JP4965043B2 - 抗癒着性炭水化物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、ウロン酸をその末端の一つに含む少なくとも一つの抗癒着性炭水化物を含む、病原体および有機物のオイカリオンテック（eucaryontic）セル、特に哺乳動物セル(cell)への癒着を減少および／またはブロックする製薬または栄養学上の調剤薬、およびその調剤薬およびその目的のために含有される炭水化物の使用方法に関する。
【０００２】
病原体微生物、同様にセルに有害物質の哺乳動物セル表面への癒着は、第１ステップであり、セルの感染または損傷のための不可欠な必須要件である。病原体とセル間の相互作用は、病原体の重要な毒性または毒性因子であるリガンド−レセプター関係により形成される。病原体として、少なくともバクテリア、ウイルス、菌類、単一セルまたはマルチセル寄生生物、毒素および重金属カチオンが挙げられる。このリガンド−レセプター関係において、グリコ構造が重要な役割を担う。
【０００３】
このリガンド−レセプター関係を少なくとも減少または完全に防止する一つの可能性は、セル表面またはリガンド上のそれぞれのレセプターをブロックすることにある。
【０００４】
特殊なテスト系を用いて、種々の炭水化物混合物が、例えば、微小有機物のセル表面への癒着を減少または完全に防止することが示された。（Kunz, C; Rudloff, S. Acta Paediatr. 1993, 82, 903-912）活性炭水化物が、レセプターまたはリガンド構造にかなりの類似性を有することが推測される。記載された研究において、動物と植物性源および植物性ポリサッカリド由来の加水分解生成物が用いられた。
【０００５】
天然に存在する炭水化物の組成と構造、および、例えば、ヒトミルクの炭水化物のそれらは極めて複雑である。しかしながら、植物性源由来の炭水化物および植物性炭水化物由来の加水分解生成物のそれぞれにたいして、このことは適用される。哺乳動物セルの病原体用に確立された炭水化物の抗癒着作用は、炭水化物混合物の多くの場合、および精製した単一構造物ではない場合に影響を受けた。
【０００６】
このように、例えば、水溶性抽出物、それと各種植物プロダクト由来のジュースは、病原体細菌により生じた腸および泌尿生殖器管の病気に活性である。PCT/EP 94/03006 (WO 95/07084)には、決定方法により調製されたニンジンスープ、気胞茶、ココナッツミルクなどにより、病原体細菌の、胃腸および泌尿生殖器管の上皮セルへの癒着がかなり減少することが記載されている。植物中に存在する、実質的に１，４−α−グリコシド的な結合であるガラクトウロニド（galacturonides）である、ペクチンがこの作用に原因があることが支持される。実際に活性なガラクトウロニドは、種々の基準、すなわち、決定された重合度、メチレーションと一致することが支持される。
【０００７】
本発明の目的は、炭水化物によって、病原体の癒着が、リガンドおよび／またはオイカリオンテックセル、特に哺乳動物セルの表面上の構造との相互作用によって効果的に減少または防止できる方法を示すことにある。
【０００８】
この任務は、請求項の教示によって解消される。
【０００９】
本発明の主題は、特に、ウロン酸ユニットを末端の一つに含む少なくとも一つの抗癒着性炭水化物を含む製薬または栄養学上の調剤薬である。一般に知られているように、炭水化物は少なくとも二つの末端を有し、分岐した場合に３またはそれ以上の末端を有することができる。本発明によれば、直鎖炭水化物、分岐炭水化物を用いてもよい。これらの末端の一つに、上記ウロン酸はエステル化可能な末端ＣＯＯＨ基を備えて存在する。好適なウロン酸またはウロン酸ユニットは、次の遊離またはエステル化した酸である：ガラクトウロン酸（galacturonic acid）、グルクウロン酸（glucuronic acid）、グルウロン酸（guluronic acid）、イズウロン酸（iduronic acid）、マンウロン酸（mannuronic acid）、リブウロン酸（riburonic acid）およびアルトルウロン酸（altruronic acid）が挙げられ、なかでもガラクトウロン酸とグルクウロン酸が特に好ましい。
【００１０】
本発明の調剤薬は、少なくとも一つの抗癒着性炭水化物、およびそれ故に、その末端の一つにウロン酸ユニットを有する決定された種を含んでいる。しかしながら、本発明の調剤薬は、末端ウロン酸ユニットを有する種々の抗癒着性炭水化物を特徴付けてもよい。好適には、本発明の調剤薬は、かかる抗癒着性炭水化物の種々の混合物を含んでいてもよい。
【００１１】
抗癒着性炭水化物として、末端ウロン酸ユニットを備え、すなわち、ウロン酸ユニットが二重結合であろうとなかろうと、独立した、かかる炭水化物は本書の枠内であると理解される。すなわち、抗癒着性炭水化物という用語は、二重結合を特徴付けるウロン酸を有する炭水化物、ウロン酸ユニットを配置するが二重結合を有しない炭水化物の総和を意味する。本発明の基本的なアイデアには、二重結合を有するウロン酸ユニットの最小内容を特徴付ける、かかる抗癒着性炭水化物を用いることが含まれる。
【００１２】
抗癒着性炭水化物は一般に、決定された重合度、ＤＰと略称する、を有していてもよい。
【００１３】
しかしながら、通常、相違するＤＰを有する抗癒着性炭水化物が存在するが、決定された重合度またはＤＰを有する抗癒着性炭水化物は、同様に、種々の方法で構成される。すなわち、本発明の調剤薬は、ウロン酸ユニットをその末端の一つに有する少なくとも一つの決定された抗癒着性炭水化物を含む。この炭水化物種は、もちろん、決定されたＤＰを有する。その上、種々の相違する方法で構成された抗癒着性炭水化物は、同一のＤＰを有して存在するであろう。加えて、相違するＤＰを有する抗癒着性炭水化物が存在してもよいので、一もしくは種々の抗癒着性炭水化物種が、重合度ごとに存在していてもよい。
【００１４】
上記で詳細に説明したように、一端にウロン酸ユニットを含む抗癒着性炭水化物について、抗癒着性炭水化物がただ一つのユニット（重合度＝ＤＰ１）、すなわち、一つのウロン酸ユニットからなること以外は、これらの抗癒着性炭水化物を構成するその他のサッカリドユニットまたはモノマーの特性に関するいかなる記述もない。抗癒着性炭水化物のＤＰが１である限り、独占的にウロン酸ユニットからなる。抗癒着性炭水化物のＤＰが２またはそれ以上の場合に、ウロン酸ユニットにリンクしたその他のサッカリドユニットは、いずれかの好適な性質であってもよい。
【００１５】
炭水化物に属する１０〜１００％の本願のウロン酸ユニットは、二重結合を備えるべきである。ここで、「％」は、存在するウロン酸ユニット数を示し、全体として、炭水化物の末端の一つに二重結合を有し、かかるウロン酸ユニットは二重結合を有するこれらのウロン酸、抗癒着性炭水化物または抗癒着性炭水化物類の一末端にかかる二重結合を有しないおそらく存在するウロン酸ユニットの総量と称される。
【００１６】
なお、抗癒着性炭水化物の一末端のウロン酸ユニットは、ここでは、末端ウロン酸ユニットと称される。
【００１７】
抗癒着性炭水化物は本発明にしたがって使用され、それはかかる一末端のウロン酸ユニットを特徴付け、非還元(non-reducing)サッカリドユニットまたはその他の末端の還元サッカリドユニット（非分岐鎖の場合）を特徴付けてもよい。好ましくは、末端ウロン酸ユニットを特徴付ける抗癒着性炭水化物の１０〜１００％は、その他の末端（直鎖）またはその他の末端の一つ（分岐鎖の場合）の還元サッカリドを備えてもよい。すなわち、１０〜１００％の末端ウロン酸ユニットはその他の非還元末端に位置してもよい。このように、本願の全ての末端ウロン酸ユニットは非還元末端に存在していてもよい。
【００１８】
好ましくは、５０〜１００％の二重結合が、末端ウロン酸ユニットのＣ4およびＣ5原子間に位置する。この場合にも、「％」は、二重結合の数、抗癒着性炭水化物のＤＰの独立性、これらの抗癒着性炭水化物を形成するサッカリドユニットに関連する。二重結合の検出、かかる二重結合を有する末端ウロン酸ユニットの検出は、５５００ｌ／ｍｏｌ ｃｍのモル死滅係数を用いて２３５ｎｍにおいてスペクトロスコピー的に結果として生じてもよい。（TP Kravtchenko, I. Arnould, AGJ Voragen & W. Polnik Carbohydr. Polymer 1992, 19, 237-242）
還元末端を有する炭水化物の決定は、明細書のヨードメトリによって結果として行なわれる（Analytical Chemistry of Carbohydrates, H. Scherz, G. Bonn, Editor Thieme Organic Chemistry Monograph Series, Stuttgart, New York, Thieme Publishers 1998, page 32）。排他的非還元末端を備える炭水化物は、浸透圧法、マススペクメトリー(例えば、MALDI-MS, ESI-MS), クロマトグラフィー (例えば、GPC, HPAEC, HPLC)、およびキャピラリー電気泳動などの通常の分析方法または、これらの方法の組み合わせ決定してもよい。
【００１９】
本発明による抗癒着性炭水化物は、同様に、末端ウロン酸ユニットとは別に、例えば、還元末端が実質的に非還元末端に変形される点において、非還元末端を特徴付けてもよい。これは、例えば、酸化、還元、または還元末端をその他の分子にリンクすることによって、達成してもよい。それらの分子カウント中で、例えば、たんぱく質、脂質、およびテクニカルポリマー、それによって（ネオ）グリコ接合物が得られる。還元末端のその後の修飾は、本発明による抗癒着性炭水化物の抗癒着性作用に何ら影響を与えない。このように抗癒着性炭水化物は、公知の担体に、「前記」還元末端を介して、例えば通常の担体に固定してもよい。
【００２０】
本願の末端ウロン酸ユニットの１０〜１００％が二重結合を有する時、もちろん、このことは、本願の末端ウロン酸ユニットの０〜９０％がかかる二重結合を有しないことを意味する。好ましくは、抗癒着性炭水化物または抗癒着性炭水化物類について本願の末端ウロン酸ユニットの１０〜５０％が、係る二重結合を有する。
【００２１】
すなわち、最初に述べたWO 95/07084に対し、重合度およびメチレーション度のいずれも、そこで記載された炭水化物の中には係る機能を配置する可能性があるけれども、顕著な抗癒着性機能の原因とはならない。二重結合を示す末端ウロン酸ユニットを有する炭水化物は、これに対し、顕著な抗癒着機能を示す。かかる抗癒着性炭水化物および特にそれら、Ｃ4とＣ5との間に位置する二重結合を有するウロン酸ユニットは、しかしながら、詳細に後述するけれども、WO 95/07084に述べられている教示では得られない。
【００２２】
本発明によるある重合度を有する抗癒着性炭水化物に問題がある時、唯一の単抗癒着性炭水化物が関係するであろう。しかし、種々の相違する構造の抗癒着性炭水化物も同様に、一つには重合度、他には末端ウロン酸ユニットであるそれらの一般的な特徴に関係する。
【００２３】
好ましくは、本発明の調剤薬は、あるＤＰを有する一つ以上の抗癒着性炭水化物だけではなく、相違する重合度を有する種々の抗癒着性炭水化物を示す。抗癒着性炭水化物は、好ましくは、最大で〜ＤＰ１００、さらに好ましくはＤＰ２〜ＤＰ４０、特にＤＰ２〜ＤＰ１０の重合度を有するものを用いることが好ましい。好ましくは、相違する鎖長を有する抗癒着性炭水化物の混合物が使われる。この場合、唯一つ、または種々の炭水化物種、またはいかるな好適な複数の抗癒着性炭水化物種が関係するが、抗癒着性炭水化物は決定された鎖長または重合度を有する。
【００２４】
特に、非還元末端に位置する末端ウロン酸ユニットを有し、二重結合を示す抗癒着性炭水化物は、増加した抗癒着性作用を示しやすい。これらの抗癒着性炭水化物は、同様に、本明細書の枠内で不飽和炭水化物と称される。
【００２５】
本発明で用いられる抗癒着性炭水化物、不飽和抗癒着性炭水化物は、同様に、例えば、酸性炭水化物、好ましくはウロン酸含有炭水化物が、二重結合を有するウロン酸ユニットの所定含量が得られるという手段で、酵素または化学的に分裂方法で分裂することで得られる。次のものは、好適な出発炭水化物として用いてもよい：ペクチン、ペクチン酸エステル、アルギン酸塩、コンドロイチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、バクテリア炭水化物、およびそれらのウロン酸含有炭水化物。好適な原料は、植物および／または植物の一部である（例えば、ニンジン、柑橘類の果物、ビートおよびりんご（C. Rolin, BU Nielsen & PE Glahn in Polysaccharides ed. S. Dimitriu, Marcel Dekker New York 1998））。藻類、動物組織、バクテリア生成物を用いてもよい。
【００２６】
不飽和抗癒着性炭水化物が化学的な分裂により調製されるとき、同じことが行なわれるので、例えば、ペクチンが中性または弱アルカリ性条件で分裂するという点で、二重結合がβ−削除により導入される。（MJH Keijbets & W. Pilnik Carbohydr. Res. 1974, 33, 359-362）
酵素分裂は、特に、リアーゼ（例えば、ペクチンリアーゼまたはペクチン酸塩リアーゼ）またはリアーゼ含有酵素法により実施される。
【００２７】
化学的な分裂の場合、中性からアルカリ性の条件で行なわれるので、所定量の二重結合が得られる。温度、ｐＨ、緩衝液濃度などのその他のパラメーターを好適に選択することにより、カルボキシル基および／またはヒドロキシル基のエステル化度が影響を受ける。使用される出発化合物（例えば、ペクチン）のエステル化が高い場合に、本発明で使用される抗癒着性炭水化物および不飽和抗癒着性炭水化物は、同様に、分裂を弱酸範囲で行なうことで、同様に得られる。
【００２８】
不飽和抗癒着性炭水化物の抗癒着性作用は、同様に、カルボキシル基のメチルエステルの存在、同様に、例えば、ウロン酸のＣ２および／またはＣ３原子上のアセチルエステルの存在によって、影響を受ける。このことは、特に、ペクチンのガラクトウロン酸で適用される。メチレーションまたはアセチレーションの程度は、２０〜７５％が好ましく、特に２０〜５０％である。
【００２９】
すでに説明したように、特に非還元末端に位置するウロン酸ユニットの二重結合は、本発明にしたがって好適に使用される抗癒着性炭水化物の混合物において特に重要である。二重結合を有するかまたはかかる二重結合を有しないウロン酸ユニットとリンクしたその他のサッカリドユニットは、独占的に酸性炭水化物ユニット、独占的に中性炭水化物ユニット、または酸性と中性の炭水化物ユニットの混合物であってもよい。このように、中性炭水化物ユニットは、同様に、不飽和抗癒着性炭水化物の抗癒着性作用に影響を与える。したがって、特にラムノース、アラビノース、ガラクトース、キシロース、グルコース、フコースおよびアビオースが関係するが、順にフェロイル（feroyl）残基、フェノール物質をリンクしてもよい。これは特にペクチンに適用する。中性炭水化物の部分は、最大で５０％、特に０〜３０％含まれることが好ましい。
【００３０】
抗癒着性炭水化物として使用され、または抗癒着性炭水化物混合物の抗癒着性作用は、最終生成物の濃度には従属せず、むしろ供給量である。このように、本発明の剤は、抗癒着性炭水化物または抗癒着性炭水化物混合物を独占的に含んでいる。このため、剤（調剤薬）は、例えば、錠剤または食物補足剤として形成されていてもよい。もちろん、通常の薬理学的に耐性を有する担体、希釈剤および／またはアジュバントが、調剤の場合に用いてもよい。これらの抗癒着性炭水化物は、同様に、好適な食物またはその他の成分を含有する調剤に含まれていてもよい。食物の場合、脂肪、たんぱく質、ミネラル、痕跡量の元素、ビタミンおよび食物の生産に好適なその他の材料が関係していてもよい。さらに、本発明の抗癒着性炭水化物は、好適な特性を有するその他の炭水化物と組み合わせて用いることができる。
【００３１】
好適な実施態様によれば、その他の炭水化物は、WO 00/08948（PCT/EP99/05878）による教示に従う前生物的炭水化物混合物、二つの相違する、本質的に溶解性炭水化物成分ＡおよびＢの前生物的炭水化物混合物であり、それは胃腸で未消化で残り、吸収されずに大腸に到達し、炭水化物成分Ａは少なくとも一つのモノサッカリドまたは少なくとも一つのオリゴサッカリド（ジサッカリドからヘキササッカリドまで）、または二つまたは以上のこれらのサッカリド混合物からなり、炭水化物成分Ｂはポリサッカリド（ヘプタサッカリド以後）または二つ以上のポリサッカリドの混合物からなり、炭水化物成分Ａ＋Ｂ（＝１００質量％）の合計に対し、炭水化物成分Ａ＝５〜９５質量％、炭水化物成分Ｂ＝５〜９５質量％、炭水化物成分Ａ、Ｂの炭水化物／サッカリドの少なくとも質量８０％が前生物的に活性である。本発明の目的のため、しかしながら、かかる炭水化物は、抗癒着性ウロン酸含有炭水化物を代表しないが、炭水化物成分Ａおよび炭水化物成分Ｂを形成するであろう。成分Ａ，Ｂは、いかなる抗癒着性炭水化物に属しない。これらの炭水化物は、炭水化物成分Ａおよび炭水化物成分Ｂを形成するが、これらの炭水化物の一部分だけが実際に前生物的に活性であるけれども、簡単なため以下において前生物的炭水化物と称する。
【００３２】
前生物的と称される炭水化物または炭水化物成分Ａ，Ｂの合計のサッカリドの少なくとも８０％は前生物的に活性である。好ましくは、炭水化物成分Ａに属する前生物的と称される炭水化物の少なくとも８０質量％、炭水化物成分Ｂに属するそれらの少なくとも８０％は前生物的に活性である。その他の用語では、かかる場合に、炭水化物成分Ａ，Ｂの前生物的と称される炭水化物またはサッカリドの少なくとも８０質量％が、未消化で大腸に到達すべきである（小腸で非吸収性である）。すなわち、炭水化物成分Ａ，Ｂの炭水化物またはサッカリドは胃腸で、胃または小腸のいずれでも、吸収または消化されず、大腸に到達する。
【００３３】
炭水化物成分Ａ、Ｂの可溶性炭水化物として、これらは、物理的なセンスにおいて、室温で少なくとも１ｇ／ｌ濃度で水の均質溶液を形成すると理解すべきである。（Roempps Chemie Lexikon）
炭水化物成分Ａ、Ｂにおいて非前生物的活性炭水化物またはサッカリドの部分は、最大で２０質量％に達する。これらの炭水化物またはポリサッカリドについて、これらは、実際に、溶解性であるけれども、未消化で排出し得る。これらの炭水化物は、排泄量の増加という点、また水結合作用をおこなう点において物理的な作用をおこなう。
【００３４】
好ましくは、前生物的炭水化物／サッカリドは、前生物的炭水化物／サッカリドよりもその他の構造を有する炭水化物成分Ａを構成し、さらに炭水化物成分Ｂを構成する。さらに好ましくは、炭水化物成分Ａ，Ｂの前生物的炭水化物／サッカリドの少なくとも８０質量％であるが、それらは乳酸バクテリアおよび／またはビフィド性（bifidogenous）である。炭水化物成分Ａの質量％は、炭水化物成分Ｂの質量％よりも、この場合、大きいことが好ましい。炭水化物成分Ａは９５〜６０質量％、特に約９０質量％であることが好ましく、一方、炭水化物成分Ｂは５〜４０質量％、特に約１０質量％を構成することが好ましく、Ａ＋Ｂ＝１００質量％である。炭水化物成分Ａ，Ｂの前生物的炭水化物／サッカリドは、特に、α１−４結合及び／又はα１−６結合に関するグルコースユニットを示さない。炭水化物成分Ｂの前生物的炭水化物／サッカリドは、この場合、最大１００モノサッカリドユニットであることが好ましい。
【００３５】
さらに好ましくは、炭水化物成分Ａの前生物的炭水化物／サッカリドの少なくとも６０質量％、特に８０〜１００質量％がガラクトオリゴサッカリド群に属し、炭水化物成分Ｂの前生物的炭水化物／サッカリドの少なくとも６０質量％、特に８０〜１００質量％がフルクトポリサッカリド群に属する。
【００３６】
かかる前生物的炭水化物の混合物が本発明の剤に存在すれば、抗癒着性炭水化物と前生物的炭水化物混合物の比率は、好ましくは１：９９〜９９：１、特に１：１０〜１０：１、さらに好ましくは約１：１である。
【００３７】
さらに、抗癒着性炭水化物とは別に、おそらく本発明の前生物的炭水化物の混合物とは別に、さらにいかなる好ましい種類の通常の炭水化物は、本発明の剤に存在していてもよい。不溶性炭水化物、可溶性および消化性炭水化物、主に栄養目的に役立つ通常の炭水化物（例えば、でんぷん、マルトデキストリン（maltodextrin）、ラクトース、サッカロース）またはこれら炭水化物の一以上の混合物は、この場合に関係する。抗癒着性炭水化物は、これらの場合、好ましくは０．１〜３０質量％、特に１〜１０質量％である。
【００３８】
病原性物質が哺乳動物セルと結合せず、またはすでに結合した病原体が脱着することが、抗癒着性オリゴサッカリドでもって達成される。前生物的オリゴサッカリドの添加によって、しばしば病原体に伴って生ずる腸フロラの機能障害は、除かれる。さらに、例えば、泌尿生殖器管、呼吸器管、血管系および皮膚などの胃腸管以外の病原体は、バランスされた腸フロラのシステマテック作用によって除去しようと努められる。
【００３９】
病原体の癒着が哺乳動物の全セルに対する感染性または毒性のために必須なので、本発明で使用される抗癒着性炭水化物は、胃腸管の感染または障害を防止または減少させるために使用されるばかりでなく、全セルに使用してもよい。
【００４０】
本発明の主題は、本発明の剤および含有される抗癒着性炭水化物を、オイカリオンテック（ｅｕｃａｒｙｏｎｔｉｃ）セル、特に哺乳動物セルに対する病原体の付着を防止または減少させるために使用することにある。好ましくは、これらの炭水化物は胃腸管、血液系、呼吸器導管、泌尿生殖器管、鼻咽腔の感染処置、胃腸管、血液系、呼吸器導管、泌尿生殖器管、同様に鼻咽頭溝道のセルの毒性または重金属カチオンによる損傷の処置に使用される。本発明の主題は、適用される抗癒着性炭水化物の、上記処置プロセス用の栄養または製薬剤の調製用に使用される。
【００４１】
また、その使用は腸内投与食物または調剤に限定はされない。それに対し、本発明で使用される抗癒着性炭水化物は、非腸内投与調剤における活性剤として使用してもよい。本発明の剤について、かかる非腸内投与調剤が関係してもよい。
【００４２】
本発明で使用される抗癒着性炭水化物の使用量、二重結合なしで末端ウロン酸ユニットを示す炭水化物、同様に末端ウロン酸ユニットを示すが二重結合（不飽和炭水化物）を有する炭水化物の合計は、かかる二重結合を示す本発明の末端ウロン酸ユニットの１０〜１００％は、体重ｋｇ、一日当たり、少なくとも８ｍｇ、好ましくは８〜２０ｍｇ、特に約１０ｍｇである。これは、特に好適な不飽和抗癒着性炭水化物だけに関する。
【００４３】
本明細書の枠内において範囲、例えば、％またはｍｇの問題があれば、全ての中間値、端の数値間の全数値、これらの範囲でカバーされる狭い範囲の全てが、これらの範囲内で開示されており、クレームされている。８〜２０ｍｇ／ｋｇは、全ての中間値をカバーし、特に整数、例えば、9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 mg/kgをカバーする。１０〜１００％の範囲は、想像できる限りの中間値用の略称表示、特に整数値：１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７，４８，４９，５０，５１，５２，５３，５４，５５，５６，５７，５８，５９，６０，６１，６２，６３，６４，６５，６６，６７，６８，６９，７０，７１，７２，７３，７４，７５，７６，７７，７８，７９，８０，８１，８２，８３，８４，８５，８６，８７，８８，８９，９０，９１，９２，９３，９４，９５，９６，９７，９８および９９％を構成する。これは、例えば、二重結合を有するウロン酸ユニットの割合のために％表示に適用される。同様に、想像できる狭い範囲がカバーされ、この表示で開示される。類似方法は、質量％、ＤＰまたはその他のユニットに関する全ての表示に適用される。
【００４４】
次の実施例において、好適な本発明の剤は記載される。実施例１〜７は抗癒着性炭水化物調剤薬に関し、本発明のウロン酸ユニットの少なくとも１０％が二重結合を有する。この例で得られた生成物は抗癒着性炭水化物から独占的に構成された本発明の調剤薬を示す。実施例８〜１３は、各種の質量比について、抗癒着性炭水化物と前生物的炭水化物の混合物を記載する。
実施例１（酵素的分裂）
１０ｇのＧＥＮＵペクチンＵＳＰ／１００（ＨｅｒｃｕｌｅｓＣｏ．，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，ＤＫ）を１リットルの５０ｍＭＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．０）に溶解した。１０ｍｌのペクチン−リアーゼ溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ）をこの溶液に加える。転化は４０℃において２４時間でおこる。反応を、１００℃で１０分間加熱して停止する。酵素および非転化ペクチンを、５０ｋＤａメンブランでろ過して除去する。ろ過物はその後フリーズドライする。実施例２（化学的分裂）
１０ｇのＧＥＮＵペクチンＵＳＰ／１００(Hercules Co., Copenhagen, DK)を、１リットルの０．２ＭのＮＨ3カーボネート緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解し、８０℃で８時間加熱する。得られたオリゴガラクトウロニド（oligogalacturonides）を金属塩（例えば、バリウム塩）として沈降させ、ろ過、洗浄、乾燥して、ＤＯＷＥＸ−５０Ｈ+イオン交換で遊離酸に転化し、フリーズドライする。
実施例３（酵素分裂）
１０ｇのLaboronペクチンX-77 A (C.C.A. Klimmeck, Bad Zwischenahn)を１リットルの５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解する。消化プロセスは、１ｍｌペクチン−リアーゼ溶液(Gist-Brocades Co., Seclin, France)で４５℃において２４時間行う。反応を、９５℃で５分間加熱して停止する。酵素および非転化ペクチンを、BioGel P2 or TosoHaas HW 40 Sを用いてゲルろ過により除去する。オリゴサッカリドフラクションをその後フリーズドライする。実施例４（酵素分裂）
１０ｇのGruenbandペクチン(Obipektin, Bischofszell, Switzerland)を、１リットルの５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝４．５）に溶解する。２ｍｌのペクチンイエックス（Pectinex 3 XL (Novo Nordisk Co., Dittingen, Switzerland)）を追加する。溶液を５０℃において２４時間加熱する。反応を９５℃で５分間で停止する。形成されたオリゴガラクトウロニド（oligogalacturonides）をエタノールで沈降させ、洗浄、乾燥する。
実施例５（化学的分裂）
１０ｇのGruenbandペクチン(Obipektin, Bischofszell, Switzerland)を、１リットルの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解させ、９０℃で１時間加熱する。放出されたオリゴガラクトウロニド（oligogalacturonides）をエタノールで沈降させ、洗浄、乾燥する。
実施例６（化学的分裂）
１０ｇのＧＥＮＵペクチンＵＳＰ／１００(Hercules Co., Copenhagen, DK)を１リットル０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解し、９５℃で１時間加熱する。長鎖ポリマーをｐＨ２において塩酸で沈降させ、遠心分離で回収する。オリゴガラクトウロニドを含む上澄を凍結乾燥する。
実施例７（酵素分裂）
１０ｇのアルギン酸塩を１リットルの５０ｍＭＮａＡｃ緩衝液（ｐＨ４．６）に溶解する。１０ｍｌのアルギン酸塩−リアーゼ溶液をこの溶液に加える。分裂は、４０℃において２４時間で行なう。反応は、１００℃で１０分間加熱することにより停止する。酵素、非分裂アルギン酸塩を５０ｋＤａメンブランでろ過して除く。ろ過後フリーズドライする。
実施例８〜１３
抗癒着性炭水化物とは別の、前生物的炭水化物を含む剤を調製するために、次の実験を行なう。
【００４５】
１０ｇのオリゴガラクトウロニド（oligogalacturonides）であって、実施例１，３，４および／または７のいずれか一つに従う酵素分裂または実施例２，５および／または６のいずれか一つに従う化学的分裂のいずれかで調製されたものを、乾燥前に、次の表に示される量比率に従って９部のガラクト−オリゴサッカリド（例えば、Elixor, Borculo Co., and Oligomate, Yakult Co）と１部の高分量イヌリン（例えば、Raftiline HP, Orafti Co.or Frutafit TEX or EXL., Sensus Co.or Fibruline LC HAT, Cosucra Co）との前生物的炭水化物混合物１０ｇと混合する。
【００４６】
【表１】
【００４７】
オリゴガラクトウロニドおよびイヌリンの上記前生物的炭水化物混合物の代わりに、次の炭水化物混合物を用いてもよい：αーガラクト−オリゴサッカリドとイヌリン、β−ガラクト−オリゴサッカリドとガラクトマンナン、フルクト−オリゴサッカリドとガラクトマンナン、フルクト−オリゴサッカリドとアラビニガラクタン、β−ガラクトオロゴサッカリドとアラビニガラクタン、およびキシロ−オリゴサッカリド（xylo-oligosaccharides）とガラクトマンナン。
本発明は、ウロン酸をその末端の一つに含む少なくとも一つの抗癒着性炭水化物を含む、病原体および有機物のオイカリオンテック（eucaryontic）セル、特に哺乳動物セル(cell)への癒着を減少および／またはブロックする製薬または栄養学上の調剤薬、およびその調剤薬およびその目的のために含有される炭水化物の使用方法に関する。
【０００２】
病原体微生物、同様にセルに有害物質の哺乳動物セル表面への癒着は、第１ステップであり、セルの感染または損傷のための不可欠な必須要件である。病原体とセル間の相互作用は、病原体の重要な毒性または毒性因子であるリガンド−レセプター関係により形成される。病原体として、少なくともバクテリア、ウイルス、菌類、単一セルまたはマルチセル寄生生物、毒素および重金属カチオンが挙げられる。このリガンド−レセプター関係において、グリコ構造が重要な役割を担う。
【０００３】
このリガンド−レセプター関係を少なくとも減少または完全に防止する一つの可能性は、セル表面またはリガンド上のそれぞれのレセプターをブロックすることにある。
【０００４】
特殊なテスト系を用いて、種々の炭水化物混合物が、例えば、微小有機物のセル表面への癒着を減少または完全に防止することが示された。（Kunz, C; Rudloff, S. Acta Paediatr. 1993, 82, 903-912）活性炭水化物が、レセプターまたはリガンド構造にかなりの類似性を有することが推測される。記載された研究において、動物と植物性源および植物性ポリサッカリド由来の加水分解生成物が用いられた。
【０００５】
天然に存在する炭水化物の組成と構造、および、例えば、ヒトミルクの炭水化物のそれらは極めて複雑である。しかしながら、植物性源由来の炭水化物および植物性炭水化物由来の加水分解生成物のそれぞれにたいして、このことは適用される。哺乳動物セルの病原体用に確立された炭水化物の抗癒着作用は、炭水化物混合物の多くの場合、および精製した単一構造物ではない場合に影響を受けた。
【０００６】
このように、例えば、水溶性抽出物、それと各種植物プロダクト由来のジュースは、病原体細菌により生じた腸および泌尿生殖器管の病気に活性である。PCT/EP 94/03006 (WO 95/07084)には、決定方法により調製されたニンジンスープ、気胞茶、ココナッツミルクなどにより、病原体細菌の、胃腸および泌尿生殖器管の上皮セルへの癒着がかなり減少することが記載されている。植物中に存在する、実質的に１，４−α−グリコシド的な結合であるガラクトウロニド（galacturonides）である、ペクチンがこの作用に原因があることが支持される。実際に活性なガラクトウロニドは、種々の基準、すなわち、決定された重合度、メチレーションと一致することが支持される。
【０００７】
本発明の目的は、炭水化物によって、病原体の癒着が、リガンドおよび／またはオイカリオンテックセル、特に哺乳動物セルの表面上の構造との相互作用によって効果的に減少または防止できる方法を示すことにある。
【０００８】
この任務は、請求項の教示によって解消される。
【０００９】
本発明の主題は、特に、ウロン酸ユニットを末端の一つに含む少なくとも一つの抗癒着性炭水化物を含む製薬または栄養学上の調剤薬である。一般に知られているように、炭水化物は少なくとも二つの末端を有し、分岐した場合に３またはそれ以上の末端を有することができる。本発明によれば、直鎖炭水化物、分岐炭水化物を用いてもよい。これらの末端の一つに、上記ウロン酸はエステル化可能な末端ＣＯＯＨ基を備えて存在する。好適なウロン酸またはウロン酸ユニットは、次の遊離またはエステル化した酸である：ガラクトウロン酸（galacturonic acid）、グルクウロン酸（glucuronic acid）、グルウロン酸（guluronic acid）、イズウロン酸（iduronic acid）、マンウロン酸（mannuronic acid）、リブウロン酸（riburonic acid）およびアルトルウロン酸（altruronic acid）が挙げられ、なかでもガラクトウロン酸とグルクウロン酸が特に好ましい。
【００１０】
本発明の調剤薬は、少なくとも一つの抗癒着性炭水化物、およびそれ故に、その末端の一つにウロン酸ユニットを有する決定された種を含んでいる。しかしながら、本発明の調剤薬は、末端ウロン酸ユニットを有する種々の抗癒着性炭水化物を特徴付けてもよい。好適には、本発明の調剤薬は、かかる抗癒着性炭水化物の種々の混合物を含んでいてもよい。
【００１１】
抗癒着性炭水化物として、末端ウロン酸ユニットを備え、すなわち、ウロン酸ユニットが二重結合であろうとなかろうと、独立した、かかる炭水化物は本書の枠内であると理解される。すなわち、抗癒着性炭水化物という用語は、二重結合を特徴付けるウロン酸を有する炭水化物、ウロン酸ユニットを配置するが二重結合を有しない炭水化物の総和を意味する。本発明の基本的なアイデアには、二重結合を有するウロン酸ユニットの最小内容を特徴付ける、かかる抗癒着性炭水化物を用いることが含まれる。
【００１２】
抗癒着性炭水化物は一般に、決定された重合度、ＤＰと略称する、を有していてもよい。
【００１３】
しかしながら、通常、相違するＤＰを有する抗癒着性炭水化物が存在するが、決定された重合度またはＤＰを有する抗癒着性炭水化物は、同様に、種々の方法で構成される。すなわち、本発明の調剤薬は、ウロン酸ユニットをその末端の一つに有する少なくとも一つの決定された抗癒着性炭水化物を含む。この炭水化物種は、もちろん、決定されたＤＰを有する。その上、種々の相違する方法で構成された抗癒着性炭水化物は、同一のＤＰを有して存在するであろう。加えて、相違するＤＰを有する抗癒着性炭水化物が存在してもよいので、一もしくは種々の抗癒着性炭水化物種が、重合度ごとに存在していてもよい。
【００１４】
上記で詳細に説明したように、一端にウロン酸ユニットを含む抗癒着性炭水化物について、抗癒着性炭水化物がただ一つのユニット（重合度＝ＤＰ１）、すなわち、一つのウロン酸ユニットからなること以外は、これらの抗癒着性炭水化物を構成するその他のサッカリドユニットまたはモノマーの特性に関するいかなる記述もない。抗癒着性炭水化物のＤＰが１である限り、独占的にウロン酸ユニットからなる。抗癒着性炭水化物のＤＰが２またはそれ以上の場合に、ウロン酸ユニットにリンクしたその他のサッカリドユニットは、いずれかの好適な性質であってもよい。
【００１５】
炭水化物に属する１０〜１００％の本願のウロン酸ユニットは、二重結合を備えるべきである。ここで、「％」は、存在するウロン酸ユニット数を示し、全体として、炭水化物の末端の一つに二重結合を有し、かかるウロン酸ユニットは二重結合を有するこれらのウロン酸、抗癒着性炭水化物または抗癒着性炭水化物類の一末端にかかる二重結合を有しないおそらく存在するウロン酸ユニットの総量と称される。
【００１６】
なお、抗癒着性炭水化物の一末端のウロン酸ユニットは、ここでは、末端ウロン酸ユニットと称される。
【００１７】
抗癒着性炭水化物は本発明にしたがって使用され、それはかかる一末端のウロン酸ユニットを特徴付け、非還元(non-reducing)サッカリドユニットまたはその他の末端の還元サッカリドユニット（非分岐鎖の場合）を特徴付けてもよい。好ましくは、末端ウロン酸ユニットを特徴付ける抗癒着性炭水化物の１０〜１００％は、その他の末端（直鎖）またはその他の末端の一つ（分岐鎖の場合）の還元サッカリドを備えてもよい。すなわち、１０〜１００％の末端ウロン酸ユニットはその他の非還元末端に位置してもよい。このように、本願の全ての末端ウロン酸ユニットは非還元末端に存在していてもよい。
【００１８】
好ましくは、５０〜１００％の二重結合が、末端ウロン酸ユニットのＣ4およびＣ5原子間に位置する。この場合にも、「％」は、二重結合の数、抗癒着性炭水化物のＤＰの独立性、これらの抗癒着性炭水化物を形成するサッカリドユニットに関連する。二重結合の検出、かかる二重結合を有する末端ウロン酸ユニットの検出は、５５００ｌ／ｍｏｌ ｃｍのモル死滅係数を用いて２３５ｎｍにおいてスペクトロスコピー的に結果として生じてもよい。（TP Kravtchenko, I. Arnould, AGJ Voragen & W. Polnik Carbohydr. Polymer 1992, 19, 237-242）
還元末端を有する炭水化物の決定は、明細書のヨードメトリによって結果として行なわれる（Analytical Chemistry of Carbohydrates, H. Scherz, G. Bonn, Editor Thieme Organic Chemistry Monograph Series, Stuttgart, New York, Thieme Publishers 1998, page 32）。排他的非還元末端を備える炭水化物は、浸透圧法、マススペクメトリー(例えば、MALDI-MS, ESI-MS), クロマトグラフィー (例えば、GPC, HPAEC, HPLC)、およびキャピラリー電気泳動などの通常の分析方法または、これらの方法の組み合わせ決定してもよい。
【００１９】
本発明による抗癒着性炭水化物は、同様に、末端ウロン酸ユニットとは別に、例えば、還元末端が実質的に非還元末端に変形される点において、非還元末端を特徴付けてもよい。これは、例えば、酸化、還元、または還元末端をその他の分子にリンクすることによって、達成してもよい。それらの分子カウント中で、例えば、たんぱく質、脂質、およびテクニカルポリマー、それによって（ネオ）グリコ接合物が得られる。還元末端のその後の修飾は、本発明による抗癒着性炭水化物の抗癒着性作用に何ら影響を与えない。このように抗癒着性炭水化物は、公知の担体に、「前記」還元末端を介して、例えば通常の担体に固定してもよい。
【００２０】
本願の末端ウロン酸ユニットの１０〜１００％が二重結合を有する時、もちろん、このことは、本願の末端ウロン酸ユニットの０〜９０％がかかる二重結合を有しないことを意味する。好ましくは、抗癒着性炭水化物または抗癒着性炭水化物類について本願の末端ウロン酸ユニットの１０〜５０％が、係る二重結合を有する。
【００２１】
すなわち、最初に述べたWO 95/07084に対し、重合度およびメチレーション度のいずれも、そこで記載された炭水化物の中には係る機能を配置する可能性があるけれども、顕著な抗癒着性機能の原因とはならない。二重結合を示す末端ウロン酸ユニットを有する炭水化物は、これに対し、顕著な抗癒着機能を示す。かかる抗癒着性炭水化物および特にそれら、Ｃ4とＣ5との間に位置する二重結合を有するウロン酸ユニットは、しかしながら、詳細に後述するけれども、WO 95/07084に述べられている教示では得られない。
【００２２】
本発明によるある重合度を有する抗癒着性炭水化物に問題がある時、唯一の単抗癒着性炭水化物が関係するであろう。しかし、種々の相違する構造の抗癒着性炭水化物も同様に、一つには重合度、他には末端ウロン酸ユニットであるそれらの一般的な特徴に関係する。
【００２３】
好ましくは、本発明の調剤薬は、あるＤＰを有する一つ以上の抗癒着性炭水化物だけではなく、相違する重合度を有する種々の抗癒着性炭水化物を示す。抗癒着性炭水化物は、好ましくは、最大で〜ＤＰ１００、さらに好ましくはＤＰ２〜ＤＰ４０、特にＤＰ２〜ＤＰ１０の重合度を有するものを用いることが好ましい。好ましくは、相違する鎖長を有する抗癒着性炭水化物の混合物が使われる。この場合、唯一つ、または種々の炭水化物種、またはいかるな好適な複数の抗癒着性炭水化物種が関係するが、抗癒着性炭水化物は決定された鎖長または重合度を有する。
【００２４】
特に、非還元末端に位置する末端ウロン酸ユニットを有し、二重結合を示す抗癒着性炭水化物は、増加した抗癒着性作用を示しやすい。これらの抗癒着性炭水化物は、同様に、本明細書の枠内で不飽和炭水化物と称される。
【００２５】
本発明で用いられる抗癒着性炭水化物、不飽和抗癒着性炭水化物は、同様に、例えば、酸性炭水化物、好ましくはウロン酸含有炭水化物が、二重結合を有するウロン酸ユニットの所定含量が得られるという手段で、酵素または化学的に分裂方法で分裂することで得られる。次のものは、好適な出発炭水化物として用いてもよい：ペクチン、ペクチン酸エステル、アルギン酸塩、コンドロイチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、バクテリア炭水化物、およびそれらのウロン酸含有炭水化物。好適な原料は、植物および／または植物の一部である（例えば、ニンジン、柑橘類の果物、ビートおよびりんご（C. Rolin, BU Nielsen & PE Glahn in Polysaccharides ed. S. Dimitriu, Marcel Dekker New York 1998））。藻類、動物組織、バクテリア生成物を用いてもよい。
【００２６】
不飽和抗癒着性炭水化物が化学的な分裂により調製されるとき、同じことが行なわれるので、例えば、ペクチンが中性または弱アルカリ性条件で分裂するという点で、二重結合がβ−削除により導入される。（MJH Keijbets & W. Pilnik Carbohydr. Res. 1974, 33, 359-362）
酵素分裂は、特に、リアーゼ（例えば、ペクチンリアーゼまたはペクチン酸塩リアーゼ）またはリアーゼ含有酵素法により実施される。
【００２７】
化学的な分裂の場合、中性からアルカリ性の条件で行なわれるので、所定量の二重結合が得られる。温度、ｐＨ、緩衝液濃度などのその他のパラメーターを好適に選択することにより、カルボキシル基および／またはヒドロキシル基のエステル化度が影響を受ける。使用される出発化合物（例えば、ペクチン）のエステル化が高い場合に、本発明で使用される抗癒着性炭水化物および不飽和抗癒着性炭水化物は、同様に、分裂を弱酸範囲で行なうことで、同様に得られる。
【００２８】
不飽和抗癒着性炭水化物の抗癒着性作用は、同様に、カルボキシル基のメチルエステルの存在、同様に、例えば、ウロン酸のＣ２および／またはＣ３原子上のアセチルエステルの存在によって、影響を受ける。このことは、特に、ペクチンのガラクトウロン酸で適用される。メチレーションまたはアセチレーションの程度は、２０〜７５％が好ましく、特に２０〜５０％である。
【００２９】
すでに説明したように、特に非還元末端に位置するウロン酸ユニットの二重結合は、本発明にしたがって好適に使用される抗癒着性炭水化物の混合物において特に重要である。二重結合を有するかまたはかかる二重結合を有しないウロン酸ユニットとリンクしたその他のサッカリドユニットは、独占的に酸性炭水化物ユニット、独占的に中性炭水化物ユニット、または酸性と中性の炭水化物ユニットの混合物であってもよい。このように、中性炭水化物ユニットは、同様に、不飽和抗癒着性炭水化物の抗癒着性作用に影響を与える。したがって、特にラムノース、アラビノース、ガラクトース、キシロース、グルコース、フコースおよびアビオースが関係するが、順にフェロイル（feroyl）残基、フェノール物質をリンクしてもよい。これは特にペクチンに適用する。中性炭水化物の部分は、最大で５０％、特に０〜３０％含まれることが好ましい。
【００３０】
抗癒着性炭水化物として使用され、または抗癒着性炭水化物混合物の抗癒着性作用は、最終生成物の濃度には従属せず、むしろ供給量である。このように、本発明の剤は、抗癒着性炭水化物または抗癒着性炭水化物混合物を独占的に含んでいる。このため、剤（調剤薬）は、例えば、錠剤または食物補足剤として形成されていてもよい。もちろん、通常の薬理学的に耐性を有する担体、希釈剤および／またはアジュバントが、調剤の場合に用いてもよい。これらの抗癒着性炭水化物は、同様に、好適な食物またはその他の成分を含有する調剤に含まれていてもよい。食物の場合、脂肪、たんぱく質、ミネラル、痕跡量の元素、ビタミンおよび食物の生産に好適なその他の材料が関係していてもよい。さらに、本発明の抗癒着性炭水化物は、好適な特性を有するその他の炭水化物と組み合わせて用いることができる。
【００３１】
好適な実施態様によれば、その他の炭水化物は、WO 00/08948（PCT/EP99/05878）による教示に従う前生物的炭水化物混合物、二つの相違する、本質的に溶解性炭水化物成分ＡおよびＢの前生物的炭水化物混合物であり、それは胃腸で未消化で残り、吸収されずに大腸に到達し、炭水化物成分Ａは少なくとも一つのモノサッカリドまたは少なくとも一つのオリゴサッカリド（ジサッカリドからヘキササッカリドまで）、または二つまたは以上のこれらのサッカリド混合物からなり、炭水化物成分Ｂはポリサッカリド（ヘプタサッカリド以後）または二つ以上のポリサッカリドの混合物からなり、炭水化物成分Ａ＋Ｂ（＝１００質量％）の合計に対し、炭水化物成分Ａ＝５〜９５質量％、炭水化物成分Ｂ＝５〜９５質量％、炭水化物成分Ａ、Ｂの炭水化物／サッカリドの少なくとも質量８０％が前生物的に活性である。本発明の目的のため、しかしながら、かかる炭水化物は、抗癒着性ウロン酸含有炭水化物を代表しないが、炭水化物成分Ａおよび炭水化物成分Ｂを形成するであろう。成分Ａ，Ｂは、いかなる抗癒着性炭水化物に属しない。これらの炭水化物は、炭水化物成分Ａおよび炭水化物成分Ｂを形成するが、これらの炭水化物の一部分だけが実際に前生物的に活性であるけれども、簡単なため以下において前生物的炭水化物と称する。
【００３２】
前生物的と称される炭水化物または炭水化物成分Ａ，Ｂの合計のサッカリドの少なくとも８０％は前生物的に活性である。好ましくは、炭水化物成分Ａに属する前生物的と称される炭水化物の少なくとも８０質量％、炭水化物成分Ｂに属するそれらの少なくとも８０％は前生物的に活性である。その他の用語では、かかる場合に、炭水化物成分Ａ，Ｂの前生物的と称される炭水化物またはサッカリドの少なくとも８０質量％が、未消化で大腸に到達すべきである（小腸で非吸収性である）。すなわち、炭水化物成分Ａ，Ｂの炭水化物またはサッカリドは胃腸で、胃または小腸のいずれでも、吸収または消化されず、大腸に到達する。
【００３３】
炭水化物成分Ａ、Ｂの可溶性炭水化物として、これらは、物理的なセンスにおいて、室温で少なくとも１ｇ／ｌ濃度で水の均質溶液を形成すると理解すべきである。（Roempps Chemie Lexikon）
炭水化物成分Ａ、Ｂにおいて非前生物的活性炭水化物またはサッカリドの部分は、最大で２０質量％に達する。これらの炭水化物またはポリサッカリドについて、これらは、実際に、溶解性であるけれども、未消化で排出し得る。これらの炭水化物は、排泄量の増加という点、また水結合作用をおこなう点において物理的な作用をおこなう。
【００３４】
好ましくは、前生物的炭水化物／サッカリドは、前生物的炭水化物／サッカリドよりもその他の構造を有する炭水化物成分Ａを構成し、さらに炭水化物成分Ｂを構成する。さらに好ましくは、炭水化物成分Ａ，Ｂの前生物的炭水化物／サッカリドの少なくとも８０質量％であるが、それらは乳酸バクテリアおよび／またはビフィド性（bifidogenous）である。炭水化物成分Ａの質量％は、炭水化物成分Ｂの質量％よりも、この場合、大きいことが好ましい。炭水化物成分Ａは９５〜６０質量％、特に約９０質量％であることが好ましく、一方、炭水化物成分Ｂは５〜４０質量％、特に約１０質量％を構成することが好ましく、Ａ＋Ｂ＝１００質量％である。炭水化物成分Ａ，Ｂの前生物的炭水化物／サッカリドは、特に、α１−４結合及び／又はα１−６結合に関するグルコースユニットを示さない。炭水化物成分Ｂの前生物的炭水化物／サッカリドは、この場合、最大１００モノサッカリドユニットであることが好ましい。
【００３５】
さらに好ましくは、炭水化物成分Ａの前生物的炭水化物／サッカリドの少なくとも６０質量％、特に８０〜１００質量％がガラクトオリゴサッカリド群に属し、炭水化物成分Ｂの前生物的炭水化物／サッカリドの少なくとも６０質量％、特に８０〜１００質量％がフルクトポリサッカリド群に属する。
【００３６】
かかる前生物的炭水化物の混合物が本発明の剤に存在すれば、抗癒着性炭水化物と前生物的炭水化物混合物の比率は、好ましくは１：９９〜９９：１、特に１：１０〜１０：１、さらに好ましくは約１：１である。
【００３７】
さらに、抗癒着性炭水化物とは別に、おそらく本発明の前生物的炭水化物の混合物とは別に、さらにいかなる好ましい種類の通常の炭水化物は、本発明の剤に存在していてもよい。不溶性炭水化物、可溶性および消化性炭水化物、主に栄養目的に役立つ通常の炭水化物（例えば、でんぷん、マルトデキストリン（maltodextrin）、ラクトース、サッカロース）またはこれら炭水化物の一以上の混合物は、この場合に関係する。抗癒着性炭水化物は、これらの場合、好ましくは０．１〜３０質量％、特に１〜１０質量％である。
【００３８】
病原性物質が哺乳動物セルと結合せず、またはすでに結合した病原体が脱着することが、抗癒着性オリゴサッカリドでもって達成される。前生物的オリゴサッカリドの添加によって、しばしば病原体に伴って生ずる腸フロラの機能障害は、除かれる。さらに、例えば、泌尿生殖器管、呼吸器管、血管系および皮膚などの胃腸管以外の病原体は、バランスされた腸フロラのシステマテック作用によって除去しようと努められる。
【００３９】
病原体の癒着が哺乳動物の全セルに対する感染性または毒性のために必須なので、本発明で使用される抗癒着性炭水化物は、胃腸管の感染または障害を防止または減少させるために使用されるばかりでなく、全セルに使用してもよい。
【００４０】
本発明の主題は、本発明の剤および含有される抗癒着性炭水化物を、オイカリオンテック（ｅｕｃａｒｙｏｎｔｉｃ）セル、特に哺乳動物セルに対する病原体の付着を防止または減少させるために使用することにある。好ましくは、これらの炭水化物は胃腸管、血液系、呼吸器導管、泌尿生殖器管、鼻咽腔の感染処置、胃腸管、血液系、呼吸器導管、泌尿生殖器管、同様に鼻咽頭溝道のセルの毒性または重金属カチオンによる損傷の処置に使用される。本発明の主題は、適用される抗癒着性炭水化物の、上記処置プロセス用の栄養または製薬剤の調製用に使用される。
【００４１】
また、その使用は腸内投与食物または調剤に限定はされない。それに対し、本発明で使用される抗癒着性炭水化物は、非腸内投与調剤における活性剤として使用してもよい。本発明の剤について、かかる非腸内投与調剤が関係してもよい。
【００４２】
本発明で使用される抗癒着性炭水化物の使用量、二重結合なしで末端ウロン酸ユニットを示す炭水化物、同様に末端ウロン酸ユニットを示すが二重結合（不飽和炭水化物）を有する炭水化物の合計は、かかる二重結合を示す本発明の末端ウロン酸ユニットの１０〜１００％は、体重ｋｇ、一日当たり、少なくとも８ｍｇ、好ましくは８〜２０ｍｇ、特に約１０ｍｇである。これは、特に好適な不飽和抗癒着性炭水化物だけに関する。
【００４３】
本明細書の枠内において範囲、例えば、％またはｍｇの問題があれば、全ての中間値、端の数値間の全数値、これらの範囲でカバーされる狭い範囲の全てが、これらの範囲内で開示されており、クレームされている。８〜２０ｍｇ／ｋｇは、全ての中間値をカバーし、特に整数、例えば、9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 mg/kgをカバーする。１０〜１００％の範囲は、想像できる限りの中間値用の略称表示、特に整数値：１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７，４８，４９，５０，５１，５２，５３，５４，５５，５６，５７，５８，５９，６０，６１，６２，６３，６４，６５，６６，６７，６８，６９，７０，７１，７２，７３，７４，７５，７６，７７，７８，７９，８０，８１，８２，８３，８４，８５，８６，８７，８８，８９，９０，９１，９２，９３，９４，９５，９６，９７，９８および９９％を構成する。これは、例えば、二重結合を有するウロン酸ユニットの割合のために％表示に適用される。同様に、想像できる狭い範囲がカバーされ、この表示で開示される。類似方法は、質量％、ＤＰまたはその他のユニットに関する全ての表示に適用される。
【００４４】
次の実施例において、好適な本発明の剤は記載される。実施例１〜７は抗癒着性炭水化物調剤薬に関し、本発明のウロン酸ユニットの少なくとも１０％が二重結合を有する。この例で得られた生成物は抗癒着性炭水化物から独占的に構成された本発明の調剤薬を示す。実施例８〜１３は、各種の質量比について、抗癒着性炭水化物と前生物的炭水化物の混合物を記載する。
実施例１（酵素的分裂）
１０ｇのＧＥＮＵペクチンＵＳＰ／１００（ＨｅｒｃｕｌｅｓＣｏ．，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，ＤＫ）を１リットルの５０ｍＭＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．０）に溶解した。１０ｍｌのペクチン−リアーゼ溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ）をこの溶液に加える。転化は４０℃において２４時間でおこる。反応を、１００℃で１０分間加熱して停止する。酵素および非転化ペクチンを、５０ｋＤａメンブランでろ過して除去する。ろ過物はその後フリーズドライする。実施例２（化学的分裂）
１０ｇのＧＥＮＵペクチンＵＳＰ／１００(Hercules Co., Copenhagen, DK)を、１リットルの０．２ＭのＮＨ3カーボネート緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解し、８０℃で８時間加熱する。得られたオリゴガラクトウロニド（oligogalacturonides）を金属塩（例えば、バリウム塩）として沈降させ、ろ過、洗浄、乾燥して、ＤＯＷＥＸ−５０Ｈ+イオン交換で遊離酸に転化し、フリーズドライする。
実施例３（酵素分裂）
１０ｇのLaboronペクチンX-77 A (C.C.A. Klimmeck, Bad Zwischenahn)を１リットルの５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解する。消化プロセスは、１ｍｌペクチン−リアーゼ溶液(Gist-Brocades Co., Seclin, France)で４５℃において２４時間行う。反応を、９５℃で５分間加熱して停止する。酵素および非転化ペクチンを、BioGel P2 or TosoHaas HW 40 Sを用いてゲルろ過により除去する。オリゴサッカリドフラクションをその後フリーズドライする。実施例４（酵素分裂）
１０ｇのGruenbandペクチン(Obipektin, Bischofszell, Switzerland)を、１リットルの５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝４．５）に溶解する。２ｍｌのペクチンイエックス（Pectinex 3 XL (Novo Nordisk Co., Dittingen, Switzerland)）を追加する。溶液を５０℃において２４時間加熱する。反応を９５℃で５分間で停止する。形成されたオリゴガラクトウロニド（oligogalacturonides）をエタノールで沈降させ、洗浄、乾燥する。
実施例５（化学的分裂）
１０ｇのGruenbandペクチン(Obipektin, Bischofszell, Switzerland)を、１リットルの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解させ、９０℃で１時間加熱する。放出されたオリゴガラクトウロニド（oligogalacturonides）をエタノールで沈降させ、洗浄、乾燥する。
実施例６（化学的分裂）
１０ｇのＧＥＮＵペクチンＵＳＰ／１００(Hercules Co., Copenhagen, DK)を１リットル０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解し、９５℃で１時間加熱する。長鎖ポリマーをｐＨ２において塩酸で沈降させ、遠心分離で回収する。オリゴガラクトウロニドを含む上澄を凍結乾燥する。
実施例７（酵素分裂）
１０ｇのアルギン酸塩を１リットルの５０ｍＭＮａＡｃ緩衝液（ｐＨ４．６）に溶解する。１０ｍｌのアルギン酸塩−リアーゼ溶液をこの溶液に加える。分裂は、４０℃において２４時間で行なう。反応は、１００℃で１０分間加熱することにより停止する。酵素、非分裂アルギン酸塩を５０ｋＤａメンブランでろ過して除く。ろ過後フリーズドライする。
実施例８〜１３
抗癒着性炭水化物とは別の、前生物的炭水化物を含む剤を調製するために、次の実験を行なう。
【００４５】
１０ｇのオリゴガラクトウロニド（oligogalacturonides）であって、実施例１，３，４および／または７のいずれか一つに従う酵素分裂または実施例２，５および／または６のいずれか一つに従う化学的分裂のいずれかで調製されたものを、乾燥前に、次の表に示される量比率に従って９部のガラクト−オリゴサッカリド（例えば、Elixor, Borculo Co., and Oligomate, Yakult Co）と１部の高分量イヌリン（例えば、Raftiline HP, Orafti Co.or Frutafit TEX or EXL., Sensus Co.or Fibruline LC HAT, Cosucra Co）との前生物的炭水化物混合物１０ｇと混合する。
【００４６】
【表１】
オリゴガラクトウロニドおよびイヌリンの上記前生物的炭水化物混合物の代わりに、次の炭水化物混合物を用いてもよい：αーガラクト−オリゴサッカリドとイヌリン、β−ガラクト−オリゴサッカリドとガラクトマンナン、フルクト−オリゴサッカリドとガラクトマンナン、フルクト−オリゴサッカリドとアラビニガラクタン、β−ガラクトオロゴサッカリドとアラビニガラクタン、およびキシロ−オリゴサッカリド（xylo-oligosaccharides）とガラクトマンナン。
Claims (12)
- ウロン酸ユニット（末端ウロン酸ユニット）を末端の一つに有する少なくとも一の抗癒着性炭水化物を含み、病原性物質や有機物のオイカリオンテック（ｅｕｃａｒｙｏｎｔｉｃ）セルへの癒着を減少および／またはブロックするための製薬または栄養学上の調剤薬において、
末端ウロン酸ユニットを有する前記抗癒着性炭水化物は、ペクチン、ペクチン酸エステル、アルギン酸塩、コンドロイチン、ヒアルロン酸、ヘパリンおよびヘパランからなる群から選択されるウロン酸含有炭水化物から、最大でＤＰ１００までの重合度を有するように化学的または酵素で分裂されて得られ、該抗癒着性炭水化物の末端ウロン酸ユニットの１０〜１００％が二重結合を有し、前記二重結合の５０〜１００％が末端ウロン酸ユニットのＣ４およびＣ５原子間に位置し、
前記抗癒着性炭水化物のメタノールによるエステル化度が２０〜５０％であることを特徴とする調剤薬。 - 末端ウロン酸ユニットを有する抗癒着性炭水化物の１０〜１００％が還元末端を含み、その他の末端に末端ウロン酸ユニットを含むことを特徴とする請求項１記載の調剤薬。
- 前記抗癒着性炭水化物の末端ウロン酸ユニットの１０〜５０％が二重結合を有することを特徴とする請求項１または２に記載の調剤薬。
- 相違する重合度を有する末端ウロン酸ユニットを有する種々の抗癒着性炭水化物を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の調剤薬。
- 前記抗癒着性炭水化物がＤＰ２〜ＤＰ４０を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の調剤薬。
- 中性糖ユニットの前記抗癒着性炭水化物の内容物が最大で５０％であり、前記中性糖ユニットが、ラムノース、アラビノース、ガラクトース、キシロース、グルコース、フコースおよびアビオースからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の調剤薬。
- 前記抗癒着性炭水化物とは別に、二つの相違する本質的な溶解性炭水化物成分Ａ）ガラクトオリゴサッカリド群（ジサッカリドからヘキササッカリド）およびＢ）フルクトポリサッカリド群（ヘプタサッカリドから先）の前生物的炭水化物混合物を含み、ここで、該炭水化物成分は、胃腸管において未消化で残り、大腸へ未吸収で到達し、
該炭水化物成分Ａ＝５〜９５質量％、該炭水化物成分Ｂ＝５〜９５質量％、それぞれは該炭水化物成分Ａ，Ｂ（Ａ＋Ｂ＝１００質量％）の合計に対するものであり、該炭水化物成分Ａ，Ｂの炭水化物／サッカリドの少なくとも８０質量％が前生物的に活性であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の調剤薬。 - 前記抗癒着性炭水化物の前記前生物的炭水化物混合物に対する質量比が１：１０〜１０：１である請求項７記載の調剤薬。
- 通常の製薬上耐性を有する担体、希釈剤および／またはその他のアジュバントを含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の製薬上の調剤薬。
- さらに食物成分を含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の栄養学上の調剤薬。
- 胃腸管、血液系、呼吸器導管、泌尿生殖器管、鼻咽腔の感染処置用の、請求項１〜１０に記載の調剤薬。
- 前記抗癒着性炭水化物が、一日ｋｇ当たり、少なくとも８ｍｇで投与されるように用いられる請求項１〜１１に記載の調剤薬。
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