CN104513249B - 抗埃博拉病毒药物bcx4430的制备方法 - Google Patents

抗埃博拉病毒药物bcx4430的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种抗埃博拉病毒药物BCX4430(I)的制备方法，其制备步骤包括：2,5‑二甲氧基‑3S,4R‑二乙酰氧基四氢呋喃、(S)‑1‑(α‑氨基苄基)‑2‑萘酚以及苯并三氮唑发生环合反应生成(1S,3R,4S,5S,6S)‑1‑苯基‑3‑(1‑苯并三氮唑基)‑4,5‑二乙酰氧基‑1H,6H‑萘并[1,2‑e]吡咯环并[2,1‑b][1,3]噁嗪；该中间体经取代、加成、脱苄基和水解脱保护和成盐等反应制得光学纯的BCX4430(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

抗埃博拉病毒药物BCX4430的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗埃博拉病毒药物BCX4430的制备方法。
背景技术
BCX4430是由美国北卡罗莱纳州的BioCryst公司开发、并获得美国政府资助研究的一种实验性抗埃博拉病毒药物。BCX-4430是一种小分子抗病毒药物，被称为一种RNA依赖性聚合酶抑制剂，可对抗9科20多种RNA病毒，其中包括丝状病毒、披膜病毒、布尼亚病毒、沙状病毒、副粘病毒、冠状病毒以及黄病毒，可用于广谱抗病毒应用。目前该药在FDA动物疗效规则下进行非人类灵长类动物的疗效和安全性研究，并可在I期人体试验进行时获得有条件的批准。BCX4430作为潜在埃博拉病毒治疗药物已经获得世界的广泛关注，制造商们也正面临着巨大的压力加速新的工艺开发，用以对抗感染可能超过20000人的致命埃博拉疫情。
BCX4430的化学名为：(2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3,4-四氢吡咯二醇二盐酸盐(I)，其结构式为：
BCX4430的制备方法已有研究报道，著名《自然》杂志“Nature,508(7496),402-405；2014”报道了其合成方法，该方法是通过5-羟甲基-3,4-四氢吡咯二醇与碱基在碱性条件下的缩合而制得。由于该方法所涉及的原料的多个手性中心需要预先确定，因而其来源相当困难，并不适应工业化的生产。同时，针对不同的官能团，在反应过程中使用了多种不同的保护基团(Protect Group)，使保护和脱保护反应的步骤均显得比较繁琐。
美国专利US6458799和PCT专利WO2006002231则报道另一种直接通过核苷类似物转化的制备方法，该方法会由于原料来源的限制而失去工业化前景。
PCT专利第WO9919338号还报道了一种制备方法，其核心是通过两次成环形成吡咯并嘧啶环，但该方法并没有有效地解决四氢吡咯环上的手性问题。
由此看出，现有的制备方案均没有很好地解决四氢吡咯环上的手性中心形成，尤其是2-和5-位取代基的手性确定。所以，运用现代手性合成技术，采用手性诱导方法，设计和开发简易快捷、经济环保的新合成路线，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种通过手性诱导方法，在四氢吡咯环的2-和5-位，精确并高效地引入相应的官能团，实现抗埃博拉病毒BCX4430(I)的制备。该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等优点。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种BCX4430(I)的制备方法，
其制备步骤包括：2,5-二甲氧基-3S,4R-二乙酰氧基四氢呋喃(II)、(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)以及苯并三氮唑发生环合反应生成(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(IV)；(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(IV)与N-乙酰基-4-胺-7-溴-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶(V)在金属镁作用下发生取代反应生成(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)；(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)与叔丁酰氧基甲基氯化镁(VII)发生加成反应生成(1S,2S,3S,4R,5R)-1-[α-[((2-N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)吡咯烷基]苄基]-2-萘酚(VIII)；(1S,2S,3S,4R,5R)-1-[α-[((2-N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)吡咯烷基]苄基]-2-萘酚(VIII)经脱苄基反应生成(2S,3S,4R,5R)-2-[(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)]吡咯烷(IX)；(2S,3S,4R,5R)-2-[(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)]吡咯烷(IX)经水解脱保护和成盐反应制得BCX4430(I)。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述环合反应的原料2,5-二甲氧基-3S,4R-二乙酰氧基四氢呋喃(II)、(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)以及苯并三氮唑的投料摩尔比为：1-2:1:1-2，优选1-1.3:1:1-1.3，更优选1.2:1:1.2。
所述环合反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基乙酰胺，优选四氢呋喃或二氯甲烷。
所述取代反应中的金属镁先与N-乙酰基-4-胺-7-溴-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶(V)形成格氏试剂，再通过取代苯并三氮唑基生成(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)。
所述取代反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选四氢呋喃。
所述取代反应的温度-90-0℃，优选-78℃。
所述加成反应原料(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)与叔丁酰氧基甲基氯化镁(VII)的投料摩尔比为1:1-3，优选1:1.2-1.5。
所述加成反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选乙醚或四氢呋喃。
所述加成反应的温度为-78-0℃，优选-15-0℃。
所述脱苄基反应的反应体系为钯炭催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系。
所述钯炭催化加氢还原体系的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选甲醇。
所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水，优选乙腈/水；其体积比为1-5:1，优选2:1。
所述水解脱保护反应的催化剂为氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或氢化钠，优选甲醇钠或氢化钠。
相比于现有技术，本发明所涉及的BCX4430(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料2,5-二甲氧基-3S,4R-二乙酰氧基四氢呋喃(II)可参考文献“Synthesis，(1)，94-99；1999”对相同化合物的制备方法；原料(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)的制备可参考中国发明专利第CN1348952A号题为“手性化合物(S)-(+)和(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法”关于该化合物制备的描述(公开日：2002年5月15日)；原料N-乙酰基-4-胺-7-溴-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶(V)的制备可参考文献“Tetrahedron,63(7),1589-1601；2007”或“Synlett,(2),211-214；2007”对相同或类似化合物的制备方法；原料叔丁酰氧基甲基氯化镁(VII)可参考文献“Organic Process Research&Development,18(1),66-81；2014”对相同化合物的制备方法。
实施例一：
于反应瓶中加入(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)(7.5g,30mmol)、苯并三氮唑(4.3g,36mmol)和二氯甲烷100mL，降温至0℃，搅拌下滴加2,5-二甲氧基-3S,4R-二乙酰氧基四氢呋喃(II)(8.9g,36mmol)的50mL二氯甲烷溶液。保持0-5℃反应1小时，用三乙胺调节pH值至8-9，升至室温搅拌2-4小时，TLC检测反应完成。加入1M的氢氧化钠溶液，搅拌反应15分钟，静置分层，有机相依次用用10％醋酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物用正己烷和二氯甲烷(1:1，V/V)重结晶，真空干燥得白色固体(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(IV)14.6g，收率91.3％，m.p.191-194℃，FAB-MS m/z:535[M+H]+。
实施例二：
室温和氮气氛下，于干燥反应瓶中加入少量溴乙烷(引发剂)、镁粉(1.0g,40mmol)和干燥四氢呋喃10mL，待反应引发后，滴加N-乙酰基-4-胺-7-溴-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶(V)(8.4g,20mmol)的100mL干燥四氢呋喃溶液，滴加完成后继续搅拌反应3-4小时，制备得到格氏试剂。降温至-78℃，滴加(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(IV)(8.1g,15mmol)的100mL干燥四氢呋喃溶液，保持该温度反应2-3小时，TLC检测反应完成。用饱和氯化铵50mL淬灭反应，升至室温，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。浓缩，残留物用甲醇重结晶，得白色固体(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)7.9g，收率89.1％，m.p.224℃(分解)，FAB-MS m/z:592[M+H]+。
实施例三：
氮气氛下，于干燥反应瓶中加入(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)(5.9g,10mmol)和干燥的四氢呋喃80mL，降温至-10℃，滴加叔丁酰氧基甲基氯化镁(VII)(2.1g,12mmol)的四氢呋喃溶液20mL。保持该温度下搅拌反应1-2小时，TLC检测反应完成。用饱和氯化铵25mL淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶，得类白色固体(1S,2S,3S,4R,5R)-1-[α-[((2-N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)吡咯烷基]苄基]-2-萘酚(VIII)6.2g，收率93.2％，m.p.164-167℃，FAB-MS m/z:666[M+H]+。
实施例四：
于氢化反应瓶中加入(1S,2S,3S,4R,5R)-1-[α-[((2-N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)吡咯烷基]苄基]-2-萘酚(VIII)(2.0g,3mmol)、10％钯炭(Pd/C)(0.32g,0.3mmol)和甲醇25mL，室温和常压下通入氢气，至氢气不再被吸收，停止通氢气。过滤回收催化剂，减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯/正己烷(1:1)重结晶，得到类白色固体(2S,3S,4R,5R)-2-[(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)]吡咯烷(IX)1.3g，收率91.2％。m.p.172-176℃，FAB-MS m/z:476[M+H]+。
实施例五：
于反应瓶中加入(1S,2S,3S,4R,5R)-1-[α-[((2-N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)吡咯烷基]苄基]-2-萘酚(VIII)(2.0g,3mmol)、硝酸铈铵(4.1g,7.5mmol)和乙腈和水(5/1)的混合溶剂55mL，室温搅拌5-7小时，TLC检测反应结束。过滤，滤液中加入碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯/正己烷(1:1)重结晶，得到黄色固体(2S,3S,4R,5R)-2-[(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)]吡咯烷(IX)1.2g，收率84.5％，m.p.172-176℃，FAB-MS m/z:476[M+H]+。
实施例六：
于反应瓶中加入(2S,3S,4R,5R)-2-[(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)]吡咯烷(IX)(0.95g,2mmol)和甲醇15mL，搅拌溶解后，于0℃和氮气氛下，滴加甲醇钠(0.43g,8mmol)和甲醇15mL溶液。滴完后，升至室温，搅拌4-6小时，TLC检测反应结束。用5％的稀盐酸调节溶液的酸碱度至中性，减压浓缩至体积的一半，加入二氯甲烷50mL，依次用水、碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余油状物加入饱和氯化氢的甲醇溶液，冷却结晶，得淡黄色固体BCX4430(I)0.6g，收率88.7％，m.p.236-239℃，[α]D 20＝-53.5(H2O,c1.5)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.58(s,1H),13.24(s,1H),10.21(s,1H),9.11(s,2H),8.84(s,1H),8.63(s,1H),8.10(d,1H),5.54(s,2H),4.77(d,1H),4.42(dd,1H),4.12-4.01(m,1H),3.71(d,2H),3.50(s,1H)；EI-MS m/z:266[M+H]+。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种抗埃博拉病毒药物BCX4430(I)的制备方法，
其制备步骤包括：2,5-二甲氧基-3S,4R-二乙酰氧基四氢呋喃、(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚以及苯并三氮唑发生环合反应生成(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪；(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与N-乙酰基-4-胺-7-溴-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶在金属镁作用下发生取代反应生成(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪；(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与叔丁酰氧基甲基氯化镁发生加成反应生成(1S,2S,3S,4R,5R)-1-[α-[((2-N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)吡咯烷基]苄基]-2-萘酚；(1S,2S,3S,4R,5R)-1-[α-[((2-N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)吡咯烷基]苄基]-2-萘酚经脱苄基反应生成(2S,3S,4R,5R)-2-[(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)]吡咯烷；(2S,3S,4R,5R)-2-[(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)]吡咯烷经水解脱保护和成盐反应制得BCX4430(I)。
2.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的原料2,5-二甲氧基-3S,4R-二乙酰氧基四氢呋喃、(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚以及苯并三氮唑的投料摩尔比为1-2:1:1-2。
3.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基乙酰胺。
4.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法，其特征在于：所述取代反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述取代反应的温度-90-0℃。
5.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法，其特征在于：所述加成反应原料(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与叔丁酰氧基甲基氯化镁的投料摩尔比为1:1-3。
6.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法，其特征在于：所述加成反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述加成反应的温度为-78-0℃。
7.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法，其特征在于：所述脱苄基反应的反应体系为钯炭催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系。
8.如权利要求7所述BCX4430(I)的制备方法，其特征在于：所述钯炭催化加氢还原体系的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水；其体积比为1-5:1。
9.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法，其特征在于：所述水解脱保护反应催化剂为氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或氢化钠。
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