JP2004511546A - 多剤耐性を治療するための置換複素環式化合物 - Google Patents

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Abstract

置換複素環式化合物を開示する。化合物は、多剤耐性を治療するのに有用である。化合物を担体および任意選択的に治療薬を有する組成物中に配合する。ある好適な置換複素環式化合物は、以下の式（Ｉ）
【化１】
Figure 2004511546

を有する。

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は多剤耐性を治療するための化合物、並びにその調製方法および使用方法に関する。より詳細には、本発明は、癌患者が多剤耐性を生じる大きな原因と考えられている、細胞輸送タンパク質であるＰ−糖タンパク質およびＭＲＰ１を制御する置換複素環式化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
「薬剤耐性」とは、疾患（例えば、癌）が治療薬に応答しなくなるときの状況を意味する。薬剤耐性は、疾患が治療薬に対してもともと全く応答しないような内因性か、または以前は応答性であった疾患が一種または複数種の治療薬に対して応答しなくなるような後天性であることもある。「多剤耐性」は、疾患が機能的に関連しないか、構造的に関連しないか、またはその両方であり得るような種々の薬剤に対して耐性がある薬剤耐性の一種である。多剤耐性は、癌、並びに細菌性疾患、ウィルス性疾患、原生動物性（ｐｒｏｔｏｚｏａｌ）疾患、およびカビ性疾患などの他の病気にも付随する問題である。
【０００３】
癌患者に多剤耐性が生じる原因は、多くの癌細胞が、高濃度の膜貫通輸送タンパク質、例えば、多面性糖タンパク質（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）（Ｐｇｐとしても知られるＰ−糖タンパク質、ｇｐ−１７０、またはＭＤＲ１）および高濃度のＭＲＰ１を発現することにある（ボースト（Ｂｏｒｓｔ，Ｐ．）の「多剤耐性：解決可能な問題（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：　Ａ ｓｏｌｖａｂｌｅ ｐｒｏｂｌｅｍ？）」、（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、１０、補完４、Ｓ１６２−Ｓ１６４、（１９９９年）を参照のこと）。アデノシン−トリホスフェート駆動プロセスにおいて、この輸送タンパク質は、害悪から細胞を保護するために疎水性化合物（例えば、癌の治療に有用な細胞毒性薬剤である、ビンブラスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンクリスチン、およびＴＡＸＯＬ（タキソール）（登録商標））を細胞から排出する。輸送タンパク質は、化合物が細胞に致死的な影響をもたらす前に、化合物を細胞から取り除く（リグランド（Ｌｅｇｒａｎｄ）ら、「ＭＲＰ１およびＰｇｐの同時活性は、ダウノルビシンに対する体外耐性および成人急性骨髄性白血病における体内耐性に関連する（Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＭＲＰ１ ａｎｄ Ｐｇｐ Ｉｓ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ ａｎｄ Ｗｉｔｈ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第４９巻、第３号、１０４６〜１０５６頁、（１９９９年）；および；ズー（Ｚｈｕ，Ｂ．Ｔ．）；「多剤輸送体としてのＰ−糖タンパク質の作用機構に対する新規な仮説（Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）」、発癌分子（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）、２５巻、１〜１４頁、（１９９９年）を参照のこと）。これら二種のタンパク質のどちらが多剤耐性にとってより重要であるかは現在知られておらず、実際に重要なタンパク質の種類（一種または複数種）は、癌の種類および癌を治療するために使用される特定の一種または複数種の薬剤に依存している可能性があるが、Ｐｇｐは薬剤治療を必要とするヒトの癌のほぼ５０％において高度に発現していることが知られている。従って、Ｐｇｐは多剤耐性の主な原因であると考えられている。
【０００４】
別の種類の多剤耐性、例えば、抗菌物質、抗ウィルス物質、および抗カビ物質に対する多剤耐性も、Ｐｇｐなどと同様の輸送タンパク質の作用によって生じる場合がある（「薬化学における年報（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）−３３」；第ＩＩＩ項、癌および感染疾患（Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、プラトナー（Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．）編、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、第１２章、１２１〜１３０頁、（１９９８年）を参照のこと）。
さらにＰｇｐはまた、消化管、肝臓、腎臓、および脳に高濃度で発現し、それによってＰｇｐは多くの薬剤の生物学的利用度に対して重大な薬学的関門を表す（アムダカー（Ａｍｕｄｋａｒ）ら、「多剤輸送体の生化学、細胞学、および薬理学的側面（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ，ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）」、薬理毒物学の年報（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．）、第３９巻、３６１〜３９８頁、（１９９９年）を参照のこと）。例えば、多くの滋養剤および薬剤の経口投与における生物学的利用度は、消化管に存在するＰｇｐの作用によって負の影響を受ける。「経口投与における生物学的利用度」とは、経口投与され、消化管を通って輸送され、血流に入る薬剤または滋養剤の能力を意味する。さらに、多くの薬剤の血液脳関門を通る浸透は、Ｐｇｐによって負の影響を受ける。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、多剤耐性（「ＭＤＲ」）の治療または予防に有用な新規化合物に関する。
より詳細には、これらの化合物は、Ｐ−糖タンパク質を媒介とするＭＤＲおよびＭＲＰ１を媒介とするＭＤＲの治療または予防に有用である。本発明は、さらにこれらの化合物を含む組成物に関する。本発明は、さらに化合物および組成物の調製方法および使用方法に関する。本発明の化合物および組成物は、多剤耐性細胞の治療、多剤耐性の発症の予防、および多剤耐性の化学治療法における使用に非常に好適である。
【０００６】
（詳細な説明）
本開示全般にわたり、出版物および特許を参照する。本明細書において引用した米国特許は、すべて参照として本明細書に組み込まれている。
本明細書において用いられる全ての百分率、比率、割合は、特に明記しない限り重量に基づく。
【０００７】
用語の定義および用法
次のリストは本明細書において使用する定義である。
「芳香族基」とは、単環式または多環式環状構造を有する基を意味する。単環式芳香族基は、環に４個から１０個、好ましくは４個から７個、さらに好ましくは４個から６個の炭素原子を含有する。好ましい多環式環状構造は、２個または３個の環を有する。２個の環を有する多環式構造は、通常、環に８個から１２個の炭素原子、好ましくは８個から１０個の炭素原子を有する。多環式芳香族基には、環の全てではないが少なくとも１つは芳香族である基が含まれる。
「炭素環式基」とは、飽和または不飽和炭化水素環を意味する。炭素環式基は芳香族ではない。炭素環式基は、単環式または多環式である。多環式炭素環式基は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。単環式炭素環式基は、環に４個から１０個、好ましくは４個から７個、さらに好ましくは５個から６個の炭素原子を含有する。二環式炭素環式基は、環に８個から１２個、好ましくは９個から１０個の炭素原子を含有する。
【０００８】
「担体」とは、被験者（すなわち、哺乳動物）に投与するのに好適であり、本発明に従う活性化合物との組み合わせが可能である１つ以上の物質を意味する。担体には、固体および液体の希釈剤、屈水性誘発物質、表面活性剤、およびカプセル化物質が含まれる。
「化学感受性増強剤」とは、薬剤耐性細胞を細胞毒性薬剤の作用に対して高感度化する非細胞毒性化合物を意味する。本願で使用するとき、「化学感受性増強剤」という用語は、本発明の活性化合物を排除する。
「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
「複素芳香族基」とは、環に炭素原子および１個から４個のへテロ原子を含有する芳香族基を意味する。単環式複素芳香族基は、環に４個から１０個、好ましくは４個から７個、さらに好ましくは４個から６個の構成原子を含有する。好ましい多環式環状構造は、２個または３個の環を有する。２個の環を有する多環式構造は、通常、環に８個から１２個の構成原子、好ましくは８個から１０個の構成原子を有する。多環式複素芳香族基には、環の全てではないが少なくとも１つが複素芳香族である基が含まれる。
【０００９】
「へテロ原子」とは、例えば、複素環式基の環または複素基の鎖に存在する炭素原子以外の原子を意味する。へテロ原子は、イオウ、リン、窒素、および酸素原子から成る群から選択されることが好ましい。１つ超過のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。
「複素環式基」とは、環に炭素原子および１つ以上のへテロ原子を含有する飽和または不飽和環状構造を意味する。複素環式基は芳香族ではない。複素環式基は、単環式または多環式である。多環式複素芳香族基は、融合、スピロ、または架橋環系であることが可能である。単環式複素環式基は、環に４個から１０個、好ましくは４個から７個、さらに好ましくは５個から６個の構成原子（つまり、炭素原子および少なくとも１個のへテロ原子の両方を含む）を含有する。二環式複素環式基は、環に８個から１８個、好ましくは９個または１０個の構成原子を含有する。
【００１０】
「複素基」とは、炭素原子および少なくとも１個のへテロ原子を含む非水素構成原子の飽和または不飽和鎖を意味する。複素基は、通常、１個から２５個の構成原子を有する。鎖は、好ましくは１個から１２個、さらに好ましくは１個から１０個、最も好ましくは１個から６個の構成原子を含有する。鎖は直鎖状または分枝状であってよい。好ましい分枝状複素基は、１つまたは２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有する。
好ましい複素基は飽和している。不飽和複素基は、１つ以上の二重結合、または１つ以上の三重結合、またはその両方を有する。好ましい不飽和複素基は、１つ若しくは２つの二重結合、または１つの三重結合を有する。さらに好ましくは、不飽和複素基は１つの二重結合を有する。
【００１１】
「炭化水素基」は、１個から２５個の炭素原子、好ましくは１個から１２個の炭素原子、より好ましくは１個から１０個の炭素原子、最も好ましくは１個から８個の炭素原子の鎖を意味する。炭化水素基は、直鎖または分枝鎖構造を有してもよい。好ましい炭化水素基は、１つまたは２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい炭化水素基は飽和している。不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重結合、１つ以上の三重結合、またはこれらの組み合わせを有する。好ましい不飽和炭化水素基は、１つ若しくは２つの二重結合、または１つの三重結合を有し、さらに好ましい不飽和炭化水素基は、１つの二重結合を有する。
「ＩＣ５０」とは、癌細胞の成長を５０％阻害するか、または活性を５０％阻害するのに必要な薬剤の濃度を意味する。
【００１２】
「ＭＤＲ」とは多剤耐性を意味する。
本明細書で使用するとき「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、骨液内、胸骨内、髄膜下、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。
「Ｐｇｐ」はＰ−糖タンパク質を意味する。
「製薬上許容可能な」とは、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物に使用するのに好適であることを意味する。
「保護基」とは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＮＨ２部分の活性水素を置換することにより、この部分における望ましくない副反応を防ぐ基である。有機合成において保護基を使用することは、当該技術分野において周知である。保護基の例は、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）およびワッツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）、第２版、ワイリー・アンド・サンズ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、１９９１年）に記載されている。ヒドロキシル部分の好ましい保護基には、シリルエーテル類、アルコキシメチルエーテル類、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エステル類、および置換または非置換ベンジルエーテル類が含まれる。他の好ましい保護基としては、カルバメート類が挙げられる。
【００１３】
「被験者」とは、哺乳動物（ヒトが好ましい）などの生きた脊椎動物を意味する。
「置換芳香族基」とは、環内の炭素原子に結合した水素原子の１つ以上が別の置換基で置換されている芳香族基を意味する。好ましい置換基としては、メチル基などの炭化水素基、メトキシ基などのアルコキシ基を含む複素基が挙げられる。
置換基は、環のオルト、メタ、若しくはパラの位置、またはこれらのいずれかの組み合わせで置換することが可能である。
「置換炭素環式基」は、環の炭素原子に結合した１つ以上の水素原子が別の置換基で置換されている炭素環式基を意味する。好ましい置換基としては、アルキル基（例えば、メチル基）などの炭化水素基およびアルコキシ基（例えば、メトキシ基）などの複素基が挙げられる。
【００１４】
「置換複素芳香族基」とは、環内の炭素原子に結合した１つ以上の水素原子が別の置換基で置換されている複素芳香族基を意味する。好ましい置換基としては、メチル基などのアルキル基を含む一価の炭化水素基、およびメトキシ基などのアルコキシ基を含む一価の複素基が挙げられる。
「置換複素環式基」とは、環内の炭素原子に結合した１つ以上の水素原子が別の置換基で置換されている複素環式基を意味する。好ましい置換基としては、メチル基などのアルキル基を含む一価の炭化水素基、およびメトキシ基などのアルコキシ基を含む一価の複素基が挙げられる。置換複素環式基は芳香族ではない。
「置換複素基」とは、鎖内の炭素原子に結合した１つ以上の水素原子が別の置換基で置換されている複素基を意味する。好ましい置換基としては、メチル基などのアルキル基を含む一価の炭化水素基、およびメトキシ基などのアルコキシ基を含む一価の複素基が挙げられる。
【００１５】
「置換炭化水素基」とは、鎖内の炭素原子に結合した１つ以上の水素原子が別の置換基で置換されている炭化水素基を意味する。好ましい置換基としては、一価の芳香族基、一価の置換芳香族基、メチル基などのアルキル基を含む一価の炭化水素基、ベンジルなどの一価の置換炭化水素基、およびメトキシ基などのアルコキシ基を含む一価の複素基が挙げられる。
「基質ポテンシャル」とは、多剤耐性を治療する際に使用される化合物が、多剤耐性を効果的に予防または修復する前に、細胞輸送タンパク質によって細胞の外に輸送される確度を意味する。
「輸送タンパク質」とは、細胞から細胞膜を通って細胞毒性物質を取り除く作用をするタンパク質を意味する。輸送タンパク質としては、Ｐ−糖タンパク質、ＭＲＰ１などが挙げられる。
「多剤耐性の治療」とは、非耐性細胞において多剤耐性が発症するのを予防すること、多剤耐性細胞の治療薬、予防薬、またはその両方に対する感受性を増加若しくは修復することを意味する。
【００１６】
「治療」とは、１）疾患を予防すること（すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること）、２）疾患を抑制すること（すなわち、疾患の臨床症状が発症するのを抑えること）、３）疾患を緩和すること（すなわち、臨床症状を弱めること）、およびこれらの組み合わせを意味する。
「ろう」とは、低温で融解する高分子量の有機混合物または化合物を意味し、室温では固体であって、グリセリドを含有しないこと以外は一般に油脂と類似の組成である。
【００１７】
本発明に使用される活性化合物
本発明の活性化合物は、複素環式化合物である。活性化合物は以下の一般構造を有する：
【００１８】
【化５】
Figure 2004511546
【００１９】
基Ａ１およびＡ２は、水素原子および以下の式：
【００２０】
【化６】
Figure 2004511546
【００２１】
の基から成る群から各々独立して選択され、ただし、Ａ１およびＡ２は共に水素原子ではなく、
【００２２】
【化７】
Figure 2004511546
【００２３】
は結合部位を示す。
各々のＲ１は、水素原子、ヒドロキシル基、炭化水素基、置換炭化水素基、複素基、置換複素基、炭素環式基、置換炭素環式基、複素環式基、置換複素環式基、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から独立して選択される。Ｒ２は、好ましくは水素原子またはヒドロキシル基である。基Ａ１において、Ｒ１は好ましくは水素原子である。
下付き文字ｘは０から約１０、好ましくは０から約１である。
【００２４】
Ｒ２は、炭化水素基、置換炭化水素基、複素基、置換複素基、炭素環式基、置換炭素環式基、複素環式基、置換複素環式基、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ２は、炭化水素基、置換炭化水素基、複素基、置換複素基、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ２は、置換炭化水素基または置換複素基であり、この基は、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択される基で置換されている。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ２は
【００２５】
【化８】
Figure 2004511546
【００２６】
から成る群から選択され、ここで、ａは少なくとも約２であり、ｂは少なくとも約２であり、ｃは約１から約３であり、ｄは約１から約３である。好ましくは、ａおよびｂは各々約３から約１０である。より好ましくは、ａおよびｂは各々約３である。
Ｒ１２およびＲ１３は、炭化水素基および置換炭化水素基から成る群から各々独立して選択される。
好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３は、アルコキシ基などの置換炭化水素基である。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
各々のＲ１４は、ＣＨおよびヘテロ原子から成る群から独立して選択される。好ましくは、ヘテロ原子は窒素である。より好ましくは、各々のＲ１４はＣＨである。
【００２７】
基Ｄ１およびＤ２は、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ３−から成る群から各々独立して選択される。
ここで、Ｒ３は、水素原子およびＲ２から成る群から選択され、ただし、Ｄ２が−ＮＲ３−である場合には、任意選択的に、Ｒ２およびＲ３は共に結合して、複素環式基および置換複素環式基から成る群から選択される環状構造を形成してもよく、
ｙは０または１であり、ｚは０または１であり、
だたし、ｙが０であるときにｚは１であり、ｙが１であるときにｚは０であり、
ｙが０であり、Ｄ１が−ＮＲ３−のときに、Ｄ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｙが０であり、Ｄ２が−ＮＲ３−のときに、Ｄ１は−Ｃ（Ｏ）−である。
好ましくは、ｙは０であり、ｚは１である。
【００２８】
本発明のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３が共に結合し、環状構造が５個から６個の構成原子を有する。好ましくは、Ｒ２およびＲ３によって形成される環状構造は、置換複素環式基であり、置換複素環式基は、芳香族基；置換芳香族基；複素芳香族基；置換複素芳香族基；置換炭化水素基（この置換炭化水素基は、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択される基で置換さている）；並びに置換複素基（この置換複素基は、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択される基で置換されている）から成る群から選択される基で置換されている。
本発明の好ましい実施形態において、Ｄ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄ２は−ＮＲ３−である。この実施形態において、好ましくは、Ｒ３は水素原子および炭化水素基から成る群から選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｄ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、ｙは１であり、ｚは０である。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、Ｄ１は−ＮＲ３−であり、Ｄ２は−Ｃ（Ｏ）−である。この実施形態において、好ましくは、Ｒ３は水素原子および炭化水素基から成る群から選択される。
Ａ３は、以下の式：
【００３０】
【化９】
Figure 2004511546
【００３１】
を有し、ここで、ｔは０から約６、好ましくは０から約２である。
基Ｄ４は、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ（Ｒ１）−から成る群から選択される。Ｄ４は、好ましくは−ＣＨ（Ｒ１）−である。
基Ｄ５は、−ＮＲ６（Ｒ７）、−ＯｒＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６から成る群から選択され、ここで、ｒは０または１、好ましくは１であり、
Ｒ６は、炭化水素基、置換炭化水素基、複素基、置換複素基、炭素環式基、置換炭素環式基、複素環式基、置換複素環式基、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素原子およびＲ６から成る群から選択される。Ｒ７は好ましくは水素原子である。
Ｄ５は、好ましくは−ＯｒＲ６であり、Ｒ６は、好ましくは芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択される。Ｒ６は、より好ましくは複素芳香族基および置換複素芳香族基から成る群から選択される。Ｒ６は、最も好ましくは複素芳香族基である。Ｒ６の好ましい複素芳香族基は、以下の式：
【００３２】
【化１０】
Figure 2004511546
【００３３】
を有し、ここで、各々のＸは、ＣＨおよびへテロ原子から成る群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＸはヘテロ原子である。好ましくは、ヘテロ原子は窒素である。好ましくは、１つのＸはヘテロ原子である。Ｘの複素芳香族基の例としては、キノリルおよびイソキノリル基が挙げられる。Ｘの好ましいキノリル基としては、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、および８−キノリルが挙げられる。より好ましくは、Ｘは５−キノリルである。
本発明の好ましい実施形態において、Ｄ４は−Ｃ（Ｏ）−であり、ｔは０であり、Ｄ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｄ４は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄ５は−ＯｒＲ６である。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｄ４は−ＣＨ（Ｒ１）−であり、Ｄ５は−ＯｒＲ６である。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｄ４は−ＣＨ（Ｒ１）−であり、Ｄ５は−ＮＲ６（Ｒ７）である。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｄ４は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄ５は−ＮＲ６（Ｒ７）である。
基Ａ４は、４個から９個の構成原子を有する複素環式基である。好ましくは、Ａ４は４個から６個の構成原子、最も好ましくは５個または６個の構成原子を有する。
あるいは、化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、製薬上許容可能な塩、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、および生加水分解性イミド構造を有するもの、またはこれらの組合せであってもよい。
上記の構造を有する化合物の例を表１に示す。
【００３５】
【表１】
Figure 2004511546
【００３６】
【表２】
Figure 2004511546
【００３７】
【表３】
Figure 2004511546
【００３８】
【表４】
Figure 2004511546
【００３９】
【表５】
Figure 2004511546
【００４０】
【表６】
Figure 2004511546
【００４１】
【表７】
Figure 2004511546
【００４２】
表１において「Ｍｅ」はメチル基を示す。
本発明の活性化合物は、少なくとも１つの輸送タンパク質を阻害する。活性化合物は、好ましくはＰｇｐまたはＭＲＰ１を阻害する。より好ましくは、活性化合物はＰｇｐおよびＭＲＰ１の両方を阻害する。本発明の好ましい実施形態において、活性化合物は、Ｐｇｐを阻害し、Ｐｇｐに対して低い基質ポテンシャルを有する。
本発明の好ましい別の実施形態において、活性化合物は、ＭＲＰ１を阻害し、ＭＲＰ１に対して低い基質ポテンシャルを有する。本発明の最も好ましい実施形態において、活性化合物はＰｇｐおよびＭＲＰ１の両方を阻害し、活性化合物はＰｇｐおよびＭＲＰ１の両方に対して低い基質ポテンシャルを有する。
【００４３】
化合物が輸送タンパク質を阻害する程度は、化合物が、多剤耐性細胞に対する薬剤の感受性を修復する効力を数量化することによって測定可能である。活性化合物が薬剤の感受性を修復する効力を数量化する方法は、当業者にとっては過度の実験をすることなく容易に利用可能である（米国特許第５，９３５，９５４号および同第５，２７２，１５９号（この方法を開示する目的で本明細書に参考として組み入れる）を参照のこと）。薬剤の抗増殖作用の修復を測定するための既知のいずれの定量法も、本発明の化合物を試験するのに用いることが可能である。これらの定量法は、特定の薬剤に耐性があり、ＰｇｐおよびＭＲＰ１のいずれか１つまたは両方が存在することを特徴とする細胞系を使用する。これらの細胞系には、Ｌ１２１０、ＨＬ６０、Ｐ３８８、ＣＨＯ、およびＭＣＦ７が挙げられる。あるいは、耐性細胞系は、当業者にとっては過度の実験をすることなく容易に利用可能な方法によって増殖可能である（チャウダリー（Ｃｈａｕｄｈａｒｙ）ら、「異なる化学療法剤への過渡曝露によるヒト細胞における多剤耐性の誘導（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ）」、国際癌研究所誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、第８５巻、第８号、６３２〜６３９頁、（１９９３年）を参照のこと）。その細胞系は、次いで耐性を示す薬剤（例えば、ＴＡＸＯＬ（タキソール）（登録商標））の存在下または非存在下で本発明の化合物に晒される。活性化合物および薬剤の両方で処理された細胞の生存率を、薬剤のみで処理された細胞の生存率と比較可能である。
【００４４】
活性化合物はまた、好ましくはＰｇｐまたはＭＲＰ１に対して低い基質ポテンシャルを有する。より好ましくは、活性化合物はＰｇｐおよびＭＲＰ１の両方に対して低い基質ポテンシャルを有する。輸送タンパク質に対する基質ポテンシャルは、ＰｇｐおよびＭＲＰ１ポンプにおけるＡＴＰアーゼの活性度を測定する定量法を用いて測定可能である（例えば、下記の参照例４を参照のこと）。
【００４５】
活性化合物の蓄積量を数量化する方法は、当業者にとっては過度の実験をすることなく容易に利用可能である（米国特許第５，２７２，１５９号（蓄積量を数量化する方法を開示する目的で本明細書に参考として組み入れる）を参照のこと）。これらの定量法は、特定の化学療法剤に耐性があり、ＰｇｐおよびＭＲＰ１のいずれか１つまたは両方が存在することを特徴とする細胞系を使用する。細胞系を、標識された活性化合物（例えば、放射能または蛍光標識されたもの）に晒し、活性化合物の蓄積量を経時的に測定する。細胞に蓄積された活性化合物の量を、これらのタンパク質によって容易に輸送される化合物、例えば、標識されたＴＡＸＯＬ（タキソール）（登録商標）と比較する。
【００４６】
本発明の組成物
本発明はさらに組成物に関する。組成物は種々の症状または疾患状態を治療するのに使用可能である。組成物は、好ましくは多剤耐性を治療または予防するために投与される薬学的組成物である。これには基本的な医薬品製剤の技術を使用するが、この技術には、例えば、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州イーストン、１９９０年）および米国特許第５，０９１，１８７号に開示されているものがあり、これらを本明細書に参考として組み入れる。
組成物は、成分（Ａ）の上述した活性化合物、および成分（Ｂ）の担体を含む。組成物は、治療薬などの成分（Ｃ）の任意成分をさらに含んでいてもよい。
【００４７】
成分（Ｂ）は担体である。「担体」とは、哺乳動物に投与するのに好適な、１つ以上の適合性物質である。「適合性」とは、通常の使用状態において、組成物の効力を実質的に減らすと考えられる相互作用を起こさず、組成物の成分が成分（Ａ）および他の各々の成分と混合可能であることを意味する。担体は、治療する哺乳動物に処方するのに好適となるように、十分に純度の高いもの、および十分に毒性の低いものでなくてはならない。担体は、本明細書に記述したように、意図した使用に応じて不活性であってもよいし、または医薬品としての有用性、化粧品としての有用性、若しくはその両方を有していてもよい。
成分（Ｂ）の担体の選択は、成分（Ａ）が投与されると考えられる経路および組成物の形態に基づく。組成物は、例えば、全身投与（経口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、若しくは非経口など）または局所投与（部分的経皮投与、点眼、リポソームデリバリーシステム、若しくはイオン導入など）に好適な多様な形態を取ることが可能である。
【００４８】
全身用組成物
全身投与用の担体は、通常（ａ）希釈剤、（ｂ）潤滑剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｈ）酸化防止剤、（ｊ）防腐剤、（ｋ）流動促進剤、（ｍ）溶剤、（ｎ）懸濁剤、（ｏ）界面活性剤、これらの組み合わせ、およびその他の成分から成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。
成分（ａ）は希釈剤である。好適な希釈剤には、糖類（グルコース、ラクトース、ブドウ糖、スクロースなど）、多価アルコール類（プロピレングリコールなど）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、およびマルトデキストリンが挙げられる。組成物中の成分（ａ）の量は、通常約１％から約９９％である。
【００４９】
成分（ｂ）は潤滑剤である。好適な潤滑剤の例には、固体の潤滑剤（シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩およびカルシウム塩、硫酸カルシウムなど）および液体の潤滑剤（ポリエチレングリコール、植物油など）が挙げられる。植物油には、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、およびカカオ油などがある。組成物中の成分（ｂ）の量は、通常約１％から約９９％である。
成分（ｃ）は結合剤である。好適な結合剤には、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン類（コーンスターチ、ポテトスターチなど）、ゼラチン、トラガカント、セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、カルボマー、プロビドン、アカシア、グアーゴム、キサンタンゴムが挙げられる。組成物中の成分（ｃ）の量は、通常約１％から約９９％である。
【００５０】
成分（ｄ）は崩壊剤である。好適な崩壊剤には、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、粘土、およびイオン交換樹脂が挙げられる。組成物中の成分（ｄ）の量は、通常約１％から約９９％である。
成分（ｅ）は、ＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤である。組成物中の成分（ｅ）の量は、通常約１％から約９９％である。
成分（ｆ）は、メンソール、ペパーミント、および果実フレーバのような香料である。組成物中の成分（ｆ）の量は、通常約１％から約９９％である。
成分（ｇ）は、サッカリンおよびアスパルテームのような甘味剤である。組成物中の成分（ｇ）の量は、通常約１％から約９９％である。
【００５１】
成分（ｈ）は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびビタミンＥなどの酸化防止剤である。組成物中の成分（ｈ）の量は、通常約１％から約９９％である。
成分（ｊ）は、例えば、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル類、安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、およびプロピルパラベンなどの防腐剤である。特に好ましい防腐剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、および安息香酸ナトリウムである。組成物中の成分（ｊ）の量は、通常約１％から約９９％である。
【００５２】
成分（ｋ）は、シリコーンジオキシドのような流動促進剤である。組成物中の成分（ｋ）の量は、通常約１％から約９９％である。
成分（ｍ）は溶剤（例えば、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、アルコール類（エタノールなど）、グリセリン、クリマホー（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、グリコール類（ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および緩衝液（リン酸塩、酢酸カリウム、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、グルタミン酸など））である。組成物中の成分（ｍ）の量は、通常約１％から約９９％である。
成分（ｎ）は懸濁剤である。好適な懸濁剤には、ＦＭＣコーポレーション（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（ペンシルベニア州フィラデルフィア）から市販されているアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＲＣ−５９１およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。組成物中の成分（ｎ）の量は、通常約１％から約９９％である。
【００５３】
成分（ｏ）は界面活性剤（例えば、レシチン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル類、スクロースモノエステル類、ラノリンエステル類、およびラノリンエーテル類）である。好適な界面活性剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、アトラス・パウダー社（Ａｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）（デラウェア州ウィルミングトン）からトゥイーン（ＴＷＥＥＮＳ）（登録商標）として市販されている。好適な界面活性剤は、「米国化粧品工業会化粧品成分ハンドブック（Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」（５８７〜５９２頁、１９９２年）、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（第１５版、３３５〜３３７頁、１９７５年）、および「マカッチャン第１巻、乳化剤および洗剤（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ ＆ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ）」（北米版、２３６〜２３９頁、１９９４年）に開示されている。組成物中の成分（ｏ）の量は、通常約１％から約９９％である。
【００５４】
上述した担体成分は代表的なものであり、限定するものではない。当業者は、異なる担体成分を加えてもよいし、または上記担体成分の代わりに用いてもよいことを認識するであろう。当業者は、過度の実験を行わなくても、全身用組成物の適切な担体成分を選択可能である。
非経口的投与用組成物は、通常、（Ａ）約０．１％から約１０％の活性化合物、並びに（ａ）希釈剤および（ｍ）溶剤を含む（Ｂ）約９０％から約９９．９％の担体を含む。
好ましくは、成分（ａ）はプロピレングリコールであり、（ｍ）はエタノール、オレイン酸エチル、水、等張食塩水、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００５５】
経口投与用の組成物は、多様な剤形を有することが可能である。例えば、固体の形態には、錠剤、カプセル剤、粒剤、および混合散剤が含まれる。このような経口剤形は、安全および有効な量である、成分（Ａ）を通常少なくとも約１％、好ましくは約５％から約５０％含む。経口投与組成物は、（Ｂ）約５０％から約９９％、好ましくは約５０％から約９５％の担体をさらに含む。
錠剤は、圧縮錠、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコート錠、または多重圧縮錠であり得る。錠剤は、通常（Ａ）活性化合物および（Ｂ）担体を含み、担体には（ａ）希釈剤、（ｂ）潤滑剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｋ）流動促進剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される成分が含まれる。好ましい希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびスクロースが挙げられる。
【００５６】
好ましい結合剤には、デンプンおよびゼラチンが挙げられる。好ましい崩壊剤には、アルギン酸およびクロスカルメロースが挙げられる。好ましい潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが挙げられる。好ましい着色剤はＦＤ＆Ｃ色素であり、外観のために添加することが可能である。咀しゃく錠は、（ｇ）甘味剤（アスパルテーム、サッカリンなど）、（ｆ）香料（メンソール、ペパーミント、果実フレーバなど）、またはその両方を含有することが好ましい。
カプセル剤（持効性薬剤および持続放出性組成物を含む）は、通常、ゼラチンから構成されるカプセル中に（Ａ）活性化合物および（Ｂ）担体を含み、担体は、１つ以上の前記した（ａ）希釈剤を含む。粒剤は、通常（Ａ）活性化合物を含み、流動特性を向上させるために、（ｋ）流動促進剤（シリコーンジオキシドなど）をさらに含むことが好ましい。
経口組成物の担体成分の選択は、第二に、味、費用、貯蔵性などを考慮するが、これらは本発明の目的にとって重要ではない。当業者は、過度の実験を行わなくても、適切な成分を選択して最適化することが可能である。
【００５７】
固体の組成物は、従来の方法、通常、ｐＨまたは時間に依存するコーティングでコーティングすることもでき、望ましい作用を拡大させるために、成分（Ａ）を多様な時間で消化管内に放出する。コーティングは、通常、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、アクリル樹脂（例えば、ローム・アンド・ハース社（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ Ｇ．Ｍ．Ｂ．Ｈ．）（ドイツ、ダルムシュタット）から市販されているオイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標）コーティングなど）、ろう、セラック、ポリビニルピロリドン、およびその他の市販されているフィルムコーティング調製品（例えば、クロンプトン・アンド・クノール社（Ｃｒｏｍｐｔｏｎ ＆ Ｋｎｏｗｌｅｓ Ｃｏｒｐ．）（ニュージャージー州マーワ−）が製造しているドライ・クリア（Ｄｒｉ−Ｋｌｅａｒ） またはカラコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ．Ｉｎｃ．）（ペンシルベニア州ウエストポイント）が製造しているオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）（登録商標）など）から成る群から選択される１つ以上の成分を含む。
【００５８】
経口投与用の組成物は、液体の形態を取ることも可能である。例えば、好適な液体の形態には、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性の粒剤から再調整する溶液、非発泡性の粒剤から再調製する懸濁液、発泡性の粒剤から再調製する発泡性製剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが挙げられる。液状経口投与組成物は、通常（Ａ）活性化合物および（Ｂ）担体を含み、担体には、（ａ）希釈剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｊ）防腐剤、（ｍ）溶剤、（ｎ）懸濁剤、および（ｏ）界面活性剤から成る群から選択される成分が含まれる。経口液状組成物は、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、および（ｇ）甘味剤から成る群から選択される１つ以上の成分を含むことが好ましい。
【００５９】
活性化合物を全身に送達するのに有用な、その他の組成物としては、舌下、バッカル、および鼻腔用の剤形が挙げられる。このような組成物は、通常１つ以上の可溶性充填物質を含み、この充填物質には、（ａ）希釈剤（スクロース、ソルビトール、マンニトールなど）および（ｃ）結合剤（アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）が挙げられる。このような組成物は、（ｂ）潤滑剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｈ）酸化防止剤、および（ｋ）流動促進剤をさらに含むことが可能である。
【００６０】
組成物は、成分（Ｃ）１つ以上の任意成分をさらに含んでもよい。成分（Ｃ）は、被験者が患う基礎疾患を治療するのに使用される治療薬であり得る。
例えば、成分（Ｃ）は、（ｉ）癌治療薬（例えば、化学療法剤、化学感受性増強剤、またはこれらの組み合わせなど）、（ｉｉ）抗菌剤、（ｉｉｉ）抗ウィルス剤、（ｉｖ）抗カビ剤、およびこれらの組み合わせが可能である。成分（Ｃ）は、被験者内の多剤耐性細胞の治療薬に対する感受性を増加させるために成分（Ａ）と共に投与可能である。
【００６１】
好適な（ｉ）癌治療薬は当該技術分野において既知である。癌治療薬としては、化学療法剤、化学感受性増強剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。好適な化学療法剤は、米国特許第５，４１６，０９１号に開示されているが、化学療法剤を開示する目的で本明細書に参考として組み入れる。好適な化学療法剤としては、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン（ａｄｒｉｙａｍｙｃｉｎ）、アムサクリン、コルヒチン、ダウノルビシン、ドセタキセル（これはタキソティア（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）（登録商標）としてアベンティス薬品（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）から市販されている）、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、パクリタキセル（これはタキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標）としてブリストールマイヤーズ・スクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）（ニューヨーク州ニューヨーク）から市販されている）、テニパシド（ｔｅｎｉｐａｓｉｄｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
好適な化学感受性増強剤としては、カルシウムチャンネル阻害剤、カルモジュリン拮抗物質、環状ペプチド、シクロスポリンおよびその類縁体、フェノチアジン、キニジン、レセルピン、ステロイド、チオキサンテン、トランスフルペンチキソール（ｔｒａｎｓｆｌｕｐｅｎｔｉｘｏｌ）、トリフロペラジン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。好適な化学感受性増強剤は、アムダカー（Ａｍｕｄｋａｒ）らの「多剤輸送体の生化学、細胞学および薬理学的側面（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ，ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）」、薬理毒物学の年報（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．）、第３９巻、３６１〜３９８頁、（１９９９年）に開示されている。
【００６３】
好適な（ｉｉ）抗菌剤、（ｉｉｉ）抗ウィルス剤、および（ｉｖ）抗カビ剤は、当該技術分野において既知である（薬化学における年報（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）−３３；第ＩＩＩ項、癌および感染疾患（Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、プラター（Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．）、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、第１２章、１２１〜１３０頁、（１９９８年）を参照のこと）。好適な抗菌剤としては、キノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、フルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシド、マクロライド、グリコペプチド、テトラサイクリン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
好適な（ｉｉｉ）抗ウィルス剤としては、タンパク質分解酵素抑制剤、ＤＮＡシンターゼ抑制剤、逆転写抑制剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
好適な（ｉｖ）抗カビ剤としては、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、およびこれらの組み合わせなどのアゾール類が挙げられる。
【００６４】
当業者は、これらの治療薬が例示であって、限定するものではなく、これらの一部を種々の多剤耐性条件および疾患の治療に使用してもよいことを認識するであろう。当業者は過度の実験をせずに治療薬を選択し得るであろう。
成分（Ａ）と組み合わせて使用される成分（Ｃ）の量は、同一の組成物中に含まれる場合、または別々に共投与される場合のいずれであっても、単独治療で使用される量未満であるか、等量である。
好ましくは、成分（Ｃ）の量は、単独治療において使用される用量の８０％未満である。このような試薬の単独治療の用量は当該技術分野において既知である。
成分（Ｃ）は、単一の薬学的組成物の一部であってもよいし、または成分（Ａ）の投与前、投与中、若しくは投与後に別々に投与されてもよいし、これらの組み合わせであってもよい。
【００６５】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の化学療法剤を含む。別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の化学感受性増強剤を含む。さらに別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の化学療法剤および化学感受性増強剤の両方を含む。
全身用組成物中の各々の成分の正確な量は、様々な要因によって決まる。これらの要因としては、成分（Ａ）として選択される特定の化合物、および組成物が投与される様式が挙げられる。全身用組成物中の成分（Ａ）の量は、通常約１％から約９９％である。
【００６６】
全身用組成物は、０％から９９％の成分（Ｃ）、並びに成分（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を合わせて１００％の量となるような充分な量の成分（Ｂ）をさらに含むことが好ましい。成分（Ａ）と共に使用する（Ｂ）担体の量は、化合物の１回投与量につき、組成物の投与量が実用的な量となるような十分な量である。本発明の方法において有用な剤形を製造するための技術および組成物は、以下の参考文献：「近代薬学（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）」第９および１０章（バンカー（Ｂａｎｋｅｒ）およびロドス（Ｒｈｏｄｅｓ）著、１９７９年）；「薬学的剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ）」（リバーマン（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）ら、１９８１年）；および「薬学的剤形概要（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ）ｓ」第２版（アンセル（Ａｎｓｅｌ）、１９７６年）に記載されている。
【００６７】
局所用組成物
局所用組成物は、成分（Ａ）の上述したものおよび成分（Ｂ）の担体を含む。局所用組成物の担体は、好ましくは成分（Ａ）が皮膚に浸透するのを助ける。局所用組成物は、好ましくはさらに上述の任意成分（Ｃ）を含む。
成分（Ｂ）の担体は、単一成分のみを含んでも、２つ以上の成分の組み合わせを含んでもよい。局所用組成物中の成分（Ｂ）は、局所用の担体である。好ましい局所用担体は、水、アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール−２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソルビド、およびこれらの組み合わせなどから成る群から選択される１つ以上の成分を含む。さらに好ましい担体には、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、および水が挙げられる。
【００６８】
局所用担体は、上記に示した好ましい局所用担体成分に加えて、またはこれらの成分の代わりに、（ｑ）皮膚軟化剤、（ｒ）噴射剤、（ｓ）溶剤、（ｔ）保湿剤、（ｕ）増粘剤、（ｖ）粉剤、および（ｗ）香剤から成る群から選択される１つ以上の成分を含むことが可能である。当業者は、過度の実験を行わなくても、局所用組成物の担体成分を最適化することが可能である。
【００６９】
成分（ｑ）は皮膚軟化剤である。局所用組成物中の成分（ｑ）の量は、通常約５％から約９５％である。好適な皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オル、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、ワセリン、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ポリジメチルシロキサン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい皮膚軟化剤には、ステアリルアルコールおよびポリジメチルシロキサンが挙げられる。
【００７０】
成分（ｒ）は噴射剤である。局所用組成物中の成分（ｒ）の量は、通常約５％から約９５％である。好適な噴射剤には、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、笑気、窒素、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
成分（ｓ）は溶剤である。局所用組成物中の成分（ｓ）の量は、通常約５％から約９５％である。好適な溶剤には、水、エチルアルコール、メチレンクロライド、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶剤にはエチルアルコールが挙げられる。
【００７１】
成分（ｔ）は保湿剤である。局所用組成物中の成分（ｔ）の量は、通常約５％から約９５％である。好適な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸塩、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい保湿剤にはグリセリンが挙げられる。
成分（ｕ）は増粘剤である。局所用組成物中の成分（ｕ）の量は、通常０％から約９５％である。
成分（ｖ）は粉剤である。局所用組成物中の成分（ｖ）の量は、通常０％から約９５％である。好適な粉剤には、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム類、コロイド状シリコンジオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト質粘土、水和ケイ酸アルミニウム、燻蒸シリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチレングリコールモノステアレート、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７２】
成分（ｗ）は香剤である。局所用組成物中の成分（ｗ）の量は、通常約０．００１％から約０．５％、好ましくは約０．００１％から約０．１％である。
成分（ｘ）はろうである。本発明において有用なろうは、動物ろう、植物ろう、地ろう、多様な天然ろうの分留物、合成ワックス、石油ワックス、エチレンポリマー、炭化水素類（フィッシャートロプシュ（Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｔｒｏｐｓｃｈ）ワックスなど）、シリコーンワックス、およびこれらの混合物から成る群から選択され、４０℃から１００℃の融点を有する。局所用組成物中の成分（ｘ）の量は、通常約１％から約９９％である。
本発明の別の実施形態において、活性化合物はまた、小型単層膜小胞、大型単層膜小胞、および多層膜小胞等の、リポソームデリバリーシステムの形態で投与されてもよい。
【００７３】
リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン類等の、多様なリン脂質から形成可能である。本発明の化合物を局所送達するための好ましい組成物は、ダウトン（Ｄｏｗｔｏｎ）らの「カプセル化シクロスポリンの局所送達におけるリポソーム組成物の影響：第Ｉ章、無毛マウス皮膚を用いた生体外研究（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｎ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ： Ｉ Ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｓｔｕｄｙ Ｕｓｉｎｇ Ｈａｉｒｌｅｓｓ Ｍｏｕｓｅ Ｓｋｉｎ）」、製薬科学（Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第３巻、４０４〜４０７頁、（１９９３年）；ワラチ（Ｗａｌｌａｃｈ）およびフィリッポ（Ｐｈｉｌｉｐｐｏｔ）の「新種の脂質小胞：ノバソーム（登録商標）（Ｎｅｗ Ｔｙｐｅ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｖｅｓｉｃｌｅ： Ｎｏｖａｓｏｍｅ（Ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ Ｔｒａｄｅｍａｒｋ））」、リポソームテクノロジー（Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第１巻、１４１〜１５６頁、（１９９３年）、米国特許第４，９１１，９２８号および米国特許第５，８３４，０１４号に記載されているようにリポソームを使用する。
【００７４】
局所用組成物中の各々の成分の正確な量は、様々な要因によって決まる。これらの要因としては、成分（Ａ）として選択される特定の化合物および組成物が投与される様式が挙げられる。しかし、局所用組成物中に通常添加される成分（Ａ）の量は、約０．１％から約９９％、好ましくは約１％から約１０％である。
局所用組成物は、０％から約９９％、より好ましくは０％から約１０％の成分（Ｃ）、並びに成分（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を合わせて１００％の量となるような十分な量の成分（Ｂ）をさらに含むことが好ましい。成分（Ａ）と共に使用する（Ｂ）担体の量は、化合物の１回投与量につき、組成物の投与量が実用的な量となるような十分な量である。本発明の方法において有用な剤形を製造するための技術および組成物は、以下の参考文献：「近代薬学（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）」第９および１０章（バンカー（Ｂａｎｋｅｒ）およびロドス（Ｒｈｏｄｅｓ）著、１９７９年）；「薬学的剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ）」（リバーマン（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）ら、１９８１年）；および「薬学的剤形概論（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）」第２版（アンセル（Ａｎｓｅｌ、１９７６年）に記載されている。
【００７５】
皮膚に部分的に適用可能である局所用組成物は、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ジェル、ローション、シャンプー、リーブオン型およびリンスアウト型ヘアコンディショナー、乳液、洗浄剤、加湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含むいずれの形態であってもよい。
成分（Ａ）はキット内に含まれていてもよく、このキットは、成分（Ａ）、前述の全身用組成物、または局所用組成物、またはその両方、およびこのキットを使用することにより（特にヒトにおける）多剤耐性の治療が提供されるという情報、説明、またはその両方を含む。この情報および説明は、文章の形態、絵の形態、またはその両方の形態などであってもよい。これに加えてまたはこれとは別に、キットは、成分（Ａ）、組成物、またはその両方、および成分（Ａ）若しくは組成物の投与方法に関する情報、説明、またはその両方を含むことができ、それらには哺乳動物における多剤耐性を治療するという利点が含まれていることが好ましい。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、成分（Ａ）および（Ｃ）はキットに含まれていてもよく、そのキットは、成分（Ａ）および（Ｃ）、上述の全身用組成物、または局所用組成物、またはその両方、並びにキットを使用することにより（特にヒトの）多剤耐性を治療可能であるという情報、説明、またはその両方を含む。この情報および説明は、文章の形態、絵の形態、またはその両方の形態などであってもよい。これに加えてまたはこれとは別に、キットは、成分（Ａ）および（Ｃ）、組成物、またはその両方、並びに成分（Ａ）および（Ｃ）若しくは組成物の投与方法に関する情報、説明、またはその両方を含むことができ、それらには哺乳動物における多剤耐性を治療可能であるという利点が含まれていることが好ましい。
【００７７】
本発明の使用方法
本発明は輸送タンパク質を阻害する方法に関する。方法は、治療の必要な哺乳動物に上述の（Ａ）活性化合物を投与することを含む。
本発明はさらに、多剤耐性の治療方法に関する。この方法には、多剤耐性を患う哺乳動物（ヒトが好ましい）に前述の（Ａ）活性化合物を投与することが含まれる。例えば、多剤耐性癌と診断された哺乳動物を本発明の方法によって治療可能である。（Ａ）活性化合物および（Ｂ）担体を含有する全身用組成物または局所用組成物を、哺乳動物に投与することが好ましい。より好ましくは、組成物は（Ａ）活性化合物、（Ｂ）担体、および（Ｃ）治療薬などの任意成分を含む全身用組成物である。
成分（Ａ）は、成分（Ｃ）の投与前、投与中、または投与後に投与してもよい。好ましい投与計画では、２４時間かけて連続的に注入し、その間に成分（Ｃ）も投与する。
【００７８】
投与される成分（Ａ）の用量は、投与方法、被験者の身体的属性（例えば、年齢、体重、性別）、および被験者が患う疾患を含む種々の要因に依存する。ＭＤＲを治療または予防するのに有効な本発明の化合物（Ａ）の用量は、１日あたり体重１ｋｇに対して約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇから約５０ｍｇの範囲である。これらの用量範囲は単に代表的なものであり、１日投与量は様々な要因により調整可能である。投与される活性化合物の具体的な投与量、並びに治療期間および治療が局所的または全身的のいずれであるかということは、相互に依存している。また、用量および治療の投与計画も、使用する具体的な活性化合物、治療の適用、活性化合物の有効性、被験者の個人的属性（例えば、被験者の体重、年齢、性別、症状など）、治療投与計画の順守状況、並びに治療の何らかの副作用の存在および過酷さなどの要因によって決まる。
【００７９】
癌を患う被験者において多剤耐性を治療する利点に加えて、組成物中および本発明の方法における活性化合物はまた別の症状を治療するのにも使用可能である。この別の症状としては、細菌性、ウィルス性、およびカビ性の多剤耐性などの別の種類（すなわち、癌多剤耐性に加えて）の多剤耐性が挙げられる。例えば、ＨＩＶウィルスを患うＡＩＤＳ患者を治療するのに使用される連邦食品薬品局に認可されたＨＩＶタンパク質分解酵素抑制剤の多くはＰｇｐの基質である。そのため、本発明の別の実施形態において、本発明の活性化合物は、ＨＩＶタンパク質分解酵素抑制剤などの治療薬とともに投与される。
本発明の活性化合物および組成物はまた、経口投与薬剤などの他の治療薬とともに投与可能である。活性化合物および組成物は、経口投与薬剤の吸収を高め、種々の薬剤の生物学的利用度を増加させるのに使用可能である。
【００８０】
活性化合物および組成物はまた、例えば、アルツハイマー病を治療するための薬剤の有効性を高めるため、記憶障害を治療するため、記憶能を向上させるため、または薬剤送達がこの輸送ポンプ機構によって妨害されるような他の中枢神経系の疾患のいずれかを治療するために、血液脳関門を通って薬剤を送達するのを助けるのに使用可能である。
活性化合物および組成物はまた、脊髄損傷、糖尿病神経障害、および黄斑変性症などの神経疾患を患う被験者を治療するために投与され得る。
活性化合物および組成物はまた、視覚障害を患う被験者を治療し、視覚を改善するために投与され得る。
【００８１】
活性化合物および組成物はまた、脱毛症を治療するために投与され得る。「脱毛症の治療」には、脱毛を抑制すること、脱毛を改善すること、発毛を促進することが挙げられる。
活性化合物および組成物はまた、炎症性疾患を治療するために投与され得る。炎症性疾患としては、過敏性腸疾患、関節炎、および喘息が挙げられる。
【００８２】
（実施例）
これらの実施例は、本発明を当業者に説明することを意図しており、請求項に規定した本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本発明の活性化合物は、従来の有機合成を用いて製造でき、これは当業者が過度の実験を行うことなく容易に利用可能である。このような合成は、Ｊ．マーチ（Ｍａｒｃｈ）の最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９９２年などの標準的なテキストに記載されている。当業者は、化合物中の他の官能基がマスキングまたは保護されている場合、ある反応が最も良く実施され、従って反応収率が向上するか、または望ましくない副反応が避けられることを理解するであろう。収率の増加を成し遂げるため、または望ましくない反応を避けるために、当時者が保護基を利用してもよい。これらの反応は、例えば「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）およびワッツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）、第２版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、１９９１年）に記載されている。
【００８３】
本発明の化合物を調製するための出発原料は、既知であるか、既知の方法で作られるか、または市販されている。本発明の化合物を調製するための出発物質としては、以下のものが挙げられる。
以下の試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能である：１−ブロモ−３−フェニルプロパン、５−ヒドロキシキノリン、（Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート、３，４−ピリジンジカルボン酸、４−フェニルブチルアミン、３−ピリジンプロピオン酸、第三級−ブチル［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−（−）−（１−オキシラニル）−２−フェニルエチル）カルバメート、エピクロロヒドリン、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、３，４，５−トリメトキシベンジルアミン、および２，２，４−トリメチル−２−オキサゾリン。
【００８４】
以下の試薬は、ランカスター・シンセシス社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．）（ニューハンプシャー州ウィンダム）から入手可能である：４−フェニルブチロニトリル、１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−カルボン酸、１−ベンジル−４−アミノピペリジン、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、および１−ベンジル−４−ホモピペリジン。
以下の試薬はフルカ・ケミＡＧ（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ）（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能である：
１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸、および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＢＯＰ」）、Ｎ−（第三級−ブトキシカルボニル）−イミノ二酢酸、および１−（ジフェニルメチル）ピペラジン。
【００８５】
以下の試薬は、アクロス・オーガニック（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（ペンシルベニア州ピッツバーグ）から入手可能である：
キノリン−６−カルボン酸およびキノリン−５−カルボン酸。
以下の試薬はバケム・バイオサイエンス（Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）（ペンシルベニア州キングオブプルージア）から入手可能である：
第三級−ブトキシカルボニル−β−（３−ピリジル）−アラニン。
以下の試薬は、シグマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能である：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩およびＮ−第三級−ブトキシカルボニル）−（Ｎ−メチル）−２−アミノ酢酸。
種々の略語を本明細書で用いる。使用する略語およびその定義を以下の表２に示す。
【００８６】
【表８】
Figure 2004511546
【００８７】
参照例１−（Ｐｇｐを阻害する活性度を測定する方法（逆転定量法））
（ゴッテスマン（Ｍ．Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ）（国立衛生研究所）から得られる）ＮＩＨ−ＭＤＲ１−Ｇ１８５細胞を回収し、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ血清（Ｃｏｓｍｉｃ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）、およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０中に６×１０４細胞／ｍｌで再懸濁させた。細胞懸濁液のアリコート１００マイクロリットルを９６穴マイクロタイタープレートの各々のウェルに添加し、３７℃で一晩インキュベートして細胞を付着させた抗癌剤の存在下での細胞の生存率を、ＭＤＲ改変剤の存在下と非存在下においてＭＴＴ定量法（ネルソン（Ｐ．Ａ．Ｎｅｌｓｏｎ）ら、免疫学誌（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ）、１５０：２１３９〜２１４７頁（１９９３年））を用いて測定した。
【００８８】
簡単には、細胞を、３７℃にて１５分間ＭＤＲモジュレータ（最終濃度５マイクロモル）でプレインキュベートし、次いで抗癌剤の濃度を変えて３７℃で７２時間処理した。ＭＴＴ色素（２０マイクロリットルの５ｍｇ／ｍｌＰＢＳ溶液）を各々のウェルに添加し、３７℃で４時間インキュベートした。培地を注意深く取り除き、色素を１００マイクロリットルの酸性化イソプロピルアルコールを用いて可溶化した。吸光度を分光光度プレートリーダーにて５７０ｎｍで測定し、６３０ｎｍにおいて差し引いてバックグランド修正した。逆転指数を各々のＭＤＲモジュレータについて計算し、以下のようにベンチマークモジュレータＶＸ−７１０の逆転指数について標準化した。
逆転指数＝モジュレータの非存在下でのＩＣ５０／モジュレータの存在下でのＩＣ５０
標準化された逆転指数＝モジュレータの逆転指数／ＶＸ−７１０の逆転指数
ＶＸ−７１０は、（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−２−カルボン酸１，７−ビス（３−ピリジル）−４−ヘプチルエステルである。
【００８９】
参照例２−（ＰｇｐおよびＭＲＰ１を阻害する活性度を測定する方法（カルセインＡＭ放出定量法））
Ｐｇｐ−依存性のカルセインＡＭの放出を、ＮＩＨ−ＭＤＲ１−Ｇ１８５細胞またはＨＬ６０−ＭＤＲ１細胞において測定した。ＭＲＰ１−依存性のカルセインＡＭの放出をＨＬ６０／ＡＤＲ細胞において測定した。３７℃、０．２５ｍＭのカルセインＡＭを含有する細胞培養培地において、０．５〜１×１０６細胞／ｍｌをインキュベートすることにより、励起波長４９３ｎｍおよび発光波長５１５ｎｍにて色素の取り込み量を測定した。ＭＤＲモジュレータの濃度を変化させた場合のカルセインＡＭ輸送の阻害率を、遊離のカルセインの蛍光が増加する速度を５分間隔で測定することによって測定した。ＩＣ５０値は、５０％の最大輸送阻害が得られるモジュレータ濃度を測定することによって得た。最大輸送阻害率は、５０マイクロリットルから６０マイクロリットルのベラパミルの存在下で得られる％阻害率であった。
【００９０】
参照例３−（蛍光基質蓄積量定量法）
（ゴッテスマン（Ｍ．Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ）（国立衛生研究所）から得られる）ＮＩＨ−ＭＤＲ１−Ｇ１８５細胞を回収し、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ血清（Ｃｏｓｍｉｃ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）、およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０中に再懸濁した。細胞懸濁液のアリコート１７５マイクロリットル（１×１０５細胞）を９６穴マイクロタイタープレートの各々のウェルに添加し、細胞培養培地に希釈された２０マイクロリットルのＭＤＲモジュレータで３７℃にて１５分間プレインキュベートし、最終濃度を１０マイクロモルにした。コントロールウェルは、モジュレータを使用しなかった。ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬタキソール（モレキュラ・プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）、オレゴン州ユージーン）を各々のウェルに１０マイクロリットルアリコートで添加し、最終濃度を５００ｎＭにし、細胞を３７℃で４０分間インキュベートした。細胞を４℃で５分間１００×ｇで遠心分離し、細胞ペレットを２００マイクロリットルの冷ＰＢＳで洗浄して、蛍光培地をウェルから取り除いた。細胞をもう一度遠心分離して、培地を取り除き、２００マイクロリットルの冷ＰＢＳで再懸濁した。蛍光蓄積量を、４８５ｎｍでの励起フィルターおよび５３８ｎｍの発光フィルターにあわせて蛍光プレートリーダーで測定した。細胞中のＢＯＤＩＰＹ−ＦＬタキソール蓄積量を以下のように計算した。
蓄積指数＝（モジュレータの存在下でのＮＩＨ−ＭＤＲ−Ｇ１８５細胞における蛍光）／（モジュレータの非存在下でのＮＩＨ−ＭＤＲ１−Ｇ１８５細胞における蛍光）
【００９１】
参照例４−（ＭＤＲ１についての基質ポテンシャルを測定する方法（ＭＤＲ１ＡＴＰアーゼ定量法））
ヒトＭＤＲ１遺伝子を有する組換えバキュロウィルスを発生させ、Ｓｆ９細胞をウィルスで感染させた。ウィルス感染した細胞を培養し、その膜を単離した。単離しＳｆ９細胞膜のＭＤＲ１−ＡＴＰアーゼ活性を、以前に記載されるように無機リン酸塩の遊離を測定することによって評価した（サルカディ（Ｂ．Ｓａｒｋａｄｉ）、生化学誌（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９２年、２６７：４８５４〜４８５８頁）。１００マイクロモルのバナデートの非存在下および存在下で測定したＡＴＰアーゼ活性度の差をＭＤＲ１に対する比活性度として測定した。最大半減活性を生じるＭＤＲモジュレータ濃度（Ｋａ）、または３０マイクロモルから４０マイクロモルのベラパミルによって刺激されたＭＤＲ１−ＡＴＰアーゼの最大半減阻害を生じるＭＤＲモジュレータ濃度（Ｋｉ）を測定した。
【００９２】
（実施例１）−１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン塩酸塩（１）の調製
【００９３】
【化１１】
Figure 2004511546
【００９４】
マグネシウム（４０．２ｇ、１．６５モル）および無水エーテル（３．２Ｌ）を攪拌しながら反応容器中で混合する。１−ブロモ−３−フェニルプロパンの１．６Ｌの無水エーテル溶液を添加漏斗に入れる。臭化物溶液を１時間かけて攪拌下の反応容器に滴下する。添加終了後、混合物を１時間から２時間攪拌する。４−フェニルブチロニトリル（１６０ｇ、１．１モル）の無水エーテル（２．４Ｌ）溶液を添加漏斗に入れる。この溶液を１時間かけて反応容器に滴下する。滴下終了後、溶液を環流下に１０時間加熱した後、室温で６時間攪拌する。添加漏斗を用いて反応混合物をメタノール（３．２Ｌ）で希釈する。水素化ホウ素ナトリウム（８３．４ｇ、２．２モル）を数回に分けて加える。添加終了後、反応液を室温で６時間攪拌する。反応混合物に水（３．２Ｌ）をゆっくり加えて反応を停止させる。混合物をエーテル（３．２Ｌ）および水（１．６Ｌ）で希釈する。エーテル層を分離し、水層をエーテルで二回（３．２Ｌ×２）抽出する。一緒にしたエーテル抽出物を、塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。
【００９５】
この生成物をエーテル（１．２Ｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１．２Ｌ）をゆっくり加えて酸性とする。混合物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮する。得られた沈殿をアセトニトリルで希釈し、１６時間攪拌する。濾過により、所望の１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン塩酸塩を回収する。
【００９６】
（実施例２）−（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）の調製
【００９７】
【化１２】
Figure 2004511546
【００９８】
水素化ナトリウム（６０重量％、１．７９ｇ、４４．８ｍモル）をアルゴンブランケット下でヘキサン（１０ｍＬを３回）で洗浄する。次いでＤＭＦ（１７ｍＬ）を室温下で添加し、攪拌下のスラリーを５℃まで冷却する。５−ヒドロキシキノリン（５．００ｇ、３４．４ｍモル）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下する。得られた混合物を１時間かけて室温まで加温して、透明な赤褐色溶液を得る。（Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（１０．２２ｇ、４４．８ｍモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下する。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、水（７５０ｍＬ）を注ぎ、エーテル（３７５ｍＬを３回）で抽出する。一緒にしたエーテル層を、飽和重炭酸ナトリム水溶液（３７５ｍＬで２回）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残基を勾配溶離（ヘキサン中、３３％→５０％エチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（４．９５ｇ）を黄褐色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋２０２．２（基準）。
【００９９】
（実施例３）−４−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（３）の調製
【０１００】
【化１３】
Figure 2004511546
【０１０１】
１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１ｇ、４．３６ｍモル）を室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン塩酸塩（１）（１．３３ｇ、４．３８ｍモル）、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７５ｍモル）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９２ｇ、４．８ｍモル）を連続的に添加する。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで４０℃にて減圧下で濃縮する。残基をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、０．１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を勾配溶離（ヘキサン中、５％→４０％エチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．７７ｇ）を固形物として得る。
【０１０２】
（実施例４）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（４）の調製
【０１０３】
【化１４】
Figure 2004511546
【０１０４】
４−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（３）（０．７７ｇ、１．６１ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、この溶液を室温下で９０分間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物中でスラリーとし、炭酸カリウムをスラリーがアルカリ性になるまで添加する。スラリーを水（２００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（１００ｍＬで３回）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（０．５８ｇ）をオイルとして得る。
【０１０５】
（実施例５）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（５）の調製
【０１０６】
【化１５】
Figure 2004511546
【０１０７】
ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（４）（１５０．７ｍｇ、０．４ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（７９．８ｍｇ、０．４ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を勾配溶離（ヘキサン中、１０％→１００％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１１８．２ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５８０．４（基準）。
【０１０８】
（実施例６）−１−［２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６）の調製
【０１０９】
【化１６】
Figure 2004511546
【０１１０】
ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（４）（１５０．７ｍｇ、０．４ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（＋／−）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルメチル）−オキシラン（９５．２ｍｇ、０．４ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を勾配溶離（ヘキサン中、１０％→１００％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１４５．９ｍｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６１９．４（基準）。
【０１１１】
（実施例７）−ピリジン−３，４−ジカルボン酸ビス−［（４−フェニルブチル）−アミド］（７）の調製
【０１１２】
【化１７】
Figure 2004511546
【０１１３】
３，４−ピリジンジカルボン酸（１ｇ、６．０ｍモル）を、室温でＤＭＦ（５０ｍＬ）中でスラリー化する。この反応混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．４３ｇ、１８．０ｍモル）、４−フェニルブチルアミン（２．０８ｍＬ、１３．２ｍモル）、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍモル）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８７ｇ、１５．０ｍモル）を連続的に添加する。反応混合物を室温で１８時間攪拌する。バッチをエチルアセテート（３００ｍＬ）上に注ぎ、水（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で連続的に抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２．６５ｇ）を半固形状物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４３０．０。
【０１１４】
（実施例８および９）−トランス−ピペリジン−３，４−ジカルボン酸ビス［（４−フェニルブチル）−アミド］（８）およびシス−ピペリジン−３，４−ジカルボン酸ビス［（４−フェニルブチル）−アミド］（９）の調製
【０１１５】
【化１８】
Figure 2004511546
【０１１６】
ピリジン−３，４−ジカルボン酸ビス−［（４−フェニルブチル）−アミド］（７）（０．４６ｇ、１．０７ｍモル）を、水素添加瓶中で、エタノール（２０ｍＬ）および炭素（０．４ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２と混合する。混合物を５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ２）で１８時間水素添加し、次いでさらに炭素（０．２５ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２をこの混合物に添加し、水素添加をさらに１８時間再び行う。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄する。一緒にした濾液と洗浄液とを減圧下で濃縮する。残基を勾配溶離（塩化メチレン中、５％→１００％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を分離可能なジアステレオマーとして得る。
第１に溶出したジアステレオマーは、（８）７０．９ｍｇ、ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４３６．４（基準）である。第２に溶出したジアステレオマーは、（９）７８．１ｍｇ、ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４３６．４（基準）である。
【０１１７】
（実施例１０）−トランス−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３，４−ジカルボン酸ビス−［（４−フェニル−ブチル）−アミド］（１０）の調製
【０１１８】
【化１９】
Figure 2004511546
【０１１９】
トランス−ピペリジン−３，４−ジカルボン酸ビス［（４−フェニルブチル）−アミド］（８）（７８．１ｍｇ、０．１７９ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（３６．１ｍｇ、０．１７９ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を勾配溶離（塩化メチレン中、０％→５０％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（６９．６ｍｇ）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６３７．４（基準）。
【０１２０】
（実施例１１）−シス−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３，４−ジカルボン酸ビス−［（４−フェニル−ブチル）−アミド］（１１）の調製
【０１２１】
【化２０】
Figure 2004511546
【０１２２】
シス−ピペリジン−３，４−ジカルボン酸ビス［（４−フェニルブチル）−アミド］（９）（７０．９ｍｇ、０．１６３ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（３２．８ｍｇ、０．１６３ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を勾配溶離（塩化メチレン中、０％→５０％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（８６．０ｍｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６３７．４（基準）。
【０１２３】
（実施例１２）−３−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（１２）の調製
【０１２４】
【化２１】
Figure 2004511546
【０１２５】
１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−カルボン酸（１ｇ、４．３６ｍモル）を室温で塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン塩酸塩（１）（１．３３ｇ、４．３６ｍモル）、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３６ｍモル）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８４ｇ、４．４ｍモル）を連続的に添加する。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで３０℃にて減圧下で濃縮する。残基をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を勾配溶離（ヘキサン中、５％→４０％エチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１．３０ｇ）を粘稠なオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４７９．４。
【０１２６】
（実施例１３）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１３）の調製
【０１２７】
【化２２】
Figure 2004511546
【０１２８】
３−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（１２）（０．２０２ｇ、０．４２ｍモル）を、室温で塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、この溶液を室温下で９０分間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物中でスラリーとし、炭酸カリウムをスラリーがアルカリ性になるまで添加する。スラリーを水（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（０．１４７ｇ）をオイルとして得る。
【０１２９】
（実施例１４）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１４）の調製
【０１３０】
【化２３】
Figure 2004511546
【０１３１】
ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１３）（１４６．６ｍｇ、０．３９ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（８０．０ｍｇ、０．３９ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。
残基を勾配溶離（ヘキサン中、１０％→１００％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５８０．４（基準）。
【０１３２】
（実施例１５）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１５）の調製
【０１３３】
【化２４】
Figure 2004511546
【０１３４】
ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１３）（１５０ｍｇ、０．４ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェノキシメチル）−オキシラン（９５．２ｍｇ、０．４ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を勾配溶離（塩化メチレン中、１％→２０％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２２０．３ｍｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６１９．４（基準）。
【０１３５】
（実施例１６）−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピオニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１６）の調製
【０１３６】
【化２５】
Figure 2004511546
【０１３７】
ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１３）（１５０ｍｇ、０．４ｍモル）を、室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解する。３−ピリジンプロピオン酸（６０．０ｍｇ、０．４ｍモル）、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．４ｍモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８３６ｇ、０．４ｍモル）を連続的に添加する。その混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで塩化メチレン（９０ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液溶液（４０ｍＬ）、および飽和食塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を勾配溶離（塩化メチレン中、１％→２０％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１３８．４ｍｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５１２．４（基準）。
【０１３８】
（実施例１７）−キノリン−６−カルボン酸オキシラニルメチルエステル（１７）の調製
【０１３９】
【化２６】
Figure 2004511546
【０１４０】
キノリン−６−カルボン酸（１ｇ、５．７８ｍモル）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解する。エピクロロヒドリン（０．４５１７ｍＬ、５．５９ｍモル）を添加し、続いて乳鉢で粉砕した炭酸カリウム（０．８０ｇ、５．７９ｍモル）を添加する。混合物を室温で４８時間攪拌する。ヨウ化カリウム（９６ｍｇ、０．５８ｍモル）を添加し、室温で２４時間攪拌し続ける。混合物を６０℃に加熱し、７２時間維持する。冷却後、混合物を水（７００ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（１００ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を、水（１００ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下３０℃で濃縮する。残基を勾配溶離（ヘキサン中、２０％→６７％エチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２７０ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋２３０．０（基準）。
【０１４１】
（実施例１８）−キノリン−６−カルボン酸２−ヒドロキシ−３−｛３−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルエステル（１８）の調製
【０１４２】
【化２７】
Figure 2004511546
【０１４３】
ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１３）（１５０ｍｇ、０．４ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。キノリン−６−カルボン酸オキシラニルメチルエステル（１７）（９０．８ｍｇ、０．４ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（塩化メチレン中、１％→２０％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２０３．４ｍｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６０８．４（基準）。
【０１４４】
（実施例１９）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛３−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１− イル｝−プロピル）カルバミン酸第三級−ブチルエステル（１９）の調製
【０１４５】
【化２８】
Figure 2004511546
【０１４６】
ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１３）（１５０ｍｇ、０．４ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。第三級−ブチル［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−（−）−（１−オキシラニル）−２−フェニルエチル）カルバメート（１０４．４ｍｇ、０．４ｍモル）を添加して、次いで混合物を７０℃まで加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（塩化メチレン中、１％→２０％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１６６．７ｍｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６４２．６（基準）。
【０１４７】
（実施例２０）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（２０）の調製
【０１４８】
【化２９】
Figure 2004511546
【０１４９】
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛３−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（１９）（１９４．４ｍｇ、０．３ｍモル）を、室温で塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、この溶液を室温下で９０分間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を、塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物中でスラリーとし、炭酸カリウムをスラリーがアルカリ性になるまで添加する。スラリーを水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで塩化メチレン（５０ｍＬを３回）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１５０ｍｇ）をオイルとして得る。
【０１５０】
（実施例２１）−キノリン−６−カルボン酸（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛３−［−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−アミド（２１）の調製
【０１５１】
【化３０】
Figure 2004511546
【０１５２】
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（２０）（１５０ｍｇ、０．２８ｍモル）を、室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解する。６−キノリンカルボン酸（４８ｍｇ、０．２８ｍモル）、トリエチルアミン（０．０７７２ｍＬ、０．５５ｍモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８．４ｇ、０．３１ｍモル）を連続的に添加する。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで３０℃にて減圧下で濃縮する。残基をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（塩化メチレン中、２％→２０％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物のジアステレオマー（７０ｍｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６９７．６（基準）。
【０１５３】
（実施例２２）−５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸（２２）の調製
【０１５４】
【化３１】
Figure 2004511546
【０１５５】
２，２，４−トリメチル−２−オキサゾリン（５．６４ｍＬ、４４．２ｍモル）を、室温でアルゴンをパージしたフラスコ中の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、次いでヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（３１．３ｍＬの１．６Ｍ溶液、５０ｍモル）を注射器を用いて滴下し、続いて１−ブロモ−３−フェニルプロパン（７．４２ｍＬ、４８．８ｍモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下する。冷却槽を除き、その溶液を室温に達するまで除々に加温する。およそ３０分後、反応物を−７８℃に冷却し、次いでヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（３１．３ｍＬの１．６Ｍ溶液、５０ｍモル）を注射器を用いて滴下し、続いて１−ブロモ−３−フェニルプロパン（７．４２ｍＬ、４８．８ｍモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下する。反応混合物を、室温まで非常にゆっくり加温しながら一晩攪拌する。溶液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１ＮのＨＣｌに添加し、酸性混合物を得る。混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にする。アルカリ性混合物をエーテル（１００ｍＬで３回）で抽出する。一緒にしたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、０％→３３％のエチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジアルキル化オキサゾリン中間体（１３．５５ｇ）を無色の液体として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋３４９．６（基準）。ジアルキル化オキサゾリン中間体（１ｇ、２．８６ｍモル）を、室温でジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解する。３ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、溶液を１８時間穏やかに還流しながら加熱する。冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にしたエーテル抽出物を、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下４０℃にて濃縮して所望の生成物（０．７６ｇ）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋２９７．２。
【０１５６】
（実施例２３）−５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミド（２３）の調製
【０１５７】
【化３２】
Figure 2004511546
【０１５８】
１−ベンジル−４−アミノピペリジン（０．５ｇ、２．６３ｍモル）を、室温でＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解する。５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸（２２）（０．７８ｇ、２．６２ｍモル）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．２８ｍモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４４４ｇ、３．２８ｍモル）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５５４ｇ、２．８９ｍモル）を連続的に添加する。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでエチルアセテート（２５０ｍＬ）に注ぎ、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で連続的に抽出し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、１０％→６７％エチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１．０７ｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４６９．４（基準）。
【０１５９】
（実施例２４）−５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸ピペリジン−４−イルアミド（２４）の調製
【０１６０】
【化３３】
Figure 2004511546
【０１６１】
５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミド（２３）（０．５ｇ、１．０７ｍモル）を、水素添加瓶中、エタノール（２５ｍＬ）および炭素（０．２ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２と混合する。混合物を５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ２）で１８時間水素添加し、次いでセライトパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄する。一緒にした濾液と水とを減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．３８ｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋３７９．４（基準）。
【０１６２】
（実施例２５）−５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸｛１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（２５）の調製
【０１６３】
【化３４】
Figure 2004511546
【０１６４】
５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸ピペリジン−４−イルアミド（２４）（１００ｍｇ、０．２６４ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシキノリン（２）（５３．２ｍｇ、０．２６４ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（塩化メチレン中、０％→２５％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１１７ｍｇ）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５８０．４（基準）。
【０１６５】
（実施例２６）−１−（３，４，５−トリメトキシグリオキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（２６）の調製
【０１６６】
【化３５】
Figure 2004511546
【０１６７】
ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１３）（０．４６ｇ、１．２３ｍモル）を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解する。３’，４’，５’−トリメトキシフェニルグリオキシ酸（０．２９ｇ、１．２３ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｇ、２．４３ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（０．６３ｇ、１７．０ｍモル）を連続的に添加する。室温で１８時間撹拌して反応させ、次いで氷冷の０．１ＮのＨＣＬ（１５０ｍｌ）に注ぎ、エチルアセテート（１５０ｍｌ）で抽出する。層を分離し、有機層を食塩水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄する。その有機溶液はＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（４：６ヘキサン：エチルアセテート）による生成物の精製によって所望のアミド（２６）を得る。ＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：６０１（ＭＨ＋）。
【０１６８】
（実施例２７）−１−（３−ブテノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（２７）の調製
【０１６９】
【化３６】
Figure 2004511546
【０１７０】
ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（４）（１．００ｇ、２．６４ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解する。３−ブタン酸（０．２７ｇ、３．１７ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８１ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１．６５ｇ、３．１７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で２７時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、７０％→９０％エチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２７）を固形物として得る。ＣＩＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０１７１】
（実施例２８）−１−（オキシラニルアセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（２８）の調製
【０１７２】
【化３７】
Figure 2004511546
【０１７３】
１−（３−ブテノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（２７）（１．００ｇ、２．２４ｍモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（アルドリッチケミカル社、定量法により７１％、０．６５ｇ、２．９１ｍモル）を、１０ｍＬの塩化メチレン中で混合して、２４時間還流する。溶液を室温で７２時間攪拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）とともに振とうする。その塩化メチレン層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で連続的に洗浄する。
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、８０％→９０％エチルアセテート、次いでヘキサン中、５０％→６０％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、固形物として２８を得る。ＣＩＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（実施例２９）−１−｛３−ヒドロキシ−４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）］−ブチリル｝−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（２９）の調製
【０１７５】
【化３８】
Figure 2004511546
【０１７６】
１−（オキシラニルアセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（２８）（１００ｍｇ、０．２１６ｍモル）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８．８ｍｇ、０．２１６ｍモル）を、無水エタノール（１０ｍＬ）中で混合し、１８時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、８０％→９０％エチルアセテート、次いでヘキサン中、５０％→６０％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２９）を固形物として得る。ＣＩＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：５９６（ＭＨ＋）。
【０１７７】
（実施例３０）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３１）の調製
【０１７８】
【化３９】
Figure 2004511546
【０１７９】
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３０）（０．７５ｇ、４．７７ｍモル）および（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシキノリン（２）０．９６ｇ、４．７７ｍモル）を、９５ｍＬの無水エタノール中で混合する。混合物を８時間還流しながら加熱する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、９０％エチルアセテート、次いでヘキサン中、５０％→６０％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（２９）をオイルとして得る。ＣＩＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：３５９（ＭＨ＋）。
【０１８０】
（実施例３１）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸リチウム（３２）の調製
【０１８１】
【化４０】
Figure 2004511546
【０１８２】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３１）（１．１５ｇ、３．２１ｍモル）を、テトラヒドロフラン：水：メタノールの４０：４０：２０混合物２１ｍＬ中に溶解する。水酸化リチウム（８１ｍｇ、３．３７ｍモル）を添加し、混合物を室温で攪拌する。４．５時間後、混合物を減圧下４０℃で濃縮する。
さらに減圧ポンプで乾燥し、所望の生成物（３２）を白色固形物として得る。
【０１８３】
（実施例３２）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸４−［１−（ジフェニルメチル）−ピペラジン］アミド（３４）の調製
【０１８４】
【化４１】
Figure 2004511546
【０１８５】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸リチウム（３２）（１００ｍｇ、０．２９７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解する。１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（３３）（８０ｍｇ、０．３１２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍｇ、０．６５４ｍモル）およびＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３５７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、９０％エチルアセテート、次いでヘキサン中、５０％→１００％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（３４）を固形物として得る。ＣＩＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：５６５（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（実施例３３）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸４−［１−（ｏ−トリル）−ピペラジン］アミド（３６）の調製
【０１８７】
【化４２】
Figure 2004511546
【０１８８】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸リチウム（３２）（１００ｍｇ、０．２９７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解する。１−（ｏ−トリル）ピペラジン塩酸塩（３５）（６６ｍｇ、０．３１２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍｇ、０．９５２ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３５７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、９０％エチルアセテート、次いでヘキサン中、５０％→１００％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（３６）をオイルとして得る。ＣＩＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：４８９（ＭＨ＋）。
【０１８９】
（実施例３４）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イル オキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸１−［４−（フェニル）−ブチル］アミド（３８）の調製
【０１９０】
【化４３】
Figure 2004511546
【０１９１】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸リチウム（３２）（１００ｍｇ、０．２９７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解する。４−フェニルブチルアミン（３７）（４７ｍｇ、０．３１２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６５４ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３５７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。
残基を、勾配溶離（ヘキサン中、９０％エチルアセテート、次いでヘキサン中、５０％→１００％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（３８）を固形物として得る。ＣＩＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：４６２（ＭＨ＋）。
【０１９２】
（実施例３５）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド（４０）の調製
【０１９３】
【化４４】
Figure 2004511546
【０１９４】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸リチウム（３２）（１００ｍｇ、０．２９７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解する。ベンジルアミン（３９）（３３ｍｇ、０．３１２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６５４ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３５７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、９０％エチルアセテート、次いでヘキサン中、５０％→１００％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（４０）をオイルとして得る。ＣＩＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０１９５】
（実施例３６）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジベンジルアミド（４２）の調製
【０１９６】
【化４５】
Figure 2004511546
【０１９７】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸リチウム（３２）（１００ｍｇ、０．２９７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解する。ジベンジルアミン（４１）（６２ｍｇ、０．３１２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６５４ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３５７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。
残基を、勾配溶離（ヘキサン中、９０％エチルアセテート、次いでヘキサン中、５０％→１００％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（４２）を固形物として得る。ＣＩＭＳ（ＮＨ３ＣＩ）：５１０（ＭＨ＋）。
【０１９８】
（実施例３７）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４４）の調製
【０１９９】
【化４６】
Figure 2004511546
【０２００】
ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４３）（１．０ｇ、６．３６ｍモル）および（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシキノリン（２）（１．２８ｇ、６．３６ｍモル）を、１０ｍＬの無水エタノール中で混合する。混合物を１６時間還流しながら加熱する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、（１：１アセトン：ヘキサン）のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（４４）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋３５９。
【０２０１】
（実施例３８）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸リチウム（４５）の調製
【０２０２】
【化４７】
Figure 2004511546
【０２０３】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４４）（０．７３９ｇ、２．０６ｍモル）を、テトラヒドロフラン：水：メタノールの２：２：１混合物２０ｍＬ中に溶解する。水酸化リチウム（５２ｍｇ、２．１７ｍモル）を添加し、混合物を室温で攪拌する。１６時間後、混合物を減圧下４０℃で濃縮する。さらに減圧ポンプで乾燥し、所望の生成物（４５）を白色固形物として得る。
【０２０４】
（実施例３９）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸４−［１−（ジフェニルメチル）−ピペラジン］アミド（４６）の調製
【０２０５】
【化４８】
Figure 2004511546
【０２０６】
リチウム（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸リチウム（４５）（１００ｍｇ、０．２９７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解する。１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（３３）（８０ｍｇ、０．３１２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍｇ、０．６５４ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３５７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、（１：１アセトン：ヘキサン）のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（４６）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５６５。
【０２０７】
（実施例４０）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸４−［１−（ｏ−トリル）−ピペラジン］アミド（４７）の調製
【０２０８】
【化４９】
Figure 2004511546
【０２０９】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸リチウム（４５）（１００ｍｇ、０．２９７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解する。１−（ｏ−トリル）ピペラジン塩酸塩（３５）（６６ｍｇ、０．３１２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍｇ、０．９５２ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３５７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、（１：１アセトン：ヘキサン）のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（４７）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４８９。
【０２１０】
（実施例４１）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸１−［４−（フェニル）−ブチル］アミド（４８）の調製
【０２１１】
【化５０】
Figure 2004511546
【０２１２】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸リチウム（４５）（１００ｍｇ、０．２９７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解する。４−フェニルブチルアミン（３７）（４７ｍｇ、０．３１２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６５４ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３５７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、（１：１アセトン：ヘキサン）のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（４８）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４６２。
【０２１３】
（実施例４２）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸１−［３，３−（ジフェニル）−プロピル］アミド（５０）の調製
【０２１４】
【化５１】
Figure 2004511546
【０２１５】
（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸リチウム（４５）（１００ｍｇ、０．２９７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解する。３，３−ジフェニルプロピルアミン（４９）（６６ｍｇ、０．３１２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６５４ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３５７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、（１：１アセトン：ヘキサン）のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（５０）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５２４。
【０２１６】
（実施例４３）−１−第三級−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジン（５１）の調製
【０２１７】
【化５２】
Figure 2004511546
【０２１８】
４−アミノメチルピペリジン（２．２８ｇ、２０ｍモル）を、室温で乾燥トルエン（２５ｍＬ）中に溶解する。ベンズアルデヒド（２．０３ｍＬ、２０ｍモル）を一部滴下し、（反応媒体から水を共存除去しながら）溶液を１３５分間共沸還流しながら加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで重炭酸ジ−第三級−ブチル（４．８ｇ、２２ｍモル）を一部滴下し、得られた溶液を室温で６４時間攪拌する。溶液を減圧下４０℃にて濃縮して乾燥させ、次いで１ＮのＫＨＳＯ４（２２ｍＬ）を残基に添加し、得られた混合物を室温で４時間素早く攪拌する。混合物をエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、次いで水層を１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で塩基性にする。固体のＮａＣｌをアルカリ性水層に添加し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬで３回）で抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（３．３４ｇ）を薄色の液体として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋２１５．４。
【０２１９】
（実施例４４）−５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸（１−第三級−ブトキシカルボニル−アミノメチルピペリジン−イル）−アミド（５２）の調製
【０２２０】
【化５３】
Figure 2004511546
【０２２１】
１−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジン（５１）（０．３０ｇ、１．４ｍモル）を、室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解する。５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸（２２）（０．４１５ｇ、１．４ｍモル）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２３６４ｇ、１．７５ｍモル）、トリエチルアミン（０．２４３９ｍＬ、１．７５ｍモル）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２９５２ｇ、１．５４ｍモル）を連続的に添加する。その混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでエチルアセテート（３００ｍｌ）に注ぎ、水（１００ｍｌ）、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で連続的に抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、１０％→５０％のエチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物（０．６７ｇ）を無色のオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４９３．４。
【０２２２】
（実施例４５）−５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸アミノメチル−ピペリジン−４−イルアミド（５３）の調製
【０２２３】
【化５４】
Figure 2004511546
【０２２４】
５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸（１−第三級−ブトキシカルボニル−アミノメチルピペリジン−イル）−アミド（５２）（０．６７ｇ、１．３６ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）をゆっくりと添加し、この溶液を室温下で９０分間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を、塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物中でスラリーとし、炭酸カリウムをスラリーがアルカリ性になるまで添加する。スラリーを水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで塩化メチレン（１００ｍＬを３回）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（０．４６ｇ）を白色固形物として得る。
【０２２５】
（実施例４６）−５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸｛１−［２−ヒドロキシ−３−キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−アミノメチル−ピペリジン−４−イルアミド（５４）の調製
【０２２６】
【化５５】
Figure 2004511546
【０２２７】
５−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−ペンタン酸アミノメチル−ピペリジン−４−イルアミド（５３）（１４７．５ｍｇ、０．３７６ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（７６．２ｍｇ、０．３７６ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（塩化メチレン中、０％→２０％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１７６．２ｍｇ）を薄色の固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５９４．４（基準）。
【０２２８】
（実施例４７）−１−第三級−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメチルピペリジン（５５）の調製
【０２２９】
【化５６】
Figure 2004511546
【０２３０】
４−ピリジル酢酸塩酸塩（２．５ｇ、１４．４ｍモル）を、水素添加フラスコ中で脱イオン水（３０ｍＬ）中に溶解する。ＰｔＯ２（０．２ｇ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ２）で１８時間、室温にて水素添加する。固形物をデカンテーションにより分離し、水溶液をＮａ２ＣＯ３（３ｇ）で塩基性にする。ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で素早く攪拌する。重炭酸ジ−第三級−ブチル（９．４４ｇ、４３．３ｍモル）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を滴下する。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下にて４０℃で濃縮する。得られた水溶液を、水（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の溶液に注ぎ、次いで混合物をエチルアセテート（５０ｍＬで３回）で抽出する。水層をクエン酸で酸性化して、次いでエチルアセテート（１００ｍＬで３回）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（３．６０ｇ）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋２４４．４。
【０２３１】
（実施例４８）−４−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−メチルピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（５６）の調製
【０２３２】
【化５７】
Figure 2004511546
【０２３３】
４−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−メチルピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（５５）（１ｇ、４．１１ｍモル）を、室温でＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン塩酸塩（１）（１．２５ｇ、４．１１ｍモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６９４ｇ、５．１４ｍモル）、トリエチルアミン（０．７１６、５．１４ｍモル）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８７ｇ、４．５４ｍモル）を連続的に添加する。その混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでエチルアセテート（３００ｍｌ）に注ぎ、水（１００ｍｌ）、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で連続的に抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、１０％→５０％のエチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物（１．６２ｇ）を無色のオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４９３．６。
【０２３４】
（実施例４９）−メチルピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（５７）の調製
【０２３５】
【化５８】
Figure 2004511546
【０２３６】
４−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−メチルピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（５６）（１．６２ｇ、３．２９ｍモル）を、室温で塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、この溶液を室温下で９０分間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を、塩化メチレン（３０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物中でスラリーとし、炭酸カリウムをスラリーがアルカリ性になるまで添加する。スラリーを水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで塩化メチレン（１００ｍＬを３回）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．２３ｇ）を白色固形物として得る。
【０２３７】
（実施例５０）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−メチルピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（５８）の調製
【０２３８】
【化５９】
Figure 2004511546
【０２３９】
メチルピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（５７）（１５０ｍｇ、０．３８２ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（７７．５ｍｇ、０．３８２ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（塩化メチレン中、０％→２５％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１８７．４ｍｇ）を固形発泡体として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５９４．４（基準）。
【０２４０】
（実施例５１）−４−［４−（３−ピリジル）−１−（３−ピリジルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（５９）の調製
【０２４１】
【化６０】
Figure 2004511546
【０２４２】
１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．５ｇ、２．１８ｍモル）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７，２．７４ｍモル）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．３ｍモル）、国際公開第９８／２０８９３Ａ１号（ベルテックス製薬（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に譲渡された）に従って調製された１，７−ジ−（３−ピリジル）−ヘプタン−４−オール（０．５９ｇ、２．４ｍモル）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４６ｇ、２．４ｍモル）を連続的に添加する。混合物を室温で１８時間攪拌する。次いで混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）に注ぎ、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、および食塩水（３０ｍＬ）で連続的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（塩化メチレン中、０％→２５％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．３７５４ｇ）を黄色の固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４８２．４。
【０２４３】
（実施例５２）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−ピリジル）−１−（３−ピペリジルプロピル）−ブチル］−アミド（６０）の調製
【０２４４】
【化６１】
Figure 2004511546
【０２４５】
４−［４−（３−ピリジル−１−（３−ピリジルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（５９）（０．３７５４ｇ、０．７８ｍモル）を、室温で塩化メチレン（６ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）をゆっくりと添加し、この溶液を室温下で９０分間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を、塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中でスラリーとし、炭酸カリウムをスラリーがアルカリ性になるまで添加する。スラリーを水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで塩化メチレン（１０ｍＬを３回）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（０．１７０４ｇ）を黄色オイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋３８２．４（基準）。
【０２４６】
（実施例５３）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−ピリジル−１−（３−ピリジルプロピル）−ブチル）−アミド（６１）の調製
【０２４７】
【化６２】
Figure 2004511546
【０２４８】
ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−ピリジル）−１−（３−ピリジルプロピル）−ブチル］−アミド（６０）（１７０．４ｍｇ、０．４５ｍモル）を、室温でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（９０．０ｍｇ、０．４５ｍモル）を添加し、次いで混合物を７０℃に加熱し、１８時間維持する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（塩化メチレン中、０％→５０％メタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１２０．２ｍｇ）を琥珀色のオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５８３．４。
【０２４９】
（実施例５４）−１−［（Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル）−（Ｎ−メチル）−２−アミノアセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６２）の調製
【０２５０】
【化６３】
Figure 2004511546
【０２５１】
ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（４）（１．００ｇ、２．６４ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解する。（Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル）−（Ｎ−メチル）−２−アミノ酢酸（０．６０ｇ、３．１７ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８１ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１．６５ｇ、３．１７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０％→９０％エチルアセテート）で精製して、所望の生成物（６２）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５５０。
【０２５２】
（実施例５５）−１−［（Ｎ−メチル）−２−アミノアセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］− アミド（６３）の調製
【０２５３】
【化６４】
Figure 2004511546
【０２５４】
１−［（Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル）−（Ｎ−メチル）−２−アミノアセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６２）（１．６０ｇ、２．９１ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で４時間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。
残基を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（０．９８ｇ）を白色固形物として得る。
【０２５５】
（実施例５６）−１−｛Ｎ−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−（Ｎ−メチル）−２−アミノアセチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６４）の調製
【０２５６】
【化６５】
Figure 2004511546
【０２５７】
１−［（Ｎ−メチル）−２−アミノアセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６３）（２２３．５ｍｇ、０．４９７ｍモル）を、室温でエタノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（１００．０ｍｇ、０．４９７ｍモル）を添加し、次いで混合物を１７．５時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、５０％→１００％アセトン、次いでアセトン中、５％→２０％エタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１１０ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６５１．６。
【０２５８】
（実施例５７）−Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−２−アミノ酢酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６５）の調製
【０２５９】
【化６６】
Figure 2004511546
【０２６０】
（Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル）−（Ｎ−メチル）−２−アミノ酢酸（１．００ｇ、５．２９ｍモル）を、室温で塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン塩酸塩（１）（１．９３ｇ、６．３４ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１９ｇ、１６．９ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（３．３０ｇ、３．３０ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％→４０％エチルアセテート）で精製して、所望の生成物（６５）を固形物として得る。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋４３９。
【０２６１】
（実施例５８）−Ｎ−メチル−２−アミノ酢酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６６）の調製
【０２６２】
【化６７】
Figure 2004511546
【０２６３】
Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−２−アミノ酢酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６５）（２．１９ｇ、４．９９ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で２．５時間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．６５ｇ）を白色固形物として得る。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋３３９。
【０２６４】
（実施例５９）−Ｎ−（Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジンー４−カルボニル）−（Ｎ−メチル）−２−アミノ酢酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６７）の調製
【０２６５】
【化６８】
Figure 2004511546
【０２６６】
１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．６１ｇ、２．６６ｍモル）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解する。Ｎ−メチル−２−アミノ酢酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６６）（０．７５ｇ、２．２２ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｇ、４．８７ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１．３８ｇ、２．６６ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０％→８０％エチルアセテート）で精製して、所望の生成物（６７）を透明なオイルとして得る。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋５５０。
【０２６７】
（実施例６０）−Ｎ−（ピペリジン−４−カルボニル）−（Ｎ−メチル）−２−アミノ酢酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６８）の調製
【０２６８】
【化６９】
Figure 2004511546
【０２６９】
Ｎ−（Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−（Ｎ−メチル）−２−アミノ酢酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６７）（１．４６ｇ、２．６６ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。
飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．６５ｇ）を透明なオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４５０．２。
【０２７０】
（実施例６１）−Ｎ−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−（Ｎ−メチル）−２−アミノ酢酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６９）の調製
【０２７１】
【化７０】
Figure 2004511546
【０２７２】
Ｎ−（ピペリジン−４−カルボニル）−（Ｎ−メチル）−２−アミノ酢酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（６８）（２２３．５ｍｇ、０．４９７ｍモル）を、室温でエタノール（１２ｍＬ）中に溶解する。
（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（１００．０ｍｇ、０．４９７ｍモル）を添加し、次いで混合物を１５．５時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、５０％→１００％アセトン、次いでアセトン中、５％→２０％エタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１１０ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６５１．６。
【０２７３】
（実施例６２）−１−（１−第三級−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７０）の調製
【０２７４】
【化７１】
Figure 2004511546
【０２７５】
ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（４）（１．００ｇ、２．６４ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解する。１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．７３ｇ、３．１７ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８１ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１．６５ｇ、３．１７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、７０％−９０％エチルアセテート）で精製して、所望の生成物（７０）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５９０．６。
【０２７６】
（実施例６３）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７１）の調製
【０２７７】
【化７２】
Figure 2004511546
【０２７８】
１−（１−第三級−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７０）（１．８４ｇ、３．１２ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で１．２５時間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。
飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．６５ｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４９０．４。
【０２７９】
（実施例６４）−Ｎ−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７２）の調製
【０２８０】
【化７３】
Figure 2004511546
【０２８１】
１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７１）（２４３．４ｍｇ、０．４９７ｍモル）を、室温でエタノール（１２ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（１００．０ｍｇ、０．４９７ｍモル）を添加し、次いで混合物を１６時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、５０％→１００％アセトン、次いでアセトン中、５％→２０％エタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２００ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６９１．６。
【０２８２】
（実施例６５）−２−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（７３）の調製
【０２８３】
【化７４】
Figure 2004511546
【０２８４】
１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボン酸（３ｇ、１３．１ｍモル）を室温で塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン塩酸塩（１）（４．７７ｇ、１５．７ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７．３ｍＬ、４１．９ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（８．１７ｇ、１５．７ｍモル）を連続的に添加する。混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで４０℃にて減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中１０％→３０％エチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物としてオイルを得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４７９．４。
【０２８５】
（実施例６６）−２−［４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン（７４）の調製：
【０２８６】
【化７５】
Figure 2004511546
【０２８７】
２−［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（７３）（６．７７ｇ、１４．１ｍモル）を、室温で塩化メチレン（６０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で１．２５時間攪拌する。
溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（３００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（１００ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（５．３４ｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋３７９．２。
【０２８８】
（実施例６７）−１−（１−第三級−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７５）の調製
【０２８９】
【化７６】
Figure 2004511546
【０２９０】
ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７４）（１．００ｇ、２．６４ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解する。１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．７３ｇ、３．１７ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８１ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１．６５ｇ、３．１７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％→５０％エチルアセテート）で精製して、所望の生成物（７５）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５９０．６。
【０２９１】
（実施例６８）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７６）の調製
【０２９２】
【化７７】
Figure 2004511546
【０２９３】
１−（１−第三級−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７５）（１．４１ｇ、２．３９ｍモル）を、室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で２．２５時間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。
飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．０２ｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４９０．４。
【０２９４】
（実施例６９）−Ｎ−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７７）の調製
【０２９５】
【化７８】
Figure 2004511546
【０２９６】
１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７６）（２４３．４ｍｇ、０．４９７ｍモル）を、室温でエタノール（１２ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（１００．０ｍｇ、０．４９７ｍモル）を添加し、次いで混合物を１７時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、５０％→１００％アセトン、次いでアセトン中、５％→２０％エタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２５０ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６９１．６。
【０２９７】
（実施例７０）−１−（１−第三級−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７８）の調製
【０２９８】
【化７９】
Figure 2004511546
【０２９９】
ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（１３）（１．００ｇ、２．６４ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解する。１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．７３ｇ、３．１７ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８１ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１．６５ｇ、３．１７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％→７０％エチルアセテート）で精製して、所望の生成物（７８）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５９０．６。
【０３００】
（実施例７１）−１−（ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７９）の調製
【０３０１】
【化８０】
Figure 2004511546
【０３０２】
１−（１−第三級−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７８）（１．４１ｇ、２．３９ｍモル）を、室温で塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で５時間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（０．９７ｇ）を白色固形物として得る。
【０３０３】
（実施例７２）−Ｎ−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８０）の調製
【０３０４】
【化８１】
Figure 2004511546
【０３０５】
１−（ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７９）（２４３．４ｍｇ、０．４９７ｍモル）を、室温でエタノール（１２ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（１００．０ｍｇ、０．４９７ｍモル）を添加し、次いで混合物を１７時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、５０％→１００％アセトン、次いでアセトン中、５％→２０％エタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２３０ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６９１．６。
【０３０６】
（実施例７３）−１−（１−第三級−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８１）の調製
【０３０７】
【化８２】
Figure 2004511546
【０３０８】
ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（７４）（１．００ｇ、２．６４ｍモル）を、室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解する。１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−カルボン酸（０．７３ｇ、３．１７ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８１ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１．６５ｇ、３．１７ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で１９時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％→５０％エチルアセテート）で精製して、所望の生成物（８１）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５９０．６。
【０３０９】
（実施例７４）−１−（ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８２）の調製
【０３１０】
【化８３】
Figure 2004511546
【０３１１】
１−（１−第三級−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８１）（１．３５ｇ、２．２９ｍモル）を、室温で塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で４時間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．０９ｇ）をオイルとして得る。
【０３１２】
（実施例７５）−Ｎ−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−２−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８３）の調製
【０３１３】
【化８４】
Figure 2004511546
【０３１４】
１−（ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８２）（２４３．４ｍｇ、０．４９７ｍモル）を、室温でエタノール（１２ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（１００．０ｍｇ、０．４９７ｍモル）を添加し、次いで混合物を２１時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、５０％→１００％アセトン、次いでアセトン中、５％→２０％エタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２１０ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６９１．２。
【０３１５】
（実施例７６）−Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−３−（３−ピリジル）−アラニン［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８４）の調製
【０３１６】
【化８５】
Figure 2004511546
【０３１７】
Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−３−（３−ピリジル）−アラニン（１．００ｇ、３．７６ｍモル）を室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン塩酸塩（１）（１．３７ｇ、４．５１ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、１２．０ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（２．３４ｇ、４．５１ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で２．５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０％→８０％エチルアセテート）で精製して、所望の生成物（８４）を固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５１６．２。
【０３１８】
（実施例７７）−３−（３−ピリジル）−アラニン［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８５）の調製
【０３１９】
【化８６】
Figure 2004511546
【０３２０】
Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−３−（３−ピリジル）−アラニン［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８４）（２．０８ｇ、４．０３ｍモル）を、室温で塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で４時間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．５９ｇ）をオイルとして得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋４１６．２。
【０３２１】
（実施例７８）−Ｎ−（Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−（３−ピリジル）−アラニン［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８６）の調製
【０３２２】
【化８７】
Figure 2004511546
【０３２３】
１−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．６６ｇ、２．８９ｍモル）を室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解する。３−（３−ピリジル）−アラニン［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８５）（１．００ｇ、２．４１ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｇ、５．２９ｍモル）、およびＰｙＢＯＰ（１．５０ｇ、２．８９ｍモル）を連続的に添加する。反応物を室温で５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、８０％→１００％エチルアセテート）で精製して、所望の生成物（８６）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋６２７．６。
【０３２４】
（実施例７９）−Ｎ−（ピペリジン−４−カルボニル）−３−（３−ピリジル）−アラニン［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８７）の調製
【０３２５】
【化８８】
Figure 2004511546
【０３２６】
Ｎ−（Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−（３−ピリジル）−アラニン［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８６）（１．３０ｇ、２．０７ｍモル）を、室温で塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解する。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を減圧下、４０℃にて濃縮する。残基を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。
飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨを９に調整する。混合物を振とうして層に分ける。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（０．９８ｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５２７．２。
【０３２７】
（実施例８０）−Ｎ−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−３−（３−ピリジル）−アラニン［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８８）の調製
【０３２８】
【化８９】
Figure 2004511546
【０３２９】
Ｎ−（ピペリジン−４−カルボニル）−３−（３−ピリジル）−アラニン［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（８７）（２６１．８ｍｇ、０．４９７ｍモル）を、室温でエタノール（１２ｍＬ）中に溶解する。
（Ｒ）−５−オキシラニルメトキシ−キノリン（２）（１００．０ｍｇ、０．４９７ｍモル）を添加し、次いで混合物を２５時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、５０％→１００％アセトン、次いでアセトン中、５％→２０％エタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１９０ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋７２８．６。
【０３３０】
（実施例８１）−（Ｒ）−６−オキシラニルメトキシ−キノリン（８９）の調製
【０３３１】
【化９０】
Figure 2004511546
【０３３２】
水素化ナトリウム（６０重量％、０．３６ｇ、９．０ｍモル）をアルゴンブランケット下でヘキサン（５ｍＬを３回）を用いて洗浄する。次いでＤＭＦ（３ｍＬ）を室温下で添加し、攪拌したスラリーを５℃まで冷却する。６−ヒドロキシキノリン（１．００ｇ、６．９ｍモル）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下する。
得られた混合物を室温まで３０分間かけて加温して、透明な赤褐色溶液を得る。
（Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（２．０４ｇ、９．０ｍモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下する。得られた混合物を室温で１３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（７５ｍＬを３回）で抽出する。一緒にしたエーテル層を飽和重炭酸ナトリム水溶液（７５ｍＬで２回）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、４０％→７０％エチルアセテート）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．９４ｇ）をオイルとして得る。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋２０２。
【０３３３】
（実施例８２）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（９０）の調製
【０３３４】
【化９１】
Figure 2004511546
【０３３５】
ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（４）（１００．０ｍｇ、０．２６４ｍモル）を、室温でエタノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−６−オキシラニルメトキシ−キノリン（８９）（５３．０ｍｇ、０．２６４ｍモル）を添加し、次いで混合物を１７時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、７０％→９０％エチルアセテート、次いでヘキサン中、５０％→７０％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（５０ｍｇ）を白色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５８０．４。
【０３３６】
（実施例８３）−（Ｒ）−４−オキシラニルメトキシ−キノリン（９１）の調製
【０３３７】
【化９２】
Figure 2004511546
【０３３８】
水素化ナトリウム（６０重量％、１．７９ｇ、４４．８ｍモル）をアルゴンブランケット下でヘキサン（１０ｍＬを３回）を用いて洗浄する。次いでＤＭＦ（１７ｍＬ）を室温下で滴下し、攪拌したスラリーを５℃まで冷却する。５−ヒドロキシキノリン（５．００ｇ、３４．４ｍモル）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下する。得られた混合物を室温まで１時間加温して、透明な赤褐色溶液を得る。（Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（１０．２２ｇ、４４．８ｍモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下する。得られた混合物を室温で２０．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、水（７５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３７５ｍＬを３回）で抽出する。一緒にしたエーテル層を飽和重炭酸ナトリム水溶液（３７５ｍＬで２回）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、５０％→６０％アセトン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１．１１ｇ）を黄褐色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋２０２．２。
【０３３９】
（実施例８４）−（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（９２）の調製
【０３４０】
【化９３】
Figure 2004511546
【０３４１】
ピペリジン−４−カルボン酸［４−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−ブチル］−アミド（４）（７０．３ｍｇ、０．１８６ｍモル）を、室温でエタノール（１０ｍＬ）中に溶解する。（Ｒ）−４−オキシラニルメトキシ−キノリン（９１）（３７．４ｍｇ、０．１８６ｍモル）を添加し、次いで混合物を２２時間還流する。室温まで冷却後、溶液を減圧下４０℃で濃縮する。残基を、勾配溶離（ヘキサン中、５０％→１００％アセトン、次いでアセトン中、５％→２０％エタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（５０ｍｇ）を黄色固形物として得る。ＥＳＭＳ：ＭＨ＋５８０．４。
【０３４２】
（実施例８５）−化合物の活性
上記のように調製した種々の化合物の蓄積指数を参照例３の方法に従って試験した。結果を表３に示す。上記のように調製した種々の化合物の基質ポテンシャルを参照例４の方法に従って試験した。結果を表３に示す。
【０３４３】
【表９】
Figure 2004511546
【０３４４】
（実施例８６）−本発明の活性化合物の経口投与組成物
本発明に従う活性化合物を６０号の粉末にすることによって、経口投与用組成物を調製する。デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを６０号のふるい絹を通して粉末にする。一緒にした成分を１０分間混合し、好適な大きさの硬質シェルカプセルに充填し、充填量を１カプセルあたり１００ｍｇにする。カプセルは、以下の組成物を含有する：
活性化合物５ｍｇ
デンプン８８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム７ｍｇ
【０３４５】
（実施例８７）−化学治療薬を有する本発明の活性化合物の経口投与組成物
ビンブラスチンおよび本発明の活性化合物の混合物を、６０号の粉末にする。ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを６０号のふるい絹を通して粉末にする。
一緒にした成分を１０分間混合し、次いで１号の乾燥ゼラチンカプセルに充填する。各々のカプセルは、以下の組成物を含有する。
活性化合物５ｍｇ
ビンブラスチン５ｍｇ
ラクトース５８０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ
【０３４６】
（実施例８８）−本発明の活性化合物の非経口投与組成物
本発明の活性化合物（１ｍｇ）を１０％のクリマホ（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、１０％のエタノール、および８０％の水の溶液１ｍＬ中に溶解する。溶液を濾過により滅菌する。
【０３４７】
（実施例８９）−本発明の活性化合物の非経口投与組成物
本発明に従う活性化合物の充分な量およびＴＡＸＯＬ（タキソール）（登録商標）を、０．９％の塩化ナトリウム溶液中に溶解し、得られる混合物が０．９ｍｇ／ｍＬの本発明の活性化合物および１．２ｍｇ／ｍＬのＴＡＸＯＬ（タキソール）（登録商標）を含有するようにする。
１３５ｍｇ／ｍ２のＴＡＸＯＬ（タキソール）（登録商標）を送達するのに充分な量の溶液を、２４時間かけて卵巣癌を患う患者に静脈投与する。

Claims (10)

  1. 以下の構造を有する化合物：
    Figure 2004511546
    またはその光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、製薬上許容可能な塩、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、または生加水分解性イミドであって、
    式中、
    （ａ）Ａ１およびＡ２は、水素原子および以下の式：
    Figure 2004511546
    の基から成る群から各々独立して選択され、だたし、Ａ１およびＡ２は両方共に水素原子でなく、
    （ｂ）各々のＲ１は、水素原子、ヒドロキシル基、炭化水素基、置換炭化水素基、複素基、置換複素基、炭素環式基、置換炭素環式基、複素環式基、置換複素環式基、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から独立して選択され、
    （ｃ）ｘは０から約１０であり、
    （ｄ）Ｒ２は、炭化水素基、置換炭化水素基、複素基、置換複素基、炭素環式基、置換炭素環式基、複素環式基、置換複素環式基、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択され、
    （ｅ）Ｄ１およびＤ２は、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ３−から成る群から各々独立して選択され、ここで、Ｒ３は、水素原子およびＲ２から成る群から選択され、ただし、任意選択的に、Ｒ２およびＲ３は互いに結合して複素環式基および置換複素環式基から成る群から選択される環状構造を形成してもよく、
    （ｆ）ｙは０または１であり、ｚは０または１であり、ただし、ｙが０であるときにｚは１であり、ｙが１であるときにｚは０であり、ｙが０であり、Ｄ１が−ＮＲ３−であるときに、Ｄ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ｙが０であり、Ｄ２が−ＮＲ３−であるときに、Ｄ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、
    （ｇ）Ａ３は、以下の式：
    Figure 2004511546
    を有し、ここで、ｔは０から約６であり、
    （ｈ）Ｄ４は、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ（Ｒ１）−から成る群から選択され、
    （ｉ）Ｄ５は、−ＮＲ６（Ｒ７）、−ＯｒＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６から成る群から選択され、ここで、ｒは０または１であり、
    （ｊ）Ｒ６は、炭化水素基、置換炭化水素基、複素基、置換複素基、炭素環式基、置換炭素環式基、複素環式基、置換複素環式基、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択され、
    （ｋ）Ｒ７は、水素原子およびＲ６から成る群から選択され、
    （ｌ）Ａ４は、４個から９個の構成原子を有する複素環式基である
    ことを特徴とする化合物またはその光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、製薬上許容可能な塩、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、または生加水分解性イミド。
  2. Ａ４が、５個から６個の構成原子を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記置換複素環式基が、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、置換複素芳香族基、置換炭化水素基（該置換炭化水素基は、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択される基で置換される）、および置換複素基（該置換複素基は、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、および置換複素芳香族基から成る群から選択される基で置換される）から成る群から選択される基で置換されていることを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ３が水素および炭化水素基から成る群から選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｄ１が−ＮＲ３−であり、Ｄ２が−Ｃ（Ｏ）−であることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ３が水素および炭化水素基から成る群から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｄ４が−ＣＨ（Ｒ１）−であることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  8. 以下の構造：
    Figure 2004511546
    を有することを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  9. 請求項１から８のいずれかに記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物。
  10. 多剤耐性を治療するのに好適な薬剤を製造するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
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