CN101262783A - 用于一类hiv病人的营养补充剂 - Google Patents

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CN101262783A CNA2006800210770A CN200680021077A CN101262783A CN 101262783 A CN101262783 A CN 101262783A CN A2006800210770 A CNA2006800210770 A CN A2006800210770A CN 200680021077 A CN200680021077 A CN 200680021077A CN 101262783 A CN101262783 A CN 101262783A
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Abstract

本发明涉及一种用于没有经受高效抗逆转录病毒疗法治疗的HIV患者的营养产品。更具体而言，本发明涉及一种包含寡糖的营养组合物。本发明也涉及一种用于HIV患者的营养补充剂的制造。

Description

用于一类HIV病人的营养补充剂
技术领域
本发明涉及到一种用于HIV病人的营养产品。更具体而言，本发明涉及一种营养组合物，该营养组合物提供仔细筛选的营养成分，该营养成分对有营养相关症状的HIV患者提供特别的支持。本发明还涉及到用于HIV患者的营养补充剂的制造。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发展已经对国内和全球健康、社会、政治和经济产生深远的影响。在全球范围内，HIV-1感染人群的数量超过四千万，他们大多数生活在亚洲、撒哈拉以南非洲和南美洲。虽然有过去十年内取得的所有治疗方法的进步，包括高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的开发，但是个体一旦感染，仍不可能根除该病毒。
现在认识到对HIV感染的人进行营养支持的重要性。由于他们经历的代谢性压力，感染患者可能对基础能量、蛋白质和微量营养素的需求量有所增加。该代谢性压力和与该疾病相关的食欲缺乏和吸收不良共同促进了营养不良。营养不良通常影响如免疫能力、(工作)表现和认知。提供额外的营养可以帮助这些患者改善其整体营养状态。
目前市场上有几种用于为HIV患者提供营养支持的产品。不同的商业供应商销售几种临床营养产品，列出如下。
1.Advera，Ross Abbott
热量分布：
蛋白质：18.7％(大豆蛋白质水解产物、酪蛋白酸钠)
碳水化合物：65.5％(麦芽糊精、蔗糖、大豆纤维)
脂肪：15.8％(芥花籽油(canola)、MCT、精炼的除臭沙丁鱼油1.5e％)
热量密度：1.28kcal/mL
2.Resource，Novartis
热量分布：
蛋白质：14％(酪蛋白酸钠和酪蛋白酸钙、大豆蛋白分离物)
碳水化合物：64％(玉米糖浆、糖)
脂肪：22％(高油酸向日葵油、玉米油)
热量密度：1.06kcal/mL
3.Benecalorie，Novartis
热量分布：
蛋白质：9％(酪蛋白酸钙)
碳水化合物：0％
脂肪：91％(高油酸向日葵油、甘油单酯和甘油二酯)
热量密度：7kcal/mL
4.Boost，Mead Johnson，现在为Novartis销售的产品
热量分布：
蛋白质：24％(乳蛋白质浓缩物、酪蛋白酸钙和酪蛋白酸钠)
碳水化合物：55％(玉米糖浆固体、糖)
脂肪：21％(芥花籽油(cano la)、高油酸向日葵油和玉米油)
热量密度：1.01kcal/mL
然而，虽然可获得能支持HIV感染患者的一般性营养需求的产品，但是没有既能改善营养状态又额外显著减轻或预防特定的HIV感染相关的症状的营养产品，所述特定的HIV感染相关的症状特别指受试者的免疫功能障碍和任选的指肠道功能障碍和/或谷胱甘肽状态，和/或HIV的传播。
发明内容
本发明人惊奇地发现，包括寡糖的组合物显著地减轻受试者组中HIV-感染相关免疫功能障碍相关的症状，所述受试者组还不需要HAART治疗但是已经患有免疫功能障碍(观察到的并发有血液中CD4+细胞减少的受损的免疫系统)。可受益于本发明组合物的HIV患者的临床前目标组可以通过CD4+血细胞计数来确定。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及到寡糖和任选的半胱氨酸和/或半胱氨酸源用于制备一种组合物的用途，该组合物用于治疗和/或预防HIV或AIDS的方法，所述方法包括给予哺乳动物一种组合物，该组合物包含治疗有效量的寡糖和任选地包括半胱氨酸和/或半胱氨酸源。在另一个实施方案中，该组合物进一步包括一种或多种多不饱和脂肪酸(PUFA)和/或一种或多种生物活性化合物，特别是乳源化合物。
本发明提供适合于HIV患者的营养治疗的完全营养补充剂，所述HIV患者的CD4+细胞计数为700细胞/μl或者更低，但是还不需要HAART治疗。本发明的营养补充剂至少包含治疗有效量的寡糖作为支持受试者的免疫功能的组分。任选地，该组合物还包含一种支持受试者的肠道功能和/或谷胱甘肽状态的组分。本发明人惊奇地发现，通过使用寡糖作为营养成分，HIV感染的免疫功能障碍相关症状(即感染相关的症状)可以被预防和/或显著地减少。当同时以额外的其它疾病相关症状(例如肠道功能障碍和/或谷胱甘肽状态)为目标时，发现上述效果甚至更好。
健康的肠道和健康的肠道菌丛与健康的免疫功能有复杂的关系。特定纤维/寡糖的潜在的免疫调节效应可能是对肠道菌丛组成(双歧杆菌和乳酸杆菌类型的免疫效应已经被证实)和/或功能(纤维发酵产生化合物例如影响肠道细胞的一般功能和免疫功能的短链脂肪酸)影响的间接结果。令人惊奇的是，本发明人发现树突细胞的DC-SIGN分子可以被某些寡糖阻断。因为对这个分子的阻断能潜在地阻断HIV的传播，所以在本发明的一个实施方案中提供了这些寡糖用于阻断DN-SIGN受体的用途和用于制备用于预防和/或治疗DC-SIGN介导的疾病(尤其是HIV和AIDS)的组合物的用途。
具体实施方式
一般性定义
“寡糖”是指单糖单元的糖链，该糖链的链长度为1至5000，更优选地为2至250，更优选地为2至50，最优选地为2至10。
“聚合度”或“DP”是指在一个寡糖链中的糖单元的总数。“平均DP”是指在不考虑可能的单糖或二糖的情况下(如果存在则优选将其除去)，一种组合物中寡糖链的平均DP。组合物的平均DP被用于区分组合物。优选的寡糖混合物的平均聚合度为2至100，更优选地为3至250，例如为3至50。
两种或多种物质的“共同给予”是指将这些物质以一种组合物的形式给予一个个体或者以在同一时间(同时)或一段很短时间间隔内以分开的组合物(药盒或混合组合物)形式给予一个个体(例如在数分钟或数小时内分开或序贯使用)。
术语“包括”应被解释为特指存在已说明的部分、步骤或组分，但是并不排除存在一个或多个其他的部分、步骤或组分。
“百分数”或“平均”一般是指重量的平均百分数，除非另外特别说明或除非很明确地表明为另一种计算基准。
“GOS”或“低聚半乳糖”，或者“反式-低聚半乳糖”或“TOS”是指由半乳糖单元组成的寡糖。
“HIV的治疗和/或预防”是指显著地减少或预防一种或多种HIV感染相关的症状/功能障碍，特别是免疫功能障碍以及任选地也可以是肠功能障碍和/或低谷胱甘肽状态。在一个实施方案中，可以从上下文明显地看出，HIV的治疗或预防是指由于DC-SIGN受体阻断引起的HIV传播的显著地减少(或者完全被阻止)。
“目标组”或“患者组”是指每微升血液中的CD4+细胞少于大约700个但还不需要并且还没有接受HAART治疗(因为此治疗可能导致其他症状)的受试者。特别地，这些患者的每微升血液中有高于大约200个至高于大约300个或350个CD4+细胞。因此CD4+细胞计数在大约200-700范围内和落在此范围内的各种范围内(例如250-700、300-700、350-700、400-700、500-700、600-700、200-500、200-600、300-500、300-600等)的患者只要不需要并且没有接受HAART治疗都可以是目标组的一部分。
“显著地减少或预防”是指与没有被给予本发明组合物的对照受试者相比，症状(或HIV的传播)减少至少5％、10％、15％、30％、50％或者甚至100％。症状的测量可以用本领域已知的方法，例如免疫功能障碍可以通过测定CD4+细胞计数测定。DC-SIGN受体的阻断可以根据实施例1的方法确定。
本发明的目的是提供适合于治疗HIV患者的营养组合物，以改善他们的营养状况和至少一种HIV相关的症状，特别是免疫功能障碍并且任选地也可以是肠道功能障碍和/或谷胱甘肽状态。本发明的组合物对CD4+T细胞计数低于大约700个细胞/μl血液的临界水平的患者特别有效果，此时患者一般不需要HAART治疗(并且没有被治疗)，但确实已经发生或经历免疫功能障碍、肠道功能障碍和/或与谷胱甘肽状态相关的功能障碍的一种或多种。
因此，本发明组合物适合于预防和/或治疗一种或多种HIV感染相关的功能障碍，特别是：
1.免疫功能障碍，即CD4+T细胞计数减少导致的免疫功能的受损；并任选地也可以是：
2.肠道功能障碍，即肠道问题，特别是HIV引起的吸收不良和腹泻；和/或
3.低谷胱甘肽状态，特别是血液中和T细胞内谷胱甘肽的低水平。
在一个优选的实施方案中，该组合物至少适合于治疗或预防免疫功能障碍，并和任选地可以预防或治疗低谷胱甘肽状态。这些组合物包含适合量的寡糖并任选地包括半胱氨酸和/或半胱氨酸源。在另外一个实施方案中，该组合物进一步包含合适量的一种或多种PUFA和/或一种或多种生物活性化合物并且适合于治疗或预防全部的上述三种功能障碍。
因为CD4+T淋巴细胞被HIV感染并损坏，所以HIV的进展可以通过测定循环系统的CD4+T淋巴细胞计数来定期地和有规律地监测。HIV感染后的初始期(可以持续从三年到十年以上)的特征是总CD4+T细胞计数缓慢但逐步的减少，并没有对感染的抵抗力下降的明显症状。传染性的并发症的初始迹象通常出现在CD4+T细胞计数少于700个细胞/μl血液的时候。此时，HIV血清阳性个体可能经历呼吸系统症状(咳嗽、感冒、流感)和/或胃肠(肠不适、腹泻)症状。这些症状仍然相对温和并且可能被认为是亚临床的；虽然会对患者个体带来困扰，但是这些症状通常没有严重到导致住院治疗或开始用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗的程度。在一个实施方案中，本发明人惊奇地发现给予寡糖能显著地减少或阻止与免疫系统的功能降低(或减弱)有关的前临床症状的发展，所述前临床症状例如病毒、微生物等感染的频率和/或严重度的升高。
I型人免疫缺陷症病毒(HIV-1)通过性传播后首先遇到的细胞类型之一是树突细胞(DC)。DC通过C-型凝集素受体捕获HIV-1，C-型凝集素受体中研究得最彻底的实例是DC-SIGN，DC-SIGN受体介导HIV-1的细胞内在化。DC可以保持该病毒的传染性数天并且能够把HIV-1传输给CD4(+)T细胞。如实施例1中所述，本发明人惊奇地发现寡糖可以结合DC-S IGN。
根据本发明的组合物及其用途
根据本发明的组合物适合于哺乳动物受试者体内的HIV和/或AIDS的治疗和/或预防，特别是在上文限定的目标组的成员体内。所述受试者优选为感染HIV的人类受试者，其CD4+细胞计数为每μl血液大约700个细胞或者更少，更优选每μl血液大约200至700个细胞，例如每μl血液大约200至500个细胞或大约200至600个细胞或大约500至700个细胞。优选地，该受试者具有700个细胞或更少的CD4+细胞计数但没有经受高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的治疗。
在一个实施方案中，该营养组合物优选地为食品补充剂，并且包括有效治疗量的一种或多种寡糖并任选地包括半胱氨酸和/或半胱氨酸源。
寡糖
根据本发明的组合物包含治疗有效量的寡糖，优选如下所述的酸性寡糖和/或中性寡糖。
酸性寡糖包括至少一种酸性基团，而中性寡糖没有这样的酸性基团。由于其对健康的有利效果，食用纤维已经被广泛地研究。一些纤维是不溶性的和不可发酵的，它们能够完整地通过消化道。其他纤维类型可作为益生素，即他们被肠道细菌利用并且刺激其生长。因此，已有记载表明如菊糖或寡糖(例如低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS))的纤维能刺激双歧杆菌和乳酸菌的生长，这两种菌对健康的肠道菌丛十分重要。
酸性寡糖
术语“酸性寡糖”是指包括至少一种酸性基团的寡糖，所述酸性基团选自N-乙酰神经氨酸、N-乙醇酰神经氨酸、游离的或酯化的羧酸、硫酸基团和磷酸基团。在一个实施方案中，该酸性寡糖优选为聚己糖。优选地，至少一种上述的酸性基团位于酸性寡糖末端的己糖单位。优选地，该酸性寡糖具有如图1所示的结构，其中所述末端己糖(左侧)优选地含有一个双键。优选地，该酸性寡糖在末端己糖处包含一个羧酸，其中所述羧酸基团可以是游离的或者酯化的。WO 01/60378和/或WO 02/42484中提供了适用于本发明方法和组合物的酯化果胶水解产物的制造方法，WO 01/60378和WO 02/42484通过引用的方式纳入到本文中。除末端己糖单元之外的己糖单元优选地为糖醛酸单元，更优选地为半乳糖醛酸单元。这些单元上的羧酸基团可以是游离的或者是(部分)酯化的，并且优选至少10％是甲基化的(如下)。
图1.多聚酸性寡糖
Figure A20068002107700091
其中：
R优选地选自氢、羟基或酸基团，优选为羟基；并且
R2、R3、R4和R5中至少一个代表N-乙酰神经氨酸、N-乙醇酰神经氨酸、游离的或酯化的羧酸、硫酸基团和磷酸基团，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢。优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表N-乙酰神经氨酸、N-乙醇酰神经氨酸、游离的或酯化的羧酸、硫酸基团或磷酸基团，并且其余基团代表羟基和/或氢。更优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表游离的或酯化的羧酸，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢；并且
n为整数并且是指己糖单元的数目(也可参见下文聚合度)，所述己糖单元可以是任何的己糖单元。合适的n是1-5000之间的整数。优选地，该己糖单元是糖醛酸单元。
最优选地，R1、R2和R3代表羟基、R4代表氢、R5代表羧酸，n是1至250之间的任何数字，优选在1和10之间，并且所述己糖单元是半乳糖醛酸。
本方法中使用的酸性寡糖的检测、测定和分析在本申请人的涉及到酸性寡糖的在先专利申请(即WO 01/60378)中给出，WO 01/60378通过引用纳入到本文中。
优选地，该酸性寡糖具有一个，优选具有两个末端糖醛酸单元，该糖醛酸单元可以是游离的或者是酯化的。优选地，该末端糖醛酸单元选自半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、古洛糖醛酸、艾杜糖醛酸、甘露糖醛酸、核糖醛酸(riburonicacid)和阿卓糖醛酸(alturonic acid)。这些单元可以是游离的或者是酯化的。在一个实施方案中，该末端己糖单元有一个双键，该双键优选地位于该末端己糖单元的C4和C5位之间。优选地，一个末端己糖单元包含该双键。该末端己糖(例如糖醛酸)优选地具有图2的结构。
图2：优选的末端己糖酸性基团
Figure A20068002107700101
其中：
R优选地选自氢、羟基或酸性基团，优选羟基(见上文)；并且
R2、R3、R4和R5中的至少一个代表N-乙酰神经氨酸、N-乙醇酰神经氨酸、游离的或酯化的羧酸、硫酸基团和磷酸基团，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢。优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表N-乙酰神经氨酸、N-乙醇酰神经氨酸、游离的或酯化的羧酸、硫酸基团或磷酸基团，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢。甚至更优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表游离的或酯化的羧酸，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢；并且n是整数并且是指己糖单元的数目(也可参见下文的聚合度)，所述己糖单元可以是任何的己糖单元。合适的n是代表己糖单元数目的1-5000之间的整数，所述己糖单元优选地为糖醛酸，甚至更优选地为半乳糖醛酸。这些单元上的羧酸基团可以是游离的或者是(部分)酯化的，并且优选地为至少部分甲基化的。
最优选地，R2和R3代表羟基，R4代表氢，R5代表游离的或酯化的羧酸。
在一个实施方案中，该组合物包含单一类型的酸性寡糖(具有均一聚合度)，而在另一个实施方案中，该组合物包含有不同聚合度(DP)和/或包含不饱和的和饱和的末端己糖单元的酸性寡糖的混合物，。优选至少5％、更优选至少10％、甚至更优选至少25％的酸性寡糖末端己糖单元为非饱和的己糖单元(参见例如图2)。因为每个单独的酸性寡糖优选地仅包括一种不饱和的末端己糖单元，所以优选不超过50％的末端己糖单元为不饱和己糖单元(即包含一个双键)。
一种酸性寡糖的混合物优选地包含占己糖单元总量的2％至50％、优选占10％至40％的非饱和己糖单元。
本方法中使用的酸性寡糖具有的聚合度(DP)为1至5000，优选地为1至1000，更优选地为2至250，再更优选地为2至50，最优选地为2至10。如果使用具有不同聚合度的酸性寡糖混合物，那么该酸性寡糖混合物的平均DP优选地为2至1000，更优选地为3至250，再更优选地为3至50。也参见图1，其中“n”和末端单元的总和(即n+1)代表聚合度。已发现，如果以液体的形式给予该酸性寡糖，则较低DP的寡糖可提高口感并且生成粘度较低的产品。该酸性寡糖可以是同质的或异质的碳水化合物。
本发明中使用的酸性寡糖优选地由果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖(sialoglycans)、岩藻低聚糖(fucoidan)、岩藻寡糖(fucooligosaccharides)或角叉藻聚糖制备，优选由果胶和/或藻酸盐制备。该酸性寡糖的制备可以使用WO 01/60378中描述的方法，例如化学或酶水解或部分水解，见第8页和第9页，该文献通过引用纳入到本文中。
藻酸是线性无支链聚合物，包含β-(1→4)-连接的D-甘露糖醛酸和α-(1→4)-连接的L-古洛糖醛酸残基，该聚合物具有宽范围的平均分子量(100-100000个残基)。藻酸的合适来源包括海藻和细菌藻酸盐。
果胶主要分为两种类别：高度甲氧基化果胶(其特征是甲氧基化程度高于50％)和低度甲氧基化果胶(甲氧基化程度低于50％)。本文使用的“甲氧基化程度”(也被称为DE或“酯化程度”)是指多聚半乳糖醛酸链中包括的游离羧酸基团被酯化(如通过甲基化)的程度。本发明酸性寡糖优选由高度甲基化的果胶制备。
优选地，该酸性寡糖的特征是甲基化程度大于20％、优选地大于50％、甚至更优选地大于70％。优选地，该酸性寡糖具有的甲基化程度大于20％、优选地大于50％、甚至更优选地大于70％。
上述酸性寡糖优选的给药量是每天大约10mg至100克，优选地为每天大约100mg至50克，甚至更优选每天在大约0.5和20克之间。
中性寡糖
如上文所述，该组合物也可包含一种或多种中性寡糖，以代替一种或多种酸性寡糖，或者除酸性寡糖之外额外添加所述一种或多种中性寡糖。一种或多种中性寡糖选自纤维二糖、纤维糊精、B-环糊精、不可消化糊精、龙胆寡糖(gentiooligosaccharides)、葡聚寡糖、异麦芽糖寡糖、异麦芽糖、异麦芽三糖、潘糖、明串珠菌二糖、帕拉金糖、theanderose、D-琼脂糖(D-agatose)、D-来苏-己酮糖、乳蔗糖(lactosucrose)、α-低聚半乳糖、β-低聚半乳糖、反式低聚半乳糖、乳果糖、4’-galatosyllactose、合成低聚半乳糖、果烷-果聚糖型、果烷-菊粉型、1f-β-果糖呋喃糖基真菌四糖(1f-β-fructofuranosylnystose)、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖(lactoN-neotetraose)、低聚木糖、lafinose、乳蔗糖和低聚阿拉伯糖。
优选地，中性寡糖选自低聚半乳糖、低聚果糖、反式低聚半乳糖、低聚木糖、乳蔗糖和低聚阿拉伯糖。更优选地，中性寡糖选自低聚半乳糖、低聚果糖和反式低聚半乳糖。
优选地，该组合物包括两种化学上不同的中性寡糖、一种选自基于半乳糖的中性寡糖，另一种选自基于果糖和/或葡萄糖的寡糖。
更优选地，该组合物包括低聚果糖和至少一种选自反式低聚半乳糖和低聚半乳糖的寡糖。
优选地，中性寡糖的日剂量为每天大约10mg至100克，优选地为每天大约100mg至50克，更优选地为每天大约0.5克至20克。
优选地，使用一种包含中性寡糖和酸性寡糖的组合物，其中总寡糖的至少15％、更优选地10％至90％、最优选地25％至75％为酸性寡糖。优选地，使用一种组合物，其中寡糖的至少25％为包含至少一个末端糖醛酸单元的酸性寡糖。
半胱氨酸或半胱氨酸源
除了上述的一种或多种寡糖之外，所提供的组合物还任选地包括合适量的半胱氨酸和/或半胱氨酸源。短语“半胱氨酸源”在本文中是指以任何形式包含生物可用的半胱氨酸的所有化合物，它以存在于化合物中的或化合物在体内消化后可产生的半胱氨酸的量来计算，以摩尔计。
在下文中，“半胱氨酸等价物”是指半胱氨酸本身的量或存在于半胱氨酸源中的半胱氨酸量。例如，100mg的NAC(N-乙酰半胱氨酸；MW＝163.2)等价于74mg的半胱氨酸(MW 121.15)。因此，100mg的NAC是74mg半胱氨酸等价物。类似地，这样的换算可以应用于蛋白质或肽。当一种肽(MW＝x道尔顿)包含3个半胱氨酸氨基酸(3y道尔顿)的时候，100mg的这种肽等价于100×3Y/X mg的半胱氨酸。因此，100mg的这种肽是300y/x mg的半胱氨酸等价物。
根据本发明的合适的半胱氨酸源是例如变性和/或未变性形式的蛋白质，如乳蛋白质(例如乳清或酪蛋白质)。卵蛋白富含半胱氨酸，因此也是合适的。植物蛋白(例如豌豆、马铃薯、大豆和稻)也可以被用于提供半胱氨酸。也可以使用这些蛋白源的水解产物，或者富集了富含半胱氨酸的蛋白质或肽的部分(例如EP1201137中描述的)。此外，可以使用合成的半胱氨酸等价物，例如半胱氨酸衍生物，如半胱氨酸、半胱氨酸盐、N-乙酰半胱氨酸和/或二乙酰半胱氨酸。
适合给予HIV感染的目标患者的日剂量为每天至少大约100mg半胱氨酸等价物，优选每天至少大约200mg、400mg或600mg半胱氨酸等价物，更优选每天至少大约1000mg半胱氨酸等价物。应该理解的是日剂量可以被分成在一天内分几次服用的2个、3个或更多个剂量单位。
在另一个实施方案中，本发明的组合物任选地还包括一种或多种能刺激谷胱甘肽水平的化合物。例如硫辛酸、丙酮酸盐、草酰乙酸盐、草酰天冬氨酸能够刺激谷胱甘肽水平。这类刺激谷胱甘肽水平的化合物可以与半胱氨酸一起使用，也可以替代半胱氨酸使用。
在另一个实施方案中，包括一种或多种寡糖(并任选地包括半胱氨酸和/或半胱氨酸源)的组合物还可任选地包含一种或多种PUFA和/或一种或多种有生物活性的化合物，例如在乳和/或益生微生物中发现的化合物。
益生微生物
益生微生物表示一类微生物，该类微生物通过改善肠道微生物平衡而对HIV患者有益处(Fuller，R.J.Applied Bacteriology，1989；66：365-378)。该益生微生物可以从适合人类食用并能改善肠道中微生物平衡的一种或多种微生物中选择。优选地，对应于DP在2至100的每克糖醛酸寡糖，本发明组合物包含104至1012、更优选105至1011、最优选107至5×1010益生菌的集落形成单位(cfu)。对应于每克干重的本发明组合物，本发明组合物优选地包括102至1013益生菌的集落形成单位(cfu)、优选地包括104至1012、更优选地包括105至1010、最优选地包括105至1×109cfu。根据本发明的益生菌的剂量优选为每天102至1013，更优选地为105至1011，最优选地为108至5×1010集落形成单位(cfu)。优选地，使用活的或可存活的细菌，但也可以使用死细菌或细菌片段。
因此，在一个实施方案中，本组合物可任选地包括乳杆菌属(Lactobacillus)和/或双歧杆菌属(Bifidobacterium)的细菌。优选地，该组合物包含一种选自长双歧杆菌(B.longum)、短双歧杆菌(B.breve)和双歧双歧杆菌(B.bifidum)的双歧杆菌和/或一种选自干酪乳杆菌(L.casei)、类干酪乳杆菌(L paracasei)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和植物乳杆菌(L.plantarum)的乳杆菌。最优选地，本发明组合物包括短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)和/或类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)。
短双歧杆菌是一种革兰氏阳性的厌氧杆状菌。当与Stackebrandt & Goebel，1994，Int.J.Syst.Bacteriol.44：846-849中所述的短双歧杆菌的ATCC 15700典型菌株进行比较时，本发明的短双歧杆菌与其16S rRNA序列优选地具有至少95％的核酸序列同一性，更优选至少97％、98％、99％或更高的序列同一性。两条核苷酸序列的核酸序列同一性是使用采用默认参数的程序GAP或BESTFIT进行最优比对时计算得到的。使用GAP的默认参数，空位生成罚分＝50(核苷酸)/8(蛋白质)，空位延伸罚分＝3(核苷酸)/2(蛋白质)。对核苷酸来说，所使用的默认评分矩阵是nwsgapdna(Henikoff & Henikoff，1992，PNAS 89，915-919)。这比当RNA序列被认为是和DNA序列基本上类似或有一定程度的序列同一性时更清楚，DNA序列中的胸腺嘧啶(T)被认为与RNA序列中的尿嘧啶(U)等同。序列比对和序列同一性百分数计分可以用计算机程序确定，例如GCG Wisconsin Package，版本10.3，可从Accelrys Inc.，9685 Scranton Road，San Diego，CA 92121-3752，USA处获得或者使用EMBOSSwin v.2.10.0。
本发明中使用的双歧杆菌优选地可用5’核酸酶测定方法来产生信号，该方法如本申请人的共同未决的国际专利申请PCT/NL2004/000748和欧洲专利申请05075486.0中所述。根据一个优选的实施方案，本发明组合物包括至少一种选自短双歧杆菌Bb-03(Rhodia)、短双歧杆菌M16-V(Morinaga)、短双歧杆菌R0070(Institute Rosell，Lallemand)、DSM 20091和LMG 11613的短双歧杆菌。最优选地，该短双歧杆菌是短双歧杆菌M-16V(Morinaga)。
在一个优选的实施方案中，本发明组合物包括类干酪乳杆菌。优选地，当与前述的类干酪乳杆菌ATCC 25032典型菌株相比时，本发明的类干酪乳杆菌株与其16S rRNA序列具有至少95％，更优选至少97％、98％、99％或更高的核酸序列同一性。本发明使用的乳杆菌优选地可用5’核酸酶测定方法来产生信号，该方法如本申请人的共同未决的欧洲专利申请05075486.0中所述。根据一个优选的实施方案，本发明组合物包含至少一种选自类干酪乳杆菌F19(Arla，Sweden)、类干酪乳杆菌LAFTI L26(DSM Food Specialties，theNetherlands)和类干酪乳杆菌CRL 431(Chr.Hansen，Denmark)、LMG 12165和LMG 11407的类干酪乳杆菌。
多不饱和脂肪酸
本发明人发现二十碳五烯酸(EPA，n-3)和γ-亚麻酸(GLA，n-6)能有效地降低炎症介导的肠紧密连接的通透性。因此一种适用于目标患者治疗的组合物还可包含一种或多种用于改善肠屏障的完整性的PUFA。在一个实施方案中，该组合物(除了寡糖之外)还包括EPA和/或GLA。基于生物化学途径，可以假设也有其他脂肪酸的组合也是有效的。因此，也提供了包含一种或多种其他PUFA或其混合物的组合物。例如，可以使用EPA、二十二碳六烯酸(DHA，n-3)、双同γ-亚麻酸(DGLA，C20：3n-6)、十八碳四烯酸(STA，C18：4n-4)、α-亚麻酸(ALA，C18：3n-3)、二十二碳五烯酸(DPA，C22：5n-3)、二十碳四烯酸(C20：4n-3)和/或花生四烯酸(AA，n-6)的任一种的混合物。
合适地，可使用相对高日剂量的多不饱和脂肪酸。在一个实施方案中，使用至少大约25en％、优选至少大约30en％、更优选至少大约35en％的包括n-3和/或n-6脂肪酸的脂肪混合物(en％是能量百分比的缩写，且表示各组分占制品的总热值的相对量)。优选的每日量为至少1克PUFA，更优选地为1-50克PUFA，更优选地为5-25克PUFA，最优选的剂量为7.5-15克PUFA。
一种最佳的脂肪混合物可能包括例如40％的琉璃苣油和60％的鱼油。那么该n-3/n-6脂肪酸的比值在1-2之间，并且n-3的重量百分比占总脂肪酸含量的20-40％和n-6的重量百分比占总脂肪酸含量的15-35％。琉璃苣油可以部分地或全部地被月见草油替代。
因此，优选的每日剂量为至少0.1克EPA和0.05克GLA，更优选地为0.1克至5克EPA和0.05克至2.5克GLA，更优选地为0.5克至2.5克EPA和0.25克至1.25克GLA，最优选地为0.75克至1.5克EPA和0.37克至0.75克GLA。
生物活性成分
根据本发明的组合物可任选地进一步包括一种或多种生物活性分子，优选天然存在于乳中的组分。这些组分包括生长因子、免疫球蛋白和其他乳组分或源自乳的组分。
A.生长因子
已经发现乳生长因子对肠道健康有益。转化生长因子-β、胰岛素样生长因子和角质化细胞生长因子是乳生长因子的最重要的实例。因此，在一个实施方案中，该组合物进一步包含一种或多种生长因子，例如每天剂量中含大约1-500μg的生长因子。
B.免疫球蛋白
免疫球蛋白已经被证明能预防肠道感染，根据本发明的组合物适当地包括日剂量为0.1到10g的免疫球蛋白。
C.其他成分
还发现了其他从可乳中获得的生物活性成分，例如核苷酸、脂肪酸、寡糖也对肠屏障功能具有有益的作用，因此它们适用于该组合物的制备。
D.初乳
在一个实施方案中，该组合物包括初乳。初乳是哺乳动物母体(特别是分娩后的母牛)的乳腺在分娩后分泌的前乳(pre-milk)流体。初乳包含许多的生物活性乳成分，因此是生物活性分子的极好来源。初乳作为一种蛋白源还有能提供半胱氨酸的额外优点。为了在HIV患者体内起到有益的作用，每日应提供至少大约5克的初乳，优选至少大约10克，更优选每日至少大约20g或更多。
乳蛋白的提取物，例如EP0545946中所述的乳清生长因子提取物或WO02083164中所述的酪蛋白提取物、免疫球蛋白浓缩物、乳铁蛋白或其他浓缩的乳清组分，也都可以被用于改善HIV患者的肠屏障功能。
应当理解的是生物活性分子或成分可以用各种方法获得。许多是市售的或可以通过重组DNA技术合成，或者它们可以从如乳的天然来源中(部分地)纯化或提取。也可使用生物活性分子或包括这些分子的组分的任一种的混合物。
适用于阻断DC-SIGN受体的组合物
在另一个实施方案中提供了适用于治疗和/或预防DC-SIGN介导的疾病(例如HIV或AIDS)的组合物。这类组合物包括合适量的寡糖，特别是上文和实施例1中所述的酸性寡糖。优选的寡糖具有的IC50值是大约1000μg/ml、600μg/ml、400μg/ml，更优选地为200μg/ml或更小，例如150μg/ml、100μg/ml、50μg/ml、25μg/ml或更小。该IC50值可以用本领域已知的方法确定(参见实施例1)。
如本文其他部分所述，这些组合物可以进一步包含半胱氨酸和/或半胱氨酸源、PUFA、益生素等等，如本文其他部分所述。所述的寡糖可被配制成药物组合物或食品或食品补充剂组分(如下文所述的包含寡糖和任选包括半胱氨酸和/或半胱氨酸源的组合物)。
关于适用于各种给药方式的药物制剂的指导可以在Remington′sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)中找到。
营养组合物和食品补充剂
已发现寡糖可被有利地应用到食品中，例如婴儿食品和临床食品中。这种食品优选地包含脂质、蛋白质和碳水化合物并且可以以液体或固体的形式给予。本发明中使用的术语“液体食品”包括如下所述的干食品(例如粉末)，所述干食品附有将所述干食品与合适的液体(例如水)混合的说明。固体食品包括水活度为0.2至0.4的补充棒剂形式的食品。水活度可以被定义为在相同温度下一种产品的水蒸汽压和纯水的蒸汽压的比值。该固体产品必须符合目标水活度，否则该产品将无法被稳定存储。也提供了半固体食品和食品补充剂。
因此，本发明也涉及到一种营养组合物，除本发明的寡糖外，所述营养组合物包括5-50en％的脂质、10-60en％的蛋白质、15-85en％的碳水化合物。在本发明的上下文中，应当理解的是本发明组合物中的寡糖并不送递热量，并且因此不被包括在这里提及的en％中。所有的蛋白质、肽、氨基酸都对热量有贡献，并因此被包括在这里提及的en％中。在一个实施方案中，该营养组合物包括15-50en％的脂质、25-60en％的蛋白质和15-45en％的碳水化合物。在另一个实施方案中，本发明的营养组合物包括15-50en％的脂质、35-60en％之间的蛋白质、15-45en％的碳水化合物。
优选地，所使用的脂质具有高含量的EPA或GLA。鱼油和琉璃苣油或月见草油是这些多不饱和脂肪酸的优选来源。
可消化的碳水化合物源可以被加入到该营养制剂中。碳水化合物源优选地提供营养组合物能量的大约25％至大约40％。可使用任何合适的碳水化合物(源)，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体和麦芽糖糊精，以及它们的混合物。
优选地，组合物中维生素和矿物质的量为FSMP条例规定的量。
腹泻是许多的服用液体食物的HIV患者的主要问题。本发明人发现通过给予本发明的寡糖可以减少排便问题，所述寡糖存在干营养组合物中或液体营养组合物中，所述液体营养组合物的摩尔渗透压浓度为50-500mOsm/kg，更优选地为100-400mOsm/kg。
按照上述的观点，该营养组合物优选地不送递过多的热量。因此，该营养组合物优选地不包含多于500kcal/日剂量、更优选地为200-400kcal/日剂量，更优选地为250-350kcal/日剂量。
依照上文所述，本发明涉及一种营养组合物，包括：
a)寡糖，该寡糖优选至少包括一种酸性寡糖，所述寡糖的量优选地为每天10mg至100克，优选地为大约100mg至50克，甚至更优选提供大约0.5至20克的日剂量，还任选地包括
b)半胱氨酸和/或半胱氨酸源，优选地，其中日剂量中至少提供0.1g半胱氨酸等价物，和/或任选地包括
c)一种或多种生物活性成分(例如初乳和/或益生素)和/或PUFA(例如EPA和/或GLA)，优选地，其中日剂量中提供至少1克PUFA、更优选地为1-50克的PUFA、更优选地为5-25克的PUFA，再更优选地为7.5-15克的PUFA；另外优选地，日剂量中供应至少0.1克EPA和0.05克GLA、更优选地为0.1-5克的EPA和0.05-2.5克的GLA、更优选地为0.5-2.5克的EPA和0.25-1.25克的GLA、再更优选地为0.75-1.5克的EPA和0.37-0.75克的GLA。
在一个实施方案中，该营养组合物包括5-50en％的脂质、35-60en％的蛋白质、15-60en％的碳水化合物和治疗有效量的酸性寡糖和/或中性寡糖(并任选地包括半胱氨酸和/或半胱氨酸源，其中所述半胱氨酸源选自NAC、乳清、初乳、卵蛋白或它们的混合物)。
在另一个实施方案中，该食物组合物包括15-50en％的脂质、35-60en％的蛋白质、15-45en％的碳水化合物和治疗有效量的酸性寡糖和/或中性寡糖(并任选地包括半胱氨酸和/或半胱氨酸源，其中所述半胱氨酸源选自NAC、初乳、卵蛋白或它们的混合物)。
该营养组合物优选地为食品补充剂的形式或作为食品补充剂给予。所述营养组合物或食品补充剂可以有利地用于HIV患者的治疗方法中，所述方法包括将所述组合物或补充剂给予哺乳动物，优选为感染HIV并且属于目标组的人类。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防HIV的组合物的制备方法，所述方法包括：
-提供合适量的一种或多种寡糖；
-把上述组分配制成合适的食品或食品补充剂或药物组合物。
在如下的实施例中说明了本发明。除非另外说明，本发明实施将使用分子生物学、药理学、免疫学、病毒学、微生物学或生物化学的标准常规方法。这些技术在Sambrook and Russell(2001)Molecular Cloning：A LaboratoryManual，Third Edition，Cold Spring Harbor Laboratory Press，NY，inVolumes 1 and 2 of Ausubel et al.(1994)Current Protocols in MolecularBiology，Current Protocols，USA and Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，Pa.，17th ed.(1985)，Microbiology：A Laboratory Manual(6th Edition)by James Cappuccino，Laboratory Methods in Food Microbiology(3rd edition)by W.Harrigan(Author)Academic Press中有所描述，上述文献都通过引用方式纳入到本文中。
实施例
实施例1.用酸性寡糖和GOS阻断DC-SIGN-Fc的结合
已经发现阻断DC-SIGN可以阻止病毒从树突细胞移位至CD4 T细胞。本发明人惊奇地发现寡糖可以以不同的效力阻断DC-SIGN。如表1中所示，酸性寡糖(AOS)如果胶水解产物有最大的效力。这些结果说明AOS可以阻止Fc片段与DC-SIGN以最低浓度结合。
表1.寡糖对DC-SIGN结合的效力
  寡糖   I.C.50(μg/ml)
  酸性寡糖(果胶水解产物)   200
  低聚半乳糖(反式低聚半乳糖)   600
  低聚果糖(菊粉HP)   ＞1000
材料和方法：
将梯度稀释的寡糖制剂包被于ELISA板上。通过使用抗-DC-SIGN-Fc抗体的ELISA测定DC-SIGN-Fc的结合，并且通过加入标记的第二抗体进行可视化。在孵育20分钟后用分光光度计(Becton Dickinson)测定OD。结果表示为50％抑制时的抑制浓度。
实施例2.营养棒组合物
原料                    代码       g/天    蛋白质    g/100g
初乳                    SR         20.00   15.00     27.38
琉璃苣油(Ropufa 25n-6)  2000342    4.00    0.00      5.48
EPA-DHA油(Maruha)       2001292    6.00    0.00      8.21
低聚半乳糖酏剂或糖浆    2001189    15.38   0.00      21.06
菊粉(Raftiline HP)      2001190    0.79    0.00      1.08
酸性寡糖(果胶水解产物)  SR         8.54    0.11      11.69
N-乙酰-半胱氨酸         SR         1.83    1.34      2.50
Fructosestroop          JJ         13.20   0.00      18.07
甘油                    JJ         3.30    0.00      4.52
                        每天kcal   En％
能量蛋白质              66         26.9
能量碳水化合物          82         33.4
能量脂肪                97         39.7
                        245
实施例3.营养棒组合物
原料                      代码     g/天     蛋白质  碳水化合物   脂肪     g/100g
初乳                      SR       20.00    15.00   2.10         0.80     21.04
琉璃苣油(Ropufa 25n-6)    2000342  4.00     0.00    0.00         4.00     4.21
EPA-DHA油(Maruha)         2001292  6.00     0.00    0.00         6.00     6.31
低聚半乳糖(酏剂或糖浆)    2001189  15.38    0.00    4.78         0.00     16.18
菊粉(Raftiline HP)        2001190  0.79     0.00    0.00         0.00     0.83
酸性寡糖(果胶水解产物)    SR       8.54     0.11    0.09         0.00     8.98
卵壳膜粉                           21.09    16.87   0.00         0.00     22.19
Fructoses troop           JJ       15.40    0.00    11.92        0.00     16.20
甘油                      JJ       3.85     0.00    3.83         0.00     4.05
总计                               95.05    31.98   2272         10.80    100.00
                          每天kcal En％     每100g kcal
能量蛋白质                128      40.5        135
能量碳水化合物            91       28.8         96
能量脂肪                  97       30.8        102
总计                      316                  332
实施例4.粉剂组合物
原料                      代码           g/天         蛋白质      碳水化合物   脂肪      g/100g
初乳                      SR             20.00        15.00        2.10        0.80      29.39
琉璃苣油(Ropufa 25n-6)    2000342        4.00         0.00         0.00        4.00      5.88
EPA-DHA油(Maruha)         2001292        6.00         0.00         0.00        6.00      8.82
GOS/MD DE2粉末            2001189        14.78        0.00         7.66        0.00      21.72
菊粉(Raftiline HP)        2001190        0.79         0.00         0.00        0.00      1.16
酸性寡糖(果胶水解产物)    SR             8.54         0.11         0.09        0.00      12.55
N-乙酰-半胱氨酸           SR             1.83         1.34         0.00        0.00      2.69
MD DE47                   MM             7.00         0.01         6.75        0.02      10.29
MD DE47                   MM             5.00         0.01         4.82        0.01      7.35
SSL(乳化剂)               SHS            0.11         0.00         0.00        0.11      0.17
总计                                     68.05        16.46        21.41       10.94     100.0
                          每天kcal       En％         每100g kcal
能量蛋白质                66             26.3         97
能量碳水化合物            86             34.3         126
能量脂肪                  98             39.4         145
总计                      250                         367
实施例5.粉剂组合物
原料                     代码     g/天    蛋白     质碳水化合物    脂肪    g/100g
初乳                     SR       20.00   15.00    2.10            0.80    19.95
琉璃苣油(Ropufa 25n-6)   2000342  4.00    0.00     0.00            4.00    3.99
EPA-DHA油(Maruha)        2001292  6.00    0.00     0.00            6.00    5.98
GOS/麦芽糊精(DE2粉末)    2001189  14.78   0.00     7.66            0.00    14.74
菊粉(Raftiline HP)       2001190  0.79    0.00     0.00            0.00    0.79
酸性寡糖(果胶水解产物)   SR       8.54    0.11     0.09            0.00    8.52
α乳清蛋白(Davisco)               34.033  1.21     0.17            0.17    33.94
麦芽糊精DE47             MM       7.00    0.01     6.75            0.02    6.98
麦芽糊精DE47             MM       5.00    0.01     4.82            0.01    4.99
SSL(乳化剂)              SHS      0.11    0.00     0.00            0.11    0.11
总计                              100.25  46.33    21.58           11.11  100.00
                         每天kcal En％    每100g kcal
能量蛋白质               185      49.9    185
能量碳水化合物           86       23.2    86
能量脂肪                 100      26.9    100
总计                     372              371
实施例6.液体营养组合物
原料                       代码      g/天    蛋白质  碳水化合物  脂肪   g/升
琉璃苣油(Ropufa 25n-6)     2000342   4.00    0.00    0.00        4.00   10.67
EPA-DHA油(Maruha)          2001292   6.00    0.00    0.00        6.00   16.00
低聚半乳糖(酏剂或糖浆)     2001189   15.38   0.00    4.78        0.00   41.01
菊粉(Raftiline HP)         2001190   0.79    0.00    0.00        0.00   2.11
酸性寡糖(果胶水解产物)     SR        8.54    0.11    0.09        0.00   22.77
卵壳膜粉                   SR        21.09   16.87   0.00        0.00   56.24
WPH(半胱氨酸肽)            SR                0.00    0.00        0.00   0.00
麦芽糊精(DE47)             MM        18.80   0.02    18.12       0.05   50.13
总计                                 74.60   17.00   22.99       10.05  198.93
                           每天kcal  En％    每升kcal
能量蛋白质                 68        27.2    181
能量碳水化合物             92        36.7    245
能量脂肪                   90        36.1    241
总计                       250               668
实施例7.液体营养组合物
原料                      代码     g/天    蛋白质    碳水化合物  脂肪     g/升
琉璃苣油(Ropufa 25n-6)    2000342  4.00    0.00      0.00        4.00     10.67
EPA-DHA油(Maruha)         2001292  6.00    0.00      0.00        6.00     16.00
低聚半乳糖(酏剂或糖浆)    2001189  15.38   0.00      4.78        0.00     41.01
菊粉(Raftiline HP)        2001190  0.79    0.00      0.00        0.00     2.11
AOS(果胶水解产物)         SR       8.54    0.11      0.09        0.00     22.77
WPH(半胱氨酸肽)           SR       24.19   20.83     0.92        0.02     64.51
MD DE47                   MM       13.50   0.02      13.01       0.03     36.00
总计                               72.40   20.95     18.80       10.06    193.07
                          每天kcal En％    每升kcal
能量蛋白质                84       33.6    223
能量碳水化合物            75       30.1    201
能量脂肪                  91       36.3    241
总计                      250              665

Claims (10)

1.一种或多种寡糖用于制备一种组合物的用途，所述寡糖选自于：由果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、岩藻低聚糖、岩藻寡糖或角叉藻聚糖制备的酸性寡糖，
或：选自低聚半乳糖、低聚果糖、反式低聚半乳糖、低聚木糖、乳蔗糖和低聚阿拉伯糖的中性寡糖；
所述组合物是用于治疗和/或预防人类受试者体内HIV的方法，所述人类受试者具有200至700个细胞/μl血液的CD4+T-淋巴细胞计数，并且其中所述受试者没有经过高效抗逆转录病毒疗法治疗。
2.根据权利要求1的用途，其中所述寡糖为由果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、岩藻低聚糖、岩藻寡糖或角叉藻聚糖制备的酸性寡糖。
3.根据权利要求1的用途，其中所述寡糖为选自低聚半乳糖、低聚果粮、反式低聚半乳糖、低聚木糖、乳果糖和低聚阿拉伯糖的中性寡糖。
4.根据权利要求1的用途，其中所述组合物包含一种或多种酸性寡糖和一种或多种中性寡糖，所述酸性寡糖为由果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、岩藻低聚糖、岩藻寡糖或角叉藻聚糖制备，所述中性寡糖为选自低聚半乳糖、低聚果糖、反式低聚半乳糖、低聚木糖、乳果糖和低聚阿拉伯糖。
5.根据前述权利要求的任一项的用途，其中所述寡糖的聚合度为1至250，优选地为2至10。
6.根据前述权利要求的任一项的用途，其中所述组合物进一步包括半胱氨酸和/或半胱氨酸源，提供日剂量至少100mg的半胱氨酸等价物。
7.根据权利要求6的用途，其中所述半胱氨酸源是N-乙酰半胱氨酸、乳清、初乳、卵蛋白，或者它们的组合。
8.根据权利要求7的用途，其中所述乳清、初乳或卵蛋白为至少部分水解化的。
9.根据前述权利要求的任一项的用途，其中所述组合物进一步包括多不饱和脂肪酸(PUFA)。
10.根据权利要求9的用途，其中所述PUFA包含GLA和EPA，两者的含量总和占总脂肪酸含量的至少20％。
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