MXPA02007970A - Carbohidratos antiadhesivos. - Google Patents
Carbohidratos antiadhesivos.Info
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Abstract
Se proporciona una preparacion farmaceutica o dietetica que sirve para reducir o bloquear la adhesion de sustancias patogenicas y organismos a celulas eucariotas, especialmente celulas de mamifero. Tal preparacion contiene por lo menos un carbohidrato que tiene una unidad de acido uronico en uno de los extremos de la misma, lo a 100% de las unidades de acido uronico terminales presentes pertenecen a los carbohidratos y se proporcionan con un doble enlace que esta colocado especialmente entre los atomos de carbono C4 y C5.
Description
CARBOHIDRATOS ANTIADHESIVOS
DESCRIPCIÓN
La invención se relaciona con una preparación farmacéutica o dietética para reducir o bloquear la adhesión de sustancias patogénicas y organismos a células eucariotas, en particular células de mamífero, la cual contiene por lo menos un carbohidrato antiadhesivo que tiene un ácido urónico en uno de los extremos de la misma y el uso de tal preparación y los carbohidratos contenidos en la misma para los propósitos mencionados . La adhesión de organismos patogénicos, así como de las sustancias que dañan a las células en la superficie de las células de mamífero, es la primera etapa y un requisito previo indispensable para la infección o daño a las células. La interacción entre patógenos y las células se forma por una relación ligando-receptor, que a su vez es un factor importante de virulencia o toxicidad de los patógenos. Como patógeno se debe entender por lo menos a bacterias, virus, hongos, parásitos unicelulares o multicelulares, toxinas y cationes de metales pesados. En esta relación de ligando-receptor, las glicoestructuras juegan un papel importante. Una posibilidad de por lo menos reducir o evitar completamente esta relación ligando-receptor consiste en
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bloquear los receptores respectivos sobre la superficie celular o sobre el ligando. Utilizando sistemas de prueba específicos, se puede demostrar que diversas mezclas de carbohidratos reducen o 5 incluso evitan por completo la adhesión, por ejemplo, de microorganismos a la superficie celular, véase: Kunz, C; Rudloff, S. Acta Paediatr. 1993, 82, 903-912. Por lo tanto, se supone que los carbohidratos activos tienen una analogía considerable con las estructuras del receptor o del ligando. En 0 los estudios descritos, se han utilizado muchos carbohidratos de origen animal así como vegetal y también productos de hidrólisis de polisacáridos vegetales. La composición y estructura de los carbohidratos presentes en la naturaleza y, por ejemplo, de los carbohidratos 5 de la leche humana, es muy compleja. Sin embargo, lo mismo se aplica para los carbohidratos de origen vegetal y productos de hidrólisis de carbohidratos vegetales, respectivamente. De lo anterior, resulta que la acción antiadhesiva de carbohidratos establecida para patógenos sobre células de mamíferos se ha 0 llevado a cabo en la mayor parte de los casos con mezclas de carbohidratos y no con estructuras sencillas purificadas. Por ejemplo, se sabe que los extractos acuosos, así como los jugos de diversos productos vegetales son activos contra enfermedades en el tracto intestinal y urogenital 5 provocadas por gérmenes patogénicos. Por lo tanto, se describe
ám?kAAáj*** -- »^¿i¿^ L,-;?^.A-fat-fei.;...-^at.M.L-- - *í?^rtM? rt i ?f T Ttillfnj í en el documento PCT/EP94/03006 (WO 95/07084) que por medio de la sopa de zanahoria, té de espantalobos, leche de coco, etc., preparado de acuerdo a la manera determinada, se reduce considerablemente la adherencia de gérmenes patogénicos a células epiteliales del tracto gastrointestinal y urogenital.
Se supone que las pectinas presentes en los productos vegetales son responsables de esta acción, las cuales esencialmente son cadenas de galacturónidos unidos glucosídicamente, 1,4-a. Los galacturónidos activos actualmente se supone que cumplen con diversos criterios, específicamente un grado determinado de polimerización y metilación. El objetivo de la presente invención es demostrar una manera por medio de la cual , se puede reducir o evitar j -eficientemente la adhesión de patógenos por medio de carbohidratos, por medio de una interacción con ligandos o con estructuras superficiales de células eucariotas, y en particular células de mamífero. Esta tarea se resuelve por las enseñanzas de las reivindicaciones . La materia objeto de esta invención por lo tanto se relaciona con una preparación farmacéutica o dietética que contiene por lo menos un carbohidrato antiadhesivo que tiene una unidad de ácido urónico en uno de los extremos de la misma. Como se conoce generalmente, los carbohidratos tienen por lo menos dos extremos, e incluso pueden poseer tres o más extremos
%¿ ±JBBá??«i. ÍÜU&'8.~.. ... ..a¡tettJ,ili ^...,.^A.^^-t»-. m.^., ^..^^.í ... : cuando están ramificados. De acuerdo con la invención, de esta manera se pueden utilizar carbohidratos de cadena lineal y también carbohidratos de cadena ramificada. En uno de estos extremos, está presente el ácido urónico mencionado colocado en el grupo COOH terminal el cual puede estar esterificado. Los ácidos urónicos preferidos o las unidades de ácido urónico de esta manera son de los siguientes ácidos libres o esterificados: ácido galacturónico, ácido glucurónico, ácido gulurónico, ácido idurónico, ácido manurónico, ácido riburónico y ácido altrurónico, prefiriéndose particularmente el ácido galacturónico y el ácido glucurónico. La preparación de la invención contiene por lo menos un carbohidrato antiadhesivo, y por lo tanto una especie
—determinada que tiene una unidad de ácido urónico en uno de los extremos de la misma. Sin embargo, la preparación de la invención también puede presentar varios carbohidratos antiadhesivos que tengan una unidad terminal de ácido urónico. De manera apropiada, la preparación de la invención contiene una mezcla de varios de tales carbohidratos antiadhesivos. Como un carbohidrato antiadhesivo, se entiende que tales carbohidratos están dentro del ámbito general de los presentes documentos, los cuales indican una unidad terminal de ácido urónico, y de manera específica independiente del hecho de gue la unidad de ácido urónico tenga o no un doble enlace. En otras palabras, el término carbohidratos antiadhesivos
>--* f**.n». ^ ^gg^jj ^ggj^^^ - í í.
»M- designa la suma de los carbohidratos que tengan una unidad de ácido urónico que presente un doble enlace, y aquellos carbohidratos los cuales presentan una unidad de ácido urónico la cual no tiene un doble enlace. Una idea esencial de la invención consiste en que se utilicen tales carbohidratos antiadhesivos, los cuales presentan un contenido mínimo de unidades de ácido urónico que tienen un doble enlace. Los carbohidratos antiadhesivos pueden poseer un grado de polimerización determinado, el cual en general y a partir de aquí, también se abrevia como DP. Sin embargo, de manera habitual están presentes carbohidratos antiadhesivos que tengan diferentes DP con los carbohidratos antiadhesivos que tengan un grado determinado de polimerización o DP los cuales
—también pueden estar constituidos de diversas maneras. Dicho de otra manera, la preparación de la invención contiene por lo menos una especie determinada de carbohidrato antiadhesivo que tiene una unidad de ácido urónico en uno de los extremos de la misma. Esta especie de carbohidrato, por supuesto tiene un DP determinado. Además, pueden estar presentes diversos carbohidratos antiadhesivos constituidos de manera diferente que tengan el mismo DP. Además, pueden estar presentes carbohidratos antiadhesivos que tengan DP diferente, por lo que pueden estar presentes una o varias especies de carbohidratos antiadhesivos para cada grado de polimerización. Con la definición de carbohidratos antiadhesivos que
saiJÉ ak. »--- ^«fa.rifai.«?.^..„aM^.¿.-^LJ,i.|||¡¡|^n se específica en lo anterior con mayor detalle, la cual comprende una unidad de ácido urónico en un extremo, no hay ninguna declaración realizada respecto a la naturaleza de las otras unidades de sacáridos o unidades de monómeros de las cuales estén constituidos estos carbohidratos antiadhesivos, excepto que el carbohidrato antiadhesivo consiste únicamente de una sola unidad (grado de polimerización = DP 1) , específicamente, una unidad de ácido urónico. En la medida en que el carbohidrato antiadhesivo tiene un DP de 1, está constituido exclusivamente de una unidad de ácido urónico de esta clase. Si el carbohidrato antiadhesivo tiene un DP de 2 o mayor, entonces las otras unidades sacáridas unidas con la unidad de ácido urónico pueden ser de cualquier naturaleza
—deseada . Un porcentaje de 10 a 100 % de las presentes unidades de ácido urónico que pertenecen a los carbohidratos deben proporcionarse con un doble enlace. La indicación en % de esta manera indica que el número de unidades de ácido urónico presentes en la totalidad que tienen un doble enlace en uno de los extremos de los carbohidratos con tal unidad de ácido urónico se refiere a la suma de estas unidades de ácido urónico que tienen un doble enlace y la unidad de ácido urónico posiblemente presente que no tiene tal doble enlace en un extremo del carbohidrato antiadhesivo o de los carbohidratos antiadhesivos.
- , \
Incidental ente, una unidad de ácido urónico en un extremo de un carbohidrato antiadhesivo en la presente también se denomina como una unidad terminal de ácido urónico. Los carbohidratos antiadhesivos que se utilizan de acuerdo con la invención, los cuales presentan tal unidad de ácido urónico en un extremo, pueden presentar una unidad de sacárido no reductor o también una unidad de sacárido reductor en el otro extremo (en el caso de una cadena no ramificada) . Preferiblemente, 10 a 100 % de los carbohidratos antiadhesivos que presentan una unidad terminal de ácido urónico, tienen tal unidad de sacárido reductor en el otro extremo (con una cadena lineal) o en los otros extremos (en el caso de una cadena ramificada) . En otras palabras, 10 a 100 % de las unidades
—terminales de ácido urónico se encuentran en un extremo no reductor. De esta manera, incluso la totalidad de las unidades terminales de ácido urónico presentes se pueden encontrar en el extremo no reductor. Preferiblemente, 50 a 100 % de los dobles enlaces se encuentran entre los átomos C4 y C5 de las unidades terminales de ácido urónico. En este caso, también, la indicación en % se refiere al número de dobles enlaces, independientemente del DP de los carbohidratos antiadhesivos y las unidades de sacáridos que forman estos carbohidratos antiadhesivos. La detección de los dobles enlaces, y por lo tanto de las unidades terminales de ácido urónico que tienen tales dobles enlaces de esta manera
ft». ?t?fU ? puede determinarse espectroscópicamente a 235 nm utilizando el coeficiente de extinción molar de 5500 1/mol cm, véase TP Kravtchenko, I. Arnould, AGJ Voragen & W. Polnik Carbo ydr. Polymer 1992 , 19, 237-242. La determinación de los carbohidratos que tienen un extremo reductor se determina por medio de yodometría, de acuerdo con las especificaciones en: Analytical Chemistry of Carbohydrates, H. Scherz, G. Bonn, Editor Thieme Organic Chemistry Monograph Series, Stuttgart, New York, Thieme Publishers 1998, página 32. Los carbohidratos que tienen extremos no reductores exclusivamente se pueden determinar con los métodos analíticos habituales tales como osmometría, espectrometría de masas (por ejemplo MALDI-E , ESI-EM) ,
—cromatografía (por ejemplo GPC, HPAEC, CLAP) y electroforesis capilar, o por combinación de estos métodos. Los carbohidratos antiadhesivos que se utilizan de acuerdo con la invención también pueden presentar, además de las unidades terminales de ácido urónico, un extremo no reductor, por ejemplo, en donde el extremo reductor se transforma subsecuentemente en un extremo no reductor. Esto se puede realizar, por ejemplo, por oxidación, reducción o también por unión del extremo reductor a otras moléculas. Entre estas otras moléculas se consideran, por ejemplo, proteínas, lípidos y polímeros técnicos, por lo que se obtienen (neo) glucoconjugados . Esta modificación subsecuente del extremo reductor no tiene efecto en la acción antiadhesiva de los carbohidratos antiadhesivos que se utilizan de acuerdo con la invención. Estos carbohidratos antiadhesivos también se pueden inmovilizar en portadores conocidos por medio de un extremo reductor "anterior", por ejemplo un portador habitual. Cuando 10 a 100% de las presentes unidades terminales de ácido urónico tienen de este modo un doble enlace, por supuesto esto significa que también de 0 a 90% de las unidades terminales de ácido urónico presentes no tienen tal doble enlace. Preferiblemente, 10 a 50% de las unidades terminales de ácido urónico presentes del carbohidrato antiadhesivo o de los carbohidratos antiadhesivos tiene tal doble enlace. Específicamente, se ha encontrado sorprendentemente —que, en contraste con las enseñanzas del documento WO 95/07084 mencionado inicialmente, ni el grado de polimerización ni el grado de metilación responden por una función antiadhesiva marcada, incluso cuando posiblemente parte de los carbohidratos descritos en la presente se permite que presenten tal función. Los carbohidratos que tienen una unidad terminal de ácido urónico que muestra un doble enlace, por el contrario, ejercen una función antiadhesiva notable. Tales carbohidratos antiadhesivos y en particular aquellos en donde la unidad de ácido urónico de la cual el doble enlace se encuentra entre los átomos C4 y C5, sin embargo, no se obtienen de acuerdo con la enseñanza del documento mencionado WO 95/07084, como se "
discutirá con mayor detalle después. De acuerdo con la invención, cuando surge la pregunta de si un carbohidrato antiadhesivo tiene un grado dado de polimerización, entonces únicamente se relaciona con un solo carbohidrato antiadhesivo. Pero cuando se refiere a varios carbohidratos antiadhesivos estructurados de manera diferente, los rasgos comunes de los cuales son, para uno, el grado de polimerización dado, y para otro, la unidad terminal de ácido urónico. Preferiblemente, la preparación de la invención muestra no solo uno o varios carbohidratos antiadhesivos que tienen un DP dado, sino varios carbohidratos antiadhesivos con un grado diferente de polimerización. Los carbohidratos
— antiadhesivos que se utilizan de esta manera preferiblemente poseen un grado de polimerización de DP2 hasta DP40, y en particular de DP2 hasta DP10, y de un máximo de DP100. Preferiblemente, las mezclas de carbohidratos antiadhesivos que tienen longitudes de cadenas diferentes se utilizan en la presente. En este caso, también, únicamente se relaciona solo con una especie o con varias especies de carbohidratos o con cualquiera de una pluralidad deseada de especies de carbohidratos antiadhesivos, en donde el carbohidrato antiadhesivo tiene una longitud de cadena determinada o un grado de polimerización dado. Los carbohidratos antiadhesivos que tienen una unidad terminal de ácido urónico colocada especialmente en el extremo no reductor y que muestran un doble enlace, de esta manera presentan una acción antiadhesiva aumentada. Estos carbohidratos antiadhesivos se denominan como carbohidratos ínsaturados dentro de la infraestructura de los presentes documentos . Los carbohidratos antiadhesivos utilizados por la invención y por lo tanto los carbohidratos antiadhesivos insaturados, también se pueden obtener, por ejemplo, en donde los carbohidratos ácidos y preferiblemente los carbohidratos que contienen ácido urónico se separan por medio de enzimas o por separación química, de manera tal que se obtiene el contenido indicado de unidades de ácido urónico que tienen un
—doble enlace. De esta manera, lo siguiente se puede utilizar como carbohidratos iniciales preferidos: pectinas, pectatos, alginatos, condroitinas, ácidos hialurónicos, heparinas, heparanos, carbohidratos bacterianos y otros carbohidratos que contienen ácido urónico. Las materias primas preferidas en este caso son plantas o partes de plantas (tales como zanahorias, frutas cítricas, remolachas y manzanas, véase C. Rolin, BU Nielsen & PE Glahn in Polysaccharides ed. S. Dimitriu, Marcel Dekker New York 1998) . Además, se pueden utilizar productos de algas, de tejidos animales y bacterianos. Cuando los carbohidratos antiadhesivos insaturados se preparan por separación química, la misma se puede llevar a
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cabo de manera que se introduzca un doble enlace vía eliminación ß en donde, por ejemplo, las pectinas se dividen en condiciones neutras o débilmente alcalinas, véase MJH Keijbets & W. Pilnik Carbohydr. Res . 1974, 33, 359-362. La separación enzimática se lleva a cabo en particular por medio de liasas (tales como pectina liasas o pectato liasas) o por preparaciones de enzima que contienen i sa . En el caso de la separación química, se trabaja en condiciones neutras a alcalinas, de manera que de este modo se obtiene el contenido deseado de dobles enlaces. Mediante la selección apropiada de los otros parámetros tales como la temperatura, pH y concentración de amortiguador, también se
—puede alterar el grado de esterificación del grupo carboxilo o del grupo hidroxilo. A grados superiores de esterificación de los compuestos iniciales utilizados (por ejemplo pectinas) , los carbohidratos antiadhesivos utilizados por la invención y por lo tanto los carbohidratos antiadhesivos insaturados, también, de igual manera se pueden obtener con una separación que se lleva a cabo en un intervalo ácido débil. La acción antiadhesiva de los carbohidratos antiadhesivos insaturados también es alterada por la presencia de esteres de metilo del grupo carboxilo, así como por esteres de acetilo, por ejemplo en el átomo C-2 o C-3 de los ácidos urónicos. Esto se aplica en particular con los ácidos
galacturónicos de las pectinas. El grado de metilación o acetilación preferiblemente es de 20 a 75%, y en particular de 20 a 50%. Como ya se ha expuesto, el doble enlace de las unidades de ácido urónico que se sitúan en particular sobre el extremo no reductor es de importancia especial en la mezcla de los carbohidratos antiadhesivos que preferiblemente se van a utilizar de acuerdo con la invención. Las otras unidades de sacáridos relacionadas con esta unidad de ácido urónico que tienen un doble enlace o incluso sin un doble enlace, pueden ser unidades de carbohidrato exclusivamente acidas, unidades de carbohidratos exclusivamente neutras o una mezcla de unidades de carbohidratos ácidos y neutros. Específicamente, por lo zanto las unidades de carbohidratos neutros también alterarán la acción antiadhesiva de los carbohidratos antiadhesivos insaturados. Por lo tanto, en lo que respecta esencialmente a ramnosa, arabinosa, galactosa, xilosa, glucosa, fucosa y apíosa, las cuales a su vez se relacionan con los residuos feroilo y las sustancias fenólicas. Esto se aplica en particular a las pectinas. La porción de unidades de carbohidratos neutros por lo tanto constituye preferiblemente un máximo de 50% y en particular de 0 a 30%. La acción antiadhesiva del carbohidrato antiadhesivo que se utiliza o la mezcla de carbohidratos antiadhesivos no depende de la concentración en un producto final, sino más bien de la cantidad suministrada. Por lo tanto, la preparación de la invención puede consistir exclusivamente de un carbohidrato antiadhesivo o de una mezcla de carbohidratos antiadhesivos. Para este propósito, la preparación se formula, por ejemplo, como una tableta o un suplemento alimenticio. Por supuesto pueden estar presentes los portadores, diluyentes o adyuvantes habituales tolerados farmacológicamente, en el caso de una preparación farmacéutica. Estos carbohidratos antiadhesivos también se pueden incorporar en cualquier alimento o preparación farmacéutica deseada que contenga ingredientes adicionales. En el caso de alimento, grasas, proteínas, minerales, elementos en trazas, vitaminas y otros materiales adecuados para la producción de alimentos que pueden estar relacionados . Además, es posible utilizar los carbohidratos antiadhesivos de la invención para que se utilicen junto con otros carbohidratos de cualquier naturaleza deseada. De acuerdo con una modalidad preferida, los otros carbohidratos relacionados son mezclas de carbohidratos prebióticos, de acuerdo con las enseñanzas de WO 00/08948 con el número de archivo internacional PCT/EP99/05878 , y por lo tanto en lo que respecta a una mezcla de carbohidratos prebióticos de dos componentes A y B de carbohidratos esencialmente solubles, diferentes, los cuales permanecen sin digerirse en el tracto gastrointestinal y llegan al intestino grueso sin absorberse, en donde el componente A de carbohidrato
*?i*»?mu±.f ?tyy --"--?f«'fii?trttf-J*' •'••-• ?ÉTf está constituido de por lo menos un monosacárido o de por lo menos un oligosacárido (disacárido hasta hexasacárido) o de una mezcla de dos o varios de estos sacáridos, en donde el componente B de carbohidrato está constituido de un polisacárido (heptasacárido en adelante) o de una mezcla de dos o varios polisacáridos, en donde el componente A de carbohidrato = 5 hasta 95% en peso, y el componente B de carbohidrato = 5 hasta 95% en peso de la suma de los componentes de carbohidratos A + B (= 100% en peso) y con por lo menos 80% en peso de carbohidratos/sacáridos del componente
A y B de carbohidratos como prebióticamente activos. Para propósitos de la presente invención, sin embargo, únicamente tales carbohidratos, los cuales no representan carbohidratos
—que contengan ácido urónico antiadhesivo, pueden formar el componente A de carbohidrato y el componente B de carbohidrato. Con esto, los componentes A y B no se consideran como carbohidratos antiadhesivos . Estos carbohidratos, que forman el componente A de carbohidrato y el componente B de carbohidrato, se designan como carbohidratos prebióticos en lo siguiente, con fines de simplificación, aunque únicamente una parte de estos carbohidratos en realidad es prebióticamente activa. Por lo menos 80% de los carbohidratos denominados prebióticos o de los sacáridos de la suma de los componentes A y B de carbohidratos por lo tanto son prebióticamente activos. Preferiblemente, por lo menos 80% en peso de los carbohidratos
H ~L H*"-"- * - • trf?ffrflm rf fr ^^^ ^É^^^Ajj denominados prebióticos pertenecen al componente A de carbohidrato, y además por lo menos 80% en peso de estos pertenecen al componente B de carbohidratos son prebióticamente activos. En otros términos, en cada caso, preferiblemente por lo menos 80% en peso de los carbohidratos o sacáridos denominados prebióticos de los componentes A y B de carbohidratos tienen que alcanzar el intestino grueso sin digerirse (y por lo tanto no se pueden absorber en el intestino delgado) . En otras palabras, los carbohidratos o sacáridos de los componentes A y B de carbohidratos no se absorben ni digieren en el tracto gastrointestinal, tampoco en el estómago ni el intestino delgado, sino que llegan al intestino grueso tal cuales. Como carbohidratos solubles de los componentes A y B de carbohidratos, deben entenderse aquellos que forman, en el sentido físico, una solución homogénea en agua, en una concentración de por lo menos 1 g/1 a temperatura ambiente (por ejemplo, de acuerdo con Roempps Chemie Lexikon) . La porción de carbohidratos o sacáridos no prebióticamente activos en los componentes A y B de carbohidratos en la presente constituyen hasta un máximo de 20% en peso. Con estos carbohidratos o sacáridos, aquellos relacionados con los cuales, es válido, son solubles pero se pueden excretar sin digerirse. Estos carbohidratos pueden provocar una acción física en la medida en que incrementen el
volumen de las heces o también ejerzan una acción de unión de agua. Preferiblemente, los carbohidratos/sacáridos prebióticos, los cuales constituyen el componente A de carbohidrato tienen otra estructura diferente a los carbohidratos/sacáridos prebióticos, los cuales constituyen el componente B de carbohidrato. Se prefiere adicionalmente que por lo menos 80% en peso de los carbohidratos/sacáridos prebióticos del componente A y B de carbohidratos, específicamente aquellos para los cuales favorecen las bacterias ácido lácticas o las bacterias bífidas. El porcentaje en peso del componente A de carbohidrato en este caso preferiblemente es mayor que el porcentaje en peso del
—componente B de carbohidrato. El componente A de carbohidrato preferiblemente constituye 95 a 60% en peso, y en particular aproximadamente 90% en peso, mientras que el componente B de carbohidrato constituye preferiblemente 5 a 40% en peso, y en particular aproximadamente 10% en peso en donde A + B = 100% en peso. Los carbohidratos/sacáridos prebióticos de los componentes A y B de carbohidratos en particular no muestran ninguna unidad de glucosa en un enlace al-4 o en un enlace al- 6. Los carbohidratos/sacáridos prebióticos del componente B de carbohidratos en este caso preferiblemente se acumulan hasta un máximo de 100 unidades monosacáridas . Se prefiere además que por lo menos 60% en peso y en
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particular 80 a 100% en peso de los carbohidratos/sacáridos prebióticos del componente A de carbohidrato pertenezcan al grupo de los galactooligosacáridos, y por lo menos 60% en peso, y en particular 80 a 100% en peso de los carbohidratos/sacáridos prebióticos del componente B de carbohidratos pertenezcan al grupo de los fructopolisacáridos. Si tal mezcla de carbohidratos prebióticos está presente en las preparaciones de la invención, entonces la relación en peso de los carbohidratos antiadhesivos respecto a la mezcla de carbohidratos prebióticos preferiblemente es de 1:99 hasta 99:1, y en particular de 1:10 hasta 10:1, y de manera adicional particularmente de aproximadamente 1:1. Adicionalmente, además de los carbohidratos —antiadhesivos y además de las mezclas de carbohidratos prebióticos posiblemente presentes, también pueden estar presentes en las preparaciones de la invención carbohidratos habituales adicionales de cualquier clase deseada. En este caso se pueden considerar los carbohidratos insolubles, así como los carbohidratos digeribles, los carbohidratos habituales, que sirven principalmente con el propósito nutritivo (por ejemplo almidón, maltodextrina, lactosa y sacarosa) o una mezcla de uno o varios de estos carbohidratos . Los carbohidratos antiadhesivos constituyen, en estos casos, preferiblemente 0.1 a 30% en peso, y en particular 1 a 10% en peso. Se considera que, con los oligosacáridos
Af*"T 'Üftiffff" -T"1fíf-?r '-?fit?^ -^^'^^ ^--.-^.^.itaB a¿ t antiadhesivos, las sustancias patógenas no se unirán a las células de mamífero, o los patógenos que ya estén unidos se desprenderán. Mediante la adición de oligosacáridos prebióticos, se obtiene que se elimine un mal funcionamiento de la flora intestinal que con frecuencia se presenta junto con los patógenos. Además, se combaten patógenos en otros lugares fuera del tracto gastrointestinal tal como, por ejemplo, el tracto urogenital, el tracto respiratorio, el sistema sanguíneo y la piel mediante la acción sistémica de la flora intestinal equilibrada. Dado que la adhesión de patógenos es un requisito previo para su infectividad o toxicidad en todas las células del organismo del mamífero, el carbohidrato antiadhesivo
—utilizado de la invención puede ser utilizado no solo para evitar o reducir infecciones o daños en el tracto gastrointestinal sino también se puede utilizar en todas las células . La materia objeto de la invención por lo tanto también se puede utilizar para las preparaciones de la invención y los carbohidratos antiadhesivos contenidos en la misma para evitar o reducir la adhesión de patógenos a células eucariotas, y especialmente células de mamífero. Preferiblemente, estos carbohidratos se utilizan para el tratamiento de infecciones del tracto gastrointestinal, el sistema sanguíneo, los pasajes respiratorios, el tracto - - • m urogenital, el meato nasofaríngeo y para el tratamiento de daños por toxinas y cationes de metales pesados de las células del tracto gastrointestinal, el sistema sanguíneo, los pasajes respiratorios, el tracto urogenital así como el meato nasofaríngeo. La materia objeto de la invención por lo tanto también es el uso de carbohidratos antiadhesivos aplicados para la elaboración de una preparación dietética o farmacéutica para los propósitos de tratamiento mencionados. De manera incidental, el uso no se restringe a preparaciones alimenticias o farmacéuticas administrables por vía enteral. Por el contrario, los carbohidratos antiadhesivos utilizados por la invención también se pueden utilizar como un agente activo en preparaciones farmacéuticas que se administran
-por vía no enteral. En lo que respecta a las preparaciones de la invención, por lo tanto, tales productos farmacéuticos pueden ser administrables por vía no enteral. La cantidad suministrada de los carbohidratos antiadhesivos utilizados por la invención y con los mismos la suma que muestra una unidad terminal de ácido urónico sin un doble enlace, y de carbohidratos de igual manera que muestran una unidad terminal de ácido urónico pero que tienen un doble enlace (carbohidratos insaturados) con 10 a 100% de las unidades terminales de ácido urónico presentes que muestran tal doble enlace es de por lo menos 8 mg/kg por peso corporal al día, y preferiblemente de 8 hasta 20 mg/kg de peso corporal al día, y en particular aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Esta indicación se refiere en particular a los carbohidratos antiadhesivos insaturados preferidos solos. Cuando se presenta la cuestión de los alcances dentro del ámbito de los presentes documentos el cual, por ejemplo son intervalos en % o intervalos en mg, entonces todos los valores intermedios y por lo tanto todos los valores que se encuentran entre los valores de extremo, y la totalidad de los intervalos más estrechos cubiertos por estos intervalos también se describen y reclaman como estas indicaciones de intervalo. La indicación de 8 a 20 mg/kg por lo tanto abarca la totalidad de los valores intermedios, y en particular los valores de números enteros, por ejemplo 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19
—mg/kg. La indicación de intervalo de 10 a 100%, por lo tanto solo constituye una indicación abreviada de todos los valores de intermediarios imaginables, y en particular para los valores enteros, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99 y 99%. Esto se aplica, por ejemplo, para las indicaciones en % para el porcentaje de unidades de ácido urónico que tienen un doble enlace. También de igual manera se consideran cubiertos y
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descritos por esta indicación todos los intervalos imaginables más estrechos. Lo análogo se aplica a toda indicación de intervalo que se refiera a % en peso, DP u otras unidades. En los siguientes ejemplos se describen preparaciones inventivas preferidas. Los ejemplos 1 a 7 se relacionan con la preparación de carbohidratos antiadhesivos, con por lo menos 10% de las unidades de ácido urónico presentes mostrando un doble enlace. Los productos que se obtienen en este caso representan preparaciones constituidas exclusivamente de carbohidratos antiadhesivos. Los ejemplos 8 y 13 describen mezclas de carbohidratos antiadhesivos y una mezcla de carbohidratos prebióticos en diversas relaciones en peso.
Ejemplo 1 (separación enzimática)
Se disuelven 10 g de pectina GENU USP/100 (Hercules Co., Copenhague, Dinamarca) en 1 1 de amortiguador NaOAc 50 mM (pH 5.0) . Se agregan a esta solución 10 ml de solución de pectina-liasa (Sigma, Deisenhofen) . La conversión se lleva a cabo a 40°C durante 24 h. La reacción se detiene al calentar a 100°C durante 10 min. La enzima y la pectina que no se ha convertido se separan por filtración a través de una membrana de 50 kDa. El filtrado posteriormente se liofiliza .
Ejemplo 2 (separación química) Se disuelven 10 g de pectina GENU USP/100 (Hercules Co., Copenhague, Dinamarca) en 1 1 de amortiguador de carbonato NH3 0.2 M (pH 6.8) y se calienta durante 8 h a 80°C. Los oligogalacturónidos obtenidos se precipitan como sal de metal (por ejemplo sal de bario) , se filtran, se lavan, se secan y se convierten en el ácido libre por medio de una resina de intercambio iónico de H+ DOWEX-50 y se liofilizan.
Ejemplo 3 (separación enzimática)
Se disuelven 10 g de pectina Laboron X-77 A (C.C.A.
Klim eck, Bad Zwischenahn) en 1 1 de amortiguador de acetato de sodio 50 mM (pH 4.5) . El proceso de digestión se lleva a cabo
-en 1 ml de una solución de pectina-liasa (Gist-Brocades Co., Seclin, Francia) a 45°C durante 24 h. La reacción se detiene por calentamiento a 95 °C durante 5 min. La enzima y la pectina que no se ha convertido se separan a través de filtración en gel con BioGel P2 o con TosoHaas HW 40 S. La fracción de los oligosacáridos posteriormente se liofiliza.
Ejemplo 4 (separación enzimática)
Se disuelven 10 g de pectina Gruenband (Obipektin,
Bischofszell , Suiza) en 1 1 de amortiguador de acetato de sodio 50 mM (pH = 4.5) . Se agregan 2 ml de Pectinex 3 XL (Novo
Í?áA?á i* átí*..A»—. ^*^ . .- . ^*.^^^M„, ^^M1^ Nordisk Co . , Dittingen, Suiza). La solución se calienta a 50°C durante 24 h. La detención de la reacción se determina al calentar a 95°C durante 5 min. Los oligogalacturónidos formados se precipitan con etanol, se lavan y se secan.
Ejemplo 5 (separación química)
Se disuelven 10 g de pectina Gruenband (Obipektm,
Bischofszell , Suiza) en 1 1 de amortiguador de fosfato de sodio 0.1 M (pH 6.8) y se calientan a 90 °C durante 1 h. Los oligogalacturónidos liberados se precipitan con etanol, se lavan y se secan.
—Ejemplo 6 (separación química)
Se disuelven 10 g de pectina GENU USP/100 (Hercules, Co., Copenhague, DK) en 1 1 de amortiguador de fosfato de sodio 0.1 M (pH 6.8) y se calienta a 95°C durante 1 h. Los polímeros de cadena larga se precipitan con ácido clorhídrico a pH 2 y se extraen por centrifugación. El sobrenadante que incluye a los oligogalacturónidos se liofiliza.
Ejemplo 7 (separación enzimática)
Se disuelven 10 g de alginato en 1 1 de amortiguador
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de NaAc 50 M (pH 4.6) . A esta solución se agregan 10 ml de solución de alginato-liasa. La separación se asegura a 40°C durante 24 h. La reacción se detiene por calentamiento a 100°C durante 10 min. La enzima y el alginato no convertido se separan por filtración con una membrana de 50 kDa. El filtrado subsecuentemente se liofiliza.
Ejemplos 8 a 13
Para elaborar una preparación que contenga, además de los carbohidratos antiadhesivos, también carbohidratos prebióticos, se procede como sigue.
Se mezclan 10 g de oligogalacturónidos, los cuales se preparan ya sea por separación enzimática de acuerdo con cualquiera de los ejemplos 1, 3, 4 o 7, o los cuales se preparan por separación química de acuerdo con cualquiera de los ejemplos 2, 5 o 6, antes del proceso de secado, y se mezclan con 10 g de una mezcla de carbohidratos prebióticos de 9 partes de galacto-oligosacáridos (por ejemplo Elixor, Borculo
Co., and Oligomate, Yakult Co.) y 1 parte de inulina de peso molecular alto (por ejemplo Raftiline HP, Orafti Co. o Frutafit
TEX o EXL., Sensus Co. o Fibruline LC HAT, Cosucra Co . ) de acuerdo con las relaciones de cantidad indicadas en la siguiente tabla.
En vez de la mezcla de carbohidratos prebióticos mencionados antes de galacto-oligosacáridos e inulina, las mezclas de carbohidratos también se pueden utilizar para que estén constituidas de los siguientes componentes: a-galacto-oligosacáridos e inulina, ß-galacto- oligosacáridos y galactomananos, fructo-oligosacáridos y galactomamanos, fruco-oligosacáridos y arabinogalactanos, ß- galactooligosacáridos y arabinogalactanos, así como xilo- oligosacáridos y galactomananos.
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Claims (16)
1. Una preparación farmacéutica o dietética para reducir o bloquear la adhesión de sustancias y organismos patogénicos a células eucariotas, especialmente células de mamífero, que contienen un carbohidrato antiadhesivo o varios carbohidratos antiadhesivos que tienen una unidad de ácido urónico (unidad terminal de ácido urónico) en uno de los extremos del mismo, caracterizado porque 10 a 100% de las unidades terminales de ácido urónico presentes de los carbohidratos antiadhesivos tienen un doble enlace.
2. La preparación farmacéutica o dietética, como se -describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque 10 a 100% de los carbohidratos antiadhesivos que tienen una unidad terminal de ácido urónico comprenden un extremo reductor, y comprenden la unidad terminal de ácido urónico en el otro extremo.
3. La preparación farmacéutica o dietética, como se describe en la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque 50 a 100% de los dobles enlaces se encuentran entre el átomo de C y C5 de la unidad terminal de ácido urónico.
4. La preparación farmacéutica o dietética, como se " -ni describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque 10 a 50% de las unidades terminales de ácido urónico presentes de los carbohidratos antiadhesivos tienen un doble enlace.
5. La preparación farmacéutica o dietética, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene varios carbohidratos antiadhesivos que tienen una unidad terminal de ácido urónico, los cuales tienen un grado de polimerización diferente.
6. La preparación farmacéutica o dietética, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los carbohidratos antiadhesivos tienen un grado de polimerización máximo de DP 100, y en particular de DP 2 y hasta DP 40, y además en particular de DP 2 hasta DP 10.
7. La preparación farmacéutica o dietética, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los carbohidratos antiadhesivos que tienen una unidad terminal de ácido urónico se pueden obtener a partir de carbohidratos que contengan ácido urónico, los cuales se separan química o enzimáticamente de manera tal que se obtiene el contenido indicado de unidades terminales de ácido urónico que tienen un doble enlace. - -
8. La preparación farmacéutica o dietética, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el contenido de carbohidratos antiadhesivos descritos en las reivindicaciones precedentes en unidades de azúcar neutra es un máximo de 50%, y en particular de 0 a 30%.
9. La preparación farmacéutica o dietética, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el grado de esterificación de los carbohidratos antiadhesivos descritos en las reivindicaciones precedentes con etanol es de hasta 75%, y en particular de 20 a 50%.
10. La preparación farmacéutica o dietética, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene, además de el o los carbohidratos antiadhesivos, una mezcla de carbohidratos prebióticos de dos componentes de A y B diferentes, esencialmente solubles, que permanecen sin digerirse en el tracto gastrointestinal y que llegan al intestino grueso sin absorberse, de manera que el componente A de carbohidratos está constituido de por lo menos un monosacárido o de por lo menos un oligosacárido (disacárido hasta hexasacárido) o de una mezcla de dos o varios de estos sacáridos, el componente B de carbohidratos está constituido de un polisacárido (heptasacárido en adelante) o de una mezcla de dos o varios polisacáridos, en donde el componente A de carbohidrato = 5 hasta 95% en peso, y el componente B de carbohidrato = 5 hasta 95% en peso de la suma de los componentes de carbohidratos A + B (= 100% en peso) y con por lo menos 80% en peso de carbohidratos/sacáridos del componente A y B de carbohidratos son prebióticamente activos, y en donde los carbohidratos, los cuales constituyen el componente A de carbohidratos y el componente B de carbohidratos, no se consideran como carbohidratos antiadhesivos, como se describe en la reivindicación 1.
11. La preparación farmacéutica o dietética, como se —describe en la reivindicación 10, caracterizada porque la relación en peso de el o los carbohidratos antiadhesivos respecto a la mezcla de carbohidratos prebióticos es de 1:99 hasta 99:1, y en particular de 1:10 hasta 10:1, y además en particular de aproximadamente 1:1.
12. La preparación farmacéutica, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene portadores, diluyentes u otros adyuvantes habituales, tolerados farmacológicamente.
13. La preparación dietética, como se describe en ^fc»^..^!.-..!» —j..^ .y ^^M^.!fcJ^^A^^ait.^^.fta^JÍia-J^tf|| cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque contiene los ingredientes alimenticios habituales, y los componentes alimenticios que incluyen vitaminas y elementos en trazas.
14. El uso de carbohidratos antiadhesivos como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tienen una unidad terminal de ácido urónico para reducir o evitar la adhesión de patógenos a células eucariotas.
15. El uso de carbohidratos antiadhesivos como se describe en la reivindicación 14, en una cantidad de por lo menos 8 mg/kg al día, y en particular de 8 a 20 mg/kg al día.
16. El uso, como se describe en la reivindicación 14 o 15, para tratar infecciones del tracto gastrointestinal, el sistema sanguíneo, las vías respiratorias, el tracto urogenital y el meato nasofaríngeo, y para tratar daños de las células del tracto gastrointestinal, sistema sanguíneo, las vías respiratorias, el tracto urogenital y el meato nasofaríngeo provocado por toxinas o cationes de metales pesados. í .1 ?ti-MtííbU h?a?t^AA^?jAitM^íjilU ji?ík?ü k m t l? f?f i iíi?i
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