CN1348952A - 手性化合物S－(+)－和R－(－)－1－(α－氨基苄基)－2－萘酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备S－(+)－1－(α－氨基苄基)－2－萘酚或R－(－)－1－(α－氨基苄基)－2－萘酚的制备方法,主要包括以下步骤:A.在室温下将消旋的(±)－1－(α－氨基苄基)－2－萘酚加丙酮搅拌,加入L－(+)－酒石酸,继续搅拌至白色固体完全沉淀后,过滤得到S－(+)－1－(α－氨基苄基)－2－萘酚与L－(+)－酒石酸的复合物S－L－2固体。B.温下将步骤A得到的S－(+)－1－(α－氨基苄基)－2－萘酚与L－(+)－酒石酸的复合物S－L－2固体在碳酸钠溶液中搅拌解析后用乙醚提取。合并的提取液经浓缩后得到的残留液在低温下静置,析出高光学纯度的S－(+)－1－(α－氨基苄基)－2－萘酚(S－1)的晶体。该方法可以得到光学异构体的化学产率一般≥85%,光学产率一般≥99.5%,光学纯度为99%ee。
Description
一、技术领域
本发明涉及光学拆分制备高光学纯度手性化合物的方法，具体地说是制备S-(+)-和R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的方法。
二、背景技术
手性1，2-和1，3-氨基-羟基化合物已经证明是一类用于金属催化的不对称合成的重要配体(参见K.Soai，S.Niwa，Chem.Rev.，1992，92，833.)。过去已经成功被开发的各种各样的氨基醇配体中，绝大多数起始于手性源化合物(参见D.J.Ager，I.Prakash，D.R.Schaad，Chem.Rev.，1996，96，835.)。但是，非手性源的氨基-羟基手性配体的设计和合成已经成为目前不对称合成研究中的一个重要内容和发展趋势(参见a.A.Vidal-Ferran，A.Moyano，M.A.Pericas，A.Riera，J. Org.Chem.，1997，62，4970.b.C.Bolm，K.Muniz-Fernandez，A.Seger，G.Raabe，K.Gunther，J.Org.Chem.，1998，63，7860.c.S.Vyskocil，S.Jaraz，M.Smrcina，V. Hanus，M.Polasek，P. Kocovsky，J. Org.Chem.，1998，63，7727.)。因此，在天然手性源中几乎不存在的、或者不易从天然手性源转化得到的手性氨基酚配体将是一类重要的研究目标。
(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)是一个典型的1，3-氨基酚化合物。其本身具有优良手性配体结构，还可预期衍生出多种取代氨基酚类手性配体。它的合成原料廉价，能够方便地在实验室大量制备(参见M.Betti，Org.Synth.，1931，Coll.Vol.l，381.)。有关它的光学异构体(S-1和R-1)的拆分早在1906年就有所报道(参见M.Betti，Gazz.Chim.Ital.，1906，36，392.)。1998年有人再次报道了改进的拆分方法(参见C.Cardelliccnio，G.Ciccarella，F.Naso，E.Schingaro，F. Scordari，TetrahedronAsymmetry 1998，9，3667.)，并首次将其用于Et2Zn与醛的手性加成反应(参见C.Cardelliccnio，G.Ciccarella，F.Naso，F.Perna.P.Tortorella，Tetrahedron 1999，55，14685.)。但是，该化合物却一直没有得到更多的研究和应用这一事实，明确暗示在它的拆分方法上可能存在有无法完全克服的困难。当我们按照文献报道的两种方法实施对(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)进行光学异构体拆分时，发现这些方法除了存在有化学产率低和拆分不完全的缺点外，还均伴随有分解产物的生成。
三、发明内容
本发明的技术方案如下：
一种制备S-(+)-和R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的方法，它主要包括以下步骤：
A.在室温和搅拌下，将L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸的丙酮溶液加入到消旋体(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)的丙酮溶液中。继续搅拌至白色固体完全沉淀后，过滤出白色固体，用丙酮洗涤。得到S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸的复合物S-L-2固体或R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸的复合物R-D-2固体。
B.在室温和搅拌下，将步骤A得到的复合物S-L-2固体或复合物R-D-2固体加入到碳酸钠水溶液中解析，然后用乙醚提取。乙醚提取液经干燥剂干燥和浓缩后，得到的残留物在低温下静置析出晶体。过滤出的晶体用乙醚洗涤后得到S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚或R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚，光学纯度达到99％ee以上。
上述步骤A中加入过量的L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸，过量不超过10％。
上述步骤A中，每克(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)使用10-50mL丙酮。优选的用量是25-35mL丙酮。
上述步骤A中加入酒石酸后，继续搅拌10小时以上，至沉淀完全。
上述步骤B中，每克复合物S-L-2或R-D-2使用10-25mL碳酸钠水溶液，其浓度为10-20％。
上述步骤A中过滤得到的丙酮母液经浓缩后静置，析出R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸的复合物R-L-2的晶体或S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚和D-(-)-酒石酸的复合物S-D-2晶体。将复合物R-L-2或复合物S-D-2的晶体加入到碳酸钠溶液搅拌解析，然后用乙醚提取。乙醚提取液经干燥剂干燥和浓缩后，残留物在低温静置折出晶体。滤出的晶体用乙醚洗涤后得到光学纯度较低的R-(-)-或S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚。
使用本发明的方法对10g以下(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)进行光学拆分时，从析出复合物中得到的光学异构体的化学产率一般≥85％，光学纯度一般≥99.5％ee；从母液中得到的光学异构体的化学产率一般≥78％，光学纯度一般≥90％ee。在50g规模上进行光学拆分时，从析出复合物中得到的光学异构体的化学产率一般≥80％，光学纯度一般≥98.5％ee；母液得到的光学异构体的化学产率一般≥60％，光学纯度一般≥85％ee。
四、具体实施方式
实施例1：
S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸复合物(S-L-2)和(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸复合物(R-D-2)的制备。
在室温和搅拌下，将L-(+)-酒石酸(32.5g，217mmol)的丙酮(1000mL)溶液滴加到由(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1，50g，201mmol)和丙酮(500mL)生成的白色浑浊液中。在滴加过程中体系首先转变至澄清，然后开始有白色沉淀生成。该混合物在室温下继续搅拌12小时后，滤出生成的白色固体，滤饼用丙酮(2×100mL)洗涤和干燥后，得到39.4g(95.5％，按单一异构体计算)(S)-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸复合物(S-L-2)。合并后的丙酮母液中含有(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸复合物(R-L-2)，在实施例3中使用。
在上述条件下，当使用D-(-)-酒石酸时，得到同样结果的(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸复合物(R-D-2)。丙酮母液中含有(S)-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸复合物(S-D-2)，在实施例3中使用。
实施例2：
高光学纯度(S)-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-1)和高光学纯度(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(R-1)的制备。
在室温下，将实施例1中得到的S-L-2复合物固体(39.4g)与饱和碳酸钠溶液(400mL)和水(400mL)配成的溶液充分搅拌45分钟后，用乙醚(800mL，2×100mL)提取三次。合并的提取液经无水硫酸钠干燥、浓缩至大约100mL后，在0℃下放置2小时。滤出生成的晶体，并用少量乙醚洗涤，得到20.7g(84％)(S)-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-1)的无色针状晶体。在溶剂化手性试剂R-(-)-3，5-二硝基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺的存在下，该化合物的1HNMR图谱显示其光学纯度为99％ee。该化合物具有m.p.133-134℃，[α]25 D＝+58.2°(C6H6，c＝1)；IR(KBr)：v 3360，3290，3010，2550，1620，1600，1462，1450，1416，1316，1260，1236，1140，1070，1020，1010，930，820，700cm-1；1HNMR(CDCl3)：δ2.39(br. s，2H)，6.16(s，1H)，7.19-7.38(m，6H)，7.48-7.50(m，2H)，7.73-7.78(m，3H)；MS：m/z(％)249(M+)，232(37)，231(100)，203(11)，202(33).Anal.Calcd.For：C17H15NO：C，81.90；H，6.06；N，5.62.Found：C，81.720；H，5.88；N，5.70.
在上述试验条件下，当使用(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸复合物(R-D-2)时，得到同样结果的(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(R-1)，[α]25 D＝-57.7°(C6H6，c＝1)。
实施例3：
(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸复合物(R-L-2)和(S)-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸复合物(S-D-2)的制备。
将实施例1中复合物S-L-2滤出后的丙酮母液浓缩至大约100mL后，在室温下放置2小时。析出的白色固体经过滤和干燥后得到27.4g(66％，按单一异构体计算)(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸复合物(R-L-2)。
在上述条件下，当使用复合物R-D-2滤出后的丙酮母液时，得到同样结果的(S)-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸复合物(S-D-2)的白色固体。
实施例4：
一般光学纯度(R)-(-)-1--(α-氨基苄基)-2-萘酚(R-1)和一般光学纯度(S)-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-1)的制备。
将实施例3得到的复合物R-L-2(27.4g)加入到由饱和碳酸钠溶液(280mL)和水(280mL)配成的溶液中。在室温下充分搅拌45分钟后，用乙醚(560mL，2×140mL)提取三次。合并的提取液经无水硫酸钠干燥后，小心蒸出乙醚直到有固体开始析出。将残留的乙醚溶液在0℃下放置2小时后，滤出生成的晶体，并用少量乙醚洗涤，得到16.7g(66％)(S)-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(R-1)的无色针状晶体，m.p.131-132℃，[α]25 D＝-51.3°(C6H6，c＝4)。其光学纯度为88.1％ee。
在上述条件下，当使用复合物S-D-2时，得到同样结果的(S)-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-1)。
按照不同溶剂比所得结果如表一所示。表一化合物1与丙酮的用量比对拆分结果的影响
| 序号 | 化合物1/丙酮(g/mL) | 析出产物S-1 | 母液产物R-1 | ||
| 化学产率 | 光学产率 | 化学产率 | 光学产率 | ||
| 12345 | 1∶101∶201∶301∶401∶50 | (％)5547444142 | (％ee)7897999899 | (％)2728403734 | (％ee)9492929094 |
Claims (7)
1.一种制备S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚或R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法，其特征是它主要包括以下步骤：
A.在室温下将消旋的(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚加丙酮搅拌，加入L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸的丙酮溶液，继续搅拌至白色固体完全沉淀后，过滤得到S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸的复合物S-L-2固体或R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸的复合物R-D-2固体。
B.室温下将步骤A得到的S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸的复合物S-L-2固体或R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸的复合物R-D-2固体在碳酸钠溶液中搅拌解析后用乙醚提取。合并的提取液经浓缩后得到的残留液在低温下静置，析出高光学纯度的S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-1)的晶体或R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(R-1)的晶体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤A中加入过量的L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸过量不超过10％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是在步骤A中，丙酮总的用量为每克消旋的(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)使用10-50mL丙酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是优选的丙酮用量为每克消旋体(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)使用25-35mL丙酮。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是在步骤A中加入酒石酸后继续搅拌10小时以上，至沉淀完全。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是在步骤B中，每克复合物S-L-2或R-D-2使用10-25mL碳酸钠水溶液。碳酸钠水溶液的浓度为10-20％。
7.根据权利要求1所述的方法中，步骤A过滤得到的丙酮母液经浓缩后静置，析出R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与L-(+)-酒石酸的复合物R-L-2或S-(+)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与D-(-)-酒石酸的复合物S-D-2晶体。将复合物R-L-2晶体或复合物S-D-2晶体加入到碳酸钠水溶液中搅拌解析后，用乙醚提取。合并的乙醚提取液经浓缩后在低温下静置，折出较低光学纯度的R-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(R-1)的晶体或S-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-1)的晶体。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103102280A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-05-15 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 光学纯1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法 |
| CN104513249A (zh) * | 2014-12-26 | 2015-04-15 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 抗埃博拉病毒药物bcx4430的制备方法 |
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2001
- 2001-09-04 CN CN01127170.1A patent/CN1132811C/zh not_active Expired - Fee Related
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