MX2013011444A - Derivados de piridopirazina y sus usos. - Google Patents

Derivados de piridopirazina y sus usos.

Info

Publication number
MX2013011444A
MX2013011444A MX2013011444A MX2013011444A MX2013011444A MX 2013011444 A MX2013011444 A MX 2013011444A MX 2013011444 A MX2013011444 A MX 2013011444A MX 2013011444 A MX2013011444 A MX 2013011444A MX 2013011444 A MX2013011444 A MX 2013011444A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
pyrido
butyl
pyrazin
Prior art date
Application number
MX2013011444A
Other languages
English (en)
Inventor
Eckhard Guenther
Irene Seipelt
Matthias Gerlach
Tilmann Schuster
Michael Teifel
Lars Blumenstein
Gilbert Mueller
Original Assignee
Aeterna Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aeterna Zentaris Gmbh filed Critical Aeterna Zentaris Gmbh
Publication of MX2013011444A publication Critical patent/MX2013011444A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de piridopirazina nuevos los cuales son adecuados para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos y/o modulados por días de transducción de señal y/o enzimas en mamíferos y en particular en humanos.

Description

DERIVADOS DE PIRIDOPIRAZINA Y SUS USOS DESCRIPCION DE LA INVENCION CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con derivados de piridopirazina con acción biológica nueva y su uso para el tratamiento de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos mediados y/o modulados por vías de transducción de señal en mamíferos y, en particular, en humanos.
TECNICA ANTERIOR La cascada de transducción de señales Ras-Raf-Mek-Erk juega un papel central en el crecimiento celular, proliferación celular, apoptosis, adhesión, migración y metabolismo de glucosa. En consecuencia, la relación fundamental en la patogénesis de enfermedades tales como cáncer, neurodegeneración y enfermedades inflamatorias se ha demostrado para la vía de señal Ras-Raf-Mek-Erk. Los componentes individuales de estas cascadas de señales por lo tanto son puntos terapéuticos importantes de ataque para intervención en diversos procesos de enfermedad (Weinstein-Oppenheimer CR et al., 2000, Chang F et al., 2003, Katso R et al., 2001 y Lu Y et al., 2003).
Las propiedades moleculares y bioquímicas de las vías de la señal ras-Raf-merk-Erk es descrita por primera vez por separado en lo siguiente.
Una pluralidad de factores de crecimiento, citocinas y oncogenes transducen sus señales de promoción de crecimiento por medio de la activación de ras acoplado a proteina G, lo que lleva a la activación de la serina-treonina cinasa Raf y a la activación de la proteina cinasa activada por mitógeno, cinasa 1 y 2 (MAPKK1/2 o Mekl/2), y resulta en la fosforilación y activación de MAP 1 y 2 -también conocida como cinasa regulada por señal extracelular (Erkl y 2) . En comparación con otras vías de señalización, la via de señal ras-Raf-Mek-Erk combina una gran cantidad de proto-oncogenes, que incluyen ligandos, receptores de tirosina cinasa, proteínas G, cinasas y factores de transcripción nuclear. Las tirosinas cinasas, tales como, por ejemplo EGFR (Mendelsohn J et al., 2000), con frecuencia median señales constitutivamente activas hacia la parte final de la vía de señal ras-Raf- ek-Erk en eventos tumorales causados por sobreexpresión y mutación. Las mutaciones Ras son mutadas en 30% de todos los tumores humanos (Khleif SN et al., 1999, Marshall C, 1999), la incidencia más alta de 90% se encuentra en carcinomas pancreáticos (Friess H et al., 1996, Sirivatanauksorn V et al., 1998). Para c-Raf, una expresión y/o activación no regulada ha descrita en diversos tumores (Hoshino R et al., 1999, McPhillips F et al., 2001). Se han detectado mutantes puntuales de B-Raf en 66% de todos los melanomas malignos humanos, 14% de todos los carcinomas de ovario y 12% de carcinomas de colon (Davies H et al., 2002). Por lo tanto, no es sorprendente que Erkl/2 esté involucrado de manera principal en muchos procesos celulares tales como crecimiento celular, proliferación celular y diferenciación celular (Lewis TS et al., 1998, Chang F et al., 2003).
Además, los miembros de las cinasas raf también tienen funciones antiapoptósicas independientes de Mek-Erk cuyas etapas moleculares aún no han sido descritas completamente. Askl, Bcl-2, Akt y Bagl se han descrito como posibles asociados de interacción para la actividad de Raf independiente de Mek-Erk (Chen J et al., 2001, Troppmaier J et al., 2003, Rapp U.R. et al., 2004, Gotz R et al., 2005). Actualmente se supone que los mecanismos de transducción de señal dependientes de Mek-Erk e independiente de Mek-Erk controlan la activación de los estímulos ras y Raf corriente arriba.
Se han publicado y patentado diversos inhibidores de componentes individuales de la vía de señal ras-Raf-Mek-Erk.
El presente estado de desarrollo en el campo de inhibidores de cinasa, en particular de la vía ras-Raf-Mek-Erk y PI3K-Akt se describe en las revisiones de H.T. Arkenau et al, 2011, M.S. Chapman & J.N. Miner, 2011 y P.
Liu et al, 2009. Estas publicaciones contienen listados amplios de los inhibidores de peso molecular bajo publicados de ras-raf-Mek-Erk y PI3K.
El inhibidor de cinasa Sorafenib (Bay 43-9006; WO 99/32111, O 03/068223) el cual ha sido aprobado en 2006, muestra un patrón de inhibición relativamente no especifico de serina/treonina y de tirosina cinasas tales como Raf, VEGFR2/3, Flt-3, PDGFR, c-Kit y otras cinasas. Este inhibidor presenta gran importancia en enfermedades tumorales avanzadas inducidas por angiogénesis (por ejemplo, en carcinoma de células renales) y también en melanomas que tienen un alta tasa de mutación B-Raf. No se han descrito inhibición de las cinasas en la vía de la señal PI3K-Akt para Bay 43-9006. Otros inhibidores específicos de Raf como PLX-4032 y GSK2118436 (Arkenau H.T. et al, 2011) actualmente se encuentran bajo evaluación clínica.
Varios inhibidores de Mekl/2 (AZD-6244, XL-518, GSK1120212 y otros) actualmente están experimentando pruebas clínicas (revisado por S Chapman y JN Miner, 2011) . No obstante, no se ha descrito aún interacción con Erkl o Erk2 o alguna función inhibidora de la vía de la señal PI3K-Akt o su modulación simultánea para estos inhibidores de Mek.
La especificación de patente WO 2009/077766 describe pirido [2, 3-b] pirazinas como inhibidores de RAF.
Además, las solicitudes de patentes WO 2008/040820, WO 2008/009908 y WO 2005/123733 describen pirido [2, 3-b] pirazinas como fungicidas agroquímicos y herbicidas, respectivamente.
La invención Coreana KR 2008004646 se relaciona con derivados de 2-alqueniloxi-3-etinilpirido [2, 3-b] pirazina y sus sales farmacéuticamente las cuales inhiben la expresión del gen para el factor 1 transcripcional inducible por hipoxia (HIF-1) .
Las especificaciones de Patente WO 04/104002 y WO 04/104003 describen pirido [2 , 3-b] pirazinas las cuales pueden ser sustituidas en la posición 6 ó 7 con urea, tiourea, amidina o grupos guanidina. Estos compuestos presentan propiedades como inhibidores o moduladores de cinasas, en particular de tirosina y serina/treonina cinasas y se especifica un uso como un medicamento. No obstante, no se han descrito el uso de estos compuestos como moduladores de cinasas lipidicas, solas o en combinación con tirosina y serina/treonina cinasas.
Además, la especificación de patente WO 99/17759 describe pirido [2, 3-b] pirazinas las cuales, entre otras coas, presentan carbamatos sustituidos con alquilo, arilo y heteroarilo en la posición 6. Estos compuestos van a ser utilizados para modular la serina-treonina proteina cinasas .
La especificación de Patente WO 05/007099 describe, entre otras cosas, pirido [2 , 3-b] pirazinas sustituidas con urea, como inhibidores de la serina/treonina cinasa PKB. Un uso en el tratamiento de enfermedades contra el cáncer se especifica para estos compuestos. No obstante, no se proporcionan ejemplos específicos de piridopirazinas sustituidas con urea con estas propiedades biológicas.
Los ejemplos adicionales de pirido [2,3-b]pirazinas sustituidas con urea en las posiciones 6 y 7 se proporcionan en la especificación de patente WO 05/056547. Los compuestos en esta especificación de patente se describen como inhibidores de proteínas cinasas, en particular GSK-3, Syk y JAK-3. Un uso en el tratamiento de trastornos proliferativos se ha proporcionasdo por estos compuestos, entre otras cosas. No se describe el uso de estos compuestos como moduladores de cinasas lipídicas, solas o en combinación con serina/treonina cinasas.
La solicitud de patente WO 04/005472 describe, entre otras cosas, pirido [2, 3-b] pirazinas sustituidas con carbamato en la posición 6, la cual inhibe el crecimiento de bacterias como sustancias antibacterianas. No se describe efecto antitumoral.
Ciertas difenilquinoxalinas y pirido [2, 3- b] pirazinas especialmente con grupos alquilpirrolidina, alquilpiperidina o alquilsulfonamidas en un anillo fenilo el cual adicionalmente también presenta sustituciones urea o carbamato en la posición 6 ó 7 se describen en las solicitudes de Patentes O 03/084473, WO 03/086394 y WO 03/086403 como inhibidores de la actividad de la serina/treonina cinasa Akt . Un uso en el tratamiento de enfermedades contra el cáncer se especifica para estos compuestos. No se proporciona indicación definida de un efecto biológico para los compuestos pirido [2, 3-b]pirazina descritos en este documento como ejemplos.
La especificación de patente WO 03/024448 describe pirido [2, 3-b] pirazinas sustituidas con amida y acrilamida las cuales también pueden contener carbamatos como sustituyentes adicionales y se pueden utilizar como inhibidores de histona desacetilasa para el tratamiento de enfermedades de proliferación celular.
La publicación (S. Laufer, . J. Med. Chem. 2010, 53(3), 1128-1137) describe piridinpiridopirazinas como compuestos líderes para inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno p38a novedosos.
En otra publicación (M.R. Dobler, Pest Management Science, 2010, 66(2), 178-185) se describen pirido[2,3-b] pirazinas como promotores de polimerización de tubulina.
En la publicación (Temple, C. et al., 1990) se describe la síntesis de una pirido [2, 3-b] pirazina sustituida con carbamato de 6-etilo, como un ejemplo. No se describen ni se vuelven obvios efectos antitumorales .
La síntesis de derivados adicionales de pirido [2, 3-b] pirazina sustituidos con carbamato de 6-etilo se describen en una publicación por R. D. Elliott (J. Org. Chem. 1968). No se describen o muestran efectos biológicos de estos compuestos.
La publicación por C. Temple (1968) describe la síntesis e investigación de pirido [2 , 3-b] pirazinas sustituidas con carbamato de 6-etilo como medicamentos potenciales antipalúdicos. No se describe ni se vuelve obvio efecto antitumoral.
Varios inhibidores de PI3K (NVP-Bez-235, GDC-0941, XL-147 y otros) se encuentran bajo ensayos clínicos (revisados por Maira S.M., et al, 2010).
DESCRIPCION DE LA INVENCION El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos los cuales puedan ser utilizados para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, en particular en humanos, los cuales sean mediados por la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk.
El objetivo inventivo se obtiene sorprendentemente, en un aspecto, al preparar un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) (I) en donde los sustituyentes Rl, R2 y X tienen los siguientes significados: X 0 o S Rl (I) arilo no sustituido o sustituido, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes de F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N (alquilo) 2, NHC (0) -alquilo, NHC (0) -cicloalquilo, NHC (0) -heterociclilo, NHC (0) -arilo, NHC (O) -heteroarilo, NHC (0) -alquil-arilo, NHC (0) -alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, 0-alquil- cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, 0-alquil-heteroarilo, 0-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, 0-(-CH2-CH2-0-) n-CH2-CH2-OH, OC (0) -alquilo, 0C (0) -cicloalquilo, 0C(0)-heterociclilo, OC(0)-arilo, OC (0) -heteroarilo, 0C(O)-alquil-arilo, OC (0) -alquil-heteroarilo, OC (0) -NH-alquilo, 0S03H, OS02-alquilo, OS02-cicloalquilo, OS02-heterociclilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, OS02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C (0) -alquilo, C(0)-arilo, C (0) -heteroarilo, 0-C02-alquilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C (0) H-cicloalquilo, C (0) NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C (0) NH-heteroarilo, C (0) H-alquil-cicloalquilo, C (O)NH-alquil-heterociclilo, C (0) NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C (0) N (alquilo) 2, C (0) N (cicloalquilo) 2, C (O) (arilo) 2, C (O) (heteroarilo) 2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-heterociclilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, n puede tener el valor de 0, 1, 2 ó 3 y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo y alquil-heteroarilo por su parte, a su vez pueden estar sustituidos, (II) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes de F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N (alquilo) 2, NHC (0) -alquilo, NHC (O) -cicloalquilo, NHC (0) -heterociclilo, NHC (0) -arilo, NHC (0) -heteroarilo, NHC (0) -alquil-arilo, NHC (0) -alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, 0-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC (0) -alquilo, OC (0) -cicloalquilo, OC (O) -heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC (0) -heteroarilo, OC (O) -alquil-arilo, OC (O) -alquil-heteroarilo, OC (0) -NH-alquilo, 0S03, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, OS02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, OS02-alquil-arilo, OS02-alquil-heteroarilo, 0P(0) (0H)2, C (0) -alquilo, C (O) -arilo, C (O) -heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C (O)NH-alquilo, C (0) NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C (0) NH-arilo, C (0) NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C (0) NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C (0) NH-alquil-heteroarilo, C (0) N (alquilo) 2, C (0) (cicloalquilo) 2, C (0) (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2 , S02NH2/ S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo y alquil-heteroarilo, arilo y los sustituyentes arilo o heteroarilo y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, arilo y heteroarilo por su parte, a su vez pueden estar sustituidos, (III) NR3R4, en donde R3 y R4 independientemente entre si puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilo-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo, por su parte, a su vez pueden estar sustituidos, o R3 y R4 juntos significan cicloalquilo o heterociclilo, en donde el cicloalquilo y heterociclilo, por su parte, a su vez pueden estar sustituidos. y R2 (I) alquil-arilo no sustituido o sustituido, en donde el grupo alquil-arilo puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes de F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, (alquilo) 2, NHC (0) -alquilo, NHC (0) -cicloalquilo, NHC(O)-heterociclilo, NHC (O) -arilo, NHC (0) -heteroarilo, NHC(O)-alquil-arilo, NHC (0) -alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, =0, OH, OCF3, 0-alquilo, 0-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, 0-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, 0-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC (O) -alquilo, 0C(O)-cicloalquilo, OC (0) -heterociclilo, 0C(0) -arilo, OC (0) -heteroarilo, OC (0) -alquil-arilo, OC (0) -alquil-heteroarilo, OSO3H, 0S02-alquilo, OS02-cicloalquilo, OS02-heterociclilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, OS02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0) (0H)2, C (0) -alquilo, C(0) -arilo, C (0) -heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C (O) NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C (O) NH-heterociclilo, C (O) NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C (0) NH-alquil-cicloalquilo, C (0) NH-alquil-heterociclilo, C (0) NH-alquil-arilo, C (0) H-alquil-heteroarilo, C (0) N (alquilo) 2, C (0) N (cicloalquilo) 2/ C (0) N (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, (II) alquil-heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el grupo alquil-heteroarilo puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes de F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N (alquilo) 2, NHC (0) -alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC (0) -heterociclilo, NHC (0) -arilo, NHC (0) -heteroarilo, NHC (0) -alquil-arilo, NHC (0) -alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-hetericiclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, 0-alquil- heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, 0C(0)-alquilo, OC (0) -cicloalquilo, 0C (0) -heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC (0) -heteroarilo, OC (0) -alquil-arilo, OC (0) -alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, OS02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, OS02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C (0) -alquilo, C(0)-arilo, C (0) -heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C (O) H-cicloalquilo, C (0) NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C (0) NH-heteroarilo, C (0) NH-alquil-cicloalquilo, C (0) H-alquil-heterociclilo, C (0) NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C (0) N (alquilo) 2, C (0) N (cicloalquilo) 2, C (0) N (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, sus sales fisiológicamente toleradas, en forma de sus racematos, en forma de sus enantiómeros puros y/o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros o en forma de sus tautómeros; los cuales pueden ser utilizados para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, mediados por la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk.
En una modalidad preferida se preparan los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) en donde el grupo alquilo se selecciona del grupo que consiste de: "metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo, etilenilo, (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2: -CH=CH-CH3, -C (=CH2 ) -CH3 ) , propinilo (-CH2-=CH, C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo" el cual se puede utilizar para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos mediado por vías de transducción de señal que se seleccionan del grupo que consiste de: la vía de transducción de señal PI3 Akt y/o la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk.
En una modalidad preferida adicional, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se preparan para el uso mencionado en lo anterior, en donde el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de: "tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo" .
En una modalidad preferida adicional, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se preparan para el uso mencionado antes, en donde el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de: "pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalizinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo".
En una modalidad preferida adicional, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se preparan para el uso mencionado en lo anterior, en donde el grupo alquilo se selecciona del grupo que consiste de: "metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo, etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2; CH=CH-CH3, -C (=CH2 ) -CH3 ) , propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo" y/o en donde el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de "tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo" y/o el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de "pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piriraidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo, indolilo, indazolilo, indozilinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo".
El objetivo de la invención se obtiene sorprendentemente en un aspecto adicional al preparar compuestos de piridopirazina que se seleccionan del grupo que consiste de: Compuesto 90: 1- [3- (4- { 2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi }-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 91: 1- [ 3- ( 3 , 5-dimetil-lH-pirazol-4-il ) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 92: 1- ( -fenil-butil) -3- [3-) 2, 3, -trimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -urea Compuesto 93: 1- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 94: 1- [3- (3H-benzoimidazol-5-il) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il]-3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 95: 1- [3- ( 3-amino-fenil ) -pirido [2, 3-b]pirazin-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 96: clorhidrato de 1- (4-fenil-butil) -3- (3-piperazin-l-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -urea Cl H Compuesto 97: 1- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4-p-tolil-butil) -urea Compuesto 98: 1- [3- (3, -dimetoxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 99: 1- [4- (4-fluoro-fenil) -butil] -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 100: 1- (4-metil-4-fenil-pentil) -3- [3- (1-propil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 101: 1- [3- (2, -dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( -fenil-butil ) -urea Compuesto 102: 1- [3- (2-etoxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6- il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 103: 1- [3- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( -fenil-butil ) -urea Compuesto 104: 1- [3- (3-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin 6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 105: 1- ( 4-fenil-butil ) -3- [3- (2H-pirazol-3-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 106: 1- [3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -pirido [2, b] pirazin-6-il] -3- ( -fenil-butil ) -urea Compuesto 107: éster 4- { 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -fenilico del ácido acético Compuesto 108: 1- [ 3- ( l-etil-lH-pirazol-4-il ) -pirido [ 2 , 3-b]pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 109: 1- [3- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 110: 1- (4-fenil-butil) -3- (3-piridin-3-il-pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -urea Compuesto 111: 1- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil ) -urea Compuesto 112: 1- [3- (2, 3-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il]-3-( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -urea Compuesto 113: 1- [3- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ) -pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 114: 1- [3- (l-butil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 115: 1- [4- (4-metoxi-fenil) -butil] -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirido [2 , 3-b] pi azin-6-il ] -urea Compuesto 116: 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (piperidin-4-ilamino) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 117: 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (piridin-4-ilmetil) amino) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il ] -urea Compuesto 118: 1- [3- (4-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin 6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 119: 1- ( 4-fenil-butil) -3- ( 3-propilamino) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6- l ] -urea Compuesto 120: 1- ( 4-fenil-butil) -3- (3-o-tolil-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 121: éster etílico del ácido 3-{6-[3-(4 butil) -ureido] -pirido[2, 3-b] pirazin-3-il } -benzoico Compuesto 122: éster 4- { 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -fenílico del ácido etilcarbámico Compuesto 123: 1- [3- (4-amino-3-metoxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 124: 1- [3- (2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 125: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- (2, 3, 4-trimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -urea Compuesto 126: 1- ( l-metil-4-fenil-butil ) -3- [3- ( 1-propil-lH-pirazol-4-il)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-urea Compuesto 127: l-{ 3- [1- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -lH-pirazol-4-il ] -pirido [2,3-b]pirazin-6-il}-3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 128: 1- [ 3- (2-etoxi-fenil ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 129: 1- [3- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 130: 1- [ 3- (2-amino-fenil ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6- il] -3- ( 4-fenil-butil) -urea Compuesto 131: 1- (4-oxo-4-fenil-butil) -3- [3- (1-propil-lH- pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -urea Compuesto 132: éster 4-{ 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] - pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -fenilico del éster etílico del ácido carbónico Compuesto 133: 1- [ 3- (2-hidroxi-fenil) -pirido [ 2 , 3-b] pirazin- 6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 134: 1- [ 3- ( 4-hidroxi-ciclohexilamino) -pirido [2 , 3 b]pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 135: éster 4-{ 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -fenilico del ácido 2,2-dimetil propiónico Compuesto 137: 1- [3- (4-metilsulfanil-fenil) -pirido [2, 3- b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 138: 1- [ 3- (3-ciano-fenil ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 139: 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (3, 4 , 5-trimetoxi-fenilamino) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 140: 1- { 3- [ (S) -1- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il-3 ] - (4-fenil-butil) -urea Compuesto 141: 1- [3- (3-hidroxi-4 , 5-dimetoxi-fenilamino) -pirido[2,3-b]pirazin-6-il-3]- (4-fenil-butil ) -urea Compuesto 142: l-{3- [1- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi- etilamino] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } - ( 4-fenil-butil ) Compuesto 144: 1- [3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3- b] pirazin- 6-il] -3- ( 4-fenil-butil) -urea Compuesto 145: 1- { 3- [4-metoxi-3- (morfolin-4-sulfonil ) - fenil] -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il}-3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 146: 1- [3- (2-metoxi-piridin-3-il) -pirido [2, 3- b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 147: 1- [3- (4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] p 6-il] -3- ( (R) -l-metil4-fenil-butil) -urea Compuesto 148: 1- [3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil) -pirido [2, 3 b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 149: 1- [ 3-furan-3-il-pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il ) - 3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 150: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- (3-piridin-3-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -urea Compuesto 151: 1- [3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil] -pirido [2, b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 152: 1- ( 3-furan-il ] -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il ) -3-(4-fenil-butil) -urea Compuesto 153: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- (4-metil piperazin-l-il ) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -urea Compuesto 154: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3- ( 3-piperidin-l-il ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 155: 1- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 156: 1- [3- (4-hidroximetil-2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) urea Compuesto 157: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3- ( 3-piridin-4-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ) -urea Compuesto 158: 1- [ 3- ( 3-hidroximetil-2-metoxi-fenil ) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -3- ( (R) -1-meti1-4-fenil-butil ) -urea Compuesto 159: 1- (4-fenil-butil) -3- [3- ( lH-pirazol-4-il) -pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-urea Compuesto 160: 1- [3- (4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 161: 1- [3- (2-metoxi-piridin-3-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 162: 1- [ 3- ( 1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-4-il ] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 163: 1- { 3- [ 1- ( 2 , 2-difluoro-etil ) -lH-pirrol-3-il ] pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 164: 1- ( l-metil-4-fenil-butil ) -3- [ 3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 165: éster mono- ( 4- { 6- [ 3- ( 4-fenil-butil) -ureido] pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -fenilico) del ácido fosfórico Compuesto 166: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3- (3-morfolin 4-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ) -urea Compuesto 167: 1- [3- (4-hidroximetil-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 168: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- { 3- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -urea Compuesto 169: 1- (4-metil-4-fenil-pentil) -3- [3- (1-metil-lH-pi azol- -il ) -pirido [2,3-b]pirazin-6-il]-urea Compuesto 170: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3- [3- (1-propil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -urea Compuesto 171: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3- [3- (1H-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -urea Compuesto 172: 1- (4-fenil-butil) -3- (3-pirrolidin-l-il-pirido[2, 3-b] pirazin-6-il) -urea Compuesto 173: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3-pirrolidin-l-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -urea Compuesto 174: 1- [3- ( 3-fluoro-4-hidroxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] irazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 175: 1- [3- (3-hidroximetil-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 176: 1- ( 3-morfolin-4-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 177: 1- [3- (3.5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butii; urea Compuesto 178: 1- [3- (3, -dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 179: 1- [3- (2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 180: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 181: 1- [3- ( 3-hidroximetil-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 182: 1- [3- (4-hidroximetil-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 183: 1- [3- (2, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 184: 1- ( 4-fenil-butil) -3- (3-piridin pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -urea Compuesto 185: 1- [ 3- ( 3-fluoro-4-hidroxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 186: 1- [3- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il]-3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 187: 1- [3- ( (S) -3-metil-morfolin-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 188: 1- [3- (4- { 2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi } -fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- ( (R) -l-metil-4 -fenil-butil) -urea Compuesto 189: l-{ 3- [1- (2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-4-il] -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il } -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 194: ácido 2-metoxi-4- { 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -benzoico Compuesto 195: clorhidrato del ácido (S) -2-amino-3- (4-{ 6-[3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2,3-b] pirazin-6-il } -fenil) propiónico Compuesto 196: ácido 3- { 6- [ 3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) - ureido] -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il } -benzoico Compuesto 197:' ácido (S) -2-amino-3- (4-{ 6- [3- (4-fenil- butil) -ureido] -pirido [ 2 , 3-b] pirazin-3-il } -fenil) -propiónico Compuesto 198: ácido 3-{ 6- [3- ( 4-fenil-butil ) -ureido] - pirido [2, 3-b]pirazin-3-il} -benzoico Compuesto 199: 1- { 3- [ - ( 2-metoxi-etoxi ) -fenil ] -pirido [2 , 3 b] pirazin- 6-il } -3- ( 4 -fenil-butil ) -urea Compuesto 200: rae l-{ 3- [4- (2-hidroxi-propoxi) -fenil] pirido[2, 3-b]pirazin-6-il}-3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 201: 1- (3-{4- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -fenil}-pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il ) -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 202: l-{ 3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il } -3- ( -fenil-butil ) -urea Compuesto 203: 1- [ 3- ( 3-metoximetil-fenil ) -pirido [ 2 , 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -1-metí1-4 -fenil-butil) -urea Compuesto 204: l-{ 3- [3- (2-metoxi-etoximetil) -fenil] -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il}-3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -urea Compuesto 205: 1- { 3- [3- (2-dimetilamino-etoximetil ) -fenil ] -pirido[2, 3-b]pirazin-6-il}-3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 206: éster 3-{6-[3-((R) -1-meti1- -fenil-butil ) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -bencílico del ácido metansulfónico Compuesto 207: l-( (R) -l-metil-4-fenil-butil)—3— { 3— [ 3— (2-morfolin-4-il) etoximetil) -fenil] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -urea Compuesto 208: éster 3- { 6- [3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -bencílico del ácido etil-carbámico Compuesto 209: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3-{ 3- [3-( (2R, 3R, 4S, 5S, 6R) -3,4, 5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloximetil ) -fenil] -pirido [2,3-b]pirazin-6-il } -urea los cuales se pueden utilizar para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos mediados por la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk.
Con el fin de evitar ambigüedades: cuando la estructura química y el nombre químico de compuestos explícitos mostrados en lo anterior erróneamente no coinciden entre sí, la estructura química inequívocamente definirá al compuesto explícito particular.
Los compuestos genéricos mencionados en lo anterior que tienen la fórmula general (I) y modalidades preferidas así como los compuestos piridopirazina especificados explícitamente 90 a 189, 194 a 209 se designan en lo siguiente de modo conjunto como "compuestos de acuerdo con la invención" .
Las expresiones y términos especificados para explicar los compuestos de acuerdo con la invención que tienen la fórmula general (I), las modalidades preferidas y compuestos 90 a 189, 194 a 209 básicamente tienen los siguientes significados a menos que se indique en otro sentido en la descripción y en las reivindicaciones: En el contexto de esta invención, la expresión "alquilo" abarca radicales hidrocarburos aciclicos saturados o insaturados los cuales pueden estar ramificados o presentar cadena lineal y tener 1 a 8 átomos de carbono, es decir, alcanilos de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilos de 2 a 8 átomos de carbono y alquinilos de 2 a 8 átomos de carbono. Los alquenilos tienen por lo menos un enlace doble C-C y los alquinilos por lo menos un enlace triple C-C. Los alquinilos adicionalmente pueden tener también por lo menos un enlace doble C-C. Los radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, etilenilo, (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2: -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH2-C=CH, C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, exenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octadienilo, octinilo.
Para los propósitos de la presente invención la expresión "cicloalquilo" significa hidrocarburos no aromáticos cíclicos que tienen 1 a 3 anillos con 3 a 20, preferiblemente 3 a 12 átomos de carbono los cuales pueden estar saturados o insaturados, de manera más preferible cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema biciclico o policiclico en donde por ejemplo, el radical cicloalquilo se fusiona a un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo como se define en la presente por cualquier miembro o miembros del anillo posible y deseado. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) se puede llevar a cabo por medio de cualquier miembro de anillo posible del radical cicloalquilo. Los radicales cicloalquilo preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo.
El término "heterociclilo" representa un radical orgánico cíclico de 3 a 14 miembros, preferiblemente de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros el cual contiene por lo menos un heteroátomo, opcionalmente 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , especialmente nitrógeno, oxígeno y/o azufre, los heteroátomos son iguales o diferentes y el radical cíclico está saturado o insaturado pero no es aromático. El radical heterociclilo también puede ser parte de un sistema biciclico o policiclico en donde, por ejemplo, el radical heterociclilo se fusiona a un radical arilo, heteroarilo o cicloalquilo como se define en la presente por cualquiera de uno o varios miembros de anillo posibles y deseados. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) se puede llevar a cabo por medio de cualquier miembro del anillo posible del radical heterociclilo . Los radicales heterociclilo preferidos son tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiapirrolidinilo, oxipiperazinilo, oxapiperidinilo y oxadiazolilo .
En el contexto de esta invención, la expresión "arilo" significa hidrocarburos aromáticos que tienen 3 a 14 átomos de carbono, preferiblemente 5 a 14 átomos de carbono, de manera más preferible 6 a 14 átomos de carbono. El radical arilo también puede ser parte de un sistema biciclico o policiclico en donde, por ejemplo, el radical arilo está fusionado a un radical heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo como se define en la presente por cualquiera de uno o varios miembros de anillo posibles y deseados, por ejemplo, a tetrahidrufurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, tiazolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, furano, tiofeno, imidazol, tiazol, oxazol, isoxazol. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) se puede llevar a cabo por cualquier miembro del anillo posible del radical arilo. Los radicales arilo preferidos son fenilo, bifenilo, naftilo y antracenilo pero de igual manera se encuentran indanilo, indenilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo.
La expresión "heteroarilo" representa un radical aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros el cual contiene por lo menos un heteroátomo, si es apropiado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, especialmente nitrógeno, oxígeno y/o azufre, los heteroátomos son iguales o diferentes. El número de átomos de nitrógeno preferiblemente es de 0 a 3 en donde los átomos de oxígeno y azufre preferiblemente son 0 ó 1. El radical heteroarilo también puede ser parte de un sistema bicíclico o policíclico en donde, por ejemplo, el radical heteroarilo se fusiona a un radical heterociclilo, arilo o cicloalquilo como se define en la presente por cualquiera de uno o varios miembros del anillo posibles y deseados. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) se puede llevar a cabo por medio de cualquier miembro del anillo posible del radical heteroarilo. Los radicales heteroarilo preferidos son pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazol, tetrazol, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, ftalazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo y acridinilo.
Para los propósitos de la presente invención, las expresiones "alquil-cicloalquilo" , "cicloalquilalquilo" , "alquil-heterociclilo" , "heterociclilalquilo" , "alquil-arilo", "arilalquilo" , "alquil-heteroarilo" y "heteroarilalquilo" significan que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno como se definen en lo anterior y que el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se unen a los compuestos de la fórmula general (I) por medio de un radical alquilo, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de manera más preferible un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
En relación con "alquilo", "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-cicloalquilo", "alquil-heterociclilo", "alquil-arilo" y "alquil-heteroarilo", el término sustituido se entiende en el sentido de esta invención a menos que se defina explícitamente en lo anterior en la descripción y en las reivindicaciones como la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, N (alquilo) 2, N02, SH, S-alquilo, S02-alquilo, OH, OCHF2, OCF3, OMe, OEt, 0-CH2-CH2-OMe; 0-CH2-CH2-OH; 0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-OMe; 0-CH2-CH2-NMe2 ; 0-CH2-CH2-morfolinilo, O-alquil-arilo, O-arilo, -O-CH-O-; 0-C(0)-NHEt, OS02Me, OS03H, 0P(0) (OH)2, CHO, C02H, S03H, alquilo, alquil-OH, o 4-metil-piperazin-l-ilmetilo . Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y las sustituciones se pueden llevar a cabo en una posición arbitraria y posible del grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
En el contexto de esta invención, la expresión "halógeno" abarca los átomos de halógeno, flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos sustituidos de manera múltiple se entiende como aquellos los cuales una multiplicidad, por ejemplo doble, triple, sustituidos ya sea en átomos diferentes o en los mismos átomos, por ejemplo, triplemente sustituidos en los mismos átomos de C como en el caso de CF3, -CH2CF3 o en posiciones diferentes como en el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHCl2. La sustitución múltiple puede llevarse a cabo con sustituciones iguales o diferentes.
En la medida en que los compuestos de acuerdo con la invención tienen por lo menos un centro de simetría, pueden estar presentes en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros puros y/o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros. Las mezclas pueden estar presentes en cualquier relación de mezcla arbitraria de los estereoisómeros .
Así, por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención tienen uno o una pluralidad de centros de quilaridad y los cuales se pueden presentar como sus racematos se pueden separar en sus isómeros ópticos, esto es, enantiómeros y diastereoisómeros por métodos conocidos por si mismos. La separación se puede llevar a cabo por separación en columna en fases quirales o por recristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o mediante la utilización de un ácido o base ópticamente activa o por formación de derivados con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo y separación subsecuente del residuo.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sus isómeros de enlace doble como isómeros E o Z "puros" o en forma de mezclas de estos isómeros de enlaces doble.
En la medida de lo posible, los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en forma de tautómeros .
Si poseen un grupo suficientemente básico, tal como, por ejemplo, una amina primaria, secundaria o terciaria, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en sus sales fisiológicamente compatibles utilizando ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención se forman preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfoacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido asparagínico . Las sales formadas incluyen, entre otras, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, metansulfonato, tosilato, carbonato, carbonato ácido, formiato, acetato, triflato, sulfoacetato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, malato, embonato, mandelato, fumarato, lactato, citrato, glutaminato y aspartato. La estereoquímica de las sales de los compuestos de acuerdo con la invención los cuales se forman, pueden ser múltiplos enteros o no enteros de uno .
Si contienen un grupo suficientemente ácido, tal como un grupo carboxi, por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en sus sales fisiológicamente compatibles utilizando bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas posibles son, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, las posibles bases orgánicas son etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales de los compuestos de acuerdo con la invención las cuales se forman pueden ser múltiplos enteros o no enteros de uno.
De igual manera preferida son los solvatos y en particular hidratos de los compuestos de acuerdo con la invención los cuales se pueden obtener, por ejemplo, por cristalización a partir de un disolvente o a partir de solución acuosa. En este contexto uno, dos o tres o un número arbitrario de moléculas de solvato o agua se pueden combinar con los compuestos de acuerdo con la invención para formar solvatos e hidratos.
Se sabe que las sustancias químicas forman sólidos los cuales están presentes en diversos estados de orden los cuales se designan como formas polimórficas o modificaciones. Las diversas modificaciones de una sustancia polimórfica pueden diferir fuertemente respecto a sus propiedades físicas. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en diversas formas polimórficas, en cuyo caso ciertas modificaciones pueden ser metaestables .
Los compuestos de la invención de igual manera pueden estar presentes en forma de cualquiera de los fármacos precursores tales como, por ejemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en donde la forma biológicamente activa real es liberado únicamente por catabolismo.
Se sabe además que las sustancias químicas se convierten a metabolitos en el cuerpo las cuales opcionalmente de igual manera pueden inducir el efecto biológico deseado, posiblemente incluso en una forma más distinta .
Los fármacos precursores y metabolitos correspondientes de los compuestos de acuerdo con la invención también se deben considerar que pertenecen a la invención .
Ahora se ha determinado de manera sorprendente y ventajosa que los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar simultáneamente o tener un efecto modulador o inhibidor sobre una o más vías o enzimas de transducción de señal. En este contexto, se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar o tener un efecto modulador o inhibidor con alta selectividad .
Los efectos ventajosos sorprendentes de los compuestos de acuerdo con la invención permiten que se lleven a cabo enfoques de tratamientos múltiples en estados fisiológicos y/o fisiopatológicos o en cuadros clínicos los cuales son sensibles para el tratamiento o modulación o que son mediados por una o más vías de transducción de señal.
Se ha determinado de manera sorprendente y ventajosa adicional que los compuestos de acuerdo con la invención también pueden actuar con alta selectividad o tener un efecto modulador o inhibidor de la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk o enzimas de las mismas y que también se pueden utilizar múltiples mecanismos de acción y enfoques de tratamiento descritos en lo anterior con estas vías de señal o enzimas que comprenden una cantidad farmacológicamente activa de por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de : "compuesto 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 y/o compuesto 209" y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente compatibles están cubiertos por la presente invención.
El término "modulación" se entiende de acuerdo con la invención como sigue: "activación, activación parcial, inhibición, inhibición parcial". En este caso, está dentro del conocimiento del especialista de una persona promedio experta en el ámbito medir y determinar tal activación, activación parcial, inhibición, inhibición parcial por medio de métodos habituales o medición y determinación. De esta manera, se puede medir una activación parcial y determinar en relación a una activación completa; de igual manera, una inhibición parcial en relación a una inhibición completa.
Los términos "inhibir, inhibición y/o retardo" se entienden como sigue, de acuerdo con la invención: "inhibir, inhibición y/o retardo parcial o completo". En este caso, esta dentro del conocimiento del especialista de una persona promedio experta en el ámbito medir y determinar este inhibir, inhibición y/o retardo por medio de métodos habituales de medición y determinación. De esta manera, el inhibir, inhibición y/o retardo parcial, por ejemplo, se puede medir y determinar en relación a inhibir, inhibición y/o retardo completo.
Los términos "modulación" y "inhibir, inhibición y/o retardo" en relación con "enzimas" y/o "cinasas" dentro del alcance de esta invención se relacionan tanto con la forma inactiva (enzimáticamente inactiva) como y/o la forma activa (enzimáticamente activa) de la enzima y/o cinasa respectiva. Esto significa dentro del alcance de esta invención que el compuesto de acuerdo con la invención puede tener un efecto modulador sobre la forma inactiva, la forma activa o ambas formas de la enzima y/o cinasa.
En un aspecto adicional, el objetivo de la invención se obtiene sorprendentemente al preparar los compuestos de acuerdo con la invención los cuales pueden ser utilizados para producir un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, en donde el tratamiento o prevención se lleva a cabo por modulación de la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk.
En un aspecto adicional, el objetivo de la invención se obtiene sorprendentemente al preparar los compuestos de acuerdo con la invención los cuales pueden ser utilizados para producir un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, mediado por la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk.
En un aspecto adicional, el objetivo de la invención se obtiene sorprendentemente al preparar los compuestos de acuerdo con la invención los cuales pueden ser utilizados para producir un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, en donde el tratamiento o prevención se lleva a cabo por modulación de la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk.
En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención se preparan para los usos descritos en lo anterior, en donde la modulación de la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk se lleva a cabo por modulación de una o más enzimas que se seleccionan del grupo que consiste de: "tirosina cinasa, serina/treonina cinasa, receptor de tirosina cinasa, tirosina cinasa citoplásmica, serina/treonina cinasa citoplásmica" y preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de: "Erk, Erkl, Erk2".
En un aspecto adicional, el objetivo de la invención se obtiene sorprendentemente al preparar los compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con los aspectos, modalidades preferidas y usos descritos en lo anterior los cuales se pueden utilizar para producir un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, en donde el tratamiento o prevención se lleva a cabo por modulación de una o más enzimas.
En una modalidad preferida adicional, los compuestos de acuerdo con la invención se preparan para los usos descritos en lo anterior en donde la modulación es una inhibición .
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar dentro del alcance de esta invención a todos los mamíferos conocidos, en particular humanos, para el tratamiento y/o prevención.
En otra modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención se preparan para los usos descritos en lo anterior, en donde el mamífero se selecciona del grupo que consiste de: "humano, animal domesticado, ganado, mascota, ganado para engorda, vaca, borrego, cerdo, chivo, caballo, pony, burro, muía, mulo, liebre, conejo, gato, perro, cobayo, hámster, rata y ratones" y preferiblemente es un humano.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar dentro del alcance de , esta invención para el tratamiento y/o prevención de todos los estados fisiológicos y/o fisiopatológicos conocidos.
En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención se preparan para los usos detallados en lo anterior, en donde los estados fisiológicos y/o fisiopatológicos se seleccionan del grupo que consiste de: "tumores malignos, tumores benignos, enfermedades inflamatorias, inflamaciones, dolor, enfermedades reumáticas, enfermedades artríticas, infecciones por VIH, enfermedades neurológicas o neurodegenerativas, reumatismo, artritis, SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA) , sarcoma de Kaposi, tumores que se originan en el cerebro y/o sistema nervioso y/o las meninges, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades hiperproliferativas , psoriasis, endometriosis , cicatrización, hiperplasia prostática benigna (BPH) , enfermedades del sistema inmunitario, enfermedades autoinmunes, enfermedades de inmunodeficiencia, tumor de colon, tumor gástrico, tumor intestinal, tumor pulmonar, tumor pancreático, tumor de ovarios, tumor prostático, leucemia, melanoma, tumor hepático, tumor renal, tumor en la cabeza, tumor en la garganta, glioma, tumor de mama, cáncer uterino, cáncer del endometrio, carcinoma cervico uterino, tumor en cerebro, adenoacantoma, cáncer de la vejiga, tumor gástrico, tumor colorrectal, cáncer esofágico, tumor ginecológico, tumor en los ovarios, cáncer de la tiroides, linfoma, leucemia crónica, leucemia aguda, restenosis, diabetes, retinopatia diabética, enfermedades fibróticas, fibrosis quistica, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo de transplante de órganos, glomerulopatía, enfermedades metabólicas, tumores sólidos/fijos, artritis reumática, retinopatia diabética, asma, alergias, enfermedades alérgicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad de intestino inflamatorio, fibrosis, ateriosclerosis , enfermedades cardíacas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades angiogenéticas , enfermedades del riñon, rinitis, enfermedad de Grave, isquemia focal, fallo cardíaco, isquemia, hipertrofia cardíaca, ' fallo renal, mal función miocítica cardíaca, presión sanguínea alta, vasoconstricción, apoplejía, choque anafiláctico, aglutinación plaquetaria, atrofia de músculo esquelético, obesidad, sobrepeso, homeostasis de glucosa, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, ataque al corazón, infarto cardiaco, hiperglucemia, hipoglucemia e hipertensión".
En un aspecto adicional de la presente invención, el concepto inventivo se obtiene sorprendentemente al preparar los compuestos de acuerdo con los aspectos, las modalidades preferidas y usos descritos en lo anterior, para uso para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, en donde el medicamento comprende por lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
En un aspecto adicional de la presente invención, el objetivo de la invención se obtiene sorprendentemente al preparar los compuestos de acuerdo con los aspectos, modalidades preferidas y usos descritos en lo anterior, para uso para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, en donde el medicamento se administra con por lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional antes y/o durante y/o después del tratamiento.
En un aspecto adicional de la presente invención, el objetivo se obtiene sorprendentemente al preparar los compuestos de acuerdo con los aspectos, modalidades preferidas y usos descritos en lo anterior, para el uso en la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, en donde el medicamento se administra antes y/o durante y/o después del tratamiento con radioterapia y/o cirugía .
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar dentro del ámbito de esta invención con todas las sustancias farmacológicamente activas conocidas en un tratamiento combinado como se ha detallado.
En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención se preparan para los usos descritos en lo anterior, en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: "inhibidores de ADN topoisomerasa I y/o II, intercaladores de ADN, agentes alquilantes, desestabilizantes de microtúbulos, agonistas y/o antagonistas del receptor de factor de hormonas y/o factor de crecimiento, anticuerpos contra factores de crecimiento y sus receptores, inhibidores de cinasa, alquilfosfolípidos y antimetabolitos" .
En una modalidad preferida, los compuestos acuerdo con la invención se preparan para los usos descritos en lo anterior, en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: "asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina) , epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2 ' , 2 ' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, oxaliplatino, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona , tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxótero, BCNU, CCNU, DTIC, 5-fluorouracilo, Herceptina, Avastina, Erbitux, Sorafenib, Gleevec, Iressa, Tarceva, rapamicina, perifosina, miltefosina, edelfosina, actinomicina D" .
La administración oral se puede llevar a cabo, por ejemplo en forma sólida como tableta, cápsula, cápsula de gel, gragea, gránulo o polvo pero también en forma de una solución potabble. Para administración oral, los compuestos nuevos de acuerdo con la invención, como se definen en lo anterior se pueden combinar con adyuvantes fisiológicamente compatibles conocidos y excipientes utilizados habitualmente tales como goma arábiga, talco, almidón, azúcar tales como por ejemplo, manita, metilcelulosa, lactosa, gelatina, tensioactivos , estearato de magnesio, ciclodextrinas, excipientes acuosos o no acuosos, diluyentes, dispersantes, emulsificantes, lubricantes, conservadores y saborizantes (por ejemplo, aceites de éter) . Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden dispersar en una microparticulada, por ejemplo, en una composición nanoparticulas .
La administración no oral se puede llevar a cabo, por ejemplo, por inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular de soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas estériles, por medio de implantes o por ungüentos, cremas o supositorios. Opcionalmente, la administración se puede llevar a cabo en una forma retardada. Los implantes pueden contener materiales inertes, por ejemplo polímeros degradables biológicamente o siliconas sintéticas tales como, por ejemplo, caucho de silicona. La administración intravaginal se puede llevar a cabo por medio de anillos vaginales, por ejemplo. La administración intrauterina se puede llevar a cabo, por ejemplo, por medio de diafragmas u otros dispositivos intrauterinos adecuados. Además, se puede proporcionar administración transdérmica, en particular por medio de una formulación adecuada para este propósito y/o medios adecuados tales como, emplastos, por ejemplo.
Como ya se ha explicado, los compuestos nuevos de acuerdo con la invención también se pueden combinar con sustancias adicionales farmacéuticamente activas. Dentro del ámbito de la terapia combinada, los constituyentes activos individuales se pueden administrar simultáneamente o por separados y ya sea por la misma vía (por ejemplo oral) o por vías separadas (por ejemplo oral y como inyección) . Pueden estar presentes o se pueden administrar en cantidades iguales o diferentes en una dosis unitaria. Un cierto régimen de dosificación se puede aplicar en la medida en que se considere apropiado. De esta manera, una pluralidad de compuestos nuevos de acuerdo con la invención se pueden combinar entre si.
La dosificación puede variar de acuerdo con el tipo de indicación, la gravedad de la enfermedad, el tipo de administración, la edad, sexo, peso corporal y sensibilidad del sujeto que va a ser tratado sobre un intervalo amplio. Está adentro de las capacidades de una persona experta en el ámbito determinar una "cantidad farmacológicamente eficaz" de la composición farmacéutica combinada. La administración se puede realizar en una dosis única o una pluralidad de dosis separadas.
Una dosis unitaria adecuada es 0.001 mg a 100 mg de la sustancia activa, es decir, por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, y opcionalmente una sustancia farmacéuticamente activa adicional por kg de peso corporal de un paciente.
En un aspecto adicional de la presente invención en consecuencia las composiciones farmacéuticas que comprende una cantidad farmacológicamente activa de por lo menos un compuesto se seleccionan del grupo que consiste de: compuesto 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 y/o compuesto 209" y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente compatibles están abarcados por la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas preferidas y particularmente preferidas son aquellas las cuales comprenden por lo menos uno de los compuestos preferidos mencionados antes de acuerdo con la invención. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención también pueden contener, además de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, como se define previamente, por lo menos una sustancia farmacéuticamente activa adicional como se ha descrito con detalle en lo anterior.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen por lo menos uno de los compuestos nuevos de acuerdo con la invención, como se definen en lo anterior, en una cantidad farmacológicamente activa, de manera preferible en una dosis unitaria, por ejemplo, la dosis unitaria mencionada antes y preferiblemente en una forma de administración la cual permite la administración oral .
Con respecto a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de acuerdo con la invención y con respecto al uso de los compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos, se hace referencia a las afirmaciones realizadas en relación con el uso de los compuestos nuevos de acuerdo con la invención misma con respecto a las posibilidades para uso y administración.
En un aspecto adicional de la presente invención, el objetivo de la invención se resuelve sorprendentemente al preparar un kit que comprende una cantidad farmacológicamente activa de por lo menos un compuesto preferido de acuerdo con la invención como se presenta en lo anterior y una cantidad farmacológicamente activa de por lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional, como se define en lo anterior.
La denominación de los compuestos de acuerdo con la invención que tienen la fórmula general (I) junto con modalidades ejemplares preferidas y en particular los compuestos 90 a 189, 194 a 209 se realiza utilizando el programa AutoNom 2000 (ISISMR/Draw 2.5; MDL) .
REGULACIONES DE SINTESIS GENERAL PARA. LOS COMPUESTOS DE ACUERDO CON LA INVENCION Los procedimientos para la fabricación de las pirido [2, 3-b] pirazinas sustituidas de acuerdo con la presente invención se explica a continuación. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos correspondientes conocidos por las personas expertas en el ámbito. Además, se hace referencia a las especificaciones de patente O 2004/104002, WO 2004/104003, WO 2007/054556 y WO 2008/138878 o a los métodos correspondientes conocidos en la literatura para la elaboración de los compuestos de acuerdo con la invención. Con el fin de fabricar los compuestos iniciales, los compuestos intermediarios y las piridopirazinas de acuerdo con la invención se hace referencia entre otras cosas, a la literatura primaria siguiente, el contenido de la cual se vuelve parte integral de la presente descripción de la solicitud de presentación actual : 1) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 4/la, pp. 343-350 2) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, Volume E 7b (Part 2), p. 579; Degussa GB 1184848 (1970); p. Seko, et al. EP 735025 (1996) 3) D. Catarzi, et al.; J. Med. Chem. 1996, 1330-1336; J. K. Seydel, et al.; J. Med. Chem. 1994, 3016-3022 4) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume E 9c, pp. 231-235 5) Houben-Weyl/Science of Synthesis, Volume 16, p. 1269 6) C. L . Léese, H. N. Rydon J. Che . Soc. 1955, 303-309; T. S. Osdene, G. M. Timmis J. Chem. Soc. 1955, 2033-2035 7) W. He, et al . Bioorg. Med. Chem. Lett . 2003, 13, 3097-3100 8) M. S. A. EI-Gaby, et al . Indian J. Chem. Sect. B 2001, 40, 195-200; M. R. Myers, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3091-3096; A. R. Renslo, et al. J. Amer. Chem. Soc. 1999, 121, 7459-7460; C. O. Okafor, et al. J Heterocyclic Chem. 1983, 20, 199-203; C. R. Hopkins, et al. Tet. Lett. 2004, 45, 8631-8633 9) J. Yin, et al. Org. Lett. 2002, 4, 3481-3484; O. A. EI-Sayed, et al. Arch. Pharm. 2002, 335, 403-410; C. Temple, et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 988-993 10) A. M. Thompson, et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4200-4211; N. A. Dales, et al. Org. Lett. 2001, 2313-2316; G. Dannhardt, et al. Arch. Pharm. 2000, 267-274; G. S. Poindexter, et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 507-521; J.-M. Receveur, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5075-5080 11) G. Heinisch, et al. Arch. Pharm. 1997, 207-210; K. Matsuno, et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4513-4523; A. M. Papini, et al. J Med. Chem. 2004, 47, 5224-5229 12) L. Mao, et al. Synthesis 2004, 15, 2535-2539; M. Darabantu, et al. Tetrahedron 2005, 61, 2897-2905; E . Ford, et al. Tet . Lett. 2000, 41, 3197-3198; T. Shiota, et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 453-457 13) J. F. Miravet, et al. Org. Lett. 2005, 7, 4791-4794; A. L. Castelhano, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1501-1504. 14) J. . Huffmann, et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 247-262; T. Liu, et al . Org. & Biomolecular Chem. 2005, 3, 1525-1533 La invención se explicará detalladamente con referencia a los siguientes ejemplos sin que se limite a estos ejemplos.
EJEMPLOS Compuesto 90 1- [3- (4- {2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil)pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-^ (DMS0-d6) : = 10.08 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.30 (m, 3H) , 7.59 (d, 1H) , 7.22 (m, 5H) , 7.14 (m, 3H), 4.57 (m, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm. p.f.: 142°C Compuesto 91 1- [3- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4H) -pirido [ 2 , 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN- H (DMSO-de) : = 12.61 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H), 8.90 (m, 3H) , 8.28 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.20 (m, 4H), 7.13 (m, 1H) , 3.12 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.50 (m, 6H) , 1.73 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , ppm p.f.: 299-300°C Compuesto 92 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (2,3, -trimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -urea RMN—"""H (DMSO-de): = 10.10 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H), 8.35 (d, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.20 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) ppm. p.f.: 135-138°C Compuesto 93 1- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -pirido [2, 3-b] -pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil) -urea R N-^ (DMSO-d6) : = 9.73 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.21 (m, 6H) , 3.75 (m, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) ppm p.f.: 181-183°C Compuesto 94 1- [3- (3H-benzoimidazol-5-il) -pirido [2, 3-b] -pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-^ (DMSO-d6) : = 12.72 (m, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H), 9.35 (s, 1H) , 8.60 (m, 3H) , 8.36 (m, 2H) , 8.23 (s amplio, 1H) , 7.74 (s amplio, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.20 (m, 5H) , 3.35 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) ppm p.f.: 226°C Compuesto 95 1- [3- (3-amino-fenil) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] - 3- ( -fenil-butil) -urea RMN-^ (DMSO-d6) : = = 10.07 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H), 8.34 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.22 (m, 5H), 7.13 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 200-203°C Compuesto 96 Clorhidrato 1- (4-fenil-butil) -3- ( 3-piperazin-l- il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -urea RMN-1!-! (DMSO-de) : = 9.79 (m, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.93 (s amplio, 1H) , 8.68 (m, 1H) , 8.09 (m, 1H) , 7.23 (m, 6H) , 3.99 (m, 4H) , 3.29 (m, 6H) , 2.64 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) ppm p.f.: 209-211°C Compuesto 97 1- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2,3-b] pirazin-6-il] -3- (4-p-tolil-butil) -urea RM -^ (DMSO-d6) : = 9.79 (m, 1H) , 10.00 (s, 1H) , 9.24 (s amplio, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.26 (m 2H), 7.54 (m, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 9.35 (s, 3H) , 3.34 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.70 (m, 2H) 1.55 (m, 2H) ppm p.f.: 202-204°C Compuesto 98 1- [3- (3, -dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea 9.19 (s, 1H), 8.33 (d, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H) , 7.16 (m 6H), 3.87 (m, 7H) , 2.64 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.22 (d, 3H) ppm p.f.: 195-197°C Compuesto 99 1- [4- (4-fluoro-fenil) -butil] -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -urea RMN-^H (DMSO-d6) : = 10.03 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H), 8.25 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 2-69 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , ppm p.f.: 197-200°C Compuesto 100 1- (4-metil-4-fenil-pentil) -3- [3- (1-propil-lH- pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -urea RM -^ (DMSO-d6) : = 9.97 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.31 (m, 6H) , 0.87 (m, 3H) ppm p.f.: 205-207°C Compuesto 101 1- [3- (2, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil) -urea RMN-1H (DMSO-de) : = 10.05 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.21 (m, 4H) , 7.13 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) ppm p.f.: 200-203°C Compuesto 102 1- [3- (2-etoxi-fenil ) -pirido [2,3-b] pirazin-6-il]- 3- ( 4-fenil-butil ) -urea R N^H (D S0-d6) : = 10.09 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H), 7.25 (m, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 4.20 (m, 2H), 2.64 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.36 (m 3H) ppm p.f.: 173-175°C Compuesto 103 1- [3- (3, 5-dicloro- -hidroxi-fenil) -pirido [2,3- b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea RMN-1H (D SO-de): = 10.87 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H), 9.35 (s, 1H) , 8.36 (m, 3H) , 7.62 (m, 1H), 7.21 (m, 5H), 7.11 (m, 1H) , 2.70 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.59 (M, 2H) ppm p.f.: 271-273°C Compuesto 104 1- [3- (3-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN- (DMSO-de) : = 10 .10 (s, 1H) , 9. , 75 (s, 1H) , 9. 36 (s, 1H), 9. 25 (s, 1H), 8. 36 (m, 1H) , 7. 73 (m, 2H) , 7. 65 (m, 1H) , 7. 38 (m, 1H) , 7. 21 (m, 4H) , 7. 12 (m, 1H) , 6. 989 (m, 1H) , 3 .34 (m, 2H), 2 .67 (m, 2H) , 1. 73 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 226-228°C Compuesto 105 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (2H-pirazol-3-il) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -urea RMN^H (DMS0-d6) : = 13.44 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.33 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H) 7.62 (m, 1H), 7.24 (m, 4H) , 7.16 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm p.f.: 280°C (dec.) Compuesto 106 1- [3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-1H (DMS0-d6) : = 10.10 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) , 8.35 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 2.63 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.70 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) ppm p.f. : 207-210°C Compuesto 107 éster 4- { 6- [ 3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -fenilico del ácido acético MN-XH (DMSO-de): = 10.13 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H), 8.36 (m, 3H) , 7.65 (m, 1H) , 7.35 (d, 2H) , 7.21 (m, 4H), 7.12 (m, 1H) , 3.34 (ra, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm p.f.: 220°C Compuesto 108 1- [3- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -pirido[2, 3-b]pirazin-6-il]-3- (4-fenil-butil) -urea RMN-½ (DMS0-d6) : = 10 .01 (s, 1H), 9 .26 (s, 1H) , 9. 16 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8. 26 (m, 2H) , 7. .55 (m, 1H) , 7. 23 (m, 4H) , 7.14 (m, 1H) , 4. 23 (m, 2H), 3. .33 (m, 2H) , 2. 68 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H), 1. 60 (m, 2H) , 1.44 (t, 3H) ppm p.f.: 207-208°C Compuesto 109 1- [3- ( 3-bromo-4-hidroxi-fenil ) -pirido [2,3-b]pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-^-H (DMSO-de) : = 10.95 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.51 (ra, 1H) , 8.32 (m, 1H) , 8.20 (m, 1H), 7.59 (m, 1H) , 7.22 (m, 4H) , 7.13 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 238-241°C Compuesto 110 1- (4-fenil-butil) -3- (3-piridin-3-il-pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -urea RMN-^H (DMS0-d6) : = 10.17 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 9.49 (m, 1H), 9.27 (s, 1H) , 8.76 (m, 1H) , 8.64 (m, 1H) , 8.39 (m, 1H), 7.68 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.21 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 3.34 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) ppra Compuesto 111 1- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) -urea RMN-1!! (DMSO-de): = 10.08 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H), 7.52 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.53 (d, 1H), 7.09 (ra, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 3.36 (m, 2H) , 2.94 (m, 1H), 2.85 (m, 2H) , 2.62 (m, 1H) , 2.03 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) ppm p.f.: 230-233°C Compuesto 112 1- [3- (2, 3-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN- (DMSO-d6) : = 10 .04 (s, 1H) , 9, .22 (s, 1H) , 9. 10 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 8. 37 (d, 1H) , 7. 68 (s, 1H) , 7. 37 (m, 1H) , 7.26 (m, 2H), 7. 17 (m, 4H) , 7. 11 (m, 1H) , 3. 90 (s, 3H) , 3.85 (m, 1H) , 3. 77 (s, 3H) , 2. 61 (m, 2H) , 1. 71 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 1. 18 (d, 3H) ppm p.f.: 150-153°C Compuesto 113 1- [3- ( 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4 pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3- ( 4-fenil-butil ) RMN-^H (DMSO-d6) : = 10.11 (s, 1H) , 9.25 (s, 2H) , 8.58 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 7.57 (m, 6H) , 7.14 (m, 4H) , 7.05 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.62 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) ppm p.f.: 224-226°C.
Compuesto 114 1- [3- (l-butil-lH-pirazol-4-il) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-XH (DMSO-d6): = 10.01 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H), 8.27 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.23 (m, 4H) , 7.13 (m, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 2.55 (m, 2H), 1.81 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.28 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H) ppm Compuesto 115 1- [4- (4-metoxi-fenil) -butil] -3- [3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il] -urea RMN-½ (DMSO-d6) : = 10 .01 (s, 1H) , 9 .26 (s, 1H) , 9. 15 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8. 26 (m, 2H), 7. .54 (d, 1H) , 7. 13 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H) , 3. 94 (s, 3H), 3. .68 (s, 3H) , 3. 30 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 1. 68 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) ppm p.f.: 195-196°C Compuesto 116 1- ( -fenil-butil) -3- [3- (piperidin-4-ilamino) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il ] -urea RMN-1H (DMSO-d6) : = 10.14 (s amplio, 1H) , 9.09 (s amplio, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.12 (m, 4H) , 7.22 (m, 6H) , 4.61 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.55 (m, 4H) ppm p. f . : 243 (dec. ) Compuesto 117 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (piridin-4-ilmetil) -amino) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -urea RM -^ (DMSO-d6) : = 9.65 (s, 1H) , 9.12 (s amplio, 1H), 8.49 (m, 2H) , 8.43 (m, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.18 (m, 6H) , 4.61 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.59 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) ppm Compuesto 118 1- [3- (4-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- ( -fenil-butil) -urea RMN-1H (DMSO-d6) : = 10.08 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.31 (m, 3H) , 7.59 (m, 1H) , 7.22 (m, 4H) , 7.12 (m, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.34 (ra, 3H) , 2.68 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 200-203°C Compuesto 119 1- ( -fenil-butil) -3- (3-propilamino) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea RMN-^ (D SO-de) : = 9.62 (s, 1H) , 9.33 (s amplio, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (m, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.21 (m, 6H), 3.32 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.57 (m, 4H) , 0.91 (m, 3H) PPM p.f.: 118-120°C Compuesto 120 1- (4-fenil-butil) -3- (3-o-tolil-pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -urea RM -^ (DMS0-d6) : = 10.15 (s, 1H) , 9.27 (s amplio, 1H) , 9.00 (s, 1H), 8.39 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.17 (m, 4H) , 7.11 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) ppm p.f.: 158-160°C Compuesto 121 éster etílico del ácido 3- { 6- [3- (4-fenil-butil) ureido] -pirido [2,3-b]pirazin-3-il} -benzoico RMN-1H (DMSO-d6) : = 10.16 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 9.28 (s amplio, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.59 (m, 1H) , 8.40 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.75 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.16 (m, 5H) , 4.37 (m, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.36 (m, 3H) ppm. p.f.: 190-191°C Compuesto 122 ácido 4-{ 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2,3-b] pirazin-6-il } -fenil éster RMN-^ (DMSO-d6) : = 10.12 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 9.30 (s amplio, 1H) , 8.33 (m, 3H) , 7.86 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 3.34 (m, 2H), 3.13 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1,11 (m, 3H) ppm p.f.: 198°C Compuesto 123 1- [3- (4-amino-3-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-1H (DMSO-de) : = 10.00 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 9.31 (s amplio, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H) , 7.21 (m, 5H), 7.12 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 5.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) ppm Compuesto 124 1- [3- (2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( -fenil-butil) -urea R N-XH (DMSO-de) : = 10.09 (s, 1H) , 9.29 (s amplio, 1H) , 9.20 (s, 1H), 8.35 (d, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 7.13 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H), 3.33 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) ppm p.f. 173-177°C Compuesto 125 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- (2,3,4-trimetoxi-fenil ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -urea RMN-XH (DMS0-d6) : = 10.02 (s, 1H) , 9.25 (s amplio, 1H) , 9.11 (s, 1H), 8.34 (d, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.18 (m, 4H), 7.12 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 3.89 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H) , 2.62 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.19 (d, 3H) ppm p.f.: 123-125°C Compuesto 126 1- (l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- (1-propil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il ] -urea RMN XH (DMSO-de) : = 9.91 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 7.12 (m , 1H) , 4.16 (m, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) , 0.86 (t, 3H) ppm p.f.: 166-168°C Compuesto 127 l-{3- [l-(2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il}-3- (4-fenil-butil) -urea RMN 1H (DMSO-d6) : = 10.01 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.23 (m, 4H) , 7.13 (m, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 3.33 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.43 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 190-193°C Compuesto 128 1- [3- (2-etoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] -pirazin-6-il] - 3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMSO-de) : = 10.00 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H), 8.35 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H), 7.25 (m, 1H) , 7.15 (m, 6H) , 4.20 (m, 2H) , 3.87 (m, 1H), 2.62 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.36 (m, 3H) , 1.19 (m, 3H) ppm p.f.: 144-146°C Compuesto 129 1- [3- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -1-metil-4-fenil-butil ) -urea RMN XH (DMSO-de): = 10.93 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 8.31 (m, 1H) , 8.17 (m, 1H), 7.62 (m, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 7.13 (m, 2H) , 3.86 (m, 1H), 2.68 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) ppm p.f.: 225-228°C Compues o 130 1- [3- (2-amino-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] - 3- ( 4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMSO-de): = 10,1 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H), 8.32 (d, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.20 (m, 8H), 7.14 (m, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 2.66 (t, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) ppm p.f.: 190-191°C Compuesto 131 1- (4-oxo-4-fenil-butil) -3- [ 3- ( 1-propil-lH- pirazol-4-il ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea RMN 1H (DMSO-de): = 10.03 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H), 8.27 (m, 2H) , 7.98 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H), 4.15 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.21 (t, 2H) , 1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 2H) , 0.86 (t, 3H) ppm p.f.: 210-211°C Compuesto 132 Ester 4-{ 6- [3- ( -fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -fenílico del éster etílico del ácido carbónico RMN XH (DMSO-de) : = 10.14 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H), 8.38 (m, 3H) , 7.65 (d, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.17 (m, 5H), 4.30 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.32 (t, 3H) ppm p.f.: 212°C Compuesto 133 1- [3- (2-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] piraz.in-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMSO-de): = 12.83 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.45 (t, 1H), 7.22 (m, 4H) , 7.13 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.72 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) ppm p.f.: 247-248°C Compuesto 134 1- [3- ( 4-hidroxi-ciclohexilamino) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMSO-de) : = 9. .63 (s, 1H) , 9. 22 (s, 1H) , 8. 09 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H), 7. 71 (s, 1H) , 7. 19 (m, 6H) , 4. 56 (s, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3. 45 (m, 1H) , 3. 26 (m, 2H) , 2. 65 (t, 2H) , 1.98 (m, 2H), 1. 85 (m, 2H) , 1. 74 (m, 2H) , 1. 53 (m, 2H) , 1.27 (m, 4H) ppm p.f.: 146°C (dec.) Compuesto 135 4-{ 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -feniléster del ácido 2, 2-dimetil-propiónico RMN XH (DMSO-d6): = 10.13 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H), 8.37 (d, 3H) , 7.65 (d, 1H) , 7.31 (d, 2H) , 7.21 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 3.34 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) ppm p.f.: 225°C Compuesto 137 1- [3- (4-metilsulfanil-fenil) -pirido [2,3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMSO-d6) : = 10.11 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H), 8.34 (d, 1H) , 8.27 (d, 2H) , 7.62 (d, 1H) , 7.41 (d, 2H), 7.18 (m, 5H) , 3.34 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.57 (m, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm p.f.: 227-230°C Compuesto 138 1- [3- ( 3-ciano-fenil ) -pirido[2, 3-b]pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN 1H (DMSO-d6) : = 10.18 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.21 (m , 4H) , 7.11 (m, 1H) , 3.34 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppra p.f.: 237-240°C Compuesto 139 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (3, , 5-trimetoxi-fenilamino) -pirido [2,3-b]pirazin-6-il] -urea RMN XH (DMSO-d6): = 10.10 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.18 (m, 5H) , 3.81 (m, 6H) , 3.65 (s, 3H) , 3.26 (m, 2H) , 2.61 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) ppm p.f.: 223-225°C Compuesto 140 1- { 3- [ (S)-l-(3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il } -3- ( 4-fenil-butil ) -urea RMN XH (DMSO-de): = 9 .64 (s, 1H) , 9. 09 (s, 1H) , 8. 32 (m, 2H) , 7. 97 (d, 1H), 7 .43 (s, 2H), 7. 32 (m, 4H) , 7. 26 (m, 4H) , 7. 21 (m, 2H), 7 .14 (m, 2H) , 5. 15 (m, 1H) , 5. 07 (m, 1H) , 4. 79 (m, 1H), 3 .87 (m, 1H) , 3. 72 (m, 2H) , 3. 43 (m, 1H) , 3. 25 (m, 3H), 2 .65 (m, 2H) , 1. 69 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) ppm p.f.: 182-184°C Compuesto 141 1- [3- (3-hidroxi-4 , 5-dimetoxi-fenilamino) -pirido [2,3-b]pirazin-6-il]-3- ( 4-fenil-butil ) -urea RMN XH (DMSO-d6) : = 9. .90 (m, 1H) , 9. 78 (s, 1H) , 9. 25 (s, 1H) , 9. 17 (s, 1H), 8. 34 (s, 1H) , 8. 06 (d, 1H) , 7. 38 (m, 1H) , 7. 19 (m, 6H) , 7. 05 (m, 1H) , 3. 80 (m, 3H) , 3. 65 (m, 3H) , 3. 27 (m, 2H) , 2. 61 (t, 2H) , 1. 65 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) ppm p.f.: 136-139°C Compuesto 142 1- { 3- [ 1- (3-cloro-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] - pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- ( 4-fenil-butil ) -urea RMN XH (D SO-d6) : = 9. .65 (s, 1H) , 9. 09 (s, 1H) , 8.31 (m, 2H) , 7. 98 (d, 1H), 7. 44 (m, 2H) , 7. 24 (m, 4H) , 5.14 (m, 1H) , 5. 06 (t, 1H) , 4. 79 (m, 1H) , 3. 87 (m, 1H) , 3.73 (m, 2H) , 3. 44 (m, 1H), 3. 26 (m, 2H) , 2. 65 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) ppm p.f.: 185-187°C Compuesto 144 1- [3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3- b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea RMN ?? (DMSO-de) : = 13.37 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.37 (m, 2H) , 7.77 (d, 1H) , 7.20 (m, 5H) , 6.68 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) ppm p.f.: 248-249°C Compuesto 145 1- { 3- [4-metoxi-3- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- ( 4-fenil-butil ) -urea RMN ln (DMSO-de) : = 10.12 (s, 1H) , 9, .46 (s, 1H) , 9. 22 (s, 1H) , 8. 73 (m, 1H) , 8.62 (m, 1H) , 8. 37 (d. 1H) , 7. 68 (d, 1H) , 7. 47 (d, 1H), 7.19 (m, 4H) , 4. 03 (s, 3H) , 3. 58 (m, 4H) , 3. 32 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 1. 75 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 256-258°C Compuesto 146 1- [3- (2-metoxi-piridin-3-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( -fenil-butil) -urea RMN XH (DMSO-d6): = 10.13 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H), 8.38 (m, 2H) , 8.21 (m, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.19 (m, 5H) , 7.12 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H), 1.71 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) ppm p.f.: 194-197°C Compuesto 147 1- [3- (4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea R N XH (D SO-d6) : = 10.09 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 8.21 (d, 2H) , 7.59 (d, 2H), 7.18 (m, 5H) , 6.95 (d, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.22 (d, 3H) ppm p.f. : 226-229°C Compuesto 148 1- [3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMS0-d6): = 9.96 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 1H) , 8.31 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 7.11 (m, 2H) , 3.88 (m, 4H) , 2.66 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.58 (ra, 2H) , 1.23 (d, 3H) ppm p.f.: 196-198°C Compuesto 149 1- (3-furan-3-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea R N 1H (DMSO-d6) : = 9.97 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.21 (m, 5H) , 7.13 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 2.66 (t, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) ppm p.f.: 218-220°C Compuesto 150 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- (3-piridin-3-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -urea RMN lH (DMSO-d6) : = 10.09 (s, 1H) , 9.51 (m, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.77 (m, 1H) , 8.65 (m, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 7.71 (m, 1H), 7.63 (m, 1H) , 7.16 (m, 5H) , 3.88 (m, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) ppm p.f.: 218-220°C Compuesto 151 1- [3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- ( -fenil-butil ) -urea RMN XH (DMSO-de): = 10.06 (s, 1H) , 9.33 (s, 2H) , 9.25 (s, 1H), 8.31 (d, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H) , 7.22 (m, 4H), 7.11 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) ppm p.f.: 230-232°C Compuesto 152 1- (3-furan-3-il-pirido [2, 3-b]pirazin-6-il) -3- (4-fenil-butil) -urea RMN *H (DMSO-d6) : = 10.11 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.24 (ra, 4H) , 7.16 (ra, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) ppm p. f . : 212-216°C Compuesto 153 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -urea (s. 1H) , 8.63 (s, 1H), 8. 04 (d, 1H), 7. 20 (m, 5H) , 3. 80 (m, 5H) , 2.63 (t, 2H), 2. 41 (m, 4H), 2. 22 (s, 3H) , 1. 72 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) , 1.16 (d, 3H) ppm p.f.: 172-175°C Compuesto 154 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- (3-piperidin-l-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -urea RMN XH (DMSO-d6) : = 9.61 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, 1H) , 7.19 (m, 5H) , 3.80 (m, 5H) , 2.63 (t, 2H), 1.73 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.58 (m, 4H) , 1.52 (m, 2H), 1.16 (d, 3H) ppm p.f.: 171-174°C Compuesto 155 1- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMS0-d6) : = 10.02 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.26 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.23 (m, 4H), 7.14 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H), 1.73 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 198-201°C Compuesto 156 1- [3- (4-hidroximetil-2-metoxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN 1H (DMSO-dg) : = 9.99 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H), 8.34 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.18 (m, 7H) , 5.35 (t, 1H) , 4.61 (d, 2H) , 3.87 (m, 4H) , 2.63 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.19 (d, 3H) ppm p.f.: 168-170°C Compuesto 157 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- ( 3-piridin-4-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -urea 9.15 (s, 1H), 8.81 (d, 2H) , 8.41 (d, 1H) , 8.26 (d, 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.20 (d, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.22 (d, 3H) ppm p.f.: 223-226°C Compuesto 158 1- [3- (3-hidroximetil-2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN XH (D SO-dg) : = 9.98 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H), 8.34 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.16 (m, 7H), 5.35 (t, 1H) , 4.61 (d, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 2.63 (ra, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.19 (d, 3H) ppm p.f.: 168-170°C Compuesto 159 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea RMN XH (DMSO-d6) : = 13.39 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.28 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H), 7.23 (m, 4H) , 7.14 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm p.f.: 231-232°C Compuesto 160 1- [3- (4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMSO-d6) : = 10.09 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 9.36 (rn, 2H) , 8.31 (d, 1H) , 8.20 (d, 2H) , 7.56 (d, 1H) , 7.23 (m, 4H) , 7.14 (m, 1H) , 6.94 (d, 2H) , 3.33 (m, 2 H) , 2.68 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm p.f.: 233-235°C Compuesto 161 1- [3- (2-metoxi-piridin-3-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMSO-de) : = 10.04 (s, 1H) , 9.32 9.13 (s, 1H) , 8.38 (m, 2H) , 8.31 (d, 1H) , 7.71 7.17 (m, 6H), 4.02 (s, 3H) , 3.87 (m, 1H) , 2.63 1.72 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.20 (d, 3H) ppm p.f.: 161-163°C Compuesto 162 l-{ 3- [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-4-pirido[2, 3-b] pirazin-6-il } -3- (4-fenil-butil) -urea RMN *H (DMSO-d6) : = 10.01 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.23 (m, 4H), 7.14 (m, 1H) , 4.63 (t, 1H) , 4.26 (t, 2H) , 3.43 (m, 2H), 3.33 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 1.98 (tm, 2H), 1.73 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 182-184°C Compuesto 163 1- {3- [1- (2, 2-difluoro-etil) -lH-pirrol-3-il] -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il } -3- (4-fenil-butil) -urea RMN XH (DMSO-d6) : = 10.03 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.23 (d, 4H) , 7.14 (m, 1H) , 6.45 (t, 1H) , 4.76 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm Compuesto 164 1- (l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il] -urea RMN 1H (DMSO-d6) : = 9.90 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H) , 8.25 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.21 (m, 4h), 7.12 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.87 (m, 1H) , 2.64 (m, 2 H), 1.77 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) ppm p.f.: 204-208°C Compuesto 165 Ester mono- (4-{ 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -fenilico) del ácido fosfórico RMN 1H (MeOD-d6) : = 12.2 (s amplio, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H), 9.28 (s, 1H) , 8.32 (m, 3H) , 7.64 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (m, 4H) , 7.14 (m, 1H) , 3.33 (m, 2H), 2.67 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 202°C Compuesto 166 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- (3-morfolin-4-il-pirido[2, 3-b]pirazin-6-il) -urea RMN-XH (MeOD-d4) : = 9.66 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H), 8.06 (d, 1H) , 7.21 (m, 6H) , 3.83 (m, 1H) , 3.73 (m, 8H), 2.63 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 1.17 (d, 3H) ppm ¦·¦' p.f.: 201-203°C Compuesto 167 1- [3- (4-hidroximetil-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN-½ (MeOD-d ) : = 10 .02 (s, 1H) , 9. .45 (s, 1H) , 9. 22 (s, 1H) , 8. 33 (m, 3H) , 7. 67 (d, 1H) , 7. 53 (d, 2H) , 7. 20 (m, 4H) , 7. 12 (m, 1H) , 5. 34 (t, 1H) , 4. 61 (d, 2H) , 3. 88 (m, 1H) ; 2. 66 (m, 2H) , 1. 75 (m, 2H) , 1. 59 (m, 2H) , 1.22 (t, 3H) ppm p.f.: 187-190°C · Compuesto 168 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3-{3- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-4- l] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -urea R N- (DMSO-d6 ): = 9. 92 (s, 1H) , 9. 16 (m, 2H) , 8. .63 (s, 1H) , 8 .28 (m, 2H) , 7. 57 (m, 1H) , 7. 21 (m, 4H) , 7. .12 (m, 1H) , 4 .33 (m, 2H) , 3. 87 (m, 1H) , 3. 55 (m, 4H) , 2. ,76 (m, 2H) , 2 .65 (m, 2H) , 2. 46 (m, 4H) , 1. 72 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) ppm p.f.: 178-180°C Compuesto 169 1- (4-metil-4-fenil-pentil)-3- [3- (1-metil pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -urea RMN-1!-! (DMSO-d6) : = = 9.98 (s, 1H), 9.18 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) , 8.26 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 2H) , 7.25 (t, 2H) , 7.13 (t, 1H), 3.95 (s, 3H) , 3.18 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1 31 (s, 8H) ppm p.f.: 208-210°C Compuesto 170 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- (1-propil-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] urea RMN-1H (DMS0-d6) : = 9.91 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 9.12 (s amplio, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.12 (m, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 3.87 (m, 1H), 2.66 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.22 (d, 3H), 0.87 (t, 3H) ppm p.f.: 185-188°C Compuesto 171 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- ( lH-pirazol- -il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea RMN-XH (DMSO-d6) : = 13.38 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H), 9.13 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.29 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.21 (m, 4H) , 7.13 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) ppm p.f.: 274-276°C Compuesto 172 1- (4-fenil-butil) -3- (3-pirrolidin-l-il-pirido[2, 3-b]pirazin-6-il) -urea RMN—XH (D SO-d6) : = 9.68 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, 1H) , 7.23 (m, 3H) , 7.16 (t, 1H) , 7.11 (d, 1H), 3.56 (s, 3H) , 3.29 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 1.96 (m, 4H), 1.73 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) ppm p.f.: 204-206°C Compuesto 173 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- ( 3-pirrolidin-l-il-pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il ) -urea RMN-1!! (DMSO-d6) : = 9.57 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.02 (D, lh) , 7.19 (m, 6H) , 3.83 (m, 1H) , 3.58 (m, 4H) , 2.63 (t, 2H) , 1.97 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) , 1.17 (d, 3H) ppm p.f.: 187-190°C Compuesto 174 1- [3- ( 3-fluoro-4-hidroxi-fenil ) -pirido [2,3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN^H (DMSO-d6) : = 10.57 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H), 7.59 (d, 1H) , 7.22 (m, 4H) , 7.13 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 269-270°C Compuesto 175 1- [3- (3-hidroximetil-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-1H (DMS0-d6) : = 10.11 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.21 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H), 5.33 (t, 1H), 4.62 (d, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 198-200°C Compuesto 176 1- ( 3-morfolin-4-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-1H (D SO-de) : = 9.75 (s, 1H) , 9.36 (m, 1H) , 8.62 (s, 1H), 8.06 (d, 1H) , 7.21 (m, 6H) , 3.71 (ra, 8H) , 3.29 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) ppm p.f.: 200-202°C Compuesto 177 1- [3- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN-1H (D SO-d6) : = 12 .70 (s, 1H) , 10 .02 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8. 28 (d, 1H) , 7. 53 (d, 1H) , .17 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 3. 87 (m, 1H) , 2. 61 (m, 2H) , .54 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) , 1. 70 (m, 2H) , 1. 55 (m, 2H) , .19 (d, 3H) ppm p.f.: 266-269°C Compuesto 178 1- [3- (3, 4 -dimetoxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-1H (DMSO-de): = 10.09 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.20 (m, 4H) , 7.12 (m, 2H) , 3.86 (d, 6H) , 3.34 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm p.f.: 210-211°C Compuesto 179 1- [3- (2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN-½ (D SO-d6) : = 10 .01 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 9. 16 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H), 7. 83 (m, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7. 55 (m, 1H) , 7.26 (d, 1H), 7. 16 (m, 6H) , 3.91 (s, 3H) , 3. 87 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H), 1. .71 (m, 2H) , i- 55 (m, 2H) , 1.19 (d, 3H) ppm p.f.: 137-138°C Compuesto 180 1- ( (R) -l-raetil-4-fenil-butil) -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -urea RMN-^ (D S0-d6) : = 9.91 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 7.59 (d, 1H) , 7.21 (m, 4h), 7.13 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.87 (m, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) ppm p.f.: 225-228°C Compuesto 181 1- [3- (3-hidroximetil-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN-1H (DMSO-d6) : = 10.02 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 2H) , 7.19 (d, 4H) , 7.11 (m, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) ppm p.f.: 193-195°C Compuesto 182 1- [3- (4-hidroximetil-fenxl) -pirido [2, 3-b] pi azin- 6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea 9.33 (s, 1H), 8.36 (d, 1H) , 8.29 (d, 2H) , 7.63 (d, 1H) , 7.52 (d, 2H), 7.22 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 5.34 (t, 1H) , 4.61 (d, 2H), 3.34 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 1.75 (rn, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm p.f. : 213-215°C Compuesto 183 1- [3- (2, 4-dimetoxi-fenxl) -pirido [2, 3-b] pirazin-6- il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN-1H (D SO-d6): = 9.96 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 7.11 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.87 (m, 4H) , 2.63 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.20 (d, 3H) ppm p.f.: 98-100°C Compuesto 184 1- (4-fenil-butil) -3- (3-piridin-4-il-pirido [2,3-b] pirazin-6-il ) -urea 9.26 (s, 1H) , 8.80 (d, 2H) , 8.41 (d, 1H) , 8.24 (d 7.73 (d, 1H), 7.21 (m, 4H) , 7.13 (m, 1H) , 3.35 (m 2.68 (t, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm p.f.: 219-222°C Compuesto 185 1- [3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -urea RMN^H (DMSO-d6) : = 10.58 (s, 1H) , 10.00 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.18 (m, 6H) , 3.87 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) ppm p.f.: 220-222°C Compuesto 186 1- [3- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-XH (D SO-de): = 10.96 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.35 (m, 2H) , 8.16 (m, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.22 (m, 4H) , 7.13 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 241-243°C Compuesto 187 1- [3- ( (S) -3-metil-morfolin-4-il) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN-1H (DMSO-d6): = 9.72 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.21 (m, 6H) , 4.61 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H), 3.25 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 1.24 (m, 3H) , 1.17 (m, 3H) ppm Compuesto 188 1- [3- (4- {2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi }-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -urea RM -^ (DMSO-d6) : = 9.99 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H), 8.31 (m, 3H) , 7.62 (m, 1H) , 7.17 (m, 7H) , 4.22 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.44 (ra, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) ppm Compuesto 189 l-{3- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirido[2, 3-b]pirazin-6-il}-3- (4-fenil-butil) -urea RMN-1H (D SO-d6): = 10.01 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H) , 8.28 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.23 (m, 4H), 7.15 (m, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.24 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm Compuesto 194 ácido 2-metoxi-4-{ 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] - pirido [2, 3-b]pirazin-3-il}-benzoico RMN-XH (DMSO-dg) : = 12, .84 (s, 1H) , 10 .17 (s, 1H) , 9. .54 (s, 1H) , 9 .22 (s, 1H), 8. 39 (d, 1H) , 7. 99 (s, 1H) , 7. 94 (d, 1H) , 7 .80 (d, 1H) , 7. 71 (d, 1H) , 7. 19 (m, 4H) , 7. 11 (m, 1H) , 3 .93 (s, 3H) , 3. 34 (m, 2H) , 2. 66 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H), 1.60 (m, 2H) ppm p.f.: 229-233°C Compuesto 195 clorhidrato del ácido (S) -2-amino-3- (4-{ 6- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin- il}-fenil) -propiónico RMN-'H (DMSO-d6) : = 13.91 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H), 9.16 (s, 1H) , 8.36 (m, 6H) , 7.71 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H), 7.21 (m, 4H) , 7.14 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.24 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.21 (m, 3H) ppm Compuesto 196 ácido 3-{6-[3-( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -benzoico R -^ (DMSO-d6) : = 13 .22 (s, 1H) , 10 .03 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) , 8. 90 (s, 1H) , 8. 57 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H), 8.13 (d, 1H) , 7. 22 (m, 2H) , 7. 14 (m, 5H) , 3.87 (m, 1H), 2.67 (t, 2H) , 1. 76 (m, 2H) , 1. 59 (m 2H) , 1.22 (d, 3H) ppm p.f.: 261°C (dec) Compuesto 197 ácido (S) -2-amino-3- (4-{ 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b]pirazin-3-il}-fenil) -propiónico RMN-1H (DMSO-d6) : = 10.12 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H), 8.31 (m, 3H) , 7.57 (m, 5H) , 7.19 (m, 5H) , 3.73 (s, 1H), 3.31 (m, 4H) , 3.03 (m, 1H) , 2.67 (t, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) ppm p.f.: 230-232°C Compuesto 198 ácido 3-{ 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -benzoico RMN-XH (D SO-de ) : = 13 .23 (s, 1H) , 10 .14 (s, 1H) , 9. 50 (s, 1H) , 9. 30 (s, 1H) , 8. 87 (s, 1H) , 8. 55 (m, 1H) , 8. 39 (m, 1H) , 8. 13 ' (m, 1H) , 7. 70 (m, 2H) , 7. 19 (m, 4H) , 7. 11 (m, 1H) , 3. 34 (m, 2H) , 2. 68 (m, 2H) , 1. 76 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ppm p.f.: 254-256°C Compuesto 200 1- { 3- [4- (2-hidro-propoxi ) -fenil] -pirido [2,3-b] pirazin-6-il } -3- (4-fenil-butil) -urea racémica RMN-^ (DMSO-d6) : d = 10.82 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.29 (d, 2H) , 7.59 (d, 1H), 7.22 (m, 4H) , 7.11 (m, 3H) , 4.90 (s, 1H) , 4.00 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.31 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.18 (d, 3H) ppm p.f.: 223-224°C Compuesto 201 1- (3-{ - [2- (2-hidro-etoxi) -etoxi] -fenil}-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3- (4-fenil-butil ) -urea RMN^H (DMSO-d6): d = 10.08 (d, 1H) , 9.37 (m, 2H), 8.31 (m, 3H) , 7.57 (d, 1H) , 7.25 (m, 4H) , 7.11 (d, 23H) , 4.62 (t, 1H), 4.31 (t, 2H) , 3.80 (,t, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.34 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 1.75 (ra, 2H) , 1.60 (m, 2H) ppm p.f.: 192-194°C Compuesto 202 l-{ 3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il } -3- (4-fenil-butil) -urea RMN-1H (D SO-d6): d = 10.08 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 8.29 (d, 2H) , 7.59 (d, 1H) , 7.22 (m, 4H) , 7.12 (d, 3H) , 4.22 (m, 2H) , 3.68 (s, 4H) , 3.32 (m, 2H) , 3.29 (s, 4H) , 2.78 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.59 (ra, 2H) ppm p.f.: 191-192°C Compuesto 203 1- [3- (3-metoximetil-fenil) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN-^ (DMS0-d6) : d = 10.03 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H), 8.38 (d, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.19 (s, 4H) , 7.11 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.87 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 2.68 (m, 2H) , 1.78 ( , 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.20 (d, 3H) ppm Compuesto 204: D-l19421 l-{3- [3- (2-metoxi-etoximetil) -fenil] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea RMN-1H (DMSO-d6) : d = 9.10 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H); 7.97 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.56 (m, 4H) , 7.22 (m, 3H) , 7.14 (d, 4H) , 5.19 (m, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 3.57 (s, 3H), 3.29 (m, 1H) , 2.52 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 1.21 (s, 1H) , 1.02 (s, 3H) ppm Pruebas de la inhibición de cinasa de compuestos de acuerdo con la invención Análisis de cinasa sin células (utilizando tecnología ALPHA) El efecto inhibidor de los compuestos de acuerdo con la invención se probó sobre diversas serina/treonina, tirosina y lípido cinasas en análisis enzimáticos. En este caso se utilizaron cinasas humanas recombinantes tales como, por ejemplo, Erk2, parcialmente como cinasas de longitud completa, parcialmente como fragmentos acortados pero que consisten por lo menos de los dominios funcionales de cinasa. Las proteínas de cinasa comerciales (Proqinase, Upstate) se utilizan como proteínas de fusión recombinantes con GST (glutation-S-transferasa) o His-Tag. En base en el tipo de sustrato, las diversas reacciones de cinasa se cuantifican por medio de esferas ALPHAMR adecuadas (Perkin-Elmer) .
Prueba La sustancia probada se describe con detalle en lo siguiente para el análisis Erk. Los resultados de prueba seleccionados del análisis alfa Erk2 se proporcionan a continuación. Para determinar el valor CI50, se investigaron sustancias inhibidoras potenciales en concentraciones graduadas semilogarítmicas decimales de 3.16 nM - 100 µ?. a) MAPK-ALPHAs (por ejemplo, Erk2) : La sustancia de prueba, 0.625 ng de Erk2 (#14-173, Upstate), ATP 10 µ? y sustrato MBP (proteína básica de mielina) biotinada 15 nM se incuban en una placa Optiplate de 384 pozos (Perkin-Elmer) en un volumen de 15 µ? durante 1 h en Tris 25 mM, MgCl2 10 mm, Tween-20 0.1%, NaV04 100 µ?, DTT 2 mM a pH 7.5. La reacción de cinasa después se detiene al agregar 10 µ? de las mezclas de esferas ALPHA (10 µg/ml, #6760617/Perkin-Elmer) , preincubadas con anticuerpo anti- fosfo MBP (320 pM, #05-429/Upstate) , en Tris 25 mM, NaCl 200 mM, EDTA 100 mM y BSA 0.3% y se dejan reposar durante la noche.
Se detecta la fluorescencia la siguiente mañana en un lector de placa Envision (Perkin-Elmer) .
Evaluación Los valores de % de inhibición por concentración de sustancias se calculan por medio de la siguiente fórmula a partir de datos sin tratar, determinados por el lector de placa Envision: % de inhibición de cinasa {mueslra) = 100- edia(m¾comro¡) - media{Wa C0I? } Se realizaron 8 determinaciones para cada control y dos de las sustancias de muestras. El control 0% no contiene a ATP o no contiene sustrato, el control 100% (cinasa completamente activa) no contiene sustancia de prueba. Los valores CI50 se determinaron utilizando GraphPadPrism.
Los compuestos de la invención presentan inhibición eficaz de Erk y/Pl3K, valores CI50 de hasta 1 nM (véase Tabla 1) .
Tabla 1: Resultados de prueba de análisis de Erk2 alfa cinasa (CI50 [uM] a ATP 10 uM) Análisis celular: Prueba para efecto antiproliferativo (análisis XTT) El principio de esta prueba se basa en la reducción intracelular del colorante tetrazolio XTT (ácido 31 - [1- ( fenilaminocarbonil ) -3, 4-tetrazolio] bis ( 4-metoxi-6-nitro) bencensulfónico de sodio, Sigma) a un colorante formazano por deshidrogenasas mitocondriales . El colorante se forma únicamente por células metabólicamente activas y su intensidad mensurable fotométricamente es un indicador cuantitativo de la presencia de células vivas. La reducción de la formación de colorante por incubación de las células con sustancias sirve como un parámetro para el efecto antiproliferativo .
Prueba Se inyectaron las lineas de células tumorales (ATCC) en placas de microtitulación de 96 pozos en un número de células definido (1250 células/pozo para Hctll6) y después se incuban durante la noche en un incubador a 37°C, C02 5% y 95% de humedad del aire. Las sustancias de prueba se preparan como soluciones concentradas (10 mM) en DMSO. Para determinar los valores CE50, las sustancias inhibidoras potenciales se agregaron a las células en diluciones graduadas semi-logaritmicamente lo que resulta en concentraciones finales de 1.58 nM-50 µ?. Las placas de células después se incuban durante ~48 h en un incubador a 37°C, C02 5% y 95% de humedad en el aire.
Para la reacción de detección se mezcla el sustrato XTT se mezcla con PMS (metilsulfato de N-metildibenzopirazina, Sigma) y se agrega a las células de manera que se obtiene una concentración final de 325 ug de XTT/ml y 2.5 \iq de PMS/ml. Después se incuba durante 3 h a 37°C, 95% de humedad en el aire. La sal de formazano que se forma por deshidrogenasas celulares después se puede cuantificar por absorción de 490 nm.
Evaluación El valor de % de inhibición se evalúa por medio de la siguiente fórmula a partir de los valores para las densidades ópticas medidas, en cada caso, a 490 nm: control) % de inhibición de proliferación celular {.muestra) media{]0(fA conlm¡) - media(a,A co? } Se realizaron ocho determinaciones para cada control y dos para las muestras de sustancia. El control 0% no contiene células, el control 100% (control de proliferación) no contiene sustancia de prueba. Los valores CE5o se determinaron utilizando GraphPadPrism.
Los compuestos de acuerdo con la invención mostraron inhibición parcialmente eficaz de la proliferación celular con valores CE50 de hasta <1 µ? (véase Tabla 2) .
Tabla 2 : Resultados de prueba del análisis XTT (CE50 [uM] ) 5 15 25

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. El uso de un compuesto de acuerdo con fórmula general (I) en donde los sustituyentes Rl, R2 y X tienen los siguientes significados: X es 0 Rl (I)arilo sustituido, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes de F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N (alquilo) 2, NHC (O) -alquilo, NHC (0) -cicloalquilo, NHC (0) -heterociclilo, NHC (0) -arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC (0) -alquil-arilo, NHC (0) -alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, 0-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, 0- alquil-heteroarilo, 0-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, 0-(-CH2-CH2-0-) n-CH2-CH2-OH, OC (0) -alquilo, OC (0) -cicloalquilo, OC (0) -heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC (0) -heteroarilo, 0C(0)-alquil-arilo, OC (O) -alquil-heteroarilo, OC (0) -NH-alquilo, 0S03H, OS02-alquilo, OS02-cicloalquilo, OS02-heterociclilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, OS02-alquil-arilo, OS02-alquil-heteroarilo, OP(0)(OH)2, C (0) -alquilo, C(0)-arilo, C (O) -heteroarilo, 0-C02-alquilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C (0) NH-cicloalquilo, C (0) NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C (0) H-heteroarilo, C (0) NH-alquil-cicloalquilo, C (0) NH-alquil-heterociclilo, C (O) NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C (0) (alquilo) 2, C (0) (cicloalquilo) 2, C (0)N (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-heterociclilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, n puede tener el valor de 0, 1, 2 ó 3 y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo y alquil-heteroarilo por su parte, a su vez pueden estar sustituidos, (II) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes de F, Cl, Br, I, CF3 , CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, (alquilo) 2, NHC (0) -alquilo, NHC (0) -cicloalquilo, NHC (0) -heterociclilo, NHC (0) -arilo, NHC (0) -heteroarilo, NHC (O) -alquil-arilo, NHC (0) -alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3 , 0-alquilo, O-cicloalquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, 0-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC (0) -alquilo, OC ( 0 ) -cicloalquilo, OC ( 0 ) -heterociclilo, OC (0) -arilo, OC ( 0) -heteroarilo, OC ( 0 ) -alquil-arilo, OC (O) -alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, OS02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, OS02-alquil-heteroarilo, 0P( 0)(0H)2, C ( 0 ) -alquilo, C( 0 ) -arilo, C ( 0 ) -heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C( 0)-NH2, C( 0)NH-alquilo, C ( 0 ) H-cicloalquilo, C ( 0 ) NH-heterociclilo, C( 0)NH-arilo, C ( 0 ) H-heteroarilo, C ( 0 ) H-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C (0) NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C (0) (alquilo) 2, C (0) N (cicloalquilo) 2, C (0) N (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo y alquil-heteroarilo, arilo o heteroarilo y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, arilo y heteroarilo por su parte, a su vez pueden estar sustituidos, y R2 ( I ) alquil-arilo no sustituido o sustituido, en donde el grupo alquil-arilo puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes de F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, (alquilo) 2, NHC (0) -alquilo, NHC (0) -cicloalquilo, NHC (0) -heterociclilo, NHC (0) -arilo, NHC (0) -heteroarilo, NHC (0) -alquil-arilo, NHC (0) -alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, =0, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, 0-alquil- heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, 0C(0)-alquilo, OC (0) -cicloalquilo, OC (0) -heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC (0) -heteroarilo, OC (O) -alquil-arilo, OC (0) -alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, OS02-cicloalquilo, 0SO2-heterociclilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, OS02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C (0) -alquilo, C(0)-arilo, C (0) -heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C (0) NH-cicloalquilo, C (0) NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C (0) NH-heteroarilo, C (0) NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C (0) NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C (0) N (alquilo) 2, C (0) N (cicloalquilo) 2, C (0) (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, (II) alquil-heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el grupo alquil-heteroarilo puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes de F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, (alquilo) 2, NHC (0) -alquilo, NHC (O) -cicloalquilo, NHC (O) -heterociclilo, NHC (0) -arilo, NHC(O) -heteroarilo, NHC (0) -alquil-arilo, NHC (0) -alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-hetericiclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, 0C(0)-alquilo, OC (0) -cicloalquilo, OC (0) -heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC (0) -heteroarilo, OC (O) -alquil-arilo, OC (O) -alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, OS02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, OS02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C (0) -alquilo, C (O) -arilo, C (0) -heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C (O) NH-cicloalquilo, C (0) NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C (0) NH-heteroarilo, C (0) NH-alquil-cicloalquilo, C (O) NH-alquil-heterociclilo, C (0) NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C (0) N (alquilo) 2, C (0) (cicloalquilo) 2, C (0)N (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, sus sales fisiológicamente toleradas, en forma de sus racematos, en forma de sus enantiómeros puros y/o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros o en forma de sus tautómeros; para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, mediados por la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk, en donde los estados fisiológicos y/o fisiopatológicos se seleccionan del grupo que consiste de: "tumores malignos, tumores benignos, enfermedades inflamatorias, inflamaciones, dolor, enfermedades reumáticas, enfermedades artríticas, infecciones por VIH, enfermedades neurológicas o neurodegenerativas, reumatismo, artritis, SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA) , sarcoma de Kaposi, tumores que se originan en el cerebro y/o sistema nervioso y/o las meninges, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis, endometriosis, cicatrización, hiperplasia prostética benigna (BPH) , enfermedades del sistema inmunitario, enfermedades autoinmunes, enfermedades de inmunodeficiencia, tumor de colon, tumor gástrico, tumor intestinal, tumor pulmonar, tumor pancreático, tumor de ovarios, tumor prostético, leucemia, melanoma, tumor hepático, tumor renal, tumor en la cabeza, tumor en la garganta, glioma, tumor de mama, cáncer uterino, cáncer del endometrio, carcinoma cervico uterino, tumor en cerebro, adenoacantoma, cáncer de la vejiga, tumor gástrico, tumor colorrectal, cáncer esofágico, tumor ginecológico, tumor en los ovarios, cáncer de la tiroides, linfoma, leucemia crónica, leucemia aguda, restenosis, diabetes, retinopatia diabética, enfermedades fibróticas, fibrosis quistica, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo de transplante de órganos, glomerulopatía, enfermedades metabólicas, tumores sólidos/fijos, artritis reumática, retinopatia diabética, asma, alergias, enfermedades alérgicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad de intestino inflamatorio, fibrosis, ateriosclerosis , enfermedades cardíacas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades angiogenéticas, enfermedades del riñon, rinitis, enfermedad de Grave, isquemia focal, fallo cardíaco, isquemia, hipertrofia cardíaca, fallo renal, mal función miocítica cardíaca, presión sanguínea alta, vasoconstricción, apoplejía, choque anafiláctico, aglutinación plaquetaria, atrofia de músculo esquelético, obesidad, sobrepeso, homeostasis de glucosa, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, ataque al corazón, infarto cardiaco, hiperglucemia, hipoglucemia e hipertensión".
2. Uso como se describe en la reivindicación 1, en donde el grupo alquilo se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo, etilenilo, (vinilo) , etinilo, propenilo ( -CH2CH=CH2 ; -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH2-C=CH, C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo.
3. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo.
4. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalizinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo.
5. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto se seleccionan del grupo que consiste de: Compuesto 90: 1- [ 3- ( 4- { 2- [2- (2-hidroxi-etoxi ) -etoxi ] -etoxi } -fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 91: 1- [3- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4 -fenil-bu il ) -urea Compuesto 92: 1- (4-fenil-butil) -3- [3-) 2, 3, 4-trimetoxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 94: 1- [3- (3H-benzoimidazol-5 pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 95: 1- [3- (3-amino-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 97: 1- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-p-tolil-butil) -urea Compuesto 98: 1- [3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 99: 1- [4- (4-fluoro-fenil) -butil] -3- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [ 2 , 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 100: 1- (4-metil-4-fenil-pentil) -3- [3- ( l-propil-lH-pirazol-4-il ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 101: 1- [3- (2, -dimetoxi-fenil) pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 102: 1- [ 3- (2-etoxi-fenil ) -pirido [ 2 , 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 103: 1- [3- (3, 5-dicloro-4-hidroxi fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( -fenil-butil) - Compuesto 104: 1- [ 3- ( 3-hidroxi-fenil ) -pirido [ 2 , 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 105: 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (2H-pirazol-3-il)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il] -urea Compuesto 106: 1- [3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) - pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 107: éster 4 - { 6- [ 3- ( 4 -fenil-butil ) - ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -fenílico del ácido acético Compuesto 108: 1- [3- ( l-etil-lH-pirazol-4 pirido[2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 109: 1- [ 3- ( 3-bromo-4-hidroxi-fenil) pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 110: 1- (4-fenil-butil) -3- (3-piridin-3-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 111: 1- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [ 2 , 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) -urea Compuesto 112: 1- [3- (2, 3-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 113: 1- [3- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol- 4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 114: 1- [3- (l-butil-lH-pirazol-4-il) - pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 115: 1- [4- (4-metoxi-fenil) -butil] -3- [3 (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 118: 1- [3- (4-metoxi-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 120: 1- (4-fenil-butil) -3- (3-o-tolil-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 121: éster etílico del ácido 3-{6-[3-( 4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -benzoico Compuesto 122: éster 4- { 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2 , 3-b] pirazin-3-il } -fenílico del ácido etilcarbámico Compuesto 123: 1- [3- (4-amino-3-metoxi-fenil) pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( -fenil-butil) -urea Compuesto 124: 1- [3- (2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3 razin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil) -urea Compuesto 125: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3-[3- (2, 3, 4-trimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 126: 1- ( l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- ( 1-propil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2,3-b]pirazin-6-il] -urea Compuesto 127: 1- { 3- [1- (2-morfolin-4-il-etil ) -1H-pirazol-4-il] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 128: 1- [ 3- (2-etoxi-fenil ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 129: 1- [3- ( 3-cloro-4-hidroxi-fenil) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 130: 1- [3- (2-amino-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 131: 1- (4-oxo-4-fenil-butil) -3- [3- (1-propil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 132: éster 4- { 6- [3- ( 4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -fenilico del éster etílico del ácido carbónico Compuesto 133: 1- [3- (2-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 135: éster 4-{ 6- [3- (4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico Compuesto 137: 1- [3- (4-metilsulfanil-fenil) pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 138: 1- [3- ( 3-ciano-fenil ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 144: 1- [3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 145: l-{ 3- [4-metoxi-3- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 146: 1- [3- (2-metoxi-piridin-3-pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 147: 1- [ 3- ( -hidroxi-fenil ) -pirido [ 2 , 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-meti!4-fenil-butil ) -urea Compuesto 148: 1- [3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -urea Compuesto 149: 1- [ 3-furan-3-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -3- ( (R) -1-meti1- -fenil-butil) -urea Compuesto 150: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3-( 3-piridin-3-il-pirido [2,3-b]pirazin-6-il) -urea Compuesto 151: 1- [3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( -fenil-butil ) -urea Compuesto 152: 1- ( 3-furan-il ] -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il) -3- ( -fenil-butil ) -urea Compuesto 155: 1- [ 3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil) -urea Compuesto 156: 1- [3- (4-hidroximetil-2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 157: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- (3-piridin-4-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -urea Compuesto 158: 1- [3- (3-hidroximetil-2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil butil ) -urea Compuesto 159: 1- (4-fenil-butil) -3- [3- (1H-pirazol-4-il ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 160: 1- [3- (4-hidroxi-fenil) -pirido [ 2 , 3 b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 161: 1- [3- (2-metoxi-piridin-3-il) -pirido[2, 3-b]pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 162: 1- [3- (1- ( 3-hidroxi-propil ) -1H-pirazol-4-il]-pirido[2,3-b]pirazin-6-il}-3- (4-fenil-butil ) urea Compuesto 163: 1- { 3- [1- (2 , 2-difluoro-etil) -1H-pirrol-3-il] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- ( -fenil-butil) -urea Compuesto 164: 1- ( l-metil-4-fenil-butil) -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 165: éster mono- (4-{ 6- [3- (4-fenil-butil ) -ureido] -pirido [ 2 , 3-b] pirazin-3-il } -fenilico del ácido fosfórico Compuesto 166: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3- ( 3-morfolin- -il-pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il ) -urea Compuesto 167: 1- [3- (4-hidroximetil-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 168: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3-{3- [1- (2-morfolin- -il-etil) -lH-pirazol-4-il ] -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il}-urea Compuesto 169: 1- (4-metil-4-fenil-pentil) -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 170: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3- [3- ( l-propil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 171: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3-[3- (lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -urea Compuesto 174: 1- [3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 175: 1- [3- (3-hidroximetil-fenil) -pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 177: 1- [3- (3.5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 178: 1- [3- (3, -dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il]-3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 179: 1- [3- (2-metoxi-fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 180: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3 [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il]-urea Compuesto 181: 1- [3- (3-hidroximetil-fenil) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) urea Compuesto 182: 1- [3- (4-hidroximetil-fenil) -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( 4-fenil-butil ) -urea Compuesto 183: 1- [3- (2, -dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 184: 1- ( 4-fenil-butil) -3- (3-piridin-4-il-pirido [2, 3-b]pirazin-6-il) -urea Compuesto 185: 1- [3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil ) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il]-3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 186: 1- [3- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-b] irazin-6-il ] -3- ( -fenil-butil ) -urea Compuesto 188: 1- [ 3- ( 4- { 2- [2- (2-hidroxi-etoxi ) -etoxi} -fenil) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il] -3- ( (R) -1-metil-4-fenil-butil) -urea Compuesto 189: l-{ 3- [1- (2-hidroxi-etil) -1H-pirazol-4-il]-pirido[2,3-b]pirazin-6-il}-3- ( -fenil-butil ) -urea Compuesto 194: ácido 2-metoxi-4- { 6- [ 3- ( 4-fenil-butil) -ureido] -pirido[2, 3-b] pirazin-3-il } -benzoico Compuesto 195: clorhidrato del ácido (S)-2-amino 3- (4-{ 6- [3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2,3-b]pirazin-6-il} -fenil) propiónico Compuesto 196: ácido 3-{ 6- [3- ( (R) -l-metil-4 fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -benzoico Compuesto 197: ácido (S) -2-amino-3- (4-{6- [3- (4 fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b]pirazin-3-il}-fenil) -propiónico Compuesto 198: ácido 3- { 6- [ 3- ( -fenil-butil ) ureido] -pirido [2, 3-b]pirazin-3-il} -benzoico Compuesto 199: l-{ 3- [4- (2-metoxi-etoxi) -fenil] - pirido [ 2 , 3-b] pirazin-6-il }-3- ( 4-fenil-butil) -urea Compuesto 200: rae l-{ 3- [4- (2-hidroxi-propoxi) - fenil] -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il } -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 201: 1- (3-{ 4- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -fenil } -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -3- (4-fenil-butil) urea Compuesto 202: l-{ 3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi ) -fenil] -pirido[2, 3-b] pirazin-6-il } -3- (4-fenil-butil) -urea Compuesto 203: 1- [3- (3-metoximetil-fenil) -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il] -3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) urea Compuesto 204: l-{ 3- [3- (2-metoxi-etoximetil) -fenil] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- ( (R) -l-metil-4 -fenil butil ) -urea Compuesto 205: 1- { 3- [3- (2-dimetilamino etoximetil) -fenil] -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il } -3- Compuesto 206: éster 3-{ 6- [3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -ureido] -pirido [2, 3-b] pirazin-3-il } -bencílico del ácido metansulfónico Compuesto 207: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3-{ 3- [ 3- (2-morfolin-4-il) etoximetil ) -fenil ] -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il } -urea Compuesto 208: éster 3- { 6- [ 3- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -ureido] -pirido [2, 3-b]pirazin-3-il} -bencílico del ácido etil-carbámico Compuesto 209: 1- ( (R) -l-raetil-4-fenil-butil) -3- {3- [3- ( (2R, 3R, 4S, 5S, 6R) -3 , 4 , 5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -pirido [2, 3-b]pirazin-6-il } -urea
6. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tratamiento o prevención se lleva a cabo por modulación de la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk.
7. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la modulación de la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk se lleva a cabo por modulación de una o más enzimas que se seleccionan del grupo que consiste de tirosina cinasa, serina/treonina cinasa, receptor de tirosina cinasa, tirosina cinasa citoplásmica, serina/treonina cinasa citoplásmica .
8. Uso como se describe en la reivindicación 7, en donde la enzima se selecciona del grupo que consiste de: Erk, Erkl, Erk2.
9. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde una o más enzimas son moduladas .
10. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la modulación es una inhibición .
11. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde por lo menos el compuesto que se selecciona del grupo que consiste de compuesto 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 138, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209 que puede actuar con alta selectividad o tener un efecto modulador o inhibidor en la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk o enzimas de las mismas y los mecanismos múltiples de acción y enfoques de tratamiento que pueden ser utilizados con esta vía de señal o enzimas.
12. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el medicamento comprende por lo menos una sustancia farmacológicamente activa.
13. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el medicamento se administra antes y/o durante y/o después del tratamiento con radioterapia y/o cirugía.
14. Uso como se describe en la reivindicación 12, en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: inhibidores de ADN topoisomerasa I y/o II, intercaladores de ADN, agentes alquilantes, desestabilizantes de microtúbulos, agonistas y/o antagonistas del receptor de factor de hormonas y/o factor de crecimiento, anticuerpos contra factores de crecimiento y sus receptores, inhibidores de cinasa, alquilfosfolípidos y antimetabolitos " , en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: "asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina) , epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6- mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2 ' , 21 -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, oxaliplatino, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxótero, BCNU, CCNU, DTIC, 5-fluorouracilo, Herceptina, Avastina, Erbitux, Sorafenib, Gleevec, Iressa, Tarceva, rapamicina, perifosina, miltefosina, edelfosina, actinomicina D" .
15. Piridopirazina que se selecciona del grupo que consiste del compuesto 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 136, 137, 138, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 194, 195, 196, 197, 198, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209 sus sales fisiológicamente toleradas, en forma de sus racematos, en forma de sus enantiómeros puros y/o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros o en forma de sus tautómeros .
16. Composición farmacéutica la cual comprende una cantidad farmacológicamente activa de por lo menos un compuesto como se describe en la reivindicación 15, para el tratamiento o profilaxis de condiciones fisiológicas y/o fisiopatológicas las cuales pueden ser tratadas por modulación de la vía o vías de transducción de señal que se seleccionan del grupo que consiste de la vía de transducción de señal PI3K-Akt y/o la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk, en donde los estados fisiológico y/o fisiopatológico se seleccionan del grupo que consiste de: "tumores malignos, tumores benignos, enfermedades inflamatorias, inflamaciones, dolor, enfermedades reumáticas, enfermedades artríticas, infecciones por VIH, enfermedades neurologicas o neurodegenerativas, reumatismo, artritis, SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), sarcoma de Kaposi, tumores que se originan en el cerebro y/o sistema nervioso y/o las meninges, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades hiperproliferativas , psoriasis, endometriosis, cicatrización, hiperplasia prostética benigna (BPH) , enfermedades del sistema inmunitario, enfermedades autoinmunes, enfermedades de inmunodeficiencia, tumor de colon, tumor gástrico, tumor intestinal, tumor pulmonar, tumor pancreático, tumor de ovarios, tumor prostético, leucemia, melanoma, tumor hepático, tumor renal, tumor en la cabeza, tumor en la garganta, glioma, tumor de mama, cáncer uterino, cáncer del endometrio, carcinoma cervico uterino, tumor en cerebro, adenoacantoma, cáncer de la vejiga, tumor gástrico, tumor colorrectal, cáncer esofágico, tumor ginecológico, tumor en los ovarios, cáncer de la tiroides, linfoma, leucemia crónica, leucemia aguda, restenosis, diabetes, retinopatia diabética, enfermedades fibróticas, fibrosis quistica, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatia trombótica, rechazo de transplante de órganos, glomerulopatia, enfermedades metabólicas, tumores sólidos/fijos, artritis reumática, retinopatia diabética, asma, alergias, enfermedades alérgicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad de intestino inflamatorio, fibrosis, ateriosclerosis , enfermedades cardiacas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades angiogenéticas , enfermedades del riñon, rinitis, enfermedad de Grave, isquemia focal, fallo cardiaco, isquemia, hipertrofia cardiaca, fallo renal, mal función miocitica cardiaca, presión sanguínea alta, vasoconstricción, apoplejía, choque anafiláctico, aglutinación plaquetaria, atrofia de músculo esquelético, obesidad, sobrepeso, homeostasis de glucosa, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, ataque al corazón, infarto cardiaco, hiperglucemia, hipoglucemia e hipertensión".
17. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente activa de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 15.
18. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 17, en donde la sustancia activa está presente en una dosis unitaria de 0.001 mg a 100 mg por kg de peso corporal de un paciente.
19. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, en donde la composición contiene además por lo menos un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente compatible.
20. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la composición contiene a lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
21. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 20, en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: inhibidores de ADN topoisomerasa I y/o II, intercaladores de ADN, agentes alquilantes, desestabilizantes de microtúbulos , agonistas y/o antagonistas del receptor de factor de hormonas y/o factor de crecimiento, anticuerpos contra factores de crecimiento y sus receptores, inhibidores de cinasa, alquilfosfolipidos y antimetabolitos" , en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: "asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina) , epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida , L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol , 2 ' , 2 ' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol , 5- fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, oxaliplatino, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxótero, BCNU, CCNU, DTIC, 5-fluorouracilo, Herceptina, Avastina, Erbitux, Sorafenib, Gleevec, Iressa, Tarceva, rapamicina, perifosina, miltefosina, edelfosina, actinomicina D" .
22. Kit que comprende una cantidad farmacológicamente activa de por lo menos un compuesto preferido como se describe en la reivindicación 15 y una cantidad farmacológicamente activa de por lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21.
23. Uso de un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de Compuesto 93: 1- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3- ( -fenil-butil ) -urea Compuesto 96: clorhidrato de 1- ( -fenil-butil) (3-piperazin-l-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -urea Cl Compuesto 153: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3-3- ( -metil-piperazin-l-il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ] -urea Compuesto 154: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil ) -3-3-piperidin-l-il ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-il] -urea Compuesto 172: 1- (4-fenil-butil) -3- (3-pirrolidin- 1-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il ) -urea Compuesto 173: 1- ( (R) -l-metil-4-fenil-butil) -3- ( 3-pirrolidin-l-il-pirido [2, 3-b] pirazin-6-il) -urea Compuesto 176: 1- ( 3-morfolin-4-il-pirido [2, 3-b]pirazin-6-il)-3- ( -fenil-butil ) -urea sus sales fisiológicamente toleradas, en forma de sus racematos, en forma de sus enantiómeros puros y/o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros o en forma de sus tautómeros; para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos en mamíferos, mediados por la vía de transducción de señal ras-Raf-Mek-Erk, en donde los estados fisiológicos y/o fisiopatológicos se seleccionan del grupo que consiste de: "tumores malignos, tumores benignos, enfermedades inflamatorias, inflamaciones, dolor, enfermedades reumáticas, enfermedades artríticas, infecciones por VIH, enfermedades neurológicas o neurodegenerativas, reumatismo, artritis, SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA) , sarcoma de Kaposi, tumores que se originan en el cerebro y/o sistema nervioso y/o las meninges, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis, endometriosis, cicatrización, hiperplasia prostática benigna (BPH) , enfermedades del sistema inmunitario, enfermedades autoinmunes, enfermedades de inmunodeficiencia, tumor de colon, tumor gástrico, tumor intestinal, tumor pulmonar, tumor pancreático, tumor de ovarios, tumor prostético, leucemia, melanoma, tumor hepático, tumor renal, tumor en la cabeza, tumor en la garganta, glioma, tumor de mama, cáncer uterino, cáncer del endometrio, carcinoma cervico uterino, tumor en cerebro, adenoacantoma, cáncer de la vejiga, tumor gástrico, tumor colorrectal, cáncer esofágico, tumor ginecológico, tumor en los ovarios, cáncer de la tiroides, linfoma, leucemia crónica, leucemia aguda, restenosis, diabetes, retinopatía diabética, enfermedades fibróticas, fibrosis quística, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo de transplante de órganos, glomerulopatia, enfermedades metabó1icas, tumores sólidos/fijos, artritis reumática, retinopatia diabética, asma, alergias, enfermedades alérgicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad de intestino inflamatorio, fibrosis, ateriosclerosis , enfermedades cardiacas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades angiogenéticas, enfermedades del riñon, rinitis, enfermedad de Grave, isquemia focal, fallo cardiaco, isquemia, hipertrofia cardiaca, fallo renal, mal función miocitica cardiaca, presión sanguínea alta, vasoconstricción, apoplejía, choque anafiláctico, aglutinación plaquetaria, atrofia de músculo esquelético, obesidad, sobrepeso, homeostasis de glucosa, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, ataque al corazón, infarto cardiaco, hiperglucemia, hipoglucemia e hipertensión".
MX2013011444A 2011-04-06 2012-04-04 Derivados de piridopirazina y sus usos. MX2013011444A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161472245P 2011-04-06 2011-04-06
EP11161248A EP2508184A1 (en) 2011-04-06 2011-04-06 Pyridopyrazine derivatives and their use
PCT/EP2012/056138 WO2012136691A1 (en) 2011-04-06 2012-04-04 Pyridopyrazine derivatives and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013011444A true MX2013011444A (es) 2013-10-17

Family

ID=44350566

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013011490A MX2013011490A (es) 2011-04-06 2012-04-04 Derivados de piridopirazina y su uso.
MX2013011444A MX2013011444A (es) 2011-04-06 2012-04-04 Derivados de piridopirazina y sus usos.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013011490A MX2013011490A (es) 2011-04-06 2012-04-04 Derivados de piridopirazina y su uso.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8791118B2 (es)
EP (3) EP2508184A1 (es)
JP (2) JP5963844B2 (es)
KR (2) KR20140025443A (es)
CN (2) CN103501788A (es)
AR (2) AR085843A1 (es)
AU (2) AU2012238681A1 (es)
BR (1) BR112013025630A2 (es)
CA (2) CA2832337A1 (es)
ES (1) ES2552515T3 (es)
IL (2) IL228433A0 (es)
MX (2) MX2013011490A (es)
NZ (1) NZ615578A (es)
PL (1) PL2694067T3 (es)
RU (2) RU2013146618A (es)
SG (2) SG193978A1 (es)
TW (2) TWI564299B (es)
WO (2) WO2012136691A1 (es)
ZA (2) ZA201306864B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
CA3005287A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for detecting and modulating cancer cells
SG11201804901WA (en) 2015-12-22 2018-07-30 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
WO2017180817A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Musc Foundation For Research Development Treatment of septicemia and ards with erk inhibitors
CA3066939A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
US20200138921A1 (en) * 2017-06-23 2020-05-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating diseases characterized by synaptic dysfunction and neurodegeneration including alzheimer's disease
US20210238605A1 (en) * 2018-06-15 2021-08-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pi3kc2b inhibitors for the preservation of vascular endothelial cell barrier integrity
CN112830897B (zh) * 2019-11-22 2022-09-09 石家庄以岭药业股份有限公司 含脲基苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用
EP4271675A1 (en) * 2020-12-31 2023-11-08 Evrys Bio, LLC Anti-tumor compositions and methods

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3809695A (en) 1967-04-19 1974-05-07 Degussa 2,6-dichloro-3-nitro-pyridine
CA2172750A1 (en) 1995-03-28 1996-09-29 Shinzo Seko Process for producing aminonitropyridines
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
EP1041982B1 (en) 1997-12-22 2011-10-19 Bayer HealthCare LLC INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
BR0212510A (pt) 2001-09-14 2004-08-24 Methylgene Inc Inibidor de histona desacetilase, composto e composição
AU2003210969A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
EP1496896A4 (en) 2002-04-08 2007-10-31 Merck & Co Inc AKT INHIBITORS EFFECT
CA2480880C (en) 2002-04-08 2011-03-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US20060142178A1 (en) 2002-04-08 2006-06-29 Barnett Stanley F Method of treating cancer
AU2003281340B2 (en) 2002-07-02 2009-04-09 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
EP1636228B1 (de) 2003-05-23 2008-10-22 AEterna Zentaris GmbH Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
WO2005007099A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
CA2548172A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
GB0413953D0 (en) 2004-06-22 2004-07-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP1790342A1 (de) * 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
CA2628039A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Aeterna Zentaris Gmbh Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1785423A1 (de) * 2005-11-11 2007-05-16 Zentaris GmbH Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen
TWI350793B (en) * 2006-03-08 2011-10-21 E Ink Corp Methods for production of electro-optic displays
KR101097177B1 (ko) 2006-07-06 2011-12-22 한국화학연구원 2-알킬레닐옥시-3-에티닐피리도［2,3-ｂ］피라진 유도체
GB0614471D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Syngenta Ltd Herbicidal Compounds
US20100093738A1 (en) 2006-10-06 2010-04-15 Basf Se Fungicidal Compounds and Fungicidal Compositions
EP1990342A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
EP2220503A1 (en) * 2007-11-30 2010-08-25 Schering Corporation Braf biomarkers
JP5511680B2 (ja) 2007-12-19 2014-06-04 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−置換化合物及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2694068A1 (en) 2014-02-12
US8912189B2 (en) 2014-12-16
PL2694067T3 (pl) 2016-01-29
SG193978A1 (en) 2013-11-29
SG194097A1 (en) 2013-11-29
WO2012136694A1 (en) 2012-10-11
TWI564299B (zh) 2017-01-01
ES2552515T3 (es) 2015-11-30
US20120259151A1 (en) 2012-10-11
WO2012136691A1 (en) 2012-10-11
BR112013025630A2 (pt) 2016-12-27
US8791118B2 (en) 2014-07-29
KR20140025442A (ko) 2014-03-04
RU2013146619A (ru) 2015-05-20
TW201302742A (zh) 2013-01-16
JP5963844B2 (ja) 2016-08-03
IL228436A0 (en) 2013-12-31
TW201302743A (zh) 2013-01-16
ZA201306864B (en) 2014-11-26
CA2832337A1 (en) 2012-10-11
EP2694067A1 (en) 2014-02-12
JP2014510124A (ja) 2014-04-24
CN103826636A (zh) 2014-05-28
AU2012238678A1 (en) 2013-10-03
RU2013146618A (ru) 2015-05-20
AR085843A1 (es) 2013-10-30
US20120258080A1 (en) 2012-10-11
KR20140025443A (ko) 2014-03-04
MX2013011490A (es) 2013-11-04
AU2012238678B2 (en) 2016-11-17
EP2508184A1 (en) 2012-10-10
IL228433A0 (en) 2013-12-31
ZA201306862B (en) 2014-06-25
EP2694067B1 (en) 2015-08-26
AR085844A1 (es) 2013-10-30
JP2014510125A (ja) 2014-04-24
NZ615578A (en) 2015-08-28
AU2012238681A1 (en) 2013-10-03
CA2832321A1 (en) 2012-10-11
CN103501788A (zh) 2014-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012238678B2 (en) Pyridopyrazine derivatives and their use
US8937068B2 (en) Pyridopyrazine derivatives and their use
JP6863970B2 (ja) ヘテロ環式化合物およびそれらの使用
JP6380862B2 (ja) 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
CN109369671B (zh) 作为Raf激酶和/或Raf激酶二聚体抑制剂的稠合三环脲类化合物
JP2016164184A (ja) プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
KR20120096545A (ko) 신규한 나프티리딘 유도체 및 키나제 억제제로서의 이의 용도
JP2013520453A (ja) ヘタリールアミノナフチリジン
CN104812755B (zh) 作为ttx‑s阻断剂的吡唑并吡啶衍生物
CN104822658A (zh) 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
JP2021500337A (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン
TW202342461A (zh) 雜環化合物及使用方法