KR20200070428A - 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200070428A KR20200070428A KR1020207016520A KR20207016520A KR20200070428A KR 20200070428 A KR20200070428 A KR 20200070428A KR 1020207016520 A KR1020207016520 A KR 1020207016520A KR 20207016520 A KR20207016520 A KR 20207016520A KR 20200070428 A KR20200070428 A KR 20200070428A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- virus
- compound
- amino
- tert
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 55
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 aminothionyl Chemical group 0.000 claims description 157
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 22
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims description 22
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 20
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 19
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims description 13
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 12
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 claims description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 12
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 11
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 claims description 11
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 11
- 241000713126 Punta Toro virus Species 0.000 claims description 10
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 10
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 8
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 claims description 5
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 5
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 5
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 5
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 claims description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 5
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 5
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 claims description 5
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 claims description 5
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 5
- VSUNRFFSECJZCQ-JUYGIFAXSA-N [(2r,3r,4s,5s)-5-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 VSUNRFFSECJZCQ-JUYGIFAXSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241001493160 California encephalitis virus Species 0.000 claims description 4
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 4
- 241000190708 Guanarito mammarenavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 4
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FSGJHCUYMNQMCY-JINSMIQGSA-N [(2s,3s,4r,5r)-2-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 FSGJHCUYMNQMCY-JINSMIQGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 3
- 241000713102 La Crosse virus Species 0.000 claims description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 2
- YXMMTUJDQTVJEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)OC YXMMTUJDQTVJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVDXUKJJGUSGLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 claims 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 claims 1
- 241000712910 Pichinde mammarenavirus Species 0.000 claims 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 241000712908 Tacaribe mammarenavirus Species 0.000 claims 1
- RREUKOJMRALNIN-JINSMIQGSA-N [(2r,3r,4s,5s)-5-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxypyrrolidin-2-yl]methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)N[C@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 RREUKOJMRALNIN-JINSMIQGSA-N 0.000 claims 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 abstract description 6
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 94
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- NQOZPTYIJQUKTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-3-yl]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N(C(=O)C3=CC(OCCCN4CCCCC4)=CC=C3N=2)CC(=O)NC(C)C)=C1 NQOZPTYIJQUKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 38
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 19
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- DXWUDEYOWGQGIN-NZBQSGDWSA-N tert-butyl (2s,3s,4r,5r)-2-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 DXWUDEYOWGQGIN-NZBQSGDWSA-N 0.000 description 12
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 10
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 9
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 9
- WEIAMZKHBCLFOG-QPAIBFMUSA-N 7-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-yl]-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C1NC=NC2=O WEIAMZKHBCLFOG-QPAIBFMUSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VSOKWTQTHYXDAM-FDPIWHGQSA-N tert-butyl (2r,3r,4s,5s)-3,4-diacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)-5-(4-chloro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](COC(=O)C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1C1=CNC2=C(Cl)N=CN=C12 VSOKWTQTHYXDAM-FDPIWHGQSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- UWMXUDUWVFWJPX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1NC=C2 UWMXUDUWVFWJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SXUQFEPQZOVWBN-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-4-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C SXUQFEPQZOVWBN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- NHHKFJCWLPPNCN-KVQBGUIXSA-N (3ar,6s,6ar)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3ah-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-one Chemical compound OC[C@@H]1OC(=O)[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 NHHKFJCWLPPNCN-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WZBWQKBWLKHBNC-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC1 WZBWQKBWLKHBNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHHKFJCWLPPNCN-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3ah-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-one Chemical compound OCC1OC(=O)C2OC(C)(C)OC21 NHHKFJCWLPPNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 6
- CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N D-ribono-1,4-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1O CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- NORZXAHHEOGIBE-IUCAKERBSA-N tert-butyl N-[(2S,3S)-3-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)[C@H](CC)C NORZXAHHEOGIBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 4
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- RHVSAEVLEQJWJG-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].CCCCCCCCS(O)(=O)=O RHVSAEVLEQJWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- KNZNRRIDOKZDNV-FBRGAUGGSA-N tert-butyl (2s,3s,4r,5r)-2-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-hydroxy-3-[(2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]oxy-5-(trityloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@H]([C@@H](N1C(=O)OC(C)(C)C)C=1C2=NC=NC(N)=C2NC=1)OC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KNZNRRIDOKZDNV-FBRGAUGGSA-N 0.000 description 4
- VIKGHJKNRGEIII-OJABVEHISA-N tert-butyl (2s,3s,4r,5r)-2-(4-azido-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3-hydroxy-4-[(2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]oxy-5-(trityloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1N([C@H]([C@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)C=1C2=NC=NC(N=[N+]=[N-])=C2NC=1)C(=O)OC(C)(C)C)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VIKGHJKNRGEIII-OJABVEHISA-N 0.000 description 4
- KFQJOXJHWHOVLO-FBRGAUGGSA-N tert-butyl (2s,3s,4r,5r)-2-(4-azido-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-hydroxy-3-[(2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]oxy-5-(trityloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@H]([C@@H](N1C(=O)OC(C)(C)C)C=1C2=NC=NC(N=[N+]=[N-])=C2NC=1)OC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFQJOXJHWHOVLO-FBRGAUGGSA-N 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FGZLRTWJPLIKBA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(N(C1CO)C(=O)O)(O)O FGZLRTWJPLIKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGJDDWOXVGDTSP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=C2 ZGJDDWOXVGDTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 241000710815 Dengue virus 2 Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- VFKYODDQOZLTQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-amino-1h-pyrrole-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(C(=O)OC)=C1N VFKYODDQOZLTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000114864 ssRNA viruses Species 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LOHGEHBUEDUIRK-PUSSMWDMSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1NC=2C(N)=NC=NC=2C=1[C@@H]1N[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LOHGEHBUEDUIRK-PUSSMWDMSA-N 0.000 description 2
- JCZPOYAMKJFOLA-ZXZARUISSA-N (3s,4r)-pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1CNC[C@H]1O JCZPOYAMKJFOLA-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMNEBMXJVXEPL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-yl)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C1OC1C(N)CCC1=CC=CC=C1 GHMNEBMXJVXEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFXFCTKYLMQFBQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(N(C1CO)C(=O)O)O NFXFCTKYLMQFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- WAGXSTKGYFKSHI-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrimidin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC=NC=N1 WAGXSTKGYFKSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEXCIAYYXJNMLO-UHFFFAOYSA-N 6,6a-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-5-carboxylic acid Chemical compound C1C2C(=CN1C(=O)O)OCO2 PEXCIAYYXJNMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 2
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 208000030156 Marburg disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N N=NP(O)=O Chemical group N=NP(O)=O KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKOIWZVXRVDDFK-DQDDRIPDSA-N O[C@H]1[C@@H](N[C@@H]([C@H]1O)CO)C=1C=NC=2C1N=CNC2 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N[C@@H]([C@H]1O)CO)C=1C=NC=2C1N=CNC2 CKOIWZVXRVDDFK-DQDDRIPDSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)NC1=O Chemical group S1(=O)(=O)NC1=O WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940122423 Viral RNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IMUJRDDDNMLRQU-NBIKUWKCSA-N [(2r,3r,4s,5s)-5-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxypyrrolidin-2-yl]methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)N[C@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 IMUJRDDDNMLRQU-NBIKUWKCSA-N 0.000 description 2
- GTDRCJJCTZZIOT-KJRHLAHISA-N [(2r,3r,4s,5s)-5-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxypyrrolidin-2-yl]methyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)N[C@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 GTDRCJJCTZZIOT-KJRHLAHISA-N 0.000 description 2
- RREUKOJMRALNIN-DBFMNPFTSA-N [(2r,3r,4s,5s)-5-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxypyrrolidin-2-yl]methyl 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C(N)C(C)C)N[C@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 RREUKOJMRALNIN-DBFMNPFTSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical group C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWDCEVCHMWHXIX-FDPIWHGQSA-N tert-butyl (2r,3r,4s,5s)-3,4-diacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)-5-(4-azido-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](COC(=O)C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1C1=CNC2=C(N=[N+]=[N-])N=CN=C12 TWDCEVCHMWHXIX-FDPIWHGQSA-N 0.000 description 2
- CRBIATPBCAZTRT-NZBQSGDWSA-N tert-butyl (2s,3s,4r,5r)-2-(4-chloro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1C1=CNC2=C(Cl)N=CN=C12 CRBIATPBCAZTRT-NZBQSGDWSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- LTUOVPIHTGXKLQ-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-5-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1(OCC(=CO1)COS(=O)(=O)C)(C)C LTUOVPIHTGXKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEOPQVSZPLYIX-LYNSQETBSA-N (2S)-4-[(3,4-difluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(F)c(F)c2)CN1 BTEOPQVSZPLYIX-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- OZNJNIZYLUDCFQ-KIYNQFGBSA-N (2S)-4-[(3-methylphenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1cccc(CC2CN[C@@H](C2)C(O)=O)c1 OZNJNIZYLUDCFQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- MCVCNZBZJWWNLR-LYNSQETBSA-N (2S)-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2C(F)(F)F)CN1 MCVCNZBZJWWNLR-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- VAUPLMCGEOBTBB-UMJHXOGRSA-N (2S)-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)CN1 VAUPLMCGEOBTBB-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- HDQQHFFBCOTHJD-SECBINFHSA-N (2r)-2-(1,3-thiazol-4-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1SC=NC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 HDQQHFFBCOTHJD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KUSVLMQCZYABBL-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1SC2=CC=CC=C2C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 KUSVLMQCZYABBL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- UZSKEZVGMIUIDY-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(furan-2-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=COC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 UZSKEZVGMIUIDY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- XUIISGXVNJTYLV-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 XUIISGXVNJTYLV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UQBLBPPJSSMFIP-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-(naphthalen-2-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 UQBLBPPJSSMFIP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- WQLOHNORKALADI-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=NC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 WQLOHNORKALADI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DZNCHXYDYRQSFD-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(pyridin-3-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 DZNCHXYDYRQSFD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JKNDDGIOXJCWBM-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=NC=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 JKNDDGIOXJCWBM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WGTWXXCXKFNJAN-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(thiophen-2-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 WGTWXXCXKFNJAN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PCTJHIHRDWVCGP-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(thiophen-3-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CSC=C1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 PCTJHIHRDWVCGP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QUXISNJROHBEGT-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 QUXISNJROHBEGT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SBRRTKZQYIULEQ-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-bromophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Br)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 SBRRTKZQYIULEQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DHCULKZTSGDUNZ-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-chlorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 DHCULKZTSGDUNZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NXLJDEBGXLSVPT-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[(2-cyanophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 NXLJDEBGXLSVPT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BWPBAGONMSRISC-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 BWPBAGONMSRISC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IMLACNKYARHFMP-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[(2-methylphenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C[C@]1(C(O)=O)NCCC1 IMLACNKYARHFMP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ZRZRSTPZRDZVOH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-nitrophenyl)methyl]pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 ZRZRSTPZRDZVOH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PHFNAHUCOIATCH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 PHFNAHUCOIATCH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XRJDXNUDLMKKQI-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 XRJDXNUDLMKKQI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RBDKUPICBQPHRF-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(3-bromophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 RBDKUPICBQPHRF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CTPFYRQRENSGRK-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(3-chlorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 CTPFYRQRENSGRK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QILPJGLDWUAYCI-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[(3-cyanophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(C#N)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 QILPJGLDWUAYCI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GVPJGVXMPHPURT-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(3-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 GVPJGVXMPHPURT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VVINXXDRWMSRRT-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[(3-methylphenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C[C@@]2(NCCC2)C(O)=O)=C1 VVINXXDRWMSRRT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OKQSSUZDNQXGEZ-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(3-nitrophenyl)methyl]pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC([N+]([O-])=O)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 OKQSSUZDNQXGEZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WNODPTSLFFXSOF-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(4-bromophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 WNODPTSLFFXSOF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DUUJMFUJPCIUHO-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 DUUJMFUJPCIUHO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WADTXUILLZVMPF-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[(4-cyanophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 WADTXUILLZVMPF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ZEZRGYZCUMIHIY-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 ZEZRGYZCUMIHIY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CLNWOXRWDCFVOR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(4-iodophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(I)C=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 CLNWOXRWDCFVOR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SBPRAVICAMGXQI-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@]1(C(O)=O)NCCC1 SBPRAVICAMGXQI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LNRKMGJPHYUDQH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(4-nitrophenyl)methyl]pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 LNRKMGJPHYUDQH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RKCRARCUFNVFEL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(5-bromothiophen-2-yl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Br)SC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 RKCRARCUFNVFEL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RZFFSFLYGNAIMG-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 RZFFSFLYGNAIMG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VHZMEWAJAYHKRY-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 VHZMEWAJAYHKRY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LIMDUEXRPQAYJT-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 LIMDUEXRPQAYJT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CDKYHCAPTJLVRS-GOSISDBHSA-N (2r)-2-benzhydrylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 CDKYHCAPTJLVRS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- LIHLFIASPODZOB-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-benzylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 LIHLFIASPODZOB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LBXWHVGFCUFRNN-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-prop-1-ynylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC#C[C@@]1(C(O)=O)CCCN1 LBXWHVGFCUFRNN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WUQVGKNYSGCODM-KFJBMODSSA-N (2s)-1-(1-phenylethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CCC[C@H]1C(O)=O WUQVGKNYSGCODM-KFJBMODSSA-N 0.000 description 1
- FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N (2s)-2,3,3,3-tetrafluoro-2-(n-fluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)(F)F)N(F)C1=CC=CC=C1 FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AALYNABLSOHPQK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(1,3-thiazol-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CSC=N1 AALYNABLSOHPQK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CSC2=C1 YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZHHDZLMQFQRYMD-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(3-phenylpropyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 ZHHDZLMQFQRYMD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FDEWJJWPQXUJDU-NSHDSACASA-N (2s)-2-(anthracen-9-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 FDEWJJWPQXUJDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VVDBQHCKPZBJPG-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(furan-2-ylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CO1 VVDBQHCKPZBJPG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HKUAWRVNDCVEHT-NSHDSACASA-N (2s)-2-(pyren-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C34 HKUAWRVNDCVEHT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=NC=C1 SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XJLBBYWDCSBIAC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(tert-butylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XJLBBYWDCSBIAC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(tert-butylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)(C)C MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=1C=CSC=1 WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DAHQWPGIWOKABN-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-amino-2-(5-bromothiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](N)(C)C1=CC=C(Br)S1 DAHQWPGIWOKABN-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SWJFYJHCOWRRLR-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(2,4,5-trifluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F SWJFYJHCOWRRLR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEWXVRJSLTXWON-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(2,4-dimethylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C(C)=C1 ZEWXVRJSLTXWON-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JFVLNTLXEZDFHW-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(2-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1Br JFVLNTLXEZDFHW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QDQWGGPXZQIUPR-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(2-carbamoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1C(N)=O QDQWGGPXZQIUPR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NHBKDLSKDKUGSB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(2-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O NHBKDLSKDKUGSB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GDMOHOYNMWWBAU-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Br)=C1 GDMOHOYNMWWBAU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NUHHYFSZGZXEGU-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-carbamoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 NUHHYFSZGZXEGU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OZVAXCWACWDNIQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-carbamoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 OZVAXCWACWDNIQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RDAKEAJYLGZEEA-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[2-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O RDAKEAJYLGZEEA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IOABLDGLYOGEHY-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F IOABLDGLYOGEHY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YBVDQQQEPCEKPR-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[3-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 YBVDQQQEPCEKPR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BURBNIPKSRJAIQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BURBNIPKSRJAIQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SAQLLHDEEMZENJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(CP(O)(O)=O)C=C1 SAQLLHDEEMZENJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CRFFPDBJLGAGQL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CRFFPDBJLGAGQL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LLVUHQYJZJUDAM-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(2,4-dinitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LLVUHQYJZJUDAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SDZGVFSSLGTJAJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(2-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SDZGVFSSLGTJAJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YTHDRUZHNYKZGF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(3-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YTHDRUZHNYKZGF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BBRMBENCQBOTHY-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-fluorophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 BBRMBENCQBOTHY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WMOPDYHAXAWSRC-AXDSSHIGSA-N (2s)-4-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CC=NC=C1 WMOPDYHAXAWSRC-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- AAMQQBXBFQNULK-NETXQHHPSA-N (2s)-4-(thiophen-2-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CC=CS1 AAMQQBXBFQNULK-NETXQHHPSA-N 0.000 description 1
- NNVHLHOKPAPADH-GKAPJAKFSA-N (2s)-4-(thiophen-3-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CSC=C1 NNVHLHOKPAPADH-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- VYYRVGOYRWQGAF-UMJHXOGRSA-N (2s)-4-[(3-chlorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CC=CC(Cl)=C1 VYYRVGOYRWQGAF-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- RGFRGRZSMVXTLF-UMJHXOGRSA-N (2s)-4-[(3-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CC=CC(F)=C1 RGFRGRZSMVXTLF-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- KBZRUYGFVGXOBD-UMJHXOGRSA-N (2s)-4-[(4-bromophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CC=C(Br)C=C1 KBZRUYGFVGXOBD-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- BQRKLZOSDYHVMW-UMJHXOGRSA-N (2s)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 BQRKLZOSDYHVMW-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- WXRWCYJRYYTPQO-UMJHXOGRSA-N (2s)-4-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CC=C(F)C=C1 WXRWCYJRYYTPQO-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- HYIWWGWRALFBGE-KIYNQFGBSA-N (2s)-4-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1C[C@@H](C(O)=O)NC1 HYIWWGWRALFBGE-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- KKADPQPSLBFPHI-UMJHXOGRSA-N (2s)-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KKADPQPSLBFPHI-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- JQVMMZMKXGQVGQ-DTIOYNMSSA-N (2s)-4-benzylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1CC1=CC=CC=C1 JQVMMZMKXGQVGQ-DTIOYNMSSA-N 0.000 description 1
- XTJDGOQYFKHEJR-ZJUUUORDSA-N (3r,4s)-4-phenylpyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CNC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 XTJDGOQYFKHEJR-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- OKWXYXBTTNSUBY-JGVFFNPUSA-N (3s,4r)-4-(2,3-dichlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl OKWXYXBTTNSUBY-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- HNZCOZZIPXDYED-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(2,3-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CNC2)C(O)=O)=C1OC HNZCOZZIPXDYED-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- VKDXYQPZUWSCKU-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2,5-dichlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl VKDXYQPZUWSCKU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- JGQMSOHBYCXLNS-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2-chlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1Cl JGQMSOHBYCXLNS-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- IHZBMIWAIOOPFC-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(2-cyanophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1C#N IHZBMIWAIOOPFC-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- YVTADGCUSGBFIQ-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2-fluorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1F YVTADGCUSGBFIQ-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- IFIKXMUAZCUXJB-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1O IFIKXMUAZCUXJB-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- PLUOWDZCCZMKBL-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(2-methylphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC1 PLUOWDZCCZMKBL-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- UAPQUOMPLVHDJP-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(2-nitrophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UAPQUOMPLVHDJP-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- ZBPIXKKRVLZQIU-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC1 ZBPIXKKRVLZQIU-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FBFGHGLKHHVFCD-NWDGAFQWSA-N (3s,4r)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC([C@H]2[C@@H](CNC2)C(O)=O)=C1 FBFGHGLKHHVFCD-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- IETUAIGPGMFFRV-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(3-bromophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(Br)=C1 IETUAIGPGMFFRV-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- BJGWYFRCQPUPCO-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 BJGWYFRCQPUPCO-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- VJUVSFBFNRDUCR-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(C#N)=C1 VJUVSFBFNRDUCR-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- NKGQZNWWPOLORG-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(F)=C1 NKGQZNWWPOLORG-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- PVSZHVAUFQAERY-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(3-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 PVSZHVAUFQAERY-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- DPBJZZNRRNSKIH-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CNC2)C(O)=O)=C1 DPBJZZNRRNSKIH-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- UDNDGSKOCKZZPN-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(3-methylphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CNC2)C(O)=O)=C1 UDNDGSKOCKZZPN-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- FQRPQUABFIUZMG-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(3-nitrophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FQRPQUABFIUZMG-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- XXAATEOPXCAIIN-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-bromophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(Br)C=C1 XXAATEOPXCAIIN-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- UOAQYJHCQPXLOP-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(Cl)C=C1 UOAQYJHCQPXLOP-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NSAIUTIMXGDOKA-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(4-cyanophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(C#N)C=C1 NSAIUTIMXGDOKA-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- YXKAESVIGMPPNB-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(F)C=C1 YXKAESVIGMPPNB-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- IJVDKAOETNQRCC-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(O)C=C1 IJVDKAOETNQRCC-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FQHFMERRNRYSDS-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC1 FQHFMERRNRYSDS-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- HOMQPSPEVRFBRQ-WDEREUQCSA-N (3s,4r)-4-(4-methylphenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC1 HOMQPSPEVRFBRQ-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- UHORFZASTCWSKS-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UHORFZASTCWSKS-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- PJMXSRWOACCNPD-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC1 PJMXSRWOACCNPD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- UMJACUAPLJFIAQ-VHSXEESVSA-N (3s,4r)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UMJACUAPLJFIAQ-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NLVXTQPLGJBYLL-UONOGXRCSA-N (3s,4r)-4-naphthalen-1-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 NLVXTQPLGJBYLL-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- FXFJYUXPFQIPNN-UONOGXRCSA-N (3s,4r)-4-naphthalen-2-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 FXFJYUXPFQIPNN-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- BKFWMNFJNGQFKR-DTWKUNHWSA-N (3s,4r)-4-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CN=C1 BKFWMNFJNGQFKR-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- QJBJLPGQLUJIES-JGVFFNPUSA-N (3s,4r)-4-thiophen-3-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CSC=C1 QJBJLPGQLUJIES-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- KMTSLALPZKTAJM-RNFRBKRXSA-N (3s,4s)-4-(furan-2-yl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CO1 KMTSLALPZKTAJM-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- NQULSPPHDFWDLL-NKWVEPMBSA-N (3s,4s)-4-propan-2-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CNC[C@H]1C(O)=O NQULSPPHDFWDLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- PINZELCBMJAACE-HTQZYQBOSA-N (3s,4s)-4-pyridin-2-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=N1 PINZELCBMJAACE-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- DZRMEYBMQAOZAY-RNFRBKRXSA-N (3s,4s)-4-thiophen-2-ylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CS1 DZRMEYBMQAOZAY-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- HZNFYZVGMQAREI-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxypyrrolidin-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CNCC1OC(C)=O HZNFYZVGMQAREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- CXNVJKVOLRRZLP-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-yl)-2-phenylethanamine Chemical compound C1OC1C(N)CC1=CC=CC=C1 CXNVJKVOLRRZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNTAOUUEQHKLIU-ZETCQYMHSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1C(=O)OC(C)(C)C FNTAOUUEQHKLIU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHRZXLAAGVEFO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-1-(oxiran-2-yl)ethanamine Chemical compound C1OC1C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMHRZXLAAGVEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CC1 DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQHGXLQKSZYQU-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CS1 UNQHGXLQKSZYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQOUHZVZWHSNW-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-3-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC=1C=CSC=1 VJQOUHZVZWHSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZZNRXMDCOHBG-QMMMGPOBSA-N 2-Chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)CCC CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSACLYOIBPCJU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)C(O)=O DQSACLYOIBPCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2,4-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAWYXDDKCVZTL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3,4-difluorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 PRAWYXDDKCVZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGMPXZFCIHYIR-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3,5-difluorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 QFGMPXZFCIHYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCSGBSYHNQHFD-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-bromopent-4-enoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC(Br)=C YTCSGBSYHNQHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQZTHUXZWQXOK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-phenylpentanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC1=CC=CC=C1 XOQZTHUXZWQXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWXKWHUHOUZHX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-(oxiran-2-yl)ethanamine Chemical compound C1OC1C(N)CC1CCCCC1 GEWXKWHUHOUZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLLEYFICXVNLR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(trityloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(N(C1COC(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)C(=O)O)O DXLLEYFICXVNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoic acid Chemical compound NCCC(O)=O.NCCC(O)=O IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRBSTONIYRNRI-VIFPVBQESA-N 3-methylphenylalanine Chemical compound CC1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 JZRBSTONIYRNRI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-aminobutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C)C1=CC=CC=C1 IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWDAIDFJPVODH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-2-(oxiran-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound C1OC1C(N)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 HUWDAIDFJPVODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VTCHZFWYUPZZKL-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclopent-2-ene-1-carboxylate Chemical compound NC1CC(C(O)=O)C=C1 VTCHZFWYUPZZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- TZYQTWHRLVDYPL-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=N1 TZYQTWHRLVDYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000776207 Bornaviridae Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- FVGQEMXBYINNEU-GFCCVEGCSA-N C=1C=CC(I)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 Chemical compound C=1C=CC(I)=CC=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 FVGQEMXBYINNEU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CVXMZURBISMECQ-GFCCVEGCSA-N C=1C=CC=C(I)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 Chemical compound C=1C=CC=C(I)C=1C[C@@]1(C(=O)O)CCCN1 CVXMZURBISMECQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OZJMJEXZZUREBC-MLWJPKLSSA-N CC#CC1CN[C@@H](C1)C(O)=O Chemical compound CC#CC1CN[C@@H](C1)C(O)=O OZJMJEXZZUREBC-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- NXXICFDEPZQCIW-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C(OC(CC1CO)CN1O)=O)N Chemical compound CC(C)C(C(OC(CC1CO)CN1O)=O)N NXXICFDEPZQCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UGWHKXCVUWCXIU-KFJBMODSSA-N Cc1ccccc1CC1CN[C@@H](C1)C(O)=O Chemical compound Cc1ccccc1CC1CN[C@@H](C1)C(O)=O UGWHKXCVUWCXIU-KFJBMODSSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 201000009182 Chikungunya Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- WLTCKEHCTUYJGI-UHFFFAOYSA-N Diethyl aminomalonate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC WLTCKEHCTUYJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930188970 Justin Natural products 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N N-benzoyl-L-phenylalanine Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NPKISZUVEBESJI-UHFFFAOYSA-N Nalpha-benzoyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N O-methyltyrosine Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXISCNLQNZOKM-MHJFOBGBSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(CN1)C(CCCc1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(CN1)C(CCCc1ccccc1)c1ccccc1 UKXISCNLQNZOKM-MHJFOBGBSA-N 0.000 description 1
- XNJSBRAUNMMJTO-LYKKTTPLSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(CN1)C(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(CN1)C(c1ccccc1)c1ccccc1 XNJSBRAUNMMJTO-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- UELMJLOCNYHTQH-LYNSQETBSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(Cl)c(Cl)c2)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(Cl)c(Cl)c2)CN1 UELMJLOCNYHTQH-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- ORFGAWLZIPJNIU-QRIDDKLISA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(Cl)cc2Cl)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(Cl)cc2Cl)CN1 ORFGAWLZIPJNIU-QRIDDKLISA-N 0.000 description 1
- BMPUITLSTMSGDE-UMJHXOGRSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(I)cc2)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(I)cc2)CN1 BMPUITLSTMSGDE-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- XTGWBSMJMPPTAC-KIYNQFGBSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(cc2)C#N)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(cc2)C#N)CN1 XTGWBSMJMPPTAC-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- OMUVMRKMUCNUGA-UMJHXOGRSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(cc2)[N+]([O-])=O)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc(cc2)[N+]([O-])=O)CN1 OMUVMRKMUCNUGA-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- ZZHAJMVCKZUYEK-CVRLYYSRSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc3ccccc3c2)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccc3ccccc3c2)CN1 ZZHAJMVCKZUYEK-CVRLYYSRSA-N 0.000 description 1
- VBTFDJIIOZOILN-UMJHXOGRSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc(Br)c2)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc(Br)c2)CN1 VBTFDJIIOZOILN-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- LWYGQQGSMMEYSJ-UMJHXOGRSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc(I)c2)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc(I)c2)CN1 LWYGQQGSMMEYSJ-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- MVEGCQJPRBWNLO-KIYNQFGBSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc(c2)C#N)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc(c2)C#N)CN1 MVEGCQJPRBWNLO-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- LGBDRRRFTLQEHU-UMJHXOGRSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)CN1 LGBDRRRFTLQEHU-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- XNYGRLNTFFUDFS-MHTVFEQDSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc3ccccc23)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccc3ccccc23)CN1 XNYGRLNTFFUDFS-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- PFTKFCZQFGMJRB-LYNSQETBSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2Br)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2Br)CN1 PFTKFCZQFGMJRB-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- LMXYNNZXNRORJH-ACGXKRRESA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2C#N)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2C#N)CN1 LMXYNNZXNRORJH-ACGXKRRESA-N 0.000 description 1
- QZSBJCALHMABRX-LYNSQETBSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2Cl)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2Cl)CN1 QZSBJCALHMABRX-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- YBSCAHGEMRXWBQ-LYNSQETBSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2F)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2F)CN1 YBSCAHGEMRXWBQ-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- SPVPXOBVPBKCBX-LYNSQETBSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2I)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2I)CN1 SPVPXOBVPBKCBX-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- OETHXWXQNOKWOM-HTLJXXAVSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2[N+]([O-])=O)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccc2[N+]([O-])=O)CN1 OETHXWXQNOKWOM-HTLJXXAVSA-N 0.000 description 1
- WVELEQPWTAAECY-HTLJXXAVSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccn2)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccccn2)CN1 WVELEQPWTAAECY-HTLJXXAVSA-N 0.000 description 1
- BGIXKHYNFLDHDA-AXDSSHIGSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccnc2)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cccnc2)CN1 BGIXKHYNFLDHDA-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- LFMONIVZGAORJX-NETXQHHPSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccco2)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2ccco2)CN1 LFMONIVZGAORJX-NETXQHHPSA-N 0.000 description 1
- UDEHZRASWYDPBH-XDKWHASVSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cscn2)CN1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(Cc2cscn2)CN1 UDEHZRASWYDPBH-XDKWHASVSA-N 0.000 description 1
- LMACIXIJZGQZSS-UHFFFAOYSA-N OCC1C(O)C(O)CN1C(O)=O Chemical compound OCC1C(O)C(O)CN1C(O)=O LMACIXIJZGQZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- IWCYHANECFOOOT-BCSFXZBOSA-N [(2r,3r,4s,5s)-5-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxypyrrolidin-2-yl]methyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)N[C@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 IWCYHANECFOOOT-BCSFXZBOSA-N 0.000 description 1
- ZWXLZJZOLSHCDA-XVYVDQKFSA-N [(2r,3r,4s,5s)-5-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxypyrrolidin-2-yl]methyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)N[C@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 ZWXLZJZOLSHCDA-XVYVDQKFSA-N 0.000 description 1
- CJMAHNQXMYIPQQ-GRYCIOLGSA-N [(3ar,4r,6as)-2,2-dimethyl-4,6a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-4-yl]methoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N=C[C@@H]21 CJMAHNQXMYIPQQ-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C=C(/C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Chemical group C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N meta-tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- QLPZXWQWPAKFLR-OJABVEHISA-N tert-butyl (2S,3S,4R,5R)-2-(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3-hydroxy-4-[(2S)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]oxy-5-(trityloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N([C@@H]1COC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1)C(=O)OC(C)(C)C)c1c[nH]c2c(N)ncnc12 QLPZXWQWPAKFLR-OJABVEHISA-N 0.000 description 1
- CRBIATPBCAZTRT-KNDHEWATSA-N tert-butyl (2S,3S,4R,5S)-2-(4-chloro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)[C@@H]2N([C@H]([C@H]([C@H]2O)O)CO)C(=O)OC(C)(C)C CRBIATPBCAZTRT-KNDHEWATSA-N 0.000 description 1
- HGPXJCMGUMBWAB-FDPIWHGQSA-N tert-butyl (2r,3r,4s,5s)-3,4-diacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)-5-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](COC(=O)C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1C1=CNC2=C(N)N=CN=C12 HGPXJCMGUMBWAB-FDPIWHGQSA-N 0.000 description 1
- NCXCJJIGRARXPH-NZBQSGDWSA-N tert-butyl (2r,3r,4s,5s)-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-5-(4-oxo-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1C1=CNC2=C1NC=NC2=O NCXCJJIGRARXPH-NZBQSGDWSA-N 0.000 description 1
- RVEMCNGGSUJJFF-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydropyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC[C@H]1CO RVEMCNGGSUJJFF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DJPZYPORFWFQCA-NZBQSGDWSA-N tert-butyl (2s,3s,4r,5r)-2-(4-azido-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1C1=CNC2=C(N=[N+]=[N-])N=CN=C12 DJPZYPORFWFQCA-NZBQSGDWSA-N 0.000 description 1
- MKQXTBDOHZFBQI-ZSEZPNIJSA-N tert-butyl (2s,3s,4r,5r)-2-(4-azido-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(trityloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1N([C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)C=1C2=NC=NC(N=[N+]=[N-])=C2NC=1)C(=O)OC(C)(C)C)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKQXTBDOHZFBQI-ZSEZPNIJSA-N 0.000 description 1
- XLBJCHORPOMZFK-KAOXEZKKSA-N tert-butyl (3as,4s,6r,6ar)-4-(4-azido-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C([C@H]3[C@@H]4OC(C)(C)O[C@@H]4[C@@H](CO)N3C(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1N=[N+]=[N-] XLBJCHORPOMZFK-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- WYZKMXDNFMSKRO-KAOXEZKKSA-N tert-butyl (3as,4s,6r,6ar)-4-(4-chloro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C([C@H]3[C@@H]4OC(C)(C)O[C@@H]4[C@@H](CO)N3C(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1Cl WYZKMXDNFMSKRO-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
관련 출원
본 출원은 2012년 4월 18일 출원된 미국 가출원 특허 번호 61/625,994에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
바이러스는 포유동물 및 특히 인간을 포함하는 동물에서 많은 감염성 질환의 원인이다. 박테리아로의 감염과 달리, 바이러스 감염의 예방 및 치료에는 상대적으로 소수의 작용제가 효과적이다. 바이러스 게놈 전사, 번역 및 복제를 포함하는 바이러스 질환의 생명 작용은 이제 널리 공지되어 있다. RNA-함유 바이러스에서, 중요한 효소는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이며, 이는 바이러스 게놈 복제의 원인이다. RNA-의존성 RNA 폴리머라제는 음성-센스 RNA를 갖는, DNA 스테이지가 없는 모든 RNA-함유 바이러스의 게놈에서 엔코딩된 필수 단백질이다. 효소는 해당 RNA 주형에 상보적인 RNA 가닥의 합성에 촉매 작용을 한다. 바이러스의 복제는 RNA 폴리머라제에 의존적이기 때문에, 이러한 효소는 새로운 항-바이러스 화합물 개발에서 유망한 타겟이다.
본 발명은 바이러스 RNA 폴리머라제 활성 또는 바이러스 복제를 억제하고 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 (이의 약제학적으로 허용되는 염 포함)을 제공한다. 화합물은 특별히, 특히 경구 투여를 포함하는 체외 투여와 함께 약제학적 활성 성분에 대한 유리한 약동학을 어느 정도 특징으로 한다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물 및 이를 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 바이러스 RNA 폴리머라제 활성, 바이러스 복제를 억제하고 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 화합물 12i (삼각형, 대조군) 및 화합물 30f (원형, 실험군)의 쥐로의 단일-용량 경구 투여 후 화합물 12i의 혈장내 약동학을 묘사한 그래프이다. N = 군당 4.
도 2는 황열 바이러스로 감염된 햄스터의 생존에 대한 화합물 12i (CMPD 1)의 효과를 묘사한 그래프이다. **, 플라세보 대비 P<0.01. ***, 플라세보 대비 P<0.001. dpi, 감염 후 일.
도 2는 황열 바이러스로 감염된 햄스터의 생존에 대한 화합물 12i (CMPD 1)의 효과를 묘사한 그래프이다. **, 플라세보 대비 P<0.01. ***, 플라세보 대비 P<0.001. dpi, 감염 후 일.
상기 식에서,
L1, L2, L3, L4, L5, 및 L6은 각각 독립적으로, 결합 또는 -C(R0)2-O- 링커이며;
R0은 독립적으로 각각의 경우에 있어서, H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로, H, 아미노아실, 아미노티오닐, 아실, R10OC(O)-, 포스포릴, 및 아미노포스포릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; 함께 취해진 R1과 R2 또는 함께 취해진 R2와 R3는 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 및 (C1-C6)알킬포스포릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로, H, 아실, 포스포릴, 알킬티오, R10OC(O)-, 및 아미노알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7은 H이거나; 함께 취해진 R6, R7, 및 이들이 결합되는 질소는 -N=CR20R21를 나타내며;
R10은 독립적으로 각각의 경우에 있어서, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R20 및 R21은 각각 독립적으로, H, 알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA로 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L1-R1은 H이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L2-R2은 H이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L3-R3은 H이다.
대안적으로, 상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L2-R2와 L3-R3은 동일하다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L2-R2 및 L3-R3 각각은 H이다.
대안적으로, 상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L1-R1 및 L3-R3은 동일하다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L1-R1 및 L2-R2는 동일하다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L1-R1 및 L2-R2 각각은 H이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L1-R1 및 L3-R3 각각은 H이다.
대안적으로, 상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, L1-R1, L2-R2, 및 L3-R3은 동일하며; L1-R1, L2-R2, 및 L3-R3중 어느 것도 H가 아니다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, 독립적으로 각각의 경우에 있어서, 아미노아실은 -C(=O)CH(NH2)(CH2)nCHR30R31이며, 상기 식에서, n은 0 또는 1이며; R30 및 R31은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R30 및 R31은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R30 및 R31은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
특정 구체예에서, n은 0이며; R30 및 R31은 각각 독립적으로 메틸이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, 독립적으로 각각의 경우에 있어서, 아미노티오닐은 -C(=S)CH(NH2)(CH2)nCHR30R31이며, 여기서, n은 0 또는 1이며; R30 및 R31은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R30 및 R31은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R30 및 R31은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
특정 구체예에서, n은 0이며; R30 및 R31 각각 독립적으로 메틸이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, 독립적으로 각각의 경우에 있어서 아실은 -C(=O)R40이며, 상기 식에서, R40은 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R40은 H이다.
특정 구체예에서, R40은 (C1-C6)알킬이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, 독립적으로 각각의 경우에 있어서 R10은 H이다.
대안적으로, 상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, 독립적으로 각각의 경우에 있어서, R10은 (C1-C6)알킬이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, 독립적으로 각각의 경우에 있어서 아미노포스포릴은 -P(=O)(OR50)NR51R52이며, 여기서, R50은 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -(CH2)mSC(=O)C(CH3)2CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되며;
m은 1 또는 2이며;
R51은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R52는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -CR60R61C(=O)OR62로 구성된 군으로부터 선택되며,
여기에서,R60 및 R61은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R62는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R50은 H이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R50은 아릴이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R50은 -(CH2)mSC(=O)C(CH3)2CH2OH이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, m은 2이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R51은 H이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R52는 아르알킬이다.
대안적으로, 상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R52는 -CR60R61C(=O)OR62이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R60은 H이며; R61은 (C1-C6)알킬이며; R62는 (C1-C6)알킬이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB로 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R7은 H이며; L4, L5, 및 L6 각각은 결합이며; R4, R5, 및 R6 중 임의의 2개 각각은 H이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R4 및 R5 각각은 H이다.
대안적으로, 상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R5 및 R6 각각은 H이다.
대안적으로, 상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R4 및 R6 각각은 H이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R4, R5, 및 R6의 임의의 R10OC(O)-의 R10은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R4, R5, 및 R6의 임의의 아미노알킬은 -CH2N(CH3)2이다.
특정 구체예에서, L4, L5, 및 L6 각각은 결합이며; 함께 취해진 R6, R7, 및 이들이 결합되는 질소는 -N=CR20R21를 나타낸다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R20은 H이며, R21은 아미노이다.
상기 중 어느 하나에 따른 특정 구체예에서, R4 및 R5 각각은 H이다.
대안적으로, 특정 구체예에서, R7은 H이며; L4, L5, 및 L6중 적어도 하나는 -C(R0)2-O- 링커이며; 적어도 하나의 -C(R0)2-O-에 결합된 임의의 R4, R5, 또는 R6은 포스포릴이다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 본 기술분야의 용어이며, 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 시클로알킬 (지환족) 기, 알킬 치환된 시클로알킬 기, 및 시클로알킬 치환된 알킬 기를 포함하는 포화된 지방족 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 주쇄에 약 30개 또는 이보다 적은 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄에 있어서, C1-C30, 분지쇄에 있어서 C3-C30), 및 대안적으로, 약 20개 또는 이보다 적은 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 시클로알킬은 이의 고리 구조에서 약 3 내지 약 10 개 탄소 원자, 및 대안적으로, 고리 구조에서 약 5, 6 또는 7 개 탄소를 갖는다.
용어 "아미노"는 본 기술분야의 용어이며, 본원에 사용된 바와 같이, 비치환된 아민 및 치환된 아민 둘 모두, 예를 들어, 하기 일반 화학식으로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭한다:
상기 식에서,
Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)x-Rd을 나타내거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 취해져서 고리 구조에서 4 내지 8 개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하며; Rd는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 폴리시클릴을 나타내며; x는 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 구체예에서, Ra 또는 Rb 중 단지 하나만 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어, Ra, Rb, 및 질소 원자는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 또 다른 구체예에서, Ra 및 Rb (및 선택적으로, Rc) 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)x-Rd를 나타낸다.
용어 "아실"은 본 기술분야의 용어이며, 본원에 사용된 바와 같이 RCO- 형의 임의의 기 또는 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 임의의 유기 기 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬이다. 대표적인 아실 기는 아세틸, 벤조일, 및 말로닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 본 기술분야의 용어이며, 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 아실 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노티오닐"은 아미노아실의 유사체를 지칭하는 것으로서, RC(O)- 의 O가 황으로 대체되어 따라서 RC(S)- 형이다.
용어 "포스포릴"은 본 기술분야의 용어이며, 본원에 사용된 바와 같이, 일반적으로 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
Q50은 S 또는 O를 나타내며, R59는 수소, 저급 알킬 또는 아릴; 예를 들어, -P(O)(OMe)- 또는 -P(O)(OH)2을 나타낸다. 예를 들어, 알킬을 치환하는데 사용되는 경우, 포스포릴알킬의 포스포릴 기는 하기 일반 화학식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
Q50 및 R59은 각각 독립적으로, 상기 정의되어 있으며, Q51은 O, S 또는 N; 예를 들어, -O-P(O)(OH)OMe 또는 -NH-P(O)(OH)2을 나타낸다. Q50이 S인 경우, 포스포릴 모이어티는 "포스포로티오에이트"이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노포스포릴"은 본원에 정의된 바와 같이 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 포스포릴 기를 지칭한다; 예를 들어, -P(O)(OH)NMe2.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티오카르보닐"은 -C(S)-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬포스포릴"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 포스포릴 기를 지칭한다; 예를 들어, -P(O)(OH)Me.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다.
용어 "아릴"은 본 기술분야의 용어이며, 본원에 사용된 바와 같이, 모노시클릭, 바이시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소 기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 및 피렌을 포함하는 것으로서 지칭된다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환기, 예컨대, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 시아노, 또는 기타 등등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (고리는 "융합된 고리"임)에서 공유되는 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서, 고리중 적어도 하나는 방향족 탄화수소이며, 예를 들어, 나머지 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 당해 공지되어 있으며, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 예시적인 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄, 및 대안적으로, 산소, 질소 또는 황을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 본 기술분야의 용어이며, 본원에 사용된 바와 같이, 고리 구조에서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 및 폴리시클릭 방향족 기 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘, 및 기타 등등을 지칭한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환기 예컨대, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬 (예컨대, 트리플루로메틸), 시아노, 또는 기타 등등으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (고리는 "융합된 고리"임)에서 공유되는 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 고리중 적어도 하나는 고리 구조에서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 기이며, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
용어 "아르알킬"은 본 기술분야의 용어이며, 본원에 사용된 바와 같이, 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알킬"은 본 기술분야의 용어이며, 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 발명의 조성물중에 함유된 특정 화합물은 특히, 기하학 형태 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 또한, 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로서 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 그 밖의 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 치환기 예컨대, 알킬 기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상이성질체가 요망되는 경우, 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제로의 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고 보조 기가 절단되어 순수한 요망되는 거울상이성질체가 제공된다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기 예컨대, 아미노 또는 산성 작용기 예컨대, 카르복실을 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적합한 광학적으로-활성인 산 또는 염기로 형성되고, 이어서 이렇게 형성된 부분입체이성질체가 본 기술분야에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분해되고 순수한 거울상이성질체가 후속 회수된다.
"치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물 예를 들어, 예컨대, 재배열, 고리화, 제거 또는 그 밖의 반응에 의해 자연히 변환되지 않는 화합물을 유도한다는 암시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 또한, 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양태에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 지환족 및 시클릭, 분지된 및 비분지된, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들어, 상기 본원에 기술된 것들을 포함한다. 적합한 유기 화합물에 있어서, 허용되는 치환기는 하나 이상일 수 있으며, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 헤테로원자 예컨대, 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 목적에 있어서, 화학적 원소는 원소 주기율표에 따라 식별된다 ( CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 안쪽 커버)
본원의 그 밖의 화학 용어는 본원에 참조로서 통합된 문헌 [The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco]에 예시된 바와 같이 본 기술분야의 통상적인 용법에 따라 사용된다. 다르게 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 본 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "보호기"는 원치않는 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성인 작용기를 보호하는 일시적 치환기이다. 이러한 보호기의 예로는 카르복실산 및 보론산의 에스테르, 알콜의 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같은 문구 "N-말단 보호기" 또는 "아미노-보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대하여 아미노산 또는 펩티드의 N-말단을 보호하는데 사용될 수 있는 다양한 아미노-보호기를 지칭한다. 적합한 기의 예로는 아실 보호기 예컨대, 예로서 포르밀, 단실, 아세틸, 벤조일, 트리플루오로아세틸, 숙시닐, 및 메톡시숙시닐; 예를 들어, 벤질옥시카르보닐 (Cbz)로서의 방향족 우레탄 보호기; 및 지방족 우레탄 보호기 예컨대, t-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다.
용어 "아미노-보호기" 또는 "N-말단 보호기"는 아미노산 또는 펩티드의 α-N-말단을 보호하고자 하는 또는 다르게는, 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대하여 아미노산 또는 펩티드의 아미노 기를 보호하고자 하는 그러한 기를 지칭한다. 보통 사용된 N-보호기는 본원에 참조로 통합된 문헌 [Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981))]에 기재되어 있다. 추가적으로, 보호기는 생체내에서 예를 들어, 효소 가수분해에 의해 용이하게 절단되어 생물학적 활성 어미(parent)를 방출하는 전구-약물로서 사용될 수 있다. α-N-보호기는 저급 알카노일 기 예컨대, 포르밀, 아세틸 ("Ac"), 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸 및 기타 등등; 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, -클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 기타 등등을 포함하는 그 밖의 아실 기; 설포닐 기 예컨대, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 및 기타 등등; 카르바메이트 형성 기 예컨대, 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-에톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-바이페닐일)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 및 기타 등등; 아릴알킬 기 예컨대, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 및 기타 등등 및 실릴 기 예컨대, 트리메틸실릴 및 기타 등등을 포함한다. 추가의 그 밖의 예는 테일, 숙시닐, 메톡시숙시닐, 수베리, 아디필, 아젤아일, 단실, 벤질옥시카르보닐, 메톡시아젤아일, 메톡시아디필, 메톡시수베릴, 및 2,4-디니트로페닐을 포함한다.
용어 "카르복시 보호기" 또는 "C-말단 보호기"는 화합물의 다른 작용 부위를 포함하는 반응이 수행되면서 카르복실산 작용기를 차단하거나 보호하는데 사용된 카르복실산 보호 에스테르 또는 아미드 기를 지칭한다. 카르복시 보호기는 본원에 참조로서 통합된 문헌 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis pp. 152-186 (1981)]에 기술되어 있다. 추가적으로, 카르복시 보호기는 전구-약물로서 사용될 수 있으며, 이에 의해 카르복시 보호기는 생체내에서 예를 들어, 효소적 가수분해에 의해 용이하게 절단되어 생물학적으로 활성인 어미를 방출할 수 있다. 이러한 카르복시 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 그 기재내용이 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 번호 3,840,556 및 3,719,667에 기술된 바와 같은 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 카르복실 기의 보호에 광범위하게 사용되었다. 대표적인 카르복시 보호기는 C1-C8 저급알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 t-부틸 및 기타 등등); 아릴알킬 예컨대, 펜에틸 또는 벤질 및 이의 치환된 유도체 예컨대, 알콕시벤질 또는 니트로벤질 기 및 기타 등등; 아릴알케닐 예컨대, 페닐에테닐 및 기타 등등; 아릴 및 이의 치환된 유도체 예컨대, 5-인다닐 및 기타 등등; 디알킬아미노알킬 예컨대, 디메틸아미노에틸 및 기타 등등); 알카노일옥시알킬 기 예컨대, 아세톡시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 1-(프로피오닐옥시)-1-에틸, 1-(피발로일옥실)-1-에틸, 1-메틸-1-(프로피오닐옥시)-1-에틸, 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 기타 등등; 시클로알카노일옥시알킬 기 예컨대, 시클로프로필카르보닐옥시메틸, 시클로부틸카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸 및 기타 등등; 아로일옥시알킬 예컨대, 벤조일옥시메틸, 벤조일옥시에틸 및 기타 등등; 아릴알킬카르보닐옥시알킬 예컨대, 벤질카르보닐옥시메틸, 2-벤질카르보닐옥시에틸 및 기타 등등; 알콕시카르보닐알킬 또는 시클로알킬옥시카르보닐알킬 예컨대, 메톡시카르보닐메틸, 시클로헥실옥시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐-1-에틸 및 기타 등등; 알콕시카르보닐옥시알킬 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬 예컨대, 메톡시카르보닐옥시메틸, t-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-에톡시카르보닐옥시-1-에틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸 및 기타 등등; 아릴옥시카르보닐옥시알킬 예컨대, 2-(페녹시카르보닐옥시)에틸, 2-(5-인다닐옥시카르보닐옥시)에틸 및 기타 등등; 알콕시알킬카르보닐옥시알킬 예컨대, 2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-오일옥시)에틸 및 기타 등등; 아릴알킬옥시카르보닐옥시알킬 예컨대, 2-(벤질옥시카르보닐옥시)에틸 및 기타 등등; 아릴알케닐옥시카르보닐옥시알킬 예컨대, 2-(3-페닐프로펜-2-일옥시카르보닐옥시)에틸 및 기타 등등; 알콕시카르보닐아미노알킬 예컨대, t-부틸옥시카르보닐아미노메틸 및 기타 등등; 알킬아미노카르보닐아미노알킬 예컨대, 메틸아미노카르보닐아미노메틸 및 기타 등등; 알카노일아미노알킬 예컨대, 아세틸아미노메틸 및 기타 등등; 헤테로시클릭카르보닐옥시알킬 예컨대, 4-메틸피페라지닐카르보닐옥시메틸 및 기타 등등; 디알킬아미노카르보닐알킬 예컨대, 디메틸아미노카르보닐메틸, 디에틸아미노카르보닐메틸 및 기타 등등; (5-(저급알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬 예컨대, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 기타 등등; 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬 예컨대, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 기타 등등이다. 대표적인 아미드 카르복시 보호기는 아미노카르보닐 및 저급알킬아미노카르보닐 기이다. 예를 들어, 아스파르트산은 산 불안정 기 (예를 들어, t-부틸)에 의해 α-C-말단에서 보호될 수 있고, 수소화 불안정 기 (예를 들어, 벤질)에 의해 β-C-말단에서 보호될 수 있으며, 그 후 합성 동안 선택적으로 탈보호될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 보호된 카르복시 기는 또한, 저급알킬, 시클로알킬 또는 아릴알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 2차-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 아밀 에스테르, 이소아밀 에스테르, 옥틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르, 페닐에틸 에스테르 및 기타 등등 또는 알카노일옥시알킬, 시클로알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬 또는 아릴알킬카르보닐옥시알킬 에스테르일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노산"은 본 기술분야의 용어이며, 소위 자연 발생적 알파-아미노산 및 비-자연 발생적 아미노산을 포함하는 알파- 및 베타-아미노카르복실산을 지칭한다. 자연 발생적 알파-아미노산은 구체적으로, 알라닌 (Ala), 아르기닌 (Arg), 아스파라긴 (Asn), 아스파르트산 (Asp), 시스테인 (Cys), 글루탐산 (Glu), 글루타민 (Gln), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소류신 (Ile), 류신 (Leu), 리신 (Lys), 메티오닌 (Met), 오르니틴 (Orn), 페닐알라닌 (Phe), 프롤린 (Pro), 셀레노시스테인, 세린 (Ser), 타우린, 트레오닌 (Thr), 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr), 및 발린 (Val)을 포함한다. 극성의 자연 발생적 알파-아미노산은 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 리신, 오르니틴, 세린, 트레오닌, 및 티로신을 포함한다. 비극성의 자연 발생적 알파-아미노산은 알라닌, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 및 발린을 포함한다.
비-자연 발생적 아미노산은 비제한적으로, D-아미노산 (즉, 자연 발생적 형태에 대해 반대 키랄성의 아미노산), N-α-메틸 아미노산, C-α-메틸 아미노산, β-메틸 아미노산, β-알라닌 (β-Ala), 노르발린 (Nva), 노르류신 (Nle), 4-아미노부티르산 (γ-Abu), 2-아미노이소부티르산 (Aib), 6-아미노헥사노산 (ε-Ahx), 오르니틴 (orn), 히드록시프롤린 (Hyp), 사르코신, 시트룰린, 시스테산, 시클로헥실알라닌, α-아미노 이소부티르산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 3-아미노프로피온산, 2,3-디아미노프로피온산 (2,3-diaP), D- 또는 L-페닐글리신, D- 또는 L-2-나프틸알라닌 (2-Nal), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (Tic), D- 또는 L-2-티에닐알라닌 (Thi), D- 또는 L-3-티에닐알라닌, D- 또는 L-1-, 2-, 3- 또는 4-피레닐알라닌, D- 또는 L-(2-피리디닐)-알라닌, D- 또는 L-(3-피리디닐)-알라닌, D- 또는 L-(2-피라지닐)-알라닌, D- 또는 L-(4-이소프로필)-페닐글리신, D-(트리플루오로메틸)-페닐글리신, D-(트리플루오로메틸)-페닐알라닌, D-p-플루오로페닐알라닌, D- 또는 L-p-바이페닐알라닌, D- 또는 L-p-메톡시바이페닐알라닌, 메티오닌 설폭시드 (MSO) 및 호모아르기닌 (Har)을 포함한다. 그 밖의 예는 D- 또는 L-2-인돌(알킬)알라닌 및 D- 또는 L-알킬알라닌을 포함하며, 여기서 알킬은 치환된 또는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소-부틸, 또는 이소-펜틸, 및 포스포노- 또는 설페이트화된 (예를 들어, -SO3H) 비-카르복실레이트 아미노산이다.
비-자연 발생적 아미노산의 그 밖의 예로는 3-(2-클로로페닐)-알라닌, 3-클로로-페닐알라닌, 4-클로로-페닐알라닌, 2-플루오로-페닐알라닌, 3-플루오로-페닐알라닌, 4-플루오로-페닐알라닌, 2-브로모-페닐알라닌, 3-브로모-페닐알라닌, 4-브로모-페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 2-메틸-페닐알라닌, 3-메틸-페닐알라닌, 4-메틸-페닐알라닌, 2,4-디메틸-페닐알라닌, 2-니트로-페닐알라닌, 3-니트로-페닐알라닌, 4-니트로-페닐알라닌, 2,4-디니트로-페닐알라닌, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 1,2,3,4-테트라히드로노르하르만-3-카르복실산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 펜타플루오로페닐알라닌, 2,4-디클로로-페닐알라닌, 3,4-디클로로-페닐알라닌, 3,4-디플루오로-페닐알라닌, 3,5-디플루오로-페닐알라닌, 2,4,5-트리플루오로-페닐알라닌, 2-트리플루오로메틸-페닐알라닌, 3-트리플루오로메틸-페닐알라닌, 4-트리플루오로메틸-페닐알라닌, 2-시아노-페니알라닌, 3-시아노-페니알라닌, 4-시아노-페니알라닌, 2-아이오도-페니알라닌, 3-아이오도-페니알라닌, 4-아이오도-페니알라닌, 4-메톡시페닐알라닌, 2-아미노메틸-페닐알라닌, 3-아미노메틸-페닐알라닌, 4-아미노메틸-페닐알라닌, 2-카르바모일-페닐알라닌, 3-카르바모일-페닐알라닌, 4-카르바모일-페닐알라닌, m-티로신, 4-아미노-페닐알라닌, 스티릴알라닌, 2-아미노-5-페닐-펜타노산, 9-안트릴알라닌, 4-3차-부틸-페닐알라닌, 3,3-디페닐알라닌, 4,4'-디페닐알라닌, 벤조일페닐알라닌, α-메틸-페닐알라닌, α-메틸-4-플루오로-페닐알라닌, 4-티아졸릴알라닌, 3-벤조티에닐알라닌, 2-티에닐알라닌, 2-(5-브로모티에닐)-알라닌, 3-티에닐알라닌, 2-푸릴알라닌, 2-피리딜알라닌, 3-피리딜알라닌, 4-피리딜알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 알릴글리신, 2-아미노-4-브로모-4-펜테노산, 프로파르길글리신, 4-아미노시클로펜트-2-엔카르복실산, 3-아미노시클로펜탄카르복실산, 7-아미노-헵타노산, 디프로필글리신, 피페콜산, 아제티딘-3-카르복실산, 시클로프로필글리신, 시클로프로필알라닌, 2-메톡시-페닐글리신, 2-티에닐글리신, 3-티에닐글리신, α-벤질-프롤린, α-(2-플루오로-벤질)-프롤린, α-(3-플루오로-벤질)-프롤린, α-(4-플루오로-벤질)-프롤린, α-(2-클로로-벤질)-프롤린, α-(3-클로로-벤질)-프롤린, α-(4-클로로-벤질)-프롤린, α-(2-브로모-벤질)-프롤린, α-(3-브로모-벤질)-프롤린, α-(4-브로모-벤질)-프롤린, α-펜에틸-프롤린, α-(2-메틸-벤질)-프롤린, α-(3-메틸-벤질)-프롤린, α-(4-메틸-벤질)-프롤린, α-(2-니트로-벤질)-프롤린, α-(3-니트로-벤질)-프롤린, α-(4-니트로-벤질)-프롤린, α-(1-나프탈레닐메틸)-프롤린, α-(2-나프탈레닐메틸)-프롤린, α-(2,4-디클로로-벤질)-프롤린, α-(3,4-디클로로-벤질)-프롤린, α-(3,4-디플루오로-벤질)-프롤린, α-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, α-(3-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, α-(4-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, α-(2-시아노-벤질)-프롤린, α-(3-시아노-벤질)-프롤린, α-(4-시아노-벤질)-프롤린, α-(2-아이오도-벤질)-프롤린, α-(3-아이오도-벤질)-프롤린, α-(4-아이오도-벤질)-프롤린, α-(3-페닐-알릴)-프롤린, α-(3-페닐-프로필)-프롤린, α-(4-3차-부틸-벤질)-프롤린, α-벤즈히드릴-프롤린, α-(4-바이페닐메틸)-프롤린, α-(4-티아졸릴메틸)-프롤린, α-(3-벤조[b]티오페닐메틸)-프롤린, α-(2-티오페닐메틸)-프롤린, α-(5-브로모-2-티오페닐메틸)-프롤린, α-(3-티오페닐메틸)-프롤린, α-(2-푸라닐메틸)-프롤린, α-(2-피리디닐메틸)-프롤린, α-(3-피리디닐메틸)-프롤린, α-(4-피리디닐메틸)-프롤린, α-알릴-프롤린, α-프로피닐-프롤린, γ-벤질-프롤린, γ-(2-플루오로-벤질)-프롤린, γ-(3-플루오로-벤질)-프롤린, γ-(4-플루오로-벤질)-프롤린, γ-(2-클로로-벤질)-프롤린, γ-(3-클로로-벤질)-프롤린, γ-(4-클로로-벤질)-프롤린, γ-(2-브로모-벤질)-프롤린, γ-(3-브로모-벤질)-프롤린, γ-(4-브로모-벤질)-프롤린, γ-(2-메틸-벤질)-프롤린, γ-(3-메틸-벤질)-프롤린, γ-(4-메틸-벤질)-프롤린, γ-(2-니트로-벤질)-프롤린, γ-(3-니트로-벤질)-프롤린, γ-(4-니트로-벤질)-프롤린, γ-(1-나프탈레닐메틸)-프롤린, γ-(2-나프탈레닐메틸)-프롤린, γ-(2,4-디클로로-벤질)-프롤린, γ-(3,4-디클로로-벤질)-프롤린, γ-(3,4-디플루오로-벤질)-프롤린, γ-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, γ-(3-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, γ-(4-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, γ-(2-시아노-벤질)-프롤린, γ-(3-시아노-벤질)-프롤린, γ-(4-시아노-벤질)-프롤린, γ-(2-아이오도-벤질)-프롤린, γ-(3-아이오도-벤질)-프롤린, γ-(4-아이오도-벤질)-프롤린, γ-(3-페닐-알릴-벤질)-프롤린, γ-(3-페닐-프로필-벤질)-프롤린, γ-(4-3차-부틸-벤질)-프롤린, γ-벤즈히드릴-프롤린, γ-(4-바이페닐메틸)-프롤린, γ-(4-티아졸릴메틸)-프롤린, γ-(3-벤조티오이에닐메틸)-프롤린, γ-(2-티에닐메틸)-프롤린, γ-(3-티에닐메틸)-프롤린, γ-(2-푸라닐메틸)-프롤린, γ-(2-피리디닐메틸)-프롤린, γ-(3-피리디닐메틸)-프롤린, γ-(4-피리디닐메틸)-프롤린, γ-알릴-프롤린, γ-프로피닐-프롤린, 트랜스-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-니트로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(1-나프틸)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-나프틸)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2,5-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2,3-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-시아노-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-시아노-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-시아노-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-히드록시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-히드록시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2,3-디메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3,5-디메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-피리디닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(6-메톡시-3-피리디닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-피리디닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-티에닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-티에닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-푸라닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산, 4-포스포노메틸-페닐알라닌, 벤질-포스포트레오닌, (1'-아미노-2-페닐-에틸)옥시란, (1'-아미노-2-시클로헥실-에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[3-브로모-페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[3,5-디플루오로-페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[4-카르바모일-페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[벤질옥시-에틸])옥시란, (1'-아미노-2-[4-니트로-페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-3-페닐-프로필)옥시란, (1'-아미노-3-페닐-프로필)옥시란, 및/또는 이의 염 및/또는 보호기 변형체를 포함한다.
베타-아미노산은 비제한적으로, 베타-알라닌 (3-아미노프로파노산)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실릭산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산 및 그 밖의 산을 포함하는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염 형태는 염을 포함하는 분자들의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 염기 분자당 하나 초과의 무기 또는 유기 산 분자를 포함할 수 있으며, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 분자 당 2개의 염산 분자를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 염은 염기 분자당 하나 미만의 무기 또는 유기 산을 포함할 수 있으며, 예컨대, 타르타르산 분자 당 화학식 I의 화합물의 2개 분자를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "담체" 및 "약제학적으로 허용되는 담체"는 화합물과 같이 투여되거나 투여를 위해 함께 제형화되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체의 비제한적 예는 액체 예컨대, 물, 염수 및 오일; 및 고체 예컨대, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 및 기타 등등을 포함한다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 향미제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 그 밖의 예는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin]에 기술되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 대상체의 질환 또는 장애를 예방하거나, 이의 진행을 중단 또는 감속시키거나, 제거함을 의미한다. 일 구체예에서, "치료"는 대상체의 질환 또는 장애의 진행의 중단 또는 감속, 및 이의 제거를 의미한다. 일 구체예에서, "치료"는 질환 또는 장애의 하나 이상의 객관적인 징후의 감소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 요망되는 생물학적 효과를 유도하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제"는 객관적으로 측정가능한 양 또는 정도만큼의 감소를 의미한다. 다양한 구체예에서, "억제"는 관련 대조군과 비교하여 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 95% 만큼의 감소를 의미한다. 일 구체예에서, "억제"는 100% 감소 즉, 중단 또는 제거를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 다양한 구체예에서, 대상체는 마우스, 쥐, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 말, 소 또는 인간외 영장류이다. 일 구체예에서, 대상체는 인간이다.
특정 구체예에서, 화학식 I로 나타낸 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
특정 구체예에서, 화학식 I로 나타낸 화합물은
(S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트;
(2S,3S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트;
(S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트;
(2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트);
(S)-(2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트;
(S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 일반적 제조 방법:
헤테로사이클 및 헤테로아릴은 문헌에 보고된 바와 같은 공지된 방법으로부터 제조될 수 있다 (a. 문헌 [Ring system handbook, published by American Chemical Society edition 1993] 및 후속 보충물. b. 문헌 [The Chemistry of Heterocyclic Compounds; Weissberger, A., Ed.; Wiley: New York, 1962]. c. 문헌 [Nesynov, E. P.; Grekov, A. P. The chemistry of 1,3,4-oxadiazole derivatives. Russ. Chem. Rev. 1964, 33, 508-515]. d . 문헌 [Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R., Boulton, A. J., Eds.; Academic Press: New York, 1966]. e. 문헌 [In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984]. f. 문헌 [Eloy, F. A review of the chemistry of 1,2,4-oxadiazoles. Fortschr. Chem. Forsch. 1965, 4, pp 807-876]. g. 문헌 [Adv. Heterocycl. Chem. 1976.] h. 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984.] i. 문헌 [Chem. Rev. 1961 61, 87-127]. j. 문헌 [1,2,4-Triazole; John Wiley & Sons: New York, 1981; Vol 37]). 합성 동안 작용기는 보호될 수 있으며 후에 탈보호될 수 있다. 적합한 보호기의 예는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, edited by Greene and Wuts]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이를 제조하는데 유용한 중간체를 제조하는데 이용될 수 있는 대표적인 공정은 하기 반응식에 도시되어 있다:
반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
반응식 5
반응식 6
반응식 7
반응식 8
반응식 8에 대한 참조:
반응식 9
반응식 9에 대한 참조:
반응식 10
반응식 10에 대한 참조:
반응식 11
반응식 11에 대한 참조:
반응식 12
가너의 알데히드 화합물 12a에 대한 참조:
화합물 12b에 관련된 위티그 반응에 대한 참조:
12c와 관련된 화합물에 대한 디히드록실화에 대한 참조:
염기 12e의 합성에 관한 참조:
반응식 13
화합물 13a의 제조에 대한 참조:
타입 13d의 화합물 제조에 관련된 고리화에 대한 참조:
반응식 14
반응식 15
반응식 15에 대한 참조:
반응식 16A
반응식 16B
반응식 17
반응식 17에 대한 참조:
반응식 18
반응식 19
반응식 19에 대한 참조:
반응식 20
반응식 20에 대한 참조:
반응식 21
반응식 22
7-니트로-3H-피롤[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온에 대한 참조:
반응식 23
(S)-1-3차-부틸 2-메틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (23c) 제조를 위한 참조:
(S)-3차-부틸 2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (23d) 제조를 위한 참조:
화합물 23g 및 23h의 제조에 관련된 Heck 커플링에 대한 참조:
반응식 24
반응식 25
반응식 26
반응식 27
반응식 28
반응식 29
반응식 30
반응식 31
반응식 32
반응식 33
반응식 34
반응식 35
반응식 36
반응식 37
반응식 38
반응식 39A
반응식 39B
반응식 40
(3aR,4R,6aR)-3차-부틸 4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-6-옥소디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (40a) 제조를 위한 참조:
락톤 (40a)에서 락톨 (40b)로의 환원을 위한 참조:
락톨에서 브로모 화합물 (40c)로의 참조:
반응식 41
구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
"AA"는 각각의 경우에서, 아미노산의 아미노아실 기 예를 들어, 알라닐, 류실, 메티오닐 또는 발리닐을 나타낸다.
구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
"AA"는 각각의 경우에서 아미노산의 아미노아실 기 예를 들어, 알라닐, 류실, 메티오닐 또는 발리닐을 나타낸다.
구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 발명의 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물이다.
본 발명의 양태는 약제 조성물 제조 방법이다. 본 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 특정 바이러스의 핵산 폴리머라제 활성을 억제하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 바이러스 감염 치료 또는 바이러스 복제 억제에 유용하다.
동물 RNA 바이러스는 이들의 게놈 및 복제 방식에 근거하여 3개의 구별되는 군 (및 더 오래된 볼티모어 분류 (Baltimore classification)에 근거하여 숫자 군 (the numerical group))으로 분류된다:
이중-가닥 (ds) RNA 바이러스 (볼티모어 분류 군 III)은 1 내지 12개의 상이한 RNA 분자를 함유하며, 이들 각각은 하나 이상의 바이러스 단백질을 코딩한다. dsRNA 바이러스의 예로는 레오바이러스 과를 포함한다.
양성-센스 단일-가닥 (ss) RNA 바이러스 (볼티모어 분류 군 IV)은 마치 mRNA인 양 직접 사용되는 이들의 게놈을 가져 단일 단백질을 생성하며, 이는 숙주 및 바이러스 단백질에 의해 변형되어 복제에 필요한 다양한 단백질을 형성한다. 이들중 하나는 RNA-의존적 RNA 폴리머라제를 포함하며, 이는 바이러스 RNA를 복사하여 이중-가닥 복제 형태를 형성하며, 이는 이어서 새로운 비리온 형성을 유도한다. 양성-센스 ssRNA 바이러스의 예는 토가바이러스과, 플라비바이러스과, 칼시바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과 및 토가바이러스과를 포함한다.
음성-센스 ssRNA 바이러스 (볼트모어 분류 군 V)는 RNA 폴리머라제에 의해 복사된 이들의 게놈을 가져 양성-센스 RNA를 형성해야 한다. 이는 바이러스가 바이러스와 함께 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 효소를 수반해야 함을 의미한다. 그 후, 양성-센스 RNA 분자는 바이러스 mRNA로서 작용하며, 이는 숙주 리보좀에 의해 단백질로 번역된다. 생성된 단백질은 새로운 비리온 예컨대, 캡시드 단백질 및 RNA 레플리카제의 합성을 유도하도록 진행되며, 이는 새로운 음성-센스 RNA 분자를 생성하는데 사용된다. 음성-센스 ssRNA 바이러스는 보르나바이러스과, 필로바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 아레나바이러스과 및 분야바이러스과를 포함한다.
레트로바이러스 (볼트모어 분류 군 VI)는 단일-가닥 RNA 게놈을 가지나, 일반적으로 RNA 바이러스로 간주되지 않는데, 그 이유는 이들이 복제에 DNA 중간체를 사용하기 때문이다. 비코팅된 후 바이러스 자체로부터 유도된 바이러스 효소인 역 전사효소는 바이러스 RNA를 상보적 가닥의 DNA로 변환시키며, 이는 복사되어 바이러스 DNA의 이중 가닥 분자를 생성한다. 이러한 DNA가 통합된 후, 엔코딩된 유전자의 발현은 새로운 비리온의 형성을 유도할 수 있다. 레트로바이러스는 비제한적으로, HIV-1 및 HIV-2를 포함한다.
본 발명의 양태는 바이러스의 바이러스 핵산 폴리머라제 활성을 억제하는 방법이다. 본 방법은 바이러스의 바이러스 핵산 폴리머라제를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이이 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 바이러스 핵산 폴리머라제는 DNA 폴리머라제이다.
일 구체예에서, 바이러스 핵산 폴리머라제는 RNA 폴리머라제이다.
일 구체예에서, 바이러스는 RNA 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 오르토믹소바이러스과, 파라믹소바이러스과, 아레나바이러스과, 분야바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 토가바이러스과, 피코르나바이러스과 및 코로나바이러스과로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 아데노바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 폴리오 바이러스, 홍역 바이러스, 에볼라 바이러스, 콕사키 바이러스, 서부 나일강 바이러스 (West Nile virus), 두창바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 라사 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 쥬닌 바이러스, 마추포 바이러스 (machuppo virus), 구아나리토 바이러스 (guanarito virus), 한타바이러스, 리프트 계곡열 바이러스, 라 크로세 바이러스 (La Crosse virus), 캘리포니아 뇌염 바이러스 (California encephalitis virus), 크리미아-콩고 바이러스 (Crimean-Congo virus), 마르부르크 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 키아사누르 삼림 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 서부형 말 뇌염 바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 (SARS) 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 푼타 토로 바이러스 (Punta Toro virus), 타카라이브 바이러스, 및 피키니드 바이러스 (Pichinde virus)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 아데노바이러스, 뎅기열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 쥬닌 바이러스, 홍역 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 피키니드 바이러스, 푼타 토로 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스, 리프트 계곡열 바이러스, SARS 바이러스, 타카라이브 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 서부 나일강 바이러스 및 황열 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 에볼라 바이러스, 황열 바이러스, 마르부르크 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스 및 인플루엔자 B 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태는 바이러스의 복제를 억제하는 방법이다. 본 방법은 바이러스를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이이 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시켜 바이러스의 복제를 억제시키는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 바이러스는 RNA 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 오르토믹소바이러스과, 파라믹소바이러스과, 아레나바이러스과, 분야바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 토가바이러스과, 피코르나바이러스과 및 코로나바이러스과로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 아데노바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 폴리오 바이러스, 홍역 바이러스, 에볼라 바이러스, 콕사키 바이러스, 서부 나일강 바이러스, 두창바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 라사 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 쥬닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스, 한타바이러스, 리프트 계곡열 바이러스, 라 크로세 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 크리미아-콩고 바이러스, 마르부르크 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 키아사누르 삼림 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 서부형 말 뇌염 바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 (SARS) 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 푼타 토로 바이러스, 타카라이브 바이러스, 및 피키니드 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 아데노바이러스, 뎅기열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 쥬닌 바이러스, 홍역 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 피키니드 바이러스, 푼타 토로 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스, 리프트 계곡열 바이러스, SARS 바이러스, 타카라이브 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 서부 나일강 바이러스 및 황열 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 에볼라 바이러스, 황열 바이러스, 마르부르크 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스 및 인플루엔자 B 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이다. 본 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 바이러스는 RNA 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 오르토믹소바이러스과, 파라믹소바이러스과, 아레나바이러스과, 분야바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 토가바이러스과, 피코르나바이러스과 및 코로나바이러스과로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 아데노바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 폴리오 바이러스, 홍역 바이러스, 에볼라 바이러스, 콕사키 바이러스, 서부 나일강 바이러스, 두창바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 라사 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 쥬닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스, 한타바이러스, 리프트 계곡열 바이러스, 라 크로세 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 크리미아-콩고 바이러스, 마르부르크 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 키아사누르 삼림 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 서부형 말 뇌염 바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 (SARS) 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 푼타 토로 바이러스, 타카라이브 바이러스, 및 피키니드 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 아데노바이러스, 뎅기열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 쥬닌 바이러스, 홍역 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 피키니드 바이러스, 푼타 토로 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스, 리프트 계곡열 바이러스, SARS 바이러스, 타카라이브 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 서부 나일강 바이러스 및 황열 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스는 에볼라 바이러스, 황열 바이러스, 마르부르크 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스 및 인플루엔자 B 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 약제 조성물로서 제형화되어, 선택된 투여 경로 예를 들어, 경구 또는 비경구, 정맥내, 복강내, 근내, 국소 또는 피하 경로에 적합한 다양한 형태로 포유동물 숙주 예컨대, 인간 환자에 투여될 수 있다.
따라서, 본 화합물은 예를 들어, 경구에 의해 약제학적으로 허용되는 비히클 예컨대, 불활성 희석제 또는 융합성의 식용 담체와 조합되어 전신 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐내에 밀봉될 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 환자 식사의 음식물에 직접 포함될 수 있다. 경구 치료 투여에 있어서, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있으며, 섭취가능한 정제, 버컬정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 및 기타 등등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제조물은 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제조물의 백분율은 물론 변화될 수 있으며, 편리하게는 해당 단위 투약 형태의 중량의 약 2 내지 약 60 %일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물중의 활성 화합물의 양은 유효한 투약 수준이 달성될 그러한 양이다.
정제, 트로키, 필, 및 캡슐 등은 또한 하기 희석제 및 담체를 함유할 수 있다: 결합제 예컨대, 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대, 디칼슘 포스페이트; 붕해제 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 및 기타 등등; 윤활제 예컨대, 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제 예컨대, 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파르탐 또는 향미제 예컨대, 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향이 첨가될 수 있다. 단위 투약 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체 예컨대, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 그 밖의 다양한 물질들이 코팅으로서 존재할 수 있거나 고체 단위 투약 형태의 물리적 형태를 다르게 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 필 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 및 기타 등등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제 예컨대, 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투약 형태를 제조하는데 사용된 임의의 물질은 약제학적으로 허용가능해야 하며, 사용된 양에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제조물 및 장치에 포함될 수 있다.
활성 화합물은 또한, 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 용액은 비독성 계면활성제와 선택적으로 혼합된 물 또는 생리학적으로 허용되는 수용액중에 제조될 수 있다. 분산액이 또한, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물중에서 및 오일중에서 제조될 수 있다. 보통의 저장 및 사용 조건하에서, 이러한 제조물은 미생물 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제 투약 형태는 선택적으로, 리포좀내에 캡슐화된 활성 성분을 포함하는, 멸균 수용액 또는 분산액, 또는 멸균의 주사가능하거나 주입가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 투약 형태는 멸균, 유체 및 제작 및 저장 조건하에 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 등등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성이 예를 들어, 리포좀의 형성, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 및 기타 등등에 의해 유도될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제 예를 들어, 당, 완충제 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연하는 제제 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물중에 사용함으로써 유도될 수 있다.
멸균의 주사 용액은 적합한 용매중에서 요구량의 활성 화합물을 필요에 따라, 상기 열거된 다양한 나머지 성분들과 혼합한 후, 여과 살균함으로써 제조된다. 멸균의 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기법을 포함할 수 있으며, 이는 미리 살균-여과된 용액중에 존재하는 임의의 추가적인 요망되는 성분들과 활성 성분의 분말을 생성시킨다.
국소 투여에 있어서, 본 화합물은 순수한 형태 즉, 이들이 액체인 경우 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 이들을 고체 또는 액체일 수 있는, 피부에 허용가능한 담체와 함께 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미세하게 분할된 고형물 예컨대, 탈크, 클레이, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 및 기타 등등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드를 포함하며, 여기에 유효 수준의 본 화합물이 선택적으로, 비-독성 계면활성제의 도움으로 용해되거나 분산될 수 있다. 보조제 예컨대, 착향제 및 추가적인 항균제가 해당 용도를 위한 특성을 최적화시키기 위해 첨가될 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수 패드로부터 적용되거나, 패드 및 그 밖의 드레싱에 스며드는데 사용되거나, 펌프-형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부 영역에 분무 될 수 있다.
증점제 예컨대, 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 물질이 또한 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 스프레딩 가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 및 기타 등등을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 피부에 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부용 조성물의 예는 본 기술분야에 공지되어 있다; 예를 들어, 자케 (Jacquet) 등 (미국 특허 번호 4,608,392; 참조로서 통합), 게리아 (Geria) (미국 특허 번호 4,992,478; 참조로서 통합), 스미쓰 (Smith) 등 (미국 특허 번호 4,559,157; 참조로서 통합), 및 워트잠 (Wortzman) (미국 특허 번호 4,820,508; 참조로서 통합) 참조.
본 발명의 화합물의 유용한 투여량은 동물 모델에서 이들의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 그 밖의 동물 내지 인간에서 유효한 투여량의 추정 방법은 본 기술분야에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 번호 4,938,949 참조.
치료에 사용하는데 요구되는 화합물 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 장애의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변화될 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 임상의의 판단에 따를 것이다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 1일당 약 0.5 내지 약 100 mg/수용자의 체중 kg, 예를 들어, 1일당 약 3 내지 약 90 mg/수용자의 체중 kg, 1일당 약 6 내지 약 75 mg/체중 킬로그램, 약 10 내지 약 60 mg/kg/day, 또는 약 15 내지 약 50 mg/kg/day의 범위 내에 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 편리하게는, 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다; 예를 들어, 단위 투여 형태당 5 내지 1000 mg, 10 내지 750 mg, 또는 50 내지 500 mg의 활성 성분 함유. 일 구체예에서, 본 발명은 이러한 단위 투여 형태로 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 요망되는 용량은 편리하게는, 단일 용량 또는 적당한 간격으로 투여되는 분할된 용량, 예를 들어, 1일당 2회, 3회, 4회 또는 그 초과의 서브 용량으로 존재할 수 있다. 서브-용량 자체는 예를 들어, 취입기로부터의 복수의 취입 또는 안구로의 복수의 소적 적용과 같이 불연속적으로 여유있게 간격을 둔 많은 투여 (a number of discrete loosely spaced administration)로 추가로 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 그 밖의 치료제 예를 들어, 바이러스 감염의 치료에 유용한 그 밖의 제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:, 적어도 하나의 그 밖의 치료제, 포장재, 및 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 그 밖의 치료제 또는 치료제들을 포유동물에서 바이러스 감염을 치료하기 위해 포유동물에 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 일 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예
실시예 1: (2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3,4-디올 디히드로클로라이드 (12i)
(2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28f)를 3개의 배치에서 하기와 같이 처리하였다.
배치 1. (28f)를 수성 HCl (1658.8 mmol, 118 mL의 진한 HCl 및 293 mL의 물)에 용해시켰다.
배치 2. (28f)를 수성 HCl (239.6 mmol, 169 mL의 진한 HCl 및 421 mL의 물)에 용해시켰다.
배치 3. (28f)를 수성 HCl (263.5 mmol, 186 mL의 진한 HCl 및 468 mL의 물)에 용해시켰다.
반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하고 (CO2 가스의 강력한 진화), 이어서 각 배치를 진공하에 농축하여 건조시켰다 (80-90 ℃). 배치 2 및 3을 풀링시켜 226 g의 눅눅하고 투명한 황색 생성물을 제공하였다. 배치 1은 91.4 g의 암회색 생성물을 제공하였다. 결정화를 하기와 같이 수행하였다: 배치 2 및 3 습식 생성물에 있어서: 226 mL의 물을 생성물에 첨가하고, 이어서 50 ℃로 가열하고, 이 지점에서 결정화가 시작될 때까지 고온의 에탄올을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 10 분 동안 유지시키고, 이어서 강한 교반하에 25 ℃에 도달하게 한 후, 여과하여 연황색 분말의 (2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3,4-디올 (12i) (88 g, 52 %)을 제공하였다. 배치 1을 동일한 방식으로 정제하여 33.0 g (59 %)의 연회색 생성물을 제공하였다. 고 진공하에 55 ℃에서 건조 후 총 수득량은 121.0 g (53.5 %)이었다. 배치 1 및 2의 재결정화로부터의 모액을 재처리하여 15.0 g의 연황색 분말 생성물 (12i)을 제공하였다; MP: 238 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.60 (s, 1H), 13.25 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H); 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.33 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 4.8, 3.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H); MS (ES+) 266.3 (M+1); 광 회전 -52.69; (H2O,C=1.15); 분석: C11H15N5O3ㆍ2HCl.0.25H2O에 대한 계산치: C, 38.55; H, 5.15; Cl, 20.44; N, 20.69; 실측치: C, 38.67; H, 5.05; Cl, 20.45; N, 20.42.
(2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28c)로부터 (2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3,4-디올 디히드로클로라이드 (12i)를 제조하기 위한 대안적 방법.
에탄올 (400 mL)중의 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차부톡시 카르보닐)-5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28c) (40 g, 78.29 mmol)의 투명한 용액에 암모니아 (에탄올에 대하여 35 부피%)를 -50 ℃에서 퍼징시켰다. 이러한 냉각된 용액을 오토클레이브에 조심스럽게 붓고 16 h 동안 100-105 ℃에서 가열하였다. TLC를 체크하여 반응 완료를 확실히 하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되게 하였다. 용매를 증류시켜 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28f) 38 g을 암갈색의 끈적이는 덩어리로서 제공하였다.
탈이온수 (584 mL)중의 3차-부틸 (2S,3R,4S,5S)-5-(히드록시메틸)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3,4-디히드록시 카르복실레이트 (28f) (292 g, 799.16 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (423 mL)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 이를 농축하여 건조시켜 (수조 80-90 ℃) 눅눅한 황색 고형물을 얻었다. 이어서, 습식 케이크를 탈이온수 (475 mL)로 희석하고 70 ℃에서 가열되게 하여 투명한 용액을 얻고 50 ℃로 냉각시켰다. 고온의 에탄올 (1.6 L)을 서서히 첨가하여 부분적 침전이 발생하게 하였다. 혼합물을 10 min 동안 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되게 하고 10 ℃로 냉각시키고 동일한 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 얻은 고형물을 여과에 의해 수집하고, 일정한 중량이 수득될 때까지 55-60 ℃에서 건조시켜 (2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3,4-디올 디히드로클로라이드 (12i) (65 g)를 연황색 내지 회백색 고형물로서 제공하였다; MP: 255.5 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.64 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.99 - 5.20 (bs, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+) 266.1 (M+1); 광 회전 -51.74 (H2O,C=0.545); 분석: C11H15N5O3ㆍ2HClㆍ0.25H2O에 대한 계산치: C, 38.55; H, 5.15; Cl, 20.69; N, 20.44; 실측치: C, 38.51; H, 5.11; Cl, 20.57; N, 20.31.
(2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28c) 및 3차-부틸 (2S,3R,4S,5S)-5-(히드록시메틸)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3,4-디히드록시 카르복실레이트 (28f)의 제조
단계 1: D-리보노 락톤 (19b)의 제조
기계적 교반기, 1L 압력-평형 (pressure-equalizing) 첨가 깔때기 및 유효 응축기가 구비된 22-L 삼-구 플라스크를 D-리보스 (19a) (2.0 kg, 13.33 mol) 고체 소듐 바이카보네이트 (2.24 kg, 26.66 mole) 및 물 (12 L)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였으며, 이 시점에서 대부분의 고형물이 사라졌다. 반응 용기를 5 ±1 ℃의 내부 온도를 유지하면서 얼음 배쓰에 넣었다. 첨가 깔때기를 브로민 (710 mL, 13.86 mol)으로 채우고, 브로민을 상기 격렬하게 교반된 수용액에 온도가 5-10 ℃로 유지되도록 약 5 mL/min의 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료되면 (약 2.5 h), 생성된 주황색 용액을 추가의 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 주황색이 완전히 사라질 때까지 고체 소듐 히드로겐 설파이트 (~ 75 g)를 적은 로트 (lot)로 첨가하였다. 투명한 수용액을 20-L 증발 플라스크로 옮기고, 회전 증발기 (80 ℃, 10 mm Hg)에서 4 h의 기간에 걸쳐 증발하여 건조시켜 반-고체 잔류물이 남게 하였다. 잔류물에 에틸 알코올 (~ 4 L)을 첨가하고, 40 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 깔때기 상에서 여과하여 대부분의 불용성 무기 염을 제거하였다. 고체 잔류물을 에틸 알콜 (1 L)로 세척하였다. 여과물을 20-L 증발 플라스크로 옮기고, 회전 증발기 (50 ℃, 10 mm Hg) 상에서 농축하여 건조시켜 고체 잔류물을 제공하였다. 이러한 잔류물에 에틸 알콜 (~ 3 L)을 첨가하고, 슬러리를 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 알콜 (750 mL)로 세척하였다. 생성물 D-리보노 락톤 (19b)을 진공 오븐에서 40 ℃ (0.1 mmHg)하에 건조하였다. 수율 1.28 kg (65 %); M.P. 77 - 80 ℃; 1H NMR (D2O) δ 4.72 (d, 1 H), 4.57 (t, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 3.80 (m, 2 H).
단계 2: 2,3-O-이소프로필리덴 D-리보노-1,4-락톤 (19c)의 제조
50-L 피복된 반응 용기를 D-리보노-1,4-락톤 (19b) (3.0 kg, 20.27 mol), 및 30 L의 ACS 등급 아세톤으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 용기의 내부 온도를 10 ℃로 저하시키고, 진한 황산 (49 mL)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 황산의 첨가시, 내부 반응 온도가 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2.5 - 3 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC (TLC; 9:1, 메틸렌클로라이드:메틸 알콜, R f = 0.75)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 pH가 중성화될 때까지 고체 소듐 바이카보네이트 (~500 g)를 첨가하여 중성화시켰다. 반응 혼합물을 깔때기 상에서 여과하였다. 무기 염을 함유하는 고체 잔류물을 아세톤 (3 L)으로 세척하였다. 여과물을 20-L 증발 플라스크에 옮기고, 증발하여 건조시켜 (50 ℃, 10 mmHg) 반-고체 화합물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 L)중에 취하고, 회전 증발기상에서 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 고체 2,3-O-이소프로필리덴 D-리보노-1,4-락톤 (19c)을 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 16 h 동안 40 ℃ (0.1 mm Hg)에서 건조하였다. 수율: 1.819 kg (48 %); MP 136 - 140 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 4.8 (dd, 2 H), 4.6 (s, 1 H), 3.85 (dd, 2 H), 1.5 (s, 3 H), 1.4 (s, 3 H).
단계 3: 2,3-O-이소프로필리덴 5-O-메탄설포닐 D 리보노-1,4-락톤 (26a)의 제조
ACS 등급 피리딘 (20 L)중의 2,3-O-이소프로필리덴 D-리보노-1,4-락톤 (19c) (4.3 kg, 22.96 mol) 용액을 50 L 반응 용기에서 실온하에 15 min 동안 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 반응 용기의 내부 온도를 -15 ℃로 저하시킨 후 메탄 설포닐클로라이드 (1.96 L, 25.26 mol)를 2 h의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 내부 온도를 0 - 5 ℃에서 유지하였다. 반응 TLC에 의해 SM이 나타나지 않을 때까지 (TLC; 7:3 에틸 아세테이트:헥산, R f = 0.85) 반응물을 0 ℃에서 ~ 2 h 동안 불활성 대기하에 교반하였다. 반응 완료 시, DCM (10 L)을 첨가하고 3N HCl (4 배, pH = 3)로 추출하고, [수성층을 매번 DCM (5L)으로 다시 추출하였음] 이어서 포화된 NaHCO3로 신속하에 세척하였다. 유기 분획물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 시럽으로 증발시켰다. 수득량: 4.89 kg (80 %). 생성물 2,3-O-이소프로필리덴 5-O-메탄설포닐 D 리보노-1,4-락톤 (26a)을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다; 1H NMR (CDCl3) δ 4.8 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.4 (s, 3H).
단계 4: 2,3-O-이소프로필리덴 L 릭소노-1,4-락톤 (26b)의 제조
2,3-O-이소프로필리덴 5-O-메탄설포닐 D 리보노-1,4-락톤 (26a) (3.04 kg, 11.37 mol)에 물 (10 L)을 첨가하고 이어서, 고체 KOH (1.83 kg, 32.77 mol)를 서서히 첨가하였다. (주의: 고체 KOH의 첨가시 화합물이 화합물이 용액으로 되었다. KOH 첨가 동안 반응은 발열성이어서 반응 용기를 얼음 배쓰에 넣어야 한다.) KOH의 첨가가 완료된 때에 반응 온도는 45 ℃에 도달하였다. 반응 혼합물을 ~ 실온 (RT)에서 3 h 동안 교반하였다. 용액을 얼음 배쓰에서 다시 냉각시키고, 이어서 진한 HCl 용액을 사용하여 pH=3 (정확히)으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 고체의 갈색 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 1 h 동안 비등 아세톤 (~ 5 L)과 2회 교반하고, 유기물을 따라냈다. 이어서 잔류하는 염을 최소량의 물에 용해시키고, pH를 진한 HCl (~ 200 mL)을 사용하여 3으로 조정하였다. 수용액을 농축시키고, 고체 잔류물을 아세톤 (~5 L)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고 증발시켜 백색 바늘형의 2,3-O-이소프로필리덴 L 릭소노-1,4-락톤 (26b)을 제공하였다. 결정화를 고온 아세톤중에서 수행할 수 있다. 수득량: 1.60 kg (75 %); 1H NMR (D2O) δ 5.00 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.4 (s, 3H).
단계 5: 2,3-O-이소프로필리덴 5-O-3차부틸디메틸실릴 L 릭소노-1,4-락톤 (26c)의 제조
기계적 교반기가 구비된 22-L 3-구 플라스크에 2,3-O-이소프로필리덴 L 릭소노-1,4-락톤 (26b) (2.0 kg, 10.63 mol), DMAP (~25 g), 이미다졸 (1.60 kg, 23.40 mol, 2.2 당량)를 첨가하고, 1 h 동안 ACS 등급 DMF (8 L)에서 교반하였다. 얼음 배쓰를 이용하여 반응 온도를 0 ℃로 저하시켰다. 반응 혼합물에 TBDMSCl (2.08 kg, 13.81 mol, 1.3 당량)를 2 h의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 대기하에 14 h 동안 실온에서 교반하였다. TLC (7:3, EtOAc: 헥산, R f = 0.80)에 의해 나타난 바대로 반응 완료시, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc (×2)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하여 오일 잔류물을 제공하였다. 생성물을 함유하는 반응 용기를 얼음 배쓰에 넣은 후 헥산 (~3 L)을 첨가하였다. 화합물을 헥산중에서 결정화시켰다. 결정을 여과시키고, 최소량의 헥산으로 결정을 세척하고, 40 ℃의 진공 오븐에 밤새 생성물을 넣어 두어 2,3-O-이소프로필리덴 5-O-3차부틸디메틸실릴 L 릭소노-1,4-락톤 (26c) 3.01 kg (93 %)을 제공하였다; 1H NMR (CDCl3) δ 4.8 (s, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
단계 6: 2-(3차-부틸디메틸실란옥시)-1-(5-히드록시메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔라노-4-일)-에탄올 (26d)의 제조
THF:MeOH (9:1 v/v 혼합물, 15 L)중의 2,3-O-이소프로필리덴 5-O-3차부틸디메틸실릴 L 릭소노-1,4-락톤 (26c) (3.00 kg, 9.93 mol) 용액을 완전한 용해가 관찰될 때까지 RT에서 0.5 h 동안 교반하였다. 반응 용기의 내부 온도를 - 5 ℃로 저하시켰다. 소듐 보로히드라이드 (751 g, 19.86 mol, 2 eq)를 소량으로 나누어서 첨가하여 온도가 15-17 ℃를 초과하지 않게 하였다. 시약의 첨가는 1 h의 기간에 걸쳐 완료하였다. 반응물이 3 h의 기간에 걸쳐 실온에 이르게 한 후, 이 온도에서 18 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 TLC (3:7, 에틸아세테이트:헥산, R f = 0.15)로 모니터링하였다. 반응 완료 시, 용액을 EtOAc (5 L)로 희석하고, 1 N HCl 용액 (2 배)으로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 오일 잔류물을 제공하였다. 여기에 ~ 3 L의 헥산을 첨가하고, 얼음 배쓰에서 증발 플라스크를 냉각시켰다. 결정이 용액으로부터 분리 (crash out)될 것이다. 결정을 여과하고 ~250 mL의 헥산으로 세척하였다. 40 ℃의 진공 오븐에서 24 h 동안 건조하여 2-(3차-부틸디메틸실란옥시)-1-(5-히드록시메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔라노-4-일)-에탄올 (26d)을 제공하였다. 수득량: 2.32 kg (77 %); 1H NMR (CDCl3) δ 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 5H), 1.5 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
단계 7: 메탄설폰산 2-(3차부틸디메틸실라일옥시)-1-1(5-메탄설포닐옥시메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 (26e)의 제조
500 mL 3-구 플라스크를 건조 피리딘 (20 mL), 촉매량의 DMAP로 충전시키고, 이어서 메탄 설포닐 클로라이드 (4.98 mL, 64.4 mmol, 4.0 eq)를 0 ℃에서 첨가하였다. 건조 피리딘 (20 mL)중에 용해된 2-(3차-부틸디메틸실란옥시)-1-(5-히드록시메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔라노-4-일)-에탄올 (26d) (5.0 g, 16.3 mmol)을 반응 용기에 서서히 첨가하였다. 반응물을 불활성 대기하에 이 온도에서 4h 동안 교반하였다. (TLC; 1:9 에틸아세테이트:헥산, R f = 0.85). 반응 완료 시, 1ml의 물 및 100 mL EtOAc을 첨가하고 교반하였다. 유기 층을 물로 추출하고, 건조시키고 증발시켜 메탄설폰산 2-(3차부틸디메틸실라일옥시)-1-1(5-메탄설포닐옥시메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 (26e)의 시럽을 제공하였다. 수득량: 8.7 g (90 %). 미정제물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계 8: 5-O-3차부틸디메틸실릴-1,4-N-벤질이미노-2,3-O-이스프로필리덴-D-리비톨 (26f)의 제조
메탄설폰산 2-(3차부틸디메틸실라일옥시)-1-1(5-메탄설포닐옥시메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 (26e) (8.6 g)에 순수한 벤질아민 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 70 ℃로 48 h 동안 가열하였다. TLC (4:1 헥산:EtOAc, R f = 0.68)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 많은 아민 시약을 함유하는 시럽을 제공하였다. 잔류물을 톨루엔중에 취하고 여기에 드라이 아이스 칩을 첨가하여 염을 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 요망되는 생성물 5-O-3차부틸디메틸실릴-1,4-N-벤질이미노-2,3-O-이스프로필리덴-D-리비톨 (26f) (5.6 g, 92 %)을 제공하였다. 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.2 - 7.4 (m, 5H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.6 - 3.8 (m, 3H), 3.1 (dd, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.5 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
단계 9: 5-O-3차부틸디메틸실릴-1,4-이미노-2,3-O-이스프로필리덴-D-리비톨 (20a)의 제조
EtOH (15 mL)중의 5-O-3차부틸디메틸실릴-1,4-N-벤질이미노-2,3-O-이스프로필리덴-D-리비톨 (26f) (5.93 g, 15.74 mmol)에 Pd/C (50 mg)를 첨가하고, 반응을 5 h 동안 또는 TLC (3:2, 헥산:EtOAc, R f = 0.18)가 반응이 완료됨을 나타낼 때까지 80 psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과시키고, 셀라이트 패드를 EtOH (25 mL)로 세척하였다. 여과물을 밀리포어 필터 (0.25 μm)를 통해 통과시켜 미량의 촉매를 제거하고 증발시켜 5-O-3차부틸디메틸실릴-1,4-이미노-2,3-O-이스프로필리덴-D-리비톨 (20a)를 시럽으로서 제공하였다. 수득량: 3.5 g (75 % - 단계); 1H NMR (CDCl3) δ 4.65 (m, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.24 (t, 1H), 3.00 (d, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
단계 10: (3aR,4R,6aS)-4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤 (20b)의 제조
톨루엔 (470 mL)중의 5-O-3차부틸디메틸실릴-1,4-이미노-2,3-O-이스프로필리덴-D-리비톨 (20a) (94 g, 327 mmol) 용액을 톨루엔 (470 mL)중의 N-클로로숙신이미드 (54.6 g, 408.8 mmol) 현탁액에 17 내지 23 ℃에서 60 내지 90 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 내지 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, -3 내지 3 ℃로 냉각시키고, 추가 1 시간 동안 교반하였다. 숙신이미드 부산물을 여과에 의해 제거하고, 여과된 용액을 테트라부틸-암모늄 브로마이드 (10.53 g, 32.7 mmol)를 함유하는 60% 포타슘 히드록시드 용액 (458 g, 305 mL 물중의 8175 mmol)으로 직접 충전시켰다. 반응 혼합물을 17 h 동안 -5 내지 5 ℃에서 교반하였다. 이어서, 물 (700 mL)을 2-상 혼합물에 첨가하여 무기 침전물을 용해시키고, 톨루엔 생성물 용액을 암모늄 아세테이트 완충제 (pH ~4.5)로 세척하고, 염수 (700 mL)로 완충시키고, 트리에틸아민으로 안정화시킨 후, 마그네슘 설페이트를 통한 순환에 의해 건조시키고 이어서 마그네슘 설페이트로 반응기를 충전시켰다. 톨루엔중의 (3aR,4R,6aS)-4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤 (20b)을 함유하는 건조된 용액을 다음 단계에 즉시 그대로 사용하였다.
단계 11: 1S-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1-C-[(4-메틸옥시피롤로[3,2-d]피리미딘-9-N-(벤질옥소메틸)-7-일)]-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리딘-D-리비톨 (26g)의 제조
6-메톡시-N-(벤질옥시메틸)-9-데아자하이포잔틴 (27f) (271.0 g, 0.775 mole)을 N2 대기하에서 무수성 아니솔 (1.7 L)을 함유하는 22 L 3-구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이러한 혼합물이 균질하게 될 때까지 (45 ℃) 혼합물을 완만하게 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 무수성 에테르 (2.9 L)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 냉각 배쓰에 넣고, 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 -70 ℃로 냉각시켰다. - 20℃에서, 브로마이드가 미세한 백색 고형물로서 침전되기 시작하였다. 이러한 현탁액에 적하 깔때기를 통해 1.2 h 기간에 걸쳐 nBuLi (1.6 N, 486 mL, 0.778 mol)를 첨가하여 내부 온도가 < -50 ℃로 유지되게 하였다. 마지막 첨가 후, TLC (30 % EtOAc/헥산) 분석은 브로마이드가 <2%로 잔존함을 나타내었다. 톨루엔중의 (3aR,4R,6aS)-4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤 (20b) (183 g, 0.642 mole)을 내부 온도를 -50 ℃ 미만으로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 15분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물은 연한 호박색이었다. 반응 플라스크를 냉각 배쓰로부터 제거하고 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 -2 ℃로 가온되게 하였으며, TLC (40% EtOAc/헥산, 엘리히 시약으로 가시화)는 (3aR,4R,6aS)-4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤 (20b)이 남아있지 않음을 나타냈다. 반응물을 H2O (2 L)로 켄칭시키고, 에테르 (2 x 2 L)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (60 ℃에서의 고 진공을 이용하여 아니솔을 제거하였음) 1S-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1-C-[(4-메티옥시피롤로[3,2-d]피리미딘-9-N-(벤질옥소메틸)-7-일)]-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리딘-D-리비톨 (26g)의 미정제 어두운 오일을 제공하고, 이는 다음 단계에 사용하기에 적합하다. 수득량 284 g (79 %). 소량 (5 g)의 미정제 혼합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산중의 0-40 % 에틸아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 1S-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1-C-[(4-메티옥시피롤로[3,2-d]피리미딘-9-N-(벤질옥소메틸)-7-일)]-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리딘-D-리비톨 (26g)을 주황색 시럽 (3.4 g)으로서 제공하였다; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.02 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.8 (s, 9 H), 1.25 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 3.11-3.20 (m, 1 H), 3.60-3.71 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 4.26 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 4.49 (s, 2 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 4.81-4.85 (m, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 7.21-7.32 (m, 5 H), 7.80 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ -5.46, -5.43, 18.30, 25.53, 25.88, 27.63, 53.43, 61.59, 62.54, 66.14, 70.14, 76.93, 82.32, 86.40, 114.43, 116.22, 116.56, 127.67, 127.93, 128.43, 130.55, 136.93, 149.61, 149.82, 156.16; IR 3420, 1610 cm-1; MS (ES+) m/z 555.3; 분석: C29H42N4O5Si에 대한 계산치: C, 62.79; H, 7.63; N, 10.10; 실측치: C, 62.95; H, 7.59; N, 9.95.
단계 12: 1S-N-3차-부톡시카르보닐-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1-C-[(4-메티옥시피롤로[3,2-d]피리미딘-9-N-(벤질옥소메틸)-7-일)]-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리딘-D-리비톨 (26h)의 제조
미정제 1S-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1-C-[(4-메티옥시피롤로[3,2-d]피리미딘-9-N-(벤질옥소메틸)-7-일)]-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리딘-D-리비톨 (26g) (275 g, 0.496 mole)을 CH2Cl2 (1.4 L) 중에 취하고, 아이스/물 배쓰에서 5 ℃로 냉각시켰다. 이러한 냉각된 혼합물에 Boc2O (168.5 g, 0.772 mole)를 4번에 나누어서 첨가하여 반응 혼합물 온도가 < 10 ℃로 유지되게 하였다. 30 min 후, TLC (40 % 에틸아세테이트/헥산)는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타냈다. 미정제 생성물을 SiO2 (700 g) 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 1.5 kg, 헥산중의 10% 에틸아세테이트로 용리)로 정제하였다. 적합한 분획물을 풀링시키고, 진공하에 농축하여 1S-N-3차-부톡시카르보닐-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1-C-[(4-메티옥시피롤로[3,2-d]피리미딘-9-N-(벤질옥소메틸)-7-일)]-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리딘-D-리비톨 (26h) (272 g, 84 %)을 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (CDCl3) δ 0.02 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.82 (s, 9 H), 1.31-1.58 (m, 15 H) 2.05-2.09 (m, 1 H); 3.58-3.80 (m, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.17-4.32 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.84-5.71 (m, 4 H), 7.19-7.33 (m, 5 H), 7.46 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ -5.31, -5.20, 14.10, 14.20, 18.32, 21.01, 22.64, 25.56, 25.93, 27.46, 28.46, 31.58, 53.44, 60.34, 62.48, 70.08, 76.96, 79.84, 111.69, 115.89, 127.67, 127.93, 128.43, 136.90, 148.62, 149.90, 154.38, 156.19; IR 1692, 1608 cm-1; MS (ES+) m/z 655.3; 분석: C34H50N4O7Si에 대한 계산치: C, 62.43; H, 7.65; N, 8.56; 실측치: C, 62.79; H, 7.89; N, 8.47.
단계 13: (3aR,4R,6S,6aS)-3차-부틸 4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (26i)의 제조
목탄상 팔라듐 히드록시드 (120 g, 50 % 습식 형)로 2 L 원뿔형 플라스크를 충전시켰다. 메탄올 (7.60 kg)을 칭량하여 20 L 폴리드럼에 넣었다. 0.80 kg의 이러한 메탄올을 사용하여 팔라듐 히드록시드 촉매를 함유하는 원뿔형 플라스크에 옮기고 원뿔형 플라스크를 휘저어 균질한 혼합물을 제조하였다. 이어서 이러한 현탁액을 20 L 수소화 용기에 붓고, 이를 질소로 퍼징하였다. 목탄상의 잔여 팔라듐 히드록시드를 메탄올 (25 mL)로 원뿔형 플라스크로부터 수소화 용기로 린싱하였다. 1S-N-3차-부톡시카르보닐-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1-C-[(4-메티옥시피롤로[3,2-d]피리미딘-9-N-(벤질옥소메틸)-7-일)]-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리딘-D-리비톨 (26h) (380 g)로 10 L 폴리드럼을 충전시킨 후, 20 L 폴리드럼으로부터의 1.32 kg의 메탄올로 충전시켰다. 1S-N-3차-부톡시카르보닐-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1-C-[(4-메티옥시피롤로[3,2-d]피리미딘-9-N-(벤질옥소메틸)-7-일)]-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리딘-D-리비톨 (26h)의 이러한 메탄올 용액으로 20 L 수소화 용기를 충전시켰다. 20 L 폴리드럼중의 나머지 메탄올을 린스로서 사용하여 10 L 폴리드럼을 경유해서 용기를 충전시켰다. 메탄올중 암모니아 용액 (7.0 M, 0.68 kg)을 측량하여 10 L 폴리드럼에 넣고, 수소화 용기로 옮겼다. 용기를 수소 가스로 5 bar로 가압시키고, 내용물을 진탕하에 35 ℃로 가열하였다. 이러한 반응 조건을 20 h 동안 유지하면서 필요에 따라 수소로 가득채웠다. 이러한 시간 후, HPLC 분석은 대략 2 % 출발 물질이 잔존함을 나타냈으며, 이는 반응이 충분히 완료되었음을 시사한다. 용기의 내용물을 20 L 폴리드럼으로 옮기고, 이어서 셀라이트의 베드를 통해 여과하였다. 이러한 작업 동안 필터 깔때기 상으로 질소를 퍼징시키고, 메탄올 (1.50 kg)을 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. 여과물 및 세척물을 회전 증발기로 옮기고 감압하에 0.48 kg의 중량으로 농축시켰다. 메탄올 (2.50 kg)을 회전 증발기 플라스크에 첨가하고, 용액을 일정한 질량 (0.340 kg, 대략적으로 정량적인 수율)으로 농축시켰다. 추가적인 메탄올 (1.0 kg)을 생성물 (3aR,4R,6S,6aS)-3차-부틸 4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (26i)에 첨가하여 다음 단계에 사용하기 위한 용액을 제조하였다.
단계 14: 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-일)-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 히드로클로라이드 (26j)의 제조
(3aR,4R,6S,6aS)-3차-부틸 4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (26i)의 용액을 메탄올로 희석하여 총 용적 2.5 L를 생성시키고, 기계적 교반기, 환류 응축기 및 내부 온도계가 구비된 5 L 다중구 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 오일 배쓰를 사용하여 용액을 가열하고, 동시에 진한 염산 (37 %, 2.18 L 또는 2.62 kg)으로 40분에 걸쳐 충전시켰다 (이러한 시간 동안 내부 온도는 43 ℃로부터 58 ℃로 상승하였다). 추가의 6 h 동안 가열을 계속하여 내부 온도가 68 ℃에 도달하게 하고, 이 지점에서 용액을 실온으로 냉각되게 하고 추가의 15 h 동안 교반하였다. 갈색 용액을 회전 증발기 상에서 1.5 - 2.0 L의 용적으로 농축시킨 후, 물 (0.5 L)을 첨가하였다. 현탁액을 다시 5 L 플라스크로 옮기고, 가열하여 고형물을 재-용해시켰다. 추가적인 물 (0.50 L)을 첨가한 후, 이를 50 ℃에서 달성하였다. 목탄 (95 g)을 첨가하고, 현탁액을 50 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 목탄을 셀라이트 패드를 통해 여과에 의해 제거하고, 물 (대략적으로 1.0 L)로 세척하였다. 이제 부분적으로 탈색된 여과물 및 세척물을 회전 증발기상에서 0.95 L의 용적으로 농축하였다. 주위 온도 용액을 10 L 플라스크로 옮기고, 진탕하에 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 에탄올 (7.90 L)을 이러한 용액으로 나누어서 첨가하고, 생성물이 결정화되게 하였다. 추가의 2 h에 걸쳐 교반하고, 내부 온도가 5 ℃로 저하하였다. 고형 생성물을 질소의 블랭켓하에 여과에 의해 수집하고, 사전-냉각된 에탄올 (3 x 250 mL)로 세척하였다. 생성물을 30 분 동안 필터 깔때기 상에서 빼내 건조시킨 후, 건조 트레이로 옮겼다. 생성물을 밤새 70 ℃에서 오븐 건조하여 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-일)-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 히드로클로라이드 (26j)를 회백색 고형물 (101.2 g, 58 %)로서 제공하였다. 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-일)-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 히드로클로라이드 (26j) (101.2 g)로 20 L 피복 용기를 충전시켰다. 물 (1.52 L)을 첨가하고, 고형물이 용해될 때까지 현탁액을 진탕시켰다. 진한 염산 (37 %, 63.6 mL)을 충전시키고, 용액을 25 ℃에서 교반하였다. 균질해지면, 용액을 폴리드럼으로 따르고, 용기를 물 (506 mL)로 린스 세척하였다. 정화 단계 후, 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-일)-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 히드로클로라이드 (26j)의 용액을 폴리프로필렌 필터 깔때끼상의 여과지를 통해 여과한 후, 용기에 다시 충전시켰다. 또한, 이러한 방식으로 세척물을 여과한 후, 용기로 다시 충전시켰다. 용액을 대략 15 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 에탄올 (1.0 L)을 교반된 용액에 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-일)-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 히드로클로라이드 (26j) 시드 결정 (2.0 g)을 첨가하여 결정화를 유도하였다. 70 분 후, 에탄올 (1.0 L)을 첨가하고, 현탁액을 15 ℃에서 추가의 19.5 h 동안 교반하였다. 추가의 에탄올 (8.0 L)을 현탁액에 첨가하고, 15 ℃에서의 교반을 추가의 5 h 동안 계속하였다. 자켓 온도를 0 ℃로 설정하고, 추가로 2 h 동안 교반을 계속하였다. 이 시점에서, 현탁액을 폴리드럼에 따르고, 폴리프로필렌 필터 깔때기에서의 여과지를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 냉각된 에탄올 (1.0 L 이어서, 0.5 L)로 세척하고, 필터 깔때기상에서 30 분 동안 빼내 건조하였다. 이어서, 고형물을 건조 트레이에 옮기고, 70 ℃에서 밤새 오븐 건조시켜 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-일)-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 히드로클로라이드 (26j)를 회백색 고형물 (176.9 g, 87 % 회수율)로서 제공하였다.
단계 15: (2R,3R,4S,5S)-3차-부틸 3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)-5-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28a)의 제조
물 : 메탄올 혼합물 (1:1, 10.4 L) 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-일)-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 (26j) (446.19 gm, 1.47 mol) 현탁액에 트리에틸아민 (621 mL, 4.42 mol, 3.0 eq)을 실온에서 첨가한 후, (Boc)2O (987 g, 4.53 mol, 3.1 eq)를 첨가하였다. (Boc) 2O의 첨가 후 반응 혼합물이 투명한 색의 용액이 되었으며, 내부 온도는 28 ℃로부터 33 ℃로 약간 상승하였다. 1시간 교반 후 용액이 약간 탁해지기 시작했다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5.0 L)로 세척하고, 고 진공하에 50 ℃에서 건조하여 (2R,3R,4S,5S)-3차-부틸 3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)-5-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28a) (482 g, 89 %)를 회백색 고형물을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 5.73 - 5.20 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.74 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 1.39 - 1.00 (m, 9H); MS (ES+) 755.1 (2M+Na), (ES-) 731.7 (2M-1); 분석: C16H22N4O6에 대한 계산치: C, 52.45; H, 6.05; N, 15.29; 실측치: C, 52.24; H, 6.02; N, 15.05.
단계 16: (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28b)의 제조
피리딘 (740 mL, 9.21 mole, 7 당량)중의 (2R,3R,4S,5S)-3차-부틸 3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)-5-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28a) (482 g, 1.32 mole, 1.0 당량)의 현탁액에 DMAP (3.22 g, 26.32 mmol, 0.02 당량) 및 아세트산 무수물 (435 mL, 4.61 mmol, 3.5 eq)을 실온에서 첨가하였다. 아세트산 무수물의 첨가시 내부 온도가 증가하기 시작하였으며, 따라서 빙수 배쓰 냉각이 요구되었다. 무수물의 전체 첨가시, 온도는 67 ℃로 상승된 후 실온으로 저하되었다. 반응물이 25 ℃에 도달한 후 빙수 배쓰를 제거하였다. 현탁액은 투명한 용액을 제공하지 않았으나 더 밝은 현탁액이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 14 h 동안 교반하여 불투명 용액을 수득하였다. 처리된 분취물은 TLC (9:1 클로로포름: 메탄올)에 의해 출발 물질이 더 이상 남아있지 않으며, 단지 2개의 주요 스팟이 존재함을 보여주며, MS는 생성물에 있어서는 (493.0, M+1) 및 테트라아세틸화된 생성물에 있어서는 (M+1= 535)에서의 2개의 주요 피크를 나타낸다. 반응 혼합물을 3.0 L의 클로로포름으로 희석하고, 10 분 동안 교반한 후, 2.0 L의 탈이온수를 첨가하였다. 왁스같은 백색의 비공지 생성물이 수성 유기상 계면에 형성되었다. 이러한 비공지의 생성물은 분할이 이루어진 후 수성상에 남아있었다. 유기상을 분리하고, 2.0 L의 물로 다시 세척하였다. 합친 물 층을 다시 1.0 L의 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기상을 수성 2.0 N HCl (2 x 1.0 L), 물 (2 x 1.0 L), 포화된 소듐 바이카보네이트 (2 x 1.0 L) 및 염수 (2 x 1.0 L)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 및 50-55 ℃ 수조하에 농축하여 건조시켰다. 증류물이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 진공을 고 진공 오일 펌프로 바꿔 조밀한 시럽 생성물을 제공하였다. 둥근 바닥 플라스크를 고 진공 오일 펌프에서 14 h 동안 방치하여 잔여 피리딘을 최소화시켰다. (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28b)의 조밀한 잔류물과 고은 백색 고형물로 변하는 고체 포말의 조합물을 수득하였다 (715, 110 % 수율). 이러한 백분율은 테트라아세틸화된 화합물의 양을 반영한다. 생성물은 다음 단계에 그대로 사용되기에 충분히 순수하였다. 혼합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산중의 0-100 % (9:1) 에틸 아세테이트/메탄올로 용리)를 사용하여 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28b)를 백색 고형물로서 제공함으로써 분석 샘플을 제조하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (s, 1H, D2O 교환가능), 11.98 (s, 1H, D2O 교환가능), 7.82 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.37 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 12.6 Hz, 9H), 1.23 (dd, J = 39.9, 32.8 Hz, 9H); MS (ES+) 493.0 (M+1); (ES-) 526.7 (M+Cl); 분석: C22H28N4O9에 대한 계산치: C, 53.65; H, 5.73; N, 11.38; 실측치: C, 53.18; H, 5.89; N, 11.10.
단계 17: (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28c)의 제조
아세토니트릴 (2.75 L)중의 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28b) (622 g, 1.26 mol, 1.0 eq) 용액에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (575 g, 2.5 mol, 2.0 eq), 디메틸아닐린 (240 mL, 1.9 mol, 1.5 eq), 이어서 POCl3 (706 mL, 7.58 mol, 6.0 eq)를 실온에서 첨가하였다. 투명한 연황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 서서히 가열하고, 이 온도에서 10 분 동안 유지하였다. 9:1 클로로포름:메탄올중의 TLC는 반응이 >98%로 완료됨을 보여주었다. 검정색 균질 용액을 50.0 ℃로 냉각시키고, 진공하에 농축하여 (수조 70-73 ℃) POCl3를 제거하였다; 더 이상 증류물이 보이지 않을 때까지 잔류물을 오일 펌프 고 진공하에 두었다. 잔류물을 3.0 L의 클로로포름 중에 용해시키고, 중성 pH가 수득될 때까지 수성의 포화된 소듐 바이카보네이트로 신속하고 조심스럽게 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 L), 염수 (2 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 건조시켰다 (50-53 ℃의 수조). (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28c)의 검정색 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 0.5 g을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 헥산중의 0 내지 50 % 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용리)를 사용하여 정제하고 수득된 관련 생성물을 헤테르/헥산중에 용해시키고, 밤새 방치하고, 형성된 결정 (301 mg)을 여과에 의해 수집하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28c)를 백색 고형물로서 제공함으로써 분석용 샘플을 제조하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.65 (s, 1H), 7.87 (bs, 1H), 5.79 (bs, 1H), 5.44 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.56 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 1H), 4.08 (bs, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.38 (s, 4H), 1.13 (s, 5H); MS (ES+) 510.865 (M+1), (ES-) 508.717 (M-1); 분석: C22H27ClN4O8에 대한 계산치: C, 51.72; H, 5.33; Cl, 6.94; N, 10.97; 실측치: C, 51.91; H, 5.32; Cl, 6.76; N, 10.90.
단계 18: (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28d)의 제조
DMF (1.5 L)중의 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28c) (622 g, 1.26 mol, 1 eq) 용액에 소듐 아지드 (411 g, 6.32 mol, 5 eq.)를 첨가하고, 60 ℃에서 10 h 동안 교반하면서 가열하고, 이 시점에 반응이 완료되었다 (9:1 클로로포름 메탄올 및 1:1 헥산: 에틸 아세테이트에서의 TLC). 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, 얼음 (2 L)에 붓고 클로로포름 (2 x 1 L)으로 추출하였다. 클로로포름 층을 조합하고, 물 (2 x 2 L), 염수 (2 L)로 세척하고, 건조하고, 여과시키고, 진공 (수조 70-80 ℃) 하에 농축하여 검정색 슬러지를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 슬러지 정제를 달성하였다 (987 g의 검정색 슬러지, 8x30 인치 컬럼, 1/2 전체 실리카 겔, 용리 프로파일 헥산:에틸아세테이트; 9:1 (40.0L); 7:3 (20.0L); 6:4 (20.0L); 1:1 (20L); 4:6 (20.0L) 및 2:8 (20.0L)). 적합한 분획물을 풀링시키고, 진공하에 농축하여 (수조 50.0 ℃) (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28d) (2 단계에 있어서 407.05 g, 62.3 % 수율)를 진한 붉은색의 꿀 같은 생성물로서 제공하였다. 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산중 0-100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28d)를 주황색 고형물로서 제공함으로써 분석 샘플을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.08 (d, J = 155.6 Hz, 1H, D2O 교환가능), 9.86 (s, 1H), 7.61 (d, J = 76.8 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (d, J = 9.9 Hz, 6H), 1.23 (dd, J = 39.8, 32.7 Hz, 9H); MS (ES+) 518.0 (M+1), 540 (M+23); (ES-) 516.4 (M-1); 분석: C22H27N7O8에 대한 계산치: C, 51.06; H, 5.26; N, 18.95; 실측치: C, 50.97; H, 5.30; N, 18.62.
단계 19: (2R, 3R, 4S, 5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아미노-5H-피롤로 [3, 2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐) 피롤리딘-3, 4-디일 디아세테이트 (28e)의 제조
(2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28d)를 하기와 같이 3개의 상이한 배치에서 환원시켰다.
배치 1: 2.0 L Parr 테플론 (Teflon) 삽입 수소화기에 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28d) (108.01 g, 메탄올중 300 mmol, 800 mL), Pd(OH)2 (21.6 g, 20 % w/w)을 첨가하였다.
배치 2: 2.0 L Parr 테플론 삽입 수소화기에 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28d) (140.70 g, 메탄올중 271.9 mmol, 1.0 L), Pd(OH)2 (28.14 g, 20 % w/w)를 첨가하였다.
배치 3: 2.0 L Parr 테플론 삽입 수소화기에 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28d) (140.7 g, 메탄올중 271.9 mmol, 1.0 L), Pd(OH)2 (28.14 g, 20 % w/w)를 첨가하였다.
반응 혼합물을 150 psi에서 15-18 h 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 일정 중량이 될 때까지 여과물을 진공 (수조 60-70 ℃)하에 농축하여 어두운 색의 생성물 (2R, 3R, 4S, 5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐) 피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28e) (328.8 g, 89 %)을 제공하였다. 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하기에 충분히 순수하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름중 0-10 % 메탄올)를 사용하여 혼합물을 정제함으로써 분석 샘플을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.44 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 9H), 1.48 - 1.14 (m, 9H); MS (ES+) 492.1 (M+1); (ES-) 526.4 (M+Cl); 분석: C22H29N5O8.1.25H2O에 대한 계산치: C, 51.41; H, 6.18; N, 13.62; 실측치: C, 51.24; H, 5.92; N, 13.33.
단계 20: (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28f)의 제조
배치 1. 실온에서 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28e) (81.5 g, 165.8 mmol)에 무수성 메탄올 (370 mL)을 첨가하고, 이어서 NaOMe (소듐 메톡시드, 메탄올중 25 wt. % 용액, 4.49 g, 20.76 mmol)을 첨가하였다. TLC (클로로포름:메탄올 9:1)가 모든 출발 물질이 반응하였음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다.
배치 2. 실온에서 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28e) (117.8 g, 239.6 mmol)에 무수성 메탄올 (530 mL)을 첨가하고, 이어서 NaOMe (소듐 메톡시드, 메탄올중 25 wt. % 용액, 6.58 g, 30.45 mmol)를 첨가하였다. TLC (클로로포름:메탄올 9:1)가 모든 출발 물질이 반응하였음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다.
배치 3. 실온에서 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28e) (129.5 g, 263.5 mmol)에 무수성 메탄올 (584 mL)을 첨가하고, 이어서 NaOMe (소듐 메톡시드, 메탄올중 25 wt. % 용액, 6.99g, 32.35 mmol)을 첨가하였다. TLC (클로로포름:메탄올 9:1)가 모든 출발 물질이 반응하였음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다(7-8 h).
상기 용액을 농축시켜 (수조 65-75 ℃) (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28f)를 제공하였으며, 이는 다음 단계에 그대로 사용되기에 충분히 순수하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름중 0-10 % 메탄올)를 사용하여 혼합물을 정제함으로써 분석 샘플을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.82 (s, 3H), 5.04 - 4.91 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 1.15 (2s, 9H); MS (ES+) 366.1 (M+1); (ES-) 400.3 (M+Cl); 분석: C16H23N5O5.0.25H2O에 대한 계산치: C, 51.33; H , 6.46; N, 18.71; 실측치: C, 51.04; H, 6.43; N, 18.48.
메톡시-N-(벤질옥시메틸)-9-브로모-9-데아자하이포잔틴 (27f)의 제조
단계 1: 디메틸 3-아미노-1H-피롤-2,4-디카르복실레이트 (27b)의 제조
메탄올 (3.6 L)중의 디에틸 아미노말로네이트 (370.4 g, 1.75 mol) 용액에 NaOMe (975 mL, 5.25 mol)의 5.4M 용액을 실온에서 한번에 첨가하였다 (반응 혼합물은 연갈색이다). 반응 혼합물에 에틸 (에톡시메틸렌)시아노아세테이트 (27a) (296 g, 1.75 mol)를 세 부분으로 나누어서 첨가하였다 (첨가 동안 큰 온도 변화는 관찰되지 않았음, ~1 ℃ 변화, 반응 색상은 연갈색에서 암갈색으로 변화됨). 반응 혼합물을 48 h 동안 환류하에 가열시켰다 (TLC 분석 (헥산중 50 % 에틸아세테이트)을 수행하여 출발 물질의 소멸을 체크하였다). 반응 혼합물을 AcOH (210 mL, 3.5 mole)를 첨가함으로써 pH 6으로 중성화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물 (3 L)과 분쇄하고, 여과하고, 물 (500 mL) 및 헥산으로 세척하였다. 48 h 동안 60 ℃의 진공 오븐에서 공기 건조시켜 디메틸 3-아미노-1H-피롤-2,4-디카르복실레이트 (27b) 287 g (83 %)를 갈색 고형물로서 제공하였다. 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (27c)의 제조
에탄올 (2.8 L, 2 mL/mmole)중의 디메틸 3-아미노-1H-피롤-2,4-디카르복실레이트 (27b) (286 g, 1.44 mole)와 포름아미딘 아세테이트 (451g, 4.33 mole)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 초기에는 불균질하였으나, 2h 가량 환류시킨 후, 균질한 암갈색으로 보였다 (고형물이 용액으로부터 침전되기 시작했기 때문에 교반은 어려웠다). 분취물의 TLC 분석 (헥산중의 50 % 에틸 아세테이트)은 여전히 일부 비반응된 출발 물질이 존재함을 나타냈다. 반응 혼합물을 추가로 24 h 동안 환류하에 계속 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 수득된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하고 진공하에 건조시켜 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (27c) (223 g, 80 %)을 연갈색 고형물로서 제공하였다. 물질을 정제 없이 그대로 사용하였다.
단계 3: 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (22a)의 제조
2 N KOH (1.35 L, 2.7 mole)중의 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (27c) (130.4 g, 0.675 mole)의 혼합물을 완만한 환류하에 40 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 냉각시키고, 빙초산 (162 mL, 2.7 mole)으로 조심스럽게 pH 6으로 중성화시켰다 (탈카르복실화로 인한 포말이 관찰되었으며, 반응 혼합물의 색상은 검정색이었다). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 250 mL)로 세척하고, 공기 건조시키고, 고 진공하에 P2O5 상에서 건조시켜 생성물을 거무스름한 회색 고형물 (145 g, 159 %)로서 제공하였다. 생성물의 NMR은 많은 아세트산 또는 이의 염을 나타냈으며, 따라서, 수율이 더 높았다 (TLC는 용매 시스템으로서 CMA-80을 사용하여, 기준치의 깨끗한 생성물과 일부 생성물을 나타냈다). 생성물을 물 (400 mL)과 분쇄하고, 비등 (effervescence)이 나타나지 않을 때까지 포화된 수성 NaHCO3로 중성화시켰으며, pH는 약 7-8이다). 거무스름한 회색 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 48 h 동안 공기 건조하여 67.62 g (74 %)의 생성물을 제공하였다. 생성물을 에탄올 환류 온도하에 진공에서 추가로 건조시켜 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (22a)을 거무스름한 회색 분말로서 제공하였다; 분석적으로 순수한 샘플의 MP > 250℃; 1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.05 (s, D2O 교환가능, 1H), 11.82 (s, D2O 교환가능, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.35 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) 153.88, 144.80, 141.66, 127.51, 117.92, 103.10; IR (KBr) 3107, 3030 및 1674 cm-1; MS (ES+) 136.2 (M+1); 분석: C6H5N3O에 대한 계산치: C, 53.33; H, 3.73; N, 31.10; 실측치: C, 53.38; H, 3.77; N, 31.11.
단계 4: 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘 (27d)의 제조
N2 하의 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (22a) (31.08 g, 230 mmol)의 샘플에 포스포러스 옥시클로라이드 (60 mL, 644 mol, 2.8 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1h 동안 환류하에 가열시키고, 이 시간 동안 반응은 검정색을 띠며 균질하게 되었다. 반응을 빙-수 조에서 냉각시킨 후, 교반하면서 깨진 얼음 (775 mL)에 부었다. 수용액의 pH를 진한 NH4OH (225 mL)로 ~ pH 8로 서서히 조절하면서 혼합물을 계속 냉각시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 고형물을 건조 트레이로 옮기고, 110 ℃에서 진공하에 건조시켜 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘 (27d) (31.48 g, 89 %)을 암회색 고형물로서 제공하였다. 분석 샘플을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc-헥산, 35:65) 이어서, 관련 분획물의 증발에 의해 수득하였다. 고형물을 EtOAc-MeOH와 분쇄하여 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘 (27d)을 회백색 고형물로서 제공하였다. MP >150 ℃ (dec); 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.43 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz; D2O는 d로 교환 붕괴, 1H), 6.72 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz; D2O는 d로 교환 붕괴, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) 151.30, 149.58, 142.12, 134.83, 124.32, 102.70; IR (순수) 3128, 3078, 2979, 1621 cm-1; MS (ES+) 154.01 (100 %, M+1) 및 156.01 (33 %); 분석: C6H4N3Cl에 대한 계산치: C, 46.93; H, 2.63; N, 27.36; Cl, 23.09; 실측치: C, 47.10; H, 2.79; N, 27.15; Cl, 22.93.
단계 5: 6-메톡시-N-(벤질옥시메틸)-9-데아자하이포잔틴 (27e)의 제조
4 ℃로 냉각된 무수성 THF (1.0 L)중의 사전 세척된 NaH (20 g, 500 mmol, 1.25 eq, 60 % 오일 분산, 헥산으로 2회 세척)의 현탁액에 고체 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘 (27d) (61.4 g, 400 mmol)을 N2 하에 교반하면서 10-15 min에 걸쳐 나누어서 부분적으로 조심스럽게 첨가하여 H2 기체 발생을 제어하였다. 약 한 시간 후, 기체 발생이 중단하였으며, 벤질 클로로메틸 에테르 (61 mL, 440 mmol, 1.1 eq)를 45 min에 걸쳐 4 ℃에서 적가하였다 (추가적인 기체 발생이 관찰되었다). 생성 혼합물을 주위 온도로 가온되게 하고 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 ℃로 냉각시키고, 소듐 메톡시드 (93 mL, 메탄올중 5.4 M 용액, 500 mmol)로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온되게 하고, 빙초산 (30 mL, 500 mmol)으로 pH 6으로 중성화시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (2 x 400 mL)과 분쇄하였다. 수성층을 따라내고, 잔류물을 진공하에 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)중에 취하고, 비등하여 환류시키고, 플루티드 여과지를 통해 여과시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)와 비등시키고, 여과하였다 (뒤에 남은 잔류물은 원하지 않는 화합물이며, TLC 분석 (헥산중의 50% 에틸 아세테이트)에서 이동하지 않음). 여과물을 합치고, 진공하에 250 mL로 농축시키고, 냉장고에서 밤새 보관하였다. 수득된 갈색 결정을 여과에 의해 수집하고, 아이스 콜드 에틸아세테이트/헥산 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조하여 6-메톡시-N-(벤질옥시메틸)-9-데아자하이포잔틴 (27e) (46.64 g, 43 %)을 주황색 갈색 고형물로서 제공하였다. 분석 샘플을 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 제조하였다; MP 123 - 127 ℃; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.22 (m, 5 H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H); 13C-NMR (DMSO-d6) 156.11, 151.59, 150.09, 137.82, 134.80, 128.53, 127.87, 127.77, 114.99, 103.08, 77.55, 69.95, 53.73; IR (KBr) 1602 cm-1; MS (ES+) 269.97 (M+1); 분석: C15H15N3O2에 대한 계산치: C, 66.90; H, 5.61; N, 15.60; 실측치: C, 67.09; H, 5.60; N, 15.60.
단계 6: 6-메톡시-N-(벤질옥시메틸)-9-브로모-9-데아자하이포잔틴 (27f)의 제조
N2 하에 4 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (225 mL) 중의 6-메톡시-N-(벤질옥시메틸)-9-데아자하이포잔틴 (27e) (59.81 g, 222 mmol) 용액 (균질성 반응 혼합물)에 NBS (40.3 g, 224 mol, 1.01 eq)를 30 min에 걸쳐 나누어서 첨가하여, 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 0 ℃에서 15 min 동안 교반하고, 15 min에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다 (TLC 분석 헥산중의 50 % 에틸 아세테이트). 반응 혼합물을 진공 여과하여 불용성 숙신이미드를 제거하였다. 여과물을 물 (2 x 250 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하여 생성물을 연갈색 고형물로서 제공하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 비등시켜 용해시키고, 헥산 (200 mL)으로 희석하였다. 용액을 비등하여 환류시키고, 매우 신속하게 고온 여과하였다 (고형물 결정화를 회피하기 위해). 그 후, 여과물을 비등시키고, 200 mL 증분씩 헥산을 첨가하였다 (헥산 1600 mL의 총 용적). 필요에 따라 고온 용액을 따라내어 불용성 잔류물을 제거하였다 (생성물은 헥산중의 고온 10 % 에틸 아세테이트에서 가용성임). 고온 여과물을 실온으로 가온되게 한 후, 냉동기에서 밤새 보관하였다. 수득된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고 진공하에 실온에서 건조시켜 6-메톡시-N-(벤질옥시메틸)-9-브로모-9-데아자하이포잔틴 (27f) (59.6 g, 77 %)을 연황색 고형물을 제공하였다: MP 103 - 108 ℃; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 5H), 5.74 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO-d6) 156.19, 150.66, 148.14, 137.59, 133.45, 128.38, 127.80, 127.67, 115.02, 90.90, 77.79, 70.25, 54.07; IR (KBr) 3078, 1602, 1542 cm-1; MS (ES+) 348.27 (100 %), 350.28 (98 %); 분석: C15H14N3O2Br에 대한 계산치: C, 51.74; H, 4.05; N, 12.07; 실측치: C, 51.72; H, 4.04; N, 12.06.
실시예 2: (S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (30f)
방법 A:
TFA (10 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(((2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30e) (600 mg, 1 mmol)의 용액에 실온하에 1h 동안 교반한 후, 진공하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 10 mL의 AcOH중에 용해시키고, BCl3의 용액 (3.6 mL, 3.6 mmol, 디클로로메탄중 1 M)을 첨가하고, 실온에서 4 min 동안 교반하고, 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 동결-건조시켜 (S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (30f) (400 mg, 76 %)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ES+) 365.1 (M+1); 분석: C16H27Cl3N6O4.3HCl.2.5H2O에 대한 계산치: C, 37.17; H, 6.07; Cl, 20.16; N, 16.09; 실측치: C, 37.04; H, 6.22; Cl, 20.50; N, 16.20.
방법 B:
아세톤 (2 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(((2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30e) (0.151 g, 0.25 mmol) 용액에 진한 황산 (18 N, 0.139 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 따라내고, 잔류물에 아세톤 (10 mL)을 첨가하고, 비등시키고 실온으로 냉각시켰다. 수득된 고형물을 여과에 의해 수집하여 ((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 설페이트 (30f)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 3H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
방법 C:
MTBE (2.5 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(((2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30e) (0.302 g, 0.5 mmol) 용액에 물 (0.046 mL) 및 진한 황산 (0.138 mL, 5.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 15 min 후에 MTBE (2.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. TBDME를 따라내고, 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 교반하여 고형물을 용해시킨 후, 에탄올 (9.5 mL)을 첨가하고, 2 h 동안 강하게 교반하였다. 수득된 미세 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하여 ((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 설페이트 (30f) (0.288 g, 103 % 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 8.26 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 3H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
방법 D:
MTBE (2.5 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(((2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30e) (0.302 g, 0.5 mmol) 용액에 물 (0.138 mL) 및 진한 황산 (0.138 mL, 5.00 mmol)을 첨가하고, 15 min 후 MTBE (2.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. TBDME를 따라내고, 에탄올 (9.5 mL)을 첨가하고, 2 h 동안 교반하고 여과에 의해 고형물을 수집하고, 진공하에 건조하여 ((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 설페이트 (30f) (0.160 g, 0.285 mmol, 57.1 % 수율)의 백색 고형물을 제공하였다.
(3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(((2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30e)의 제조
단계 1: (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30a)의 제조
메탄올 (200 mL)중에 용해된 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28c) (25.8 g, 50.5 mmol) 용액에 메탄올 (3.6 mL, 16.66 mmol)중의 소듐 메톡시드 25 % wt를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 600 g 컬럼으로 정제하여, (2S,3S,4R,5S)-3차-부틸 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30a) (17.7 g, 46 mmol, 91 % 수율)를 무색 포말로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.40 - 5.02 (m, 2H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.01 (s, 6H); MS (ES+) 384.9 (M+1), 792.6 (2M+Na); (ES-) 382.6 (M-1).
단계 2: (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30b)의 제조
아세톤 (400 mL)중의 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30a) (16.3 g, 42.4 mmol) 용액에 2,2-디메톡시프로판 (11.17 mL, 89 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물 (0.41 g, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 TEA (590 μL, 4.24 mmol)로 켄칭시키고 농축하여 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 500 g)에 의해 정제하여 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30b) (10.7 g, 25.2 mmol, 59.5 % 수율)을 무색 포말로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.09 (d, J = 36.7 Hz, 3H), 4.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (bs, 4H), 1.29 (bs, 4H), 1.20 (bs, 4H); MS (ES+) 426.9 (M+1); 422.6 (M-1).
단계 3: (3aS,4S,6S,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30c)의 제조
DMF (30 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30b) (5.1 g, 12 mmol) 용액에 소듐 아지드 (3.9 g, 60 mmol)를 첨가하고, 생성 용액을 80 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 대부분의 DMF를 제거하고, 수득된 잔류물을 클로로포름중에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축하여 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30c) (5 g, 97 %)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (bs, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.9, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41-1.23 (bs, 9H), 1.30 (s, 3H); MS (ES+) 454 (M+Na), 863.1 (2M+1), 885.2 (2M+Na); (ES-) 429.7 (M-1).
단계 4: (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30d)의 제조
DMF (20 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30c) (1.088 g, 2.5 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (L-Boc 발린, 0.543 g, 2.5 mmol)의 용액에 EDCI (1.198 g, 6.25 mmol) 및 DMAP (92 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10일 동안 교반하고, 물 (60 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30d) (0.75 g, 47 %)을 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.30 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43-1.31(m, 21H), 0.80 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 6H); MS (ES-) 629.1 (M-1); IR (KBr) 2315 cm-1.
단계 5: (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30e)의 제조
메탄올 (20 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30d) (0.72 g, 1.19 mmol) 용액에 Pd/C (200 mg, C 상의 5 % wt)을 첨가하고, 수소 대기하에 2 h 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼으로 정제하여 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30e) (600 mg, 83 %)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.97 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.44 (qd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 21H), 1.28 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+) 605.1 (M+1).
실시예 3: (2S,3S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드 (31c)
트리플루오로아세트산 (10 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((2S,3S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (31b) (0.398 g, 0.643 mmol) 용액에 실온에서 1 h 동안 교반하고, 진공하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 mL)과 분쇄하고 진공하에 농축하여 건조하였다. 수득된 잔류물을 AcOH (10 mL)에 용해시키고, 여기에 트리클로로보란 (2.32 mL, 2.32 mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 4 min 동안 교반하고, 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 건조시켰다. 수득된 점착성의 고형물을 물 (5 mL)에 용해시키고 여과하였다. 여과물을 동결-건조하여 (2S,3S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (31c) (0.275 g, 88 % 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 3H), 4.41 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 6.7, 4.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.41 - 1.10 (m, 2H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) 379.1 (M+1), (ES-) 412.5 (M+Cl); HPLC [Restek Pinnacle DB C18, 150 x 4.6 mm, 5 ㎛, 유속: 40 ℃에서 분당 1.0mL. "A" 완충제 = 900 mL의 HPLC 등급 물에 4.3 g의 소듐 1-옥탄 설폰산 일수화물 용해. 10 mL의 아세트산 및 100 mL 아세토니트릴 첨가. "B" 완충제 = 600 mL의 HPLC 등급 물에 4.3 g의 소듐 1-옥탄 설폰산 일수화물 용해. 10 mL의 아세트산 및 400 mL의 아세토니트릴 첨가, UV 흡광도 = 260 nM; (A:B, 85/15 (0 min) 내지 A:B 0/100 (25 min) 내지 A:B 0/100 (40 min) 내지 A:B 85/15 (50 min)) Rt = 22.79 (97.26 %)]; 분석: C17H26N6O4ㆍ3HClㆍ2.25H2Oㆍ2B(OH)3에 대한 계산치: C, 31.84; H, 6.21; Cl, 16.59; N, 13.11; 실측치: C, 31.99; H, 6.13; Cl, 16.33; N, 12.80.
(3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((2S,3S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (31b)의 제조
단계 1: (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((2S,3S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (31a)의 제조
DMF (20 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30c) (1.079 g, 2.5 mmol), (2S,3S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸펜타노산 (Boc-L-이소류신) (0.578 g, 2.5 mmol) 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (EDCI, 1.20 g, 6.25 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP, 0.092 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 1 N aq. HCl (5.00 mL) 및 물 (60 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 (2 x 25 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25 g, 0-100%의 헥산중의 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((2S,3S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (31a) (0.683 g, 42 % 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.28 (bs, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.52 - 1.21 (m, 26H), 0.84 - 0.66 (m, 6H); MS (ES+) 645.2 (M+1), 667.2 (M+Na), (ES-) 643.1 (M-1).
단계 2: (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((2S,3S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (31b)의 제조
메탄올 (20 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((2S,3S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (31a) (0.625 g, 0.969 mmol) 용액에 (10%) 탄소상 팔라듐 (206 mg)을 첨가하고, 60 psi에서 3.5 h 동안 수소화시켰다. TLC 분석 (1:1 헥산중 에틸아세테이트/메탄올 (9:1))은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 0-100 %의 헥산중의 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용이)로 정제하여 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((2S,3S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (31b) (0.418 g, 70 % 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (bs, 1H, D2O 교환가능), 8.09 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 18H), 1.28 (s, 3H), 1.17 (s, 1H), 0.78 (m, 6H); MS (ES+) 619.2 (M+1), (ES-) 653.2 (M+Cl); 분석: C30H46N6O8ㆍ0.25H2O에 대한 계산치: C, 57.82; H, 7.52; N, 13.48, 실측치: C, 57.56; H, 7.42; N, 13.40.
실시예 4: (S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드 (32c)
트리플루오로아세트산 (10 mL) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (32b) (0.243 g, 0.393 mmol) 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 진공하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 mL)과 분쇄하고 진공하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 AcOH (10 mL) 중에 용해시키고, 트리클로로보란 용액 (1.4 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4 min 동안 교반하고, 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 점착성 고형물을 물 (5 mL)로 용해시키고 여과하였다. 여과물을 동결 건조하여 고형물 (201 mg)을 수득하였다. 고형물을 0.37 mL의 물에 용해시키고, 투명한 용액이 형성될 때까지 완만하게 가열시키고, 다시 0.13 mL의 물을 첨가한 후, 9.0 mL의 2-프로판올 (IPA)로 희석한 후, 0.25 mL의 물 (이제 총 0.75 mL임)을 첨가하고, 용액을 따라내서 불용성 덩어리를 제거하였다. 이 단계에서, 용액은 투명하였으며, 이를 가열하고, 5.5 mL의 IPA를 첨가하고, 용액은 혼탁해졌으며, 1 h 동안 방치되게 하였다. 수득된 고형물을 여과에 의해 수집하여 (S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드 (32c) (73 mg, 49 % 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 3H), 4.29 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 3H), 0.90 (d, J = 5.2 Hz, 6H); MS (ES+) 379.1 (M+1), (ES-) 412.7 (M+Cl); HPLC [Restek Pinnacle DB C18, 150 x 4.6 mm, 5 ㎛ 컬럼, 유속: 40 ℃에서 분당 1.0 mL. "A" 완충제 = 900 mL의 HPLC 등급 물중에 4.3 g의 소듐 1-옥탄 설폰산 일수화물 용해. 10 mL의 아세트산 및 100 mL 아세토니트릴 첨가. "B" 완충제 = 600 mL의 HPLC 등급 물에 4.3 g의 소듐 1-옥탄 설폰산 일수화물 용해. 10 mL의 아세트산 및 400 mL의 아세토니트릴 첨가, UV 흡광도 = 260 nM; (A:B, 85/15 (0 min) 내지 A:B 0/100 (25 min) 내지 A:B 0/100 (40 min) 내지 A:B 85/15 (50 min)) Rt = 22.79 (96.3027 %)]; 분석: C17H26N6O4 2.75 H2O 2.5HCl에 대한 계산치: C, 39.33; H, 6.60; Cl, 17.07; N, 16.19; 실측치: C, 39.04; H, 6.32; Cl, 17.46; N, 15.96.
(3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (32b)의 제조
단계 1: (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (32a)의 제조
DMF (20 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (30c) (1.088 g, 2.52 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜타노산 (Boc-L-류신) (0.583 g, 2.52 mmol) 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (EDCI, 1.21 g, 6.30 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP, 0.092 g, 0.757 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96 h 동안 교반하고, 물 (60 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 25 g)로 정제하여 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (32a) (633 mg, 39 % 수율)를 백색 포말로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.86 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.39 (m, 27H), 0.86 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 6H); MS (ES+) 645.19(M+1), 667.17 (M+Na); (ES-) 643.20(M-1), 679.18 (M+Cl).
단계 2: (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (32b)
메탄올 (20 mL)중의 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (32a) (584 mg, 0.91 mmol) 용액에 10 % 탄소상 팔라듐 (193 mg)을 첨가하고, 50 psi에서 2 h 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g)로 정제하여 (3aS,4S,6R,6aR)-3차-부틸 4-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-6-((((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄오일)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-카르복실레이트 (32b) (300 mg, 53.5 % 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H, 교환가능), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (s, 2H, 교환가능), 5.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22-4.05 (m, 3H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H), 1.46-1.34 (m, 22H), 1.28 (s, 3H), 0.81 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 6H); MS (ES+) 619.13(M+1), 642.15 (M+Na); (ES-) 617.18(M-1), 653.27 (M+Cl); 분석: C30H44N8O8ㆍ0.5H2O에 대한 계산치: C, 57.40; H, 7.55; N, 13.39; 실측치: C, 57.46; H, 7.53; N, 13.13.
실시예 5: (2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트) (38c)
아세톤 (25 mL)중의 (2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트) (38b) (715 mg, 0.711 mmol) 용액에 9 M 황산 (0.395 mL, 3.55 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤 층을 따라내고, 잔류물을 아세톤으로 처리하고, 따라냈다 (3 회). 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, CMA-80에서 0-100% CMA-50로 용리)로 정제하여 (2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트) (38c) (188 mg, 57 %)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (bs, 1H, D2O 교환가능), 8.06 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H, D2O 교환가능), 5.33 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 4.5, 2.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES+) 928.2 (2M+1); (ES-) 462.0 (M-1), 925.1(2M-1).
(2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트) (38b)의 제조
단계 1: (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (34a)
메탄올 (200 mL)중의 (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 (28c) (25.8 g, 50.5 mmol) 용액에 메탄올 (3.6 mL, 16.66 mmol)중의 소듐 메톡시드 25 % wt를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 건조시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 600 g)로 정제하여 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (34a) (17.7 g, 91 % 수율)를 무색 포말로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.40 - 5.02 (m, 2H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.01 (s, 6H); MS (ES+) 384.9 (M+1), 792.6 (2M+Na); (ES-) 382.6 (M-1).
단계 2: (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (34b)의 제조
DMF (80 mL)중의 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (34a) (4 g, 10.39 mmol) 용액에 소듐 아지드 (3.38 g, 52.0 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 10 h 동안 교반하면서 가열하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 건조시켰다 (수조 50 ℃). 수득된 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 120 g, 0-100% 클로로포름중의 메탄올로 용리)로 정제하여 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (34b) (1.28 g, 31 % 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (bs, 1H, D2O 교환가능), 9.84 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.05 - 4.83 (m, 3H, D2O 교환가능), 4.24 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.38 (s, 4H for Boc) and 1.05 (s, 5H for Boc); MS (ES+) 782.8 (2M+1), (ES-) 389.6 (M-1).
단계 3: (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35a)의 제조
피리딘 (5.0 mL, 62.06 mmol)중의 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (34b) (1.0 g, 2.55 mmol) 용액에 클로로트리페닐메탄 (0.85 g, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 50 ℃에서 4 h 동안 교반하고, 이 시점에서 반응이 완료되었다 (9:1 클로로포름:메탄올중의 TLC). 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 얼음 물 (80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL, 2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 회백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 n-헥산중의 5 % EtOAc와 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35a) (1.47 g, 90.74 % 수율)를 흐린 황색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 370 K) δ 12.82 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 7.29 - 7.19 (m,9H), 4.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H); MS (ES+) 655.85 (M+Na), (ES-) 632.55 (M-1). IR (KBr) 2133 cm-1.
단계 4: (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39a); (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39b) 및 (2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트) (38a)의 제조
방법 1:
DMF (10 mL)중의 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (L-Boc 발린 0.343 g, 1.58 mmol) 및 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35a) (1 g, 1.578 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (EDCI, 0.756 g, 3.95 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP, 0.193 g, 1.578 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석 (메탄올중 10 % 클로로포름)은 일부 비반응된 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35a)를 나타냈다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 40 g)로 정제하여 하기를 제공하였다:
백색 고형물로서 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35a) (196 mg, 19.6 %);
백색 고형물로서 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39a) (511 mg, 38.9 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 370K) δ 12.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 7.31 - 7.18 (m, 9H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H),4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.17 (s, 9H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H); IR (KBr) 2133 cm-1; MS (ES-) 831.1 (M-1);
백색 고형물로서 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39b) (250 mg, 19 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 370K) δ 12.84 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 6H), 7.25 - 7.17 (m, 9H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 5.22 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.56 - 3.32 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H),1.32 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H); IR (KBr) 2134 cm-1; MS (ES-) 831.1(M-1); 및
백색 고형물로서 (2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트) (38a) (18 mg, 1.1 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO, 370K) δ 12.94 (s, 1H, N-H), 9.38 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38-7.14 (m, 15H), 6.51 (s, 1H, N-H), 6.37 (s, 1H, N-H), 5.97 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.22 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 2H), 3.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.37 (s,, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 0.94 - 0.78 (m, 12H).
방법 2:
DMF (10 mL)중의 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (L-Boc 발린, 0.720 g, 3.31 mmol) 및 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35a) (1.0 g, 1.58 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (EDCI, 0.756 g, 3.95 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP, 0.193 g, 1.578 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 25 g, 0-50 % 헥산중의 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여, 백색 포말로서 (2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트) (38a) (670 mg, 41.2 % 수율)와 백색 포말로서 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39a)와 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39b)을 함유하는 혼합물 (610 mg, 47.9 %)을 제공하였다; MS (ES-) 831.5 (M-1).
단계 5: (2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트) (38b)의 제조
에탄올 (25 mL)중의 (2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트) (38a) (964 mg, 0.934 mmol) 용액에 Pd/C (10 %) (150 mg)를 첨가하고, 50 psi에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 4 g, 헥산 0-100%중의 (에틸 아세테이트/메탄올, 9:1)로 용리)로 정제하여 (2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트) (38b) (765 mg, 81 % 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 370K) δ 10.61 (s, 1H, N-H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 16H), 6.38 (m, 2H, N-H), 6.30 (s, 2H, N-H), 6.16 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.87 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.23 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 0.90-0.80 (m, 12H); 분석: C55H71N7O11.H2O에 대한 계산치: C, 64.50; H, 7.18; N, 9.57; 실측치: C, 64.36; H, 7.11; N, 9.38.
실시예 6: (S)-(2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (35e) 및 (S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (34f)의 제조
방법 1:
(2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39d) 및 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39e)로부터
아세톤 (15 mL)중의 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39d) 및 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39e)의 용액 (744 mg, 0.922 mmol)에 9 M 황산 (0.512 mL, 4.61 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 따라내고, 백색 고형물을 아세톤으로 세척하고, 다시 따라내기 전에 30 min 동안 교반하였다. 동일한 절차를 3-4 회 반복하고, 수득된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 35℃에서 건조시켜 백색 고형물로서 (S)-(2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (35e)와 (S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (34f)의 혼합물을 설페이트 염 (500 mg, 1.081 mmol, 97 % 수율)으로서 제공하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (233 mg의 샘플 혼합물, CMA-80에서 0-100 % CMA-50로 용리시킨 실리카 겔)를 사용하여 정제하여 (S)-(2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (35e)와 (S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (34f)의 혼합물 (74 mg, 48 %)을 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ [8.08 (s, 0.65H), 8.07 (s, 0.35H) 1H], [7.49 (s, 0.35H), 7.48 (s, 0.65H) 1H], [5.09 (t, J = 6.4 Hz, 0.35H), 5.01 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 0.65H) 1H], [4.35 (d, J = 6.7 Hz, 0.35H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 0.35H), 4.18 (d, J = 5.7 Hz, 0.65H), 4.14 - 4.09 (m, 1.65H) 3H], [3.63 - 3.48 (m, 1H) 1H], [3.25 (d, J = 5.1 Hz, 0.7H), 3.20 - 3.10 (m, 1.3H) 2H], [2.05 - 1.82 (m, 1H)], [0.93 (d, J = 6.8 Hz, 1.95H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 1.95H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 1.05H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 1.05H) 6H]; MS (ES+) 365.0 (M+1).
방법 2:
(6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34e)로부터
아세톤 (10 mL)중의 (6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34e) (0.843 g, 1.04 mmol)의 교반된 용액에 진한 황산 (물중의 50 % 용액, 1.16 mL, 10.44 mmol)을 실온에서 첨가하고, 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤 (30 mL)으로 희석하고 교반하였다. 아세톤을 따라내고, 이러한 작업을 2회 반복하였다. 분리해낸 고형물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 (S)-(2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (35e)와 (S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 설페이트 염 (34f)의 혼합물 (0.4 g, 68 %)을 백색 고형물로서 제공하였다. 고형물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CMA-80에서 0-100 % CMA-50로 용리, 실리카 겔 4 g)로 정제하여 (S)-(2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (35e)와 (S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (34f)의 혼합물을 제공하였다; NMR 분석은 화합물 35e와 34f의 혼합물을 나타낸다; MS (ES+) 365.1 (M+1), (ES-) 362.9 (M-1).
(2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39d) 및 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39e)의 제조
방법 1:
(2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39a)로부터
에탄올 (50 mL)중의 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39a) (1.319 g, 1.584 mmol) 용액에 10 % Pd/C (200 mg)을 첨가하고, 50 psi에서 8 h 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 반응 혼합물의 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39d)와 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39e)의 3:2 혼합물 (NMR에 의해 분석) (945 mg, 1.171 mmol, 74.0 % 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다; MS (ES+) 806.9 (M+1); (ES-) 805.0 (M-1), 841.2 (M+Cl).
방법 2:
(2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39b)로부터
에탄올 (25 mL)중의 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39b) (634 mg, 0.761 mmol) 용액에 10 % Pd/C (100 mg)을 첨가하고, 50 psi에서 8 h 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 반응 혼합물의 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공하에 농축하여, 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-4-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39d)와 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-3-히드록시-5-((트리틸옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39e)의 3:2 혼합물 (474 mg, 0.587 mmol, 77 % 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다; NMR 스펙트럼은 화합물 39a로부터의 절차를 사용하여 수득된 생성물과 매칭된다; MS (ES+) 806.9 (M+1); (ES-) 805.7 (M-1).
(6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34e)의 제조
단계 1: (6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-히드록시-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34c)의 제조
DMF (25 mL)중의 (2S,3S,4R,5R)-3차-부틸 2-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (34b) (5 g, 12.78 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP, 0.078 g, 0.639 mmol), 1H-이미다졸 (3.48 g, 51.1 mmol) 및 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산 (4.63 mL, 14.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (300 mL)로 희석하였다. 분리된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고형물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 0 내지 35 %중의 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 (6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-히드록시-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34c) (5.02 g, 62.0 % 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.85 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H, D2O 교환가능), 5.10 (s, 1H), 4.63 - 4.24 (m, 2H), 4.18 - 3.82 (m, 1H), 3.67 (dt, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 45.1 Hz, 10H), 1.08 - 0.99 (m, 14H), 0.86 (m, 14H); MS (ES+) 633.9 (M+1); (ES-) 632.2 (M-1); 분석: C28H47N7O6Si2에 대한 계산치: C, 53.05; H, 7.47; N, 15.47; 실측치: C, 53.00; H, 7.55; N, 15.15.
단계 2: (6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34d)의 제조
DMF (20 mL)중의 (6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-히드록시-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34c) (2 g, 3.16 mmol)의 교반된 용액에 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (L-Boc 발린, 1.03 g, 4.73 mmol)을 첨가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 0 ℃에서 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (EDCI, 1.51 g, 7.89 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP, 0.385 g, 3.16 mmol)을 첨가하고, 반응물이 밤새 실온이 되게 하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합치고, 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과시키고 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 80 g, 헥산 0 내지 35 %중의 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 (6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34d) (2.1 g, 80 %)를 백색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.08 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 18H), 1.15 - 0.67 (m, 35H); MS (ES+) 856.0 (M+Na), 832.4 (M-1). 분석: C38H64N8O9Si2에 대한 계산치: C, 54.77; H, 7.74; N, 13.45; 실측치: C, 54.86; H, 7.78; N, 13.13.
단계 3: (6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34e)의 제조
에탄올 (50 mL)중의 탄소상 팔라듐 (10 %, 0.262 g) 현탁액에 (6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아지도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34d) (2.05 g, 2.46 mmol)를 첨가하고, 60 psi에서 12 h 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 25 g, 클로로포름 0 내지 100 %중 CMA 80로 용리)로 정제하여 (6aR,8S,9S,9aR)-3차-부틸 8-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-9-(((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라히드로-[1,3,5,2,4]트리옥사디실로시노[7,6-b]피롤-7(8H)-카르복실레이트 (34e) (1.9 g, 96 % 수율)를 무색 고형물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.05 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H, D2O 교환가능), 5.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 25.0 Hz, 1H, D2O 교환가능), 5.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 1H), 1.41 (bs, 18H), 1.01 - 0.83 (m, 35H); MS (ES+) 806.921 (M+1), 830.1 (M+Na), (ES-) 805.289 (M-1), 842.0 (M+Cl).
실시예 7: 쥐에 경구 투여 후 화합물 30f의 약동학
건강한 8 내지 10 중령 수컷 Sprague-Dawley 쥐를 대조군 및 실험군으로 무작위로 지정하였다 (N = 4/군). 모든 동물을 수용하고 표준 방식으로 먹이를 주었다. 실험일에, 모든 동물을 분리하고, 대사 우리에서 투약 전 약 15시간 절식시켰다. 대조군 또는 실험 제제로 투약 후 2시간째에 음식물을 다시 동물에 섭취시켰다. 물은 임의로 전달하였다. 투여 직전, 대조군 화합물 (2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3,4-디올 디히드로클로라이드 (12i)를 물중에 용해시켜 1 mg/mL 농도를 달성하였다. 실험 화합물 30f을 물중에 유사하게 용해시켜 등가 농도 (화합물 12i에 있어서 1 mg/mL)를 달성하였다. 각 동물의 무게를 측정하고, 모든 대조군 동물에 경구 섭식에 의해 시간 0에 화합물 12i를 10 mg/체중 kg으로 투여한 반면, 모든 실험 동물에는 경구 섭식에 의해 시간 0에 화합물 30f를 10 mg/체중 kg으로 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 시간 0, 15 min, 30 min, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 12 hr, 및 24 hr에 수득하였다. 모든 샘플을 미세원심분리 튜브로 옮기고, 14,000 rpm하에 3 min 동안 원심분리하였다. 각 튜브로부터 혈장을 제거하고, 사전 라벨링된 미세원심분리 튜브로 옮기고, 샘플을 분석 때까지의 저장을 위해 -80 ℃ 냉동고에 옮길 때까지 드라이 아이스 위에 놓았다. 이어서, 화합물 12i에 대한 개별 샘플을 분석하였다. 혈장 농도-대-시간 데이타를 WinNonlin 소프트웨어 프로그램을 사용하여 비-구획 방법에 의해 분석하였다. 약동학적 파라미터 Tmax, Cmax, T1/2 AUC(0-last), AUC(0-inf), MRT(0-inf) 및 혈장과 간 농도 대 시간 프로파일의 그래프를 수득하였다. 결과는 도 1에 도시되어 있다.
도 1에 묘사된 바와 같이, 실험군 및 대조군은 약동학에서 두드러진 차이를 나타내었다. 두 개의 군 (0.5 h)에 있어서 Tmax는 동일한 반면, 실험군에 있어서의 Cmax는 527 ng/mL이지만, 대조군의 Cmax는 단지 123 ng/mL이며, 실험군의 AUC(0-inf)는 1076 ngㆍh이지만, 대조군의 AUC(0-inf)는 단지 219 ngㆍh이었다. 이러한 결과에 근거하여, 화합물 30f의 생물학적 이용도는 화합물 12i보다 대략 4배 크며, 혈장 에스테라제는 화합물 12i에 비해 화합물 30f을 신속하게 가수분해하였다.
실시예 8: 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포에서 홍역 바이러스의 복제에 대한 바이러스 RNA 폴리머라제 억제제 (화합물 12i)의 효과
재료 및 방법: Vero-76 세포 (아프리카 녹색 원숭이 신장 세포)를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, Manassas, VA)으로부터 획득하였다. 세포를 5% 소태아혈청 (FBS, Hyclone)이 보충된 최소 필수 배지 (0.15% NaHCO3을 갖는 MEM; Hyclone Laboratories, Logan, UT, USA)에 정례적으로 첨가하였다. 화합물 평가시, 혈청을 2.5%의 최종 농도로 저하시키고, 젠타마이신을 50 μg/mL의 최종 농도가 되도록 시험 배지에 첨가하였다. 홍역 바이러스 (MV), 균주 Chicago를 질환 제어 센터 (Centers for Disease Control) (Atlanta, GA)로부터 획득하였다.
항바이러스 시험 절차:
세포병변 효과 억제 검정 (시각적 검정)
0.2 mL/웰의 세포를 적당한 세포 농도로 96-웰 평편-바닥 조직 배양 플레이트 (Corning Glass Works, Corning, NY)에 시딩하고, 세포 단일층을 성립시키기 위해 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 단일층이 성립된 경우, 성장 배지를 따라내고, 시험 화합물의 다양한 희석물을 각 웰에 첨가하였다 (3 웰/희석물, 0.1 mL/웰). 화합물 희석 배지를 세포 및 바이러스 대조군 웰에 첨가하였다 (0.1 mL/웰). 시험 배지에서 희석된 바이러스를 화합물 시험 웰 (3 웰/화합물 희석물) 및 바이러스 대조군 웰 (6 웰)에 0.1 mL/웰로 첨가하였다. 바이러스 (바이러스 MOI = 0.001)를 화합물 다음에 대략 5 min째에 첨가하였다. 바이러스 부재의 시험 배지를 모든 독성 대조군 웰 (2 웰/각 시험 화합물의 희석물) 및 세포 대조군 웰 (6 웰)에 0.1 mL/웰로 첨가하였다. 바이러스 대조군 웰에 대해 적당한 세포병변 효과 (CPE) 판독 (80-100% 세포 파괴)이 이루어질 때까지 플레이트를 5% CO2, 95% 공기 대기를 지닌 습식 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 이는 바이러스를 세포에 노출시킨 후 바이러스에 따라 4-11일에 달성되었다. 그 후, 세포의 CPE에 대해 현미경으로 검사하고, 이를 0 (정상 세포) 내지 4 (최대, 100% CEP)로 스코어를 매겼다. 독성 대조군 웰중의 세포를 세포독성에 기여하는 형태 변화에 대해 현미경으로 관찰하였다. 이러한 세포독성 (세포 파괴 및/또는 형태 변화) 또한 100% 독성, 80% 세포독성, 60 % 세포독성, 40 % 세포독성, 20 % 세포독성, 및 0 (정상 세포)으로 등급을 매겼다. 50% 유효 용량 (EC50) 및 50% 세포독성 용량 (IC50)을 각각 바이러스 CPE 데이타 및 독성 제어 데이타의 회귀분석에 의해 계산하였다. 시험한 각 화합물에 대한 선별 지수 (SI)를 하기 식을 이용하여 계산하였다: SI = CC50/EC50.
CPE 억제의 뉴트럴 레드 (NR) 흡수 검정
NR 흡수를 스메 (Smee) 등의 발견에 기초한 항바이러스 약물 평가를 위한 염색 정량법으로서 선택하였다 (Virol. Methods 2002, 106: 71-79; 그 전체에 본원에 참조로서 통합된). 이러한 검정은 상기 기술된 동일한 CPE 억제 시험 플레이트에서 수행하여 시각적 관찰에 의해 관찰된 억제 활성 및 세포독성을 입증하였다. 바르나드 (Barnard) 등 (Antiviral Chem. Chernother. 2001, 12:220-231; 본원에 그 전체가 참조로서 통합됨)에 의해 기술된 바와 같이 카베너프 (Cavenaugh) 등 (Invest. New Drugs 1990, 8:347-354; 본원에 그 전체가 참조로서 통합됨)의 변형된 방법을 이용하여 NR 검정을 수행하였다. 간단하게는, CPE 억제 검정으로부터 CPE에 대해 스코어 매겨진 플레이트의 각 웰로부터 배지를 제거하고, 0.034 % NR을 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어둠하에 37 ℃에서 2 hr 동안 인큐베이션하였다. 이어서, NR 용액을 웰로부터 제거하였다. 린싱 (때때로 세포가 플레이트로부터 벗겨져서 뉴트럴 레드의 잘못된 로우 업 (low up)을 초래함) 및 흡입하여 건조시킨 후, 남아있는 염료를 Sorenson 시트레이트 완충제로 완충된 무수 에탄올을 사용하여 세포로부터 어둠하에 실온에서 30 min 동안 추출하였다. 540 nm/405 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 리더 (Opsys MRTM , Dynex Technologies, Chantilly, VA, USA)로 판독하였다. 흡광도 값을 비처리된 대조군의 퍼센트로서 표현하였으며, EC50, CC50 및 SI 값을 상기 기술된 바와 같이 계산하였다.
바이러스 수율 감소 검정:
바이러스 수율 감소 검정을 종래 기술된 바와 같이 본질적으로 세포 배양물 50% 감염 용량 (CCID50) 검정을 이용하여 수행하였다 (Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 3:1837-1842; 그 전체가 본원에 참조로서 통합됨). 간단하게는, 각 웰로부터의 상청액을 Vero-76 세포를 함유하는 96-웰 플레이트의 삼중 웰에 연속 희석하였다. 플레이트를 6일 동안 인큐베이션한 후, 바이러스-유도된 CPE를 체크하였다. 리드 (Reed) 및 뮨치 (Muench)의 단점법 (endpoint method)에 의해 바이러스 수율 역가를 정량하였다 (Am. J. Hyg. 1938, 27:493-498; 그 전체가 본원에 참조로서 통합됨). EC90 값을 선형 회귀법을 이용하여 계산하여 바이러스 수율을 90% 만큼 억제하거나 바이러스 역가를 1 log10 감소시키는데 필요한 농도를 추정하였다.
결과 및 논의:
홍역 바이러스는 화합물 12i에 의해 강력하게 억제되었다 (표 1). 홍역 바이러스에 대한 EC50 값은 각각 바이러스 검정 및 NR 검정에 의해 0.6 및 1.4 μg/mL이었다. 화합물은 시각적으로 또는 NR 검정에서 어떠한 세포독성을 갖지 않았다 (IC50>100). 따라서, 둘 모두의 검정에 의한 선별 지수는 화합물 12i가 홍역 바이러스 (MV)에 대해 고도로 활성임을 시사한다. MV에 대한 강력한 억제 활성은 바이러스 수율 감소 검정에 의해 EC90 = 0.36 μg/mL인 것으로 확인하였으며, 이는 감염된 세포에서 생성된 바이러스의 1 log10 하락을 나타낸다.
결론:
화합물 12i가 강력하고 선택적인 억제 활성을 나타냄이 입증되었다. 바이러스 수율 감소 검정에 의해, 화합물 12i은 또한 MV의 강력한 억제제이다 (EC90 = 0.37 μg/mL). 이와 같이, 화합물 12i은 많은 RNA 바이러스의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌으며, 화합물 12i은 시험관내 및 생체내 평가에서 선택된 RNA 바이러스의 광역 스펙트럼 억제제로서 타당함을 추가로 시사한다.
표 1. 다양한 바이러스의 복제에 대한 폴리머라제 억제제 (화합물 12i)의 효과
실시예 9: 다양한 RNA 바이러스의 복제에 대한 바이러스 RNA 폴리머라제 억제제 (화합물 12i)의 효과
재료 및 방법
세포 및 바이러스
아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (MA-104)를 Whitaker MA Bioproducts (Walkersville, MD, USA)로부터 수득하였다. 모든 Vero 세포 (아프리카 녹색 원숭이 신장 세포, 인간 암종 후두 세포 (A-549) 및 Madin-Darby 개 신장 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, Manassas, VA)으로부터 수득하였다. A-549 세포를 0.15 % NaHCO3 (Hyclone Laboratories, Logan, UT, USA) 및 10 % 소태아혈청 (FBS, Hyclone)이 보충된 둘베코 최소 필수 배지 (DMEM)에서 배양하였다. 남아있는 세포를 5% 소태아혈청 (FBS, Hyclone)이 보충된 최소 필수 배지 (0.15 % NaHCO3을 갖는 MEM ; Hyclone Laboratories, Logan, UT, USA)에 정례적으로 통과시켰다.
화합물 평가시, 혈청을 2.5%의 최종 농도로 저하시키고, 젠타마이신을 50 μg/mL의 최종 농도가 되도록 시험 배지에 첨가하였다. 인플루엔자 검정에 대한 시험 배지는 혈청 부재, 0.18 % NaHCO3, 20 μg 트립신/mL, 2.0 μg EDTA/mL, 및 50 μg 젠타마이신/mL의 MEM으로 구성되었다.
활성적으로 성장하는 세포에서 독성 평가를 위해, 여러 농도의 화합물에 3-일 노출시킨 후 NR 흡수 검정에 의해 반영되는 바와 같은 세포의 총 수를 측정함으로써 세포독성을 평가하였다. 약물의 존재 또는 부재하의 72 h째에 세포 성장을 정량하기 위해, 플레이트를 1 x 103 MDCK 세포로 시딩하고, 4 h 후 (모든 세포가 플레이트 웰에 부착되게 함) MEM중의 선택된 농도의 약물 또는 MEM에 노출되게 하였다. 72 h 후, 플레이트를 NR 검정에 있어서 상기 기술된 바와 같이 처리하였다. 흡광도를 비처리된 대조군의 퍼센트로서 나타내고, CC50 값을 회귀 분석에 의해 계산하였다.
뎅기 바이러스 2 (DV-2), 균주 뉴 기니아 C, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) A2, 리노바이러스 (RV-2), 균주 HOP, 타카라이브 바이러스 (TCV), 균주 TRVL 11573, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (VEE), 및 황열 바이러스 (YFV), 균주 17D을 모두 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC; Manassas, VA)으로부터 구입하였다. 모든 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스 (MV), 균주 Chicago, SARS 코로나 바이러스 (SARS-CoV), 균주 Urbani, 및 서부 나일강 바이러스 (WNV), 균주 996625로 지정된 프로토타입 New York 1999 분리물을 질환 제어 센터 (Atlanta, GA)로부터 획득하였다. 푼타 토로 바이러스 (PTV)인 Adames 균주를 닥터. 도미니크 피팻 (Dr. Dominique Pifat) (the U. S. Army Medical Research Institute for Infectious Diseases, Ft. Detrick (Frederick, MD))으로부터 획득하였다. 리프트 계곡 열 바이러스 (RVFV) 백신 균주인 MP-12, 및 쥬닌 바이러스 (JUNV) 백신 균주인 Candid 1은 친절하게도 닥터. 로버트 테쉬 (Dr. Robert Tesh) (World Reference Center for Emerging and Viruses and Arboviruses, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX)가 제공하였다. 피키니드 바이러스 (PICV)인 균주 An 4763는 닥터 데이비드 간게미 (Dr. David Gangemi)가 제공하였다 (Clemson University, Clemson, South Carolina). 파라인플루엔자 바이러스 타입 3 (PIV-3)인 균주 14702/5/95는 재클린 보이빈 (Jacquelin Boivin) (Hospitale St. Justin, Montreal, Canada)로부터 획득하였다. 아데노바이러스 (AV-1) 타입 1인 균주 Chicago/95를 소아과 환자의 기관 세척물로부터 분리하였으며, M.F. 스마론 (M.F. Smaron) (Department of Medicine, University of Chicago, Chicago IL)에 의해 공급되었다.
항바이러스 시험 절차:
세포병변 효과 억제 검정 (시각적 검정)
0.2 mL/웰의 세포를 적당한 세포 농도로 96-웰 평편-바닥 조직 배양 플레이트 (Corning Glass Works, Corning, NY)에 시딩하고, 세포 단일층을 성립시키기 위해 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 단일층이 성립된 경우, 성장 배지를 따라내고, 시험 화합물의 다양한 희석물을 각 웰에 첨가하였다 (3 웰/희석물, 0.1 mL/웰). 화합물 희석 배지를 세포 및 바이러스 대조군 웰에 첨가하였다 (0.1 mL/웰). 시험 배지에서 희석된 바이러스를 화합물 시험 웰 (3 웰/화합물 희석물) 및 바이러스 대조군 웰 (6 웰)에 0.1 mL/웰로 첨가하였다. 바이러스 (바이러스 MOT = 0.001)를 화합물 다음에 대략 5 min에 첨가하였다. 바이러스 부재의 시험 배지를 모든 독성 대조군 웰 (2 웰/각 시험 화합물의 희석물) 및 세포 대조군 웰 (6 웰)에 0.1 mL/웰로 첨가하였다. 바이러스 대조군 웰에 대해 적당한 세포병변 효과 (CPE) 판독 (80-100% 세포 파괴)이 이루어질 때까지 플레이트를 5% CO2, 95% 공기 대기를 지닌 습식 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 이는 바이러스를 세포에 노출시킨 후 바이러스에 따라 4-11일에 달성되었다. 그 후, 세포의 CPE에 대해 현미경으로 검사하고, 0 (정상 세포) 내지 4 (최대, 100%) CEP로 스코어를 매겼다. 독성 대조군 웰중의 세포를 세포독성에 기여하는 형태 변화에 대해 현미경으로 관찰하였다. 이러한 세포독성 (세포 파괴 및/또는 형태 변화) 또한 100% 독성, 80% 세포독성, 60 % 세포독성, 40 % 세포독성, 20 % 세포독성, 및 0 (정상 세포)으로 등급을 매겼다. 50% 유효 용량 (EC50) 및 50% 세포독성 용량 (IC50)을 각각 바이러스 CPE 데이타 및 독성 제어 데이타의 회귀분석에 의해 계산하였다. 시험한 각 화합물에 대한 선별 지수 (SI)를 하기 식을 이용하여 계산하였다: SI = CC50/EC50.
CPE 억제의 뉴트럴 레드 (NR) 흡수 검정 및 화합물 세포독성
NR 흡수를 스메 (Smee) 등의 발견에 기초한 항바이러스 약물 평가를 위한 염색 정량법으로서 선택하였다 (상기 참조). 이러한 검정은 상기 기술된 동일한 CPE 억제 시험 플레이트에서 수행하여 시각적 관찰에 의해 관찰된 억제 활성 및 세포독성을 입증하였다. 바르나드 (Barnard) 등 (상기 참조)에 의해 기술된 바와 같이 카베너프 (Cavenaugh) 등 (상기 참조)의 변형된 방법을 이용하여 NR 검정을 수행하였다. 간단하게는, CPE 억제 검정으로부터 CPE에 대해 스코어 매겨진 플레이트의 각 웰로부터 배지를 제거하고, 0.034 % NR을 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어둠하에 37 ℃에서 2 hr 동안 인큐베이션하였다. 이어서, NR 용액을 웰로부터 제거하였다. 린싱 (때때로 세포가 플레이트로부터 벗겨져서 뉴트럴 레드의 잘못된 로우 업 (low up)을 초래함) 및 흡입하여 건조시킨 후, 남아있는 염료를 Sorenson 시트레이트 완충제로 완충된 무수 에탄올을 사용하여 세포로부터 어둠하에 실온에서 30 min 동안 추출하였다. 540 nm/405 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 리더 (Opsys MRTM , Dynex Technologies, Chantilly, VA, USA)로 판독하였다. 흡광도 값을 비처리된 대조군의 퍼센트로서 표현하였으며, EC50, CC50 및 SI 값을 상기 기술된 바와 같이 계산하였다.
화합물 12i에 의해 현저하게 억제되는 것으로 간주된 그 밖의 바이러스 (SI >10)는 DV-2 (EC50 = 15, 13 μg/mL), JUNV (EC50 = 29, 16 μg/mL), YFV (EC50 = 8.3, 8.3 μg/mL) (표 1)이었다. 하기 바이러스는 화합물 12i에 의해 약간 억제되었다(3<SI<10): PIV-3 (EC50 = 7.1, 10 μg/mL), SARS-CoV (EC50 = 14, 16 μg/mL), PICV (EC50 = 61, 28 μg/mL), 및 RVFV (EC50 = 75, 64 μg/mL). 화합물 12i 를 인플루엔자 바이러스 균주의 서브셋에 대해 평가하고 (표 2), 다중 균주에 대한 광역 스펙트럼 항-인플루엔자 활성을 나타냈다.
표 2. 화합물 12i의 광역 스펙트럼 항-인플루엔자 활성
결론
화합물 12i는 시험한 모든 인플루엔자 바이러스에 대해 강력한 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 화합물 12i는 인플루엔자 바이러스 복제의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌으며, 화합물 12i가 모든 인플루엔자 바이러스를 포함한 선택된 RNA 바이러스의 광역 스펙트럼 억제제로서 효과적임을 시사한다.
실시예 10: 화합물 12i의 시험관내 항바이러스 활성
화합물 12i의 항바이러스 활성을 항바이러스 활성에 대해 여러 바이러스에서 시험관내 평가하였다. EC50 값은 마르부르크 (필로바이러스과), 쥬닌 캔디드 1 (아레나바이러스과), 피키니드 (아레나바이러스과), 치쿤군야 181/25 (토가바이러스과) 및 백시니아 NYCBH (폭스바이러스과)에 대해 약 10 μg/mL 내지 약 > 300 mg/mL 범위였다.
실시예 11: MDCK 세포에서 뉴라미니다제 억제제와 화합물 12i의 상승작용성 항바이러스 활성
마딘 다비 개과 신장 (Madin Darby Canine Kidney) (MDCK) 세포를 인플루엔자 바이러스 H3N2 (A/Victoria/3/75) 바이러스로 감염시키고, 다양한 농도의 화합물 12i 및 페라미비르로 72h 동안 처리하였다. 세포병변 효과를 뉴트럴 레드 염료 흡수 검정을 이용하여 측정하였다. 데이타는 표 3에 나타냈다.
표 3. 인플루엔자-감염된 세포에서 세포병변 효과의 억제율
실험 데이타를 Mac Synergy IITM 소프트웨어 프로그램을 사용하여 3-차원 분석에 의해 평가하였다 (Prichard and Shipman, 1990; 그 전체가 본원에 참조로서 통합됨). 소프트웨어를 개별 약물의 용량-반응 곡선으로부터 이론적 부가적 상호작용을 계산하였다. 그 후, 예측된 부가적 상호작용을 나타내는 계산된 부가적 표면을 실험 표면으로부터 감하여 예상된 상호작용 보다 더 큰 (상승작용) - 또는 더 작은 (길항작용)- 영역을 나타냈다. 세포 배양 연구에서 페라미비르와 화합물 12i의 조합물에 대한 92 μM2 단위 %와 동일한 상승작용 볼륨을 갖는 상승작용적 항바이러스 효과가 입증되었다.
실시예 12: 쥐과동물 인플루엔자 모델에서 화합물 12i 근내 (IM) 주사의 효율
6-8 주령의 BALB/c 마우스를 H3N2 바이러스 (A/Victoria/3/75)에 적응시켰다. 0, 30, 100, 및 300 mg/kg/d qd의 용량을 감염 전 1h 부터 출발하여 5일 동안 근내 (IM) 주사에 의해 제공하였다. N = 50 마리 동물. 모든 동물이 16일 동안 뒤따르게 하였다. 종점 (endpoint)은 치사율, 치사까지의 평균 일수 및 중량 감소를 포함한다.
마우스 인플루엔자 모델 바이러스에서 화합물 12i (IM)은 표 4에 나타냈다. IM으로 제공된 화합물 12i는 인플루엔자 바이러스로 감염된 마우스에서 생존율 및 체중 손실을 개선시켰다.
표 4. 마우스 인플루엔자 모델 바이러스 - H3N2 A/Vic/3/75에서 화합물 12i (IM)
*비히클-감염된 군과 비교하여 P<0.001 (log 랭크 시험)
**비히클-감염된 군과 비교하여 P<0.001 (t-시험)
실시예 13: 쥐과동물 인플루엔자 모델에서 화합물 12i 경구 투여의 효율
6-8주령 BALB/c 마우스를 H3N2 바이러스 (A/Victoria/3/75)에 적응시켰다. 0, 30, 100, 및 300 mg/kg/d qd 및 100 mg/kg/d bid의 용량을 경구 제공하였다. N = 60 마리 동물. 모든 동물이 16일 동안 뒤따르게 하였다. 종점은 치사율, 치사까지의 평균 일수 및 중량 감소를 포함한다. H3N2 A/Vic/3/75 인플루엔자 바이러스로 감염된 마우스에서 체중 감소에 대한 경구 투여된 화합물 12i의 효과는 표 5에 기재하였다. 경구 제공된 화합물 12i는 인플루엔자 바이러스 감염된 마우스에서 생존율 및 체중 감소를 개선시켰다.
표 5. 마우스 인플루엔자 모델 바이러스 - H3N2 A/Vic/3/75에서 화합물 12i (경구)
*비히클-감염된 군과 비교하여 P<0.001 (log 랭크 시험)
**비히클-감염된 군과 비교하여 P<0.001 (t-시험)
실시예 14: 마우스에서 약동학적 연구
암컷 BALB/c 마우스 (N = 30)에 100 mg/kg의 화합물 12i를 경구 투여하였다. 마우스로부터 레트로 오르비탈 시누스를 통해 t = 0.17, 0.5, 1.0, 3, 6, 및 24 h에서 채혈하고 (각 시점당 각 5 마리 마우스), 원심분리하고, 혈장을 -80℃에서 저장하였다. 혈장내 약물 수준을 LC/MS/MS 분석을 통해 측정하였다.
경구 투여 후 화합물 12i에 대한 마우스 혈장내 수준은 표 6에 기록하였다.
표 6. 경구 투여 후 마우스에서 화합물 12i의 혈장내 수준
실시예 15: 에볼라 바이러스 마우스 예방 연구
화합물 12i를 8-12 주령 C57BL/6 마우스에 i.p., i.m., 및 경구 (300 mg/kg/day, BID) 투여하였다 (군당 N = 10 마리, 4 개 군 - 하나는 염수 및 3개는 약물 처리된 군). 감염전 4h 부터 출발하여 8일 동안 처리. 마우스-적응된 에볼라 바이러스 (Zaire) 자극을 복강내 투여하였다. 치사성 및 체중을 감염후 14일 동안 모니터링하였다.
에볼라 바이러스로 감염된 염수-처리 마우스는 8일까지 모두 죽었다. 화합물 12i로 복강내 또는 근내 처리된 모든 마우스는 연구 종점 (14일)에 생존하였다. 화합물 12i로 경구 처리된 마우스의 80%는 연구 종점에 생존하였다 (14일).
에볼라 바이러스로 감염된 염수-처리된 마우스는 8일까지 전반적인 체중 감소를 나타냈다 (모든 대조군 마우스가 8일까지 죽었다). 화합물 12i로 복강내 또는 근내 처리된 마우스는 12일째에 출발 체중의 95%보다 높게 유지되었다. 화합물 12i로 경구 처리된 마우스는 12일째에 출발 체중의 80%보다 높게 유지되었다. 모든 약물-처리된 마우스는 12일 후에 체중이 계속해서 증가하였다.
실시예 16: 에볼라 바이러스 마우스 예방 연구
화합물 12i를 8-12 주령 C57BL/6 마우스에 i.m., 및 경구 투여하였다. 연구 대상체는 6개 군으로 나누었다(군당 N = 10). 군 1은 염수 대조군이며, 군 2는 150 mg/kg 화합물 12i (p.o., BID)을 투여하고; 군 3은 250 mg/kg 화합물 12i (p.o., BID)을 투여하고; 군 4는 150 mg/kg 화합물 12i (i.m., BID)를 투여하였다. 군 5는 염수로 처리된 비감염된 마우스 (p.o., BID)이며, 군 6은 250 mg/kg 화합물 12i (p.o., BID)로 처리된 비감염된 마우스이다. 처리는 감염 전 4h로부터 출발하여 9일 동안 수행하였다. 마우스-적응된 에볼라 바이러스 (Zaire) 자극물을 복강내 투여하였다 (1,000 pfu). 치사성 및 체중을 감염후 14일 동안 모니터링하였다.
에볼라 바이러스로 감염된 염수-처리 마우스는 8일까지 모두 죽었다. 화합물 12i로 근내 처리된 모든 마우스는 연구 종점에 생존하였으며, 이는 화합물 12i의 i.m. 투약이 완전히 보호성임을 나타낸다. 화합물 12i로 경구 처리된 마우스의 80% 또는 그 초과는 연구 종점에 생존하였다.
에볼라 바이러스로 감염된 염수-처리된 마우스는 7일까지 전반적인 체중 감소를 나타냈다 (모든 대조군 마우스가 8일까지 죽었다). 화합물 12i로 근내 처리된 마우스는 11일에 비감염된 대조군 군과 유사한 체중 증가를 나타내었다. 화합물 12i로 경구 처리된 마우스는 가역적 체중 감소를 나타냈으며, 11일에 출발 체중의 100%보다 높게 유지되었다.
실시예 17: 황열 바이러스 (YFV) 시간 윈도우 골든 햄스터 연구
황열 바이러스 (Jimenez 균주)를 햄스터당 20 CCID50에서 암컷 시리안 골든 햄스터 (Syrian golden hamster) (99 g)에 i.p. 주입하였다 (~ 6.25 x LD50). 군을 하기와 같이 나누었다: 1) 화합물 12i를 -4h부터 투여 시작하였다 (N = 15); 2) 화합물 12i를 1dpi (감염 후 일)부터 투여 시작하였다 (N = 10); 3) 화합물 12i을 2 dpi부터 투여 시작하였다 (N = 10); 4) 화합물 12i을 3 dpi부터 투여 시작하였다 (N = 10); 5) 화합물 12i을 4 dpi부터 투여 시작하였다 (N = 10); 6) 리바비린을 -4h부터 투여 시작하였다(N = 10); 7) 염수 비히클은 -4h부터 투여 시작하였다(N = 16); 8) 비감염된 햄스터에는 화합물 12i를 -4h부터 투여 시작하였다 (N = 3); 9) 비감염됨 햄스터에는 염수 비히클을 -4h부터 투여 시작하였다 (N = 3); 및 10) 비감염되고 비처리된 정상 대조군 (N = 3). 처리 용량은 7일 동안 100 mg/kg i.p., BID이었다. 연구 종점에서 21일에서의 치사율, 0, 3, 5 및 6일에 측정된 체중 및 간 바이러스 역가 (4일, -4h에서의 화합물 12i 및 -4h에서의 비히클), 및 6일에서의 ALT 및 AST를 측정하였다.
결과는 플라세보와 비교하여, 지연되어 처리된 화합물 12i에 있어서 향상된 생존율을 나타내었다 (도 2). YFV로 감염되고, 바이러스 자극 후 다양한 시간에서 시작하여 7일 동안 매일 2회 화합물 12i로 처리된 생존 햄스터를 나타내었다 (***P<0.001, **P<0.1, 플라세보와 비교시). 감염 전부터 시작한 경우 및 감염 후 3일까지의 지연되어 처리된 화합물 12i에 있어서 생존율은 100%이었다. 감염 후 4일부터 투여시작한 화합물 12i에 있어서 생존율은 80%이었으며, 이는 지연 처리된 군에서 플라세보 대비 현저한 개선을 나타낸다. 그에 반해, 감염 전부터 투여 시작한 리바비린은 90% 생존율을 제공하였으며, 감염 전부터 투여 시작한 비히클은 12.5% 생존율을 제공하였다. 감염 10일 이내에 대부분의 치사가 발생하였다. 생존 동물에는 감염 후 21일째에 YFV로 재자극할 것이다.
YFV로 감염되고, 감염 전부터 감염 후 4일까지 화합물 12i로 처리된 햄스터는 감염 전 투여된 리바비린 및 플라세보 대비 체중 증가를 나타냈다.
실시예 18: 화합물 12i에 대한 마르부르크 바이러스 연구
화합물 12i를 1000 pfu 마우스-적응된 MARV-Ravn으로 (복강내) 자극된 10-12 주령 BALB/c 마우스에 i.m. 투여하였다. 본 연구는 10개 군으로 나누었다 (군 당 N = 10). 투여 요법, 경로 및 용량은 표 7에 기재되어 있다. 화합물 12i를 투여 전에 0.9% 염수에 용해시키고, 감염 후 14일 동안 건강 상태 및 체중을 모니터링하였다.
표 7. 마르부르크 바이러스 감염에 있어서 화합물 12i로의 예방 및 치료를 위한 연구 설계
* 0일 처리는 감염 전 4h에 개시하였다 (군 6은 제외).
군 6은 0일에 감염 후 4h에 처리 개시하였다.
PI = 감염 후
본 연구의 10 군에 대한 12일까지의 생존율은 표 8에 포함되어 있다. 비히클 (0.9% 염수)로만 처리된 마우스에 대한 생존율은 7일에 60% 및 8-12일에 30%이었다. 화합물 12i이 생존율을 모든 투여 용량에서 7일에 적어도 90% 및 8-12일에 적어도 80%로 증가시키는 것으로 나타났다.
표 8. 마르부르크 바이러스 감염에 있어서 화합물 12i로의 예방 및 치료에서 생존율 %
실시예 19: 약제학적 투약 형태
하기는 인간에서 치료 또는 예방적 용도를 위한 본 발명의 화합물 ('화합물 X')를 함유하는 대표적인 약제학적 투약 형태를 예시한다.
(i) 정제 1 mg/정제
화합물 X 100.0
락토스 77.5
포비돈 15.0
크로스카르멜로스 소듐 12.0
미세결정질 셀룰로스 92.5
마그네슘 스테아레이트 3.0
300.0
(ii) 정제 2 mg/정제
화합물 X 20.0
미세결정질 셀룰로스 410.0
전분 50.0
소듐 전분 글리콜레이트 15.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
500.0
(iii) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10.0
콜로이드 실리콘 디옥사이드 1.5
락토스 465.5
전호화분 전분 120.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
600.0
(iv) 주사액 1 (1 mg/mL) mg/mL
화합물 X (유리산 형태) 1.0
이염기성 소듐 포스페이트 12.0
일염기성 소듐 포스페이트 0.7
소듐 클로라이드 4.5
1.0 N 소듐 히드록시드 용액
(7.0-7.5로 pH 조절) q.s.
주사용 물 q.s. ad 1 mL
(v) 주사액 2 (10 mg/mL) mg/mL
화합물 X (유리산 형태) 10.0
일염기성 소듐 포스페이트 0.3
이염기성 소듐 포스페이트 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
1.0 N 소듐 히드록시드 용액
(7.0-7.5로 pH 조절) q.s.
주사용 물 q.s. ad 1 mL
(vi) 에어로졸 mg/캔
화합물 X 20.0
올레산 10.0
트리클로로모노플루오로메탄 5,000.0
디클로로디플루오로메탄 10,000.0
디클로로테트라플루오로에탄 5,000.0
상기 제형은 약제 분야에서 널리 공지된 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다.
모든 간행물, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로서 통합된 바와 같이, 본원에 참조로서 통합된다. 본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 구체예 및 기법을 참조로 기술되었다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위내에 유지되면서 많은 변형 및 변경이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
Claims (53)
- 하기 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
L1, L2, L3, L4, L5, 및 L6은 각각 독립적으로, 결합 또는 -C(R0)2-O- 링커이며;
R0은 독립적으로 각각의 경우에 있어서, H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로, H, 아미노아실, 아미노티오닐, 아실, R10OC(O)-, 포스포릴, 및 아미노포스포릴로 구성된 군으로부터 선택되거나;
함께 취해진 R1과 R2 또는 함께 취해진 R2와 R3는 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 및 (C1-C6)알킬포스포릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로, H, 아실, 포스포릴, 알킬티오, R10OC(O)-, 및 아미노알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7은 H이거나; 함께 취해진 R6, R7, 및 이들이 결합되는 질소는 -N=CR20R21를 나타내며;
R10은 독립적으로 각각의 경우에 있어서, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R20 및 R21은 각각 독립적으로, H, 알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며,
단, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 이 아니다. - 제 1항에 있어서, L4, L5, L6, 및 L7 각각이 결합이며, R4, R5, R6, 및 R7 각각은 H인, 화합물.
- 제 2항에 있어서, L1-R1과 L2-R2이 동일한, 화합물.
- 제 3항에 있어서, L1-R1 및 L2-R2 각각이 H인, 화합물.
- 제 3항에 있어서, L3-R3이 H인, 화합물.
- 제 2항에 있어서, L2-R2와 L3-R3이 동일한, 화합물.
- 제 6항에 있어서, L2-R2 및 L3-R3 각각이 H인, 화합물.
- 제 6항에 있어서, L1-R1이 H인, 화합물.
- 제 2항에 있어서, L1-R1과 L3-R3이 동일한, 화합물.
- 제 9항에 있어서, L1-R1 및 L3-R3 각각이 H인, 화합물.
- 제 9항에 있어서, L2-R2이 H인, 화합물.
- 제 2항에 있어서, L1-R1, L2-R2, 및 L3-R3이 동일한, 화합물.
- 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 경우에서 독립적으로, 아미노아실이 -C(=O)CH(NH2)(CH2)nCHR30R31이며, 여기서, n은 0 또는 1이고; R30 및 R31은 각각 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제 13항에 있어서, R30 및 R31이 각각 독립적으로, H 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제 14항에 있어서, R30 및 R31이 각각 독립적으로, (C1-C6)알킬인, 화합물.
- 제 15항에 있어서, n이 0이고; R30 및 R31이 각각 독립적으로, 메틸인, 화합물.
- 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 경우에 있어서 독립적으로, 아미노티오닐이 -C(=S)CH(NH2)(CH2)nCHR30R31이며, 여기서, n은 0 또는 1이며; R30 및 R31은 각각 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제 1항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 경우에서 독립적으로, 아실은 -C(=O)R40이며, 여기서, R40은 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제 18항에 있어서, R40이 H인, 화합물.
- 제 18항에 있어서, R40이 (C1-C6)알킬인, 화합물.
- 제 1항 내지 제 20항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 경우에서 독립적으로, R10이 H인, 화합물.
- 제 1항 내지 제 20항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 경우에서 독립적으로, R10이 (C1-C6)알킬인, 화합물.
- 제 1항 내지 제 22항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 경우에서 독립적으로, 아미노포스포릴이 -P(=O)(OR50)NR51R52이며,
여기서, R50은 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -(CH2)mSC(=O)C(CH3)2CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되며;
m은 1 또는 2이며;
R51은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R52는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -CR60R61C(=O)OR62로 구성된 군으로부터 선택되며,
여기서, R60 및 R61은 각각 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R62은 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제 23항에 있어서, R50이 H인, 화합물.
- 제 23항에 있어서, R50이 아릴인, 화합물.
- 제 23항에 있어서, R50이 -(CH2)mSC(=O)C(CH3)2CH2OH인, 화합물.
- 제 26항에 있어서, m이 2인, 화합물.
- 제 23항 내지 제 27항 중의 어느 한 항에 있어서, R51이 H인, 화합물.
- 제 23항 내지 제 28항 중의 어느 한 항에 있어서, R52가 아르알킬인, 화합물.
- 제 23항 내지 제 28항 중의 어느 한 항에 있어서, R52가 -CR60R61C(=O)OR62인, 화합물.
- 제 30항에 있어서, R60이 H이며; R61은 (C1-C6)알킬이며; R62는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
- 제 1항에 있어서, L1, L2, 및 L3 각각이 결합이며; R1, R2, 및 R3 각각이 H인, 화합물.
- 제 32항에 있어서, R7이 H이며; L4, L5, 및 L6 각각은 결합이고; R4, R5, 및 R6중 임의의 2개 각각은 H인, 화합물.
- 제 33항에 있어서, R4 및 R5 각각이 H인, 화합물.
- 제 33항에 있어서, R5 및 R6 각각이 H인, 화합물.
- 제 33항에 있어서, R4 및 R6 각각이 H인, 화합물.
- 제 33항 내지 제 36항 중의 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6의 임의의 R10OC(O)-에서 R10이 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
- 제 33항 내지 제 36항 중의 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6의 임의의 아미노알킬이 -CH2N(CH3)2인, 화합물.
- 제 32항에 있어서, L4, L5, 및 L6 각각이 결합이며; 함께 취해진 R6, R7, 및 이들에 결합되는 질소는 -N=CR20R21를 나타내는, 화합물.
- 제 39항에 있어서, R20이 H이며, R21이 아미노인, 화합물.
- 제 39항 또는 제 40항에 있어서, R4 및 R5 각각이 H인, 화합물.
- 제 32항에 있어서, R7이 H이며; L4, L5, 및 L6중 적어도 하나가 링커이며; 적어도 하나의 링커에 결합된 임의의 R4, R5, 또는 R6이 포스포릴인, 화합물.
- 제 1항에 있어서, (S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트;
(2S,3S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트;
(S)-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트;
(2S,2'S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3,4-디일 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트);
(S)-(2R,3R,4S,5S)-5-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트;
(S)-(2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제 1항 내지 제 45항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제 조성물.
- 유효량의 제 1항 내지 제 45항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 바이러스와 접촉시키는 것을 포함하여, 바이러스 복제를 억제하는 방법.
- 유효량의 제 1항 내지 제 45항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
- 제 47항 또는 제 48항에 있어서, 바이러스가 RNA 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제 49항에 있어서, 바이러스가 오르토믹소바이러스과, 파라믹소바이러스과, 아레나바이러스과, 분야바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 토가바이러스과, 피코르나바이러스과 및 코로나바이러스과로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제 50항에 있어서, 바이러스가 아데노바이러스 (adenovirus), 리노바이러스 (rhinovirus), A형 간염 바이러스 (hepatitis A virus), C형 간염 바이러스 (hepatitis C virus), 폴리오 바이러스 (polio virus), 홍역 바이러스 (measles virus), 에볼라 바이러스 (Ebola virus), 콕사키 바이러스 (Coxsackie virus), 서부 나일강 바이러스 (West Nile virus), 두창바이러스 (smallpox virus), 황열 바이러스 (yellow fever virus), 뎅기열 바이러스 (Dengue Fever virus), 인플루엔자 A 바이러스 (influenza A virus), 인플루엔자 B 바이러스 (influenza B virus), 라사 바이러스 (lassa virus), 림프구성 맥락수막염 바이러스 (lymphocytic choriomeningitis virus), 쥬닌 바이러스 (Junin virus), 마추포 바이러스 (machuppo virus), 구아나리토 바이러스 (guanarito virus), 한타바이러스 (hantavirus), 리프트 계곡열 바이러스 (Rift Valley Fever virus), 라 크로세 바이러스 (La Crosse virus), 캘리포니아 뇌염 바이러스 (California encephalitis virus), 크리미아-콩고 바이러스 (Crimean-Congo virus), 마르부르크 바이러스 (Marburg virus), 일본 뇌염 바이러스 (Japanese encephalitis virus), 키아사누르 삼림 바이러스 (Kyasanur Forest virus), 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (Venezuelan equine encephalitis virus), 동부형 말 뇌염 바이러스 (Eastern equine encephalitis virus), 서부형 말 뇌염 바이러스 (Western equine encephalitis virus), 중증 급성 호흡 증후군 (SARS) 바이러스 (severe acute respiratory syndrome virus), 파라인플루엔자 바이러스 (parainfluenza virus), 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus), 푼타 토로 바이러스 (Punta Toro virus), 타카라이브 바이러스(Tacaribe virus), 및 피키니드 바이러스 (Pichinde virus)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제 51항에 있어서, 바이러스가 아데노바이러스, 뎅기열 바이러스, 마르부르크 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 쥬닌 바이러스, 홍역 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 피키니드 바이러스, 푼타 토로 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스, 리프트 계곡열 바이러스, SARS 바이러스, 타카라이브 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 서부 나일강 바이러스 및 황열 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제 52항에 있어서, 바이러스가 에볼라 바이러스, 황열 바이러스, 마르부르크 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스 및 인플루엔자 B 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020217002466A KR102409853B1 (ko) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261625994P | 2012-04-18 | 2012-04-18 | |
US61/625,994 | 2012-04-18 | ||
PCT/US2013/036945 WO2013158746A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | Compositions and methods for inhibiting viral polymerase |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147032192A Division KR102156819B1 (ko) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217002466A Division KR102409853B1 (ko) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200070428A true KR20200070428A (ko) | 2020-06-17 |
Family
ID=49384030
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147032192A KR102156819B1 (ko) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
KR1020207016520A KR20200070428A (ko) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
KR1020217002466A KR102409853B1 (ko) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147032192A KR102156819B1 (ko) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217002466A KR102409853B1 (ko) | 2012-04-18 | 2013-04-17 | 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9580428B2 (ko) |
EP (1) | EP2838535B1 (ko) |
JP (2) | JP2015514772A (ko) |
KR (3) | KR102156819B1 (ko) |
CN (1) | CN104379146B (ko) |
AR (1) | AR090699A1 (ko) |
AU (1) | AU2013249344B2 (ko) |
BR (1) | BR112014025909B1 (ko) |
CA (1) | CA2870722C (ko) |
HK (1) | HK1206627A1 (ko) |
IL (1) | IL235123A (ko) |
MX (1) | MX363270B (ko) |
RU (1) | RU2654482C2 (ko) |
TW (1) | TWI664180B (ko) |
WO (1) | WO2013158746A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103429245B (zh) | 2010-10-15 | 2016-10-05 | 拜奥克里斯特制药公司 | 用于抑制聚合酶的方法和组合物 |
EP2919785A4 (en) * | 2012-11-16 | 2016-10-05 | Biocryst Pharm Inc | ANTIVIRAL NUCLEOSIDES CONTAINING AZASUCRE |
CN103864791B (zh) * | 2014-03-18 | 2016-01-27 | 福建天泉药业股份有限公司 | 一种恩替卡韦衍生物及其制备方法 |
CN104513249B (zh) * | 2014-12-26 | 2016-08-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 抗埃博拉病毒药物bcx4430的制备方法 |
AU2016205995A1 (en) * | 2015-01-07 | 2017-07-27 | Euro-Celtique S.A. | Process for manufacture of Forodesine |
WO2021207386A1 (en) * | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Methods, compositions, and dosing regimens for treatment of sars-cov-2 infections |
WO2021211757A1 (en) * | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Oyagen, Inc. | Method for treating arenaviridae infections |
CA3098164A1 (en) * | 2020-11-05 | 2022-05-05 | Eurofins Cdmo Alphora Inc. | Process for preparation of advanced intermediate for eribulin synthesys |
WO2023022216A1 (ja) | 2021-08-20 | 2023-02-23 | 塩野義製薬株式会社 | ウイルス増殖抑制作用を有するヌクレオシド誘導体及びそれらのプロドラッグ |
CN113666941B (zh) * | 2021-09-01 | 2023-03-10 | 浙江珲达生物科技有限公司 | 一种2,3-O-异亚丙基-D-核糖酸-γ-内酯的重结晶方法 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5985848A (en) * | 1997-10-14 | 1999-11-16 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Inhibitors of nucleoside metabolism |
US6693193B1 (en) * | 1999-04-08 | 2004-02-17 | Industrial Research Limited | Process for preparing 2-pyrrolidinyl-1H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine inhibitors of nucleoside metabolism |
MY141594A (en) * | 2000-06-15 | 2010-05-14 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES |
AU2001284564A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Nucleoside metabolism inhibitors |
AU2002252183A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-19 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
US7388002B2 (en) | 2001-11-14 | 2008-06-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
US7098334B2 (en) * | 2002-03-25 | 2006-08-29 | Industrial Research Limited | 4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases |
US20040242599A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopentene nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
US20050187170A1 (en) | 2003-06-16 | 2005-08-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors |
US20050080053A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-04-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
OA13310A (en) * | 2003-09-05 | 2007-04-13 | Anadys Pharmaceuticals Inc | TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C. |
US20070167353A1 (en) * | 2003-10-24 | 2007-07-19 | John Hilfinger | Prodrug composition |
US7560434B2 (en) | 2004-06-22 | 2009-07-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
CN101166750A (zh) | 2004-10-29 | 2008-04-23 | 拜奥克里斯特制药公司 | 治疗用呋喃并嘧啶类化合物和噻吩并嘧啶类化合物 |
CN101128474A (zh) * | 2005-02-28 | 2008-02-20 | 健亚生物科技公司 | 用于治疗病毒感染的三环核苷前药 |
AU2006230023A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C therapies |
US7632821B2 (en) * | 2005-08-09 | 2009-12-15 | Merck & Co., Inc. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
WO2007069924A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Industrial Research Limited | Deazapurine analogs of 4'-aza-l-nucleosides |
US7759495B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2663618A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-06-05 | Southern Research Institute | Azole nucleosides and use as inhibitors of rna and dna viral polymerases |
CN101611046A (zh) | 2007-01-12 | 2009-12-23 | 拜奥克里斯特制药公司 | 抗病毒的核苷类似物 |
TW200942243A (en) | 2008-03-05 | 2009-10-16 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral therapeutic agents |
SG174517A1 (en) * | 2009-03-24 | 2011-10-28 | Biocryst Pharm Inc | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one |
CN103429245B (zh) | 2010-10-15 | 2016-10-05 | 拜奥克里斯特制药公司 | 用于抑制聚合酶的方法和组合物 |
-
2013
- 2013-04-16 AR ARP130101229A patent/AR090699A1/es active IP Right Grant
- 2013-04-17 EP EP13778292.6A patent/EP2838535B1/en active Active
- 2013-04-17 KR KR1020147032192A patent/KR102156819B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-17 TW TW102113674A patent/TWI664180B/zh active
- 2013-04-17 KR KR1020207016520A patent/KR20200070428A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-04-17 CA CA2870722A patent/CA2870722C/en active Active
- 2013-04-17 AU AU2013249344A patent/AU2013249344B2/en active Active
- 2013-04-17 MX MX2014012525A patent/MX363270B/es unknown
- 2013-04-17 RU RU2014145857A patent/RU2654482C2/ru active
- 2013-04-17 KR KR1020217002466A patent/KR102409853B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-17 WO PCT/US2013/036945 patent/WO2013158746A1/en active Application Filing
- 2013-04-17 BR BR112014025909-7A patent/BR112014025909B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-17 US US14/395,355 patent/US9580428B2/en active Active
- 2013-04-17 CN CN201380031507.7A patent/CN104379146B/zh active Active
- 2013-04-17 JP JP2015507145A patent/JP2015514772A/ja active Pending
-
2014
- 2014-10-19 IL IL235123A patent/IL235123A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-30 HK HK15107309.4A patent/HK1206627A1/xx unknown
-
2017
- 2017-01-20 US US15/411,297 patent/US20170128454A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-19 JP JP2018007131A patent/JP6559266B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2838535A4 (en) | 2015-09-09 |
JP2015514772A (ja) | 2015-05-21 |
KR20210011517A (ko) | 2021-02-01 |
BR112014025909A2 (ko) | 2017-06-20 |
TWI664180B (zh) | 2019-07-01 |
KR102156819B1 (ko) | 2020-09-16 |
AR090699A1 (es) | 2014-12-03 |
JP2018111692A (ja) | 2018-07-19 |
EP2838535A1 (en) | 2015-02-25 |
RU2014145857A (ru) | 2016-06-10 |
AU2013249344B2 (en) | 2018-06-07 |
KR20150002844A (ko) | 2015-01-07 |
EP2838535B1 (en) | 2019-03-06 |
HK1206627A1 (en) | 2016-01-15 |
CN104379146B (zh) | 2018-07-10 |
CA2870722C (en) | 2020-05-12 |
MX2014012525A (es) | 2015-01-15 |
JP6559266B2 (ja) | 2019-08-14 |
CA2870722A1 (en) | 2013-10-24 |
BR112014025909B1 (pt) | 2021-09-14 |
US20150191472A1 (en) | 2015-07-09 |
TW201345912A (zh) | 2013-11-16 |
AU2013249344A1 (en) | 2014-11-27 |
IL235123A (en) | 2017-09-28 |
CN104379146A (zh) | 2015-02-25 |
KR102409853B1 (ko) | 2022-06-15 |
US20170128454A1 (en) | 2017-05-11 |
MX363270B (es) | 2019-03-19 |
WO2013158746A1 (en) | 2013-10-24 |
RU2654482C2 (ru) | 2018-05-21 |
US9580428B2 (en) | 2017-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102409853B1 (ko) | 바이러스 폴리머라아제를 억제하기 위한 조성물 및 방법 | |
EP2919785A2 (en) | Antiviral azasugar-containing nucleosides | |
ES2317977T3 (es) | Procedimientos e intermediarios para la preparacion de inhibidores de proteasa retrovirales. | |
US8653025B2 (en) | Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors | |
ES2269217T3 (es) | Compuestos especificos para los receptores a1, a2a y a3 de adenosina y sus usos. | |
JP6825163B2 (ja) | 抗癌剤としての置換[5,6]シクロ−4(3h)−ピリミジノン | |
Peterson et al. | Synthesis, transport and antiviral activity of Ala–Ser and Val–Ser prodrugs of cidofovir | |
CA3170252A1 (en) | Pyrimidine compounds and their pharmaceutical uses | |
JP2023517312A (ja) | ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤 | |
CN102781462A (zh) | 新的核苷膦酸酯及类似物 | |
OA21046A (en) | BI- and monocyclic nucleoside analogs for treatment of hepatitis E. | |
IL296182A (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
EA039977B1 (ru) | Дигидропиримидиновые соединения и способ их получения и применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
E601 | Decision to refuse application |