupos metoxi. "Grupo hidrocarburo sustituido" significa un grupo hidrocarburo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en la cadena han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos aromáticos monovalentes, grupos aromáticos sustituidos monovalentes, grupos hidrocarburo monovalentes incluyendo grupos alquilo tales como grupos metilo, grupos hidrocarburos sustituido monovalentes tales como bencilo, y grupos heterogéneos monovalentes incluyendo grupos alcoxi tales como grupos metoxi.
"Potencial del substrato" significa la probabilidad de que un compuesto para utilizar en el tratamiento de resistencia a múltiples fármacos será transportado fuera de una célula por proteínas de transporte celular antes de efectivamente evitar o invertir la resistencia a múltiples fármacos. "Proteína de transporte" significa una proteína que actúa para eliminar sustancias citotóxicas de células a través de la membrana celular. La proteína de transporte incluye P-glicoproteína, MRP1 , y otros. "Tratar la resistencia a múltiples fármacos" significa evitar que se desarrolle resistencia a múltiples fármacos en células no resistentes, aumentando o restaurando la sensibilidad de las células resistentes a múltiples fármacos a agentes terapéuticos o profilácticos, o ambos. "Tratar" significa 1 ) prevenir una enfermedad (es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen), 2) inhibir la enfermedad (es decir, detener el desarrollo de síntomas clínicos de la enfermedad), 3) aliviar la enfermedad (es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos), y combinaciones de éstos. "Cera" significa una mezcla o compuesto orgánico de baja temperatura de fusión, de alto peso molecular, sólido a temperatura ambiente y generalmente similar en formulación a grasas y aceites excepto que no contienen glicéridos.
Compuestos Activos que se Utilizan en esta Invención Los compuestos activos de esta invención son compuestos heterocíclicos. Los compuestos activos tienen la estructura general: Los grupos A1 y A2 cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un grupo de la fórmula: con la condición de que A1 y A2 no son ambos átomos de hidrógeno y representa un punto de fijación. Cada R1 independientemente se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. R preferiblemente es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo En el grupo A1, R1 preferiblemente es un átomo de hidrógeno. El subíndice x es 0 a 10 aproximadamente, preferiblemente 0 a 1 aproximadamente. R2 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. R2 preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. Más preferiblemente, R2 es un grupo hidrocarburo sustituido o un grupo heterogéneo sustituido, en donde el grupo antes mencionado se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. En una modalidad preferida de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde a es por lo menos 2 aproximadamente, b es por lo menos 2 aproximadamente, c es 1 a 3, aproximadamente, y d es 1 a 3, aproximadamente. Preferiblemente, a y b cada uno son 3 a 10, aproximadamente. Más preferiblemente, a y b cada uno son 3, aproximadamente. R12 y R13 cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de grupos hidrocarburo y grupos hidrocarburo sustituidos. Preferiblemente, R12 y R 3 son grupos hidrocarburo sustituidos tales como grupos alcoxi. Grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi. Cada R14 independientemente se selecciona del grupo que consiste de CH y un heteroátomo. Preferiblemente, el heteroátomo es nitrógeno. Más preferiblemente, cada R 4 es CH. Grupos D1 y D2 cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -NR3-, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y R2, y con la condición de que opcionalmente, R2 y R3 pueden estar unidos entre si para formar una estructura de anillo que se selecciona del grupo que consiste de grupos heteroclclicos y grupos heteroclclicos sustituidos cuando D2 es -NR3-; y es O o l y z es O o l , con la condición de que cuando y es 0, z es 1 y cuando y es 1 z es 0, cuando y es 0 y D es -NR3-, luego D2 es -C(O)-, y cuando y es 0 y D2 es -NR3-, luego D1 es -C(O)-. Preferiblemente, y es 0 y z es 1 . En una modalidad de la invención, R2 y R3 están unidos entre sí y la estructura de anillo tiene 5 a 6 miembros. Preferiblemente, la estructura de anillo formada por R2 y es un grupo heterocíclico sustituido, en donde el grupo heterocíclico sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático; un grupo aromático sustituido; un grupo heteroaromático; un grupo heteroaromático sustituido; un grupo hidrocarburo sustituido, en donde el grupo hidrocarburo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo hetero-aromático sustituido; y un grupo heterogéneo sustituido, en donde el grupo heterogéneo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo hetero-aromático sustituido. En una modalidad preferida de la invención, D1 es C(Q)- y D2 es -NR3-. En esta modalidad, preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un grupo hidrocarburo. En una modalidad alternativa de la invención, D es -C(O)-, y es 1 , y z es 0.
En una modalidad alternativa de la invención, D1 es -NR3- y D2 es -C(O)-. En esta modalidad, preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un grupo hidrocarburo. A3 tiene la fórmula en donde t es 0 a 6 aproximadamente, preferiblemente 0 a 2 aproximadamente. Grupo D4 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y - CH(R1)-. D4 preferiblemente es -CH(R1)-. Grupo D5 se selecciona del grupo que consiste de -NR6(R7), -OrR6, y-C(0)R6, en donde r es 0 o 1 , preferiblemente 1 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; y R7 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y R6 R7 preferiblemente es un átomo de hidrógeno. D5 preferiblemente es -OrR6, y R6 preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. R más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de un grupo heteroaromático y un grupo heteroaromático sustituido. R6 aún más preferiblemente es un grupo heteroaromático. Grupos heteroaromáticos preferidos para R6 tienen la fórmula: en donde cada X independientemente se selecciona del grupo que consiste de CH y un heteroátomo, con la condición de que por lo menos una X es un heteroátomo. El heteroátomo preferiblemente es nitrógeno. Preferiblemente, una X es un heteroátomo. Ejemplos de grupos heteroaromáticos para X incluyen grupos quinolilo e isoquinolilo. Grupos quinolilo preferidos para X incluyen 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, y 8-quinolilo. Más preferiblemente, X es 5-qu¡nolilo. En una modalidad preferida de la invención, D4 es -C(O)-, t es 0, y D5 es -C(0)R6 En una modalidad preferida alternativa de la invención, D4 es -C(O)- y D5 es -OrRe. En una modalidad preferida alternativa de la invención, D4 es - CH(R1)- y D5 es -OrRe. En una modalidad preferida alternativa de la invención, D4 es -CH(R1)- y D5 es -NR6(R7).
En una modalidad preferida alternativa de la invención, D4 es -C(O)- y D5 es -NR6(R7). Grupo A4 es un grupo heterocíclico que tiene 4 a 9 átomos miembros. Preferiblemente, A4 tiene 4 a 6 átomos miembros, más preferiblemente 5 o 6 átomos miembros. Alternativamente, el compuesto puede ser un isómero óptico, un diastereómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable, una amida biohidrolizable, un éster biohidrolizable, y una ¡mida biohidrolizable de la estructura, o combinaciones de éstos. Ejemplos de compuestos que tienen la estructura antes mencionada se muestran en el Cuadro 1 .
CUADRO 1 Compuestos de Ejemplo En el Cuadro 1 "Me" representa un grupo metilo. El compuesto activo de esta invención inhibe por lo menos una proteína de transporte. El compuesto activo preferiblemente inhibe Pgp o MRP1. Más preferiblemente, el compuesto activo inhibe tanto Pgp como MRP1. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto activo inhibe Pgp y tiene un bajo potencial de substrato para Pgp. En una modalidad preferida alternativa, el compuesto activo inhibe MRP1 y tiene un bajo potencial de substrato para RP1. En la modalidad más preferida de esta invención, el compuesto activo inhibe tanto Pgp como MRP1 y el compuesto activo tiene un bajo potencial de substrato para tanto Pgp como MRP1. El grado en que un compuesto inhibe una proteína de transporte se puede medir cuantificando la eficacia del compuesto hacia la restauración de la sensibilidad a las fármacos a células resistentes a múltiples fármacos. Métodos para cuantificar la eficacia de los compuestos activos hacia la restauración de la sensibilidad a las fármacos están fácilmente disponibles a una persona con experiencia en la técnica sin mucha experimentación (ver las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.935.954 y 5.272.159, que se incorporan en la presente invención como referencia para el propósito de revelar estos métodos). Cualquier ensayo que se conoce que mide la restauración de la actividad antiproliferativa de un fármaco se puede emplear para probar los compuestos de esta invención. Estos ensayos utilizan líneas celulares resistentes a fármacos particulares, y se caracterizan por la presencia de una o ambas de Pgp y MRP1. Estas líneas celulares incluyen L¡ 210, HL60, P388, CHO, y MCF7. Alternativamente, líneas celulares resistentes se pueden desarrollar por métodos fácilmente disponibles a una persona con experiencia ordinaria en la técnica sin mucha experimentación (ver Chaudhary, y otros, "Inducción de Resistencia a Múltiples Fármacos en Células Humanas por Exposición Transitoria a Diferentes Agentes Quimioterapóuticos", Journal of the National Cáncer Instituto. Vol. 85, No. 8, páginas 632-639 (1993)). La linea celular luego se expone a compuestos de esta invención en presencia o ausencia del fármaco a la cual es resistente, tal como TAXOL®. La viabilidad de las células tratadas con tanto el compuesto activo como el fármaco luego se puede comparar con la viabilidad de las células tratadas solamente con el fármaco. El compuesto activo preferiblemente también tiene un bajo potencial de substrato para Pgp o MRP1. Más preferiblemente, el compuesto activo tiene un bajo potencial de substrato para tanto Pgp como MRP1 El potencial de substrato para una proteína de transporte se puede determinar utilizando un ensayo para medir la actividad ATPasa de las bombas de Pgp o MRP1 (ver, por ejemplo, Ejemplo de Referencia 4, más adelante). Métodos para cuantificar la acumulación de los compuestos activos están fácilmente disponibles a una persona con experiencia en la técnica sin mucha experimentación (ver la Patente de los Estados Unidos 5.272.159 que se incorpora en la presente invención como referencia para el propósito de revelar ensayos para cuantificar la acumulación). Estos ensayos utilizan lineas celulares resistentes a agentes quimioterapóuticos particulares, y se caracterizan por la presencia tanto de una o ambas de Pgp y MRP1. La línea celular se expone a una forma marcada del compuesto activo (v.gr., radioactividad o marcado con fluorescencia) y la acumulación del compuesto activo se monitorea en el transcurso del tiempo. La cantidad de compuesto activo acumulado en la célula se puede comparar con un compuesto que es fácilmente transportado por estas proteínas, v.gr., TAXQL® marcado.
Composiciones de esta Invención Esta invención se refiere a una composición. La composición se puede utilizar para tratar distintas condiciones o estados de enfermedad. La composición preferiblemente es una composición farmacéutica que se administra para el tratamiento o prevención de resistencia a múltiples fármacos. Se utilizan técnicas de formulación farmacéutica normales, tales como aquellas que se revelan en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. (1990) y la Patente de los Estados Unidos No. 5.091.187, que se incorpora en la presente invención como referencia. La composición comprende el componente (A) el compuesto activo que se describe anteriormente y el componente (B) un portador. La composición adicionalmente puede comprender un componente (C) un ingrediente opcional, tal como un agente terapéutico. El componente (B) es un portador. Un portador es una o más sustancias compatibles adecuadas para administrar a un mamífero. "Compatible" significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados junto con el componente (a), y uno con otro, de manera que no existe interacción que sustancialmente reduzca la eficacia de la composición bajo situaciones ordinarias de uso. El portador debe ser de suficientemente alta pureza y suficientemente baja toxicidad para hacerlos adecuados para administrar al mamífero que está siendo tratado. El portador puede ser inerte, o puede poseer beneficios farmacéuticos, beneficios cosméticos, o ambos, dependiendo del uso propuesto como se describe en la presente invención. La selección del portador para el componente (8) depende de la vía mediante la cual el componente (A) se va a administrar y la forma de la composición. La composición puede estar en una variedad de formas, adecuadas, por ejemplo, para administración sistémica (v.gr., oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, o parenteral) o administración tópica (v.gr., aplicación local sobre la piel, ocular, sistemas de suministro de liposomas, o iontoforesis).
Composiciones Sistémicas Portadores para la administración sistémica típicamente comprenden uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) desintegrantes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, h) antioxidantes, j) conservadores, k) mejoradores de flujo, m) solventes, n) agentes de suspensión, o) agentes tensioactivos, combinaciones de éstos, y otros. El ingrediente a) es un diluyente. Diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como glucosa, lactosa, dextrosa, y sucrosa; polioles tal como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; glicerina; manitol; sorbitol; y maltodextrina; carbonato de calcio; carbonato de sodio; glicerina; manitol; sorbitol; y maltodextrina. La cantidad de ingrediente a) en la composición típicamente es de 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente b) es un lubricante. Lubricantes adecuados son ejemplificados por lubricantes sólidos incluyendo sílice, talco, ácido esteárico, y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes líquidos tales como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de teobroma La cantidad de ingrediente b) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente c) es un aglutinante. Aglutinantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona; silicato de magnesio aluminio; almidoones tales como almidón de maíz y almidón de papa; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, e hidroxipropilmetil-celulosa; carbomer; providona; acacia; goma guar; y goma xantano. La cantidad de ingrediente c) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente d) es un desintegrante. Desintegrantes adecuados incluyen agar, ácido algínico y la sal sódica de éste, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboxi metil almidón sódico, glicolato de almidón sódico, arcillas, y resinas de intercambio iónico. La cantidad de ingrediente d) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente.
El ingrediente e) es un colorante tal como un tinte FD&C. La cantidad de ingrediente e) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente f) es un sabor tal como mentol, menta, y sabores de fruta. La cantidad de ingrediente f) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente g) es un edulcorante tal como sacarina y aspartame. La cantidad de ingrediente g) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente h) es un antioxidamente tal como hidroxianisol butilado, hidroxitoiueno butilado, y vitamina E. La cantidad de ingrediente h) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente j) es un conservador tal como fenol, ésteres alquilicos del ácido parahidroxibenzóico, ácido benzóico y las sales de éste, ácido bórico y las sales de éste, ácido sórbico y las sales de éste, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato y nitrato fenilmercúríco, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metil paraben, etil paraben, y propil paraben. Particularmente preferidas son las sales de ácido benzóico, cloruro de cetilpiridinio, metil paraben y propil parabén, y benzoato de sodio. La cantidad de ingrediente j) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente.
El ingrediente k) es un mejorador de flujo tal como dióxido de silicio. La cantidad de ingrediente k) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente m) es un solvente, tal como agua, salina isotónica, oleato de etilo, alcoholes tales como etanol, glicerina, Cremaphor, glicoles (v.gr., polipropilenglicol y polietilenglicol), y soluciones de amortiguamiento del pH v.gr., fosfato, acetato de potasio, ácidos bórico, carbónico, fosfórico, succínico, mélico, tartárico, cítrico acético, benzóico, láctico, glicórico, glucónico, glutárico, y glutámico). La cantidad de ingrediente m) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente n) es un agente de suspensión. Agentes de suspensión adecuados incluyen AVICEL® RC-591 de FMC Corporation de Philadelphia, Pennsilvania y alginato de sodio. La cantidad de ingrendiente n) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente o) es un agente tensioactívo tal como lecitina, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, ásteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, monoalquiléteres de polioxietileno, monoalquiléteres, monoósteres de sucrosa, ésteres de lanolina, y éteres de lanolina. Agentes tensioactivos adecuados son conocidos en la técnica y están comercialmente disponibles, v.gr., the TWEENS® de Atlas Powder Company de Wilmington, Delaware. Agentes tensioactivos adecuados se revelan en la C.T.F.A. Cosmetic Inqredient Handbook. páginas 587-592 (1992); ReminQton's Pharmaceutical Sciences. 15a. Ed., páginas 335-337 (1975); y cCutcheon's Volume 1 Emulsifiers & Deterqents, North American Edition, páginas 236-239 (1994). La cantidad de ingrediente o) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. Los ingredientes portadores que se discuten anteriormente son ejemplares y no limitativos. Una persona con experiencia en la técnica puede reconocer que diferentes ingredientes portadores se pueden añadir a o sustituir por los ingredientes portadores antes mencionados. Una persona con experiencia en la técnica será capaz de seleccionar ingredientes portadores adecuados para composiciones sistémicas sin mucha experimentación. Composiciones para la administración parenteral típicamente comprenden (A) 0.1 a 10%, aproximadamente, de un compuesto activo y (B) 90 a 99.9%, aproximadamente, de un portador que comprende a) un diluyente y m) un solvente. Preferiblemente, el componente a) es propilenglicol y m) se selecciona del grupo que consiste de etanol, oleato de etilo, agua, salina isotónica, y combinaciones de éstos. Composiciones para la administración oral pueden tener distintas formas de dosificación. Por ejemplo, las formas sólidas incluyen tabletas, cápsulas, gránulos, y polvos volumétricos. Estas formas de dosificación oral comprenden una cantidad segura y eficaz, usualmente por lo menos 1 % aproximadamente, y preferiblemente de 5% a 50%, aproximadamente, del componente (A). Las composiciones de dosificación oral adicionalmente comprenden (B) 50 a 99%, aproximadamente, de un portador, preferiblemente 50 a 95%, aproximadamente.
Las tabletas pueden ser comprimidas, triturados de tabletas, recubiertas entéricas, recubiertas de azúcar, recubiertas de película, o comprimidas múltiple. Las tabletas típicamente comprenden (A) el compuesto activo, y (B) un portador que comprenden ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) desintegrantes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, k) mejoradores del flujo, y combinaciones de éstos. Diluyentes preferidos incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa, y sucrosa. Aglutinantes preferidos incluyen almidón, y gelatina. Desintegrantes preferidos incluyen ácido algínico, y croscarmelosa. Lubricantes preferidos incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco. Colorantes preferidos son los tintes FD&C, que se pueden añadir para apariencia. Tabletas masticables preferiblemente contienen g) edulcorantes tales como aspartame y sacarina o f) sabores tales como mentol, menta, y sabores de fruta, o ambos. Cápsulas (incluyendo composiciones de liberación retardada) y composiciones de liberación sostenida típicamente comprenden (A) el compuesto activo y (B) el portador que comprende uno o más a) diluyentes que revelan anteriormente en una cápsula que comprende gelatina. Los gránulos típicamente comprenden (A) el compuesto activo, y preferiblemente adicionalmente comprende k) mejoradores del flujo tal como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo. La selección de ingredientes en el portador para composiciones orales depende de consideraciones secundarias tales como sabor, costo, y estabilidad en estantería, que no son críticos para los propósitos de esta invención. Una persona con experiencia en la técnica puede optimizar ingredientes apropiados sin mucha experimentación. Las composiciones sólidas también se pueden recubrir por métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o dependientes del tiempo, de modo que el componente (A) se libera en el tracto gastrointestinal en distintos momentos para extender la acción deseada. Los recubrimientos típicamente comprenden uno o más componentes que se seleccionan del grupo que consiste de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, resinas acrílicas tales como recubrimientos EUDRAGIT® (disponibles de Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras, lacas, polivinilpirrolidona, y otras preparaciones de recubrimiento de película comercialmente disponibles tal como DriKIear, fabricado por Crompton & Knowles Cop., Mahwah, NJ o OPADRY® fabricado por Colocon, Inc., de West Point, Pennsylvania. Composiciones para la administración oral también pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, formas líquidas adecuadas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones reconstituidas de granulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas de gránulos no efervescentes, preparaciones efervescentes reconstituidas de gránulos efervescentes, elixires, tinturas, jarabes, y similares. Las composiciones líquidas que se administran oralmente comprenden (A) el compuesto activo y (B) un portador que comprende los ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de a) diluyentes, e) colorantes, y f) sabores, g) edulcorantes, j) conservadores, m) solventes, n) agentes de suspensión, y o) agentes tensioactivos. Composiciones líquidas perorales preferiblemente comprenden uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de e) colorantes, f) sabores, y g) edulcorantes. Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistómico de los compuestos activos incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprenden una o más sustancias de carga solubles tales como a) diluyentes incluyendo sucrosa, sorbitol y manitol; y c) aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetil-celulosa. Tales composiciones adicionalmente pueden comprender b) lubricantes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, h) antioxidantes, y k) mejoradores del flujo. La composición adicionalmente puede comprender como componente (C) uno o más ingredientes opcionales. El componente (C) puede ser un agente terapéutico utilizado para tratar la enfermedad subyacente que el sujeto padece. Por ejemplo, el componente (C) puede ser (i) un agente terapéutico contra el cáncer, tal como un agente quimioterápico o un agente quimiosensibilizante, o una combinación de éstos; (ii) un agente antibacteriano, (iii) un agente antiviral, (iv) un agente antifúngico, combinaciones de éstos. El componente (C) se puede coadministrar con el componente (A) para aumentar la susceptibilidad de las células resistentes a múltiples fármacos dentro del sujeto al agente terapéutico. Agentes terapéuticos para el cáncer (i) adecuados se conocen en la técnica. Agentes terapéuticos para el cáncer incluyen agentes quimioterapóuticos, agentes quimiosensibilizantes, y combinaciones de éstos. Agentes quimioterápeuticos adecuados se revelan en la Patente de los Estados Unidos No. 5.416.091 , que se incorpora en la presente invención como referencia para el propósito de revelan agentes quimioterapóuticos. Agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen actinomicina D, adriyamicina, amsacrina, colchicina, daunoubicina, docetaxel (que está comercialmente disponible como TAXOTERE® de Aventis Pharmaceuticals Products, Inc.), doxoubicina, etoposida, mitoxantrona, mitomicina C, paclitaxel (que está comercialmente disponible como TAXOL® de Bristol-Myers Squibb Company de New York, NY), tenepasida, vinblastina, vincristina, y combinaciones de éstos. Agentes quimiosensibilizantes adecuados incluyen bloqueadores del canal del calcio, antagonistas de la calmodulina, póptidos cíclicos ciclosporinas y sus análogos, fenotiazinas, quinidina, reserpina, esferoides, tioxantenos, transflupentixol, trifluoperazina, y combinaciones de éstos. Agentes quimioterapéuticos adecuados se revelan por Amudkar, et. al., en "Aspectos Bioquímicos, Celulares, y Farmacológicos del Transportador de Múltiples Fármacos", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 39, páginas 361 -398(1999).
Agentes antibacterianos (ii), agentes antivirales (iü), y agentes antifúngicos (iv) adecuados se conocen en la técnica (ver Reporte Anual sobre Química Medicinal - 33; Sección III Cáncer y Enfermedades Infecciosas" editor Plattner, J., Academic Press, Capítulo 12, páginas 121-130 (1998). Agentes antibacterianos adecuados incluyen quinolonas, fluoroquinolonas, ß-lactama antibióticos, aminoglicósidos, macrólidos, glicopéptidos, tetraciclinas, y combinaciones de éstos. Agentes antivirales (iii) adecuados incluyen inhibidores de la proteasa, inhibidores de la síntesis del ADN, inhibidores de transcripción inversa, y combinaciones de éstos. Agentes antifúngicos (iv) adecuados incluyen azoles, tales como cetoconazol, fluconazol, itraconazol, y combinaciones de éstos. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que estos agentes terapéuticos son ejemplares y no limitativos, y que algunos se pueden utilizar en el tratamiento de distintas condiciones y enfermedades resistentes a múltiples fármacos. Una persona con experiencia en la técnica será capaz de seleccionar agentes terapéuticos sin mucha experimentación. La cantidad del componente (C) que se utiliza en combinación con el componente (A) sea que se incluye en la misma composición o se coadministra separadamente, será inferior o igual a la que se utiliza en monoterapia. Preferiblemente, la cantidad del componente (C) es inferior a 80% de la dosificación que se utiliza en monoterapia. Las dosificaciones monoterapóuticas de tales agentes se conocen en la técnica.
El componente (C) puede ser parte de una composición farmacéutica individual o se puede administrar separadamente en un tiempo antes, durante, o después de la administración del componente (A), o combinaciones de éstos. En una modalidad alternativa, la composición de esta invención comprende el componente (A), componente (B), y (C) de un agente quimioterapéutico. En una modalidad preferida alternativa, la composición comprende el componente (A), componente (B), y (C) tanto de un agente quimioterapéutico como un agente quimiosensibilizante. Las cantidades exactas de cada componente en las composiciones sistémicas dependen de varios factores. Estos factores incluyen el compuesto específico que se selecciona como el componente (A), y el modo mediante el cual la composición será administrada. La cantidad del componente (A) en la composición sistémica típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. La composición sistémica preferiblemente comprende adicionalmente 0 a 99% del componente (C), y una cantidad suficiente del componente (B) de modo que las cantidades de los componentes (A), (B), y (C), combinados es igual a 100%. La cantidad de (B) empleado por el portador junto con el componente (A) es suficiente para proveer una cantidad práctica de composición para administrar por dosis unitaria del compuesto. Técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Chapters 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosaqe Forms, Segunda Edición (1976).
Composiciones Tópicas Composiciones tópicas comprenden: el componente (A), como se describe anteriormente, y el componente (B) un portador. El portador de la composición tópica preferiblemente auxilia en la penetración del componente (A) dentro de la piel. Composiciones tópicas preferiblemente comprenden adicionalmente el ingrediente opcional (C) que se describe anteriormente. En el componente (B) el portador puede comprender un ingrediente individual o una combinación de dos o más ingredientes. En las composiciones tópicas, el componente (B) es un portador tópico. Portadores tópicos preferidos comprenden uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de agua, alcoholes, gel de sábila, alantoina, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglícol, propilenglicol-2-miristil propionato, dimetil isosorbida, combinaciones de éstos, y similares. Portadores más preferidos incluyen propilenglícol, dimetil isosorbida, y agua. El portador tópico puede comprender uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de q) emolientes, r) propulsores, s) solventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, y w) fragancias además de, o en vez de, los ingredientes portadores tópicos preferidos que se detallan anteriormente. Una persona con experiencia en la técnica será capaz de optimizar los ingredientes portadores para las composiciones tópicas sin mucha experimentación. El ingrediente q) es un emoliente. La cantidad de ingrediente q) en la composición tópica típicamente es 5 a 95%, aproximadamente. Emolientes adecuados incluyen alcohol estearílico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1 ,2-diol, butano-1 ,3- diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleilico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, di-n-butil secabato, mlristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de araquis, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petrolato, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo, polidimetilsíloxano, y combinaciones de éstos. Emolientes preferidos incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano. El ingrediente r) es un propulsor. La cantidad del ingrediente r) en la composición tópica típicamente es 5 a 95%, aproximadamente. Propulsores adecuados incluyen propano, butano, isobutano, dimetiléter, dióxido de carbono, óxido nitroso, nitrógeno, y combinaciones de éstos.
El ingrediente s) es un solvente. La cantidad de ingrediente s) en la composición tópica típicamente es 5 a 95%, aproximadamente. Solventes adecuados incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, éter monoetdico del etilenglicol, éter monobutílico del dietilenglicol, éter monoetdico dei dietilenglico, dimetilsulfóxido, dimetil formamida, tetrahidrofurano, y combinaciones de estos. Los solventes preferidos incluyen alcohol etílico. El ingrediente t) es un humectante. La cantidad del ingrediente t) en la composición típica típicamente es 5 a 95%, aproximadamente. Humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutílo, gelatina, y combinaciones de éstos. Humectantes preferidos incluyen glicerina. El ingrediente u) es un espesante. La cantidad del ingrediente u) en la composición tópica típicamente es 0 a 95% aproximadamente. El ingrediente v) es un polvo. La cantidad de ingrediente v) en la composición tópica típicamente es 0 a 95% aproximadamente. Polvos adecuados incluyen creta, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato sódico esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato magnesio aluminio químicamente modificado, arcilla de montmorillonita modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice de humo, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio, monoestearato de etilenglicol, y combinaciones de éstos.
El ingrediente w) es una fragancia. La cantidad del ingrediente w) en la composición tópica típicamente es 0.001 a 0.5%, aproximadamente, preferiblemente 0.001 a 0.1 %, aproximadamente. El ingrediente x) es una cera. Ceras útiles en esta invención se seleccionan del grupo que consiste de ceras animales, ceras vegetales, ceras minerales, distintas fracciones de ceras naturales, ceras sintéticas, ceras de petróleo, polímeros etilénicos, tipos hidrocarburo tales como ceras Fischer-Tropsch, ceras de silicona, y mezclas de estos, en donde las ceras tienen una temperatura de fusión entre 40 y 100°C. La cantidad de ingrediente x) en la composición tópica típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. En una modalidad alternativa de la invención, los compuestos activos también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, y vesículas multilamelares. Liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolínas. Una composición preferida para el suministro tópico de los presentes compuestos utiliza liposomas como se describe en Dowton y otros, «Influencia de Composición Liposomal en el Suministro Tópico de Ciclosporina A encapsulada: 1. Un Estudio En Vitro Utilizando Piel de Ratón Sin Pelo", S. T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, páginas 404 - 407 (1993); Wallach y Philippot, "Nuevo Tipo de Vesícula de Lípido: Novasome®", Liposome Technology, Vol. 1 , páginas 141 - 156 (1993); Patente de los Estados Unidos No. 4.911.928, y Patente de los Estados Unidos No. 5.834.014.
Las cantidades exactas de cada componente en la composición tópica dependen de varios factores, incluyendo el compuesto especificó que se selecciona para el componente (A) y el modo en que la composición será administrada. Sin embargo, la cantidad del componente (A) que típicamente se añade a la composición tópica es 0.1 a 99%, aproximadamente, preferiblemente 1 a 10%, aproximadamente. La composición tópica preferiblemente comprende adicional-mente 0 a 99% aproximadamente del componente (C), más preferiblemente 0 a 10% aproximadamente, y una cantidad suficiente del componente (B) de modo que las cantidades de los componentes (A), (B), y (C) combinadas es igual a 100% La cantidad de (B) empleado por el portador junto con el componente (A) es suficiente para proveer una cantidad práctica de composición para administrar por dosis unitaria del compuesto. Técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics. Chapters 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosaae Forms. Segunda Edición (1976). Las composiciones tópicas que se pueden aplicar localmente a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo soluciones, aceites, cremas, ungüentos, geles, lociones, champúes, acondicionadores de pelo que se dejan puestos y acondicionadores de pelo que se quitan con el enjuague, leches, limpiadores, humectantes, atomizadores, parches para la piel, y similares. El componente (A) se puede incluir en estuches que comprenden el componente (A) una composición sistémica o tópica que se describe anteriormente, o ambos; ? información, instrucciones, o ambas que el uso del estuche proveerá tratamiento para la resistencia a múltiples fármacos (particularmente en humanos). La información e instrucciones pueden estar en la forma de palabras, gráficos, o ambos, y similares. Además de o como alternativa, el estuche puede comprender el componente (A), una composición, o ambos; e información, instrucciones, o ambos, con relación a métodos de administración del componente (A) o la composición, preferiblemente con el beneficio de tratar la resistencia a múltiples fármacos en mamíferos. En una modalidad alternativa de la invención, los componentes (A) y (C) se pueden incluir en estuches que comprenden los componentes (A) y (C), composiciones sistémicas o tópicas que se describen anteriormente, o ambos; e información, instrucciones, o ambos de que el uso del estuche proveerá tratamiento para la resistencia a múltiples fármacos (particularmente humanos). La información e instrucciones pueden estar en la forma de palabras, gráficos, o ambos, y similares. Adicionalmente o como alternativa, el estuche puede comprender componentes (A) y (C), composiciones, o ambos; e información, instrucciones, o ambos, con relación a métodos de administración de componentes (A) y (C) o las composiciones, preferiblemente con el beneficio de tratar la resistencia a múltiples fármacos en mamíferos.
Métodos de Uso de la Invención Esta invención se refiere a un método de inhibir una proteína de transporte. El método comprende administrar a un mamífero que requiere de tratamiento, (A) un compuesto activo como se describe anteriormente. Esta invención se refiere adicionalmente a un método para tratar la resistencia a múltiples fármacos. El método comprende administrar a un mamífero (preferiblemente un humano) que padece de resistencia a múltiples fármacos, (A) un compuesto activo que se describe anteriormente Por ejemplo, un mamífero diagnosticado con cáncer resistente a múltiples fármacos se puede tratar mediante el método de esta invención. Preferiblemente, una composición sistémica o tópica que comprende (A) el compuesto activo y (B) el portador se administra al mamífero. Más preferiblemente, la composición es una composición sistémica que comprende (A) el compuesto activo, (B) el portador, y (C) un ingrediente opcional tal como un agente terapéutico. El Componente (A) se puede administrar antes, durante, o después de la administración del componente (C). Un programa de administración preferido es una infusión continua durante un período de 24 horas durante el cual también se administra el componente (C).
La dosificación del componente (A) que se administra depende de distintos factores, incluyendo el método de administración, los atributos físicos del sujeto (v.gr., edad, peso, y sexo), y la condición que padece el sujeto. Niveles de dosificación eficaces para tratar o prevenir la resistencia a múltiples fármacos varía de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente, por día de (A) un compuesto de esta invención. Estas escalas de dosificación son simplemente de ejemplo, y la administración diaria se puede ajustar dependiendo de varios factores. La dosificación especifica del compuesto activo a ser administrado, así como también la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico son interdependientes. El régimen de dosificación y tratamiento también dependerá de tales factores como el compuesto activo especifico que se utiliza, la indicación de tratamiento, la eficacia del compuesto activo, los atributos personales del sujeto (tales como, por ejemplo, peso, edad, sexo, y condición módica del sujeto), cumplimiento con el régimen de tratamiento, y la presencia y severidad de cualesquiera efectos secundarios del tratamiento. Además de los beneficios de tratar la resistencia a múltiples fármacos en sujetos que padecen de cáncer, los compuestos activos en las composiciones y métodos de esta invención también se pueden utilizar para tratar otras condiciones. Estas otras condiciones incluyen otros tipos de resistencia a múltiples fármacos (es decir, además de resistencia a múltiples fármacos del cáncer) tales como resistencia bacteriana, vira, y fúngica a múltiples fármacos. Por ejemplo, muchos de los inhibidores de proteasa de VIH aprobados por la FDA que se utilizan para tratar pacientes con SIDA que padecen del virus de VIH son substratos para Pgp. Por lo tanto, en una modalidad alternativa de esta invención, un compuesto activo de esta invención se coadministra con un agente terapéutico tal como un inhibidor de proteasa de VIH. Los compuestos activos y composiciones de esta invención también se pueden administrar con otros agentes terapéuticos tales como fármacos orales. Los compuestos activos y composiciones se pueden utilizar para aumentar la absorción oral del fármaco y aumentar la biodisponibilidad de distintas fármacos. Los compuestos activos y composiciones también se pueden utilizar para auxiliar el suministro de droga a través de la barrera sangre-cerebro, para, v.gr., aumentar la eficacia de fármacos para tratar la enfermedad de Alzheimer, tratar trastornos de la memoria, aumentar el funcionamiento de la memoria, o tratar cualquier otro trastorno del sistema nervioso central donde el suministro de fármacos está comprometido por vía de este mecanismo de bomba de transporte. Los compuestos activos y composiciones también se pueden administrar para tratar sujetos que padecen de trastornos neurológicos tales como lesiones de la columna vertebral, neuropatía diabética, y degeneración macular.
Los compuestos activos y composiciones también se pueden administrar para tratar sujetos que padecen de trastornos de visión y para mejorar la visión. Los compuestos activos y composiciones también se pueden administrar para tratar la pérdida del pelo. "Tratar la pérdida del pelo" incluye detener la pérdida de pelo, invertir la pérdida de pelo, y promover el crecimiento del pelo. Los compuestos activos y composiciones también se pueden administrar para tratar enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias incluyen enfermedad del color irritable, artritis, y asma.
EJEMPLOS Estos ejemplos tienen el propósito de ilustrar la invención a aquellas personas con experiencia en la técnica y no deben ser interpretados que limitan el alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones. Los compuestos activos de esta invención se pueden fabricar utilizando síntesis orgánica convencional, que está fácilmente disponible a una persona con experiencia en la técnica sin mucha experimentación. Tales síntesis se pueden encontrar en los textos reconocidos tal como J. March, Advanced Orqanic Chemistrv, John Wiley & Sons, 1992. Una persona con experiencia en la técnica puede apreciar que ciertas reacciones se realizan mejor cuando otras funcionalidades son ocultadas o protegidas en el compuesto, aumentando de este modo el rendimiento de la reacción o evitando cualesquiera reacciones secundarias indeseables. El técnico con experiencia puede utilizar grupos de protección para lograr los rendimientos aumentados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se pueden encontrar en la literatura, ver por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protectinq Grupos en Orqanic Svnthesís. Segunda Edición John Willey & Sons, 1991. Los materiales de inicio para preparar los compuestos de la invención son conocidos, se fabrican por métodos conocidos, o están comercial mente disponibles. Los materiales de inicio para preparar los compuestos de la invención pueden incluir los siguientes. Los siguientes reactivos están disponibles de Aldrich Chemical Company, ilwaukee, Wl: 1-bromo-3-fenilpropano, 5-hidroquinolina, tosllato de (R)-(-)-glicidilo, ácido 3,4-piridinadicarboxilíco, 4-fenilbutilamina, ácido 3-piridinapropiónico, terc-but¡l[S-(R*, R*)]-(-)-(1-oxiranil)-2-feniletil)carbamato, epiclorohidrina, cloruro de 3,4,5-trimetoxi-benzoilo, N,N-diisopropiletilamlna, 4-dimetilaminopiridina, -hidroxi-benzotriazol, ácido 4-trans-amjnometjlciclohexanocarboxílico, 3,4,5-tr¡metoxibencílamina, y 2,2,4-trimetil-2-oxazolina. Los siguientes reactivos están disponibles de Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH: 4-fenilbutironitrilo, ácido 1-terc-butoxicarbonilopiperidina-3-carboxII¡co, 1 -bencil-4-aminopiperidina, cloruro de 3,4- dimetoxibencenosulfonilo, y 1 -bencil-4-homopiperazina.
Los siguientes reactivos están disponibles de Fluka Chemie AG, Milwaukee, Wl: 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxílico, y (benzotriazol- 1-iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorotosfato ("PyBOP"), ácido N- (tercbutoxicarbonil)-iminodiacetico, y 1 -(difenilmetil)piperazina.
Los siguientes reactivos están disponibles de Acras Organics, Pittsburgh, PA: ácido quinolina-6-carboxílico y ácido quinolina-5-carboxílico.
El siguiente reactivo está disponible de Bachem Bioscience, King of Prussia, PA: terc-butoxicarbonil-p-(3-piridil)-alanina.
Los siguientes reactivos están disponibles de Sigma Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin: N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida clorhidrato y ácido N-terc-butoxicarboniloHN-metil)-2-aminoacético.
Se utilizan distintas abreviaturas en la presente invención. Abreviaturas que se pueden utilizar y sus definiciones se muestran más adelante en el Cuadro 2.
Abreviatura Definición "AM" éster acetoximetllico "Boc" ter-butiloxicarbonilo "CIMS" espectrometría de masas de ionización química "DMF" dimetilformamida "ESMS" espectrometría de masas de electrospray "Et" un grupo etilo "Me" un grupo metilo "MH+" ion madre en ESMS "MS" espectrometría de masas "MTT" bromuro de 3-[4,5-dimetil-tiazoil-2-il]-2,5-difenil-tetrazolio "NIH" Instituto Nacional de la Salud "PBS" Solución salina regulada con fosfato "THF" tetrahldrofurano EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Método para Medir la Actividad para Inhibir Pgp (Análisis Inverso) Células NIH-MDR1-G185 (obtenidas de M Gottesman, NIH) fueron recolectadas y resuspendidas en 6 x 104 células/ml en RPMI 1640 que contiene L-glutamina, 10% suero de ternero Cosmic, y penicilina-estreptomicina. Alícuotas de suspensión de células de 100 microlitros fueron añadidas a pozos individuales de una placa de microtitulación de 96 pozos e incubadas de la noche a la mañana a 37°C para permitir que las células se adhieran. La viabilidad celular en presencia de un fármaco anticancerígeno fue determinada en presencia ausencia de un agente modificador de la resistencia a múltiples fármacos utilizando un ensayo MTT (P. A. Nelson, et. al, J. Immunol., 150:2139-2147 (1993)). Brevemente, las células fueron preincubadas con un agente modulador de la resistencia a múltiples fármacos (concentración final 5 micromoles) durante 15 minutos a 37°C, luego se trata con concentraciones variantes de un agente anticancerígeno durante 72 horas a 37°C. Tinte MTT (20 microlitros de 5 mg/ml solución PBS) fue añadido a cada pozo e incubado durante 4 horas a 37°C. El medio fue elimi nado cuidadosamente y el tinte fue solubilizado con 100 microlitros de alcohol isopropílico acidificado. La absorción fue medida sobre un lector de placa espetrofotométrica a 570 nm y corregido por el fondo mediante la substracción a 630 nm. El índice de inversión fue calculado para cada modulador de resistencia a múltiples fármacos y normalizado al índice de inversión de un modulador de referencia, VX-71 O como sigue: Indice de inversión = IC50 en ausencia del modulador /IC50 en presencia del modulador Indice de inversión normalizado = índice de inversión del modulador ¡índice de inversión de VX-710 VX-7 0 es éster 1 ,7-bis(3-pir¡dil)-4-heptílico del ácido (S)-N-[2-Oxo-2-(3,4,5-tr¡metoxifenil)acetil]piperidina-2-carbox¡lico.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Método para Medir la Actividad para Inhibir Pqp v MRP1 (Ensayo de Extrusión de Calceina AM) Extrusión de calceina AM dependiente de Pgp fue medida en células NIH-MDR1-G185 o células HL60-MDR1. La extrusión de calceina AM dependiente de MRP1 fue medida en células HL60/ADR. La captación de tinte fue medida incubando 0.5 - 1 x 106 cólulas/ml en un medio de cultivo celular que contiene 0.25 mM de calceina AM a 37°C a una longitud de onda de excitación = 493 nm y una longitud de onda de emisión = 515 nm. La inhibición de transporte de calceina AM mediante la variación de concentraciones de moduladores de resistencia a múltiples fármacos fue determinada midiendo la velocidad de aumento en fluorescencia de calceina libre durante períodos de 5 minutos. Los valores IC50 fueron obtenidos mediante la determinación de la concentración del modulador resultando en 50% de la máxima inhibición del transporte La máxima inhibición del transporte fue el porcentaje de inhibición producido en presencia de 50 - 60 microlitros Verapmll.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Ensayo de Acumulación de Substrato Fluorescente Células NIH-MDR1-G185 (obtenidas de M. Goifesman, NIH) fueron recolectadas y resuspendidas en RPMI-1640 que contiene L-glutamina, 10% Suero de Becerro Cosmic y penicilina-estreptomicina. Alícuotas de suspensión de células de 175 microlitros (1 x 105 células) fueron añadidas a pozos individuales de una placa de microtitulación de 96 pozos y preincubada durante 15 minutos a 37°C con 20 microlitros modulador de resistencia a múltiples fármacos diluido en un medio de cultivo de células para proporcionar una concentración final de 10 micromoles. Los pozos de control no recibieron agente de modulación. BODIPY-FL Taxol (Molecular Probes, Eugene, Ore.) fue añadido a cada pozo en alícuotas de 10 microlitros para proporcionar una concentración final de 500 nM y las células fueron incubadas durante 40 minutos a 37°C. Las células fueron centrifugadas a 100 x g durante 5 minutos a 40°C y la pastilla de células fue lavada con 200 microlitros de PBS frío para eliminar el medio fluorescente de los pozos. Las células fueron centrifugadas nuevamente, el medio retirado, y las células resuspendidas en 200 microlitros de PBS frío. La acumulación de fluorescencia fue medida en un lector de placa de fluorescencia con un filtro de excitación de 485 nm y un filtro de emisión de 538 nm. La acumulación de taxol BODIPY-FL en las células fue calculada de la siguiente manera: Indice de Acumulación - (fluorescencia en células NIH-MDR1- G185 en presencia del modulador) ¡(fluorescencia en células N1H-MDR1 -G185 en ausencia del modulador).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Método para Medir Potencial de Substrato para MDR1 (Ensayo MDR ATPasa) Baculovirus recombinantes portadores del gen MDR1 humano fueron generados y células Sf9 infectadas con el virus. Las células infectadas con el virus fueron recolectadas y sus membranas aisladas. La actividad MDR1 -ATPasa de las membranas de las células Sf9 aisladas fue estimada mediante la medición de la liberación de fosfato inorgánico como se describe anteriormente (B. Sarkadi, J. Biol. Chem., 1992, 267:4854 - 4858) Las diferencias entre las actividades ATPasa medidas en ausencia presencia de 00 micromoles de vanadato fueron determinadas como actividad específica a MDR1. Se determinaron las concentraciones del modulador de MDR que causan activación media máxima (Ka) o inhibición media máxima del MDR1 -ATPasa estimulado por 30 - 40 micromoles de Verapamil (Ki).
EJEMPLO 1 Preparación de clorhidrato de 1 ,7 ¦dlfenll-4-amínoheptano Magnesio (40.2 g, 1.65 moles) y éter anhídrido (3.2 I) se combinan en un recipiente de reacción con agitación. Una solución de 1 -bromo-3-fenil propano en 1.6 L de éter anhídrido se añade a un embudo de adición. La solución de bromuro se añade por gotas al recipiente de reacción en agitación durante un período de 1 hora. Al completar la adición, ia mezcla de agita durante 1 - 2 horas. Una solución de 4-fenilbutironitrilo (160 g, 1 .1 moles) en éter anhídrido (2.4 I) se coloca en el embudo de adición. La solución se añade al recipiente de reacción durante un período de tiempo de 1 hora Al completar la adición la solución se calienta hasta reflujo durante 10 horas, y luego se agita a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla de reacción se diluye con metanol (3.2 I) utilizando un embudo de adición. Borohidruro de sodio (83.4 g, 2.2 moles) se añade en porciones. Al completar la adición la reacción se agita a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla de reacción se apaga mediante una lenta adición de agua (3.2 I). La mezcla se diluye con éter (3.2 I) y agua (1.6 I). La capa de éter se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con éter (3.2 I x 2). Los extractos de éter combinados se lavan una vez con solución de cloruro de sodio, se secan, filtran, y se concentran en vacío para proveer el producto crudo. Este producto se diluye en éter (1.2 I) y se acidifica mediante la lenta adición de 1 M HCI (1.2 I). La mezcla se agita durante una hora y se concentra en vacío. El precipitado resultante se diluye con acetonitrilo y se agita durante 16 horas. El clorhidrato de 1 ,7-difenil-4-aminoheptano deseado se recoge por filtración.
EJEMPLO 2 Preparación de (R)-S-oxíranilmetoxi-qulnollna (2) 2 Hidróxido de sodio (60 % en peso; 1.79 g; 44.8 mmoles) se lava con hexanos (3x 10 mi) bajo una atmósfera de argón. DMF (17 mi) fuego se añade a temperatura ambiente y la pasta aguada agitada se enfria a 5°C. Una solución de 5-hidroquinolina (5.00 g; 34.4 mmoles) en DMF (65 mi) se añade por gotas durante 30 minutos. Se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente durante 1 hora proporcionando una solución clara rojiza-marrón. Una solución de tosilato de (R)-(-)-glicidilo (10.22 g; 44.8 mmoles) en DMF (50 mi) se añade por gotas durante 20 minutos. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se apaga mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (25 mi), se vierte sobre agua (750 mi), y se extrae con éter (3x 375 mi). Las capas de éter combinadas se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x 375 mi), luego se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (33% ? 50% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (4.95 g) como un sólido color canela. ES S: MH+ 202.2 (base).
EJEMPLO 3 Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-f4-fenil-1 - (3-fenil-propll)- butilcarbamolll-plperidina-1 -carboxílico (3) Acido 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxílico (1 g; 4.36 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (1.33 g; 4.38 mmoles), trietilamina (1.22 mi; 8.75 mmoles), y N-(3-dimetilaminoprop¡l)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (0.92 g; 4.8 mmoles) se añaden secuencialmente. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente luego se concentra en vacío a 40°C. El residuo se diluye con acetato de etilo (150 mi) y se lava sucesivamente con agua (150 mi), 0.1 N HCI (100 mi), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi), y solución salina saturada (50 mi). La capa orgánica se seca sobre gS04, se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (5% - 40% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (0.77 g) como un sólido.
EJEMPLO 4 Preparación de ácido piperidina-4-carboxíl¡co [4-fenll-1 -(3-fenil-propll) butill-amida (4) Ester terc-butflico del ácido 4-[4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butilcarbamoil]-piperidina-1 -carboxflico (3) (0.77 g; 1.61 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (20 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (20 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se convierte en pasta aguada en una mezcla de cloruro de metileno (10 mi) y agua (100 mi), luego se añade carbonato de potasio hasta que la pasta aguada es alcalina. La pasta aguada se diluye con agua (200 mi) luego se extrae con cloruro de metileno (3x 100 mi). Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran a vacío proporcionando el producto deseado (0.58 g) como un aceite.
EJEMPLO 5 Preparación de Acido (R)-1 -r2-hidroxi-3-ÍQuinolin-5-lloxl) proplll- p|peridina-4-carboxíllco r4-fenil-1 -(3-fanil-prop¡l)-but¡H-amida (5) Acido piperidina-4-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil] amida (4) (150.7 mg; 0.4 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranilmetoxi-quinoilna (2) (79.8 mg; 0.4 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (10% - 100% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado (1 18.2 mg) como un sólido blanco. ES MS: MH+ 580.4 (base).
EJEMPLO 6 Preparación de Acido 1 -r2-hldroxí-3-(3.4.5-trlmetoxlfenll) propill- pipendlna-4-carboxílico f4-fenH-1 -(3-fenll-propll)-butll1-amida (6) Piperidina-4-carboxílico ácido [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (4) (150.7 mg; 0.4 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (+/-)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenoximetil)-oxirano (95.2 mg; 0.4 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (10% - 100% acetona en hexanos) proporcionando el producto; deseado (145.9 mg) como un aceite. ESMS: MH+ 619.4 (base).
EJEMPLO 7 Preparación de Acido plrldina-3,4-dicarboxflico bis-f(4- fenil-butiQ-amlda] m Acido 3,4-piridinadicarboxílico (1 g; 6.0 mmoles) se convierte en pasta aguada en DMF (50 mi) a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se añade secuencial mente -hidroxibenzotriazol hidrato (2.43 g; 18.0 mmoles), 4-fenilbutilamina (2.08 ml_; 13.2 mmoles), trietilamina (1.67 ml_; 12.0 mmoles), y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2.87 g; 15.0 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El lote se vierte sobre acetato de etilo (300 mi), luego se extrae secuencial mente con agua (100 mi), 1 N HCI (100 mi), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi), y solución salina (50 mi). La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra en vacio proporcionando el producto deseado (2.65 g) como un semisólido. ESMS: MH+ 430.0.
EJEMPLOS 8 Y 9 Preparación de acido trans- Plperidina-3.4- dlcarboxtlico bisr(4-fenil-butN)-amlda1 (8) v ácido cis- plperldlna-3.4 dlcarboxlllco bisr(4-fenll-butil)-amldal (9) Acido piridina-3,4-dicarboxílico bis-[(4-fenil-butil)-amida] (7) (0.46 g; 1.07 mmoles) se combina con etanol (20 mi) y 20% Pd(OH)2 sobre carbono (0.4 g) en una botella de hidrogenación. La mezcla se hidrogena a 3.5 kg/cm2 durante 18 horas, luego se añade a la mezcla 20% Pd(OH)2 adicional sobre carbono (0.25 g) y se reanuda ia hidrogenación durante 18 horas adicionales. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celite y se lava con etanol.
El filtrado y lavado combinado se concentran en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (5% ? 100% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseados como diastereómeros separables. El primer diastereómero lavado es (8) 70.9 mg; ESMS: MH+ 436.4 (base). El segundo diastereómero lavado es (9) 78.1 mg; ESMS: MH+ 436.4 (base).
EJEMPLO 10 Preparación de Acido trans-(R)-1-r2-hldroxi-3-(quinolln-5-lloxl)-propiH- piperidlna-S^-dlcarboxíllco bis-r(4-fenll-butll)-amida1 ( 0) Acido trans-piperidina-3.4-dicarboxílico bis[(4-fenil-butil)-amida] (8) (78.1 mg; 0.179 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-S-Oxiraniimetoxi-quinolina (2) (36.1 mg; 0.179 mmoles) y luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se concentra a vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (0% ? 50% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (69.6 mg) como un sólido. ESMS: MH+ 637.4 (base).
EJEMPLO 11 Preparación de Acido cis- (R)-1 -[2-hldroxl-3-(quínolin-5-iloxi)-prop¡ll- plperidlna-3.4-dlcarboxfllco bls-r(4-fenil-butil)-amldal (11) Acido cis-Piperidina-3,4-dicarbox(lico bis[(4-fenil-butil)-amida] (9) (70.9 mg; 0.163 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-S-oxiranilmetoxi-quinolina (2) (32.8 mg; 0.163 mmoles) luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (0% ? 50% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (86.0 mg) como un aceite. ESMS: MH+ 637.4 (base).
EJEMPLO 12 Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-G4-?????-1 - (3-fenil-Propil)- butilcarbamoilol-piperidina-1-carboxfllco (12) Acido 1-terc-butoxicarbonilo-piperidina-3-carboxílico (1 g; 4.36 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (50 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) [1.33 g; 4.36 mmoles], trietilamina (0.61 mi; 4.36 mmoles), y N-(3-dimetilaminoprop¡l)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (0.84 g; 4.4 mmoles) se añaden secuencialmente. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente luego se concentra en vacío a 30°C. El residuo se diluye con acetato de etilo (100 mi) y se lava sucesivamente con agua (200 mi), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi), y solución salina saturada (50 mi). La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra a vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (5% ? 40% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (1.30 g) como un aceite viscoso. ESMS: MH+ 479.4.
EJEMPLO 13 Preparación de Acido plperidina-3-carboxíllco T4-fenil-1 - Q-fenll-proplh- butill-amida (13) Ester terc-butílico del ácido 3-[4-Fenil-1 -(3-fenil-propil)-but¡lcarbamo¡l]-piperidina-1-carboxílico (12) (0.202 g; 0.42 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (5 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (5 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacio a 40°C. El residuo se convierte en pasta aguada en una mezcla de cloruro de metileno (10 mi) y agua (100 mi), luego se añade carbonato de potasio hasta que la pasta aguada es alcalina. La pasta aguada se diluye con agua (50 mi) luego se extrae con cloruro de metileno (3x 50 mi). Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (0.147 g) como un aceite.
EJEMPLO 14 Preparación de Acido (R)-1 -f2-hidroxl-3-(qulnolln-5-iloxi)-prop¡n- piperldina-3-carboxflico f4-fenil-1 -(3-fenll-propll)-butil- amida (14) Acido piperidina-3-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (13) (146.6 mg; 0.39 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranilmetoxi- quinolina (2) (80.0 mg; 0.39 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (10% ? 100% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado como un sólido. ES S: MH+ 580.4 (base).
EJEMPLO 15 Preparación de Acido (RV1 -r2»hidroxl-3-(3.4,5-trlmetoxifenll -propll1- piparidina-3-carboxíllco f4-fenll-1 -(3-fenil-propll)- butll-amida (15) Acido piperidina-3-carboxílico ácido [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (13) (150 mg; 0.4 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenoximetil)-oxirano (95.2 mg; 0.4 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (1 % ? 20% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (220.3 mg) como un aceite. ESMS: MH+ 619.4 (base).
EJEMPLO 16 Preparación de Acido 1-f3-piridin-3-il-propionll)-piperidina-3-carboxílÍco r4-fenll-1 -(3-fenil-propil)-butlll-amlda (16) Acido piperidina-3-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (13) (150 mg; 0.4 mmoles) se disuelva en cloruro de metileno (10 mi) a temperatura ambiente. Acido 3-piridinapropiónico (60.0 mg; 0.4 mmoles), trietilamina (0.11 1 mi; 0.4 mmoles), y N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (0.0836 g; 0.4 mmoles) se añaden secuencialmente. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente luego se diluye con cloruro de metileno (90 mi) y se lava sucesivamente con agua (40 mi), bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 mi), y solución salina saturada (25 mi). La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (1 % ? 20% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (138.4 mg) como un aceite. ESMS: MH+ 512.4 (base).
EJEMPLO 17 Preparación de éster oxlranllmetílico del ácido qulnolina-6-carboxWco (17) 17 Acido quinolina-6-carboxílico (1 g; 5.78 mmoles) se disuelve en DMF (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade epiclorhidrína (0.4517 ml_; 5.59 mmoles) seguido por carbonato de potasio triturado en mortero (0.80 g; 5.79 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añade yoduro de potasio (96 mg; 0.58 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente 24 durante horas. La mezcla se calienta a 60°C0 y se mantiene durante 72 horas. Después de enfriar, la mezcla se vierte sobre agua (700 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con agua (100 mi), y solución salina (50 mi), luego se secan sobre gS04, se filtra, y se concentran en vacío a 3°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (20% ? 67% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (270 mg) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 230.0 (base).
EJEMPLO 18 Preparación de éster 2-hidroxl-3-{3-r4-fenll-1-{3-fenll- propll)-butllcarbamoin-plperidin-1 -il>-propHlco del ácido qulnolina-6- carboxílico (18) Acido piperidina-3-carboxtlico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (13) (150 mg; 0.4 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade óster oxiranilmetílico del ácido quinolina-6-carboxílico (17) (90.8 mg; 0.4 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (1 % 20% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (203.4 mg) como un aceite. ESMS: MH+ 608.4 (base).
EJEMPLO 19 Preparación de éster tero-butíllco del ácido f1-bencll-2- hldroxl-3-f3-r4- fenll-1 -(3-fenll-propll)-butllcarbamo¡n-p¡perldlna-1 -ll>propil)-carbámlco (19) Acido piperidina-3-carboxílico [4-fen¡l-1 -(3-fenil-propil)-butilJ-amida (13) (150 mg; 0.4 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade terc-butil-[S-(R*, R*)]-(-)-(1-oxlranil)-2-feniletil)carbamato (104.4 mg; 0.4 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (1 % ,? 20% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (166.7 mg) como un aceite. ESMS: MH+ 642.6 (base).
EJEMPLO 20 Preparación de Acido 1 -(3-amino-2-hldroxl-4-fenll-butíh- piperidina-3- carboxílico r4-fenll-1 -(3-fenll-propil)-butin-amida (20) 19 20 Ester terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-{3-[4-fenil-1- (3- fenil-propil)-butilcarbamoil]-piperidina-1 -il}-propil)-carbám¡co (19) (194.4 mg; 0.3 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (5 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (5 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se convierte en pasta aguada en una mezcla de cloruro de metileno (10 mi) y agua (100 mi), luego se añade carbonato de potasio hasta que la pasta aguada es alcalina. La pasta aguada se diluye con agua (50 mi) luego se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (150 mg) como un aceite.
EJEMPLO 21 Preparación de ácido qulnollna-6-carboxílico (1 -bencil-2-hidroxl-3-(3-f- fenll-1-(3-fenll-propll)-butllcarbamoin-pipendin-1-il>-propll)-amlda (21) Acido 1-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-piperidina-3-carboxílico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amída (20) (150 mg; 0.28 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (10 mi) a temperatura ambiente. 6- quinolinacarboxdico ácido (48 mg; 0.28 mmoles), trietilamina (0.0772 mL; 0.55 mmoles), y N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (58.4 mg; 0.31 mmoles) se añaden secuencialmente. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente luego se concentra en vacio a 30°C. El residuo se diluye con acetato de etilo (100 mi) y se lava sucesivamente con agua (50 mi), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi), y solución salina saturada (50 mi). La capa orgánica se seca sobre MgS04) se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (2% ? 20% metano en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado diastereómeros (70 mg) como un aceite. ESMS: MH+ 697.6 (base).
EJEMPLO 22 Preparación de Acido 5-fen¡l-2-(3-fenil-prop¡l)- pentanólco (22) 2,2,4-Trimet¡l-2-oxazolina (5.64 mL; 44.2 mmoles) se disuelve en THF (40 mi) en un frasco seco lavado con argón a temperatura ambiente. La solución se enfría a -78°C, luego se añade n-butil-litio en hexanos (31.3 mL de 1.6 M solución; 50 mmoles) se añade por gotas por vía de una jeringa, seguido por una solución de 1 -bromo-3- fenilpropano (7.42 mL; 48.8 mmoles) en THF (20 mi) por gotas por vía de una jeringa. Se retira el baño de enfriamiento y la solución se permite que se caliente lentamente a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 30 minutos, la reacción se enfria a - 78°C, luego se añade por gotas n-butil-litio en hexanos (31.3 mL de 1.6 M solución; 50 mmoles) por vía de una jeringa, seguido por una solución de 1 -bromo-3-fenilpropano (7.42 mL; 48.8 mmoles) en THF (20 mi) por gotas por vía de una jeringa. La mezcla de reacción se agita de la noche a la mañana con calentamiento muy lento a temperatura ambiente. La solución se vierte sobre agua (200 mi) y se añade 1 N HCI para hacer la mezcla ácida. La mezcla se extrae con éter (150 mi), luego se hace alcalina con 50% solución de hidróxido sódico acuoso. La mezcla alcalina se extrae con éter (3 x 100 mi). Los extractos de éter combinados se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacio. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (0% ?· 33% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el intermedio de oxazolina dialquilada (13.55 g) como un líquido incoloro. ESMS: MH+ 349.6 (base). El intermedio de oxazolina dialquilada (1 g; 2.86 mmoles) se disuelve en dioxano (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade 3N HCI (20 mi) y la solución se calienta suavemente en reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vierte sobre agua (20 mi) y se extrae con éter (3 x 30 mi). Los extractos de éter combinados se lavan sucesivamente con agua (20 mi), y solución salina (20 mi), luego se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío a 40°C proporcionando el producto deseado (0.76g) como un sólido. ESMS: MH+ 297.2.
EJEMPLO 23 Preparación de Acido 5-fenil-2-(3-fenll-propÍI)- pentanólco (1 -bencil- plpendln-4-il)-am ¡da (23) 1 -bencil-4-aminopipe dina (0.5 g; 2.63 mmoles) se disuelve en DMF (25 mi) a temperatura ambiente Acido 5-f e n il-2-(3-fen i l-propil )-pentanóico (22) (0.78 g; 2.62 mmoles), trietilamina (0.46 mL; 3.28 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.444 g; 3.28 mmoles), y N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (0.554 g; 2.89 mmoles) se añaden secuencial mente. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente luego se vierte sobre acetato de etilo (250 mi) y se extrae sucesivamente con agua (50 mi), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi), y solución salina (50 mi), luego se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (10% ? 67% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (1 07 g) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 469.4 (base).
EJEMPLO 24 Preparación de Acido 5-fenll-2-(3-fenil-propil)- pentanólco plperidin-4- ilamlda (24) Acido 5-fenil-2-(3-fenil-propil)-pentanóico (1-bencil-piperidin-4-il)-amlda (23) (0.5 g; 1.07 mmoles) se combina con etanol (25 mi) y 20% Pd(OH)2 sobre carbono (0.2 g) en una botella de hidrogenación. La mezcla se hidrogena a 3.5 kg/cm2 durante 18 horas luego se filtra a través de una almohadilla de celite y se lava con etanol. El filtrado más el lavado combinado se concentra en vacío proporcionando el producto deseado (0.38 g) como un aceite. ESMS: MH+ 379.4 (base).
EJEMPLO 25 Preparación da Acido 5-fenil-2-(3-fenll-prop¡l)-pentanóico {1 -í2-hldroxi-3- fqulnolln-5-lloxl)-propin-piperídln-4-ll>-amlda (25) Acido 5-fenil-2-(3-fenil-propíl)-pentanóico piperidin-4-ilamida (24) (100 mg; 0.264 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranilmetoxiquinolina (2) (53.2 mg; 0.264 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacio a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (0% -? 25% metano en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (1 17 mg) como un sólido. ESMS: MH+ 580.4 (base).
EJEMPLO 26 Preparación de Acido 1 -(3,4,5-trimetoxiqlioxil)-plperldlna-3-carboxílico F4-fenll-1 -(3-fenll-propin-butill-am¡da (26) Acido piperidina-3-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]- amida (13) (0.46 g; 1.23 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (25 mi) a temperatura ambiente. Acido 3\4',5'-trimetoxifenilglioxilico (0.29 g; 1.23 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0.31 g; 2.43 mmoles) y PyBOP (0.63 g; 17.0 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se vierte sobre 0.1 N HCI (150 mi) helado y se extrae con acetato de etilo (150 mi). Las capas se separan y la capa orgánica se lava sucesivamente con solución salina (100 mi), solución de NaHC03 saturado (150 mi) y solución salina (100 mi). La solución orgánica se seca sobre Mg$C«4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación del producto por cromatografía en gel de sílice (4:6 hexa no: acetato de etilo) produce la amida deseada (26). MS (NH3CI): 601 (MH+).
EJEMPLO 27 Preparación de Acido 1-(3-butenoll)-plperldlna-4- carboxílico G4-?ß??-1 - (3-fenll-propin-butill-amida (27) Acido piperidina-4-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (4) (1.00 g; 2.64 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (30 mi) a temperatura ambiente. Acido 3-butenó¡co (0.27 g; 3.17 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0.75 g; 5.81 mmoles) y PyBOP (1.65 g; 3.17 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 27 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (70% -?¦ 90% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (27) como un sólido. CIMS (NH3CI): 447(MH+) EJEMPLO 28 Preparación da Acido 1 -(oxiranilacetll)-plperidlna- -carboxllico f4-fenil-1 (3-fenil-propil)-butin-amlda (28) Acido 1 -(3-butenoil)-piperidina-4-carboxílico [4-fenil-1-(3-fenil-propll)-butil]-amida (27) (1.00 g; 2.24 mmoles) y ácido m-cloroperbenzóico (Aldrich Chemical Company; 71 % por ensayo; 0.65 g; 2.91 mmoles) se combinan en 10 mL de cloruro de metiieno y se refluyen durante 24 horas. La solución se agita a temperatura ambiente durante 72 horas, se diluye con cloruro de metiieno (50 mi) y se agita con 10% Na2S03 acuoso (50 mi). La capa de cloruro de metiieno se separa y se lava sucesivamente con solución acuosa de NaHCC>3 saturada y solución salina. La capa orgánica se seca sobre MgSC , se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de elución (80%?90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%?60% acetona en hexanos) proporcionando 28 como un sólido. CIMS (NH3CI). 463 (MH+).
EJEMPLO 29 Preparación de Acido 1 -f3-hldroxi-4-r2-(1 ,2,3,4-tetrahldrolsoqulnolina)-1 - butiril}-piperidina-4-carboxílico r4-fenil-1-(3- fenll-proplO-butin-amida (29) Acido 1-(oxiranilacetil)-piperidlna-4-carboxílico [4-fenil-1 -(3- fenil- propil)-butil]-amida (28) (100 mg; 0.216 mmoles) y 1 ,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (28.8 mg; 0.216 mmoles) se combinan en etanol absoluto (10 mi) y refluye durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacio a 40°C. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de elución (80%?90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%?60% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado (29) como un sólido. CIMS (NH3CI). 596 (MH+).
EJEMPLO 30 Preparación de éster etílico del ácido (R)-1 -r2-hidroxl- 3-(qulnolln-5-iloxl)- propin-piperidína-4-carboxíllco (31 ) 30 2 31 Ester etílico del ácido píperidina-4-carboxílico (30) (0.75 g; 4.77 mmoles) y (R)-5-oxiranilmetoxi-quinolina (2) 0.96 g; 4.77 mmoles) se combinan en 95 mi de etanol absoluto. La mezcla se calienta a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40DC. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de elución (90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%?60% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado (29) como un aceite. CIMS (NH3CI): 359 ( H+).
EJEMPLO 31 Preparación de (R)-1 -r2-hidroxl-3-(qulnolln-5-íloxQ- propin-piperldlna-4- carboxilato de litio (32) Ester etílico del ácido (R)-1 -[2-hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)- propil]- piperidina-4-carboxílico (31 ) (1.15 g; 3.21 mmoles) se disuelve en 21 mL de una mezcla 40:40:20 de tetrahidrofurano:agua:metanol. Se añade hldróxido de litio (81 mg; 3.37 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 4.5 horas, la mezcla se concentra en vacío a 40CC. Secado adicional en la bomba de vacio proporciona el producto deseado (32) como un sólido blanco.
EJEMPLO 32 Preparación de Acido (RH-r2-hldroxi-3-(quinolln-5- ?????-proplll· plperidina-4-carboxíllco 4-ri-(difenllmetll)-plperazin1 amida (34) (R)-1 -[2-hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]-piperldina-4-carboxilato de litio (32) (100 mg; 0.297 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (3 mi) a temperatura ambiente. 1 -(Difenilmetil)piperazina (33) (80 mg; 0.312 mmoles), ?,?-diisopropiletilamina (0.85 mg; 0.654 mmoles) y PyBOP (186 mg; 0.357 mmoles) se añaden secuencial mente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%?100% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado (34) como un sólido. CIMS (NH3CI): 565 (MH+).
EJEMPLO 33 Preparación de Acido (R)-1-r2-hidroxl-3-(qulnolin-5- iloxH-proplIl- piperldlna-4-carboxilico 4-ri-(o-tolll)-plperazina1 amida (36) (R)-1 -[2-hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]-piperidina-4 carboxilato de litio (32) (100 mg; 0.297 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (3 mi) a temperatura ambiente. 1-(o-tolil)piperazina clorhidrato (35) (66 mg; 0.312 mmoles), ?,?-diisopropiletilamina (123 mg; 0.952 mmoles) y PyBOP (186 mg; 0.357 mmoles) se añaden secuencial mente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%- 100% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado (36) como un aceite. CIMS (NH3CI): 489 (MH+).
EJEMPLO 34 Preparación de Acido (R)-1 -f2-hldrox¡-3-(quinolln-5- lloxO-proplll- plperldlna-4-carboxHico 1 -r4-(fenil)-butill amida (38) (R)-1-[2-hidroxi-3-(quinolin-5-iíoxi)-propil]-piper¡dina-4 carboxilato de litio (32) (100 mg; 0.297 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (3 mi) a temperatura ambiente. 4-Fenilbutilamina (37) (47 mg; 0.312 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (85 mg; 0.654 mmoles) y PyBQP (186 mg; 0.357 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%?1 00% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado (38) como un sólido. CIMS: (NH3CI): 462 (MH+).
EJEMPLO 35 Preparación de ácido (R)-1 -f2-hidroxi-3-(qulnolln-5- iloxQ-proplll- piperidina-4-carboxWco bencilamida (40) (R)-1-[2-h¡droxi-3-(qu¡nol¡n-5-ilox¡)-propil]-pipend¡na-4-carboxilato de litio (32) (100 mg; 0.297 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (3 mi) a temperatura ambiente. Bencilamina (39) (33 mg; 0.312 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (85 mg; 0.654 mmoles) y PyBOP (186 mg; 0.357 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de eiución (90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%-»100% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado (40) como un aceite. CIMS (NH3CI):420 (MH+).
EJEMPLO 36 Preparación de Acido (R)-1 -r2-hldroxi-3-(quinolin-5- lloxl)-propil)- piperidina-4-carboxílico dibencllamlda (42) (R)-1 -[2-hidroxi-3-(quinolin-5-¡loxi)-propil]-piper¡d¡na-4-carbox¡lato de litio (32) (100 mg; 0.297 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (3 mi) a temperatura ambiente. Dibencilamina (41 ) (62 mg; 0.312 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (85 mg; 0.654 mmoles) y PyBOP (186 mg; 0.357 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%— >1 00% acetóna en hexanos) proporcionando el producto deseado (42) como un sólido. CIMS (NH3CI): 510 (MH+).
EJEMPLO 37 Preparación de Ester etílico del ácido (R -r2-hidroxl- 3-(auinolin-5- ilox0-propil)-plperldlna-3-carboxílico (44) Ester etílico del ácido piperidina-3-carboxílico (43) (1.0 g; 6.36 mmoles) y (R)-5-oxiranilmetoxi-quinolina (2) (1 .28 g; 6.36 mimóles) se combinan en 10 mL de etanol absoluto. La mezcla se calienta en reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacio a 40°C. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (1 :1 acetona: hexanos) proporcionando el producto deseado (44) como un aceite ESMS: MH+ 359.
EJEMPLO 38 Preparación de (R)-1 -f2-hidroxi-3-(quinolln-5-lloxl)- prop¡n-piperidlna-3- carboxllato de litio (45) 44 45 Ester etílico del ácido (R)-1 -[2-hidroxi-3-(quinolin-5-ilox¡)- propil]-piper¡dina-3-carboxilico (44) (0.739 g; 2.06 mmoles) se disuelve en 20 mL de una mezcla 2:2:1 de tetrahidrofurano:agua:metanol. Se añade hidróxido de litio (52 mg; 2.17 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla se concentra en vacío a 40CC. Secado adicional en la bomba de vacío proporciona el producto deseado (45) como un sólido blanco.
EJEMPLO 39 Preparación de Acido (R)-1 -r2-hidroxl-3-(qulnolin-5- iloxh-proplll- piperidína-3-carboxflico 4-G1 -(dlfenllmetil)-piperazlnl amida (46) (R)-1-[2-hidroxi-3-(quinol¡n-5-iloxi)-prop¡l]-piperidina-3-carbox¡lato de litio (45) (100 mg; 0.297 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (2 mi) a temperatura ambiente. 1-(Difenilmetil)plperazina (33) (80 mg; 0.312 mmoles), N,N-di¡sopropiletilamina (0.85 mg; 0.654 mmoles) y PyBOP (186 mg; 0.357 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (1 :1 acetona:hexanos) proporcionando el producto deseado (46) como un sólido. ESMS: MH+ 565.
EJEMPLO 40 Preparación de Acido (R)-1 -[2-hidroxl-3-(qulnolln-5- iloxi)-propin- piperldina-3»carboxíllco 4-f1-(o-tolll)-piperazin1-amlda (47) (R)-1-[2-hidroxi-3-(qu¡nol¡n-5-iloxi)-propil]-p¡per¡dina-3-carboxilato de litio (45) (100 mg; 0.297 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (2 mi) a temperatura ambiente. 1-(o-tolil)-piperazina clorhidrato (35) (66 mg; 0.312 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (123 mg; 0.952 mmoles) y PyBQP (186 mg; 0.357 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (1 :1 acetona:hexanos) proporcionando el producto deseado (47) como un aceite. ESMS: MH+ 489.
EJEMPLO 41 Preparación de Acido (R)-1 -f2-hidroxí-3-(quinolin-5- lloxi)-propin- p|perldlna-3-carboxíllco -í4-(fenll)-butil1 amida (48) (R)-1 -[2-hidrox¡-3-(quinolin-5-ilox¡)-prop¡l)-p¡peridina-3-carboxilato de litio (45) (100 mg; 0.297 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (2 mi) a temperatura ambiente. 4-Fenilbutilamina (37) (47 mg; 0.312 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (85 mg; 0.654 mmoles) y PyBOP (186 mg; 0.357 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (1 :1 acetona:hexanos) proporcionando el producto deseado (48) como un aceite. ESMS: MH+ 462.
EJEMPLO 42 Preparación de Acido (R)-1 -r2-hldroxi-3-(quinolin-5-iloxl)-propll1- piperidina-3-carboxHlco 1 -r3.3-(difenil)-proplll amida (50) (R)-1 -[2-h¡droxi-3-(qu¡nolin-5-ilox¡)-prop¡l]-p¡peridina-3-carbox¡ lato de litio (45) (100 mg; 0.297 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (2 mi) a temperatura ambiente. 3,3-Difenilpropilamina (49) (66 mg; 0.312 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (85 mg; 0.654 mmoles) y PyBOP (186 mg; 0.357 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (1 :1 acetona:hexanos) proporcionando el producto deseado (50) como un sólido. ESMS: MH+ 524.
EJEMPLO 43 Preparación de 1-terc-butoxicarbonil-4-aminometllplperldina (51) 51 4-Aminometilp¡peridina (2.28 g; 20 mmoles) se disuelve en tolueno seco (25 mi) a temperatura ambiente. Benzaldehfdo (2.03 mi; 20 mmoles) se añade en una porción y la solución se calienta a reflujo azeotrópico durante 135 minutos (con la concomitante remoción de agua del medio de reacción). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente luego se añade dicarbonato de di-terc-butilo (4.8 g; 22 mmoles) se añade en porciones y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 64 horas. La solución la solución se concentra hasta secar en vacío a 40°C, luego se añade 1 N KHSO4 (22 mi) se añade al residuo y la mezcla resultante se agita rápidamente a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extrae con éter (3 x 20 mi), luego la capa acuosa se basifica con 1 N NaOH (30 mi). Se añade NaCI sólido a la capa acuosa alcalina, luego se extrae con diclorometano (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos se secan (MgS04), se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el compuesto del título (3.34 g) como un líquido color claro. ES MS: MH+ 215.4.
EJEMPLO 44 Preparación de Acido 5-fenll-2-(3-fenll-propll)-pentan6lco (1 -terc- butoxicarbonil-amlnometllpiperldln-ll)-amida (52) 1-butoxicarbon¡l-4-aminometilpiper¡dina (51 ) (0.30 g; 1.4 mmoles) se disuelve en DMF (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade ácido 5-fenil-2-(3-fenil-propil)-pentanóico (22) (0.415 g: 1 .4 mmoles) seguido secuencialmente por 1 -hidroxibenzotriazol (0.2364 g; 1.75 mmoles), trietilamina (0.2439 mL; 1.75 mmoles), y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (0.2952 g; 1.54 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas luego se vierte sobre acetato de etilo (300 mi) y se extrae secuencialmente con agua (100 mi), 1 N HCI (50 mi), NaHC03 saturado (50 mi), y solución salina (50 mi). La capa orgánica se seca (MgSC>4), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (10%) 50% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el compuesto deseado (0.67 g) como un aceite incoloro. ESMS: MH+ 493.4.
EJEMPLO 45 Preparación de Acido 5-fenil-2-(3-fenil-propll)- pentanólco amlnometll- piperidin-4-ilamida (53) Acido 5-fenil-2-(3-fenil-propil)-pentanó¡co (1 -terc-butoxicarbonilaminometilpiperidin-il)-amida (52) (0.67 g; 1.36 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (25 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se convierte en pasta aguada en una mezcla de cloruro de metileno (10 mi) y agua (100 mi), luego se añade carbonato de potasio hasta que la pasta aguada es alcalina. La pasta aguada se diluye con agua (200 mi) luego se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos se secan sobre gS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (0.46 g) como un sólido blanco.
EJEMPLO 46 Preparación de Acido 5-fenll-2-(3-fenil-propil) pentanóico f1 -f2-h¡droxl-3- qulnolln-5-iloxi)-prop¡n-aminometll piperidin-4-llamlda (54) Acido 5-fenil-2-(3-fenil-propil)-pentanóico aminometil-piperidin 4-ilamida (53) (147.5 mg; 0.376 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranjlmetoxi- quinolina (2) (76.2 mg; 0.376 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (0% ? 20% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado ( 76.2 mg) como un sólido color claro. ESMS: MH+ 594.4 (base).
EJEMPLO 47 Preparación de 1 -terc-butoxicarbonll-4-carboximetHplperldina (55) 55 Acido 4-piridilacótico clorhidrato (2.5 g; 14.4 mimóles) se disuelve en agua desionizada (30 mi) en un frasco de hidrogenación. Pt02 (0.2 g) se añade y la mezcla se hidrogena a 3.5 kg/cm2 durante 18 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se separan por decantación, y la solución acuosa se hace básica con Na2C03 (3 g). Se añade díoxano (10 mi) y la mezcla se agita rápidamente a temperatura ambiente. Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (9.44 g; 43.3 mmoles) en dioxano (20 mi) se añade por gotas. La mezcla resultante se agita durante 18 horas luego se concentra en vacío a 40°C. La solución resultante acuosa se vierte sobre una solución de agua (300 mi) y NaHC03 acuoso saturado (10 mi), luego la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi). La capa acuosa se acidifica con ácido cítrico y luego se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi), se seca (MgS04), se filtra, y se concentra en vacío proporcionando el producto deseado (3.60 g) como un sólido. ESMS: MH+ 244.4.
EJEMPLO 48 Preparación de Ester terc-butílico del ácido 4-r4-fenll-1 -(3-fenll-propll)- butllcarbamoin-metllplperldlna-1 -carboxílico (56) Ester terc-butílico del ácido 4-[4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butilcarbamoil]-metilpiperidina-1-carboxílico (55) (1 g; 4.11 mmoles) se disuelve en DMF (30 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (1.25 g; 4.11 mmoles), 1-Hidroxibenzotriazol (0.694 g; 5.14 mmoles), trietilamina (0.716; 5.14 mmoles), y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (0.87 g; 4.54 mmoles) se añaden secuencialmente. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente luego se vierte sobre acetato de etilo (300 mi) y se extrae secuencialmente con agua (100 mi), 1 N HCI (50 mi), NaHC03 saturado (50 mi), y solución salina (50 mi). La capa orgánica se seca (MgS0 ), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (10% ? 50% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el compuesto deseado (1.62 g) como un aceite incoloro. ESMS: MH+ 493.6.
EJEMPLO 49 Preparación de Acido metllplperldlna-4-carboxílico r4-fenil-1-(3-fenll- propiQ-butill-amlda (57) Ester terc-butílico del ácido 4-[4-fenil-1-(3-fenil-prop¡l)-butilcarbamoil]-metilpÍperidina-1-carboxílico (56) (1.62 g; 3.29 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (50 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacótico (50 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se convierte en pasta aguada en una mezcla de cloruro de metileno (30 mi) y agua (200 mi), luego se añade carbonato de potasio hasta que la pasta aguada es alcalina. La pasta aguada se diluye con agua (200 mi) luego se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (1.23 g) como un sólido blanco.
EJEMPLO 50 Preparación de Acido (R)-1-r2-hidroxl-3-(qulnolin-5-iloxl)-propll1- metilpiperidina-4-carboxHico f4-fenil-1 -(3-fenll-propíl)- butill-amlda (58) Acido metilpiperidina-4-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (57) (150 mg; 0.382 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranilmetoxi-quinolina (2) (77.5 mg; 0.382 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (0% -» 25% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (187.4 mg) como una espuma sólida. ESMS: MH+ 594.4 (base).
EJEMPLO 51 Preparación de Ester terc-butíllco del ácido 4-f4-(3-píridÍI)-1-(3-pirídil- propil)-butllcarbamoll1-plperldlna-1 -carboxílico (59) Acido 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxílico (0.5 g; 2.18 mmoles) se disuelve en D F (10 mi) a temperatura ambiente. 1-Hidroxibenzotriazol (0.37, 2.74 mmoles), trietilamina (0.46 mL, 3.3 mmoles), 1 ,7-di-(3-piridil)-heptan-4-ol (0.59 g; 2.4 mmoles) como se prepara según la WO 98/20893 A1 asignada a Vértex Pharmaceuticals, y N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiim¡da clorhidrato (0.46 g; 2.4 mmoles) se añaden secuencialmente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego la mezcla se vierte sobre acetato de etilo ( 50 mi) y se lava sucesivamente con agua (50 mi), bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi), y solución salina (30 mi). La capa orgánica se seca sobre gS04, se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (0% -» 25% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (0.3754 g) como un sólido amarillo. ES S: MH+ 482.4.
EJEMPLO 52 Preparación de Acido plperldlna-4-carboxíllco r4-(3-pirldll)-1-(3-piridil- propiD-butill-amida (60) Ester terc-butílico del ácido 4-[4-(3-piridil)-1-(3-piridil-propil)-butilcarbamoil]-piperidina-1-carboxilico (59) (0.3754 g; 0.78 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (6 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacótico (6 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se convierte en pasta aguada en una mezcla de cloruro de metileno (10 mi) y agua (50 mi), luego se añade carbonato de potasio hasta que la pasta aguada es alcalina. La pasta aguada se diluye con agua (50 mi) luego se extrae con cloruro de metileno (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04, se filtra, y se concentra a vacío proporcionando el producto deseado (0.1704 g) como un aceite amarillo. ESMS: MH+ 382.4 (base).
EJEMPLO 53 Preparación de Acido (R)-1-r2-hldroxl-3-(qulnolln-5- lloxH-proplll- p|peridina-4-carboxlllco f4-(3-pirid»l-1-(3-plrldil-propll)- butill-amida (61) Acido piperidina-4-carboxilico [4-(3-piridil)-1 -(3-piridil-propil)-butil]-amida (60) (170.4 mg; 0.45 mmoles) se disuelve en isopropanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranilmetoxi-quinolina (2) (90.0 mg; 0.45 mmoles), luego la mezcla se calienta a 70°C y se mantiene durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (0% ->¦ 50% metanol en cloruro de metileno) proporcionando el producto deseado (120.2 mg) como un aceite ámbar. ESMS: MH+ 583.4.
EJEMPLO 54 Preparación de Acido 1-r(N-terc-butoxlcarbonlloMN-metil)-2- aminoacetiiyplperldlna-4-carboxíllco f4-fenll-1 -(3-fenN-propiQ- butlll- amlda (62) Acido p¡perid¡na-4-carbox(lico [4-fenil-1 -(3-fen¡l-propil)-butil]-amida (4) (1.00 g; 2.64 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. Acido (N-terc-butoxicarbonilo)-(N-metil)-2-aminoacótico (0.60 g; 3.17 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (0.75 g; 5.81 mmoles) y PyBOP (1.65 g; 3.17 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (60%?90% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (62) como un sólido. ESMS; H+ 550.
EJEMPLO 55 Preparación de Acido 1 -r(N-metil)-2-amlnoacetll1-plperldina-4-carboxíllco í4-fenll-1 -f3-fenil-propll)-butin-amlda (63) Acido 1 -[(N-terc-butoxicarbonilo)-(N-metil)-2-aminoacetil]-piperidina-4-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (62) (1.60 g; 2.91 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (30 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacótico (15 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita hasta que las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre gS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (0.98 g) como un sólido blanco.
EJEMPLO 56 Preparación de Acido 1 -fN-r2-(R)-hldroxl-3-fquinolin-5-iloxi)-propin-(N- metil)-2-aminoacetil -piperidina-4-carboxflico í4-fenll-1-(3-fenil-prop¡l)- butill-amida (64) Acido 1-[(N-metil)-2-aminoacetil]-piperidina-4-carboxílico [4- fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (63) (223.5 mg; 0.497 mmoles) se disuelve en etanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranilmetox¡-quinolina (2) (100.0 mg; 0.497 mmoles), luego la mezcla refluye durante 17.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50%?1.00% acetona en hexanos, luego 5%- 20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado (110 mg) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 651.6.
EJEMPLO 57 Preparación de Acido N-terc-butoxicarbonil-N-matll-2-amlnoacétlco G feniM -f3-fenll-propll)-butin-amida (65) 1 65 Acido (N-terc-butoxicarbonilo)-(N-met¡l)-2-am¡noacético (1.00 g; 5.29 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (40 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (1.93 g; 6.34 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (2.19 g; 16.9 mmoles) y PyBOP (3.30 g; 3.30 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (20%?40% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (65) como un sólido. CIMS: MH+ 439 EJEMPLO 58 Preparación de Acido N-metil-2-amlnoacético K-fenil- 1 -(3-fenll-propll)- butill-amida (66) 65 66 Acido N-ter-butoxicarbonil-N-metil-2-aminoacético [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (65) (2.19 g; 4.99 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (30 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacótico (20 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita hasta que las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtra, y se concentra en vacío proporcionando el producto deseado (1.65 g) como un sólido blanco. CIMS: MH+ 339.
EJEMPLO 59 Preparación de Acido N-(N-terc-butoxicarbon¡lpiperldina-4-carbonll-(N- metll)-2-aminoacético f4-fenil-1 -(3-fenil- proplO-butin-amida (67) Acido 1 -terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxílico (0.61 g; 2.66 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (20 mi) a temperatura ambiente. Acido N-metil-2-aminoacético [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)- butil]-amida (66) (0.75 g; 2.22 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0.63 g; 4.87 mmoles) y PyBOP (1.38 g; 2.66 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 14 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (60%-»80% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (67) como un aceite claro. CIMS: MH+ 550.
EJEMPLO 60 Preparación de Acido N-(plperidlna-4-carbonil)-(N- metil)-2 -aminoacético G4-?ß???- 1 -(3-fenil-propin-butil1-amida (68) Acido N-(N-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil)-(N-metil)- 2-aminoacético [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (67) (1.46 g; 2.66 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (30 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (15 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita hasta que las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtra, y se concentra en vacío proporcionando el producto deseado (1.65 g) como un aceite claro. ESMS: MH+ 450.2.
EJEMPLO 61 Preparación de Acido N-j1 -r2-(R)-hldroxl-3-(Quinolin-5-iloxi)-propin- piperidina-4-carbonil>(N-metil)-2-amlnoacétlco f4-fenll-1 - (3-fenll-propíD- butlll-amida (69) Acido N-(Piperidina-4-carbonil)-(N-metil)-2-aminoacótico [4- fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (68) (223.5 mg; 0.497 mmoles) se disuelve en etanol (12 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-Oxiranilmetox¡-quinolina (2) (100.0 mg; 0.497 mmoles), luego la mezcla se calienta a reflujo durante 15.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50%?100% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado (1 10 mg) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 651.6.
EJEMPLO 62 Preparación da Acido 1 -(1 -terc-butoxlcarbonllplperldlna-4- carbonll)plperid¡na-4-carboxillco r4-fenll-1 -(3-fenll-propll)-butlN-amlda (70) Acido Piperidina-4-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (4) (1.00 g; 2.64 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. Acido 1-terc-butoxicarbonll-piperidina-4-carboxílico (0.73 g; 3.17 mmoles), N,N-diisopropiletilam¡na (0.75 g; 5.81 mmoles) y PyBOP (1.65 g; 3.17 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (70%?90% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (70) como un sólido. ESMS: H+ 590.6.
EJEMPLO 63 Preparación de Acido 1-(plperldlna-4-carbonll)-piperidlna-4-carboxfllco r4-fen¡l-1-(3-fenll-propll)-butll1-amlda (71) Acido 1 -(1 -terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carbonil)-pipendina 4-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenll-propil)-butil]-amida (70) (1.84 g; 3.12 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (30 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacótico (15 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 1.25 horas a temperatura ambiente. Las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (1.65 g) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 490.4.
EJEMPLO 64 Preparación de Acido N-f1 -r2-(R)-hidroxi-3-(quinolin-5-lloxl)-propll1- piperldlna-4-carbonll}-plperldina-4-carboxílico r4-venll-1 -(3-fanll-proplD- butill-amida (72) Acido 1 -(piperidina-4-carbonil)-p¡peridiná-4-carboxílico [4-fenil- 1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (71 ) (243.4 mg; 0.497 mmoles) se disuelve en etanol (12 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranilmetox¡-quinolina (2) (100.0 mg; 0.497 mmoles), luego la mezcla refluye durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50%?100% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado (200 mg) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 691.6.
EJEMPLO 65 Preparación de Ester terc-butílico del ácido 2r|"4-fenil-1- (3-fenll-propll)- butllcarbamoin-plperidlna-1 -carboxílico (73) Acido 1 -terc-Butoxicarbonil-piperidina-2-carboxílico (3 g; 13.1 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno ( 00 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (4.77 g; 15.7 mmoles), diisopropiletilamina (7.3 mi; 41 .9 mmoles), y PyBOP (8.17 g; 15.7 mmoles) se añaden secuencial mente. La mezcla se agita durante 17 horas a temperatura ambiente luego se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (10% ? 30% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado como un aceite. ESMS: MH+ 479.4 EJEMPLO 66 Preparación de 2-r4-fenll-1-(3-fenll-propll)- butllcarbamolll-plperidina (74) Ester terc-butílico del ácido 2-[4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butilcarbamo¡l]-piperidina-1-carboxílico (73) (6.77 g; 14.1 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (60 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacótico (40 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 1.25 horas a temperatura ambiente. Las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (300 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (5.34 g) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 379.2.
EJEMPLO 67 Preparación de Acido 1 -(1 -terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carbonil)- plperldlna-2-carboxílico f4-fenll- 1 -(3-fenll-propll)-butlll-amlda (75) Acido piperidina-2-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (74) (1.00 g; 2.64 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. Acido 1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico (0.73 g; 3.17 mmoles), N.N-diisopropiletilamina (0.75 g; 5.81 mmoles) y PyBOP (1 .65 g; 3.17 mmoles) se añaden secuencial mente. La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (30%?50% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (75) como un sólido. ESMS: MH+ 590.6.
EJEMPLO 68 Preparación de Acido 1-(piperidina-4-carbonil)- piperidina-2 -carboxílico M-fenl -f3-fenil-propil)-but¡n-amida (76) Acido 1 -(1 -terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carbonil)-piperidina-2-carboxtlico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (75) (1 .41 g; 2.39 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (30 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (15 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 2.25 horas a temperatura ambiente. Las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (1.02 g) como un aceite. ESMS: MH+ 490.4.
EJEMPLO 69 Preparación da Acido N- 1-f2-(R)-hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propin- plperidina-4-carbonll1-plperldlna-2-carboxílico r4-fenil-1 -(3-fenil-propih- butin-amlda (77) Acido 1-(piperidina-4-carbonil)-piperidina-2-carboxílico [4-fenil- 1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (76) (243.4 mg; 0.497 mmoles) se disuelve en etanol (12 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranilmetoxi-quinolina (2) (100.0 mg; 0.497 mmoles), luego la mezcla refluye durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50%?100% acetona en hexanos, luego 5%- 20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado (250 mg) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 691.6.
EJEMPLO 70 Preparación de Acido 1 -(1-terc-butoxlcarbonilpiperidina-3-carbonll)- plperldina-3-carboxílico r4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butilJ-amlda (78) Acido piperidina-3-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (13) (1 .00 g; 2.64 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. Acido 1 -terc-Butoxicarbonil-piperidina-4-carboxíllco (0.73 g; 3.17 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (0.75 g; 5.81 mmoles) y PyBOP (1.65 g; 3.17 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (50%?70% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (78) como un sólido. ESMS: MH+ 590.6.
EJEMPLO 71 Preparación de Acido 1-(Plperldina-3-carbonil)- PipBridina-3-carboxflico [4-fenil-1 -(3-fenll-propin-butlll-amlda (79) Acido 1 -(1 -terc-butoxicarbonilpiperidina-3-carbonil)-piperidina- 3-carboxílico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (78) (1 ,41 g; 2.39 mmoles) se disuelve en cloruro de metlleno (40 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacótico (20 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Las soluciones se concentran a vacio a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgSC , se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (0.97 g) como un sólido blanco.
EJEMPLO 72 Preparación de Acido N-d-r2-(R)-hidroxi-3-(quinolln-5-lloxl)-propll1- plperldlna-3-carbonll)-piperldina-3-carboxfllco r4-fenll-1 -(3-fanil-propil)- butill-amida (80) Acido 1 -(Piperidina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (79) (243.4 mg; 0.497 mmoles) se disuelve en etanol (12 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiran¡lmetox¡-quinolina (2) (100.0 mg; 0.497 mmoles), luego la mezcla refluye durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50%? 00% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado (230 mg) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 691.6.
EJEMPLO 73 Preparación de Acido 1 -(1 -terc-butoxicarbonilpiperldlna-3-carbonil)- piperidina-2-carboxílico f4-feniM -(3-fenil-propil)-butll1-amida (81 ) Acido piper¡d¡na-2-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]- amida (74) (1.00 g; 2.64 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. Acido 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-3-carboxílico (0.73 g; 3.17 mmoles), N,N-di¡sopropiletilamina (0.75 g; 5.81 mmoles) y PyBOP (1.65 g; 3.17 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 19 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (30%?50% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (81 ) como un sólido. ESMS: H+ 590.6.
EJEMPLO 74 Preparación de Acido 1-(píperldina-3-carbonlQ- plperldlna-2-carboxilico f4-fenil-1 -O-fenil-propin-butlIl-amlda (82) Acido 1 -(1 -terc-butoxicarbonilp¡peridina-3-carbonil)-p¡peridina 2-carboxílico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (81 ) (1 .35 g; 2.29 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (40 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (20 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (1.09 g) como un aceite.
EJEMPLO 75 Preparación de Acido N-(1 -í2-(R)-hidroxi-3-(qulnolln-5-llloxn-prop¡l1- piperidina-2-carbonil}plperidlna-3-carboxílico r4-fenll-1 - (3-fanll-propi0- butill-amida (83) Acido 1 -(Piperidina-3-carbonil)-piperidina-2-carboxílico [4-fenil-1-(3-fenil-propfl)-butílj-amida (82) (243.4 mg; 0.497 mmoles) se disuelve en etanol (12 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-Oxiranilmetox¡-quinolina (2) (100.0 mg; 0.497 mmoles), luego la mezcla refluye durante 21 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50%?1 00% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado (210 mg) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 691 .2.
EJEMPLO 76 Preparación de N-terc-butoxicarbonil-3-(3-plrldll)-alanlna f4-fenll-1 -(3- fenll-propih-butill-amida (84) (1.00 g; 3.76 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. Clorhidrato de 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano (1 ) (1.37 g; 4.51 mmoles), N,N-di¡sopropiletílamina (1 .55 g; 12.0 mmoles) y PyBOP (2.34 g; 4.51 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (60%?80% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (84) como un sólido. ESMS: MH+ 516.2.
EJEMPLO 77 Preparación de 3-(3-piridil)-alanina r4-fenil-1-(3-fenil- propID-butlH-amlda (85) N-terc-Butox¡carbonil-3-(3-piridil)-alan¡na [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (84) (2.08 g; 4.03 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (40 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (20 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo sé disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS0 , se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (1.59 g) como un aceite. ES S: MH+ 416.2.
EJEMPLO 78 Preparación de N-(N-tarc-butoxicarbonll-plperldlna-4 carbonil)-3-(3 piridiQ-alanina f4-fenil-1 -(3-fenll-propll)-butll1-amida (86) Acido 1 -terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxílico (0.66 g; 2.89 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. 3-(3-Piridil)-alanina [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butilj-amida (85) (1.00 g; 2.41 mmoles), N.N-diisopropiletilamina (0.68 g; 5.29 mmoles) y PyBOP (1.50 g; 2.89 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (80%->100% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (86) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 627.6.
EJEMPLO 79 Preparación de N-(plperidlna-4-carbonll)-3-(3-plrldll)- alanina r4-fenll-1 - (3-fenll-proplh-butill-amida (87 N-(N-terc-Butoxicarbonil-p¡per¡d¡na-4-carbonil)-3-(3-pirid¡l)-alanina [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-am¡da (86) (1.30 g; 2.07 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (40 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (20 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (0.98 g) como un sólido blanco. ES S: MH+ 527.2.
EJEMPLO 80 Preparación de N^1 -r2-(R)-hidroxi-3-(qulnolln-5-llox0- propill-piperídina-4-carbonll>-3-(3-plrldll)-alanlna 14-fenll-1 -(3-fenil- propin-butill-amida (88) N-(Piperidina-4-carbonil)-3-(3-piridil)-alanina [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-am¡da (87) (261.8 mg; 0.497 mmoles) se disuelve en etanol (12 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-oxiranilmetox¡-quinolina (2) (100.0 mg; 0.497 mmoles), luego la mezcla refluye durante 25 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50%?1 00% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado (190 mg) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 728.6.
EJEMPLO 81 Preparación de (F -6-oxlranllmetoxl-quinolina (89) Hidruro de sodio (60 % en peso; 0.36 g; 9.0 mmoles) se lava con hexanos (3 x 5 mi) bajo una atmósfera de argón. Luego se añade DMF (3 mi) a temperatura ambiente y la pasta aguada agitada se enfría a 500 Una solución de 6-hidroxiquinolina (1.00 g; 6.9 mmoles) en DMF (13 mi) se añade por gotas durante 10 minutos. La mezcla resultante se permite que se caliente a temperatura ambiente durante 30 minutos para proveer una solución clara rojiza-marrón. Una solución de (R)-(-)-glic¡diltosilato (2.04 g; 9.0 mmoles) en DMF (10 mi) se añade por goteo durante 10 minutos La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 13 horas, se apaga mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi), se vierte sobre agua (150 mi), y se extrae con éter (3 x 75 mi). Las capas de éter combinadas se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 mi), luego se secan sobre MgS04r se filtran, y se concentran en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (40% ? 70% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (0.94 g) como un aceite. CIMS: MH+202.
EJEMPLO 82 Preparación de Acido (R)-1-f2-hldroxl-3-fqulnol¡n-6-iloxi)-propil]- piperldlna-4-carboxíllco G4-?ß???-1 -O-fenll-proplQ-butlll-amida (90) Acido piperidina-4-carboxílico [4-fenil-1-(3-fen¡l-propil)-butil] amida (4) (100.0 mg; 0.264 mmoles) se disuelve en etanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-6-oxiranilmetoxi-quinolina (89) (53.0 mg; 0.264 mmoles), luego la mezcla refluye durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las soluciones se concentran en vacio a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (70%) 90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%?70% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado (50 mg) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 580.4.
EJEMPLO 83 Preparación de (R)-4-oxiranilmetoxi-Quinol¡na (91) Hidruro de sodio (60 % en peso; 1.79 g; 44.8 mmoles) se lava con hexanos (3 x 10 mi) bajo una atmósfera de argón. Luego se añade DMF (17 mi) a temperatura ambiente y la pasta aguada agitada se enfría a 5°C. Una solución de 5-h¡droxiquinolina (5.00 g; 34.4 mmoles) en DMF (65 mi) se agregó por goteo durante 10 minutos. La mezcla resultante se permite que se caliente a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar una solución clara, rojiza-marrón. Una solución de (R)-(-)-glicidiltosilato (10.22 g; 44.8 mmoles) en DMF (50 mi) se añade por gotas durante 10 minutos. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20.5 horas, se apaga mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (25 mi), se vierte sobre agua (750 mi), y se extrae con éter (3 x 375 mi). Las capas de éter combinadas se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 375 mi), luego se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50%) 60% acetona en hexanos, proporcionando el producto deseado (1.11 g) como un sólido color canela. ESMS: MH+ 202.2.
EJEMPLO 84 Preparación de Acido (R)-1 -r2-hldroxl-3-(clulnolln-4-lloxi)-propin- p|perldlna-4-carboxflico r4-fenil-1 -(3-fenll-propih-butlll- amida (92) Acido piperidina-4-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (4) (70.3 mg; 0.186 mmoles) se disuelve en etanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-4-oxiranilmetoxi-quinol¡na (91 ) (37.4 mg; 0.186 mmoles) es agregado, luego la mezcla refluye durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las soluciones se concentran en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en sil ica gel con gradiente de elución (50%->100% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado (50 mg) como un sólido amarillo. ESMS: MH+ 580.4.
EJEMPLO 85 Actividad de los Compuestos El Indice de Acumulación de distintos compuestos preparados anteriormente fueron probados según el método en el Ejemplo de Referencia 3. Los resultados están en el Cuadro 3. El Potencial de Substrato de distintos compuestos preparados anteriormente fueron probados según el método en el Ejemplo de Referencia 4. Los resultados están en el Cuadro 3.
CUADRO 3 índice de Acumulación y Potencial de Substrato de los Compuestos Activos Compuesto Indice de Potencial de Sustrato Acumulación ATPeea Kl(MDEI-ATpaea-veraoamll) Ejemplo 5 10 sin activación, 0.3 micromolar Ejemplo 6 6 Ejemplo 10 11 Ejemplo 1 1 11 sin activación, 0.02 micromolar Ejemplo 14 8 sin activación, 0.3 micromolar Ejemplo 15 9 activación débil, >50 micromolar Ejemplo 16 8 Ejemplo 18 9 Ejemplo 19 5 Ejemplo 21 8 Ejemplo 25 12 0.005 micromolar, 0.01 micromolar Ejemplo 26 5 sin activación. 0.5 micromolar Ejemplo 29 6 Ejemplo 32 9 0.01 micromolar, 0.05 micromolar Ejemplo 33 8 Ejemplo 34 6 Ejemplo 35 7 Ejemplo 36 9 sin activación, 1 micromolar Ejemplo 39 13 Ejemplo 40 12 Ejemplo 41 10 Ejemplo 42 12 Ejemplo 46 8 Ejemplo 50 10 Ejemplo 53 8 Ejemplo 56 9 Ejemplo 61 7 Ejemplo 64 8 Ejemplo 69 9 Ejemplo 72 9 Ejemplo 75 10 Ejemplo 80 9 Ejemplo 82 7 Ejemplo 84 9 EJEMPLO 86 Composición Oral para el Compuesto Activo da esta Invención Una composición para la administración oral se prepara reduciendo un compuesto activo según esta invención a un polvo No. 60. Almidón y estearato de magnesio se pasan a través de una tela de tamiz fina No. 60 sobre el polvo. Los ingredientes combinados se mezclan durante 10 minutos y se llenan dentro de una cápsula de cáscara dura a un peso de llenado de 100 mg por cápsula. La cápsula contiene la siguiente composición: Compuesto Activo 5 mg Almidón 88 mg Estearato de Magnesio 7 mg EJEMPLO 87 Composición Oral para el Compuesto Activo de esta Invención con un Agente Quimioterápico Una mezcla de vinblastina y un compuesto activo según esta invención se reducen a un polvo No. 60. Lactosa y estearato de magnesio se pasan a través de una tela de tamiz fina No. 60 sobre el polvo. Los ingredientes combinados se mezclan durante 10 minutos, y luego se llenan dentro de una cápsula de gelatina seca No. 1. Cada cápsula contiene la siguiente composición: Compuesto Activo 5 mg Vinblastina 5 mg Lactosa 580 mg Estearato de Magnesio 10 mg EJEMPLO 88 Composición Parenteral para el Compuesto Activo de esta Invención Un compuesto activo según esta invención (1 mg) se disuelve en 1 mL de una solución de 10% alcanfor, 10% etanol, y 80% agua. La solución se esteriliza mediante filtración.
EJEMPLO 89 Composición Parenteral para el Compuesto Activo de esta Invención Una cantidad suficiente de un compuesto activo según esta invención y TAXOL® se disuelven en una solución de cloruro de sodio al 0.9% de modo que la mezcla resultante contiene 0.9 mg/mL del compuesto activo de esta invención y 1.2 mg/mL TAXOL®. Una cantidad suficiente de la solución para administrar 135 mg/sq m TAXOL® se administra intravenosamente durante 24 horas a un paciente que padece de cáncer ovárico.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura: en donde, A1 y A2 cada una independiente se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un grupo de la fórmula, (a) con la condición de que A1 y A2 ambos no son átomos de hidrógeno; (b) cada R1 independientemente se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíchco, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; (c) x es 0 a 10 aproximadamente; (d) R2 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carboctcuco sustituido, un grupo heterociclíco, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; (e) D1 y D2 cada una independiente se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -NR3-, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y R2, y con la condición de que opcionalmente, R2 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar una estructura de anillo que se selecciona del grupo que consiste de grupos heterocíclicos y grupos heterocíclicos sustituidos; (f) y es 0 o 1 y z es 0 o 1 , con la condición de que cuando y es 0, z es 1 y cuando y es 1 , z es 0, cuando y es 0 y D1 es -NR3-, luego D2 es -C(O)-, y cuando y es 0 y D2 es -NR3-, luego D1 es -C(O)-; (g) A3 tiene la fórmula en donde t es 0 a 6 aproximadamente; (h) D4 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -CH(R1)-, y (i) D5 se selecciona del grupo que consiste de -NR6(R7), OrR6, y -C(0)R6, en donde res 0 o 1 ; (j) R6 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterociclíco sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; y (k) R7 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y R6; y (i) A4 es un grupo heterocíclico que tiene 4 a 9 átomos miembros.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A4 tiene 5 a 6 miembros.
3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el grupo heterocíclico sustituido es sustituido con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático; un grupo aromático sustituido; un grupo heteroaromático; un grupo heteroaromático sustituido; un grupo hidrocarburo sustituido, en donde el grupo hidrocarburo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático; un grupo aromático sustituido; y un grupo heterogéneo sustituido, en donde el grupo heterogéneo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido.
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo hidrocarburo.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque D1 es -NR3- y D2 es -C(O)-.
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo hidrocarburo.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque D4 es -CH(R1)-.
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque tiene la estructura:
9. - Una composición que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador farmacéuticamente aceptable.
10.- El uso del compuesto como el se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la manufactura de un medicamento adecuado para tratar resistencia a múltiples fármacos.
MXPA03003490A 2000-10-17 2001-10-16 Compuestos heterociclicos sustituidos para tratar la resistencia a multiples farmacos. MXPA03003490A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24112700P 2000-10-17 2000-10-17
US09/740,643 US6376514B1 (en) 2000-10-17 2000-12-19 Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
PCT/US2001/042781 WO2002032869A2 (en) 2000-10-17 2001-10-16 Substituted heterocyclic compounds for treating multidrug resistance

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA03003490A true MXPA03003490A (es) 2003-07-14

Family

ID=26934029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA03003490A MXPA03003490A (es) 2000-10-17 2001-10-16 Compuestos heterociclicos sustituidos para tratar la resistencia a multiples farmacos.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US6376514B1 (es)
EP (1) EP1326833B1 (es)
JP (1) JP4451060B2 (es)
AT (1) ATE469887T1 (es)
AU (1) AU2002214657A1 (es)
CA (1) CA2421008C (es)
DE (1) DE60142304D1 (es)
MX (1) MXPA03003490A (es)
PE (1) PE20020512A1 (es)
WO (1) WO2002032869A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1803784A (zh) * 1999-12-30 2006-07-19 H.隆德贝克有限公司 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
KR100503161B1 (ko) * 2002-07-18 2005-07-25 한미약품 주식회사 신규한 ｐ-당단백질 저해제, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 경구투여용 조성물
AU2006332945C1 (en) 2005-12-23 2013-02-28 Wyeth Modified lysine-mimetic compounds
DE602007006927D1 (en) * 2006-03-23 2010-07-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotische cyclohexyl- oder piperidinylcarboxamid-derivate
US8669260B2 (en) * 2008-02-29 2014-03-11 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Ketoconazole-derivative antagonist of human pregnane X receptor and uses thereof
ES2870106T3 (es) 2017-05-05 2021-10-26 Zealand Pharma As Moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes y su uso para el tratamiento de la enfermedad del ojo diabético

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029801A (en) 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
PT66682B (pt) 1976-06-18 1978-11-15 Ind Biolog Francaise /(quinolyl-4)-propyl-1/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments /(quinolyl-4)-propyl/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments
GB1583811A (en) 1977-05-09 1981-02-04 Laroche Navarron Sa Chromene derivatives
NL7908031A (nl) 1979-11-01 1981-06-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
FR2471981A1 (fr) 1979-12-21 1981-06-26 Pharmindustrie Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
US4806552A (en) 1980-03-01 1989-02-21 John Wyeth & Brother, Limited Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof
US4443453A (en) 1980-03-06 1984-04-17 Acf Chemiefarma N.V. Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them
US4442107A (en) 1980-03-06 1984-04-10 Acf Chemiefarma N.V. Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them
IL62240A0 (en) 1980-03-06 1981-05-20 Acf Chemiefarma Nv Novel quinoline derivatives,pharmaceutical compositions containing such compounds,and methods for the preparation of these compounds
FR2485014A1 (fr) 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2495470A1 (fr) 1980-12-05 1982-06-11 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol
US4962115A (en) 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4584303A (en) 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
DE3524955A1 (de) * 1984-07-19 1986-01-30 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
GB2163150B (en) * 1984-07-19 1988-05-25 Sandoz Ltd 3-aminopropoxyaryl derivatives
US4911923A (en) 1985-06-27 1990-03-27 Conoco Inc. Biocide for petroleum operations
US4963553A (en) 1986-10-16 1990-10-16 American Cyanamid Co. 4-[(substituted) alkylcarbonyl]-4,5-dihydro- and -4,5,6,7-tetrahydro-7-[(substituted)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
JPS63135381A (ja) 1986-11-26 1988-06-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 多剤耐性癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法
US4916142A (en) 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
US5928637A (en) 1987-06-16 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods of inducing multidrug resistance using human MDR1 cDNA
US5013742A (en) 1987-11-02 1991-05-07 Boc, Inc. 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4980351A (en) 1987-11-04 1990-12-25 Warner-Lambert Company 3-aminopropoxyaryl derivatives having cardiotonic and antihypertensive use and compositions thereof
US4791120A (en) 1987-12-31 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
DK733788A (da) 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5216172A (en) 1988-02-24 1993-06-01 Ajinomoto Co., Inc. 1,4-dihydropyridine-4-aryl-2,6-dimethyl-3,5-dicarboxylates useful as agents against drug resistant tumor cells
US4985558A (en) 1988-07-28 1991-01-15 Nikken Chemicals Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivative
ATE128623T1 (de) 1988-08-02 1995-10-15 Nissan Chemical Ind Ltd Mittel zur verbesserung von arzneimitteleffekten für antitumormittel.
JP2850376B2 (ja) 1988-08-02 1999-01-27 日産化学工業株式会社 抗癌剤薬効増強剤
DE3832362A1 (de) 1988-09-23 1990-03-29 Sandoz Ag Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
US5204348A (en) * 1988-10-06 1993-04-20 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Heterocyclic compounds and anticancer-drug potentiaters conaining them as effective components
GB8914062D0 (en) 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
US5098915A (en) 1989-09-05 1992-03-24 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides
US5182293A (en) 1989-11-13 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of multi-drug resistant tumors with pyridyloxazole-2-ones
US5190957A (en) 1989-11-13 1993-03-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of multi-drug resistant tumors with quinolyl-and isoquinolyloxazole-2-ones
US5160727A (en) 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives
US5190946A (en) 1990-02-23 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Methods and compounds
US5272159A (en) 1990-02-26 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Adjuncts in cancer chemotherapy
US4996321A (en) 1990-02-26 1991-02-26 Merck & Co., Inc. Dibenzo[a,d]cycloheptenylidene compounds
US5114919A (en) 1990-02-26 1992-05-19 Merck & Co., Inc. Adjuncts in cancer chemotherapy
US5091187A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
JPH05507480A (ja) 1990-05-26 1993-10-28 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング 医薬品抵抗性の克服の際に使用するための１，４―ジヒドロピリジン
US5189036A (en) 1990-06-20 1993-02-23 Schering Ag Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles
DK178490D0 (da) 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
FR2667243B1 (fr) 1990-09-27 1994-11-04 Adir Utilisation de s derives de la triazine et de la pyrimidine pour l'obtention de medicaments reversant la resistance aux agents anticancereux et antimalariques.
AU665341B2 (en) 1990-12-18 1996-01-04 Wellcome Foundation Limited, The Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance
US5693767A (en) 1991-01-22 1997-12-02 Harrier Inc. Glycoside derivatives of acetaminophen
FR2673627B1 (fr) 1991-03-07 1993-05-07 Adir Triazines et pyrimidines trisubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5939420A (en) 1991-04-08 1999-08-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo 2,3d!derivatives
EP0511790A1 (en) 1991-04-26 1992-11-04 Ajinomoto Co., Inc. 1,4-Dihydropyridine derivatives useful against tumour cells
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
US5723459A (en) * 1991-05-09 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
US5292726A (en) 1991-05-22 1994-03-08 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
ZA925185B (en) 1991-07-18 1993-04-29 Hoffmann La Roche Dithianes.
WO1993003729A1 (en) 1991-08-12 1993-03-04 Research Corporation Technologies, Inc. N-substituted phenoxazines for treating multidrug resistant cancer cells
WO1993004042A1 (fr) 1991-08-23 1993-03-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbostyrile et antiagregant plaquettaire
US5173486A (en) 1991-08-26 1992-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ones for multidrug resistance reversing agents
GB9119983D0 (en) 1991-09-19 1991-11-06 Erba Carlo Spa Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy
CA2123402A1 (en) 1991-11-12 1993-05-27 Jotham W. Coe Triazine derivatives for enhancing antitumor activity
FR2686879B1 (fr) 1992-02-05 1994-03-18 Adir Cie Nouveaux composes de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0624090B1 (en) 1992-02-06 1996-09-18 Merrell Pharmaceuticals Inc. Reversal of multi-drug resistance by tetraarylethylenes
US5583137A (en) 1992-02-19 1996-12-10 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds for enhancing antitumor activity
US5605896A (en) 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
EP0649410B1 (en) 1992-07-10 1997-05-02 Laboratoires Glaxo Sa Anilide derivatives
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
US5840319A (en) 1992-10-08 1998-11-24 Alakhov; Valery Yu Biological agent compositions
JPH08508270A (ja) 1993-03-29 1996-09-03 ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト マルチ・ドラッグ耐性のモジュレーターとしての１−アミノ−３−フェノキシ−プロパン誘導体
US5336685A (en) 1993-04-12 1994-08-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Use of flavonoids to treat multidrug resistant cancer cells
WO1994024105A1 (en) 1993-04-15 1994-10-27 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
US5643909A (en) 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
DE4315153A1 (de) 1993-05-07 1994-11-10 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Chinolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Safener
US5736539A (en) 1993-06-18 1998-04-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5409690A (en) 1993-06-23 1995-04-25 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of multidrug resistant diseases in cancer cell by potentiating with masoprocol
AU691829B2 (en) 1993-07-16 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5387685A (en) 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
JPH07126165A (ja) 1993-10-29 1995-05-16 Masao Oguro 腫瘍治療剤
US5436243A (en) 1993-11-17 1995-07-25 Research Triangle Institute Duke University Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance
WO1995021381A1 (en) 1994-02-01 1995-08-10 The Rockefeller University Methods and agents for measuring and controlling multidrug resistance
US5610165A (en) 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
US5744485A (en) 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5763443A (en) 1994-04-05 1998-06-09 Universiteit Van Pretoria MDR resistance treatment and novel pharmaceutically active riminophenazines
WO1995032974A1 (en) 1994-06-01 1995-12-07 Ciba-Geigy Ag Carbazole derivatives as agents against multi-drug resistance
US5571687A (en) 1994-06-07 1996-11-05 Duke University Modulators of multidrug resistance transporters
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
US5670521A (en) 1994-08-05 1997-09-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives
US5543428A (en) 1994-08-31 1996-08-06 Eli Lilly And Company Method for treating resistant tumors
DE59504622D1 (de) 1994-10-31 1999-02-04 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren
US5543423A (en) 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5789402A (en) 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5726184A (en) 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5756527A (en) 1995-06-07 1998-05-26 Ontogen Corporation Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances
US5700826A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Ontogen Corporation 1,2,4,5-tetra substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
CA2179574A1 (en) 1995-06-26 1996-12-27 Tomomi Okada Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
US5834014A (en) 1995-10-06 1998-11-10 The Regents Of The University Of Michigan Stimulation of hair follicles
US5670508A (en) 1995-10-25 1997-09-23 National Science Council 2-amino-6-alkyl-5-(4-substituted-1-piperazinyl) pyrimidin-4-ones, the preparation and use thereof
US5733911A (en) 1996-01-26 1998-03-31 Hitachi Chemical Co., Ltd. Method for inducing death of neoplastic cells using piperazne derivatives
CA2196370A1 (en) 1996-01-31 1997-08-01 Kohei Inomata Isoprene derivatives
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5885786A (en) * 1996-04-19 1999-03-23 John Wayne Cancer Institute Methods for screening of substances for inhibition of multidrug resistance
PL331854A1 (en) 1996-08-28 1999-08-16 Procter & Gamble Phosphinamides as inhibitors of metaloprotease matrix
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US5776939A (en) 1997-06-12 1998-07-07 Eli Lilly And Company Drug resistance and multidrug resistance modulators
US5840721A (en) 1997-07-09 1998-11-24 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as MDR modulators
US6066673A (en) 1998-03-12 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors
US6307049B1 (en) * 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6559146B1 (en) * 1998-10-16 2003-05-06 Suntory Limited Aminophenoxyacetic acid derivatives as neuroprotectants
US6200990B1 (en) 1998-12-21 2001-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Neuroprotective agents having antioxidant and NMDA antagonist activity
FR2789076B1 (fr) * 1999-02-02 2001-03-02 Synthelabo Derives de alpha-azacyclomethyl quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
US6403610B1 (en) * 1999-09-17 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them
US6476041B1 (en) * 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6258526B1 (en) 2000-01-19 2001-07-10 M.D.R. Test Ltd Ex-vivo test kit for testing the effectiveness of reversers of multidrug resistance
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6564304B1 (en) * 2000-09-01 2003-05-13 Ati Technologies Inc. Memory processing system and method for accessing memory including reordering memory requests to reduce mode switching
US20020119979A1 (en) * 2000-10-17 2002-08-29 Degenhardt Charles Raymond Acyclic compounds and methods for treating multidrug resistance
US20020128269A1 (en) * 2000-10-17 2002-09-12 Degenhardt Charles Raymond Substituted heterocyclic compounds for treating multidrug resistance
US20020091120A1 (en) * 2000-10-17 2002-07-11 Degenhardt Charles Raymond 2-substituted heterocyclic compounds for treating multidrug resistance
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US20020115659A1 (en) * 2000-10-17 2002-08-22 Degenhardt Charles Raymond Compounds having heterocyclic groups containing two nitrogen atoms for treating multidrug resistance
US20020082262A1 (en) * 2000-10-17 2002-06-27 Degenhardt Charles Raymond Substituted bicyclic compounds for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6602884B2 (en) * 2001-03-13 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE60142304D1 (de) 2010-07-15
US20060223853A1 (en) 2006-10-05
EP1326833A2 (en) 2003-07-16
CA2421008C (en) 2009-01-06
JP2004511546A (ja) 2004-04-15
US20020099215A1 (en) 2002-07-25
US7135483B2 (en) 2006-11-14
US7476680B2 (en) 2009-01-13
PE20020512A1 (es) 2002-07-17
ATE469887T1 (de) 2010-06-15
EP1326833B1 (en) 2010-06-02
CA2421008A1 (en) 2002-04-25
WO2002032869A2 (en) 2002-04-25
JP4451060B2 (ja) 2010-04-14
WO2002032869A3 (en) 2002-08-22
US6376514B1 (en) 2002-04-23
WO2002032869A8 (en) 2003-11-20
AU2002214657A1 (en) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6693099B2 (en) Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US20020119979A1 (en) Acyclic compounds and methods for treating multidrug resistance
US7476680B2 (en) Substituted heterocyclic compounds for treating multidrug resistance
US5744485A (en) Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
JP2007523868A (ja) ウイルス複製の阻害薬として有用な置換アリールチオウレア誘導体類
JPH09509657A (ja) 中間体および製造のための方法
EP1326834B1 (en) 2-substituted heterocyclic compounds
US20020128269A1 (en) Substituted heterocyclic compounds for treating multidrug resistance
US20020082262A1 (en) Substituted bicyclic compounds for treating multidrug resistance
US20020115659A1 (en) Compounds having heterocyclic groups containing two nitrogen atoms for treating multidrug resistance
US8680279B2 (en) Compounds for the treatment of neurological disorders
US20020091120A1 (en) 2-substituted heterocyclic compounds for treating multidrug resistance
JP2747013B2 (ja) ブテン酸又はプロペン酸誘導体
WO2001010821A1 (en) Multivalent exocyclic diketo compounds
AU2013203908A1 (en) Compounds for the treatment of neurologic disorders