MX2014012525A - Composiciones y metodos para inhibir la polimerasa viral. - Google Patents
Composiciones y metodos para inhibir la polimerasa viral.Info
- Publication number
- MX2014012525A MX2014012525A MX2014012525A MX2014012525A MX2014012525A MX 2014012525 A MX2014012525 A MX 2014012525A MX 2014012525 A MX2014012525 A MX 2014012525A MX 2014012525 A MX2014012525 A MX 2014012525A MX 2014012525 A MX2014012525 A MX 2014012525A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- virus
- compound according
- hydrogen
- amino
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 57
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 aminothionyl Chemical group 0.000 claims description 289
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 116
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 19
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 18
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims description 18
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 claims description 13
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 12
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 claims description 11
- 241000712910 Pichinde mammarenavirus Species 0.000 claims description 11
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 11
- 241000713126 Punta Toro virus Species 0.000 claims description 10
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 10
- 241000712908 Tacaribe mammarenavirus Species 0.000 claims description 10
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims description 10
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 10
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 9
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 claims description 8
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 8
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims description 8
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 claims description 7
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 claims description 7
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 4
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 4
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 claims description 4
- 241000190708 Guanarito mammarenavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 4
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 4
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 4
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 241001493160 California encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- 241000713102 La Crosse virus Species 0.000 claims description 3
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 claims description 3
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M leucinate Chemical compound CC(C)CC(N)C([O-])=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 10
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 96
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 91
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- NQOZPTYIJQUKTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-3-yl]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N(C(=O)C3=CC(OCCCN4CCCCC4)=CC=C3N=2)CC(=O)NC(C)C)=C1 NQOZPTYIJQUKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 59
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 30
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 23
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 23
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 15
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 12
- CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N D-ribono-1,4-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1O CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- JTHFGZRPNBAOOW-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NC1 JTHFGZRPNBAOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- UWMXUDUWVFWJPX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1NC=C2 UWMXUDUWVFWJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 7
- SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 7
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150046236 CNR1 gene Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N immucillin H Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C1N=CNC2=O IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- YLLKRYPHJUKJRC-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-[5-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(O)C1OC(C)(C)OC1CO YLLKRYPHJUKJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 4
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- VFKYODDQOZLTQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-amino-1h-pyrrole-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(C(=O)OC)=C1N VFKYODDQOZLTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- SZRQQJBXGYFAOB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbutanoic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)C(N)C(O)=O SZRQQJBXGYFAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFEBCAACRRQUCZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-pyrrole Chemical compound ClC1=CC=NC1 RFEBCAACRRQUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGJDDWOXVGDTSP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=C2 ZGJDDWOXVGDTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRVFQPBPZCRUDX-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1NC=C2 YRVFQPBPZCRUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- KOIFAKNZVJPWSG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C(OCC(C1OC(C)(C)OC1C1C2=CNC3=C2N=CN=C3N)N1C(O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)C(C(OCC(C1OC(C)(C)OC1C1C2=CNC3=C2N=CN=C3N)N1C(O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O KOIFAKNZVJPWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710815 Dengue virus 2 Species 0.000 description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- RHVSAEVLEQJWJG-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].CCCCCCCCS(O)(=O)=O RHVSAEVLEQJWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000114864 ssRNA viruses Species 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JETBVOLWZWPMKR-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-methylpropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)C(O)=O JETBVOLWZWPMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- HGRFDDPGZHFYAY-UHFFFAOYSA-N 4-azido-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=NC=NC2=C1NC=C2 HGRFDDPGZHFYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVGAXRAJDSPPLF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(OC1C2CO)OC1C(C1=CNC3=C(N=[N+]=[N-])N=CN=C13)N2C(O)=O Chemical compound CC(C)(OC1C2CO)OC1C(C1=CNC3=C(N=[N+]=[N-])N=CN=C13)N2C(O)=O TVGAXRAJDSPPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBPSRERKSDLEIX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(OC1C2CO)OC1C(C1=CNC3=C1N=CN=C3Cl)N2C(O)=O Chemical compound CC(C)(OC1C2CO)OC1C(C1=CNC3=C1N=CN=C3Cl)N2C(O)=O IBPSRERKSDLEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGFLXLPXZLBTMA-QVZHOUNNSA-N CC(C)C[C@@H](C(OCC(C1OC(C)(C)OC1C1C2=CNC3=C2N=CN=C3N)N1C(O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(OCC(C1OC(C)(C)OC1C1C2=CNC3=C2N=CN=C3N)N1C(O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O XGFLXLPXZLBTMA-QVZHOUNNSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 206010014611 Encephalitis venezuelan equine Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 2
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000030156 Marburg disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- CIBVRECBGACVIG-UIDPVUIOSA-N N(=[N+]=[N-])C=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)C2C1C(C(N2C(=O)O)COC([C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)OC(O1)(C)C Chemical compound N(=[N+]=[N-])C=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)C2C1C(C(N2C(=O)O)COC([C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)OC(O1)(C)C CIBVRECBGACVIG-UIDPVUIOSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N N=NP(O)=O Chemical compound N=NP(O)=O KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)NC1=O Chemical compound S1(=O)(=O)NC1=O WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002687 Venezuelan Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 201000009145 Venezuelan equine encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C=C(/C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 2
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- XKZZNHPZEPVUQK-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-3-methylbutyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)CC(N)C(O)=O XKZZNHPZEPVUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCULKZTSGDUNZ-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-chlorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 DHCULKZTSGDUNZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BWPBAGONMSRISC-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 BWPBAGONMSRISC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IMLACNKYARHFMP-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[(2-methylphenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C[C@]1(C(O)=O)NCCC1 IMLACNKYARHFMP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RBDKUPICBQPHRF-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(3-bromophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 RBDKUPICBQPHRF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GVPJGVXMPHPURT-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(3-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 GVPJGVXMPHPURT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LIHLFIASPODZOB-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-benzylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 LIHLFIASPODZOB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WUQVGKNYSGCODM-KFJBMODSSA-N (2s)-1-(1-phenylethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CCC[C@H]1C(O)=O WUQVGKNYSGCODM-KFJBMODSSA-N 0.000 description 1
- FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N (2s)-2,3,3,3-tetrafluoro-2-(n-fluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)(F)F)N(F)C1=CC=CC=C1 FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CSC2=C1 YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HKUAWRVNDCVEHT-NSHDSACASA-N (2s)-2-(pyren-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C34 HKUAWRVNDCVEHT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=NC=C1 SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(tert-butylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)(C)C MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=1C=CSC=1 WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SWJFYJHCOWRRLR-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(2,4,5-trifluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F SWJFYJHCOWRRLR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QDQWGGPXZQIUPR-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(2-carbamoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1C(N)=O QDQWGGPXZQIUPR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NHBKDLSKDKUGSB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(2-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O NHBKDLSKDKUGSB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GDMOHOYNMWWBAU-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Br)=C1 GDMOHOYNMWWBAU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NUHHYFSZGZXEGU-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-carbamoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 NUHHYFSZGZXEGU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZHUOMTMPTNZOJE-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(3-cyanophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C#N)=C1 ZHUOMTMPTNZOJE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BABTYIKKTLTNRX-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(I)=C1 BABTYIKKTLTNRX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KWIPUXXIFQQMKN-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-cyanophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KWIPUXXIFQQMKN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CSJZKSXYLTYFPU-NSHDSACASA-N (2s)-2-amino-3-(4-tert-butylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 CSJZKSXYLTYFPU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RDAKEAJYLGZEEA-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[2-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O RDAKEAJYLGZEEA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IOABLDGLYOGEHY-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F IOABLDGLYOGEHY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YBVDQQQEPCEKPR-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[3-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 YBVDQQQEPCEKPR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BURBNIPKSRJAIQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BURBNIPKSRJAIQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SAQLLHDEEMZENJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(CP(O)(O)=O)C=C1 SAQLLHDEEMZENJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CRFFPDBJLGAGQL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CRFFPDBJLGAGQL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LLVUHQYJZJUDAM-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(2,4-dinitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LLVUHQYJZJUDAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SDZGVFSSLGTJAJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(2-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SDZGVFSSLGTJAJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YTHDRUZHNYKZGF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(3-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YTHDRUZHNYKZGF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ASKGBBKGACJSEL-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-(benzylamino)-3-phosphonooxybutanoic acid Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 ASKGBBKGACJSEL-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OKWXYXBTTNSUBY-JGVFFNPUSA-N (3s,4r)-4-(2,3-dichlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl OKWXYXBTTNSUBY-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- HNZCOZZIPXDYED-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(2,3-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CNC2)C(O)=O)=C1OC HNZCOZZIPXDYED-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- VKDXYQPZUWSCKU-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2,5-dichlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl VKDXYQPZUWSCKU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- YRGSCRAWFNNSIP-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2-bromophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1Br YRGSCRAWFNNSIP-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- JGQMSOHBYCXLNS-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2-chlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1Cl JGQMSOHBYCXLNS-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- IHZBMIWAIOOPFC-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(2-cyanophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1C#N IHZBMIWAIOOPFC-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- YVTADGCUSGBFIQ-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2-fluorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1F YVTADGCUSGBFIQ-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- IFIKXMUAZCUXJB-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1O IFIKXMUAZCUXJB-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- PLUOWDZCCZMKBL-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(2-methylphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC1 PLUOWDZCCZMKBL-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- UAPQUOMPLVHDJP-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2-nitrophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UAPQUOMPLVHDJP-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- FBFGHGLKHHVFCD-NWDGAFQWSA-N (3s,4r)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC([C@H]2[C@@H](CNC2)C(O)=O)=C1 FBFGHGLKHHVFCD-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- IETUAIGPGMFFRV-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(3-bromophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(Br)=C1 IETUAIGPGMFFRV-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- BJGWYFRCQPUPCO-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 BJGWYFRCQPUPCO-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- PVSZHVAUFQAERY-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(3-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 PVSZHVAUFQAERY-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- DPBJZZNRRNSKIH-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CNC2)C(O)=O)=C1 DPBJZZNRRNSKIH-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- XXAATEOPXCAIIN-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-bromophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(Br)C=C1 XXAATEOPXCAIIN-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- UOAQYJHCQPXLOP-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(Cl)C=C1 UOAQYJHCQPXLOP-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NSAIUTIMXGDOKA-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(4-cyanophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(C#N)C=C1 NSAIUTIMXGDOKA-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- YXKAESVIGMPPNB-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(F)C=C1 YXKAESVIGMPPNB-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- IJVDKAOETNQRCC-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(O)C=C1 IJVDKAOETNQRCC-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FQHFMERRNRYSDS-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC1 FQHFMERRNRYSDS-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- HOMQPSPEVRFBRQ-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(4-methylphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC1 HOMQPSPEVRFBRQ-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- UHORFZASTCWSKS-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UHORFZASTCWSKS-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- PJMXSRWOACCNPD-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC1 PJMXSRWOACCNPD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- CDBDQHBPLLUGEZ-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F CDBDQHBPLLUGEZ-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- NLVXTQPLGJBYLL-UONOGXRCSA-N (3s,4r)-4-naphthalen-1-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 NLVXTQPLGJBYLL-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- FXFJYUXPFQIPNN-UONOGXRCSA-N (3s,4r)-4-naphthalen-2-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 FXFJYUXPFQIPNN-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- XTJDGOQYFKHEJR-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-phenylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1 XTJDGOQYFKHEJR-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- BKFWMNFJNGQFKR-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CN=C1 BKFWMNFJNGQFKR-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- HALDKXLCWGGLRJ-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=NC=C1 HALDKXLCWGGLRJ-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- QJBJLPGQLUJIES-JGVFFNPUSA-N (3s,4r)-4-thiophen-3-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CSC=C1 QJBJLPGQLUJIES-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- KMTSLALPZKTAJM-RNFRBKRXSA-N (3s,4s)-4-(furan-2-yl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CO1 KMTSLALPZKTAJM-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- NQULSPPHDFWDLL-NKWVEPMBSA-N (3s,4s)-4-propan-2-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CNC[C@H]1C(O)=O NQULSPPHDFWDLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- DZRMEYBMQAOZAY-RNFRBKRXSA-N (3s,4s)-4-thiophen-2-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CS1 DZRMEYBMQAOZAY-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWNRBCUURCGNV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NQWNRBCUURCGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSOOKJVDRMBEP-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-yl)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1OC1C(N)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QOSOOKJVDRMBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHMNEBMXJVXEPL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-yl)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C1OC1C(N)CCC1=CC=CC=C1 GHMNEBMXJVXEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- ISXFTBSPRQHQOO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1-(oxiran-2-yl)ethanamine Chemical compound C1OC1C(N)CC1=CC=CC(Br)=C1 ISXFTBSPRQHQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHRZXLAAGVEFO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-1-(oxiran-2-yl)ethanamine Chemical compound C1OC1C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMHRZXLAAGVEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CC1 DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQHGXLQKSZYQU-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CS1 UNQHGXLQKSZYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQOUHZVZWHSNW-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-3-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC=1C=CSC=1 VJQOUHZVZWHSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)CCC CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBKVTQSWZCBVSL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylpentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)C(N)C(O)=O GBKVTQSWZCBVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSACLYOIBPCJU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)C(O)=O DQSACLYOIBPCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2,4-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCDHPLVCNWBKJN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2-cyanophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1C#N OCDHPLVCNWBKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAWYXDDKCVZTL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3,4-difluorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 PRAWYXDDKCVZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGMPXZFCIHYIR-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3,5-difluorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 QFGMPXZFCIHYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCSGBSYHNQHFD-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-bromopent-4-enoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC(Br)=C YTCSGBSYHNQHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XECSNNNBQGREHK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC1(CCC(=O)N1C(O)=O)C(O)=O XECSNNNBQGREHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoic acid Chemical compound NCCC(O)=O.NCCC(O)=O IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OTODBDQJLMYYKQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1h-pyrrole Chemical compound COC=1C=CNC=1 OTODBDQJLMYYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRBSTONIYRNRI-VIFPVBQESA-N 3-methylphenylalanine Chemical compound CC1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 JZRBSTONIYRNRI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-aminobutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C)C1=CC=CC=C1 IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBWQKBWLKHBNC-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC1 WZBWQKBWLKHBNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PZNQZSRPDOEBMS-QMMMGPOBSA-N 4-iodo-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(I)C=C1 PZNQZSRPDOEBMS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQHZPGWPTUHFJ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CN2 VJQHZPGWPTUHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000776207 Bornaviridae Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 201000009182 Chikungunya Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LCINIYBQSAPGPY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1CC(C(C1)O)O Chemical compound Cl.Cl.N1CC(C(C1)O)O LCINIYBQSAPGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZINIFMJHKCJG-PCFYWRFOSA-N Cl.O[C@H]1[C@@H](N[C@@H]([C@H]1O)CO)C=1C=NC=2C1N=CNC2 Chemical compound Cl.O[C@H]1[C@@H](N[C@@H]([C@H]1O)CO)C=1C=NC=2C1N=CNC2 ISZINIFMJHKCJG-PCFYWRFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- WLTCKEHCTUYJGI-UHFFFAOYSA-N Diethyl aminomalonate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC WLTCKEHCTUYJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006825 Eastern Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005804 Eastern equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014587 Encephalitis eastern equine Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930188970 Justin Natural products 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYHPOLHRZHUZOC-VCMLSUCHSA-N N(=[N+]=[N-])C=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)C2N(C(C(C2O)OC([C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)COC(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)O Chemical compound N(=[N+]=[N-])C=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)C2N(C(C(C2O)OC([C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)COC(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)O VYHPOLHRZHUZOC-VCMLSUCHSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N N-benzoyl-L-phenylalanine Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ODMHNBSZZJWZPV-VCMLSUCHSA-N NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)C2N(C(C(C2O)OC([C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)COC(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)O Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)C2N(C(C(C2O)OC([C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)COC(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)O ODMHNBSZZJWZPV-VCMLSUCHSA-N 0.000 description 1
- NPKISZUVEBESJI-UHFFFAOYSA-N Nalpha-benzoyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229940122277 RNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000705 Rift Valley Fever Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000569446 Teyl Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-ZCFIWIBFSA-N beta-(2-thienyl)-D-alanine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N meta-tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- LPLGBIGRSIGMDS-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCS(O)(=O)=O LPLGBIGRSIGMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 108091069025 single-strand RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Se proporcionan los compuestos de la Fórmula (I) como se describió en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) son útiles en los métodos de inhibición de la actividad de la ARN-polimerasa viral y la replicación viral. Se proporcionan también las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula (I), así como los métodos de tratamiento de infecciones virales utilizando los compuestos de la Fórmula (I).
Description
COMPOSICIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA POLIMERASA VIRAL
Antecedentes de la Invención
Los virus son responsables de muchas enfermedades infecciosas en animales, incluyendo mamíferos y seres humanos en particular. De manera contraria a las infecciones con bacterias, relativamente pocos agentes son efectivos para la prevención y tratamiento de las infecciones virales. La biología de las enfermedades virales es ahora bien comprendida, incluyendo la transcripción del genoma viral, la traducción y replicación del mismo. En los virus que contienen ARN una enzima importante es la ARN-polimerasa dependiente de la ARN, la cual es responsable de la replicación del genoma viral. La ARN polimerasa dependiente de la ARN es una proteína esencial codificada en los genomas de todos los virus que contienen ARN sin etapa de ADN que tienen ARN en sentido negativo. La enzima cataliza la síntesis de la hebra de ARN complementaria a una plantilla de ARN dada. Debido a que la replicación del virus depende de la ARN polimerasa, esta enzima es un objetivo promisorio en el desarrollo de los nuevos compuestos anti -virales .
Breve Descripción de la Invención
La invención proporciona los compuestos de la Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el uso en la inhibición de la actividad
Ref. 251867
de ARN polimerasa viral o la replicación viral, y el tratamiento de infecciones virales. Los compuestos están caracterizados, en parte, por farmacocinética favorable para el ingrediente farmacéutico activo, particularmente en conjunción con la administración enteral, incluyendo, en particular, la administración oral. La invención también proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como métodos para preparar las mismas. También se proporcionan métodos para inhibir la actividad de la ARN polimerasa viral, la replicación viral, y el tratamiento de infecciones virales.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 es una gráfica que describe la farmacocinética plasmática del compuesto 12i después de la administración oral de una sola dosis del compuesto 12i (triángulos, control) y el compuesto 30f (círculos, experimental) a ratas. N = 4 por grupo.
La Figura 2 es una gráfica que describe el efecto del compuesto 12i (CMPD 1) sobre la supervivencia de hámsteres infectados con el virus de la fiebre amarilla. **, P <0.01 comparado al placebo, ***, p <0.001 comparado al placebo, dpi, días después de la infección.
Descripción Detallada de la Invención
Un aspecto de la invención es un compuesto
representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(I)
en donde :
L1, L2, L3, L4, L5 y L6, cada uno independientemente, son un enlace o un ligador -C(R°)2-0-;
R°, independientemente para cada aparición, es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R1, R2 y R3, cada uno independientemente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, aminoacilo, aminotionilo, acilo, R10OC(O)-, fosforilo, y aminofosforilo; o R1 y R2, tomados conjuntamente, o R2 y R3, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo que consiste de carbonilo, tiocarbonilo, fosforilo, y alquilfosforilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, R5, y R6, cada uno independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, fosforilo, alquiltio, R10OC(O)-, y aminoalquilo;
R7 es hidrógeno; o R6, R7, y el nitrógeno al cual están enlazados, tomados conjuntamente, representan -N=CR2°R21;
R10, independientemente para cada aparición, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo;
R20 y R21, cada uno independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo;
con la condición de que el compuesto representado por la fórmula I no sea
En ciertas modalidades, el compuesto de Fórmula I es un compuesto representado por la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(IA).
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, L1-R1 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de
las anteriores, L2-R2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, L3-R3 es hidrógeno.
Alternativamente, en ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, L2-R2 y L3-R3 son idénticos.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, cada uno de L2-R2 y L3-R3 es hidrógeno.
Alternativamente, en ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, L1-R1 y L3-R3 son idénticos.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores L!-R1 y L2-R2 son idénticos.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, cada uno de L^-R1 y L2-R2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, cada uno de L1-R1 y L3-R3 es hidrógeno.
Alternativamente, en ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, I^-R1, L2-R2 y L3-R3 son idénticos; y ninguno de L1-R1, L2-R2 y L3-R3 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, independientemente para cada aparición aminoacilo es -C (=0) CH (NH2) (CH2) nCHR30R31, en donde n es 0 ó 1; y R30 y R31 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo .
En ciertas modalidades, R30 y R31 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades, R30 y R31 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades, n es 0; y R30 y R31 cada uno son independientemente metilo.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, independientemente para cada aparición aminotionilo es -C ( =S) CH (NH2) (CH2) nCHR30R31, en donde n es 0 ó 1 ; y R30 y R31 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo .
En ciertas modalidades, R30 y R31 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades, R30 y R31 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades, n es 0; y R30 y R31 son cada uno independientemente metilo.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, independientemente para cada aparición acilo es -C(=0)R40, en donde R40 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo,
heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo .
En ciertas modalidades, R40 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R40 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, independientemente para cada aparición R10 es hidrógeno .
Alternativamente, en ciertas modalidades de acuerdo con una cualquiera de las anteriores, independientemente para cada aparición R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, independientemente para cada aparición aminofosforilo es -P(=0) (OR50) NR51R52 , en donde
R50 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y
- (CH2)mSC(=0)C(CH3)2CH2OH;
m es 1 ó 2 ;
R51 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; y
R52 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y -CR60R61C (=0) OR62 , en donde
R6O y p6i cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
R62 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo .
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, R50 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, R50 es arilo.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, R50 es - (CH2) mSC (=0) C (CH3) 2CH2OH.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, m es 2.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, R51 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, R52 es aralquilo.
Alternativamente, en ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, R52 es -CR60R61C (=0) OR62.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, R60 es hidrógeno; R61 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R62 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula I es un compuesto representado por la Fórmula IB, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
(IB).
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, R7 es hidrógeno; cada uno de L4, L5 y L6 es un enlace; y cada uno de cualesquiera dos de R4, R5, y R6 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
Alternativamente, en ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, cada uno de R5 y R6 es hidrógeno.
Alternativamente, en ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, cada uno de R4 y R6 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de as anteriores, R10 de cualquiera de R10OC(O)- de R4 , R5 y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, cualquier aminoalquilo de R4, R5, y R6 es -CH2N(CH3)2.
En ciertas modalidades, cada uno de L4, L5 y L6 es un
enlace; y R6, R7, y el nitrógeno al cual están enlazados, tomados conjuntamente, representan -N=CR20R21.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, R20 es hidrógeno y R21 es amino.
En ciertas modalidades de acuerdo con cualquiera de las anteriores, cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
Alternativamente, en ciertas modalidades, R7 es hidrógeno; al menos uno de L4, L5 y L6 es un ligador -C(R°)2-0- ; y cualquiera de R4, R5 y R6 enlazados al menos a un ligador -C(R°)2-0- es fosforilo.
Definiciones
El término "alquilo" como se utiliza en la presente, es un término de la técnica y se refiere a los grupos alifáticos saturados, incluyendo los grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos) grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En ciertas modalidades, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene aproximadamente 30 o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, 1 a 30 átomos de carbono para la cadena principal, 3 a 30 átomos de carbono para la cadena ramificada) y, alternativamente, aproximadamente 20 o menos. De igual modo, los cicloalquilos tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura de
anillo, y alternativamente de aproximadamente 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo.
El término "amino" es un término de la técnica y como se utiliza en la presente, se refiere a las aminas no sustituidas y sustituidas, por ejemplo, una porción que puede ser representada por las fórmulas generales:
en donde Ra , Rb y Re cada uno representan independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2) xRd ; o Ra y Rb , tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo; Rd representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo o un policiclilo; y x es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En ciertas modalidades, únicamente uno de Ra o R puede ser un carbonilo, por ejemplo, Ra , y el nitrógeno conjuntamente no forman una imida. En otras modalidades, Ra y Rb (y opcionalmente Rc ) cada uno representan independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2) x- Rd .
El término "acilo" es un término de la técnica y como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier grupo radical de la forma RCO - donde R no es cualquier grupo
orgánico, por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo . Los grupos acilo representativos incluyen acetilo, benzoilo, y malonilo.
El término "aminoalquilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos amino.
El término "aminoacilo" es un término de la técnica y como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo acilo sustituido con uno o más grupos amino.
El término "aminotionilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un análogo de un aminoacilo en el cual el O de RC(O)- ha sido reemplazado por azufre, y por lo tanto es de la forma RC(S)-.
El término "fosforilo" es un término de la técnica y como se utiliza en la presente, puede en general, ser representado por la fórmula:
en donde Q50 representa S u O, y R59 representa hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo; por ejemplo, -P(0) (OMe) - o-P(O) (OH) 2. Cuando se utiliza para sustituir, por ejemplo, un alquilo, el grupo fosforilo del fosforilalquilo puede ser representado por las fórmulas
generales :
en donde Q50 y R59, cada uno independientemente, son como se definieron anteriormente, y Q51 representa oxígeno, azufre o nitrógeno; por ejemplo, -0-P(0) (OH)OMe o -NH-P(O) (OH) Cuando Q50 es S, la porción fosforilo es " fosforotioato" .
El término aminofosforilo como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fosforilo sustituido con al menos un grupo amino, como se definió en la presente, por ejemplo, -P(0) (OH)NMe2.
El término "carbonilo" , como se utiliza en la presente se refiere a -C(0)-.
El término " tiocarbonilo" como se utiliza en la presente se refiere a -C(S)-.
El término "alquilfosforilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fosforilo sustituido con al menos un grupo alquilo, como se define en la presente; por ejemplo, -P(0) (OH)Me.
El término "alquiltio" como se utiliza en la presente, se refiere a alquil-S-.
El término "arilo" es un término de la técnica y
como se utiliza en la presente se refiere a que incluye los grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos , bicíclicos y policíclicos , por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno, y pireno. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con uno o más sustituyentes , tales como halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromáticas , fluoroalquilo (tal como trifluorometilo) , ciano, o similares. El término "arilo" también incluye los sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más átomos de carbonos son comunes a dos anillos adjuntos (los anillos son "anillos fusionados"), en donde al menos uno de los anillos es un hidrocarburo aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos , arilos, heteroarilos , y/o heterociclilos .
El término "heteroátomo" es reconocido en la técnica, e incluye un átomo de cualquier elemento diferente del carbono o el hidrógeno. Los heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio, y alternativamente, oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "heteroarilo" es un término de la
técnica y como se utiliza en la presente se refiere a un grupo aromático monocíclico, bicíclico y policíclico que tiene uno o más heteroátomos en la estructura de anillo, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. El "heteroarilo" puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con uno o más sustituyentes tales como halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromáticas , fluoroalquilo (tal como trifluorometilo) , ciano, o similares. El término "heteroarilo" también incluye los sistemas de anillo policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adjuntos (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es un grupo aromático que tiene uno o más heteroátomos en la estructura de anillo, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos , arilos, heteroarilos , y/o heterociclilos .
El término "aralquilo" es un término de la técnica y como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo
alquilo sustituido con un grupo arilo.
El término "heteroaralquilo" es un término de la técnica y como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. Además, los compuestos de la presente invención pueden también ser ópticamente activos. La presente invención contempla todos estos compuestos, tales, incluyendo los cis y trans- isómeros (R) - y (S) -enantiómeros , diastereoisómeros , (D) -isómeros , (L) -isómeros , mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, como caigan dentro del alcance de la invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos los isómeros tales, así como las mezclas de los mismos, están destinados a ser incluidos en esta invención.
Por ejemplo, si un enantiómero particular del compuesto de la presente invención es deseado, éste puede ser preparado mediante síntesis asimétrica, o mediante derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereoisomérica resultante es separada y el grupo auxiliar es escindido para proporcionar los enantiómeros deseados puros.
Alternativamente, donde la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido,
tal como carboxilo, son formadas las sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido por la resolución de los diastereómeros formados de este modo mediante cristalización fraccional o medios cromatográfico bien conocidos en la técnica, y la recuperación subsecuente de los enantiómeros puros.
Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución es de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente , y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, el cual no sufre espontáneamente transformación tal como mediante reacomodo, ciclización, eliminación u otra reacción.
El término "sustituido" es también contemplado para incluir todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen los sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos descritos anteriormente en la presente. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes
permisibles de compuestos orgánicos descritos en la presente que satisfagan las valencias de los heteroátomos . Esta invención no está destinada a ser limitada de cualquier manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.
Para los propósitos de la invención, los elementos químicos son identificados de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed. , 1986-87, cubierta interna.
Otros términos de química son utilizados en la presente de acuerdo al uso convencional conocido en la técnica, como es ejemplificado por The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco, incorporada por referencia en la presente) . A no ser que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que el que es comúnmente entendido por un persona de experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención.
El término "grupo protector", como se utiliza en la presente, los sustituyentes temporales que protegen a un grupo funcional potencialmente reactivo de las transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos y ácidos borónicos, éteres de alcoholes y acétales y cetales de
aldehidos y cetonas . Por ejemplo, la frase "grupo protector N-terminal" o "grupo protector de amino" como se utiliza en la presente, se refiere a varios grupos protectores de amino los cuales pueden ser empleados para proteger el extremo N-terminal de un aminoácido o péptido contra las reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos. Los ejemplos de grupos adecuados incluyen los grupos protectores de acilo tales como, por ilustrar, formilo, dansilo, acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, succinilo, y metoxisuccinilo; los grupos protectores de uretano aromáticos tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) ; y los grupos protectores de uretano alifáticos tales como t-butoxicarbonilo (Boc) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) .
El término "grupo protector de amino" o "grupo protector N-terminal" se refiere a aquellos grupos destinados a proteger el a-N-terminal de un aminoácido o péptido o para proteger de otro modo el grupo amino de un aminoácido o péptido contra las reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos N-protectores comúnmente empleados son discutidos en Greene, Protecti e Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, Nueva York (1981)), la cual se incorpora por referencia en la presente. Adicionalmente, los grupos protectores pueden ser utilizados como profármacos los cuales son fácilmente escindidos in vivo, por ejemplo, mediante hidrólisis enzimática, para
liberar el compuesto progenitor biológicamente activo. Los grupos a-?-protectores comprenden grupos alcanoilo inferiores tales como los grupos formilo, acetilo ("Ac"), propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo y similares; otros grupos acilo incluyen 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y similares; los grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; los grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2 -nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3 , -dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2 , 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1- (p-bifenil) -1-metiletoxicarbonilo, OÍ, a-dimetil-3 , 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2, -tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4 -nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo,
feniltiocarbonilo y similares; los grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) y similares y los grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Otros ejemplos similares incluyen teilo, succinilo, metoxisuccinilo, suberilo, adipilo, acelailo, dansilo, benciloxicarbonilo, metoxiazelalo, metoxiadipilo, metoxisuberilo, y 2,4-dinitrofenilo .
El término "grupo protector de carboxilo" o "grupo protector de C-terminal" se refiere a un grupo éter o amida protector de ácido carboxílico, empleado para bloquear o para proteger el grupo funcional ácido carboxílico, mientras que son realizadas las reacciones que involucran otros sitios funcionales del compuesto. Los grupos protectores de carboxilos son descritos en Greene, Protective Groups in Organic Synthesis pp. 152-186 (1981) , la cual se incorpora por referencia en la presente. Adicionalmente puede ser utilizado un grupo protector de carboxilo como un profármaco, con lo cual el grupo protector de carboxilo puede ser fácilmente escindido in vivo, por ejemplo, mediante hidrólisis enzimática para liberar el compuesto progenitor biológicamente activo. Tales grupos protectores de carboxilo son bien conocidos por aquellos expertos en la materia, habiendo sido extensamente utilizados en la protección de grupos carboxilo en los campos de la penicilina y la
cefalosporina como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,840,556 y 3,719,667, las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente.
Los grupos protectores de carboxilo representativo son alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo o t-butilo y similares) ; arilalquilo tal como fenetilo o bencilo y derivados sustituidos de los mismos tales como los grupos alcoxibencilo o nitrobencilo y similares; arilalquenilo tal como feniletenilo y similares; arilo y derivados sustituidos del mismo tales como 5-indanilo y similares; dialquilaminoalquilo tal como dimetilaminoetilo y similares) ; grupos alcanoiloxialquilo tales como acetoximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, isobutiriloximetilo, isovaleriloximetilo, 1- (propioniloxi) -1-etilo, 1- (pivaloiloxil) -1-etilo, 1-metil-l- (propioniloxi) -1-etilo, pivaloiloximetilo, propioniloximetilo y similares; grupos cicloalcanoiloxialquilo tales como ciclopropilcarboniloximetilo, ciclobutilcarboniloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo y similares; aroiloxialquilo tal como benzoiloximetilo, benzoiloxietilo y similares; arilalquilcarboniloxialquilo tales como bencilcarboniloximetilo, 2 -bencilcarboniloxietilo y similares; alcoxicarbonilalquilo o cicloalquiloxicarbonilalquilo tales como metoxicarbonilmetilo, ciclohexiloxicarbonilmetilo, 1-
metoxicarbonil-l-etilo y similares; alcoxicarboniloxialquilo o cicloalquiloxicarboniloxialquilo tales como metoxicarboniloximetilo, t-butiloxicarboniloximetilo, 1-etoxicarboniloxi -1-etilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxi - 1 -etilo y similares; ariloxicarboniloxialquilo tales como 2- (fenoxicarboniloxi) etilo, 2- (5-indaniloxicarboniloxi) etilo y similares; alcoxialquilcarboniloxialquilo tales como 2-(l-metoxi-2-metilpropan-2-oiloxi) etilo y similares; arilalquiloxicarboniloxialquilo tal como 2-(benciloxicarboniloxi) etilo y similares; arilalqueniloxicarboniloxialquilo tal como 2 - (3 - fenilpropen-2-iloxicarboniloxi) etilo y similares; alcoxicarbonilaminoalquilo tal como t-butiloxicarbonilaminometilo y similares; alquilaminocarbonilaminoalquilo tal como metilaminocarbonilaminometilo y similares; alcanoilaminoalquilo tal como acetilaminometilo y similares; heterocíclicoarboniloxialquilo tal como 4-metilpiperazinilcarboniloximetilo y similares; dialquilaminocarbonilalquilo tal como dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo y similares; (5- (alquilo inferior) -2 -oxo- 1 , 3 -dioxolen-4 -il)alquilo tal como (5-t-butil-2 -oxo-1 , 3-dioxolen- - il ) metilo y similares; y (5-fenil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) alquilo tal como (5-fenil-2-oxo-l, 3 -dioxolen-4 - il ) metilo y similares. Los
grupos protectores de carboxilo, de amida, respectivos son los grupos aminocarbonilo y (alquilo inferior) aminocarbonilo . Por ejemplo, el ácido aspártico puede ser protegido en el -C-terminal por un grupo lábil al ácido (por ejemplo, t-butilo) y protegido en el ß-C-terminal por un grupo lábil a la hidrogenación (por ejemplo, bencilo) y luego desprotegidos selectivamente durante la síntesis. Como es mencionado anteriormente, el grupo carboxilo protegido puede también ser un éster de alquilo inferior, de cicloalquilo o de arilalquilo, por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster sec-butílico, éster isobutílico, éster amílico, éster isoamílico, éster octílico, éster ciclohexílico, éster feniletílico y similares o un alcanoiloxialquilo, cicloalcanoiloxialquilo, aroiloxialquilo o un éster de arilalquilcarboniloxialquilo .
El término "aminoácido" como se utiliza en la presente, es un término de la técnica y se refiere a los ácidos alfa- y beta-aminocarboxílieos , incluyendo los denominados alfa-aminoácidos de origen natural y los aminoácidos de origen no natural . Los alfa-aminoácidos de origen natural incluyen específicamente alanina (Ala) , arginina (Arg) , asparagina (Asn) , ácido aspártico (Asp) , cisteína (Cis) , ácido glutámico (Glu) , glutamina (Gln) , glicina (Gly) , histidina (His) , isoleucina (lie) , leucina
(Leu) , lisina (Lys) , metionina (Met) , ornitina (Orn) , fenilalanina (Phe) , prolina (Pro) , selenocisteina, serina (Ser) , taurina, treonina (Thr) , triptofano (Trp) , tirosina (Tyr) y valina (Val). Los alfa-aminoácidos de origen natural, polares incluyen arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, lisina, ornitina, serina, treonina, y tirosina. Los alfa-aminoácidos no polares de origen natural incluyen alanina, glicina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, triptofano y valina.
Los aminoácidos de origen no natural incluyen, pero no están limitados a, D-aminoácidos (es decir, un ácido amino de una quiralidad opuesta a la forma de origen natural) , los N-Ot-metil -aminoácidos , C-a-metil-aminoácidos , ß-metilo aminoácidos, ß-alanina (ß-Ala) , norvalina (Nva) , norleucina (Nle) , ácido 4 -aminobutírico (?-Abu) , ácido 2-aminoisobutírico (Aib) , ácido 6-aminohexanoico (e-Ahx) , ornitina (orn) , hidroxiprolina (Hyp) , sarcosina, citrulina, cido cisteico, ciclohexilalanina, un ácido a-amino-isobutírico, t-butilglicina, t-butilalanina, ácido 3-aminopropiónico, ácido 2 , 3 -diaminopropiónico (2,3-diaP), D- o L-fenilglicina, D- o L-2-naftilalanina (2-Nal) , ácido 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina-3 -carboxílico (Tic), D- o L-2-tienilalanina (Thi) , D- o L-3-tienilalanina, D- o L-1,2-,3- o
4-pirenilalanina, D- o L- (2 -piridinil ) alanina , D- o L-(3-piridinil) alanina, D- o L- (2-pirazinil) alanina, D- o L-(4-isopropil) fenilglicina, D- (trifluorometil) fenilglicina, D-(trifluorometil) fenilalanina, DP fluorofenilalanina, D o L-p-bifenilalanina, D o L-p-metoxibifenilalanina, sulfóxido de metionina (MSO) y homoarginina (Har) . Otros ejemplos incluyen D- o L-2-indol- (alquil) alaninas y D o L alquilalaninas , en donde el alquilo es metilo, etilo, propilo, hexilo, butilo, pentilo, isopropilo, iso-butilo, o iso-pentilo sustituidos o no sustituidos, y los aminoácidos no carboxilato fosfono- o sulfatados (por ejemplo, -SO3H) .
Otros ejemplos de aminoácidos de origen no natural incluyen 3 - (2 -clorofenil ) alanina, 3-cloro-fenilalanina, 4-cloro-fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-bromo-fenilalanina, 3-bromo- fenilalanina, 4 -bromo-fenilalanina, homofenilalanina,
2 -metil -fenilalanina , 3 -metil-fenilalanina, 4-metil-fenilalanina, 2, -dimetil-fenilalanina, 2-nitro-fenilalanina,
3-nitro-fenilalanina, 4-nitro-fenilalanina, 2,4-dinitro-fenilalanina, ácido 1 , 2 , 3 , 4 -Tetrahidroisoquinolin-3 -carboxílico, ácido 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronorharman-3-carboxílico, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, pentafluorofenilalanina, 2 , 4-dicloro-fenilalanina, 3 , 4-dicloro-fenilalanina, 3,4-difluoro-fenilalanina, 3 , 5-difluoro-fenilalanina, 2,4,5-trifluoro fenilalanina, 2-trifluorometil-fenilalanina, 3-
trifluorometil-fenilalanina, 4-trifluorometil-fenilalanina,
2-ciano-fenilalanina, 3-ciano-fenilalanina, 4-ciano-fenilalanina, 2 -yodo- fenilalanina, 3-yodo-fenilalanina, 4-yodo-fenilalanina, 4 -metoxifenilalanina, 2-aminometil-fenilalanina, 3-aminometil-fenilalanina, 4 -aminometil-fenilalanina, 2 -carbamoil-fenilalanina, 3-carbamoil-fenilalanina, 4-carbatnoil-fenilalanina, m-tirosina, 4-amino-fenilalanina, estirilalanina, ácido 2-amino-5-fenil-pentanoico, 9-antrilalanina, 4 -terc-butil -fenilalanina, 3,3-difenilalanina, 4 , 41 -difenilalanina, benzoilfenilalanina, a-metil-fenilalanina, a-metil-4-fluoro-fenilalanina, 4-tiazolilalanina, 3-benzotienilalanina, 2-tienilalanina, 2- (5-bromotienil) alanina, 3 -tienilalanina, 2-furilalanina, 2-piridilalanina, 3 -piridilalanina, 4-piridilalanina, ácido 2 , 3 -diaminopropionico, ácido 2 , 4 -diaminobutírico, alilglicina, ácido 2-amino-4-bromo-4-pentenoico, propargilglicina, ácido 4-aminociclopent-2-encarboxílico, ácido 3-aminociclopentancarboxílico, ácido 7-amino-heptanoico, dipropilglicina, ácido pipecólico, ácido azetidina-3-carboxílico, ciclopropilglicina, ciclopropilalanina, 2-metoxi-fenilglicina, 2-tienilglicina,
3-tienilglicina, a-bencil-prolina, a- (2-fluoro-bencil) -prolina, a- (3-fluoro-bencil) -prolina, - (4-fluoro-bencil) -prolina, a- (2-cloro-bencil) -prolina, a- (3-cloro-bencil) -prolina, a- (4 -cloro-bencil ) -prolina, a- (2-bromo-bencil) -
prolina, a- (3-bromo-bencil) -prolina, oc- (4-bromo-bencil) -prolina, a-fenetil-prolina, a- (2-metil-bencil) -prolina, a- (3-metil-bencil) -prolina, a- (4-metil-bencil) -prolina, a- (2-nitro-bencil ) -prolina , a- (3-nitro-bencil) -prolina, a- (4-nitro-bencil) -prolina, a- (1-naftalenilmetil) -prolina, a- (2-naftalenilmetil) -prolina, a- (2, 4-dicloro-bencil) -prolina, cc-(3 , 4-dicloro-bencil) -prolina, oc- (3 , -difluoro-bencil) -prolina, a- (2-trifluorometil-bencil) -prolina, a-(3-trifluorometil-bencil) -prolina, a- (4-trifluorometil-bencil) -prolina, a- (2-ciano-bencil) -prolina, a- (3-ciano-bencil) -prolina, a- (4 -ciano-bencil) -prolina, a- (2-yodo-bencil) -prolina, a- (3-yodo-bencil) -prolina, oc- (4 -yodo-bencil ) -prolina, a- (3 -fenil-alil) -prolina, c- (3 -fenil-propil) -prolina, a- (4-terc-butil-bencil) -prolina, oc-benzhidril-prolina, a- (4-bifenilmetil) -prolina, a- (4-tiazolilmetil) -prolina, a- (3-benzo [b] tiofenilmetil) -prolina, a-(2-tiofenilmetil ) -prolina, a- ( 5 -bromo-2 -tiofenilmetil) -prolina, a- (3 -tiofenilmetilo) -prolina, a- (2-furanilmetil) -prolina, - (2-piridinilmetil) -prolina, a- (3-piridinilmetil) -prolina, oc-(4 -piridinilmetil) -prolina, a-alil-prolina, a-propinil-prolina, ?-bencil-prolina, ?- (2-fluoro-bencil) -prolina, ?- (3-fluoro-bencil) -prolina, ?- (4 -fluoro-bencil) -prolina, ?- (2-cloro-bencil) -prolina, y- (3 -cloro-bencil) -prolina, ?- (4-
cloro-bencil) -prolina, ?- (2 -bromo-bencil) -prolina, ?-(3- bromo-bencil) -prolina, ?- (4 -bromo-bencil) -prolina, ?-(2-
metil-bencil) -prolina, ?- (3-metil-bencil) -prolina, ?-(4- metil-bencil) -prolina, ?- (2 -nitro-bencil ) -prolina, ?-(3- 5
nitro-bencil) -prolina, ?- (4-nitro-bencil) -prolina, ?-(1- naftalenilmetil) -prolina, ?- (2-naftalenilmetil) -prolina, ?-
(2 , 4-dicloro-bencil) -prolina, ?- (3 , -dicloro-bencil ) -prolina, ?- (3 , 4-difluoro-bencil) -prolina, ?- (2-trifluorometil-bencil) --^Q prolina, ?- (3-trifluorometil-bencil) -prolina, ?-(4- trifluorometil-bencil) -prolina, ?- (2-ciano-bencil) -prolina, ?- (3 -ciano-bencil ) -prolina, ?- (4 -ciano-bencil ) -prolina, ?-(2- yodo-bencil) -prolina, ?- (3-yodo-bencil) -prolina, y-(4-yodo- bencil) -prolina, ?- (3-fenil-alil-bencil) -prolina, y-(3-fenil- 15
propil-bencil) -prolina, ?- (4-terc-butil-bencil) -prolina, ?- benzhidril-prolina, ?- (4 -bifenilmetil ) -prolina, ?- (4- tiazolilmetil) -prolina, ?- (3-benzotioienilmetil) -prolina, ?- (2-tienilmetil) -prolina, ?- (3-tienilmetil) -prolina, ?- (2-
furanilmetil) -prolina, ?- (2-piridinilmetil) -prolina, ?-(3- 20
piridinilmetil) -prolina, ?- (4 -piridinilmetil ) -prolina, ?- alil-prolina, ?-propinil-prolina, ácido trans-4-fenil- pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans-4- (2-fluoro-fenil) - pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans-4- (3-fluoro-fenil) -25 pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans-4- (4-fluoro-fenil) -
pirrolidin- 3 -carboxilico, ácido trans-4- (2-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4- (2 -bromo-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans-4 - (3 -bromo-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4- (4-bromo-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4- (2-metil-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4 - (3-metil-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4 - (4-metil-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4 - (2-nitro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4 - (3-nitro-fenil-pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4 - (4-nitro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4- (1-naftil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4- (2-naftil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4-(2,5 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4-(2,3 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico, ácido trans-4-(2 -trifluorometil-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans-4- (3-trifluorometil-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans- (4-trifluorometil-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans-4- (2-ciano-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans-4- (3-ciano-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans-4- (4-ciano-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans-4- (2-metoxi-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans-4- (3-metoxi-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico, ácido
trans-4- (4 -metoxi-fenil) -pirrolidin-3 -carboxí1ico, ácido trans -4- (2 -hidroxi- fenil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans -4- (3 -hidroxi-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans -4- (4-hidroxi-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans -4- (2 , 3 -dimetoxi - fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans -4- (3 , 4 -dimetoxi -fenil) pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans -4- (3 , 5 -dimetoxi-fenil) -3 -pirrolidin-carboxílico, ácido trans -4- (2-piridinil) -3-pirrolidin-carboxílico, ácido trans- 4- (3-piridinil) -3-pirrolidin-carboxílico, ácido trans-4- (6-metoxi-3-piridinil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans-4- (4-piridinil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans-4- (2-tienil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans-4 - (3 -tienil) -pirrolidin-3 -carboxílico, ácido trans-4- (2-furanil) -pirrolidin-3-carboxílico, ácido trans-4-isopropil-pirrolidin-3-carboxílico, 4-fosfonometil-fenilalanina, bencil-fosfotreonina, (11 amino-2-fenil-etil) oxirano, (11 -amino-2-ciclohexil-etil) oxirano, (1 ' -amino-2- [3-bromo-fenil] etil) oxirano, (l'amino-2- [4 (benciloxi) fenil] etil) oxirano, (11 amino-2- [3 , 5-difluoro-fenil] etil) oxirano, (11 amino-2- [4-carbamoil-fenil] etil) oxirano, (11 amino-2- [benciloxi-etil] ) oxirano, (1'-amino-2- [4-nitro-fenil] etil) oxirano, (1 ' amino-3 -fenil-propil) oxirano, (1 ' mino-3-fenil-propil) oxirano, y/o sales y/o grupos protectores variantes de los mismos.
Los Beta-aminoácidos incluyen, sin limitación,
beta-alanina (ácido 3 -aminopropanoico) .
El término "compuesto de la invención", como se utiliza en la presente, significa un compuesto de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, incluye las sales derivadas de los ácidos inorgánicos u orgánicos, incluyendo, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metansulfónico, bencensulfónico, benzoico, malónico, trifluoroacético , tricloroacético, naftalen-2-sulfónico, y otros ácidos. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir las formas en donde la proporción de moléculas que comprenden la sal no es 1:1 Por ejemplo, la sal puede comprender más de una molécula de ácido inorgánico u orgánico por molécula de base, tales como dos moléculas de ácido clorhídrico por molécula de compuesto de Fórmula I. Como otro ejemplo más, la sal puede comprender menos de una molécula de ácido inorgánico u orgánico por molécula de base, tales como dos moléculas de compuesto de Fórmula I por molécula de ácido tartárico .
Los términos "portador" y "portador farmacéuticamente aceptable" como se utilizan en la presente,
se refieren a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual un compuesto es administrado o formulado para la administración. Los ejemplos no limitantes de tales portadores farmacéuticamente aceptables incluyen líquidos, tales como agua, solución salina, y aceites; y sólidos, tales como goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Además, pueden ser utilizados agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes, saborizantes , y colorantes. Otros ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados son descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin, incorporada aquí como referencia en la presente en su totalidad.
El término "trato o tratamiento" como se usa en la presente, significa la prevención, impedimento o retardo de la progresión de, o la eliminación de una enfermedad o condición en un sujeto. En una modalidad "trato o tratamiento" significa el impedir o retardar la progresión de, o eliminar una enfermedad o condición en un sujeto. En una modalidad, "trato o tratamiento" significa reducir al menos una manifestación objetiva de una enfermedad o condición .
El término "cantidad efectiva" como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad que es suficiente para dar origen a un efecto biológico deseado.
El término "inhibir" como se usa utiliza en la presente, significa la disminución en una cantidad o grado objetivamente mensurable. En diversas modalidades "inhibir" significa la disminución de por al menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, o 95 por ciento en comparación al control relevante. En una modalidad, "inhibir" significa la disminución del 100 %, es decir, el impedimento o la eliminación .
El término "sujeto" como se utiliza en la presente se refiere a un mamífero. En diversas modalidades, un sujeto es un ratón, rata, conejo, gato, perro, cerdo, oveja, caballo, vaca, o primate no humano. En una modalidad, un sujeto es un humano.
En ciertas modalidades, el compuesto representado por la Fórmula I se selecciona del grupo que consiste de:
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el compuesto representado por la Fórmula I se selecciona del grupo que consiste de
2-amino-3-metilbutanoato de (S) - ( (2R, 3R, 4S , 5S) -5- (4-amino-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3,4-dihidroxipirrolidin-2 -il) metilo;
2 -amino-3 -metilpentanoato de (2S,3S)- ( (2R, 3R,4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3, 4-dihidroxipirrolidin-2-il)metilo;
2 -amino-4 -metilpentanoato de (S) - ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5-(4-amino-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3,4-dihidroxipirrolidin-2 -il) metilo;
Bis (2-amino-4-metilbutanoato de (2S,2'S)-(2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4 -amino- 5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -5-(hidroximetil) irrolidin-3 , 4 -diilo;
2-amino-3-metilbutanoato de (S) - (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4 -hidroxi -2 -(hidroximetil) irrolidin-3-ilo;
2 -amino-3 -metilbutanoato de (S) - (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-
amino-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4-hidroxi-5-(hidroximetil) irrolidin-3-ilo; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Métodos generales de preparación de los compuestos de la invención:
Los heterociclos y heteroarilos pueden ser preparados a partir de métodos conocidos como se reportan en la literatura (a. Ring system handbook, publicado por American Chemical Society edición de 1993y suplementos subsecuentes, b. The Cmemistry of Heterocyclic Compounds ; Weissberger, A., Ed.; Wiley: New York, 1962, c. Nesynov, E. P.; Grekov, A.P. The chenistry of 1 , 3 , 4 - oxadiazol derivatives. Russ. Chem. Rev. 1964, 33, 508-515. d. Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R., Boulton, A. J., Eds . ; Academic Press: New York, 1966 e. In Comprehens ive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984. f. Eloy, F. A review of the chemistry of 1 , 2 , 4 -oxadiazoles . Fortschr. Chem. Forsch. 1965, 4, pp 807-876. g. Adv . Heterocycl . Chem. 1976 h . Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T., Ed . ; Pergamon Press, Oxford, 1984, i. Chem. Rev. 1961 61, 87-127. j. 1,2,4-Triazoles,- John Wiley & Sons: New York, 1981; Vol 37) . Los grupos funcionales durante la síntesis
pueden necesitar ser protegidos y subsecuentemente desprotegidos. Los ejemplos de los grupos protectores adecuados pueden ser encontrados en Protective Groups in Irganic Synthesis , cuarta edición, editado por Greene and Wuts.
Los procesos representativos que pueden ser utilizados para preparar los compuestos de la invención y los intermediarios útiles para preparar los mismos se muestran en los siguientes Esquemas de reacción.
Esquema de Reacción 1
1e p _ Grupo Protector Apropiado
A = Cl, Br, I, OH, N3, NHP. NPZ> OCH3, -NHZ, f, N
Esquema de Reacción 2
Esquema de Reacción 3
P = G
A = CI Br, I, OH, N3, NHP. NP2, OCH3, NH2.
N, ) Conversión de A a
AA - Aminoácido 2. Desprotección
Lv = Grupo saliente ti
Esquema de Reacción 4
Grupo protector adecuado
Cl, Br, I, OH, N,, NHP, NP,, OCH3, NH2, 1 Conversión de A a -NH,
2, Desprotección
AA = Aminoácido N
Lv = Grupo saliente I
4b
Esquema de Reacción 5
P = Grupo proecor apropa o
A = Cl, Br, I, OH, N3, NHP, NP2, OCH3, NH2, IT «
AA = Aminoácido N
Lv = Grupo saliente I
Esquema de Reacción 6
eco
A = Cl, Br, I, OH, N3, NHP, NP2> OCH3, NH2, NB
AA - Aminoácido
Lv= Grupo saliente
Esquema de Reacción 7
Z— Ligador— Lv
Reactivo de acoplamiento o Base
7g
Z = Aminoácido o éster o carbonato
Esquema de Reacción 8
Referencias para el Esquema de Reacción 8:
1. WO 2011/123586 Al (incorporado por referencia).
2. WO 2010/135520 Al (incorporado por referencia).
3. WO 2009/069095 A2 (incorporado por referencia).
4. WO 2009/029729 Al (incorporado por referencia).
5. WO 2008/082601 A2 (incorporado por referencia).
6. WO 2007/022073 A2 (incorporado por referencia).
7. Hecker, Scott J. ; Reddy, K. Raja; van Poelje,
Paul D.; Sun, Zhili; Huang, Wenjian; Varkhedkar, Vaibhav; Reddy, M. Venkat ; Fujitaki, James M . ; Olsen, David B . ;
Koeplinger, Kenneth A. ; Boyer, Serge H. ; Linemeyer, David L. ;
MacCoss, Malcolm; Erion, Mark D; Journal of Medicinal
Chemistry (2007), 50(16), 3891-3896.
8. Yadava, Virendra Singh; Asian Journal of Chemistry (2005), 17(4), 2857-2859.
9. U.S. Pat. Appl. Publ . 2005/0182252 Al (incorporado por referencia) .
10. U.S. Pat. Appl Publ. 2005/0070556 Al (incorporado por referencia) .
11. Reitz, Alien B . ; Goodman, Michael G. ; Pope,
Barbara L.; Argentieri, Dennis C; Bell, Stanley C; Burr, Levelle E.,- Chourmouzis , Erika; Come, Jon; Goodman, Jacquelyn H. ; Klaubert, Dieter H.; aryanoff, Bruce E.; McDonnell, Mark E.; Rampulla, Marianne S.; Schott, Mary R. ; Chen, Robert; Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37 (21), 3561-78.
Esquema de Reacción 9
-NH2
Referencias para el Esquema de Reacción 9 · Roelen, H. C. P. F De Vroom, E . ; Wang, A. H.
J. ; Van der arel, G.A.; Van Boom, J. H; Nucleosides & Nucleotides (1992), 11(1), 141-56.
2. Kaji, Akira. (Japan) (1988), 5 pp . CODEN: JKXXAF JP 63135399 A 19880607. Patent writte in Japanese. Application: JP 1986-282021 19861128.
quema de Reacción
P - A =
. Conversión de A a
2. Desproteccion
P = Grupo protector apropiado
A = Cl, Br, I, OH, N3, NHP, NP2,
Lv = grupo saliente
10d
Referencias para el Esquema de Reacción 10
1. U.S. Pat. Appl. Publ . 2010/0203015 Al (incorporado por referencia) .
2. O 2009/132123 Al (incorporado por referencia). 3. Hatton, Wilfried; Hunault, Julie; Egorov,
Maxim; Len, Christophe; Pipelier, Muriel; Blot, Virginie; Silvestre, Virginie; Fargeas, Valerie; Ane, Adjou; McBrayer, Tami; Detorio, Mervi; Cho, Jong-Hyun; Bourgougnon, Nathalie; Dubreuil, Didier; Schinazi, Raymond F. ; Lebreton, Jacques; European Journal of Organic Chemistry (2011), 2011(36), 7390-7399.
4. Zhang, Hong-wang; Zhou, Longhu; Coats, Steven J.; McBrayer, Támara R. ; Tharnish, Phillip M. ; Bondada, Lavanya; Detorio, Mervi; Amichai, Sarah A.; Johns, Melissa D.; Whitaker, Tony; Schinazi, Raymond F; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(22), 6788-6792.
5. Ross, Bruce S . ; Ganapati Reddy, P.; Zhang, Hai-Ren; Rachakonda, Suguna; Sofia, Michael J; Journal of Organic Chemistry (2011), 76(20), 8311-8319.
6. McGuigan, Christopher; Madela, Karolina;
Aljarah, Mohamed; Gilíes, Arnaud; Battina, Srinivas K. ;
Ramamurty, Changalvala V. S.; Srinivas Rao, C; Vernachio,
John; Hutchins, Jeff; Hall, Andrea; Kolykhalov, Alexander;
Henson, Geoffrey; Chamberlain, Stanley; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(19), 6007-6012.
7. Cho, Jong Hyun; Amblard, Franck; Coats, Steven J. ; Schinazi, Raymond F; Tetrahedron (2011), 67(30), 5487-5493.
8. WO 2010/135520 Al (incorporado por referencia). 9. Perlikova, Pavía; Po l, Radek; Votruba, Ivan;
Shih, Robert; Birkus, Gabriel; Cihlar, Tomas; Hocek, Michal; Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(1), 229-242.
10. WO 2010/108135 Al (incorporado por referencia).
11. WO 2010/130726 Al (incorporado por referencia). 12. WO 2010/030858 Al (incorporado por referencia).
13. WO 2010/108140 Al (incorporado por referencia).
14. WO 2010/026153 Al (incorporado por referencia).
15. WO 2010/081082 A2 (incorporado por referencia).
16. McGuigan, Christopher; Madela, Karolina; Aljarah, Mohamed; Gilíes, Arnaud; Brancale, Andrea; Zonta,
Nicola; Chamberlain, Stanley; Ve nachio, John; Hutchins, Jeff; Hall, Andrea; Ames, Brenda; Gorovits, Elena; Ganguly, Babita; Kolykhalov, Alexander; Wang, Jin; Muhammad, Jerry; Patti, Joseph M. ; Henson, Geoffrey; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(16), 4850-4854.
17. Derudas, Marco; Brancale, Andrea; Naesens, Lieve; Neyts, Johan; Balzarini, Jan; McGuigan, Christopher; Bioorganic & Medicinal Chemistry (2010), 18(7), 2748-2755.
18. Mehellou, Youcef; Valente, Rocco; Mottram, Huw; Walsby, Elisabeth; Mills, Kenneth I.; Balzarini, Jan;
McGuigan, Christopher; Bioorganic & Medicinal Chemistry (2010) , 18 (7) , 2439-2446.
19. McGuigan, Christopher; Gilíes, Arnaud; Madela, Karolina; Aljarah, Moharaed; Holl, Sabrina; Jones, Sarah; Vernachio, John; Hutchins, Jeff; Ames, Brenda; Bryant, K. Dawn; Gorovits, Elena; Ganguly, Babita; Hunley, Damound; Hall, Andrea; Kolykhalov, Alexander; Liu, Yule; Muhammad, Jerry; Raja, Nicholas; Walters, Robin; Wang, Jin; Chamberlain, Stanley; Henson, Geoffrey; Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(13), 4949-4957.
20. Leisvuori, Anna; Aiba, Yuichiro; Loennberg, Tuomas; Poij aervi-Virta, Paeivi; Blatt, Laurence ; Beigelman, Leo; Loennberg, Harri ; Organic & Biomolecular Chemistry (2010) , 8(9), 2131-2141.
21. Mehellou, Youcef; Balzarini, Jan; McGuigan,
Christopher; Antiviral Chemistry & Chemotherapy (2010) , 20(4), 153-160.
22. Rondla, Ramu; Coats, Steven J. ; McBrayer, Támara R. ; Grier, Jason; Johns, Melissa; Tharnish, Phillip M. ; Whitaker, Tony; Zhou, Longhu; Schinazi, Raymond F; Antiviral Chemistry Se Chemotherapy (2009), 20(2), 99-106.
23. WO 2008/121941 Al (incorporado por referencia).
24. WO 2009/086192 Al (incorporado por referencia).
25. McGuigan, Christopher; Kelleher, Mary Rose; Perrone, Plinio; Mulready, Sinead; Luoni, Giovanna; Daverio,
Felice; Rajyaguru, Sonal; Le Pogam, Sophie; Najera, Isabel; Martin, Joseph A.; Klumpp, Klaus; Smith, David B; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(15), 4250-4254.
26. McGuigan, Christopher; Perrone, Plinio; Madela, Karolina; Neyts, Johan; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(15), 4316-4320.
Esquema de Reacción 11
P = Grupo protector apropiado 1. Conversión de A a
A = Cl, Br, I, OH, N3, HP, NP2, OCH3, NH2, f 2, Desproteccion
Lv = Grupo saliente I
Referencias para el Esquema de Reacción 11
1. WO 2011/150016 Al (incorporado por referencia).
2. WO 2010/150761 Al (incorporado por referencia).
3. WO 2011/068899 Al (incorporado por referencia).
4. WO 2011/084849 Al (incorporado por referencia).
5. U.S. Pat. Appl. Publ . 2011/0166128 Al (incorporado por referencia) .
6. WO 2011/084846 Al (incorporado por referencia).
7. CN 102060874 A.
8. wo 2011/031979 Al (incorporado por referencia) .
9. wo 2011/002999 Al (incorporado por referencia) .
10. wo 2010/064735 Al (incorporado por referencia) .
11. wo 2010/036638 A2 (incorporado por referencia) .
12. wo 2010/079443 Al (incorporado por referencia) .
13. wo 2010/010017 Al (incorporado por referencia) .
14. o 2010/093789 A2 (incorporado por referencia) .
squema de Reacción 12
I2g 12h
P= grupo protector
Referencias para el compuesto Aldehido de Garner
12a:
1. Upadhyay, Puspesh K. ; Kumar, Pradeep; Synthesis (2010) , (18) , 3063-3066.
2. U.S. Pat. Appl. Publ . 2010/0152098 Al (incorporado por referencia) .
3. Badarau, Eduard; Suzenet, Franck; Finaru, Adr i ana - Lumini t a ; Guillaumet, Gerald; European Journal of Organic Chemistry (2009) , (21) , 3619-3627.
4. Belanger, Dominique; Tong, Xia; Soumare, Sadia;
Dory, Yves L.; Zhao, Yue; Chemistry-A European Journal (2009), 15(17), 4428-4436.
5. Osada, Satoshi; Ishimaru, Takako; Kawasaki, Hiroshi; Kodama, Hiroaki; Heterocycles (2006), 67(1), 421-431.
6. Xin, Cong; Liao, Qing- Jiang; Yao, Zhu-Jun; Journal of Organic Chemistry (2004), 69(16), 5314-5321.
7. Dondoni , Alessandro; Perrone, Daniela; Organic Syntheses (2000), 77 64-77.
8. Campbell, Andrew D. ; Raynham, Tony M. ; Taylor,
Richard J. K; Synthesis (1998), (12), 1707-1709.
Referencias para la reacción de Wittig relacionada al compuesto 12b:
1. a, Zhiqiang; Lu, Jianming; Wang, Xiao; Chen, Chuo; Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom)
(2011), 47(1), 427-429.
2. Spangenberg, Thomas; Schoenfeider , Angele; Breit, Bernhard; Mann, Andre ; European Journal of Organic Chemistry (2010) , (31) , 6005-6018.
3. Osman, Sami; Albert, Brian J . ; Wang, Yanping; Li, Miaosheng; Czaicki, Nancy L . ; Koide, Kazunori; Chemistry—A European Journal (2011), 17(3), 895-90 ,
4. Passiniemi, Mikko; Koskinen, Ari M. P;
Synthesis (2010), (16), 2816-2822.
5. Thander, Latibuddin; Sarkar, Kaushik;
Chattopadhyay, Shital K; Tetrahedron: Asymmetry (2009) ,
20(11), 1213-1216.
6. Chiou, Wen-Hua; Schoenfeider, Angele; Mann,
Andre; Ojima, Iwao; Puré and Applied Chemistry (2008), 80(5),
1019-102 .
7. Ribes, Celia; Falomir, Eva; Carda, Miguel; Marco, J. Alberto; Journal of Organic Chemistry (2008) , 73 (19) , 7779-7782.
8. Mochizuki, Akiyoshi; Naito, Hiroyuki; Nakamoto, Yumi ,- Uoto, Kouichi; Ohta, Toshiharu; Heterocycles (2008), 75 (7) , 1659-1671.
9. Spangenberg, Thomas; Schoenfeider, Angele,-Breit, Bernhard; Mann, Andre; Organic Letters (2007), 9(20),
3881-3884.
10. Lebel, Helene; Ladjel, Chehla; Organometallics (2008), 27(1 1), 2676-2678.
11. Liu, Fa; Hu, Tai-Shan; Yao, Zhu-Jun; Tetrahedron (2005), 61(21), 4971-4981.
12. Shigeki Sano, Tomoka Takehisa, Shiho Ogawa, Kenj i yokoyama and Yoshimitsu Nagao Chem. Pharm. Bull. 50 (9) 1300-1302 (2002) .
13. Raghavan, Sadagopan; Rajender, A.; Joseph, Suju C; Rasheed, M. Abdul ; Ravi Kumar, K; Tetrahedron: Asymmetry
(2004), 15(2), 365-379.
Referencias para la Dihidroxilacion para los compuestos relacionados a 12c:
1. Dondoni, Alessandro; Merino, Pedro; Perrone, Daniela; Tetrahedron (1993), 49(14), 2939-56.
2. Ribes, Celia; Falomir, Eva; Carda, Miguel; Marco, J. Alberto; Journal of Organic Chemistry (2008) , 73(19), 7779-7782.
3. Upadhyay, Puspesh K. ; Kumar, Pradeep; Synthesis (2010), (18), 3063-3066.
Referencia relacionada a la síntesis de la base
12e:
Bambuch, Vitezslav; Otmar, Miroslav; Pohl, Radek; Masojidkova, Milena; Holy, Antonin; Tetrahedron (2007), 63(7), 1589-1601.
Esquema de Reacción
Referencias para la preparación del compuesto 13a
1. Mishra, Girija Prasad; Rao, Batchu
Venkateswara; Tetrahedron: Asymmetry (2011), 22(7), 812-817. 2. Brock, E. Anne ; Davies, Stephen G.; Lee, James A.; Roberts, Paul M. ; Thomson, James E; Organic Letters (2011) , 13(7), 1594-1597.
3. WO 2010/085377 A2 (incorporado por referencia).
4. Yadav, J. S . ; Reddy, P. Narayana; Reddy, B. V. Subba; Synlett (2010), (3), 457- 461.
5. Song, Kai; Zheng, Guo-jun; Huaxue Shiji (2010), 32(2), 171-172.
6. Prabhakar, Peddikotla; Rajaram, Singanaboina; Reddy, Dorigondla Kumar; Shekar, Vanam; Venkateswarlu, Ye'namandra; Tetrahedron: Asymmetry (2010), 21(2), 216-221.
7. CN 101182342 A.
8. Baird, Lynton J. ; Timmer, Mattie S. M. ; Teesdale-Spittle , Paul H. ; Harvey, Joanne E; Journal of Organic Chemistry (2009), 74(6), 2271-2277.
9. Wang, Xiang-cheng; Wang, Gang; Qu, Gang-lian;
Huaxue Shijie (2008), 49(4), 226-228.
10. Ivanova, M. A. ; Valiullina, Z. R. ; Shitikova, O. V.; Miftakhov, M. S Russian Journal of Organic Chemistry (2007) , 43 (5) , 742-746.
11. Braga, Fernanda Gambogi; Coimbra, Elaine
Soares; Matos, Magnum de Oliveira; Lino Carmo, Arturene Maria; Cancio, Marisa Damato; da Silva, Adilson David; European Journal of Medicinal Chemistry (2007), 42(4), 530-537.
12. Wender, Paul A.; Bi, F. Christopher; Buschmann,
Nicole; Gosselin, Francis; Kan, Cindy; Kee, Jung-Min; Ohmura, Hirofumi; Organic Letters (2006), 8(23), 5373- 5376.
13. Fei, Xiangshu; Wang, Ji-Quan; Miller, Kathy D . ; Sledge, George W. ; Hutchins, Gary D. ; Zheng, Qi-Huang; Nuclear Medicine and Biology (2004), 31(8), 1033- 1041.
14. Abdel-Rahman, Adel A.-H.; Abdel-Megied, Ahmed E.-S.; Goda, Adel E.-S.; Zeid, Ibrahim F.; El Ashry, El Sayed H; Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2003), 22(11), 2027-2038.
15. Palmer, Andreas M. ; Jager, Volker; European
Journal of Organic Chemistry (2001), (7), 1293-1308.
16. Paquette, Leo A.; Bailey, Simón; Journal of Organic Chemistry (1995), 60(24),
7849-56.
17. Classon, Bjoern; Liu, Zhengchun; Samuelsson,
Bertil; Journal of Organic Chemistry (1988), 53(26), 6126-30.
18. Kissman, Henry M.; Baker, B. R; Journal of the American Chemical Society (1957), 79 5534-40.
Referencias para las ciclizaciones relacionadas a la preparación de los compuestos del tipo 13d:
1. Davies, Stephen G. ; Durbin, Matthew J. ; Goddard, Euan C; Kelly, Peter M. ; Kurosawa, Wataru; Lee, James A.; Nicholson, Rebecca L.; Price, Paul D. ; Roberts, Paul . ; Russell, Angela J. ; Scott, Philip . ; Smith, Andrew D; Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(4), 761-776.
2. Davies, Stephen G. ; Nicholson, Rebecca L.; Price, Paul D.; Roberts, Paul M. ;
Russell, Angela J.; Savory, Edward D.; Smith, Andrew D . ; Thomson, James E; Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(6-8), 758-772.
3. Davies, Stephen G. ; Nicholson, Rebecca L.; Price, Paul D.; Roberts, Paul. M. ; Smith, Andrew D; Synlett (2004), (5), 901-903.
4. Brock, E. Anne; Davies, Stephen G. ; Lee, James A. ; Roberts, Paul M. ; Thomson, James E; Organic Letters
(2011), 13(7), 1594-1597.
5. Gary B. Evans, Richard H. Furneaux, Andrzej Lewandowicz, Vern L. Schramm, and Peter C. Tyler, Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46, 3412-3423.
Esquema de Reacción 14
14b
Esquema de Reacción 15
12i
Referencias para el Esquema de Reacción 15 :
1. Chenevert, Robert ; Jacques, Frederic; Giguere, Pascall; Dasser, Mohammed; Tetrahedron: Asymmetry (2008), 19(11), 1333-1338.
2. Donohoe, Timothy J. ; Thomas, Rhian E.; Cheeseman, Matthew D.; Rigby, Caroline L.; Bhalay, Gurdip; Linney, Ian D; Organic Letters (2008), 10(16), 3615- 3618.
3. Hanessian, Stephen; Therrien, Eric; Warrier, Jayakumar S . ; Charron, Guillaume; Heterocycles (2006), 70 461-476.
4. Hamada, Yasumasa; Kawai, Akiyoshi ; Kohno, Yasushi ; Hará, Osamu; Shioiri, Takayuki ; Journal of the American Chemical Society (1989), 111(4), 1524-5. (for Alcohol to Cyano) .
Esquema de Reacción 16A
16b
Esquema de Reacción
Esquema de Reacción 17
Referencias para el Esquema de Reacción 17: 1. Nikolaos G. Argyropoulos and Vassiliki C. Sarli; Tetrahedron Letters 45 (2004) 4237-4240.
2. Yuj i Matsuya, Sho-ichi Takayanagi, and
Hideo Nemoto; Chemistry A European Journal 2008, 14, 5275-5281.
3. Hyo-Joong; Ricardo, Alonso; Illangkoon, Heshan I.; Kim, Myong Jung ; Carrigan, Matthew A . ; Frye, Fabianne; Benner, Steven A; Journal of the American Chemical Society (2011), 133(24), 9457-9468.
4. Paudyal , Mahesh P.; Rath, Nigam P.; Spilling, Christopher D; Organic Letters (2010) , 12(13), 2954-2957.
5. Scarpi, Dina; Occhiato, Ernesto G. ; Guarna,
Antonio. Dipartimento di Chimica Orgánica *U. Schiff; Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(3), 340-350.
6. WO 2008/108508 Al (incorporado por referencia) .
7. WO 2008/010776 Al (incorporado por referencia) . 8. U.S. Pat . Appl . Publ .
2007/0265333 Al (incorporado por referencia) .
9. Vu , Nguyen Quang; Chai, Christina L. L.; Lim, Kok Peng; Chia, Sze Chen; Chen, Anqi ; Tetrahedron (2007), 63(30), 7053-7058.
10. WO 99/21858 Al (incorporado por referencia ) .
11. Bambuch, Vitezslav; Otmar, Miroslav; Pohl , Radek; Maso idkova , Milena; Holy, Antonin; Tetrahedron (2007), 63(7), 1589-1601.
Esquema de Reacción
14b
Esquema de Reacción 19
Referencias para el Esquema de Reacción 19:
Yokoyama, asataka; Akiba, Taka iro; Ochia
Yoshie; Momotake, Atsuya; Togo, Hideo; Journal of Organ
Chemistry (1996) , 61(17) , 6079-6082.
Esquema de Reacción 20
Referencias para el Esquema de Reacción 20: 1. Su, Jia-Kun; Jia, Yue-Mei; He, Ruirui;
Rui, Pei-Xin Han, Nanyin; He, Xihui ; Xiang, Junfeng; Chen, Xin; Zhu, Jinghua; Yu , Chu-Yi; Synlett (2010), (11) , 1609- 1616.
2. Li, Xiao-Liu; Qin, Zhan-Bin; Wang, Rui; Chen, Hua; Zhang, Ping-Zhu; Tetrahedron (2011), 67 (10) , 1792 -1798.
Esquema de Reacción 22
Referencias para 7-nitro-3H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-4 (5H) -ona :
1. WO 2008/063669 Al (incorporado por referencia) .
2. U.S. Pat. Appl. Publ. 2007/0155738 Al (incorporado por referencia) .
Esquema de Reacción 23
Referencias para elaborar el 2-metil-5-oxopirrolidin- 1,2-dicarboxilato de (S) -1-terc -but i lo (23c) :
1. U.S. Pat. Appl. Publ. 2011/0237636 Al (incorporado por referencia) .
2. WO 2011/015537 Al (incorporado por referencia ) .
Referencias para elaborar el 2- (hidroximetil ) - 2 , 3 - di hi dro - 1H - i rrol - 1 - carboxi 1 at o de
(S) -terc-butilo (23d) :
1. Oliveira, Denilson F . ; Miranda, Paulo C. M. L . ; Correia, Carlos R. D; Journal of Organic Chemistry (1999) , 64 (18) , 6646-6652.
2. Schumacher, Kelly K . ; Jiang, Jianjun;
Joullie, Madeleine M ; Tetrahedron: Asymmetry (1998) , 9 (1) , 47 - 53.
3. Dormoy, Jean Robert; Castro, Bertrand; Chappuis, Georges; Fritschi, Ulrich Stefan; Grogg, Peter; Angewandte Chemie (1980) , 92 (9) , 761.
4. Woo, Grace H. C; Kim, Se-Ho; ipf, Peter; Tetrahedron (2006) , 62 (45) , 10507- 10517.
5. Moro, Angélica Venturini; Rodrigues dos Santos, Marcelo; Correia, Carlos Roque D; European Journal of Organic Chemistry (2011) , 2011(36) , 7259-7270.
Referencia para el acoplamiento de Heck relacionado a la preparación de los compuestos 23g y 23h:
Severino, Elias A. ; Costenaro, Edson R. ;
García, Ariel L. L . ; Correia, Carlos Roque D ; Organic Letters (2003) , 5 (3) , 305-308.
Esquema de Reacción 24
25
Esquema de Reacción 26
Esquema de Reacción 27
Esquema de Reacción 28
Esquema de Reacción 29
28c 28f
Esquema de Reacción 30
o Conc HCI, 10 equi o 6NHCI, 10 equi
Solvente
MTBE, Acetona, EtOH IPA, IBA, o MeOH
quema de Reacción
Solvente
MTBE, Acetona, EtOH IPA, IBA, o MeOH
Esquema de Reacción 32
o Conc HCI, 10 equi o 6NHCI, 10 equi
Solvente
MTBE, Acetona, EtOH IPA, IBA o MeOH
25
Esquema de Reacción 33
Esquema de Reacción 34
Esquema de Reacción 35
25
Esquema de Reacción 36
Esquema de Reacción 37
??
Esquema de Reacción 39A
20
25
??
Esquema de Reacción 40
Referencias para la preparación del 4- ( ( (terc-butildimetilsilil)oxi)metil) -2, 2-dimetil-6-oxodihidro-3aH- [1, 3] dioxol [4, 5-c]pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aR, R, 6aR) -tere-butilo (40a)
1. Malladi, Venkata L. A.; Sobczak, Adam J. ; Meyer, Tiffany M. Pei, Dehua;
Wnuk, Stanislaw F; Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011) , 19 (18) , 5507- 5519.
2. Fiaux, Helene; Kuntz, Douglas A.; Hoffman, Daniela; Janzer, Robert C; Gerber- Lemaire, Sandrine; Rose, David R. ; JuiUerat-Jeanneret ; Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008), 16(15), 7337-7346.
3. Yokoyama, Masataka; Ikenogami, Taku; Togo, Hideo. Inage-ku, Yayoi-cho;
Perkin 1 (2000), (13) , 2067-2071.
4. Zanardi, Franca; Battistini, Lucia; Nespi, Marika; Rassu, Gloria; Spanu, Pietro; Cornia, Mara;
Casiraghi, Giovanni; Tetrahedron: Asymmetry (1996), 7(4), 1167- 1180.
Referencias para la reducción de Lactona (40a) al Lactol (40b) :
1. Malladi, Venkata L. A.; Sobczak, Adam J. ;
Meyer, Tiffany M. ; Pei, Dehua; Wnuk, Stanislaw F; Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(18), 5507- 5519.
2. Wang, Xiao-Ling; Huang, Wen-Feng; Lei, Xin-Sheng; Wei, Bang-Guo; Lin, Guo- Qiang; Tetrahedron (2011) , 67 (26) , 4919-4923
3. Liu, Xue-Kui; Qiu, Shi ; Xiang, Yong-Gang; R an, Yuan-Ping; Zheng, Xiao;
Huang, Pei -Qiang; Journal of Organic Chemistry (2011) , 76 (12) , 4952-4963.
4. Hulme, Alison N. ; Montgomery, Charles H;
Tetrahedron Letters (2003), 44(41), 7649-7653.
Referencias para el Lactol al compuesto de Bromo
(40c) :
1. Reddy, P. Ganapati; Chun, Byoung-Kwon; Zhang, Hai-Ren; Rachakonda, Suguna; Ross, Bruce S . ; Sofía, Michael
J; Journal of Organic Chemistry (2011), 76(10), 3782-3790.
2. Chatterjee, Abhishek; Hazra, Amrita B . ; Abdelwahed, Samen; Hilmey, David G. ; Begley, Tad g P; Angewandte Chemie, International Edition (2010), 49(46), 8653-8656.
3. O 2010075549 A2 (incorporado por referencia).
4. WO 2010075517 A2 (incorporado por referencia) .
5. WO 2009152095 A2 (incorporado por referencia).
6. Castro, Bertrand R. Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier, Montpellier, Fr. Organic Reactions
(Hoboken, NJ, United States) (1983) , 29 Publisher: John Wiley & Sons , Inc .
Esquema de Reacción 41
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se
??
reptables de los mismos.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se selecciona del grupo que consiste de
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde cada caso "AA" representa un grupo aminoacilo de un aminoácido, por ejemplo alanilo, leucilo, metionilo o valinilo.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se selecciona del grupo que consiste de
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde cada caso "AA" representa un grupo aminoacilo de un aminoácido, por ejemplo alanilo, leucilo, metionilo o valinilo .
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se selecciona del grupo que consiste de
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se selecciona del grupo que consiste de
y, las sales farmacéuticamente aceptables de mismos .
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I selecciona del grupo que consiste de
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I e:
o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se selecciona del grupo que consiste de
' y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se selecciona del grupo que consiste de
camente aceptables de los mismos.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se selecciona del grupo que consiste de
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto de la invención, se encuentra un método de preparación de una composición farmacéutica. El método incluye el paso de combinar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la actividad de la polimerasa del ácido nucleico de
ciertos virus. Los compuestos de la invención son también útiles para inhibir la replicación viral o para tratar las infecciones virales.
Los virus de ARN animales son clasificados en tres grupos distintos, con base en su genoma y modo de replicación (y los grupos numéricos basados en la clasificación antigua de Baltimore) :
Virus de ARN de doble hebra (ds) (Grupo III de la clasificación de Baltimore) contienen de una a una docena de moléculas diferentes de ARN, cada uno de los cuales codifica para una o más proteínas virales. Los ejemplos de los virus de dsARN incluyen Reoviridae.
Virus de ARN de una sola hebra, en sentido positivo (ss) (Grupo IV de la clasificación de Baltimore) tienen su genoma directamente utilizado como si éste fuera mARN, produciendo una proteína simple que es modificada por las proteínas hospederas y virales, para formar las diversas proteínas necesarias para la replicación. Una de estas incluye la ARN-polimerasa dependiente del ARN, la cual copia la ARN viral para formar una forma replicativa de doble cadena, la cual a su vez dirige la formación de nuevos viriones. Los ejemplos de los virus de ssARN en sentido positivo incluyen Togaviridae, Flaviviridae , Calciviridae, Coronaviridae , Picornaviridae y Togaviridae.
Los virus ssRNA en sentido negativo (Grupo V de la
clasificación de Baltimore) deben tener su genoma copiado por una ARN polimerasa para formar el ARN en sentido positivo. Esto significa que el virus debe traer consigo la enzima ARN-polimerasa dependiente del ARN. La molécula de ARN en sentido positivo, actúa luego como un mARN viral, el cual es traducido en proteínas por los ribosomas del hospedero. La proteína resultante continua dirigiendo la síntesis de nuevos viriones, tales como las proteínas de la cápside y la replicasa del ARN, que es utilizada para producir nuevas moléculas de ARN en sentido negativo. Los virus de ssRNA en sentido negativo incluyen Bornaviridae , Filoviridae, Orthomyxoviridae , Paramyxoviridae, Rhabdoviridae,
Arenaviridae y Bunyaviridae .
Los retrovirus (Grupo VI de la clasificación de Baltimore) tienen un genoma de ARN de una sola hebra pero en general no son considerados virus de ARN, debido a que éstos utilizan los intermediarios de ADN para replicarse. La transcriptasa inversa, una enzima viral que viene del virus mismo después de que éste es desenvuelto, convierte el ARN viral en una hebra complementaria de ADN, la cual es copiada para producir una molécula de doble hebra de ADN viral. Después de que este ADN es integrado, la expresión de los genes codificados puede conducir a la formación de nuevos viriones. Los retrovirus incluyen, sin limitación, el VIH-1 y VIH-2.
Un aspecto de la invención es un método para la inhibición de la actividad de la polimerasa del ácido nucleico vital, de un virus. El método incluye el paso de poner en contacto una polimerasa de ácido nucleico viral del virus, con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo.
En una modalidad, la polimerasa del ácido nucleico viral es una ADN-polimersa .
En una modalidad, la polimerasa del ácido nucleico viral es una ARN-polimersa .
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de virus de ARN.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de ortomixoviridae, paramixoviridae , arenaviridae, bunyaviridae, fiaviviridae, filoviridae, togaviridae, picornaviridae y coronaviridae .
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de adenovirus, rinovirus, virus de hepatitis A, virus de la hepatitis C, poliovirus, virus del sarampión, virus Ébola, Virus Coxsackie, virus del Nilo Occidental, virus de la viruela, el virus de la fiebre amarilla, el virus de la Fiebre del Dengue, virus de la influenza A, virus de la influenza B, virus de lassa, virus de la coriomeningitis linfocítica, virus Junin, virus machuppo, virus guanarito, hantavirus, virus de la fiebre del Valle del Rift, Virus La
Crosse, virus de la encefalitis de California, virus de Crimea-Congo, virus de Marburg, el virus de la encefalitis Japonesa, virus del bosque de Kyasanur, virus de la encefalitis equina venezolana, virus de la encefalitis equina Oriental, virus de la encefalitis equina Occidental, virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS, por sus siglas en Inglés) , virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio, virus de la Punta Toro, virus de Tacaribe y virus Pichinde.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de adenovirus, virus de la fiebre del dengue, virus del Ébola, el virus de Marburg, Virus de la Influenza A, virus de la influenza B, virus de Junin, virus del sarampión, virus de la parainfluenza, virus de Pichinde, virus Punta Toro, virus sincitial respiratorio, rinovirus, virus de la fiebre del Valle Rift, virus SARS, virus de Tacaribe, Virus de la encefalitis equina venezolana, virus del Nilo Occidental y virus de la fiebre amarilla.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de virus del Ébola, el virus de la fiebre amarilla, virus de Marburg, Virus de la Influenza A y virus de la influenza B.
Un aspecto de la invención es un método para inhibir la replicación de un virus. El método incluye la etapa de poner en contacto un virus con una cantidad efectiva
de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente del mismo: para inhibir así la replicación del virus.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de los virus de AR .
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de ortomyxoviridae, paramyxoviridae, arenaviridae , Bunyaviridae , flaviviridae , filoviridae, togaviridae, picornaviridae y coronaviridae.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de adenovirus, rinovirus, virus de hepatitis A, virus de la hepatitis C, virus de la polio, virus del sarampión, virus del Ébola, virus de Coxsackie, virus del Nilo Occidental, el virus de la viruela, virus de la fiebre amarilla, virus de la fiebre del dengue, virus de la influenza A, virus de la influenza B, virus de Lassa, virus de la coriomeningitis linfocítica, virus Junin, virus machuppo, virus guanarito, hantavirus, virus del Valle del Rift, virus La Crosse, virus de la encefalitis de
California, virus de Crimea-Congo, virus de Marburg, virus de la encefalitis japonesa, virus del bosque Kyasanur, virus de la encefalitis equina venezolana, virus de la encefalitis equina oriental, virus de la encefalitis equina occidental, virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) , el virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio, virus de Punta Toro, virus Tacaribe, y el virus de Pichinde.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de adenovirus, virus de la fiebre del dengue, virus del Ébola, el virus de Marburg, Virus de la Influenza A, virus de la influenza B, el virus de Junin, virus del sarampión, virus de la parainfluenza, virus de Pichinde, virus Punta Toro, virus sincitial respiratorio, rinovirus, virus de la fiebre del Valle Rift, virus SARS, virus Tacaribe, Virus de la encefalitis equina Venezolana, virus del Nilo Occidental y virus de la fiebre amarilla.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de virus del Ébola, el virus de la fiebre amarilla, virus de Marburg, Virus de la Influenza A y virus de la influenza B.
Un aspecto de la invención es un método de tratamiento de una infección viral en un sujeto. El método incluye el paso de administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de virus de ARN.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de ortomyxoviridae, paramyxoviridae, arenaviridae, Bunyaviridae, flaviviridae, filoviridae, togaviridae, picornaviridae y coronaviridae .
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo
que consiste de adenovirus, rinovirus, virus de hepatitis A, virus de la hepatitis C, virus de la polio, virus del sarampión, virus del Ébola, virus de Coxsackie, virus del Nilo Occidental, el virus de la viruela, virus de la fiebre amarilla, virus de la fiebre del dengue, virus de la influenza A, virus de la influenza B, virus de Lassa, virus de la coriomeningitis linfocítica, virus Junin, virus machuppo, virus guanarito, hantavirus, virus del Valle del Rift, virus La Crosse, virus de la encefalitis de California, virus de Crimea-Congo, virus de Marburg, virus de la encefalitis japonesa, virus del bosque Kyasanur, virus de la encefalitis equina venezolana, virus de la encefalitis equina oriental, virus de la encefalitis equina occidental, virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) , el virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio, virus de Punta Toro, virus Tacaribe, y el virus de Pichinde.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de adenovirus, virus de la fiebre del dengue, virus del Ébola, el virus de Marburg, Virus de la Influenza A, virus de la influenza B, el virus de Junin, virus del sarampión, virus de la parainfluenza, virus de Pichinde, virus Punta Toro, virus sincitial respiratorio, rinovirus, virus de la fiebre del Valle Rift, virus SARS, virus Tacaribe, Virus de la encefalitis equina Venezolana, virus del Nilo Occidental y virus de la fiebre amarilla.
En una modalidad, el virus se selecciona del grupo que consiste de virus del Ébola, el virus de la fiebre amarilla, virus de Marburg, Virus de la Influenza A y virus de la influenza B.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados como composiciones farmacéuticas y administrados a un hospedero mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía elegida de administración, por ejemplo, oralmente o parenteralmente, mediante las vía intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, tópica o subcutánea .
De este modo, los presentes compuestos pueden ser sistémicamente administrados, por ejemplo, oralmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Estos pueden ser encerrados en cápsulas de gelatina dura o blanda, pueden ser comprimidos en tabletas, o pueden ser incorporados directamente con el alimento de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser combinado con uno o más excipientes y utilizado en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, pastillas para chupar, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1 % del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y
las preparaciones puede, por supuesto, ser variado y puede convenientemente estar entre aproximadamente 2 a aproximadamente 60 % del peso de una forma de dosis unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que será obtenido un nivel de dosis efectivo.
Las tabletas, pastillas para chupar, pildoras, cápsulas, y similares pueden también contener los siguientes diluyentes y portadores: aglutinantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrador tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame o un agente aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria, o saborizante a cereza que pueden ser agregados. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol . Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden ser recubiertas con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto
activo, sacarosa o fructosa como un agente endulzante, metil-y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizante tales como sabor cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede ser incorporado dentro de las preparaciones y dispositivos de liberación sostenida .
El compuesto activo puede también ser administrado intravenosamente o intraperitoneal mediante venoclisis o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden ser preparadas en agua o en solución acuosa fisiológicamente aceptable, opcionalmente mezclado con un tensioactivo no tóxico. Las dispersiones pueden ser también preparadas en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de los microorganismos.
Las formas de dosis farmacéuticas adecuadas para la inyección o la venoclisis pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptados para la preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones
inyectables o infundibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosis final debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y de almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o medio en dispersión líquida que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , polietilenglicoles líquidos, y similares) , aceites vegetales, ásteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones o mediante el uso de tensioactivos . La prevención de la acción de los microorganismos puede ser originada por diversos agentes antibacterianos y antimicóticos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser originada mediante el uso en las composiciones, de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles son preparadas mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado, con varios de los otros
ingredientes enumerados anteriormente, como se requiera, seguido por esterilización por filtración. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación pueden incluir la deshidratación a vacío y las técnicas de deshidratación por congelamiento, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Para la administración tópica, los presentes compuestos pueden ser aplicados en forma pura, es decir, cuando éstos son líquidos. Sin embargo, será en general deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, el cual puede ser un sólido o un líquido.
Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de alcohol-agua/glicol , en las cuales los compuestos presentes pueden ser disueltos o dispersos a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Tales adyuvantes como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales pueden ser agregados para
optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden ser aplicadas a partir de almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendajes y otros apositos, o rociadas sobre el área afectada utilizando rociadores tipo bomba o tipo aerosol.
Los espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácidos grasos y esteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados pueden ser también empleados con los portadores líquidos para formar pastas dispersables , geles, ungüentos, jabones, y similares, para la aplicación directamente a la piel del usuario.
Los ejemplos de las composiciones dermatológicas útiles que pueden ser utilizadas para distribuir los compuestos de la Fórmula I a la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver Jacquet et al. (Patente de Estados Unidos No. 4,608,392; incorporada por referencia en la presente), Geria (Patente de Estados Unidos No. 4,992,478; incorporada por referencia en la presente), Smith et al. (Patente de Estados Unidos No. 4,559,157; incorporada por referencia en la presente) y ortzman (Patente de Estados Unidos No. 4,820,508; incorporada por referencia en la presente) .
Las dosis útiles de los compuestos de la invención pueden ser determinadas mediante la comparación de su
actividad in vitro y la actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de las dosis efectivas en ratones, y otros animales, a humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver la Patente de los Estados Unidos No. 4,938,949.
La cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para el uso en el tratamiento, variará no solamente con el compuesto particular o la sal seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición que se trata, y la edad y la condición del paciente y al final será a la discreción del médico o clínico que atiende.
En general, no obstante, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente por día, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 90 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 6 a aproximadamente 75 mg por kilogramo de peso corporal por día, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg/kg/día, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 mg/kg/día.
Los compuestos de la invención pueden ser convenientemente formulados en forma de dosis unitaria; por ejemplo, que contiene 5 a 1000 mg, 10 a 750 mg, o 50 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En una modalidad, la invención proporciona una composición que
comprende un compuesto de la invención formulado en tal forma de dosificación unitaria. La dosis deseada puede ser convenientemente presentada en una dosis simple o como dosis divididas que van a ser administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma puede ser adicionalmente , dividida, por ejemplo, en un número de administraciones espaciadas, discretas, tales como inhalaciones múltiples provenientes de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas dentro del ojo.
Los compuestos de la invención pueden ser también administrados en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, otros agentes que son útiles para tratar una infección viral.
La invención también proporciona un kit que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos otro agente terapéutico, el material de empaque, y las instrucciones para administrar el compuesto de la invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro u otros agentes terapéuticos a un mamífero para tratar una infección viral en el mamífero. En una modalidad, el mamífero es un humano .
La invención será ahora ilustrada por los siguientes Ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Clorhidrato de (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrol [3 , 2-d] irimidin-7-il) -5-(hidroximetil) irrolidin-3 , 4-diol (12i)
12»
El 2- (4-amino-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3,4-dihidroxi-5- (hidroximetil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (28f) fue tratado como sigue en tres lotes.
Lote 1. (28f) fue disuelto en HCl acuoso (1658.8 mmol, 118 mi de HCl concentrado y 293 mi de agua) .
Lote 2. (28f) fue disuelto en HCl acuoso (239.6 mmol, 169 mi de HCl concentrado y 421 mi de agua) .
Lote 3. (28f) fue disuelto en HCl acuoso (263.5 mmol, 186 mi de HCl concentrado y 468 mi de agua) .
Las mezclas de reacción se agitaron a temperatura ambiente por 30 minutos (desprendimiento fuerte de gas CO2) y luego cada lote fue concentrado a vacío hasta sequedad (80-90°C) .
Los lotes 2 y 3 fueron combinados para dar 226 g del producto amarillo claro húmedo. El lote 1 dio 91.4 g de
un producto grisáceo oscuro. La cristalización fue realizada como sigue: Para los lotes 2 y 3 del producto húmedo: 226 mi de agua fueron agregados al producto, luego calentados a 50°C punto en el cual fue lentamente agregado etanol caliente hasta que comenzó la cristalización. La mezcla fue mantenida a 50°C por 10 minutos, luego se dejó alcanzar los 25°C con agitación fuerte antes de la filtración para dar un polvo de color amarillo claro del (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -5- (hidroximetil ) pirrolidina-3,4-diol (12i) (88 g, 52 %) . El Lote 1 fue purificado de la misma manera para dar 33.0 g (59 %) de un producto de color grisáceo claro. El rendimiento total fue de 121.0 g (53.5 %) después de secar a 55 °C a un alto vacío. El licor madre proveniente de la cristalización de los lotes 1 y 2 fue reprocesado para dar 15.0 g del producto en polvo amarillento claro (121) ; Punto de Fusión: 238°C. RMN *H (300 MHz , DMSO-der) d 14.60 (s, 1H) , 13.25 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 9.13 (s, 2H) , 8.84 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 4.78 (d, J = 4.4 Hz , 1H) , 4.44 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H) , 4.14 - 4.02 (m, 1H) , 3.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.52 (s, 1H) ; RMN ¾ (300 MHz, D20) d 8.33 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 4.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 4.37 (dd, J = 4.8, 3.4 Hz, 1H) , 3.89 (s, 1H) , 3.88 (s, 1H) , 3.81 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H) ; MS (ES+) 266.3 (M + 1); Rotación óptica -52.69; (H20,
C=1.15) ; Análisis: Calculado para CiiHi5N503*2HCl .0.25H20 : C, 38.55; H, 5.15; Cl, 20.44; N, 20.69; Encontrado: C, 38.67; H, 5.05; CI, 20.45; N, 20.42.
Método alternativo para la preparación del diclorhidrato de (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -5 (hidroximetil) pirrolidina-3 , 4-diol (12i) a partir del diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -1-(terc-butoxicarbonil) -5- (4 -cloro-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3 , 4 -diilo a partir del diacetato (28c) .
A una solución clara del diacetato de (2S,3R,4S,5S) -2- (acetoximetil) -1- ( terc-butoxi-carbonil) -5- (4-cloro-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -pirrolidina-3 , 4-diilo (28c) (40 g, 78,29 mmol) en etanol (400 mi) se purgó amoniaco (35 % en volumen con respecto al etanol) a -50°C. La solución enfriada fue vaciada cuidadosamente dentro de la autoclave y calentada por 16 horas a 100-105°C. La cromatografía en capa delgada (TLC, por sus siglas en Inglés) fue verificada para asegurar la terminación de la reacción. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El solvente fue destilado para proporcionar el 2 - (4 -amino-5H-pirrol [3 , 2 -d] -pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) pirrolidin- 1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -terc-butilio (28f) 38 gramos como una masa pegajosa café oscura.
A una solución agitada de (2S, 3R, 4S, 5S) -5-(hidroximetil ) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-7-il) -
pirrolidina-3 , 4-dihidroxicarboxilato de tere-butilo (28f) (292 g, 799.16 mmol) en agua des ionizada (584 mi) se agregó HCl concentrado (423 mi) . La solución clara resultante se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Luego ésta fue concentrada hasta sequedad (baño de agua de 80-90°C) para obtener un sólido amarillo húmedo. La torta húmeda fue luego diluida con agua desionizada (475 mi) y se dejó calentar hasta 70°C para obtener una solución clara, y se enfrió hasta 50 °C. El etanol caliente (1.6 1) fue agregado lentamente para obtener la precipitación parcial. La mezcla fue agitada por 10 minutos a 60°C. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se enfrió a 10 °C y se agitó por 1 hora a la misma temperatura. El sólido obtenido fue recolectado mediante filtración, secado a 55-60°C hasta que se obtuvo un peso constante para proporcionar el diclorhidrato de (2S, 3S, R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin- 7 - il ) -5-(hidroximetil) irrolidina-3 , 4-diol (12i) (65 g) como un sólido de amarillo pálido a blanquecino; Punto de Fusión: 255.5°C. RMN ¾ (300 MHz, D SO-ds) d 14.64 (s, 1H) , 13.19 (s, 1H) , 10.20 (S, 1H) , 9.11 (s, 2H) , 8.83 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 5.99-5.20 (s amplio, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.43 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz , 1H) , 4.11 (t, J = 4.2 Hz , 1H) , 3.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.51 (s, 2H) ; MS (ES +) 266.1 (M + 1) ; Rotación óptica -51.74 (H20, C=0.545) ; Análisis: Calculado para CiiHi5N5O3*2HCl»0.25H20 : C, 38.55; H, 5.15; Cl ,
20.69; N, 20.44; Encontrado: C, 38.51; H, 5.11; Cl , 20.57; N, 20.31.
Preparación del diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2-(acetoximetil) -1- (terc-butoxicarbonil) -5- (4-cloro-5H-pirrol [3 , 2-d] irimidin-7-il) irrolidina-3 , 4-diilo (28c) y el (2S, 3R, 4S, 5S9-5- (hidroximetil ) -2- (4 -amino-5H-pirrolo [3,2-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3 , 4 -dihidroxicarboxilato de tere-butilo (28f ) .
Paso 1: Preparación de la D-Ribono-lactona (19b) Un matraz de tres bocas de 22 litros equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de igualación de presión de 1 litro, y un condensador eficiente fue cargado con D-ribosa (19a) (2.0 kg, 13.33 mol) de bicarbonato de sodio sólido (2.24 kg, 26.66 mol) y agua (12 litros) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo en el cual la mayor parte del sólido desapareció. El recipiente de reacción fue colocado en un baño de hielo con la temperatura interna mantenida a 5 ± 1°C. El embudo de adición fue llenado con bromo (710 mi, 13.86 mol) y el bromo fue agregado a la solución acuosa vigorosamente agitada a una velocidad de aproximadamente 5 ml/min tal que la temperatura fue mantenida entre 5 y 10°C. Cuando la adición se completó (aproximadamente 2.5 horas) la solución anaranjada resultante fue agitada por 3 horas adicionales. A la mezcla de reacción se agregó sulfito ácido
de sodio sólido (~ 75 g) en lotes pequeños hasta que el color anaranjado fue completamente descargado. La solución acuosa clara fue transferida a un matraz de evaporación de 20 litros, y evaporada hasta sequedad en un evaporador rotatorio (80°C, 10 mm Hg) en un período de 4 horas, para dejar un residuo semi-sólido. Al residuo se agregó alcohol etílico (~ 4 L) y se agitó a 40°C por 1 hora. La mezcla fue enfriada y filtrada sobre un embudo para eliminar la mayor parte de las sales inorgánicas insolubles . El residuo sólido fue lavado con alcohol etílico (1 litro) . El filtrado fue transferido a un matraz de evaporación de 20 litros y concentrado hasta sequedad en un evaporador rotatorio (50°C, 10 mm Hg) para proporcionar un residuo sólido. A este residuo se agregó alcohol etílico (~ 3 litros) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El sólido fue recolectado mediante filtración y lavado con alcohol etílico (750 mi) . El producto D-Ribono lactona (19b) fue secado en un horno a vacío a 40°C (0.1 mm Hg) . Rendimiento 1.28 kg (65 %) ; M.P. 77 - 80°C; RMN ? (D20) d 4.72 (d, 1H) , 4.57 (t, 1 H) , 4.42 (d, 1H) , 3.80 (m, 2 H) .
Paso 2: Preparación de la D-Ribon-1, 4 -lactona del 2 , 3-O-isopropilideno (19C)
Un recipiente de reacción con chaqueta de 50 litros, fue cargado con D-ribon- 1 , 4 - lactona (19b) (3.0 kg, 20.27 mol) y 30 litros de acetona grado ACS . La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La temperatura interna del recipiente de reacción fue disminuida hasta 10°C y se agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado (49 mi) a la mezcla de reacción. Después de la adición del ácido sulfúrico la temperatura de reacción interna se dejó calentar lentamente. La mezcla de reacción fue agitada a esta temperatura por 2.5 a 3 horas. La reacción fue monitorizada por TLC (TLC; 9:1, cloruro de metileno : alcohol metílico, Rf=0.75) . La mezcla de reacción fue neutralizada por la adición de bicarbonato de sodio sólido (-500 g) hasta que el pH fue neutro. La mezcla de reacción fue filtrada sobre un embudo. El residuo sólido que contenía las sales inorgánicas fue lavada con acetona (3 L) . El filtrado fue transferido a un matraz de evaporación de 20 L y evaporado hasta sequedad (50°C, 10 mm Hg) para dar un compuesto semi-sólido. El residuo fue recogido en acetato de etilo (3 L) y agitado a temperatura ambiente por 4 horas en un evaporador rotatorio. La D-Ribono- 1 , 4 -lactona del 2 , 3 -O-isopropilideno sólida (19C) fue recolectada mediante filtración y secada en un horno de vacío por 16 horas a 40°C (0.1 mm Hg) . Rendimiento: 1.819 kg (48 %) ; MP 136 - 140°C; RMN iH (CDC13) d 4.8 (dd, 2 H) , 4.6 (s, 1 H) , 3.85 (dd, 2 H) , 1.5 (s, 3 H) , 1.4 (s, 3 H) .
Paso 3: Preparación de la 2 , 3 -O-isopropiliden-5-0-metansulfonilo D-Ribono-1 , 4 -lactona de (26a)
Una solución de la 2 , 3 -O- isopropil ideno D-Ribono-1, 4-lactona (19C) (4.3 kg, 22.96 mol) en piridina grado ACS (20 litros) se agitó en un recipiente de reacción de 50 litros a temperatura ambiente por 15 minutos hasta disolución completa. La temperatura interna del recipiente de reacción fue disminuida hasta -15°C seguido por la adición lenta de cloruro de metansulfonilo (1.96 L, 25.26 mol) en un periodo de 2 h. La temperatura interna fue mantenida a 0-5°C. La reacción fue agitada a 0°C por aproximadamente 2 horas hasta una atmósfera inerte hasta que la TLC de la reacción no mostró SM (TLC; acetato de etilo, hexano 7:3, Rf = 0.85) . Después de la terminación de la reacción se agregó (10 litros) de DCM y se extrajo con HCl 3N (4 veces, pH = 3) , [Se volvió a extraer la capa acuosa con DCM (5 litros) cada vez] seguido por un lavado rápido con NaHCC-3 saturado. La fracción orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para obtener un jarabe. Rendimiento: 4.89 kg (80 %) . El producto 2 , 3 -0- isopropiliden- 5 -0-metansul foni lo D Ribono- 1 , 4 - lactona (26a) fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional; RMN 1H (CDCI3) d 4.8 (m, 3H) , 4.5 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 1.5 (s, 3H) , 1.4 (s, 3H) .
Paso 4: Preparación de la 2 , 3 -0- isopropilideno L-Lixono- 1 , 4 - lactona (26b)
A la 2 , 3 -O-isopropilideno 5 -O-metansulfonilo D-Ribono- 1,4 -lactona (26a) (3.04 kg, 11.37 mol) se agregó agua (10 L) , seguido de la adición lenta de KOH sólido (1.83 kg, 32.77 mol) . (Precaución: El compuesto entra en solución después de la adición de KOH sólido. La reacción es exotérmica, mientras que se adiciona el KOH, de modo que el recipiente de reacción tiene que ser colocado en un baño de hielo) . Por el tiempo en que fue completa la adición del KOH, la temperatura de reacción había alcanzado 45 °C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente ~ (TA) por 3 horas. La solución fue nuevamente enfriada en un baño de hielo y luego acidificada a pH = 3 (exacto) utilizando solución de HC1 concentrado. La mezcla de reacción fue evaporada para dar un residuo café sólido. El residuo fue agitado dos veces con acetona a ebullición (aproximadamente 5 litros) por 1 hora, y los materiales orgánicos fueron decantados. Las sales remanentes fueron luego disueltas en una cantidad mínima de agua y el pH ajustado a 3 utilizando HCl concentrado (aproximadamente 200 mi) . La solución acuosa fue concentrada y el residuo sólido fue extraído con acetona (aproximadamente 5 litros) . La capa orgánica fue secada, filtrada y evaporada para dar agujas blancas de la 2,3-0-isopropiliden-L Lixono-1, 4 -lactona (26b) . La cristalización
puede ser llevada a cabo en acetona caliente. Rendimiento: 1.60 kg (75 %) ; RM ¾ (D20) d 5.00 (m, 2H) , 3.8 (m, 3H) , 1.5 (s, 3H) , 1.4 (s, 3H) .
Paso 5: Preparación de la 2 , 3-0-isopropiliden-5-0-terc-butildimetilsililo L-Lixon-1, 4-lactona (26c)
Un matraz de 3 bocas de 22 -litros, equipado con un agitador mecánico fue adicionado con 2 , 3 -O- isopropiliden-Lixon-L-1, 4-lactona (26b) (2.0 kg, 10.63 mol), DMAP (aproximadamente 25 g) , imidazol (1.60 kg, 23.40 mol, 2.2 equivalente) y agitada en DMF grado ACS (8 L) por 1 hora. La temperatura de reacción fue disminuida hasta 0°C utilizando un baño de hielo. A la mezcla de reacción se le agregó TBDMSC1 (2.08 kg, 13.81 mol, 1.3 equiv.) lentamente durante un período de 2 horas . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte por 14 horas. Después de la terminación de la reacción como se indica por TLC (7:3, EtOAc : hexano, R = 0.80) , la mezcla de reacción fue vaciada en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (2 veces) . La capa orgánica se separó, se secó y se filtró para dar un residuo aceitoso. El recipiente de reacción, el cual contiene el producto, fue colocado en un baño de hielo seguido de la adición de hexanos (aproximadamente 3 litros) . El compuesto si cristaliza en hexano. Se filtran los cristales y se lavan los cristales con una cantidad mínima de hexanos y se coloca el producto en horno a vacío a 40 °C toda
la noche para proporcionar la 2 , 3-0-isopropiliden-5-0-terc-butildimetilsililo L Lixon-1, 4-lactona (26c) 3.01 kg (93 %) ; RMN iH (CDC13) d 4.8 (s, 2H) , 4.5 (m, 1H) , 3.9 (m, 2H) , 1.5 (S, 3H) , 1.4 (s, 3H) , 0.9 (s, 9H) , 0.0 (s, 6H) .
Paso 6: Preparación del 2- (terc-butildimetilsilanoxi) -1- (5-hidroximetil-2, 2-dimetil-[1, 3] dioxolano-4-il) etanol (26d)
Una solución de la 2 , 3 -0- isopropilideno 5-O-terc-butildimetilsililo Lixon-L- 1 , 4-lactona (26c) (3.00 kg, 9.93 mol) en THF : MeOH (mezcla 9:1 v/v, 15 litros) se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas hasta que se observó la disolución completa. La temperatura interna del recipiente de reacción fue disminuida hasta -5°C. Se agregó borohidruro de sodio (751 g, 19.86 mol, 2 eq) en pequeñas porciones tal que la temperatura no excedió 15-17°C. La adición del reactivo fue completa en un periodo de 1 hora. La reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente en un período de 3 horas y luego se continuó agitando a esta temperatura por 18 horas. La mezcla de reacción fue monitorizada mediante TLC (3:7, acetato de etilo : hexano, Rf = 0.15) . Después de la terminación de la reacción, la solución fue diluida con EtOAc (5 litros) , y lavada con solución de HC1 1 N (2 veces) . La capa orgánica fue lavada con agua, secada y evaporada para dar un residuo aceitoso. A éste se agregó aproximadamente 3 litros de hexanos y se enfrió el matraz de evaporación en un
baño con hielo. Los cristales se desprenderán de la solución. Se filtran los cristales y se lavan con aproximadamente 250 mi de hexanos . Se seca en un horno a vacío a 40°C por 24 horas, para proporcionar el 2- (terc-butildimetilsilanoxi) -1-(5-hidroximetil-2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolano-4 - il ) etanol (26d) . Rendimiento: 2.32 kg (77 %) ; RM ? (CDC13) d 4.2 (m, 2H) , 3.7 (m, 5H) , 1.5 (s, 3H) , 1.4 (s, 3H) , 0.9 (s, 9H) , 0.0 (s, 6H) .
Paso 7: Preparación del éster 2- (terc-butildimetilsilailoxi) -1-1 (5-metansulfoniloximeti 1-2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) etílico del ácido metansulfónico (26e)
Un matraz de 3 bocas de 500 mi fue cargado con piridina anhidra (20 mi) , una cantidad catalítica de DMAP seguida por la adición de cloruro de metansulfonilo (4.98 mi, 64.4 mmol, 4.0 eq) a 0°C. Se agregó lentamente 2- (terc-butildimetilsilanoxi ) -1- (5-hidroximetil-2 , 2-dimetil-[1, 3] dioxolano-4-il) etanol (26d) (5.0 g, 16.3 mmol) disuelto en piridina anhidra (20 mi) al recipiente de reacción. La reacción se agitó bajo una atmósfera inerte por 4 horas a esta temperatura. (TLC; 1:9 acetato de etilo :hexano, Rf = 0.85) . Después de la reacción, se agregó 1 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo y se agitó. Se extrajo la capa orgánica con agua, se secó y se evaporó para dar el jarabe del éster 2- (terc-butildimetilsilailoxi) -1-1 (5-metansulfoniloximetil-2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) etílico
del ácido metansulfónico (26e) . Rendimiento: 8.7 g (90 %) . El producto crudo fue llevado al siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Paso 8: Preparación del 5-0-terc-butildimetilsililo- 1 , 4 -N-bencilimino-2 , 3 -O- ispropiliden-D-ribitol (26f)
Al éster 2- (terc-butildimetilsilailoxi) -1-1 (5-metansulfoniloximetil-2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) etílico del ácido metansulfónico (26e) (8.6 g) se agregó bencilamina pura (10 mi) y la reacción se calentó a 70°C por 48 horas. La TLC (hexano : EtOAc 4:1 Rf = 0.68) mostró que la reacción no era completa. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó salmuera a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó y se evaporó para proporcionar un jarabe que contenía un lote del reactivo de amina. El residuo fue recogido en tolueno y allí se agregaron trozos de hielo para precipitar las sales. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el producto deseado el 5-0-terc-butildimetilsililo-l , 4-N-bencilimino-2 , 3-O-ispropiliden-D-ribitol (26F) (5.6 g, 92 %) . Este fue directamente llevado al siguiente paso sin purificación adicional. RMN XH (CDC13) d 7.2-7.4 (m, 5H) , 4.65 (m, 1H) , 4.55 (dd, 1H) , 4.0 (d, 1H) , 3.6-3.8 (m, 3H) , 3.1 (f, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 1.5 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 0.9 (s, 9H) , 0.0 (s, 6H) .
Paso 9: Preparación del 5-0-terc-butildimetilsilil-1 , 4-imino-2 , 3-0-ispropiliden-D-ribitol ( 20a)
Al 5-O-terc-butildimetilsililo-l , 4 -N-bencilimino-2 , 3-0-ispropiliden-D-ribitol ( 26 f ) (5.93 g, 15.74 mmol) en EtOH (15 mi) se agregó Pd/C (50 mg) y la reacción se hidrogenó a 5.63kg/cm2 (80 psi) por 5 horas, o hasta que la TLC (3:2, hexano : EtOAc, Rf = 0.18) mostró que la reacción era completa. La mezcla de reacción fue filtrada sobre lecho de Celite y el lecho de Celite lavado con EtOH (25 mi) . El filtrado se pasó a través de un filtro Millipore (0.25 µp?) para eliminar las trazas del catalizador y se evaporó para proporcionar el 5-0-terc-butildimetilsilil- 1 , -amino-2 , 3 , O-isopropiliden-D-ribitol ( 20a) como un jarabe. Rendimiento: 3.5 g (75 % - pasos); RM ¾ (CDC13) d 4.65 (m, 2H) , 3.60 (dd, 2H) , 3.24 (t, 1H) , 3.00 (d, 2H) , 1.5 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 0.9 (s, 9H) , 0.0 (s, 6H) .
Paso 10: Preparación del (3aR, 4R, 6aS) -4- (( (terc-butildimetilsilil ) oxi) metil) -2 , 2-dimetil-4 , 6a-dihidro-3aH- [1 , 3] -dioxolo [4 , 5-c] irrol ( 20b )
Una solución de 5-0-terc-butildimetilsilil-l, 4-imino-2 , 3-O-isopropiliden-D-ribitol ( 20a) (94 g, 327 mmol) en tolueno (470 mi) se agregó a una suspensión de N-clorosuccinimida (54.6 g, 408.8 mmol) en tolueno (470 mi) de 17 a 23°C en un período de 60 a 90 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 17 a 23°C durante 1 hora, se enfrió a -3
a 3°C y se agitó por 1 hora adicional. El subproducto de succinimida fue retirado mediante filtración y la solución filtrada cargada directamente a una solución de hidróxido de potasio al 60 % (458 g, 8.175 mmol en 305 mi de agua) que contenía bromuro de tetrabutilamonio (10.53 g, 32.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -5 a 5°C por 17 horas. Se agregaron (700 mi) de agua a la mezcla de dos fases para disolver los precipitados inorgánicos y la solución del producto de tolueno fue lavada con amortiguador de acetato de amonio (pH aproximadamente 4.5) , solución de salmuera amortiguada (700 mi) y se estabilizó con trietilamina antes de secar mediante circulación a través de sulfato de magnesio, y luego mediante la carga del sulfato de magnesio al reactor. La solución secada que contenía el ( 3aR, 4R, 6aS) -4- ( ( (terc-butildimetilsilil) oxi) metil) -2 , 2-dimetil-4 , 6a-dihidro-3aH- [1, 3] dioxol [4 , 5-c] pirrólo (20b) en tolueno se utiliza como tal inmediatamente para el siguiente paso.
Paso 11: Preparación del lS-5-O-terc-butildimetilsilil-1 , 4-didesoxi-l-C- [ (4-metioxipirrol [3,2-d] pirimidin-9-?- (benciloximetil) -7-il) -1, 4-amino-2 , 3-0-isopropilidin-D-ribitol (26g)
La 6-metoxi-N- (benciloximetil) -9-desazahipoxantina (27f) (271.0 g, 0.775 mol) fue agregada a un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 22 litros, que contenía anisol anhidro (1.7 litro) bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla fue
calentada suavemente hasta que la mezcla se volvió homogénea (aproximadamente 45°C) . La mezcla fue enfriada hasta la temperatura ambiente y se agregó éter anhidro (2.9 litro) . El matraz de reacción fue colocado dentro de un baño de enfriamiento y enfriado a -70°C utilizando hielo seco/acetona. Aproximadamente a -20°C, el bromuro comenzó a precipitar como un sólido blanco fino. A la suspensión se agregó nBuLi (1.6 N, 486 mi, 0.778 mol) en un periodo de 1.2 horas por medio de un embudo de adición tal que la temperatura interna fue mantenida a <-50°C. Después de la última adición, el análisis por TLC (30 % EtOAc/hexano) indicó que <2 % del bromuro permanecía. Se agregó el (3aR, 4R, 6aS) -4- ( ( (terc-butildimetilsilil) oxi) metil) -2,2-dimetil-4 , 6a-dihidro-3aH- [l,3]dioxol [4 , 5-c] pirrol (20b) (183 g, 0.642 mol) en tolueno en un periodo de 15 minutos por medio de un embudo de adición manteniendo la temperatura interna por debajo de -50°C. La mezcla de reacción fue de color ámbar pálido. El matraz de reacción fue retirado del baño de enfriamiento y se deja calentar. La mezcla de reacción se dejó calentar a -2°C y la TLC (40 % EtOAc/hexano, visualizada con el reactivo de Ehrlichs) no mostró remanente (3aR,4R, 6aS) -4- ( ( (terc-butildimetilsilil) oxi) metil) -2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH- [l,3]dioxol [4 , 5-c] pirrol (20b) . La reacción se apagó con agua (2 litros) y se extrajo con éter (2 x 2 L) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
(sulfato de magnesio) y se concentraron a vacío (alto vacío a 60°C fue utilizado para eliminar el anisol) para dar un aceite oscuro crudo de lS-5-0-terc-butildimetilsilil-l, 4-didesoxi-1- C- [ (4 -met ioxipirrol [3, 2-d] pirimidin-9-iV-(benciloxometil) -7-il) ] - 1 , 4 -imino-2 , 3 -0- isopropiliden-D-ribitol (26 g) , el cual fue adecuado para el uso en el siguiente paso. Rendimiento 284 g (79 %) . Una cantidad pequeña (5 g) de la mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, eluyendo con 0 a 40 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el lS-5-O-terc-butildimetilsilil-l, 4-didesoxi-l-C- [ [4-metioxipirrol [3, 2-d] pirimidin-9-?- (benciloxometil) -7-il) ] -l,4-imino-2, 3 -O- isopropiliden-D-ribitol (26g) como un jarabe anaranjado (3.4 g) ; RMN ¾ (D S0-d6) d 0.02 (s, 3H) , 0.03 (s, 3H) , 0.8 (s, 9 H) , 1.25 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 3.1 1-3.20 (m, 1H) , 3.60-3.71 (ra, 2 H) , 4.05 (s, 3H) , 4.26 (d, 1 H, J = 4.7 Hz) , 4.49 (s, 2 H) , 4.52-4.56 (m, 1H) , 4.81-4.85 (m, 1 H) , 5.71 (s, 2 H) , 7.21-7.32 (m, 5 H) , 7.80 (a, 1H) , 8.40 (s, 1H) ; RMN 13C (CDC13) d -5.46, -5.43, 18.30, 25.53, 25.88, 27.63, 53.43, 61.59, 62.54, 66.14, 70.14, 76.93, 82.32, 86.40, 114.43, 116.22, 116.56, 127.67, 127.93, 128.43, 130.55, 136.93, 149.61, 149.82, 156.16; IR 3420, 1610 era"1, MS (ES+) m/z 555.3; Análisis: Calculado para C29H42N4O5S Í ; C, 62.79, H, 7.63, N, 10.10 Encontrado: C, 62.95; H, 7.59, N, 9.95.
Paso 12: Preparación del lS-5-N-terc-butoxicarbonil-5-0-terc-butildimetilsilil-l, 4-didesoxi-l-C-[ (4-metioxipirrolo [3 , 2-d] pirimidin-9-N(benciloxometil) -7-il) ] -1, 4-imino-2 , 3-0-isopropiliden-D-ribitol (26h)
El lS-5-0-terc-butildimetilsilil-l,4-didesoxi-l-C- [ (4-metioxipirrolo [3 , 2-d] pirimidin-9-N- (benciloxometil) -7-il) ] -1 , 4-imino-2 , 3-0-isopropiliden-D-ribitol (26g) crudo (275 g, 0.496 mol) fue recogido en cloruro de metileno (1.4 litro) y enfriado a 5°C en un baño de hielo/agua. A esta mezcla enfriada se agregó B0C2O (168.5 g, 0.772 mol) en 4 porciones tal que la temperatura de la mezcla de reacción fue mantenida a <10°C. Después de 30 minutos, la TLC (40 % de acetato de etilo/hexano) no mostró material inicial remanente. La mezcla cruda fue absorbida en S1O2 (700 g) y purificada mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 1.5 kg, eluyendo con 10 % de acetato de etilo en hexano) . Las fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradas a vacío para dar el lS-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-l , 4-didesoxi-l-C- [ (4-metioxipirrolo [3,2-d] pirimidin-9-?- (benciloxometil) -7-il) ] -1 , - imino-2 , 3-0-isopropiliden-D-ribitol (26h) (272 g, 84 %) como un jarabe amarillo; RM ¾ (CDCI3) d 0.02 (s, 3 H) , 0.03 (s, 3H) , 0.82 (s, 9 H) , 1.31-1.58 (m, 15 H) 2.5 a 2.9 (m, 1 H) ; 3.58-380 (m, 2 H) , 4.08 (a, 3 H) , 4.17-4.32 (m, 1 H) , 4.44 (s, 2 H) , 4.84-5,71 (m, 4 H) , 7.19-7.33 (m, 5H) , 7.46 (s, 1H) , 8.51 (s,
1H) ; RM 13C (CDC13) d -5.31, -5.20, 14.10, 14.20, 18.32, 21.01, 22.64, 25.56, 25.93, 27.46, 28.46, 31.58, 53.44, 60.34, 62.48, 70.08, 76.96, 79.84, 111.69, 115.89, 127.67, 127.93, 128.43, 136.90, 148.62, 149.90, 154.38, 156.19; IR 1692, 1608 era 1; MS (ES+) m/z 655,3; Análisis: Calculado para C34H50N4O7S 1 : C, 62.43, H 7.65, N 8.56 Encontrado: C, 62.79; H, 7.89, N, 8.47.
Paso 13: Preparación del 4 - ( ( (terc-butildimetilsilil ) oxi) raetil) -6- (4-metoxi-5H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-7-il) -2 , 2 -dimet ildihidro-3aH- [1, 3] dioxol [4,5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aR, 4R, 6S, 6aS) -tere-butilo (26i)
Hidróxido de paladio sobre carbón mineral (120 g, 50 % tipo húmedo) fue cargado a un matraz cónico de 2 litros. Se pesó metanol (7.60 kg) dentro de un tambor de 20 litros. 0.80 kg de este metanol se utilizaron para transferirse al matraz cónico que contenía el catalizador de hidróxido de paladio y el matraz cónico se agitó para preparar una mezcla homogénea. Esta suspensión fue luego vaciada dentro de un recipiente de hidrogenación de 20 litros, el cual había sido purgado con nitrógeno. El hidróxido de paladio residual sobre carbón mineral fue enjuagado del matraz cónico hacia el recipiente de hidrogenación con metanol (25 mi) . Se cargó el lS-N-terc-butoxicarbonil -5-0-tere -butildimetilsilil-1 , 4-dideoxi-l-C- [ (4-metioxipirrolo [3 , 2-d] irimidin-9-
(benciloxometil) -7-il) ] -1, 4-imino-2 , 3-0-isopropiliden-D-ribitol (26h) (380 g) dentro de un tambor de 10 litros, seguido por 1.32 kg del metanol proveniente del tambor de 20 litros. Esta solución metanólica del lS-N-terc-butoxicarbonil-5-0-terc-butildimetilsilil-l, 4-didesoxi-l-C-[ (4-metioxipirrolo [3 , 2-d] pirimidin-9-?- (benciloxometil) -7-il) ] -1, 4-imino-2 , 3 -O- isopropiliden-D-ribitol (26h) fue cargada al recipiente de hidrogenación de 20 litros. El resto del metanol en el tambor de 20 litros fue cargado al recipiente, vía el tambor de 10 litros, como un enjuague. Una solución de amoniaco en metanol (7.0 M, 0.68 kg) fue medida dentro del tambor de 10 litros y transferida al recipiente de hidrogenación. El recipiente fue presurizado a 5 bares con gas hidrógeno y los contenidos calentados a 35 °C con agitación. Estas condiciones de reacción fueron mantenidas por 20 horas, con el hidrógeno en la parte superior como se requiriera. Después de este tiempo, el análisis por HPLC indicó que aproximadamente 2 % del material inicial permanecía, lo cual sugirió que la reacción era suficientemente completa. Los contenidos del recipiente fueron transferidos a un tambor de 20 litros, luego filtrados a través de un lecho de Celite. El nitrógeno fue purgado sobre el embudo de filtración durante esta operación, y se utilizó metanol (1.50 kg) para lavar la torta de filtro prensa. El filtrado y los lavados fueron transferidos a un
evaporador rotatorio y concentrados bajo presión reducida hasta un peso de 0.48 kg. Se agregó metanol (2.50 kg) al matraz del evaporador rotatorio y la solución se concentró hasta una masa constante (0.340 kg, rendimiento aproximadamente cuantitativo) . El metanol adicional (1.0 kg) fue agregado al producto 4- (((tere -butildimetilsilil) oxi) metil- 6- (4-metoxi-5-pirrol [3,2-d] pirimidin-7-il) -2 , 2 -dimet ildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4,5-c] pirrol-5- (4H) -carboxilato de (3aR, 4R, 6S, 6aS) -tere-butilo (26i) para preparar una solución para utilizarse en el siguiente paso.
Paso 14: Preparación del clorhidrato de la 7- ( (2S, 3S,4R, 5R) -3 , 4-dihidroxi-5- (hidroximet il ) pirrolidin-2 -il) -3H-pirrol [3, 2-d] irimidin-4- (5H) -ona (26j)
La solución de 4-(((terc-butildimetilsilil) oxi) metil) -6- (4- (metoxi-5H) -pirrol [3,2-d] irimidin-7-il) -2,2 -dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4,5-c] irrolo-5 (4H) -carboxilato de (3aR, 4R, 6S, 6aS) -tere-butilo (26i) fue diluida con metanol para producir un volumen total de 2.5 litros, y se cargó a un matraz de fondo redondo de múltiples bocas, de 5 litros, equipado con un agitador mecánico, un condensador a reflujo y termómetro interno. La solución fue calentada utilizando un baño de aceite y simultáneamente, se cargó ácido clorhídrico concentrado (37 %, 2.18 litros o 2.62 kg) en 40 minutos (la temperatura
interna se incrementó de 43°C a 58°C durante este tiempo) . El calentamiento fue continuado por otras 6 horas, con la temperatura interna que alcanza los 68°C, punto en el cual la solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 15 horas adicionales. La solución café fue concentrada en un evaporador rotatorio hasta un volumen de 1.5 - 2.0 litros, luego se agregó agua (0.5 litro) . La suspensión fue transferida nuevamente al matraz de 5 litros y calentada para volver a disolver los sólidos. Esto fue logrado a 50°C después de que había sido agregado agua adicional (0.50 L) . Se cargó carbón mineral (95 g) , y la suspensión se agitó a 50°C por 1 hora. El carbón mineral fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite, lavando con agua (1.0 litro aproximadamente). El filtrado y los lavados, no parcialmente decolorados, fueron concentrados en un evaporador rotatorio hasta un volumen de 0.95 litro. La solución a temperatura ambiente fue transferida a un matraz de 10 litros y enfriada en un baño de hielo con agitación. El etanol (7.90 litros) fue cargado en porciones a la solución, provocando que el producto cristaliza. Después de una agitación adicional de 2 horas, la temperatura interna se incrementó a 5°C. El producto sólido fue recolectado mediante filtración bajo una atmósfera de nitrógeno, y fue lavado con etanol pre-enfriado (3 x 250 mi) . El producto fue secado por vacío sobre el embudo de filtro por 30 minutos luego
transferido a una charola de secado. El producto fue secado al horno a 70°C toda la noche para proporcionar el clorhidrato de la 7- ( (2S, 3S, 4R, 5R) -3 , 4 -dihidroxi-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-il) -3H-pirrolo [3, 2 -d] pirimidin-4(5H)-ona (26j) como un sólido blanquecino (101.2 g, 58 %) . El clorhidrato de 7- ( (2S, 3S, 4R, 5R) -3 , 4-dihidroxi-5-(hidroximetil ) pirrolidin-2- il ) -3H-pirrolo [3 , 2 -d] pirimidin-4(5H)-ona (26j) (101.2 g) fue cargado a un recipiente con chaqueta de 20 litros. Se agregó agua (1.52 L) y la suspensión se agitó hasta que los sólidos se disolvieron. El ácido clorhídrico concentrado (37 %, 63.6 mi) fue cargado y la solución agitada a 25°C. Una vez homogénea, la solución fue llevada a un tambor y el recipiente fue limpiado con enjuague con agua (506 mi) . Como un paso de clarificación, la solución del clorhidrato de 7- ( (2S, 3S, R, 5R) -3 , 4-dihidroxi-5-(hidroximetil) pirrolidin-2-il) -3H-pirrolo [3, 2 -d] pirimidin-4(5H)-ona (26j) fue filtrada a través de papel filtro sobre un embudo de filtro de polipropileno y luego cargada nuevamente al recipiente. El lavado fue también filtrado de esta manera, luego cargado nuevamente al recipiente. La solución fue agitada a aproximadamente 15 °C por 45 minutos. Se agregó (1.0 litro) de etanol a la solución agitada, en 15 minutos. Los cristales de siembra de clorhidrato de 7-( (2S, 3S, 4R, 5R) -3 , 4 -dihidroxi - 5 - (hidroximetil ) pirrolidin-2 -il) -3H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-4 (5H) -ona (26j) (2.0 g) fueron
agregados para inducir la cristalización. Después de 70 minutos, se agregó (1.0 litro) de etanol y la suspensión se agitó a 15 °C por 19.5 horas adicionales. Se agregó la suspensión etanol adicional (8.0 litro) , y se continuó la agitación a 15 °C por 5 horas adicionales. La temperatura de la chaqueta fue ajustada a 0°C y la agitación se continuó por 2 horas adicionales. En este punto, la suspensión fue llevada a un tambor y filtrada a través de papeles filtro en un embudo de filtro de polipropileno. La torta de filtro prensa fue lavada con etanol enfriado (1.0 litro y luego 0.5 litros) y secada por sobre el embudo de filtro por 30 minutos. El sólido fue luego transferido a una charola de secado y secada al horno a 70°C toda la noche para proporcionar el clorhidrato 7- ( (2S,3S,4R, 5R) -3 , 4 -dihidroxi-5- (hidroximetil) pirrolidin-2-il) -3H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin- 4(5H)-ona (26j) como un sólido blanquecino (176.9 g, recuperación del 87 %) .
Paso 15: Preparación del 3 , -dihidroxi-2- (hidroximetil) -5- (4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3,2-d] irimidin-7-il) pirrolidina-l-carboxilato de (2R, 3R, 4S, 5S) -terc-butilio (28a)
A una suspensión de la 7 - ( ( 2S , 3S , 4R, 5R) - 3 , 4 -dihidroxi-5- (hidroximetil) pirrolidin-2 - il ) -3H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4 (5H) -ona (26j) (446.19 g, 1.47 mol) en una mezcla agua: metanol (1:1, 10.4 litro) se agregó trietilamina
(621 mi, 4.42 mol, 3.0 eq) a temperatura ambiente, seguido por (Boc)2Ü (987 g, 4.53 mol, 3.1 eq) . La mezcla de reacción se volvió una solución de color claro después de la adición de (Boc)2Ü con ligero incremento de la temperatura inicial de 28 °C a 33 °C. La solución comenzó a mostrar cierta turbidez después de 1 hora de agitación. La solución fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. El producto sólido fue recolectado mediante filtración y lavado con agua (5.0 litros) , secado a un alto vacío a 50°C para proporcionar el 3 , -dihidroxi-2- (hidroximetil ) -5- (4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) pirrolidin- 1-carboxilato de (2R, 3R, 4S, 5S) -terc-butilio (28a) (482 g, 89 %) como un sólido blanquecino; RMN ¾ (300 MHz, DMSO de) d 11.92 (s, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 22.7 Hz, 1H) , 5.73-5,20 (m, 1H) , 5.05-4.91 (m, 1H) , 4.87-4.76 (m, 1H) , 4.74-4.49 (m, 1H) , 4.33-4.17 (m, 1H) , 4.09-3.86 (m, 2H) , 3.64-3.48 (m, 2H) , 1.39-1.00 (m, 9H) ; MS (ES +) 755.1 (2M + Na), (ES-) 731.7 (2M-1) ; Análisis: Calculado para Cl6H22N406 : C, 52.45; H, 6.05; N, 15.29; Encontrado: C, 52.24; H, 6.02; N, 15.05.
Paso 16: Preparación del diacetato de
(2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -1- ( terc-butoxicarbonil) -5- (4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo [3, 2 -d] irimidin-7 - il ) irrolidina-3,4-diilo (28b)
A una suspensión del 3 , -dihidroxi-2-(hidroximetil) -5- (4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo [3, 2-
d] irimidin-7-il) irrolidin-l-carboxilato de (2R, 3R, 4S, 5S) -terc-butilio (28a) (482 g, 1.32 mol, 1.0 equiv. ) en piridina (740 ml, 9.21 mol), se agregó DMAP (3.22 g, 26.32 mmol , 0.02 equiv.) y anhídrido acético (435 ml , 4.61 mmol, 3.5 eq) a temperatura ambiente . La temperatura interna comenzó a elevarse después de la adición del anhídrido acético, por lo tanto fue requerido enfriamiento con el baño de hielo y agua. Después de la adición total del anhídrido la temperatura se elevó a 67 °C y luego se disminuyó hasta la temperatura ambiente. El baño de hielo-agua fue retirado después de que la reacción alcanzó 25 °C. La suspensión no dio una solución clara, pero se observó una suspensión más clara. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 14 horas para producir una solución no clara. Una alícuota tratada muestra que ya no existe más material inicial y existen únicamente dos puntos mayores mediante TLC (cloroformo :metanol 9:1)) , la MS muestra dos picos mayores a (493.0, M + 1) para el producto y el producto tetraacetilado (M + 1 = 535) . La mezcla de reacción fue diluida con 3.0 litros de cloroformo, agitada por 10 minutos, y luego se adicionaron 2.0 litros de agua desionizada. Se formó un producto desconocido blanco ceroso en la interfaz de la fase orgánica acuosa. Este producto desconocido permaneció en la fase acuosa después de que fue realizada la división. La fase orgánica fue separada y fue lavada nuevamente con 2.0 litros de agua. Las capas
acuosas combinadas fueron nuevamente extraídas con 1.0 litro de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con HC1 2N acuoso (2 x 2.0 litros) , agua (2 x 1.0 litro) , bicarbonato de sodio saturado (2 x 1.0 litro) y salmuera (2 x 1.0 litro) . La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada hasta sequedad a vacío y en un baño de agua a 50-55°C. El vacío fue cambiado a una bomba de aceite de alto vacío hasta que ya no se observó más destilado para proporcionar un producto con apariencia de jarabe denso. El matraz de fondo redondo fue dejado en una bomba de aceite al alto vacío por 14 horas para reducir al mínimo la piridina residual. Una combinación de espuma sólida que se vuelve un sólido blanco atractivo y un residuo denso de diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -1- (terc-butoxicarbonil) -5- (4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3,2-d] irimidin-7-il) irrolidina-3 , 4-diilo (28b) fue obtenida (715 g, rendimiento 110 %) . Este porcentaje refleja la cantidad de compuesto tetraacetilado . El producto fue lo suficientemente puro para ser utilizado tal cual para el siguiente paso. Una muestra analítica fue preparada mediante purificación de la mezcla utilizando cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, eluyendo con 0 a 100 % (9:1) de acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar el diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -i- ( tere -butoxicarbonil ) -5- (4 -oxo-4 , 5 -dihidro-3H-pirrolo [3,2-
d] irimidin-7-il) pirrolidina-3 , 4-diilo (28b) como un sólido blanco; RMN ¾ (300 MHz, DMSO-de) d 12.13 (s, 1H, D20 intercambiable), 11.98 (s, 1H, D2O intercambiable), 7.82 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 5,76 (s, 1H) , 5.37 (t, J = 4.5 Hz , 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.55 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H) , 4.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.03 (q, J = 7.1 Hz , 1H) , 2.01 (d, J = 12.6 Hz, 9H) , 1.23 (dd, J = 39.9, 32.8 Hz , 9H) ; MS (ES +) 493.0 (M + 1) ; (ES) 526.7 (M + Cl) ; Análisis: Calculado para C22H28 4O9 : C, 53.65; H, 5.73; N, 11.38; Encontrado: C, 53.18; H, 5.89; N, 11.10.
Paso 17: Preparación del diacetato de
(2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil ) -1- (terc-butoxicarbonil) -5- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3 , 4 -di ilo (28c)
A una solución del diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -1- (terc-butoxicarbonil) -5- (4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin- 7 -il) irrolidin-3 , 4-diilo (28b) (622 g, 1.26 mol, 1.0 eq) en acetonitrilo (2.75 litro) se agregó cloruro de benciltrietilamonio (575 g, 2.5 mol, 2.0 eq) , dimetilanilina (240 mi, 1.9 mol, 1.5 eq) , seguido por POCI3 (706 mi, 7.58 mol, 6.0 eq) a temperatura ambiente. Se obtuvo una solución de color amarillo claro. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 80 °C y se mantuvo a esta temperatura por 10 minutos. La TLC en cloroformo : metanol 9:1 muestra que la reacción es > 98 % completa. La solución
homogénea negra fue enfriada hasta 50.0°C y concentrada a vacío (baño de agua 70-73°C) para eliminar el POCI3 ; el residuo fue colocado bajo un alto vacío con bomba de aceite hasta que ya no se observó más destilado. El residuo fue disuelto en 3.0 litros de cloroformo y rápidamente lavado cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que se obtuvo un pH neutro. La capa orgánica fue separada, lavada con agua (2 litros) , salmuera (2 litros) , secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada a vacío hasta sequedad (baño de agua a 50-53°C) . El producto negro del diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -1- (terc-butoxicarbonil ) -5- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) irrolidina-3 , 4-diilo (28c) fue utilizado tal cual en el siguiente paso sin purificación. Se preparó una muestra analítica mediante purificación de 0.5 gramos utilizando cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 12 gramos) , eluyendo con 0 a 50 % de acetato de et ilo/metanol (9:1) en hexanos) , el producto relevante obtenido fue disuelto en éter/hexanos , se dejó reposar toda la noche, se formaron cristales 301 mg) que se recolectaron mediante filtración para proporcionar el diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (aacetoximetil) -1- (terc-butoxicarbonil) -5- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3 , 4-diilo (28c) como un sólido blanco RMN ¾ (300 MHz, DMS0-d6) d 12.55 (s, 1H, D20 intercambiable), 8.65 (s, 1H) , 7.87 (bs, 1H) , 5.79 (bs, 1H) ,
5.44 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.10 (bs, 1H) , 4.56 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H) , 4.38 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 1H) , 4.08 (bs, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.00 (s, 6H) , 1.38 (s, 4H) , 1.13 (s, 5H) ; MS (ES +) 510,865 (1 + M) , (ES-) 508.717 (mi) ; Análisis: Calculado para C22H27CIN408 : C, 51.72; H, 5.33; CI, 6.94; N, 10.97; Encontrado: C, 51.91; H, 5.32; CI , 6.76; N, 10.90.
Paso 18: Preparación del diacetato de (2R,3R,4S,5S) -2- (acetoximetil) -5- (4 -azido- 5H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3 , 4-diilo (28d)
A una solución del diacetato de (2R, 3R, S, 5S) -2-( acetoximetil) -1- (terc-butoxicarbonil) -5- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3 , 4-diilo (28c) (622 g, 1.26 mol, 1 eq) en DMF (1.5 L) se agregó azida de sodio (411 g, 6.32 mol, 5 equiv. ) y se calentó con agitación a 60°C por 10 horas, tiempo en el cual la reacción había llegado hasta la terminación. (TLC en cloroformo :metanol 9:1 y hexano : acetato de etilo 1:1) . La reacción se enfrió a 25°C, se vacío en hielo (2 litros) y se extrajo con cloroformo (2 x 1 litro) . Las capas de cloroformo fueron combinadas, lavadas con agua (2 x 2 litro) , salmuera (2 litros) , secadas, filtradas y concentradas a vacío (baño de agua a 70-80°C) para producir un lodo negro. La purificación del lodo fue lograda mediante cromatografía en columna (987 g de lodo negro, columna de 20.32 x 73 cm (8x30 pulgadas) , gel de
sílice medio lleno, perfil de elución de hexano : acetato de etilo; 9:1 (40.0 L) ; 7:3 (20.0L) ; 6:4 (20.0L) ; 1:1 (20L); 4:6 (20.0L) y 2:8 (20.0L) Las fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradas a vacío (baño de agua 50.0°C) para proporcionar el diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -5- (4 -azido-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil ) pirrolidina-3 , 4 -diilo (28d) (407.05 g, rendimiento 62.3 % para dos pasos) un producto similar a la miel, de color rojizo denso. Fue preparada una muestra analítica mediante purificación de la mezcla por cromatografía instantánea en columna (0 a 100 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -5- (4-azido-5H-pirrolo [3,2-d] irimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidina-3 , 4-diilo (28d) como un sólido anaranjado. RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 13.08 (d, J = 155.6 Hz, 1H, D20 intercambiable), 9.86 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 76.8 Hz, 1H) , 5.78 (t , J = 4.5 Hz, 1H) , 5.41 (t, J = 4.3 Hz, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 4.55 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H) , 4.41 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H) , 4.07 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.01 (d, J = 9.9 Hz, 6H) , 1.23 (dd, J = 39.8, 32.7 Hz, 9H) ; MS (ES +) 518.0 ( + 1) , 540 (M + 23) ; (ES- ) 516.4 (mi) ; Análisis: Calculado para C22H27N7O8: C, 51.06; H, 5.26; N, 18.95; Encontrado: C, 50.97; H, 5.30; N, 18.62.
Paso 19: Preparación del diacetato de
(2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3 , 4-diilo (28e)
El diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -5-(4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] piriraidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3 , 4-diilo (28d) fue reducido en tres diferentes lotes como sigue:
Lote 1: A un hidrogenador Parr 2.0 litros, con inserto de Teflón, se agregó el diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2-(acetoximetil) -5- (4-azido-5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-il) -1-(terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3 , 4-diilo (28d) (108.01 g, 300 mmol en metanol , 800 mi), Pd (OH)2 (21.6 g, 20 % p/p) .
Lote 2: A un hidrogenador Parr 2.0 litros, con inserto de Teflón, se agregó diacetato de (2R, 3R, 4S , 5S) -2 -(acetoximetil) -5- (4-azido-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -1-( terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3 , 4-diilo (28d) (140.70 g, 271.9 mmol en metanol, 1.0 L) , Pd (0H)2 (28.14 g, 20 % p/p) .
Lote 3: A un hidrogenador Parr 2.0 litros, con inserto de Teflón, se agregó diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2-(acetoximetil) -5- (4-azido-5H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-7-il) -1-( terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3, 4-diilo (28d) (140.7 g, 271.9 mmol en metanol, 1.0 L) , Pd (0H)2 (28.14 g, 20 % p/p) .
Las mezclas de reacción fueron hidrogenadas a 3.5 kg/cm2 (150 psi) por 15 a 18 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador a través de Celite. El
filtrado se concentró a vacío (baño de agua de 60-70°C) hasta peso constante para proporcionar un producto de color oscuro diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetilo) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3 , 4-diilo (28e) (328.8 g, 89 %) . El producto fue lo suficientemente puro para ser utilizado tal cual para el siguiente paso. Fue preparada una muestra analítica mediante purificación de la mezcla utilizando cromatografía instantánea en columna (0 al 10 % de metanol en cloroformo) . RM ¾ (300 MHz, DMSO de) d 11.06 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 6.94 (s, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 5.44 (t , J = 4.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H) , 4.56 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz , H) , 4.40 (dd, J = 11,3, 4.2 Hz, 1H) , 4.16-3.98 (m, 1H) , 2.09-1.94 (m, 9H) , 1.48-1.14 (m, 9H) ; MS (ES +) 492.1 (M + 1) ; (ES-) 526.4 ( + Cl) ; Análisis: Calculado para C22H29N5O8.I.25H2O: C, 51.41; H, 6.18; N, 13.62; Encontrado: C, 51.24; H, 5.92; N, 13.33.
Paso 20: Preparación de (2S, 3S, 4R, 5R) -terc-butil-2-(4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin- 7- il ) -3 , 4 -dihidroxi -5-(hidroximetil) pirrolidin-l-carboxilato (28f)
Lote 1. Al diacetato de (2R, 3R, 4S , 5S) -2- (acetoximetilo) -5- (4 -amino-5H-pirrólo [3 , 2-d] pirimidin- 7 - il) -L- (terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3 , 4-diilo (28e) (81.5 g, 165.8 mmol) , se agregó metanol anhidro (370 mi) seguido por la adición de NaOMe (metóxido de sodio, solución al 25 % en
peso en metanol, 4.49 g, 20.76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC (cloroformo : metanol 9:1) muestra que todo el material inicial ha reaccionado.
Lote 2. Al diacetato de (2R, 3 , 4S, 5S) -2- (acetoximetilo) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3 , 4-diilo (28e) (117.8 g, 239.6 mmol) , se agregó metanol anhidro (530 mi) seguido de la adición de NaOMe (metóxido de sodio, solución al 25 % en peso en metanol, 6.58 g, 30.45 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC (Cloroformo : metanol 9:1) muestra que todo el material inicial ha reaccionado.
Lote 3. Al diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2-(acetoximetilo) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3 , 4-diilo (28e) (129.5 g, 263.5 mmol) se agregó metanol anhidro (584 mi) seguido de la adición de NaOMe (metóxido de sodio, solución al 25 en peso % en metanol, 6.99 g, 32.35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC (Cloroformo : metanol 9:1) muestra que todo el material inicial ha reaccionado (7-8 horas) .
Las soluciones anteriores fueron concentradas (baño de agua a 65-75°C) para proporcionar el 2- (4-amino-5H-pirrólo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4 -dihidroxi - 5 -
(hidroximetil) irrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (28f ) , el cual fue lo suficientemente puro para ser utilizado tal cual para el siguiente paso. Una muestra analítica fue preparada mediante purificación de la mezcla utilizando cromatografía instantánea en columna (0-10 % de metanol en cloroformo) . RMN ¾ (300 MHz, DMSO-de) d 10.77 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 6.82 (s, 3H) , 5.04-4.91 (m, 1H) , 4.87-4.74 (m, 1H) , 4.56-4.35 (m, 2H) , 4.04-3.90 (m, 2H) , 3.72-3.63 (m, 1H) , 3.59-3.41 (m, 1H) , 1.15 (2sf 9H) ; S (ES+) 366.1 (M + 1); (ES-) 400.3 (M + Cl); Análisis: Calculado para C16H23N5O5.O.25H2O: C, 51.33; H, 6.46; N, 18.71; Encontrado: C, 51.04; H, 6.43; N, 18.48.
Preparación de la Metoxi-N- (benciloximet il ) -9-bromo-9-desazahipoxantina (27f)
Paso 1: Preparación del 3-amino-lH-pirrol-2 , 4-dicarboxilato de dimetilo (27b)
A una solución de aminomalonato de dietilo (370.4 g, 1.75 mol) en metanol (3.6 L) a temperatura ambiente se agregó una solución 5.4 M de NaOMe (975 mi, 5.25 mol) en una porción (la mezcla de reacción fue de color café claro) . A la mezcla de reacción se agregó (etoximetilen) cianoacetato de etilo (27a) (296 g, 1.75 mol) en tres porciones (no se observó mucho cambio de temperatura durante la adición, ~1°C, la reacción cambió de color de café claro a café oscuro) . La mezcla de reacción fue calentada a reflujo por 48 horas (el
análisis de Cromatografía en Capa Delgada (TLC) con acetato de etilo al 50% en hexano se realizó para verificar la desaparición del material inicial) . La mezcla de reacción fue neutralizada por la adición de ácido acético (210 mi, 3.5 mol) a pH 6. La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar un residuo café. El residuo fue triturado con agua (3 1), filtrado, lavado con agua (500 mi) y hexanos . Éste se secó al aire por 48 horas y un horno a vacío a 60°C para proporcionar el 3-amino-lH-pirrol-2 , -dicarboxilato de dimetilo (27b) 287 g (83%) como un sólido café. Éste se utilizó como tal para el siguiente paso.
Paso 2: Preparación de la 3H, 5H-Pirrolo [3 , 2 -d] pirimidin-4-ona (27c)
Una mezcla de 3 -amino- lH-pirrol-2 , 4 -dicarboxilato de dimetilo (27b) (286 g, 1.44 mol) y acetato de formamidina (451 g, 4.33 mol) en etanol (2.8 1, 2 ml/mmol) fue calentada a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción no fue homogénea inicialmente pero después de un par de horas de reflujo parece homogénea y de color café oscuro (la agitación se vuelve difícil ya que el sólido comienza a precipitar de la solución) . El análisis de TLC de una alícuota (50% de acetato de etilo en hexano) indica que todavía está presente algún material inicial sin reaccionar. La mezcla de reacción se continuó calentando a reflujo por 24 horas adicionales y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido obtenido
fue recolectado mediante filtración, lavado con agua y hexano, y secado a vacío para proporcionar la 3H,5H-Pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-4 -ona (27c) (223 g, 80%) como un sólido café claro. El material se utilizó tal cual sin purificación adicional.
Paso 3: Preparación de la 3H, 5H-Pirrolo [3, 2-d] irimidin-4-ona (22a)
Una mezcla de la 3H, 5H-Pirrolo [3 , 2 -d] pirimidin-4 -ona (27c) (130.4 g, 0.675 mol) en KOH 2 N (1.35 1, 2.7 mol) fue calentada a reflujo suave por 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 60°C y se neutralizó cuidadosamente con ácido acético glacial (162 mi, 2.7 mol) a pH 6 (formación de espuma debido a la descarboxilación fue observada y el cloro de la mezcla de reacción fue negro) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (2 x 250 mi) se secó al aire y se secó al alto vacío sobre P2O5 para proporcionar el producto como un sólido gris negruzco (145 g, 159%) . La RMN del producto indica un lote de ácido acético o su sal, de modo que el rendimiento es alto. La TLC muestra el producto limpio más algo del producto en la línea base utilizando CMA-80 como sistema solvente) . El producto fue triturado con agua (400 mi) y neutralizado con carbonato ácido de sodio acuoso saturado hasta que ya no hubo efervescencia y el pH fue de alrededor de 7-8) . El sólido
gris negruzco fue recolectado mediante filtración y lavado con agua para proporcionar, después del secado al aire por 48 horas, 67.62 g (74%) del producto. El producto fue posteriormente secado a vacío a temperatura de reflujo con etanol para dar la 3H, 5H-Pirrolo [3 , 2-d] irimidin-4 -ona (22a) como un polvo gris negruzco; PF de una muestra analíticamente pura > 250°C; RMN ? (360 MHz , OMSO-d6) d 12.05 (s, D20 intercambiable, 1H) , 11.82 (s, D20 intercambiable, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H), 6.35 (s, 1H) . RMN 13C (DMS0-d6) 153.88, 144.80, 141.66, 127.51, 117.92, 103.10; IR (KBr) 3107, 3030 y 1674 cnr1; MS (ES+) 136.2 (M+l) ; Análisis: Calculado para C6H5N30: C, 53.33; H, 3.73; N, 31.10; Encontrado: C, 53.38; H, 3.77; N, 31.11.
Paso 4: Preparación de la 4-Cloropirrolo [3 , 2-djpirimidina (27d)
A una muestra de la 3H, 5H-Pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-4-ona (22a) (31.08 g, 230 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó oxicloruro de fósforo (60 mi, 644 mol, 2.8 eq) . La mezcla fue calentada a reflujo por 1 hora, tiempo durante el cual la reacción se volvió negra homogénea. La reacción se enfrió en un baño de agua con hielo y luego se vació con hielo triturado (775 mi) con agitación. El pH de la solución acuosa fue lentamente ajustado a ~ pH 8 con hidróxido de amonio concentrado (225 mi) con enfriamiento continuo de la mezcla. El precipitado resultante de la mezcla se recolectó
mediante filtración a vacío y se lavó con agua. El sólido se transfirió a una charola de secado y se secó a vacío a 110°C para proporcionar la 4-Cloropirrolo [3 , 2 -d] pirimidina (27d) (31.48 g, 89 %) como un sólido gris oscuro. Fue obtenida una muestra analítica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo-hexanos , 35:65) seguido por evaporación de las fracciones relevantes. La titulación del sólido con acetato de etilo-metanol proporcionó la 4-Cloropirrolo [3 , 2 -] pirimidina (27d) como un sólido blanquecino, PF > 150°C (descompone); RMN ? (DMSO-d6) d 12.43 (s, D20 intercambiable, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 7.97 (dd, J= 2.8, 2.8 Hz; Intercambio de D2O, colapso a d, 1H) , 6.72 (dd, J= 1.7, 3.5 Hz; Intercambio de D20, colapso a d, 1H) . RMN 13C (DMSO-de) 151.30, 149.58, 142.12, 134.83, 124.32, 102.70; IR (puro) 3128, 3078, 2979, 1621 era"1; MS (ES+) 154.01 (100%, M+l) y 156.01 (33%); Análisis: Calculado para C6H4N3C1 : C, 46.93; H, 2.63; N, 27.36; CI , 23.09; Encontrado: C, 47.10; H, 2.79; N, 27.15; Cl , 22.93.
Paso 5: Preparación de la 6-Metoxi-N-(benciloximetil) -9-desazahipoxantina (27e)
A la suspensión de hidruro de sodio previamente lavada (20 g, 500 mmol, 1.25 eq, dispersión al 60 % en aceite, lavada con hexanos 2 veces) en THF anhidro (1.0 1) enfriado a 4°C se agregó en porciones la 4 -Cloropirrolo [3 , 2-d] irimidina sólida (27d) (61.4 g, 400 mmol) cuidadosamente
con agitación bajo atmósfera de nitrógeno en porciones de 10-15 minutos, tal que fue controlado el desprendimiento del gas H2. Después de aproximadamente una hora el desprendimiento del gas cesó y se agregó gota a gota el éter clorometílico de bencilo (61 mi, 440 mmol, 1.1 eq) en 45 minutos a 4°C (se observó desprendimiento adicional de gas) . La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y agitación por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 4°C y se apagó cuidadosamente con metóxido de sodio (93 mi, solución 5.4 M en metanol, 500 mmol) . La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche y se neutralizó con ácido acético glacial (30 mi, 500 mmol) a pH 6. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con agua (2 x 400 mi) . La capa acuosa se decantó y el residuo se secó a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (250 mi) y se calentó a ebullición a reflujo y se filtró a través de un papel filtro acanalado. El residuo se calentó a ebullición con acetato de etilo (2 x 100 mi) y se filtró (el residuo que quedó detrás es el compuesto no deseado y no se mueve en el análisis por TLC con 50% de acetato de etilo en hexano) . Los filtrados fueron combinados, concentrados a vacío hasta 250 mi y mantenidos en el refrigerador toda la noche. Los cristales café obtenidos fueron recolectados mediante filtración, lavados con acetato de etilo/hexano enfriado con hielo (2 x 100 mi) y secados a vacío para
proporcionar la 6-Metoxi-N- (benciloximetil) -9-desazahipoxantina (27e) (46.64 g, 43%) como un sólido café anaranjado. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización a partir de acetato de etilo; PF 123 127°C; RMN 2H (DMSO-de) d 8.44 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) , 7.31 - 7.22 (m, 5 H) , 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1 H) , 5.75 (s, 2 H) , 4.49 (s, 2 H) , 4.05 (s, 3 H) ; RMN 13C (DMSO-d6) 156.11, 151.59, 150.09, 137.82, 134.80, 128.53, 127.87, 127.77, 114.99, 103.08, 77.55, 69.95, 53.73; IR (KBr) 1602 cnr1; MS (ES+) 269.97 (M+l) ; Análisis: Calculado para C15H15N3O2 : C, 66.90; H, 5.61; N, 15.60; Encontrado: C, 67.09; H, 5.60; N, 15.60.
Paso 6: Preparación de la 6-Metoxi-N- (benciloximetil) -9-bromo-9-desazahipoxantina (27f)
A una solución de 6-Metoxi-N- (benciloximetil) -9-desazahipoxantina (27e) (59.81 g, 222 mmol) en diclorometano (225 mi) bajo atmósfera de nitrógeno enfriada a 4°C (mezcla de reacción homogénea) se agregó NBS (40.3 g, 224 mol, 1.01 eq) en porciones en 30 minutos, tal que la temperatura de reacción permaneció por debajo de 15°C. La mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en 15 minutos (análisis de TLC con 50% de acetato de etilo en hexano) . La mezcla de reacción se filtró a vacío para eliminar la succinimida insoluble. El filtrado se lavó con agua (2 x 250 mi) y salmuera (200 mi) , se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto como un sólido café claro. El sólido se disolvió mediante ebullición en acetato de etilo (200 mi) y se diluyó con hexano (200 mi) . La solución se calentó a ebullición hasta reflujo y se filtró en caliente rápidamente (para evitar la cristalización de los sólidos) . El filtrado fue luego calentado a ebullición y se agregó hexano en incrementos de 200 mi (volumen total de hexano de 1600 mi) . La solución caliente fue decantada si era necesario para eliminar los residuos insolubles (el producto es soluble en acetato de etilo caliente en 10% en hexano) . El filtrado caliente se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y luego se mantuvo en el congelador toda la noche. El sólido obtenido se recolectó mediante filtración y se lavó con hexano y se secó a vacío a temperatura ambiente para proporcionar la 6-metoxi-N- (benciloximetil) -9-bromo-9-desazahipoxantina (27f) (59.6 g, 77%), como un sólido amarillo claro: PF 103 - 108°C; RMN ? (DMSO-de) d 8.51 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.31 - 7.22 (m, 5H) , 5.74 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 4.07 (s, 3H) . RMN 13C (DMSO-de) 156.19, 150.66, 148.14, 137.59, 133.45, 128.38, 127.80, 127.67, 115.02, 90.90, 77.79, 70.25, 54.07; IR (KBr) 3078, 1602, 1542 cnr1; MS (ES+) 348.27 (100 %) , 350.28 (98 %) ; Análisis: Calculado para Ci5Hi4N302Br : C, 51.74; H, 4.05; N, 12.07; Encontrado: C, 51.72; H, 4.04; N, 12.06.
Ejemplo 2: Clorhidrato del 2-amino-3-metilbutanoato del
(S)-((2R,3R,4S,5S)-5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3,4-dihidroxipirrolidin-2-il)metil (30f)
Método A:
A una solución de 4- (4-amino-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( (2- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil) oxi)metil) -2, 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30e) (600 mg, 1 mmol) en TFA (10 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en 10 mi de ácido acético y se agregó una solución de BCI3 (3.6 mi, 3.6 mmol, 1 M en diclorometano) , se agitó a temperatura ambiente por 4 minutos y se apagó con agua (5 mi) . La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se liofilizó para proporcionar el Clorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S) - ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxipirrolidin-2-il)metilo (30f) (400 mg, 76%) como un sólido blanco; RMN ? (300 MHz , DMSO-d6/D20) d 8.64 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 4.83 (d,
J = 8.4 Hz, 1H) , 4.63 - 4.49 (m, 3H) , 4.27 - 4.19 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.82 - 3.70 (m, 1H) , 2.33 - 2.18 (m, 1H) , 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; MS (ES+) 365.1 (M+l); Análisis: Calculado para Ci6H27Cl3N604.3HC1.2.5H20 : C, 37.17; H, 6.07; CI, 20.16; N, 16.09; Encontrado: C, 37.04; H, 6.22; Cl , 20.50; N, 16.20.
Método B :
A una solución del 4- (4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7- il) -6 - ( ( (2 - ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3 -metilbutanoil) oxi) metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo[4, 5-c]pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30e) (0.151 g, 0.25 mmol) en acetona (2 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (18 N, 0.139 mi, 2.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se decantó y al residuo se agregó acetona (10 mi) se calentó a ebullición y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido obtenido se recolectó mediante filtración para proporcionar el sulfato de 2-amino-3-metilbutanoato de ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , -dihidroxipirrolidin-2-il) metilo (30f) como un sólido blanco; RMN *H (300 MHz , D20) d 8.42 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.62 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H) , 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.20 - 4.08 (m, 3H) , 2.45 - 2.28 (m, 1H) , 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 6H) .
Método C:
A una solución del 4- (4 -amino-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH-[1, 3] dioxolo [4, 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30e) (0.302 g, 0.5 mmol) en MTBE (2.5 mi) se agregó agua (0.046 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0.138 mi, 5.00 mmol) seguido por MTBE (2.5 mi) después de 15 minutos y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se decantó el TBDME, se agregó agua (0.5 mi) y se agitó para disolver el sólido y luego se agregó etanol (9.5 mi) y se agitó vigorosamente por 2 horas. El sólido fino obtenido se recolectó mediante filtración, lavado con etanol para dar el sulfato de 2 -amino-3 -metilbutanoato de ( (2R,3R,4S, 5S) -5- (4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) - 3 , 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metilo (30f) (0.288 g, 103% de rendimiento) como un sólido blanco; RMN ?? (300 MHz, DMSO-de/D20) d 8.26 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 4.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.59 - 4.41 (m, 3H) , 4.27 (t, J = 5.6 Hz , 1H) , 3.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 3.81 - 3.69 (m, 1H) , 2.28 - 2.10 (m, 1H) , 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .
Método D :
A una solución del 4- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil ) oxi) metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH-
[1,3] dioxolo [4 , 5-c] irrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -terc-butilo (30e) (0.302 g, 0.5 mmol) en MTBE (2.5 mi) se agregó agua (0.138 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0.138 mi, 5.00 mmol) seguido por MTBE (2.5 mi) después de 15 minutos y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se decantó el TBDME, se agregó etanol (9.5 mi) y se agitó por 2 horas, el sólido se recolectó mediante filtración, se secó a vacío para proporcionar un sólido blanco del sulfato de 2-amino-3-metilbutanoato de ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2 -d] irimidin-7- il ) - 3, -dihidroxipirrolidin-2-il) metilo (30f) (0.160 g, 0.285 mmol, 57.1% de rendimiento) .
Preparación del 4- (4-amino-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi)metil) -2, 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] irrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS,4S, 6R, 6aR) -terc-butilo (30e)
Paso 1: Preparación del 2- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxi-5-(hidroximetil) irrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -terc-butilo (30a)
A una solución de diacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2-(acetoximetil) -1- (terc-butoxicarbonil) -5- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3 , 4-diil (28c) (25.8 g, 50.5 mmol) disuelto en metanol (200 mi) y se agregó
metóxido de sodio al 25% en peso en metanol (3.6 mi, 16.66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se purificó con una columna de 600 g, para proporcionar el 2- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , -dihidroxi-5- (hidroximetil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5S) -tere-butilo (30a) (17.7 g, 46 mmol, 91% de rendimiento) como una espuma incolora; RMN XE (300 MHz , DMSO-de) d 12.34 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 5.40 - 5.02 (m, 2H) , 4.96 - 4.70 (m, 2H) , 4.41 -4.25 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H) , 3.69 - 3.51 (m, 2H) , 1.35 (s, 3H) , 1.01 (s, 6H) ; MS (ES+) 384.9 (M+l) , 792.6 (2M+Na) ; (ES- ) 382.6 (M-l) - Paso 2: Preparación del 4- (4 -cloro-5H-pirrólo [3 , 2 -d] pirimidin-7- il) -6 - (hidroximetil ) -2,2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30b)
A una solución de 2- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3, 4 -dihidroxi-5- (hidroximetil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (30a) (16.3 g, 42.4 mmol) en acetona (400 mi) se agregó 2 , 2-dimetoxipropano (11.17 mi, 89 mmol) e hidrato del ácido 4-metilbenzensulfónico (0.41 g, 2.12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con TEA (590 µ?, 4.24 mmol) y se concentró
hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (500 g de gel de sílice) para dar el 4- (4-cloro-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -6-(hidroximetil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4,5-c] irrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30b) (10.7 g, 25.2 mmol, 59.5% de rendimiento) como una espuma incolora; RM ¾ (300 MHz, DMSO-de) d 12.45 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 5.09 (d, J = 36.7 Hz , 3H) , 4.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 3.53 (s, 1H) , 3.34 (s, 1H) , 1.47 (s, 3H) , 1.40 (s amplio, 4H) , 1.29 (s amplio, 4H) , 1.20 (s amplio, 4H) ; MS (ES+) 426.9 (M+l) ; 422.6 (M-l) .
Paso 3: Preparación del 4- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6- (hidroximetil ) -2,2-dimetildihidro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c]pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6S, 6aR) -tere-butilo (30c)
A la solución del 4- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6- (hidroximetil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH-[1, 3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS,4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30b) (5.1 g, 12 mmol) en DMF (30 mi) se agregó azida de sodio (3.9 g, 60 mmol), la solución resultante se agitó a 80°C por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar la mayor parte del DMF y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el 4- (4-azido-5H-
pirrólo [3, 2 -d] pirimidin-7-il) -6- (hidroximetil) -2, 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4, 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6a ) -tere-butilo (30c) (5 g, 97 %) ; RM ¾ (300 MHz, DMSO-ds) d 13.22 (s amplio, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 7.69 -7.47 (m, 1H) , 5.28 (m, 1H) , 5.05 (m, 2H) , 4.81 (d, J = 5.9, 1H) , 4.06 - 3.91 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.51 - 3.38 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.41-1.23 (s amplio, 9H) , 1.30 (s, 3H) ; MS (ES+) 454 (M+Na) , 863.1 (2M+1) , 885.2 (2M+Na) ; (ES- ) 429.7 (M-l) .
Paso 4: Preparación del 4- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6-((((S)-2-( (terc-butoxicarbon.il) amino) -3-metilbutanoil) oxi) metil) -2,2-dimetildihidro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30d)
A una solución del 4- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -6- (hidroximetil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30c) (1.088 g, 2.5 mmol) y ácido (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) - 3 -metilbutanoico (L-Boc valina, 0.543 g, 2.5 mmol) en DMF (20 mi) se agregó EDCI (1.198 g, 6.25 mmol) y DMAP (92 mg, 0.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 días y se apagó con agua (60 mi) se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 mi) , con salmuera, se secaron y se concentraron
a vacío. El residuo obtenido se purificó dos veces mediante cromatografía instantánea en columna para proporcionar el 4-(4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-7-il) -6-((((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) metil) -2,2-dimetildihidro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c]pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30d) (0.75 g, 47%) como un sólido blanco; RMN *H (300 MHz , DMSO-de) d 13.30 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 5.20 (dd, J= 5.7, 1.5 Hz , 1H) , 4.82 (d, J= 5.8 Hz , 1H) , 4.34 - 4.14 (m, 2H) , 3.80 (dd, J= 8.0, 5.9 Hz, 1H) , 3.34 (s, 1H) , 1.97 - 1.84 (m, 1H) , 1.47 (s, 3H) , 1.43-1.31 (m, 21H) , 0.80 (dd, J= 6.9, 5.2 Hz , 6H) ; MS (ES- ) 629.1 (M-l) ; IR (KBr) 2315 cnr1.
Paso 5: Preparación del 4- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -6- ( ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi)metil) -2, 2-dimetildihidro-3aH-[1,3] dioxolo [4 , 5-c] irrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30e)
A una solución del 4- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi)metil) -2, 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS,4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30d) (0.72 g, 1.19 mmol) en metanol (20 mi) se agregó Pd/C (200 mg, 5% en peso sobre carbono) y se hidrogenó bajo atmósfera de hidrógeno por 2
horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 4 - (4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2 -d] pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30e) (600 mg, 83 %) como un sólido blanco. RMN ¾ (300 MHz , DMSO-ds) d 11.97 (s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 6.78 (s, 2H) , 5.30 - 5.22 (m, 1H) , 5.19 - 5.07 (m, 1H) , 4.88 (d, J= 5.9 Hz , 1H) , 4.18 - 4.07 (m, 2H) , 3.87 - 3.79 (m, 1H) , 3.44 (qd, J= 7.0, 5.1 Hz, 1H) , 2.01 -1.92 (m, 1H) , 1.44 - 1.32 (m, 21H) , 1.28 (s, 3H) , 0.82 (d, J= 6.7 Hz , 6H) ; MS (ES+) 605.1 (M+l) .
Ejemplo 3: Clorhidrato del 2 -amino-3 -metilpentanoato de
(2S,3S) - ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- ( -amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4 -dihidroxipirrolidin-2 - il ) metilo (31c)
31c
Una solución del 4 - (4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (2S, 3S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilpentanoil) oxi)metil) -2,2-
dimetildihidro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c]pirrol-5 (4H) -carboxilato de ( 3aS , 4S , 6R, 6aR) -tere-butilo (31b) (0.398 g, 0.643 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo fue triturado con tolueno (20 mi) se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo obtenido se disolvió en ácido acético (10 mi) y a éste se agregó una solución de tricloroborano (2.32 mi, 2.32 mmol), se agitó a temperatura ambiente por 4 minutos y se apagó con agua (5 mi) . La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad. El sólido con apariencia de goma obtenido fue disuelto en agua (5 mi) y filtrado. El filtrado se liofilizó para proporcionar el 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-( (2R,3R,4S,5S) -5- (4 -amino-5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7- il ) -3 , 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metilo (31c) (0.275 g, 88% de rendimiento) como un sólido blanco.
RMN ¾ (300 MHz, D20) d 8.24 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 4.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.61 - 4.43 (m, 3H) , 4.41 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 3.9 Hz , 1H) , 3.98 (dt, J = 6.7, 4.2 Hz, 1H) , 2.00 - 1.88 (m, 1H) , 1.41 - 1.10 (m, 2H) , 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; RMN H (300 MHz, DMSO-de/D20) d 8.61 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 4.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.62 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H) , 4.57 - 4.46 (m, 2H) , 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 2.01 - 1.94 (m, 1H) , 1.56 - 1.39 (m, 1H) , 1.36 - 1.22 (m, 1H) ,
0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; MS (ES+) 379.1 (M+l) , (ES-) 412.5 (M+Cl) ; HPLC [Restek Pinnacle DB CI 8, 150 x 4.6 mm, 5 µp?, Velocidad de Flujo: 1.0 mi por minuto a 40°C. Amortiguador "A" = Disolver 4.3 g del ácido 1-octansulfónico sódico monohidratado en 900 mi de agua grado HPLC. Agregar 10 mi de ácido acético y 100 mi de acetonitrilo . Amortiguador "B" = Disolver 4.3 g de ácido 1-octansulfónico monohidratado en 600 mi de agua grado HPLC. Agregar 10 mi de ácido acético y 400 mi de acetonitrilo, absorbancia de UV = 260 nM; (A: B, 85/15 (0 minuto) hasta A : B 0/100 (25 minutos) hasta A: B 0/100 (40 minutos) hasta A : B 85/15 (50 minutos)) Rt = 22.79 (97.26%)]; Análisis: Calculado para C17H26N6O4 : 3HC1-2.25H20-2B (OH) 3 : C, 31.84; H, 6.21; Cl , 16.59; N, 13.11; Encontrado: C, 31.99; H, 6.13; CI , 16.33; N, 12.80.
Preparación del 4- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (2S, 3S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilpentanoil) oxi) metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (31b)
Paso 1: Preparación del 4- (4-azido-5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-il) -6- ( ( ( (2S,3S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3 -metilpentanoil) oxi ) metil) -2,2-dimetildihidro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c]pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (31a)
A una solución del 4- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -6- (hidroximetil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH-[1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (30c) (1.079 g, 2.5 mmol) , ácido (2S, 3S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3 -metilpentanoico
(Boc-L-isoleucina) (0.578 g, 2.5 mmol) en DMF (20 mi) se agregó clorhidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3 ,N3-dimetilpropan-1, 3 -diamina (EDCI, 1.20 g, 6.25 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP, 0.092 g, 0.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 días, se apagó con HCl acuoso 1 N (5.00 mi) y agua (60 mi) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 25 mi), con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 25 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos desde 0-100%) para proporcionar el 4- (4-azido-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (2S,3S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3 -metilpentanoil ) oxi)metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH- [1, 3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S , 6R, 6aR) -tere-butilo (31a) (0.683 g, 42% de rendimiento) como un sólido blanco; RMN K (300 MHz, DMSO-de) d 13.29 (s, 1H, D20 intercambiable), 9.86 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.11 (d, J= 7.0 Hz , 1H) , 5.32 (s, 1H) , 5.20 (d, J= 5.8 Hz, 1H) , 4.81 (d, J= 5.7 Hz , 1H) , 4.28 (s amplio, 2H) ,
4.08 - 3.93 (m, 1H) , 3.90 - 3.77 (m, 1H) , 1.62 (s, 1H) , 1.52 - 1.21 (m, 26H) , 0.84 - 0.66 (m, 6H) ; MS (ES+) 645.2 (M+l) , 667.2 (M+Na) , (ES-) 643.1 (M-l).
Paso 2: Preparación del 4- (4 -amino-5H-pirrólo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6-((((2S,3S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilpentanoil) oxi) metil) -2,2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (31b)
A una solución del 4- (4-azido-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -6-((((2S,3S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilpentanoil) oxi) metil) -2,2-dimetildihidro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c]pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (31a) (0.625 g, 0.969 mmol) en metanol (20 mi) se agregó paladio (10%) sobre carbono (206 mg) y se hidrogenó a .21 kg/cm2 (60 psi) por 3.5 horas. El análisis de TLC muestra (acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos 1:1) que la reacción era completa. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos desde 0-100%) para proporcionar el 4- (4 -amino-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (2S, 3S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilpentanoil ) oxi)metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH-
[1,3] dioxolo [4 , 5-c] irrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS,4S,6R,6aR) -tere-butilo (31b) (0.418 g, 70% de rendimiento) como un sólido blanco; RMN ? (300 MHz, DMSO-de) d 10.86 (s amplio, 1H, D20 intercambiable), 8.09 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.77 (s, 2H) , 5.25 (s, 1H) , 5.14 (s amplio, 1H) , 4.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.90 (s, 1H) , 1.68 (s amplio, 1H) , 1.42 (s, 3H) , 1.38 (s, 18H) , 1.28 (s, 3H) , 1.17 (s, 1H) , 0.78 (m, 6H) ; MS (ES+) 619.2 (M+l) , (ES-) 653.2 (M+Cl) ; Análisis: Calculado para C3oH46N6C 0.25H2O: C, 57.82; H, 7.52; N, 13.48, Encontrado: C, 57.56; H, 7.42; N, 13.40.
Ejemplo 4: Clorhidrato de 2-amino-4-metilpentanoato de
(S) - ( (2R,3R,4S,5S) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4 -dihidroxipirrolidin-2-il) metilo (32c)
32c
A una solución del 4 - (4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) -4-metilpentanoil) oxi) metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH-[1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS,4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (32b) (0.243 g, 0.393 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mi) se agitó a temperatura
ambiente por 1 hora y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo fue triturado con tolueno (20 mi) y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en ácido acético (10 mi) y se agregó una solución de tricloroborano (1.4 mi, 1.4 mmol) , se agitó a temperatura ambiente por 4 minutos y se apagó con agua (5 mi) . La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El sólido con apariencia de goma se disolvió con agua (5 mi) y se filtró. El filtrado fue liofilizado para obtener un sólido (201 mg) . El sólido se disolvió en 0.37 mi de agua y se calentó suavemente hasta que se formó una solución clara, nuevamente se agregaron 0.13 mi de agua, luego se diluyó con 9.0 mi de 2-propanol (IPA) , luego se agregaron 0.25 mi de agua (ahora en total fue de 0.75 mi), la solución se decantó para eliminar la masa insoluble. En esta etapa la solución era clara, se calentó y se agregó 5.5 mi de IPA, la solución se volvió turbia y se dejó reposar por 1 hora. El sólido obtenido se recolectó mediante filtración para proporcionar el clorhidrato del 2-amino-4-metilpentanoato de (S) - ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrólo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metilo (32c) (73 mg, 49% de rendimiento) como un sólido blanco; RMN XH (300 MHz, DMSO-de) d 8.47 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 4.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.60 - 4.45 (m, 3H) , 4.29 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.80 - 3.71 (m, 1H) , 1.83 - 1.58 (m, 3H) , 0.90 (d, J = 5.2 Hz, 6H) ; MS (ES+)
379.1 (M+l) , (ES- ) 412.7 (M+Cl); HPLC [Restek Pinnacle DB C 18, 150 x 4.6 mm, columna de 5 pm, Velocidad de Flujo: 1.0 mi por minuto a 40°C. Amortiguador "A" = Disolver 4.3 g del monohidrato del ácido 1-octan-sulfónico sódico en 900 mi de agua grado HPLC. Agregar 10 mi de ácido acético y 100 mi de acetonitrilo . Amortiguador "B" = Disolver 4.3 g de monohidrato del ácido 1-octan-sulfónico de sodio en 600 mi de agua grado HPLC. Agregar 10 mi de ácido acético y 400 mi de acetonitrilo, absorbancia de UV = 260 nM; (A : B , 85/15 (0 minuto) hasta A: B 0/100 (25 minutos) hasta A : B 0/100 (40 minutos) hasta A: B 85/15 (50 min) ) Rt = 22.79 (96.3027%)]; Análisis: Calculado para C17H26N6O4 2.75 H20 2.5HC1 : C, 39.33; H, 6.60; CI, 17.07; N, 16.19; Encontrado: C, 39.04; H, 6.32; CI, 17.46; N, 15.96.
Preparación del 4- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) -4-metilpentanoil ) oxi) metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (32b)
Paso 1: Preparación del 4- (4 -azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6-((((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -4-metilpentanoil) oxi) metil) -2,2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -tere-butilo (32a)
A una solución del 4 - (4 -azido-5H-pirrolo [3 , 2 -
d] irimidin- 7- il ) -6- (hidroximetil) -2 , 2 -dimetildihidro-3aH-[1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -terc-butilo (30c) (1.088 g, 2.52 mmol) y ácido (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4-metilpentanoico (Boc-L-leucina) (0.583 g, 2.52 mmol) en DMF (20 mi) se agregó clorhidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3 , N3 -dimetilpropan-1,3-diamina (EDCI, 1.21 g, 6.30 mmol) y N, -dimetilpiridin-4 -amina (DMAP, 0.092 g, 0.757 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 96 horas, se apagó con agua (60 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mi) , con salmuera (50 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 25 g) para proporcionar el 4- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin- 7 -il) -6-((((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -4-metilpentanoil) oxi) metil) -2,2-dimetildihidro-3aH- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS , 4S , 6R, 6aR) -terc-butilo (32a) (633 mg, 39 % de rendimiento) como una espuma blanca; RMN ? (300 MHz, DMSO-dV) d 13.28 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 5.16 (d, J = 6.8 Hz , 1H) , 4.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.23 (s, 2H) , 3.86 (t, J = 11.4 Hz, 1H) , 1.39 (m, 27H) , 0.86 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H) , 0.75 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz , 6H) ; MS (ES+) 645.19( +1), 667.17
(M+Na) ; (ES-) 643.20(M-1), 679.18 (M+Cl) .
Paso 2: 4- (4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4-metilpentanoil) oxi) metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH-[1 , 3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS,4S,6R,6aR) -terc-butilo (32b)
A una solución del 4- (4-azido-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -6- ( ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4-metilpentanoil) oxi) metil) -2 , 2 -dimetildihidro-3aH-[1 , 3] dioxolo [4 , 5 -c] irrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS, 4S, 6R, 6aR) -terc-butilo (32a) (584 mg, 0.91 mmol) en metanol (20 mi) se agregó Paladio al 10% sobre carbono (193 mg) y se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 2 horas. El catalizador se filtró a través de un lecho de Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 4 g) para proporcionar el 4 - (4 -amino-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -6-((((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -4-metilpentanoil) oxi) metil) -2 , 2-dimetildihidro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c]pirrol-5 (4H) -carboxilato de (3aS , 4S , 6R, 6aR) -terc-butilo (32b) (300 mg, 53.5 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN XH (300 MHz , DMSO-de) d 10.86 (s, 1H, intercambiable), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.78 (s, 2H, intercambiable), 5.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 5.14 (s, 1H) ,
4.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.22-4.05 (m, 3H) , 3.99-3.86 (m, 1H) , 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 1.55 (dd, J = 12.5, 6.0 Hz , 1H) , 1.46-1.34 (m, 22H) , 1.28 (s, 3H) , 0.81 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 6H) ; MS (ES+) 619.13(M+1), 642.15 (M+Na) ; (ES-) 617.18(M-1), 653.27 (M+Cl) ; Análisis: Calculado para C30H 4N8O8 0.5H20 : C, 57.40; H, 7.55; N, 13.39; Encontrado: C, 57.46; H, 7.53; N, 13.13.
Ejemplo 5: Bis (2-amino-3-metilbutanoato) de (2S,2'S)- (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -5- (hidroximetil) pirrolidin-3 , 4-diilo (38c)
A una solución del bis (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoato) de (2S,2'S)- (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil) -5- ( (tritiloxi) metil) irrolidin-3 , 4 -diilo (38b) (715 mg, 0.711 mmol) en acetona (25 mi) se agregó ácido sulfúrico 9 M (0.395 mi, 3.55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche . La capa de acetona se decantó y el residuo se trató con acetona y se decantó (3 veces) . El residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 12 g, eluyendo con 0-100% de CMA-50 en CMA-80) para proporcionar el bis (2-amino-3-metilbutanoato) de (2S, 21 S) - (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -5-(hidroximetil) irrolidin-3 , 4-diilo (38c) (188 rag, 57%) como un sólido blanco; RMN ¾ (300 MHz , DMS0-d6) d 10.84 (s amplio, 1H, D20 intercambiable), 8.06 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.77 (s, 2H, D20 intercambiable), 5.33 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H) , 5.24 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.64 - 3.51 (m, 2H) , 3.17 (dd, J = 4.5, 2.9 Hz, 2H) , 3.06 (d, J= 4.9 Hz, 1H) , 2.01 - 1.88 (m, 1H) , 1.87 - 1.75 (m, 1H) , 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.84 (d, J = 6.7 Hz , 3H) , 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; MS (ES+) 928.2 (2M+1) ; (ES-) 462.0 (M-l) , 925.1 (2M-1) .
Preparación del bis (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoato) de (2S, 2 ' S) - (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil) -5-( (tritiloxi) metil) pirrolidin-3 , 4-diilo (38b)
Paso 1: 2- (4 -cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il ) -3 , 4 -dihidroxi-5- (hidroximetil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (34a)
A una solución de diacetato del (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (acetoximetil) -1- (terc-butoxicarbonil) -5- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) irrolidin-3 , 4-diilo (28c) (25.8 g, 50.5 mmol) en metanol (200 mi) y se agregó metóxido de
sodio 25% en peso en metanol (3.6 mi, 16.66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 600 g) para proporcionar el 2- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxi-5- (hidroximetil ) irrolidin- l-carboxilato de (2S,3S,4R,5R) -tere-butilo (34a) (17.7 g, 91% de rendimiento) como una espuma incolora; RMN 1H (300 MHz, D SO-de) d 12.34 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 5.40 - 5.02 (m, 2H) , 4.96 - 4.70 (m, 2H) , 4.41 - 4.25 (m, 1H) , 4.13 -3.93 (m, 2H) , 3.69 - 3.51 (m, 2H) , 1.35 (s, 3H) , 1.01 (s, 6H) ; MS (ES+) 384.9 (M+l) , 792.6 (2M+Na) ; (ES- ) 382.6 (M-l) .
Paso 2: Preparación del 2- (4-azido-5H-pirrólo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (34b)
A una solución del 2- (4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , -dihidroxi-5- (hidroximetil ) pirrolidin- 1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (34a) (4 g, 10.39 mmol) en DMF (80 mi) se agregó azida de sodio (3.38 g, 52.0 mmol) y se calentó con agitación a 80°C por 10 horas. La reacción se enfrió a 25 °C, se vació en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue separada, lavada con agua, con salmuera, secada, filtrada y se
concentró a vacío hasta sequedad (baño de agua a 50 °C) . El residuo crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 120 g, eluyendo con metanol en cloroformo desde 0-100%) para proporcionar el 2-(4 -azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (34b) (1.28 g, 31% de rendimiento) como un sólido blanco; RMN ¾ (300 MHz , DMSO-de) d 13.05 (s amplio, 1H, D20 intercambiable), 9.84 (s, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 5.13 (m, 1H) , 5.05 - 4.83 (m, 3H, D20 intercambiable), 4.24 (m, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.59 (m, 2H) , 1.38 (s, 4H para Boc) y 1.05 (s, 5H para Boc); MS (ES+) 782.8 (2M+1) , (ES-) 389.6 (M-1) ·
Paso 3: Preparación del 2- (4-azido-5H-pirrólo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxi-5- ( (tritiloxi)metil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (35a)
A una solución del 2 - (4 -azido- 5H-pirrolo [3 , 2 -d] irimidin-7-il) -3 , 4 -dihidroxi -5- (hidroximetil ) pirrolidin-1-carboxilato de (2S , 3S , 4R, 5R) -tere-butilo (34b) (1.0 g, 2.55 mmol) en piridina (5.0 mi, 62.06 mmol) se agregó clorotrifenilmetano (0.85 g, 3.07 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C por 4 horas tiempo en el cual la reacción había llegado hasta la terminación (TLC en cloroformo metanol 9:1) . La mezcla de reacción se enfrió
hasta 25°C, se vacío en agua con hielo (80 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 ral, 2 x 60 ral) . Las capas orgánicas se combinaron se lavaron con agua, con salmuera, se secaron, filtraron y se concentraron a vacío para producir un sólido blanquecino. El sólido fue triturado con 5% de EtOAc en n-hexano y recolectado mediante filtración para proporcionar el 2- (4 -azido- 5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin- 7 - il ) -3 , 4-dihidroxi-5- ( (tritiloxi ) metil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, R, 5R) -tere-butilo (35a) (1.47 g, 90.74 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; RM XK (300 MHz, DMSO-ds, 370 K) d 12.82 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) ,
7.36 (d, J = 8.0 Hz, 5H) , 7.29 - 7.19 (m, 9H) , 4.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.54 - 4.46 (m, 1H) , 4.38 -4.30 (m, 1H) , 4.08 - 3.99 (ra, 1H) , 3.93 - 3.84 (m, 1H) , 3.46 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz , 1H) ,
3.37 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H) , 1.19 (s, 9H) ; MS (ES+) 655.85 (M+Na) , (ES- ) 632.55 (M-l) . IR (KBr) 2133 cnr1.
Paso 4: Preparación del 2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2 -d] pirimidin-7- il ) -3-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3 -metilbutanoil) oxi) -4-hidroxi-5- ( (tritiloxi)metil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39a) ; 2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5- ( (tritiloxi ) metil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S, 3S, R, 5R) -tere-butilo (39b) y bis (2-
( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoato) de (2S,2'S)-(2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7- il) -1-(terc-butoxicarbonil) -5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-3 , 4-diilo (38a)
Método 1 :
A una solución del 2- (4-azido-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (35a) (1 g, 1.578 mmol) y ácido (S) -2- (tercbutoxicarbonilamino) -3-metilbutanoico (L-Boc-valina 0.343 g, 1.58 mmol) en DMF (10 mi) se agregó clorhidrato de Nl-( (etilimino) metilen) -N3 , 3 -dimetilpropan-1 , 3 -diamina (EDCI , 0.756 g, 3.95 mmol) y N, -dimetilpiridin-4 -amina (DMAP, 0.193 g, 1.578 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El análisis de TLC (10% de cloroformo en metanol) mostró algo de 2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxi-5-( (tritiloxi)metil)pirrolidin-l-carboxilato del (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (35a) sin reaccionar. La reacción se apagó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, con salmuera (100 mi) , se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 40 g) para proporcionar:
2- (4-azido-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il) -3,4-dihidroxi-5- ( (tritiloxi ) metil ) pirrolidin- 1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (35a) (196 mg, 19.6 %) como un sólido blanco;
2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -3- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3 -metilbutanoil) oxi) -4-hidroxi-5- ( (tritiloxi ) metil ) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39a) (511 mg, 38.9 %) como un sólido blanco; RMN *H (300 MHz, DMSO-de, 370K) d 12.86 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 6H) , 7.31 - 7.18 (ra, 9H) , 6.57 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 5.46 (s, 1H) , 5.05 (d, J= 6.2 Hz, 1H) , 4.94 (d, J= 6.3 Hz, 1H) , 4.78 - 4.69 (m, 1H),4.13 - 4.05 (m, 2H) , 3.53 - 3.36 (m, 2H) , 2.19 - 2.04 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.17 (s, 9H) , 0.92 (t, J= 6.7 Hz, 6H) ; IR (KBr) 2133 enr1; MS (ES-) 831.1 (M-l);
2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin- 7 - il ) -4- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39b) (250 mg, 19 %) como un sólido blanco; RMN *H (300 MHz, DMSO-ds, 370K) d 12.84 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.36 - 7.28 (m, 6H) , 7.25 -7.17 (m, 9H) , 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.81 - 5.71 (m, 1H) , 5.22 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.91 (m, 2H) , 3.56 - 3.32 (m, 2H) , 2.10 - 2.00 (m, 1H),1.32 (s, 9H) , 1.22 (s, 9H) , 0.88 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz,
6H) ; IR (KBr) 2134 cnr1; MS (ES-) 831.1(M-1); y
bis (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoato) de (2S , 2 ' S) - (2S , 3S, 4R, 5R) -2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -1- (terc-butoxicarbonil) -5-( (tritiloxi)tnetil)pirrolidin-3, 4-diilo (38a) (18 mg, 1.1%) como un sólido blanco; RMN ¾ (300 MHz, DMSO, 370K) d 12.94 (s, 1H, N-H) , 9.38 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.38- 7.14 (m, 15H) , 6.51 (s, 1H, N-H) , 6.37 (s, 1H, N-H), 5.97 (d, J= 17.2 Hz, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 5.22 (t, J= 11.3 Hz, 1H) , 4.19 - 3.98 (m, 2H) , 3.91 (d, J= 5.3 Hz, 1H) , 3.55 (d, J= 18.8 Hz, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 2.06 (m, 2H) , 1.37 (s„ 9H) , 1.24 (s, 9H) , 1.21 (s, 9H) , 0.94 - 0.78 (m, 12H) .
Método 2 :
A una solución del 2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxi-5- ( (tritiloxi)metil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (35a) (1.0 g, 1.58 mmol) y ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino) -3 -metilbutanoico (L-Boc valina, 0.720 g, 3.31 mmol) en DMF (10 mi) se agregó clorhidrato de Nl-( (etilimino) metilen) -N3 , N3 -dimetilpropan-1 , 3 -diamina (EDCI, 0.756 g, 3.95 mmol) y N, N-dimetilpiridin-4 -amina (DMAP, 0.193 g, 1.578 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se apagó con agua (30 mi) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mi) . Las capas orgánicas se combinaron se
lavaron con agua, con salmuera (50 mi) , se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 25 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos 0-50%) para proporcionar el bis (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoato) de (2S,2'S)- (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -1-(terc-butoxicarbonil) -5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-3 , 4-diilo (38a) (670 mg, 41.2% de rendimiento) como una espuma blanca, más la mezcla que contiene 2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -4-hidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S , 3S , 4R, 5R) -tere-butilo (39a) y el 2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39b) (610 mg, 47.9%) como una espuma blanca; MS (ES- ) 831.5 (M-l) .
Paso 5: Preparación del bis (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoato) de (2S,2'S)- (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -1-(terc-butoxicarbonil ) -5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-3 , 4 -diilo (38b)
A una solución del bis (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoato) de (2S,2'S)-
(2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -1-(terc-butoxicarbonil ) -5- ( (tritiloxi)metil) pirrolidin-3 , 4-diilo (38a) (964 mg, 0.934 mmol) en etanol (25 mi) se agregó Pd/C (10%) (150 mg) y se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) toda la noche. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 4 g, eluyendo con (acetato de etilo/metanol , 9:1) en hexano, 0-100%) para proporcionar el bis (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3 -metilbutanoato) de (2S,2'S)-(2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -1-(terc-butoxicarbonil) -5- ( (tritiloxi ) metil ) pirrolidin-3 , 4-diilo (38b) (765 mg, 81% de rendimiento) como un sólido blanco; RM 1H (300 MHz , OMSO-de, 370K) d 10.61 (s, 1H, N-H) , 7.86 (d, J= 2.2 Hz, 1H) , 7.37 - 7.17 (m, 16H) , 6.38 (m, 2H, N-H), 6.30 (s, 2H, N-H), 6.16 (t, J= 5.1 Hz, 1H) , 5.87 (t, J= 3.8 Hz, 1H) , 5.06 (d, J= 5.9 Hz, 1H) , 4.12 - 4.00 (m, 2H) , 3.98 - 3.86 (m, 1H) , 3.78 (dd, J= 9.7, 6.9 Hz , 1H) , 3.20 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.31 (s, 9H) , 1.23 (d, J= 2.0 Hz, 9H) , 0.90-0.80 (m, 12H) ; Análisis: Calculado para C55H71N7O11.H2O: C, 64.50; H, 7.18; N, 9.57; Encontrado: C, 64.36; H, 7.11; N, 9.38.
Ejemplo 6: Preparación del 2-amino-3-metilbutanoato de (S) - (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-
il) -4-hidroxi-2- (hidroximetil ) pirrolidin-3 -ilo (35e) y 2-amino-3-metilbutanoato de (S) - (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4-hidroxi-5-(hidroximetil) pirrolidin-3-ilo (34f)
Método 1 :
A partir del 2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39d) y el 2- (4-amino-5H-pirrolo [3, 2 -d] pirimidin-7-il) -4- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S , 4R, 5R) -tere-butilo (39e) .
A una solución del 2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5- ( (tritiloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S , 3S , 4R, 5R) -tere-butilo (39d) y el 2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3 -hidroxi-5- ( (tritiloxi ) metil) pirrolidin- 1-carboxilato de (2S , 3S , 4R, 5R) -
tere-butilo (39e) (744 mg, 0.922 mmol) en acetona (15 mi) se agregó ácido sulfúrico 9 (0.512 mi, 4.61 mmol) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se decantó y el sólido blanco se lavó con acetona y se agitó por 30 minutos antes de decantar nuevamente. El mismo procedimiento fue repetido 3-4 veces, el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, lavado con acetona, secado a vacío a 35°C para dar las mezclas del 2-amino-3-metilbutanoato de (S) - (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) irrolidin-3-ilo (35e) y el 2-amino-3-metilbutanoato de (S) - (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2 -d] pirimidin-7-il) -4 -hidroxi-5- (hidroximetil) pirrolidin-3-ilo (34f) como una sal de sulfato (500 mg, 1.081 mmol, 97% de rendimiento) como un sólido blanco. La purificación utilizando cromatografía instantánea en columna (233 mgs de la mezcla de muestra, gel de sílice eluyendo con 0-100% de CMA-50 en CMA-80) proporcionó las mezclas del 2 -amino-3 -metilbutanoato de (S) - (2R, 3R, 4S, 5S) -5-(4 -amino- 5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il ) -4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-ilo (35e) y el 2-amino-3-metilbutanoato de (S) - (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -4 -hidroxi-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-ilo (34f) (74 mgs, 48 %) como un sólido blanco; RMN ¾ (300 MHz, DMSO-ds) d [8.08 (s, 0.65H), 8.07 (s, 0.35H) 1H] , [7.49 (s, 0.35H), 7.48 (s, 0.65H) 1H] ,
[5.09 (t, J= 6.4 Hz, 0.35H), 5.01 (dd, J= 5.7, 3.7 Hz, 0.65H) 1H] , [4.35 (d, J= 6.7 Hz , 0.35H), 4.21 (d, J= 5.6 Hz , 0.35H), 4.18 (d, J= 5.7 Hz, 0.65H), 4.14 - 4.09 (m, 1.65H) 3H] , [3.63 - 3.48 (m, 1H) 1H] , [3.25 (d, J= 5.1 Hz, 0.7H), 3.20 - 3.10 (m, 1.3H) 2H] , [2.05 - 1.82 (m, 1H) ] , [0.93 (d, J= 6.8 Hz , 1.95H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 1.95H), 0.81 (d, J= 6.9 Hz , 1.05H), 0.77 (d, J= 6.8 Hz, 1.05H) 6H] ; MS (ES+) 365.0 (M+l) .
Método 2 :
A partir del 8- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il)-9-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -2,2,4 , 4-tetraisopropiltetrahidro-[1,3,5,2,4] trioxadisilocino [7 , 6-b] irrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -tere-butilo (34e) .
A una solución de agitada de 8- (4-amino-5H-pirrólo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -9-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -2,2,4,4-tetraisopropiltetrahidro- [1,3,5,2,4] trioxadisilocino [7,6-b] irrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S , 9S , 9aR) -tere-butilo (34e) (0.843 g, 1.04 mmol) en acetona (10 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (solución al 50% en agua, 1.16 mi, 10.44 mmol) a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetona (30 mi) y se agitó. La acetona se decantó y esta operación fue repetida dos veces. El sólido que se separó se recolectó mediante filtración, se secó a vacío para proporcionar las mezclas del
2-amino-3 -metilbutanoato de (S) - (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7- il ) -4 -hidroxi-2- (hidroximetil) irrolidin-3-ilo (35e) y la sal de sulfato de
2-amino-3 -metilbutanoato de (S) - (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4 -amino-5H-pirrólo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -4-hidroxi-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-ilo (34f) (0.4 g, 68%) como un sólido blanco. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 4 g eluyendo con 0-100% de CMA-50 en CMA-80) para proporcionar las mezclas del 2-amino-3 -metilbutanoato de (S) - (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4 -hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidin-3-ilo (35e) y el 2-amino-3-metilbutanoato de (S) - (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -4 -hidroxi-5-(hidroximetil) pirrolidin-3-ilo (34f) ; el análisis de RMN mostró las mezclas de los compuestos 35e y 34f; MS (ES+) 365.1 (M+l) , (ES- ) 362.9 ( -l) .
Preparación del 2- (4 -amino-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) - 3- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -4 -hidroxi-5 -( (tritiloxi ) metil) irrolidin- 1-carboxilato de
(2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39d) y el 2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -4-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5-( (tritiloxi) metil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S , 3S , 4R, 5R) -tere-butilo (39e)
Método 1 :
A partir del 2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -4-hidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39a).
A una solución del 2- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -4-hidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39a) (1.319 g, 1.584 mmol) en etanol (50 mi) se agregó 10% de Pd/C (200 mg) y se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 8 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para proporcionar una mezcla 3:2 (analizada por RMN) del 2- (4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -4-hidroxi-5- ( (tritiloxi)metil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39d) y del 2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-7-il) -4-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5- ( (tritiloxi ) metil) pirrolidin- 1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39e) (945 mg, 1.171 mmol, 74.0 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+) 806.9 (M+l) ; (ES-) 805.0 (M-1) , 841.2 (M+Cl) .
Método 2 :
A partir del 2- (4 -azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-l-carboxilato de (2S , 3S , 4R, 5R) -tere-butilo (39b).
A una solución del 2- (4 -azido-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -4- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5- ( (tritiloxi) metil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39b) (634 mg, 0.761 mmol) en etanol (25 mi) se agregó 10% de Pd/C (100 mg) y se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 8 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para proporcionar una mezcla 3:2 del 2- (4 -amino-5H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-7-il) -3- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -4-hidroxi-5- ( (tritiloxi)metil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, 4R, 5R) -tere-butilo (39d) y del 2 - (4 -amino-5H-pirrólo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -3-hidroxi-5-( (tritiloxi)metil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 3S, R, 5R) -tere-butilo (39e) (474 mg, 0.587 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco; el espectro de RM concuerda con el producto obtenido utilizando el procedimiento a partir del
compuesto 39a; MS (ES+) 806.9 (M+l) ; (ES- ) 805.7 (M-l) .
Preparación del 8- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -9- ( ( (S) -2 - ( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3 -metilbutanoil) oxi ) -2,2,4, 4 -tetraisopropiltetrahidro-[1 , 3 , 5 , 2 , 4] trioxadisilocino [7 , 6-b] pirrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -tere-butilo (34e)
Paso 1: Preparación del 8- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin- 7-il ) -9-hidroxi -2 , 2,4,4-tetraisopropiltetrahidro- [1,3,5,2,4] trioxadisilocino [7,6-b] pirrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -tere-butilo (34c)
A una solución agitada del 2- (4 -azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) irrolidin-l-carboxilato de (2S , 3S, 4R, 5R) -terc-butilo (34b) (5 g, 12.78 mmol) en DMF (25 mi) se agregó N,N-dimetilpiridin-4 -amina (DMAP, 0.078 g, 0.639 mmol), 1H-imidazol (3.48 g, 51.1 mmol) y 1 , 3 -dicloro- 1 , 1 , 3 , 3 -tetraisopropildisiloxano (4.63 mi, 14.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y diluyó con agua (300 mi) . El sólido separado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos 0 a 35%) para proporcionar el 8- (4 -azido- 5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -9-hidroxi-2 ,2,4, 4 -tetraisopropiltetrahidro-
[1,3,5,2,4] trioxadisilocino [7, 6-b] irrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -tere-butilo (34c) (5.02 g, 62.0% de rendimiento) como un sólido blanco; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 13.26 (s, 1H, D20 intercambiable), 9.85 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 5.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H, D20 intercambiable), 5.10 (s, 1H) , 4.63 - 4.24 (m, 2H) , 4.18 - 3.82 (m, 1H) , 3.67 (dt, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H) , 1.37 (d, J = 45.1 Hz, 10H) , 1.08 - 0.99 (m, 14H) , 0.86 (m, 14H) ; MS (ES+) 633.9 (M+l) ; (ES- ) 632.2 (M-l) ; Análisis: Calculado para C28H47N7O6S Í2 : C, 53.05; H, 7.47; N, 15.47; Encontrado: C, 53.00; H, 7.55; N, 15.15.
Paso 2: Preparación del 8- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -9-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -2,2,4,4-tetraisopropiltetrahidro- [1,3,5,2,4] trioxadisilocino [7,6-b] irrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -tere-butilo (34d)
A una solución agitada del 8- (4 -azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -9-hidroxi-2 , 2,4,4-tetraisopropiltetrahidro- [1,3, 5,2,4] trioxadisilocino [7, 6-b] pirrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -tere-butilo (34c) (2 g, 3.16 mmol) en DMF (20 mi) se agregó ácido (S) -2-(terc-butoxicarbonilamino) -3-metilbutanoico (L-Boc Valina, 1.03 g, 4.73 mmol) y enfriada a 0°C. A 0°C, se agregó clorhidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3 , 3 -dimetilpropan-1,3-diamina (EDCI, 1.51 g, 7.89 mmol) y N, N-dimetilpiridin-4 -
amina (DMAP, 0.385 g, 3.16 mmol) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las capas de acetato de etilo se combinaron se lavaron con agua (2 x 50 mi) , con salmuera (50 mi) , secadas, filtradas y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 80 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos 0 a 35 %) para proporcionar el 8- (4 -azido- 5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -9- ( ( (S) -2- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil) oxi ) -2 , 2 , 4 , 4 -tetraisopropiltetrahidro-[1,3,5,2,4] trioxadisilocino [7 , 6 -b] irrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -tere-butilo (34d) (2.1 g, 80 %) como un sólido blanco; RMN ¾ (300 MHz , DMSO-de) d 13.40 (s, 1H, D20 intercambiable), 9.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 5.24 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.82 - 4.58 (m, 1H) , 4.41 (d, J = 12.4 Hz , 1H) , 4.03 - 3.93 (m, 2H) , 3.67 (s, 1H) , 2.08 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H) , 1.49 - 1.33 (m, 18H) , 1.15 - 0.67 (m, 35H) ; MS (ES+) 856.0 (M+Na) , 832.4 (M-l) . Análisis: Calculado para
C38H64 609SÍ2 : C, 54.77; H, 7.74; N, 13.45; Encontrado: C, 54.86; H, 7.78; N, 13.13.
Paso 3: Preparación del 8- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -9-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -2,2,4,4-
tetraisopropiltetrahidro- [1,3,5,2,4] trioxadisilocino [7,6-b] pirrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -terc-butilo (34e)
A una suspensión de Paladio sobre carbono (10%, 0.262 g) en etanol (50 mi) se agregó el 8- (4-azido-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -9-(((S)-2-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) oxi) -2,2,4,4-tetraisopropiltetrahidro- [1,3,5,2,4] trioxadisilocino [7,6-b] irrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -terc-butilo (34d) (2.05 g, 2.46 mmol) y se hidrogenó a 4.21 kg/cm2 (60 psi) por 12 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice 25 g, eluyendo con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) para proporcionar el 8- (4-amino-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -9- ( ( (S) -2- ( (tere-butoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil ) oxi) -2,2,4,4-tetraisopropiltetrahidro- [1,3,5,2,4] trioxadisilocino [7,6-b] irrol-7 (8H) -carboxilato de (6aR, 8S, 9S, 9aR) -terc-butilo (34e) (1.9 g, 96 % de rendimiento) como un sólido incoloro; RMN ¾ (300 MHz , DMSO-de) d 10.94 (s, 1H, D20 intercambiable), 8.05 (s, 1H) , 7.46 - 7.30 (m, 1H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.82 (s, 2H, D20 intercambiable), 5.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.16 (d, J = 25.0 Hz, 1H, D20 intercambiable), 5.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H) , 3.98 - 3.88 (m,
1H) , 3.61 (s, 1H) , 2.16 -1.92 (m, 1H) , 1.41 (s amplio, 18H) , 1.01 - 0.83 (m, 35H) ; MS (ES+) 806.921 (M+l) , 830.1 (M+Na) , (ES-) 805.289 (M-l), 842.0 (M+Cl).
Ejemplo 7: Farmacocinética del Compuesto 30f Después de la Administración Oral a Ratas
Ratas Sprague-Dawley macho de 8 a 10 semanas de edad, saludables, fueron aleatoriamente asignadas a los grupos control y experimental, N = 4 por grupo. Todos los animales fueron alojados y alimentados de una manera estándar. En el día del experimento, todos los animales fueron aislados y sometidos a ayuno aproximadamente 15 horas antes de las dosis en jaulas metálicas. El alimento fue regresado a los animales dos horas después de la dosis con el agente control o experimental. El agua fue distribuida ad libitu . Inmediatamente antes de la administración, el compuesto control diclorhidrato de (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -5- (hidroximetil) pirrolidin-3,4-diol (12i) fue disuelto en agua para alcanzar una concentración de 1 mg/ml. El compuesto experimental 30f fue disuelto de manera similar en agua para alcanzar una concentración equivalente (1 mg/ml en términos del compuesto 12i) . Después de que cada animal fue pesado, todos los animales control fueron administrados en 10 mg/kg de peso corporal del compuesto 12i mediante cebadura oral al tiempo 0, mientras que todos los animales experimentales fueron
administrados con 10 mg/kg de peso corporal del compuesto 30f mediante cebadura oral al tiempo 0. Muestras de sangre seriales fueron obtenidas al tiempo 0, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, y 24 horas. Todas las muestras fueron transferidas a tubos para microcentrífuga y centrifugados a 14,000 rpm por 3 minutos. El plasma proveniente de cada tubo fue retirado y transferido a un tubo para microcentrífuga previamente etiquetado, y colocado sobre hielo seco hasta que las muestras fueron transferidas a un congelador a -80°C para el almacenamiento hasta el análisis. Las muestras individuales fueron luego analizadas para el compuesto 12i. Los datos de concentración plasmática versus tiempo fueron analizados mediante procedimientos no compartimentales utilizando el programa de software inNonlin. Los parámetros farmacocinétiCOS Tmax, Cmax, T½, AUC (o-finai) , AUC(o-inf) , MRT(o-inf) y las gráficas de las concentraciones plasmáticas y hepáticas versus el tiempo, fueron también obtenidas. Los resultados son mostrados en la FIGURA 1.
Como se describe en la FIGURA 1, los grupos experimental y control mostraron diferencias sorprendentes en la farmacocinética . Mientras que la Tmax fue la misma para los dos grupos (0.5 hora), Cmax para el grupo experimental fue de 527 ng/ml, mientras que la Cmax para el grupo control fue únicamente de 123 ng/ml, y la AUC(o-inf) para el grupo
experimental fue de 1076 ng-h, mientras que AUC(o-inf) para el grupo control fue únicamente de 219 ng-h. Con base en estos resultados, el compuesto 30f tiene aproximadamente cuatro veces mayor biodisponibilidad que el compuesto 12i, y las esterasas plasmáticas hidrolizan rápidamente el compuesto 30f al compuesto 12i.
Ejemplo 8: Efectos del Inhibidor de la AR -Polimerasa
Viral (Compuesto 12i) en la Replicación de Virus de Sarampión en Células de Mono Verde Africano
Materiales y Métodos: Las células Vero-76 (células de riñon de mono verde Africano) fueron obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) . Las células fueron rutinariamente pasadas en medio esencial mínimo (MEM con 0.15% de NaHC03; Hyclone Laboratories, Logan, UT, Estados Unidos) suplementado con 5% de suero fetal bovino (FBS, Hyclone). Cuando se evalúan los compuestos, el suero fue reducido a una concentración final de 2.5%, y se agregó gentamicina al medio de prueba hasta una concentración final de 50 µg/ml . El virus del sarampión (MV) , cepa Chicago, fue obtenido de los Centros para el Control de Enfermedades (Atlanta, GA) .
Procedimien os de Prueba Antivirales:
Prueba de Inhibición del Efecto Citopático (Prueba
Visual )
Las células fueron sembradas en placas de cultivo
de tejido de fondo plano, de 96 pozos (Corning Glass Works, Corning, NY) , a 0.2 ml/pozo, a la concentración celular apropiada, y se incubaron toda la noche a 37°C con el fin de establecer una monocapa celular. La monocapa fue establecida, el medio de crecimiento fue decantado y las diversas diluciones del compuesto de prueba fueron agregadas a cada pozo (3 pozos/dilución, 0.1 ml/pozo) . El medio diluyente del compuesto fue agregado a los pozos control con células y virus (0.1 ml/pozo) . El virus, diluido del medio de prueba, fue agregado a los pozos de prueba del compuesto (3 pozos/dilución del compuesto) y a los pozos control con virus (6 pozos) a 0.1 ml/pozo. El virus (MOI viral = 0.001) se agregó aproximadamente 5 minutos después del compuesto. El medio de prueba sin el virus se agregó a todos los pozos control de toxicidad (2 pozos/dilución de cada compuesto de prueba) y a los pozos control celulares (6 pozos) a 0.1 ml/pozo. Las placas fueron incubadas a 37°C en una incubadora humidificada con 5% de CO2, 95% de atmósfera de aire hasta que los pozos control con virus tuvieron lecturas adecuadas del efecto citopático (CPE, por sus siglas en Inglés) (destrucción celular del 80-100%) . Esto fue logrado de 4-11 días después de la exposición de las células al virus, dependiendo del virus. Las células fueron luego examinadas microscópicamente para CPE, siendo éste calificado desde 0 (células normales) hasta 4 (máximo, 100%, CPE) . Las
células en los pozos control de toxicidad fueron observadas microscópicamente para los cambios morfológicos atribuidos a la citotoxicidad. Esta citotoxicidad (destrucción celular y/o cambio en la morfología) fue también calificado a 100% de toxicidad, 80% de citotoxicidad) , 60% de citotoxicidad, 40% de citotoxicidad, 20% de citotoxicidad, y 0 (células normales) . La dosis efectiva al 50% (EC50) y la dosis citotóxica al 50% (IC50) fueron calculadas mediante el análisis de regresión de los datos de CPE del virus y los datos del control de toxicidad, respectivamente. El índice selectivo (SI) para cada compuesto probado fue calculado utilizando la fórmula: SI = CC50/EC50.
Prueba de Absorción de Rojo Neutro (NR) de la Inhibición de CPE
La absorción del NR fue elegida como el método de cuantificación de colorante para evaluar los fármacos antivirales con base en los hallazgos de Smee et al (Virol. Métodos 2002, 106: 71-79; incorporada por referencia en la presente en su totalidad) . Esta prueba fue realizada en las mismas placas de prueba de inhibición de CPE descritas anteriormente, para verificar la actividad inhibitoria y la citotoxicidad observada mediante observación visual. En la prueba de NR fue llevada a cabo utilizando un método modificado de Cavenaugh et al. (Invest. New Drugs 1990, 8:347-354; incorporada por referencia en la presente en su
totalidad) como se describe por Barnard et al. (Antiviral Chem. Chemother. 2001, 12:220-231; incorporada por referencia en la presente en su totalidad) . En resumen, el medio fue retirado de cada pozo de una placa calificada para CPE proveniente de una prueba de inhibición de CPE, se agregó 0.034% de NR a cada pozo de la placa y la placa se incubó por 2 horas a 37°C en la oscuridad. La solución de NR fue luego retirada de los pozos. Después de enjuagar (algunas células desprendieron de la placa provocando una lectura baja errónea de rojo neutro) y aspirando hasta sequedad, el colorante remanente fue extraído por 30 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad a partir de las células, utilizando etanol absoluto amortiguado con amortiguado de citrato de Sorenson. Las absorbancias a 540 nm/405 nm son leídas con un lector de microplacas (Opsys RMR Dynex Technologies, Chantilly, VA, Estados Unidos) . Los valores de absorbancia fueron expresados como porcentajes de los controles no tratados y los valores de EC50, CC50 y SI fueron calculados como se describe anteriormente .
Pruejba de Reducción de Producción del Virus:
Las pruebas de reducción de producción del virus fueron realizadas utilizando la prueba de dosis infecciosa al 50% del cultivo celular (CCID50) esencialmente como se describió previamente (Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 3: 1837-1842; incorporada por referencia en la presente en su
totalidad) . En resumen, los sobrenadantes provenientes de cada pozo fueron diluidos en serie en pozos por triplicado en placas de 96 pozos que contenían células Vero-76. Las placas fueron incubadas por 6 días y luego verificadas para el CPE inducido por el virus.
La cuantificación de los títulos de producción del virus fueron mediante el método de punto final de Reed y Muench (Am. J. Hyg. 1938, 27:493-498; incorporada por referencia en la presente en su totalidad) . El valor de EC90 fue calculado utilizando la regresión lineal para estimar la concentración necesaria para inhibir el rendimiento del virus por 90% o una disminución de logio en el título viral.
Resultados y Discusión:
El virus de sarampión fue potencialmente inhibido por el compuesto 12i (Tabla 1) . Los valores de EC50 contra el virus de sarampión fueron de 0.6 y 1.4 g/ml mediante prueba visual y prueba de NR, respectivamente. El compuesto no tuvo ninguna citotoxicidad en las pruebas visuales o de NR (IC50 >100) . Por lo tanto, los índices selectivos por ambas pruebas sugirieron que el compuesto 12i fue altamente activo contra el virus de sarampión (MV) . La actividad inhibitoria potente contra el MV fue confirmada por una prueba de reducción de la producción del virus con una EC90 = 0.36 g/ml, representando una caída de logio en el virus producido en las células infectadas.
Conclusiones :
El compuesto 12 i demostró una actividad inhibitoria potente y selectiva. Mediante la prueba de reducción de la producción del virus, el compuesto 12i fue también un potente inhibidor de MV (EC90 = 0.37 µ9/p?1) . De este modo, se ha encontrado que el compuesto 12i es un potente inhibidor de muchos virus de ARN y sugiere que el compuesto 12 i garantiza la evaluación posterior in vi tro e in vivo como un inhibidor de amplio espectro de virus de ARN seleccionados.
Tabla 1. Efectos de un inhibidor de polimerasa (compuesto 12i) sobre la replicacion de los diversos virus
Ejemplo 9: Efectos del Inhibidor de la ARN-Polimerasa
Viral (Compuesto 12i) sobre la Replicación de Diversos Virus de AR
Materiales y Métodos
Células y virus
Células de riñon de mono verde Africano (MA-104) fueron obtenida de Whitaker MA, Bioproducts, WalkersviUe, MD, Estados Unidos) . Todas las células Vero (Células de riñon de mono verde Africano, carcinoma humano de las células de laringe (A-549) , y células de riñon canino Madin-Darby fueron obtenidas del American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) . Las células A-549 fueron cultivadas en el medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) suplementado con 0.15% de NaHC03 (Hyclone Laboratories, Logan, UT, Estados
Unidos) y con 10% de suero fetal bovino (FBS, Hyclone) . Las células remanentes fueron rutinariamente pasadas en medio esencial mínimo (ME con 0.15% de NaHC03; Hyclone Laboratories, Logan, UT, Estados Unidos) suplementado con 5% de suero fetal bovino (FBS, Hyclone) .
Cuando se evalúan los compuestos, el suero fue reducido a una concentración final de 2.5%, y se agregó gentamicina al medio de prueba hasta una concentración final de 50 pg/ml. El medio de prueba para las pruebas de influenza consistió de MEM sin suero, 0.18% de NaHC03, 20 pg de tripsina/ml, 2.0 ig de EDTA/ml, y 50 ig de gentamicina/ml .
Para la evaluación de la toxicidad en células que crecen activamente, la citotoxicidad fue evaluada mediante la determinación del número total de células como es reflejado por una prueba de absorción de NR después de una exposición de 3 días a varias concentraciones del compuesto. Para cuantificar el crecimiento celular a las 72 horas en presencia o ausencia del fármaco, las placas fueron sembradas con 1 x 103 células MDCK, y después de 4 horas (se permitió que todas las células se adhirieran a los pozos de la placa) fueron expuestas a las concentraciones seleccionadas del fármaco en MEM o MEM. Después de 72 horas las placas fueron tratadas como se describe anteriormente para la prueba de NR. Los valores de absorbancia fueron evaluados como porcentaje de los controles no tratados y los valores de CC50 fueron
calculados mediante al análisis de regresión.
El virus del dengue 2 (DV-2) , la cepa Nueva Guinea C, virus sincitial respiratorio (RSV) A2 , Rinovirus 2 (RV-2), cepa HOP, virus de Tacaribe (TCV) , cepa TRVL 11573, virus de la encefalitis equina Venezolana (VEE) , y virus de la fiebre amarilla (YFV) , cepa 17D, fueron todos adquiridos de la American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA) . Todos los virus de la influenza, virus del sarampión (MV) , cepa Chicago, virus corona de SARS (SARS-CoV) , cepa Urbani, y virus del Nilo Occidental ( NV) , aislado prototípico Nueva York 1999 designado cepa 996625, fueron obtenidos de los Centros para el Control de Enfermedades (Atlanta, GA) . El virus de Punta Toro (PTV) , cepa Adames, fue obtenido del Dr. Dominique Pifat del Instituto de Investigación Médica del Ejército de los Estados Unidos para Enfermedades Infecciosas, Ft . Detrick (Frederick, MD) . El virus de la fiebre del Valle Rift (RVFV) cepa vacuna, MP-12, y el virus de Junin (JUNV) capa vacuna, Candid 1, fueron manualmente proporcionados por el Dr. Robert Tesh (Centro de Referencia Mundial para Emergencia y Virus y Arbovirus, Rama Médica de la Universidad de Texas, Galveston, TX) . El virus de Pichinde (PICV) , cepa An 4763, proporcionado por el Dr. David Gangemi (Universidad de Clemson, Clemson, Carolina del Sur) . El virus de la parainfluenza tipo 3 (PIV-3) , cepa 14702/5/95, fue obtenido de Jacquelin Boivin (Hospital St. Justin, Montreal, Canadá).
El adenovirus (AV-1) tipo 1, cepa Chicago/95, fue aislado de lavados traqueales de un paciente pediátrico y fue proporcionado por M.F. Smaron (Departamento de Medicina, Universidad de Chicago, Chicago IL) .
Procedimiento de Prueba Antiviral:
Prueba de Inhibición del Efecto Citopático (Prueba
Visual)
Las células fueron sembradas en placas de cultivo de tejidos de fondo plano, de 96 pozos (Corning Glass Works, Corning, NY) , a 0.2 ml/pozo, a la concentración celular apropiada, e incubadas toda la noche a 37°C, con el fin de establecer una monocapa celular. Cuando la monocapa fue establecida, el medio de crecimiento fue decantado y las diversas diluciones del compuesto de prueba fueron agregadas a cada pozo (3 pozos/dilución, 0.1 ml/pozo). El medio diluyente del compuesto fue agregado a los pozos control de células y de virus (0.1 ml/pozo). El virus, diluido en el medio de prueba, fue agregado a los pozos de prueba del compuesto (3 pozos/dilución del compuesto) y a los pozos control del virus (6 pozos) a 0.1 ml/pozo. El virus (MOT viral = 0.001) fue agregado aproximadamente 5 minutos después del compuesto. El medio de prueba sin el virus fue agregado a todos los pozos control de toxicidad (2 pozos/dilución de cada compuesto de prueba) y a los pozos control de células (6 pozos) a 0.1 ml/pozo. Las placas fueron incubadas a 37°C en
una incubadora humidificada con una atmósfera humidificada de 5% de C02, 95% de aire, hasta que los pozos control del virus tuvieron las lecturas adecuadas del efecto citopático (CPE) (80-100% de destrucción celular) . Esto fue logrado de 4-11 días después de la exposición de las células al virus, dependiendo del virus . Las células fueron luego examinadas microscópicamente para CPE, siendo este calificado desde 0 (células normales) hasta 4 (máximo, 100%) CPE. Las células en los pozos control de toxicidad fueron observadas microscópicamente para los cambios morfológicos atribuidos a la citotoxicidad. Esta citotoxicidad (destrucción celular y/o cambio en la morfología) fue también calificada a 100% de toxicidad, 80% de citotoxicidad) , 60% de citotoxicidad, 40% de citotoxicidad, 20% de citotoxicidad, y 0 (células normales) . La dosis efectiva al 50% (EC50) y la dosis citotóxica al 50% (IC50) fueron calculadas mediante análisis de regresión de los datos de CPE del virus y los datos de control de toxicidad, respectivamente. El índice selectivo (SI) para cada compuesto probado fue calculado utilizando la fórmula: SI = CC50/EC50.
Prueba de Absorción de Rojo Neutro (NR) de la Inhibición de CPE y Citotoxidad del Compuesto
La absorción de NR fue elegida como el método de cuantificación de colorante para evaluar a los fármacos antivirales con base en los hallazgos de Smee et al (supra) .
Esta prueba fue realizada sobre las mismas placas de prueba de inhibición de CPE descrita anteriormente, para verificar la actividad inhibitoria y la citotoxidad observada mediante observación visual. La prueba de NR fue realizada utilizando un método modificado de Cavenaugh et al. (supra) como se describe por Barnard et al. {supra). En resumen, el medio fue retirado de cada pozo de una placa calificada por CPE a partir de una prueba de inhibición de CPE, se agregó 0.034% de NR a cada pozo de la placa y la placa se incubó por 2 horas a 37°C en la oscuridad. La solución de NR fue luego retirada de los pozos. Después de enjuagar (algunas células se desprenden de la placa provocando una lectura baja errónea de rojo neutro) y aspiración hasta sequedad, el colorante remanente fue extraído por 30 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad a partir de las células, utilizado etanol absoluto amortiguado con amortiguador de citrato de Sorenson. Las absorbancias a 540 nm/405 nm fueron leídas con un lector de microplacas (Opsys MRMR Dynex Technologies, Chantilly, VA, Estados Unidos) . Los valores de absorbancia fueron expresados como porcentajes de los controles no tratados y los valores de EC50, CC50 y SI fueron calculados como se describe anteriormente.
Otros virus que fueron considerados significativamente inhibidos por el compuesto 12i (SI > 10) fueron DV-2 (EC50 = 15, 13 µg/ml) , JUNV (EC50 = 29, 16
\ig/ l) , YFV (EC50 = 8.3, 8.3 pg/ml) (Tabla 1). Los siguientes virus fueron ligeramente inhibidos por el compuesto 12 i (3<SI<10) : PIV-3 (EC50 = 7.1, 10 ug/ml) , SARS-CoV (EC50 = 14, 16 ug/ml) , PICV (EC50 = 61, 28 ug/ml), y RVFV (EC50 = 75, 64 pg/ml) . El compuesto 12i fue probado contra un subgrupo de cepas virales de la influenza (Tabla 2) , e inhibieron la actividad anti-influenza de amplio espectro contra múltiples cepas.
Tabla 2. Actividad anti-influenza de amplio espectro del compuesto 12i.
Conclusiones
El Compuesto 12 i demostró una potente actividad contra todos los virus de la influenza probados. Se encontró que el compuesto 12i es un inhibidor potente de la replicación del virus de la influenza y sugiere que el compuesto 12 i es efectivo como un inhibidor de amplio espectro de los virus de ARN seleccionados, incluyendo todos los virus de la influenza.
Ejemplo 10: Actividad Antiviral In vitro del Compuesto 12i La actividad antiviral del compuesto 12 i fue evaluada in vitro en varios virus para la actividad antiviral. Los valores de EC50 estuvieron en el intervalo de aproximadamente 10 pg/ml hasta aproximadamente > 300 \ig/ml contra arburg (filoviridae) , Junin Candid 1 (arenaviridae) , Pichinde (arenaviridae) , Chikungunya 181/25 (togaviridae) , y Vaccinia NYCBH (poxviridae) .
Ejemplo 11: Actividad Antiviral Sinergística del Compuesto 12i y el Inhibidor de Neuraminidasa en Células MDCK
Las Células de Riñon Canino Madia (MDCK) fueron infectadas con el virus de la influenza H3N2 (A/Victoria/3/75) y tratadas con diversas combinaciones del compuesto 12i y peramivir por 72 horas. El efecto citopático fue determinado utilizando la prueba de absorción decolorante rojo neutro. Los datos se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Porcentaje de inhibición del efecto citopático en células infectadas con la influenza
Los datos experimentales fueron evaluados mediante
el análisis tridimensional utilizando el programa de software Mac Synergy IIMR (Prichard y Shipman, 1990; incorporada por referencia en la presente en su totalidad) . El software calcula las interacciones aditivas teóricas a partir de las curvas de dosis-respuesta de los fármacos individuales. La superficie aditiva calculada, la cual representa las interacciones aditivas predichas, es luego sustraída de la superficie experimental para revelar las regiones de las interacciones mayores (sinergia) o menores que las esperadas (antagonismo) . La combinación del peramivir y compuesto 12i en los estudios de cultivo celular demostraron un efecto antiviral sinérgico con un volumen de sinergia igual a 92 µ?2 unidades % .
Ejemplo 12: Eficacia de la Inyección Intramuscular (IM) del Compuesto 12i en el Modelo de Influenza Murina
Ratones BALB/c entre 6-8 semanas de edad fueron adaptados al virus H3N2 (A/Victoria/3/75) . Las dosis de 0, 30, 100, y 300 mg/kg/día qd fueron administradas por inyección intramuscular (IM) por 5 días comenzando 1 hora antes de la infección. N = 50 animales. Todos los animales fueron seguidos por 16 días. Los puntos finales incluyeron la letalidad, días medios hasta la muerte, y pérdida de peso.
Los resultados del compuesto 12i (IM) en el virus modelo de influenza de ratón se muestran en la Tabla 4. El compuesto 12i administrado IM mejoró la supervivencia y la
pérdida de peso en ratones infectados con el virus de la influenza .
Tabla 4. Compuesto 12i (IM) en el virus modelo de influenza de ratón - H3N2 A/Vic/3/75
* P < 0.001 en comparación al grupo infectado con vehículo
(prueba de rango logarítmico)
** P < 0.001 en comparación al grupo infectado con vehículo (prueba t)
Ejemplo 13: Eficacia de la Administración Oral del Compuesto 12i en el Modelo de Influenza Murina
Ratones BALB/c de entre 6-8 semanas de edad fueron
adaptados al virus H3N2 (A/Victoria/3/75 ) . Dosis de 0, 30, 100, y 300 mg/kg/día qd y 100 mg/kg/día bid fueron oralmente administradas. N = 60 animales. Todos los animales fueron seguidos por 16 días. Los puntos finales incluyeron la letalidad, los días medios hasta la muerte y la pérdida de peso. Los efectos del compuesto oralmente administrado 12i sobre la pérdida de peso en los ratones infectados con el virus de la influenza H3N2 A/Vic/3/75 se muestran en la Tabla 5. El compuesto 12i administrado oralmente mejoró la supervivencia y la pérdida de peso en ratones infectados con el virus de la influenza.
Tabla 5. Compuesto 12i (Oral) en el virus modelo influenza de ratón - H3N2 A/Vic/3/75
* P < 0.001 en comparación al grupo infectado con vehículo
(prueba de rango logarítmico)
** P < 0.001 en comparación al grupo infectado con vehículo (prueba t)
Ejemplo 14: Estudios Farmacocinéticos en Ratones
Ratones hembra BALB/c (N = 30) fueron dosificados oralmente con el compuesto 12i a 100 mg/kg. Los ratones fueron sangrados a través del seno retro orbital a t = 0.17, 0.5, 1.0, 3, 6, y 24 horas (5 ratones por cada punto de tiempo) , se centrifugaron y el plasma fue almacenado a -80°C. Los niveles plasmáticos del fármaco fueron medidos vía el análisis de LC/MS/MS.
Los niveles plasmáticos en ratón para el compuesto 12i después de la administración oral se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6. Niveles plasmáticos del compuesto 12i en ratones después de la administración oral
Ejemplo 15: Estudio de Profilaxis en Ratón del Virus del Ebola
El compuesto 12i fue administrado i.p., i.m., y oralmente (300 mg/kg/día, BID) a ratones C57BL/6 de 8-12 semanas de edad (N = 10 por grupo, 4 grupos — un grupo con solución salina - y tres grupos tratados con fármacos) . Ocho días de tratamiento comenzando 4 horas antes de la infección. El reto con el virus del Ebola adaptado a ratón (Zaire) fue administrado intraperitonealmente . La mortalidad y el peso fueron monitorizados por 14 días después de la infección.
Ratones tratados con solución salina infectados con el virus del Ebola murieron todos por el día 8. Todos los ratones tratados intraperitonealmente o intramuscularmente con el compuesto 12i sobrevivieron en el punto final del estudio (día 14) . Ochenta por ciento de los ratones tratados oralmente con el compuesto 12i sobrevivieron en el punto final del estudio (día 14) .
Los ratones tratados con solución salina infectados con el virus del Ebola mostraron pérdida en peso general hasta el día 8 (todos los ratones control murieron por día 8) . Los ratones tratados intraperitonealmente o intramuscularmente con el compuesto 12i conservaron más de 95% del peso inicial en el día 12. Los ratones tratados oralmente con el compuesto 12i conservaron más del 80% del
peso inicial en el día 12. Todos los ratones tratados con el fármaco continuaron ganando peso después del día 12.
Ejemplo 16: Estudio de Profilaxis del Ratón del Virus del Ebola
El compuesto 12i fue administrado i.m. y oralmente a ratones C57BL/6 de 8-12 semanas de edad. Los sujetos del estudio fueron divididos en 6 grupos (N = 10 por grupo) . El grupo 1 fue un grupo control con solución salina, el grupo 2 fue dosificado con 150 mg/kg del compuesto 12i (p.o., BID); el grupo 3 fue dosificado con 250 mg/kg del compuesto 12i (p.o., BID) ; el grupo 4 fue dosificado con 150 mg/kg del compuesto 12i (i.m., BID) . El grupo 5 fueron ratones no infectados tratados con solución salina (p.o., BID), y el grupo 6 fueron ratones no infectados tratados con 250 mg/kg del compuesto 12i (p.o., BID). El tratamiento fue por nueve días, comenzando por 4 horas antes de la infección. El reto con el virus del Ebola adaptado a ratón (Zaire) fue administrado intraperitonealmente (1,000 pfu) . La mortalidad y el peso fueron monitorizados por 14 días después de la infección.
Los ratones tratados con solución salina infectados con el virus del Ebola murieron todos por día 8. Todos los ratones tratados intramuscularmente con el compuesto 12i sobrevivieron al punto final del estudio, indicando que la dosis i.m. del compuesto 12i fue completamente protectora.
Ochenta por ciento o más de los ratones tratados oralmente con el compuesto 12i sobrevivieron al punto final del estudio .
Los ratones tratados con solución salina infectados con el virus del Ebola mostraron pérdida en peso general hasta el día 7 (todos los ratones control murieron por el día 8) . Los ratones tratados intramuscularmente con el compuesto 12i mostraron ganancia de peso similar al grupo control no infectado en el día 11. Los ratones tratados oralmente con el compuesto 12i mostraron pérdida de peso reversible, y conservaron más del 100% del peso inicial del día 11.
Ejemplo 17: Estudio de Ventana de Tiempo del Virus de Fiebre Amarilla (YFV) en Hámster Golden
El virus de la fiebre amarilla (cepa Jiménez) fue inyectado i.p. dentro de hámster Golden Sirios hembras (99 g) a 20 CCID50 por hámster (~ 6.25 x LD50) . Los grupos fueron divididos como sigue: 1) compuesto 12i fue administrado comenzando -4h (N = 15) ; 2) el compuesto 12i administrado comenzando 1 dpi (días después de la infección) (N = 10); 3) compuesto 12i administrado comenzando 2 dpi (N = 10) ; 4) compuesto 12i administrado 3 dpi (N = 10) ; 5) compuesto 12i administrado 4 dpi (N = 10) ; 6) ribavirina administrada comenzando -4h (N = 10) ; 7) vehículo salino comenzando -4 h (N = 16) ; 8) hámsteres no infectados administrados con el compuesto 12i comenzando -4 h (N 3) ; 9) hámsteres no
infectados administrados con vehículo salino comenzando -4 h (N = 3) ; y 10) , controles normales no tratados, no infectados (N = 3) . La dosis de tratamiento fue 100 mg/kg i.p., BID por 7 días. Los puntos finales del estudio fueron la mortalidad a los 21 días, el peso medido en los días 0, 3, 5, y 6; los títulos de virus en suero y en hígado (día 4, compuesto 12i a -4 h, y el vehículo a -4 h) , y ALT y AST en el día 6.
Los resultados mostraron supervivencia mejorada para el compuesto 12i con el tratamiento retardado en comparación al placebo (FIGURA 2) . La supervivencia de los hámsteres infectados con YFV y tratados con el compuesto 12i dos veces al día por 7 días comenzando con diversos tiempos después del reto con el virus, es indicado (***p < 0.001, **P < 0.1, en comparación al placebo) . La tasa de supervivencia fue de 100% para el compuesto 12i comenzando pre- infección, y el tratamiento retardado hasta 3 días después de la infección. La tasa de supervivencia fue del 80% para el compuesto 12i comenzando 4 días después de la infección, indicando un mejoramiento significativo sobre el placebo en los grupos con tratamiento retardado. En contraste, la ribavirina proporcionó 90% de supervivencia comenzando pre - infección y el vehículo proporcionó una supervivencia del 12.5% comenzando pre - infección . La mayoría de las muertes ocurrieron dentro de 10 días de la infección. Los
animales sobrevivientes serán nuevamente retados con YFV a los 21 días después de la infección.
Los hámsteres infectados con YFV y tratados con el compuesto 12i desde la pre- infección hasta los 4 días después de la infección mostraron ganancia de peso sobre el placebo y la pre- infección administrados con ribavirina.
Ejemplo 18: Estudio del Virus Marburg para el Compuesto 12i
El compuesto 12i fue dosificado i.m. en ratones BALB/c de 10-12 días retados ( intraperitonealmente) con 1000 pfu de MARV-Ravn adaptado a ratón. El estudio fue dividido en 10 grupos (N = 10 por grupo) . Los regímenes de dosificación, las vías y las dosis se muestran en la Tabla 7. El compuesto 12i fue disuelto en 0.9% de solución salina antes de la administración, y la salud y el peso fueron moni torizados por 14 días después de la infección .
Tabla 7. Diseño de estudio para la profilaxis y tratamiento con el compuesto 12i para la infección por el virus Marburg
* El día 0 del tratamiento inició 4 horas antes de la infección, excepto para el grupo 6.
El tratamiento del grupo 6 inició a las 4 horas después de la infección en el día 0.
PI = post-infección.
El porcentaje de supervivencia para los 10 grupos en este estudio hasta el día 12 es incluido en la Tabla 8. La tasa de supervivencia para los ratones tratados con vehículo únicamente (salina al 0.9%) fue de 60% en el día 7 y 30% en los días 8-12. El compuesto 12i mostró que incrementa la supervivencia al menos al 90% en el día 7, y al menos 80% en los días 8-12 a todas las dosis .
Tabla 8. Tasa de supervivencia porcentual para la profilaxis y tratamiento con el compuesto 12 i para la infección por el virus Marburg
Ejemplo 19: Formas de Dosis Farmacéutica
El siguiente ilustra las formas de dosis farmacéuticas representativas, que contienen el compuesto de
la invención ("Compuesto X"), para el uso terapéutico o profiláctico en humanos.
(i) Tableta 1 mg/tableta
Compuesto X 100.0
Lactosa 77.5
Povidona 15.0
Croscarmelosa de sodio 12.0
Celulosa microcristalina 92.5
Estearato de magnesio 3.0
300.0
(ii) Tableta 2 mg/tableta
Compuesto X 20.0
Celulosa microcristalina 410.0
Almidón 50.0
Glicolato de almidón de sodio 15.0
Estearato de magnesio 5.0
500.0
(iii) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10.0
Dióxido de silicio coloidal 1.5
Lactosa 465.5
Almidón pregelatinizado 120.0
Estearato de magnesio 3.0
600.0
(iv) Inyección 1 (1 mg/ml) mg/ml
Compuesto X (forma de ácido libre) 1.0
Fosfato dibásico de sodio 12.0
Fosfato monobásico de sodio 0.7
Cloruro de sodio 4.5
Solución de hidróxido de sodio 1.0 N
(ajuste del pH a 7.0-7.5) cuanto sea suficiente
Agua para inyección c.b.p. 1 mi
(v) Inyección 2 (10 mg/ml) mg/ml
Compuesto X (forma de ácido libre) 10.0
Fosfato monobásico de sodio 0.3
Fosfato dibásico de sodio 1.1
Polietilenglicol 400 200.0
Solución de hidróxido de sodio 1.0 N
(ajuste del pH a 7.0-7.5) cuanto sea suficiente Agua para inyección c.b.p. 1 mi
(vi) Aerosol mg/can
Compuesto X 20.0
Ácido oleico 10.0
Tricloromonofluorometano 5,000.0
Diclorodifluormetano 10,000.0
Diclorotetrafluoroetano 5,000.0
Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Todas las publicaciones, patentes, y documentos de
patentes son incorporados por referencia en la presente, aunque son individualmente incorporados por referencia. La invención ha sido descrita con referencia a diversas modalidades y técnicas específicas y preferidas. No obstante, se debe entender que pueden ser realizadas muchas variaciones y modificaciones mientras que se permanezca dentro del espíritu y alcance de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (53)
1. Un compuesto representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 0 (I) caracterizado porque L1, L2, L3, L4, L5 y L6, cada uno independientemente, son un enlace o un ligador -C (R°) 2-0- ; ^ R°, independientemente para cada aparición, es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 y R3, cada uno independientemente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, aminoacilo, aminotionilo, acilo, R10OC(O)-, fosforilo, y aminofosforilo; o Q R1 y R2, tomados conjuntamente, o R2 y R3, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo que consiste de carbonilo, tiocarbonilo, fosforilo, y alquilfosforilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5, y R6, cada uno independientemente, se 5 seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, fosforilo, alquiltio, R10OC(O)-, y aminoalquilo ; R7 es hidrógeno; o R6, R7, y el nitrógeno al cual están enlazados, tomados conj ntamente, representan -N=CR20R21; R10, independientemente para cada aparición, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo; R2O y R2i^ cada uno independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo; con la condición de que el compuesto representado por la fórmula I no sea
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de L4, L5, L6, y L7 es un enlace; y cada uno de R4, R5, R6, y R7 es hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque L^- 1 y L2-R2 son idénticos .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque cada uno de L1-R1 y L2- R2 es hidrógeno.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque L3-R3 es hidrógeno.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque L2-R2 y L3-R3 son idénticos .
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cada uno de L2-R2 y L3-R3 es hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque L1-R1 es hidrógeno.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque L1-R1 y L3-R3 son idénticos .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque cada uno de L1-R1 y L3- R3 es hidrógeno.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque L2-R2 es hidrógeno.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque L^-R1, L -R2, y L3-R3 son idénticos.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque independientemente para cada aparición, aminoacilo es C(=0)CH(NH2) (CH2)nCHR30R31, en donde n es 0 ó 1 ; y R30 y R31 cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R30 y R31 cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R30 y R31 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque n es 0; y R30 y R31 son cada uno independientemente metilo.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque independientemente para cada aparición, aminotionilo es C(=S)CH(NH2) (CH2) nCHR30R31, en donde n es 0 ó 1 ; y R30 y R31 cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque independientemente para cada aparición, acilo es -C(=0)R40, en donde R40 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R40 es hidrógeno.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R40 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque independientemente para cada aparición R10 es hidrógeno .
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque independientemente para cada aparición, R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque independientemente para cada aparición, aminofosforilo es -P(=0) (OR50)NR51R52, en donde Rso se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y (CH2)mSC(=0)C(CH3)2CH2OH; m es 1 ó 2 ; R51 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R52 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y -CR60R61C (=0) OR62, en donde Reo y R6i son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R62 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R50 es hidrógeno.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R50 es arilo.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R50 es ( CH2 ) mSC (=0) C ( CH3 ) 2CH2OH .
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque m es 2.
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-27, caracterizado porque R51 es hidrógeno .
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-28, caracterizado porque R52 es aralquilo .
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-28, caracterizado porque R52 es CR60R61C(=O)OR62.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R60 es hidrógeno; R61 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R62 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de L1, L2, y L3 es un enlace; y cada uno de R1, R2, y R3 es hidrógeno.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R7 es hidrógeno; cada uno de L4, L5, y L6 es un enlace; y cada uno de cualesquiera dos de R4, R5, y R6 es hidrógeno.
3 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque cada uno de R4 y R5 es hidrógeno .
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque cada uno de R5 y R6 es hidrógeno .
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque cada uno de R4 y R6 es hidrógeno.
37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-36, caracterizado porque R10 de cualquiera R10OC(O)- de R4, R5, y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
38. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-36, caracterizado porque cualquiera aminoalquilo de R4, R5, y R6 es -CH2N(CH3)2.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque cada uno de L4, L5, y L6 es un enlace; y R6, R7, y el nitrógeno al cual están enlazados, tomados conjuntamente, representan -N=CR20R21.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R20 es hidrógeno y R21 es amino .
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39 ó 40, caracterizado porque cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R7 es hidrógeno; al menos uno de L , L5 , y L6 es un ligador; y cualquier R4 , R5 , o R6 enlazado al menos a un ligador es fosforilo.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es representado por o una sal del farmacéuticamente aceptable del mismo.
45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2-amino-3-metilbutanoato de (S) - ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -3,4-dihidroxipirrolidin-2 -il) metilo; 2 -amino-3 -metilpentanoato de (2S,3S)- ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (4 -amino- 5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -3 , 4-dihidroxipirrolidin-2-il)metilo; 2 -amino-4 -metilpentanoato de (S) - ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5-(4 -amino-5H- irrólo [3 , 2-d] irimidin-7-il) -3,4-dihidroxipirrolidin-2 - il) metilo ; bis (2-amino-3-metilbutanoato) de (2S,2'S)-(2S, 3S , 4R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -5-(hidroximetil) pirrolidin-3 , 4-diilo; 2 -amino-3 -metilbutanoato de (S) - (2R, 3R, S, 5S) -5- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2 -d] pirimidin-7-il) -4 -hidroxi-2 -(hidroximetil) irrolidin-3 -ilo; 2 -amino-3 -metilbutanoato de (S) - (2S, 3S, R, 5R) -2- (4-amino-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -4-hidroxi-5-(hidroximetil) pyrrolidin-3 -ilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
46. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable .
47. Un método in vitro para inhibir la replicación de un virus, caracterizado porque comprende poner en contacto un virus con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
48. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral .
49. El uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de los virus de ARN.
50. El uso de conformidad con la reivindicación 49, en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de ortomixoviridae, paramixoviridae, arenaviridae, buniaviridae, flaviviridae, filoviridae, togaviridae, picomaviridae, y coronaviridae.
51. El uso de conformidad con la reivindicación 50, en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de adenovirus, rinovirus, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis C, poliovirus, virus del sarampión, virus Ébola, Virus Coxsackie, virus del Nilo Occidental, virus de la viruela, el virus de la fiebre amarilla, el virus de la Fiebre del Dengue, virus de la influenza A, virus de la influenza B, virus de lassa, virus de la coriomeningitis linfocítica, virus Junin, virus machuppo, virus guanarito, hantavirus, virus de la fiebre del Valle del Rift, Virus La Crosse, virus de la encefalitis de California, virus de Crimea-Congo, virus de Marburg, el virus de la encefalitis Japonesa, virus del bosque de Kyasanur, virus de la encefalitis equina venezolana, virus de la encefalitis equina Oriental, virus de la encefalitis equina Occidental, virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) , virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio, virus de la Punta Toro, virus de Tacaribe y virus Pichinde.
52. El uso de conformidad con la reivindicación 51, en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de adenovirus, virus de la fiebre del dengue, virus de Marburg, Virus de la Influenza A, virus de la influenza B, virus de Junin, virus del sarampión, virus de la parainfluenza, virus de Pichinde, virus Punta Toro, virus sincitial respiratorio, rinovirus, virus de la fiebre del Valle Rift, virus SARS, virus de Tacaribe, Virus de la encefalitis equina venezolana, virus del Nilo Occidental y virus de la fiebre amarilla.
53. El uso de conformidad con la reivindicación 52, en donde el virus se selecciona del grupo que consiste del virus del Ebola, virus de la fiebre amarilla, virus de Marburg, virus de la influenza A, y virus de la influenza B.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261625994P | 2012-04-18 | 2012-04-18 | |
PCT/US2013/036945 WO2013158746A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | Compositions and methods for inhibiting viral polymerase |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2014012525A true MX2014012525A (es) | 2015-01-15 |
MX363270B MX363270B (es) | 2019-03-19 |
Family
ID=49384030
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2014012525A MX363270B (es) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | Composiciones y metodos para inhibir la polimerasa viral. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9580428B2 (es) |
EP (1) | EP2838535B1 (es) |
JP (2) | JP2015514772A (es) |
KR (3) | KR102409853B1 (es) |
CN (1) | CN104379146B (es) |
AR (1) | AR090699A1 (es) |
AU (1) | AU2013249344B2 (es) |
BR (1) | BR112014025909B1 (es) |
CA (1) | CA2870722C (es) |
HK (1) | HK1206627A1 (es) |
IL (1) | IL235123A (es) |
MX (1) | MX363270B (es) |
RU (1) | RU2654482C2 (es) |
TW (1) | TWI664180B (es) |
WO (1) | WO2013158746A1 (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5902698B2 (ja) | 2010-10-15 | 2016-04-13 | バイオクライスト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ポリメラーゼの阻害のための方法および組成物 |
US20150291596A1 (en) * | 2012-11-16 | 2015-10-15 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral azasugar-containing nucleosides |
CN103864791B (zh) * | 2014-03-18 | 2016-01-27 | 福建天泉药业股份有限公司 | 一种恩替卡韦衍生物及其制备方法 |
CN104513249B (zh) * | 2014-12-26 | 2016-08-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 抗埃博拉病毒药物bcx4430的制备方法 |
JP2018502858A (ja) * | 2015-01-07 | 2018-02-01 | ユーロ−セルティック エス. ア. | フォロデシンの製造方法 |
WO2021207386A1 (en) * | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Methods, compositions, and dosing regimens for treatment of sars-cov-2 infections |
US20230285434A1 (en) * | 2020-04-14 | 2023-09-14 | Oyagen, Inc. | Method for treating arenaviridae infections |
CA3098164A1 (en) * | 2020-11-05 | 2022-05-05 | Eurofins Cdmo Alphora Inc. | Process for preparation of advanced intermediate for eribulin synthesys |
AU2022331233A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-02-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Nucleoside derivatives and prodrugs thereof having viral growth inhibitory action |
CN113666941B (zh) * | 2021-09-01 | 2023-03-10 | 浙江珲达生物科技有限公司 | 一种2,3-O-异亚丙基-D-核糖酸-γ-内酯的重结晶方法 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5985848A (en) * | 1997-10-14 | 1999-11-16 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Inhibitors of nucleoside metabolism |
WO2000061783A2 (en) * | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Industrial Research Limited | Process for preparing inhibitors of nucleoside metabolism |
MY141594A (en) * | 2000-06-15 | 2010-05-14 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES |
WO2002018371A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Industrial Research Limited | Nucleoside metabolism inhibitors |
WO2002069903A2 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
US7388002B2 (en) | 2001-11-14 | 2008-06-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
US7098334B2 (en) * | 2002-03-25 | 2006-08-29 | Industrial Research Limited | 4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases |
US20040242599A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopentene nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
US20050187170A1 (en) | 2003-06-16 | 2005-08-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors |
US20050080053A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-04-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
GEP20084545B (en) * | 2003-09-05 | 2008-11-25 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Introducing tlr7 ligands and prodrugs thereof for the treatment of hepatitis c viral infection |
US20070167353A1 (en) * | 2003-10-24 | 2007-07-19 | John Hilfinger | Prodrug composition |
WO2006002231A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
KR20070100237A (ko) | 2004-10-29 | 2007-10-10 | 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 | 치료용 푸로피리미딘 및 티에노피리미딘 |
BRPI0607769A2 (pt) * | 2005-02-28 | 2009-10-06 | Genelabs Tech Inc | pró-fármacos nucleosìdeo-tricìclicos para tratamento de infecções virais |
AU2006230023A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C therapies |
AU2006280175B2 (en) * | 2005-08-09 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
WO2007069924A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Industrial Research Limited | Deazapurine analogs of 4'-aza-l-nucleosides |
US7759495B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20090094800A (ko) | 2006-09-11 | 2009-09-08 | 써던 리서취 인스티튜트 | 아졸 뉴클레오시드 및 알엔에이와 디엔에이 바이러스성 폴리머라제 억제제로의 이용 |
SG177974A1 (en) | 2007-01-12 | 2012-02-28 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral nucleoside analogs |
TW200942243A (en) | 2008-03-05 | 2009-10-16 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral therapeutic agents |
CA2755950C (en) * | 2009-03-24 | 2017-04-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r,4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one |
JP5902698B2 (ja) * | 2010-10-15 | 2016-04-13 | バイオクライスト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ポリメラーゼの阻害のための方法および組成物 |
-
2013
- 2013-04-16 AR ARP130101229A patent/AR090699A1/es active IP Right Grant
- 2013-04-17 CA CA2870722A patent/CA2870722C/en active Active
- 2013-04-17 MX MX2014012525A patent/MX363270B/es unknown
- 2013-04-17 KR KR1020217002466A patent/KR102409853B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-17 US US14/395,355 patent/US9580428B2/en active Active
- 2013-04-17 BR BR112014025909-7A patent/BR112014025909B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-17 KR KR1020147032192A patent/KR102156819B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-17 CN CN201380031507.7A patent/CN104379146B/zh active Active
- 2013-04-17 EP EP13778292.6A patent/EP2838535B1/en active Active
- 2013-04-17 JP JP2015507145A patent/JP2015514772A/ja active Pending
- 2013-04-17 AU AU2013249344A patent/AU2013249344B2/en active Active
- 2013-04-17 KR KR1020207016520A patent/KR20200070428A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-04-17 RU RU2014145857A patent/RU2654482C2/ru active
- 2013-04-17 WO PCT/US2013/036945 patent/WO2013158746A1/en active Application Filing
- 2013-04-17 TW TW102113674A patent/TWI664180B/zh active
-
2014
- 2014-10-19 IL IL235123A patent/IL235123A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-30 HK HK15107309.4A patent/HK1206627A1/xx unknown
-
2017
- 2017-01-20 US US15/411,297 patent/US20170128454A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-19 JP JP2018007131A patent/JP6559266B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI664180B (zh) | 2019-07-01 |
HK1206627A1 (en) | 2016-01-15 |
KR102409853B1 (ko) | 2022-06-15 |
TW201345912A (zh) | 2013-11-16 |
US20150191472A1 (en) | 2015-07-09 |
IL235123A (en) | 2017-09-28 |
EP2838535B1 (en) | 2019-03-06 |
CN104379146B (zh) | 2018-07-10 |
JP6559266B2 (ja) | 2019-08-14 |
MX363270B (es) | 2019-03-19 |
KR20210011517A (ko) | 2021-02-01 |
US9580428B2 (en) | 2017-02-28 |
KR20150002844A (ko) | 2015-01-07 |
KR20200070428A (ko) | 2020-06-17 |
AR090699A1 (es) | 2014-12-03 |
BR112014025909B1 (pt) | 2021-09-14 |
RU2654482C2 (ru) | 2018-05-21 |
AU2013249344B2 (en) | 2018-06-07 |
CN104379146A (zh) | 2015-02-25 |
JP2015514772A (ja) | 2015-05-21 |
CA2870722C (en) | 2020-05-12 |
BR112014025909A2 (es) | 2017-06-20 |
RU2014145857A (ru) | 2016-06-10 |
AU2013249344A1 (en) | 2014-11-27 |
JP2018111692A (ja) | 2018-07-19 |
EP2838535A4 (en) | 2015-09-09 |
WO2013158746A1 (en) | 2013-10-24 |
EP2838535A1 (en) | 2015-02-25 |
CA2870722A1 (en) | 2013-10-24 |
KR102156819B1 (ko) | 2020-09-16 |
US20170128454A1 (en) | 2017-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2654482C2 (ru) | Композиции и способы ингибирования вирусной полимеразы | |
WO2014078778A2 (en) | Antiviral azasugar-containing nucleosides | |
CN103626752B (zh) | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 | |
EP2978753B1 (en) | Novel viral replication inhibitors | |
CA2533332A1 (en) | Therapeutic compounds | |
EA027828B1 (ru) | Противовирусные соединения | |
US9216960B2 (en) | Spiro[2.4]heptanes for treatment of Flaviviridae infections | |
JP2000501694A (ja) | 複素環置換シクロペンタン化合物 | |
JP2020511542A (ja) | 抗癌剤としての置換[5,6]シクロ−4(3h)−ピリミジノン | |
WO2014175699A1 (ko) | 벤지딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 c형 간염 바이러스에 의한 간질환 치료용 약학적 조성물. | |
KR20060017645A (ko) | 아실화 및 비-아실화 이미다조[2,1-b]-1, 3,4-티아디아졸-2-설폰아미드, 및 그 용도 | |
US8071787B2 (en) | Pyrrolidine compounds | |
Kril et al. | In vitro antitumour activity, genotoxicity, and antiproliferative effects of aminophosphonic acid diesters and their synthetic precursors | |
CN111971064A (zh) | 神经变性病的治疗 | |
BR112023025042A2 (pt) | Pirrol[2,3-d]pirimidinas substituídas, preparação das mesmas e aplicação terapêutica das mesmas |