JP2014510125A - ピリドピラジン誘導体およびその使用 - Google Patents
ピリドピラジン誘導体およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、新規の生物学的作用を有するピリドピラジン誘導体ならびに前記誘導体を、哺乳動物、特にヒトにおけるシグナル伝達経路および/または酵素によって媒介および/または調節される生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のために適した新規のピリドピラジン化合物を提供する。
Description
本発明は、新規の生物学的作用を有するピリドピラジン誘導体ならびに前記誘導体を、哺乳動物、特にヒトにおけるシグナル伝達経路によって媒介および/または調節される生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療のために用いる使用に関する。
先行技術
シグナル伝達カスケードのras-Raf-Mek-ErkおよびPI3K-Aktは、細胞成長、細胞増殖、アポトーシス、接着、遊走およびグルコース代謝に中心的な役割を担う。従って、癌、神経変性およびおよび炎症性疾患などの疾患の病因への根本的な関与がras-Raf-Mek-Erkシグナル経路とPI3K-Aktシグナル経路の両者について実証されている。これらのシグナルカスケードの個々の構成要素は、従って、様々な疾患プロセスにおける介入のための重要な治療的攻撃点である(Weinstein-Oppenheimer C.R. et al. 2000、Chang F. et al. 2003、Katso R. et al 2001およびLu Y. et al 2003)。
シグナル伝達カスケードのras-Raf-Mek-ErkおよびPI3K-Aktは、細胞成長、細胞増殖、アポトーシス、接着、遊走およびグルコース代謝に中心的な役割を担う。従って、癌、神経変性およびおよび炎症性疾患などの疾患の病因への根本的な関与がras-Raf-Mek-Erkシグナル経路とPI3K-Aktシグナル経路の両者について実証されている。これらのシグナルカスケードの個々の構成要素は、従って、様々な疾患プロセスにおける介入のための重要な治療的攻撃点である(Weinstein-Oppenheimer C.R. et al. 2000、Chang F. et al. 2003、Katso R. et al 2001およびLu Y. et al 2003)。
両者のシグナル経路の分子的特定および生物学的特性を、まず以下に別々に説明する。
複数の成長因子類、サイトカイン類およびオンコジーン類は、それらの成長促進シグナルをGタンパク質結合rasの活性化を介して変換し、前記活性化により、セリン−トレオニンキナーゼRafの活性化と、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1および2(MAPKK1/2もしくはMek1/2)の活性化をもたらし、かつMAPK 1および2といった細胞外シグナル調節キナーゼ(Erk1および2)としても知られるキナーゼのリン酸化と活性化をもたらす。他のシグナル経路と比較して、前記のras-Raf-Mek-Erkシグナル経路は、リガンド類、チロシンキナーゼ受容体類、Gタンパク質類、キナーゼ類および核転写因子類を含む数多くのプロトオンコジーン類とつながっている。例えばEGFA(Mendelsohn J. et al., 2000)などのチロシンキナーゼは、しばしば、過剰発現および突然変異によって引き起こされた腫瘍事象において、構成的に活性なシグナルを下流のras-Raf-Mek-Erkシグナル経路へと媒介する。Ras突然変異は、全てのヒトの腫瘍の30%において変異されており(Khleif S.N. et al., 1999、Marshall C., 1999)、その際、膵癌においては、90%の最高の発生率が見出されている(Friess H. et al., 1996、Sirivatanauksorn V. et al., 1998)。c-Rafについては、様々な腫瘍において脱調節発現および/または活性化が説明されている(Hoshino R. et al., 1999、McPhillips F. et al., 2001)。B-Raf点突然変異体は、全てのヒトの悪性メラノーマの66%に、全ての卵巣癌の14%に、そして全ての結腸癌の12%に検出された(Davies H. et al., 2002)。従って、Erk1/2が細胞成長、細胞増殖および細胞分化などの多くの細胞プロセスに主として関与することは驚くべきことではない(Lewis T.S. et al., 1998、Chang F. et al., 2003)。
更に、Rafキナーゼ類のメンバーは、また、Mek-Erk非依存性の抗アポトーシス機能を有し、その分子ステップは、まだ完全には説明されていない。Ask1、Bcl-2、AktおよびBag1は、前記のMek-Erk非依存性のRaf活性にとっての可能な相互作用パートナーとして説明されている(Chen J et al., 2001、Troppmaier J. et al., 2003、Rapp U.R. et al., 2004、Gotz R. et al., 2005)。現在では、Mek-Erk依存性のシグナル伝達機構とMek-Erk非依存性のシグナル伝達機構の両方とも、上流のrasおよびRafの刺激の活性化を制御すると想定されている。
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼのイソ酵素(PI3Ks)は、主に脂質キナーゼとして機能し、セカンドメッセンジャーである脂質のPtdIns(ホスファチジルイノシトール)の、PtdIns(3)P、PtdIns(3,4)P2、PtdIns(3,4,5)P3といったホスファチジルイノシトールリン酸へのD3リン酸化を触媒する。クラスIのPI3Ksは、構造的には、触媒サブユニット(p110α、β、γ、δ)および調節サブユニット(p85α、βもしくはp101γ)から構成される。更に、クラスII(PI3K-C2α、PI3K-C2β)酵素およびクラスIII(Vps34p)酵素は、P13キナーゼのファミリーに属する(Wymann M.P. et al., 1998、VanHaesebroeck B. et al., 2001)。PI3KsをトリガとするPIPの増加は、増殖性のras-Raf-Mek-Erkシグナル経路を、一方でrasのカップリングを介して活性化し(Rodriguez-Viciana P. et al., 1994)、かつ他方で細胞膜にAktを動員するのに続いてこのキナーゼの過剰活性化によって抗アポトーシスシグナル経路を刺激する(Alessi D.R. et al., 1996、Chang H.W. et al., 1997、Moore S.M. et al., 1998)。従って、PI3Ksの活性化は、腫瘍形成のための少なくとも2つの決定的なメカニズム、すなわち細胞成長および細胞分化の活性化ならびにアポトーシスの阻害を実行する。更に、PI3Kは、また、タンパク質リン酸化特性も有し(Dhand et al., 1994、Bondeva T. et al., 1998、Bondev A. et al., 1999、VanHaesebroeck B. et al., 1999)、その特性により、例えばPI3Ksが固有に調節するセリン自己リン酸化のトリガとなりうる。更に、PI3Ksは、また、キナーゼ非依存性の調節エフェクター特性を、例えば心臓収縮の制御の間に有することが知られている(Crackower M.A. et al., 2002、Patrucco et al., 2004)。更に、PI3KδおよびPI3Kγは、造血細胞において特異的に発現されるため、リウマチ、喘息およびアレルギーなどの炎症性疾患の治療において、そしてB細胞リンパ腫とT細胞リンパ腫の治療において、イソ酵素特異的なPI3KδおよびPI3Kγのインヒビターのための潜在的な攻撃点を成すことが判明している(Okkenhaug K. et al., 2003、Ali K. et al., 2004、Sujobert P. et al., 2005)。最近にプロトオンコジーンとして同定されたPI3Kα(Shayesteh L. et al., 1999、Ma Y.Y. et al., 2000、Samuels Y. et al., 2004、Campbell I.G. et al., 2004、Levine D.A., 2005)は、腫瘍疾患の治療における重要なターゲットとして考慮される。従って、有効物質の開発のためのターゲットとしてのPI3K種の重要性は極めて多岐にわたる(Chang F. & Lee J.T. et al, 2003)。
PI3Kに関連するキナーゼ(PIKK)は、セリン/トレオニンキナーゼのmTOR、ATM、ATR、h-SMG-1およびDNA-PK(Chiang G.G. et al 2004)を含み、それらはまた大きな関心が持たれている。それらの触媒ドメインは、PI3Ksの触媒ドメインに対して高い配列ホモロジーを有する。
更に、腫瘍抑制タンパク質のPTEN(Li J. et al., 1997、Steck P.A. et al., 1997)(その機能は、PI3Kにより開始されるリン酸化の逆行である)の損失は、Aktとその下流のカスケード成分の過剰活性化を担い、それにより腫瘍療法のためのターゲット分子としてのPI3Kの思いがけない重要性を強調する。
前記のras-Raf-Mek-Erkシグナル経路とPI3K-Aktシグナル経路の個々の構成要素の様々なインヒビターは、既に公開され特許化されている。
キナーゼインヒビターの分野、特にras-Raf-Mek-Erk経路およびPI3K-Akt経路における現在の開発状況は、H.T. Arkenau et al, 2011、M.S. Chapman & J.N. Miner, 2011およびP. Liu et al, 2009のレビューにおいて記載されている。これらの文献は、公開された低分子ras-Raf-Mek-ErkインヒビターおよびPI3Kインヒビターの広範なリストを含んでいる。
2006年に承認されたであるソラフェニブ(Bay 43-9006;WO 99/32111、WO 03/068223)は、Raf、VEGFR2/3、Flt-3、PDGFR、c-Kitといったセリン/トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼならびに他のキナーゼの比較的非特異的な阻害パターンを示す。脈管形成に誘発される進行腫瘍疾患において(例えば腎細胞癌において)、また高いB-Raf突然変異率を有するメラノーマにおいても前記インヒビターがとても重要視されている。PI3K-Aktシグナル経路におけるキナーゼの阻害は、Bay 43-9006については記載されていない。PLX-4032およびGSK2118436(Arkenau H.T. et al, 2011)などの他のRaf特異的インヒビターは、現在では臨床評価の段階にある。
幾つかのMek1/2インヒビター(AZD-6244、XL-518、GSK1120212など)は、現在、臨床試験を受けている(MS Chapman & JN Miner, 2011によるレビュー)。これらのMekインヒビターに関しては、Erk1もしくはErk2との相互作用も、いかなるPI3K-Aktシグナル経路阻害機能もまたはその同時のモジュレーションもまだ開示されていない。
特許明細書WO 2009/077766は、ピリド[2,3−b]ピラジンをRAFインヒビターとして記載している。
更に、特許明細書WO 2008/040820、WO 2008/009908およびWO 2005/123733は、ピリド[2,3−b]ピラジンを、農業化学的な殺真菌剤および除草剤それぞれとして記載している。
韓国の発明のKR 2008004646は、低酸素により誘導可能な転写因子1(HIF-1)遺伝子の発現を阻害する2−アルケニルオキシ−3−エチニルピリド[2,3−b]ピラジン誘導体およびそれらの製薬塩に関する。
特許明細書WO 04/104002およびWO 04/104003は、ピリド[2,3−b]ピラジンであって、その6位もしくは7位において尿素基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグアニジン基で置換されていてよい前記ピラジンを記載している。これらの化合物は、キナーゼの、特にチロシンキナーゼおよびセリン/トレオニンキナーゼのインヒビターもしくはモジュレーターとしての特性を有し、医薬品としての使用が特定されている。しかしながら、これらの化合物を、脂質キナーゼのモジュレーターとして、単独でまたはチロシンキナーゼおよびセリン/トレオニンキナーゼと組み合わせて使用することは記載されていない。
更に、特許明細書WO 99/17759は、ピリド[2,3−b]ピラジンであって、なかでも6位においてアルキル置換、アリール置換およびヘテロアリール置換されたカルバメートを有する前記ピラジンを記載している。これらの化合物は、セリン−トレオニンプロテインキナーゼを調節するために使用されるべきである。
特許明細書WO 05/007099は、なかでも、尿素置換されたピリド[2,3−b]ピラジンを、セリン/トレオニンキナーゼPKBのインヒビターとして記載している。前記の癌疾患の治療における使用は、これらの化合物について記載されている。しかしながら、これらの生物学的特性を有する尿素置換されたピリドピラジンの特定の例は示されていない。
6位および7位で尿素で置換されたピリド[2,3−b]ピラジンの更なる例は、特許明細書WO 05/056547に示されている。前記の特許明細書における化合物は、プロテインキナーゼ、特にGSK-3、SykおよびJAK-3のインヒビターとして説明されている。前記の増殖性疾患の治療における使用は、なかでもこれらの化合物について示されている。これらの化合物を、脂質キナーゼのモジュレーターとして、単独でまたはセリン/トレオニンキナーゼと組み合わせて使用することは記載されていない。
特許出願WO 04/005472は、なかでも6位においてカルバメートで置換されたピリド[2,3−b]ピラジンであって、抗細菌性物質として細菌の増殖を抑える前記ピリジンを記載している。抗腫瘍作用は記載されていない。
一定のジフェニルキノキサリンおよびピリド[2,3−b]ピラジンであって、フェニル環に特定のアルキルピロリジン基、アルキルピペリジン基もしくはアルキルスルホンアミド基を有し、追加的に6位もしくは7位において尿素置換基もしくはカルバメート置換基を有してもよい前記化合物は、特許明細書WO 03/084473、WO 03/086394およびWO 03/086403において、セリン/トレオニンキナーゼAktの活性のインヒビターとして記載されている。前記の癌疾患の治療における使用は、これらの化合物について記載されている。そこに例として記載されるピリド[2,3−b]ピラジン化合物については、生物学的効果の明確な指示は示されていない。
特許明細書WO 03/024448は、アミド置換およびアクリルアミド置換されたピリド[2,3−b]ピラジンであって、追加の置換基としてカルバメートを含んでよく、かつ細胞増殖疾患の治療のためのヒストンデアセチラーゼインヒビターとして使用できる前記ピラジンを記載している。
刊行物(S. Laufer, J. Med. Chem. 2010, 53(3), 1128-1137)は、新規のp38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼインヒビターのための主要な化合物としてのピリジニルピリドピラジンを記載している。
もう一つの刊行物(M.R. Dobler, Pest Management Science, 2010, 66(2), 178-185)においては、ピリド[2,3−b]ピラジンは、チューブリン重合促進剤として記載されている。
刊行物(Temple C. et al. 1990)においては、6−エチルカルバメート置換されたピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の合成が一例として記載されている。抗腫瘍作用は、開示されておらず、または明らかにされてもいない。
6−エチルカルバメート置換されたピリド[2,3−b]ピラジンの更なる誘導体の合成は、R. D. Elliottによる刊行物(J. Org. Chem. 1968)に記載されている。これらの化合物の生物学的効果は、記載または開示されていない。
C. Templeによる刊行物(1968)は、6−エチルカルバメート置換されたピリド[2,3−b]ピラジンの合成および潜在的な抗マラリア薬としての調査を記載している。抗腫瘍作用は、開示されておらず、または明らかにされてもいない。
幾つかのPI3Kインヒビター(NVP-Bez-235、GDC-0941、XL-147など)は、臨床試験を受けている(Maira S.M., et al, 2010によるレビュー)。
発明の詳細な説明
本発明の課題は、哺乳動物、特にヒトにおける、PI3K-Aktシグナル伝達経路およびras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択されるシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のために使用できる新規化合物を提供することである。
本発明の課題は、哺乳動物、特にヒトにおける、PI3K-Aktシグナル伝達経路およびras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択されるシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のために使用できる新規化合物を提供することである。
前記の本発明の課題は、驚くべきことに、一態様においては、一般式(I)
[式中、
置換基R1、R2、Xは、以下の意味を有する:
Xは、OまたはSであり、
R1は、
(I)非置換のもしくは置換されたアルキル、前記アルキル基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、O−(CH2)n−O、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、nは、1、2または3の値を有してよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたアリール、 前記アリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、O−(CH2)n−O、O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−NH−アルキル、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、O−CO2−アルキル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−ヘテロシクリル、SO2アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、nは、1、2または3の値を有してよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
(III)非置換のもしくは置換されたヘテロアリール、 前記ヘテロアリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、Si(アルキル)3、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基、アルキル−ヘテロアリール置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
であり、かつ
R2は、
(I)非置換のもしくは置換されたアルキル、前記アルキル基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたシクロアルキル、前記シクロアルキル基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、アルキルまたはアリールで置換されていてよく、
である]による化合物、その生理学的に認容性の塩、それらのラセミ体の形、その純粋なエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形であって、哺乳動物における、PI3K-Aktシグナル伝達経路およびras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択されるシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のために使用できるものの製造によって解決された。
置換基R1、R2、Xは、以下の意味を有する:
Xは、OまたはSであり、
R1は、
(I)非置換のもしくは置換されたアルキル、前記アルキル基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、O−(CH2)n−O、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、nは、1、2または3の値を有してよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたアリール、 前記アリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、O−(CH2)n−O、O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−NH−アルキル、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、O−CO2−アルキル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−ヘテロシクリル、SO2アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、nは、1、2または3の値を有してよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
(III)非置換のもしくは置換されたヘテロアリール、 前記ヘテロアリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、Si(アルキル)3、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基、アルキル−ヘテロアリール置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
であり、かつ
R2は、
(I)非置換のもしくは置換されたアルキル、前記アルキル基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたシクロアルキル、前記シクロアルキル基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、アルキルまたはアリールで置換されていてよく、
である]による化合物、その生理学的に認容性の塩、それらのラセミ体の形、その純粋なエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形であって、哺乳動物における、PI3K-Aktシグナル伝達経路およびras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択されるシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のために使用できるものの製造によって解決された。
好ましい一実施態様においては、一般式(I)で示され、アルキル基が、"メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−オクチル、エチルエニル(ビニル)、エチニル、プロペニル(−CH2CH=CH2;−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、プロピニル(−CH2−C≡CH、−C≡C−CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル"からなる群から選択される化合物であって、哺乳動物における、PI3K-Aktシグナル伝達経路およびras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択されるシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のために使用できる前記化合物が製造される。
更なる好ましい一実施形態においては、一般式(I)で示され、ヘテロシクリル基が、"テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル"からなる群から選択される化合物は、前記の使用のために製造される。
更なる好ましい一実施形態においては、一般式(I)で示され、ヘテロアリール基が、"ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニル"からなる群から選択される化合物は、前記の使用のために製造される。
好ましい一実施態様においては、一般式(I)で示され、アルキル基が、"メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−オクチル、エチルエニル(ビニル)、エチニル、プロペニル(−CH2CH=CH2;−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、プロピニル(−CH2−C≡CH、−C≡C−CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル"からなる群から選択され、かつ/またはヘテロシクリル基が、"テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル"からなる群から選択され、かつ/またはヘテロアリール基が、"ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニル"からなる群から選択される化合物は、前記の使用のために製造される。
前記の本発明の課題は、驚くべきことに、更なる一態様においては、以下の化合物:
化合物1:
1−エチル−3−{3−[1−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
化合物1:
1−エチル−3−{3−[1−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
化合物557:
1−アリル−3−{3−[4−((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[4−((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
化合物582:
(2−{4−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
からなる群から選択されるピリドピラジン化合物であって、哺乳動物における、PI3K-Aktシグナル伝達経路およびras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択されるシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のために使用できる前記化合物の製造によって解決された。
(2−{4−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
不明確さを避けるために、上記の明示的な化合物の化学構造と化学名とが、誤って互いに一致しない場合に、その化学構造は、明白に特定の明示的な化合物を規定するものとする。
一般式(I)を有する上述の包括的な化合物および好ましい実施形態ならびに明示的に特定されたピリドピラジン化合物1〜89、190〜193、210〜582は、以下にまとめて"本発明による化合物"と呼ばれる。
一般式(I)を有する本発明による化合物、好ましい実施形態ならびに化合物1〜89、190〜193、210〜582を説明するために特定された表現および用語は、詳細な説明および特許請求の範囲に特に記載がない限り基本的に以下の意味を有する。
本発明の文脈において、表現"アルキル"は、非環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素基であって、分枝鎖状もしくは直鎖状であってよく、かつ1〜8個の炭素原子を有する前記基、すなわちC1〜C8−アルカニル、C2〜C8−アルケニルおよびC2〜C8−アルキニルを含む。アルケニルは、少なくとも1つのC−C二重結合を有し、かつアルキニルは、少なくとも1つのC−C三重結合を有する。アルキニルは、追加的に、少なくとも1つのC−C二重結合を有してもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、エチルエニル(ビニル)、エチニル、プロペニル(−CH2CH=CH2;−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、プロピニル(−CH2−C≡CH、−C≡C−CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクタジエニルおよびオクチニルである。
本発明の目的のためには、表現"シクロアルキル"は、1〜3個の環を有する、3〜20個の、好ましくは3〜12個の炭素原子を有する環式の非芳香族の炭化水素であって、飽和もしくは不飽和であってよい前記炭化水素、より好ましくはC3〜C8−シクロアルキルを意味する。シクロアルキル基は、二環式系もしくは多環式系の一部であってもよく、例えばシクロアルキル基は、ここに定義されるアリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基へと、任意の可能かつ所望の1もしくは複数の環員によって縮合されていてもよい。一般式(I)の化合物への結合は、前記シクロアルキル基の任意の可能な環員を介して行われうる。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。
表現"ヘテロシクリル"は、3員ないし14員の、好ましくは3員、4員、5員、6員、7員もしくは8員の環式の有機基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、任意に2、3、4もしくは5個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および/または硫黄を含む前記有機基を表し、その際、前記ヘテロ原子は、同一もしくは異なっており、かつ前記環式の基は、飽和もしくは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクリル基は、二環式系もしくは多環式系の一部であってもよく、例えばヘテロシクリル基は、ここに定義されるアリール基、ヘテロアリール基もしくはシクロアルキル基へと、任意の可能かつ所望の1もしくは複数の環員によって縮合されていてもよい。一般式(I)の化合物への結合は、前記ヘテロシクリル基の任意の可能な環員を介して行われうる。好ましいヘテロシクリル基は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアピロリジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニルおよびオキサジアゾリルである。
本発明の文脈においては、表現"アリール"は、3〜14個の炭素原子を、好ましくは5〜14個の、より好ましくは6〜14個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味する。前記のアリール基は、また、二環式系もしくは多環式系の一部であってもよく、その際、例えば前記アリール基は、ここに定義されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基もしくはシクロアルキル基へと、任意の可能かつ所望の1もしくは複数の環員によって、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾールへと縮合されている。一般式(I)の化合物への結合は、前記アリール基の任意の可能な環員を介して行われうる。好ましいアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントラセニルであるが、同様にインダニル、インデニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである。
表現"ヘテロアリール"は、少なくとも1つのヘテロ原子を、適宜、2、3、4もしくは5個のヘテロ原子を、特に窒素、酸素および/または硫黄を含む、5員、6員もしくは7員の環式の芳香族基を表し、その際、前記のヘテロ原子は、同一もしくは異なる。窒素原子の数は、好ましくは0〜3であり、酸素原子および硫黄原子の数は、好ましくは0または1である。ヘテロアリール基は、二環式系もしくは多環式系の一部であってもよく、例えばヘテロアリール基は、ここに定義されるヘテロシクリル基、アリール基もしくはシクロアルキル基へと、任意の可能かつ所望の1もしくは複数の環員によって縮合されていてもよい。一般式(I)の化合物への結合は、前記ヘテロアリール基の任意の可能な環員を介して行われうる。好ましいヘテロアリール基は、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾール、テトラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびアクリジニルである。
本発明の目的のためには、表現"アルキル−シクロアルキル"、"シクロアルキルアルキル"、"アルキル−ヘテロシクリル"、"ヘテロシクリルアルキル"、"アルキル−アリール"、"アリールアルキル"、"アルキル−ヘテロアリール"および"ヘテロアリールアルキル"は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ前記定義の通りであり、かつ前記のシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基が、一般式(I)の化合物へと、アルキル基を介して、好ましくはC1〜C8−アルキル基を介して、より好ましくはC1〜C5−アルキル基を介して結合されていることを意味する。
"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"アルキル−シクロアルキル"、"アルキル−ヘテロシクリル"、"アルキル−アリール"および"アルキル−ヘテロアリール"との関連において、置換されている、という用語は、本発明の意味においては、特に上記詳細な説明と特許請求の範囲に明示的に定義されない限り、1もしくはそれより多くの水素原子を、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N(アルキル)2、NO2、SH、S−アルキル、SO2−アルキル、OH、OCHF2、O−CH2−Oアルキル、O−CH2−OMe、O−アルキル、OCF3、OMe、OEt、O−CH2−CH2−NMe2、O−CH2−CH2−OMe;O−CH2−CH2−OH、O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH、O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OMe;O−アルキル−アリール、O−アリール、−O−CH−O−;OC(O)−アルキル、OSO3H、OP(O)(OH)2、NC(O)O−アルキル、CHO、CO2H、C(O)O−アルキル、C(O)NH2、SO3H、アルキル、アルキル−OH、ヘテロシクリルまたは4−メチル−ピペラジン−1−イルメチルにより置換することと理解される。前記の置換基は、同一または異なってよく、かつ前記置換は、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基のいかなる任意のかつ可能な位置で行うこともできる。
本発明の文脈においては、表現"ハロゲン"は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
多重に置換された基は、多重に、例えば二重に、三重に、異なる原子または同一の原子のいずれかで置換された基として、例えばCF3、−CH2CF3の場合のような同一の炭素原子で三重に置換された基として、または−CH(OH)−CH=CH−CHCl2の場合のような異なる位置で置換された基として理解されるべきである。多重の置換は、同一もしくは異なる置換基で行うことができる。
本発明による化合物が少なくとも1つの不斉中心を有する限り、それらの化合物は、そのラセミ体の形で、純粋なエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形で、またはこれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形で存在してよい。前記混合物は、いかなる任意の混合比の立体異性体において存在することができる。
このように、例えば本発明による化合物であって、1もしくは複数のキラル中心を有し、かつそのラセミ体として存在する化合物は、その光学異性体に、すなわちエナンチオマーもしくはジアステレオマーに、自体公知の方法によって分離することができる。前記の分離は、キラル相でのカラム分離によって、または光学活性溶剤からの再結晶化によって、または光学活性の酸もしくは塩基を使用することによって、または光学活性試薬、例えば光学活性アルコールなどの試薬を用いた誘導体化と、それに引き続いての残分の分離によって行うことができる。
本発明による化合物は、それらの二重結合異性体の形で、"純粋な"E異性体もしくはZ異性体として、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形で存在してよい。
可能であれば、本発明による化合物は、互変異性体の形で存在しうる。
前記化合物が十分に塩基性の基、例えば第一級アミン、第二級アミンもしくは第三級アミンなどの基を有する場合には、本発明による化合物は、無機酸および有機酸を使用して、それらの生理学的に認容性の塩へと変換することができる。本発明による化合物の製剤学的に認容性の塩は、好ましくは、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、スルホ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸で形成される。形成される塩は、なかでも、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、スルホ酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩を含む。本発明による化合物の形成される塩の化学量論は、1の整数倍または1の非整数倍であってよい。
前記化合物が十分に酸性の基、例えばカルボキシ基もしくはフェノール基などの基を有する場合には、本発明による化合物は、無機塩基および有機塩基を使用して、それらの生理学的に認容性の塩へと変換することができる。可能な無機塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、可能な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミンおよびリシンである。本発明による化合物の形成される塩の化学量論は、1の整数倍または1の非整数倍であってよい。
同様に好ましいのは、本発明による化合物の溶媒和物、特に水和物であって、例えば溶剤もしくは水溶液からの結晶化によって得ることができるものである。この文脈においては、1つ、2つ、3つまたは任意の数の溶媒分子もしくは水分子が本発明による化合物と結合して、溶媒和物および水和物を形成することができる。
化学物質が固体を形成し、それが、多形または多形変態と呼ばれる様々な秩序状態で存在することは知られている。多形物質の様々な変態は、それらの物理特性の観点で大きく異なりうる。本発明による化合物は、様々な多形で存在でき、その場合には、一定の変態は転移可能なことがある。
本発明による化合物は、同様に、任意のプロドラッグの形で、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートの形で存在してよく、その際、実際に生物学的に活性な形態は、異化作用によってのみ放出される。
更に、化学物質は、体内で代謝産物へと変換され、その代謝産物は、場合により同様に所望の生物学的作用を、ことによっては、より異なる形態でさえも誘導しうることが知られている。
本発明による化合物の相応のプロドラッグおよび代謝産物も、本発明に関連すると見なされるべきである。
ここで驚くべきことにかつ好ましくは、本発明による化合物が、1もしくはそれより多くのシグナル伝達経路または酵素に対する調節作用もしくは阻害作用を同時にもたらしうるか、またはそれらの作用のいずれかを有することが確かめられた。本発明による化合物は、高い選択性で、調節作用もしくは阻害作用をもたらすかまたはそれらの作用を有することができると判明した。
そのような、1もしくはそれより多くのシグナル伝達経路、例えばras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路およびPI3K-Aktシグナル伝達経路の同時の、例えば二重の調節もしくは阻害は、好ましくは、一方のシグナル伝達経路の単独の調節もしくは阻害だけと比較される。それというのも、相乗的な治療効果、例えば増強されたアポトーシスと、より迅速かつより効果的な腫瘍退縮などの効果をもたらしうるからである。
本発明による化合物の驚くべき好ましい効果は、1もしくはそれより多くのシグナル伝達経路の処置もしくは調節に影響されやすいまたは前記経路によって媒介される生理学的なおよび/または病態生理学的な状態または臨床像において多重治療アプローチを行うことを可能にする。
更に驚くべきことにかつ好ましくは、本発明による化合物は、二重の選択性をもって作用することもできるか、またはPI3K-Aktシグナル伝達経路とras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路もしくは酵素に対する調節作用もしくは阻害作用を有しうることと、前記の多重な作用機構および治療アプローチをこのシグナル経路またはそれらの酵素で使用することもできることが確かめられ、"化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、190、191、192、193、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581および/または化合物582"からなる群から選択される少なくとも1種の化合物の薬理学的に有効な量と、任意に製剤学的に認容性の賦形剤および/または助剤を含めて、本発明の範囲に含まれる。
用語"調節"は、本発明によれば、以下の"活性化、部分活性化、阻害、部分阻害"として理解される。この場合に、平均的な当業者の専門知識の範囲内で、かかる活性化、部分活性化、阻害、部分阻害は、通常の測定方法および決定方法によって測定および決定されるべきである。このように、部分活性化は、完全な活性化に対して測定および決定でき、同様に部分阻害は、完全な阻害に対して測定および決定できる。
用語"阻害する、阻害および/または遅延"は、本発明によれば、以下の"部分的にもしくは完全に阻害する、部分的もしくは完全な阻害および/または遅延"として理解される。この場合に、平均的な当業者の専門知識の範囲内で、かかる阻害する、阻害および/または遅延は、通常の測定方法および決定方法によって測定および決定されるべきである。このように、例えば部分的に阻害する、部分的な阻害および/または遅延は、完全に阻害する、完全な阻害および/または遅延に対して測定および決定できる。
用語"調節"および"阻害する、阻害および/または遅延"は、"酵素"および/または"キナーゼ"に関して本発明の範囲内で、それぞれの酵素および/またはキナーゼの不活性形(酵素的に不活性)および/または活性形(酵素的に活性)の両方に関連する。これは、本発明の範囲内では、本発明による化合物が、前記酵素および/またはキナーゼの不活性形、活性形または両者の形に対して調節作用を有しうることを意味する。
更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用でき、前記の治療または予防が、"ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路およびPI3K-Aktシグナル伝達経路"からなる群から選択される1もしくは複数のシグナル伝達経路の調節によって行われる化合物を製造することによって解決された。
更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における、PI3K-Aktシグナル伝達経路によって媒介される生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用できる本発明による化合物を製造することによって解決された。
更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用でき、前記の治療または予防が、PI3K-Aktシグナル伝達経路とras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節によって行われる化合物を製造することによって解決された。
更に好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用であって、PI3K-Aktシグナル伝達経路の調節が"脂質キナーゼ"からなる群から選択され、好ましくは"PI3K、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-Vps34p"からなる群から選択される1もしくはそれより多くの酵素の調節によって行われる前記使用のために製造される。
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用であって、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節が"チロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン/トレオニンキナーゼ"からなる群から選択される、好ましくは"Erk、Erk1、Erk2"からなる群から選択される1もしくはそれより多くの酵素の調節によって行われる使用のために製造される。
更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用でき、前記の治療または予防が、1もしくはそれより多くの酵素の調節によって行われる化合物を、前記態様、好ましい実施形態および前記の使用に従って製造することによって解決された。
更に好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用であって、2もしくはそれより多くの酵素の調節によって行われる治療もしくは予防において、少なくとも1種の酵素が、"Erk、Erk1、Erk2"からなる群から選択され、かつ少なくとも1種の酵素が、"PI3K、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-Vps34p"からなる群から選択される前記使用のために製造される。
更なる好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用のために製造され、その際、前記の調節は阻害である。
本発明による化合物は、本発明の範囲内では、全ての知られている哺乳動物、特にヒトへと、治療および/または予防のために投与することができる。
もう一つの好ましい実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用のために製造され、その際、前記哺乳動物は、"ヒト、家畜、ウシ、ペット、肉牛、乳牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ヒニー、ラクダ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス"からなる群から選択され、好ましくはヒトである。
本発明による化合物は、本発明の範囲内では、全ての知られている生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療および/または予防のために使用することができる。
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記使用のために製造され、その際、前記の生理学的なおよび/または病態生理学的な状態は、"悪性腫瘍、良性腫瘍、炎症性疾患、炎症、疼痛、リウマチ性疾患、関節炎性疾患、HIV感染、神経疾患もしくは神経変性疾患、リウマチ、関節炎、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、カポジ肉腫、脳および/または神経系および/または髄膜に由来する腫瘍、痴呆、アルツハイマー病、過剰増殖性疾患、乾癬、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大症(BPH)、免疫系疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、結腸腫瘍、胃腫瘍、腸管腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、白血病、黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍、咽頭腫瘍、神経膠腫、胸部腫瘍、子宮癌、子宮内膜癌、子宮膣癌腫、脳腫瘍、腺棘細胞腫、膀胱癌、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性腎障害、線維症、嚢胞性線維症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、充実性/固定腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心血管疾患、心筋疾患、血管系疾患、脈管形成性疾患、腎臓病、鼻炎、グレーブス病、局所的虚血、心不全、虚血、心肥大、腎不全、心筋細胞機能不全、高血圧、血管収縮、卒中発作、アナフィラキシーショック、血小板凝集反応、骨格筋萎縮、肥満、体重過大、グルコースホメオスタシス(glucosis homeostasis)、鬱血性心不全、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血糖症、低血糖症、高血圧症"からなる群から選択される。
本発明の更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用するための化合物であって、前記の医薬品が少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質を含む前記化合物を、前記態様、好ましい実施形態および前記の使用に従って製造することによって解決された。
本発明の更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用するための化合物であって、前記の医薬品が少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質と一緒に治療の前および/または治療の間および/または治療の後に投与される前記化合物を、前記態様、好ましい実施形態および前記の使用に従って製造することによって解決された。
本発明の更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用するための化合物であって、前記の医薬品が放射線療法および/または手術による治療の前および/または治療の間および/または治療の後に投与される前記化合物を、前記態様、好ましい実施形態および前記の使用に従って製造することによって解決された。
本発明による化合物は、本発明の範囲内では、前記の組み合わせ療法において、あらゆる公知の薬理学的に有効な物質と一緒に投与することができる。
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用のために製造され、その際、更なる薬理学的に有効な物質は、"DNAトポイソメラーゼIおよび/またはIIインヒビター、DNAインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化因子、ホルモンおよび/または成長因子受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、成長因子およびそれらの受容体に対する抗体、キナーゼインヒビター、アルキルリン脂質、代謝拮抗物質"からなる群から選択される。
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用のために製造され、その際、更なる薬理学的に有効な物質は、"アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ(colaspase)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2′,2′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、BCNU、CCNU、DTIC、5−フルオロウラシル、ハーセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリベック(Gleevec)、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、ペリフォシン、ミルテフォシン、エデルホシン、アクチノマイシンD"からなる群から選択される。
経口投与は、例えば固体形で、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、糖剤、顆粒剤または粉末剤として実施できるが、また飲用溶液の形でも実施できる。経口投与のためには、前記定義の本発明による新規化合物は、通常使用される、公知の生理学的に認容性の助剤および賦形剤、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖、例えばマンニット、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、シクロデキストリン、水性もしくは非水性の賦形剤、希釈剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤およびフレーバリング(例えばエーテル油)と組み合わせることができる。本発明による化合物は、マイクロ粒子組成物で、例えばナノ粒子組成物で分散させることもできる。
非経口投与は、例えば滅菌された水性もしくは油性の溶液、懸濁液もしくはエマルジョンの静脈内、皮下もしくは筋内の注射によってか、インプラントによってか、または軟膏、クリーム剤もしくは坐剤によって実施することができる。場合により、投与は、遅延形として行うことができる。インプラントは、不活性材料、例えば生分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含んでよい。膣内投与は、例えば膣リングによって行うことができる。子宮内投与は、例えばダイアフラムまたは他の好適な子宮内装置を用いて行うことができる。更に、経皮投与は、特にこの目的のために適した製剤および/または好適な手段、例えば硬膏剤を用いて提供することができる。
既に説明したように、本発明による新規化合物は、更なる製剤学的に有効な物質と組み合わせることもできる。組合せ療法の枠組みにおいて、個々の有効成分は、同時にもしくは別々に、同じ経路(例えば経口)によってまたは別個の経路(例えば経口と注射として)によって投与することができる。それらは、単位用量において同じまたは異なる量で存在または投与することができる。ある特定の投与計画は、それが好適であるようであれば適用することができる。このように、複数の本発明による新規化合物は、互いに組み合わせることができる。
投与量は、適応症の種類、疾患の重度、投与様式、年齢、性別、体重および治療されるべき対象の感受性に従って広い範囲にわたって変動しうる。当業者の能力の範囲内で、組み合わされた医薬組成物の"薬理学的に有効な量"が決定されるべきである。投与は、単独用量または複数の個別の用量で行うことができる。
好適な単位用量は、患者の体重1kg当たりに、0.001mg〜100mgの有効物質、すなわち本発明による少なくとも1種の化合物と、任意に更なる製剤学的に有効な物質である。
本発明の更なる一態様においては、従って、"化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、190、191、192、193、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581および/または化合物582"からなる群から選択される少なくとも1種の化合物の薬理学的に有効な量と、任意に製剤学的に認容性の賦形剤および/または助剤を含む医薬組成物は、本発明の範囲に含まれる。
好ましい、特に好ましい医薬組成物は、本発明による前記の好ましい化合物少なくとも1種を含む組成物である。本発明による医薬組成物は、前記定義の本発明による少なくとも1種の化合物に加えて、先に詳細に説明した少なくとも1種の更なる製剤学的に有効な物質を含んでもよい。
本発明による医薬組成物は、前記定義の本発明による少なくとも1種の新規化合物を、薬理学的に有効な量で、好ましくは単位用量で、例えば前記の単位用量で、好ましくは経口投与を可能にする投与形で含有する。
本発明による化合物を含む医薬組成物に関して、かつ本発明による化合物の医薬品としての使用に関して、本発明による新規化合物自体の使用に関して、使用および投与のための可能性についてなされた説明が参照される。
本発明の更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、前記の本発明による好ましい化合物少なくとも1種の薬理学的に有効な量と、前記定義の少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質の薬理学的に有効な量とを含むキットの製造によって解決された。
一般式(I)を有する本発明による化合物の命名は、好ましい例示的実施形態、特に"化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、190、191、192、193、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581および/または化合物582"と一緒に、AutoNom 2000ソフトウェア(ISIS(商標)/Draw 2.5; MDL)を用いて行った。
本発明による化合物のための一般的合成法
本発明による置換されたピリド[2,3−b]ピラジンの製造のための手順を以下に説明する。
本発明による置換されたピリド[2,3−b]ピラジンの製造のための手順を以下に説明する。
本発明による化合物は、当業者に公知の相応の手順に従って得ることができる。更に、本発明による化合物の製造のためには、特許明細書WO 2004/104002、WO 2004/104003、WO2007/054556およびWO 2008/138878または文献に公知の相応の方法が参照される。初期化合物、中間化合物およびピリドピラジンの本発明による製造のためには、なかでも、以下の主要文献が参照される。その内容はこれをもって、本願の開示の一体部分になるべきである:
本発明は、以下の実施例を参照して詳細に説明されるが、これらの実施例に制限されるものではない。
本発明は、以下の実施例を参照して詳細に説明されるが、これらの実施例に制限されるものではない。
融点:240℃
本発明による化合物のキナーゼ阻害の証拠
セルフリーキナーゼアッセイ(ALPHAテクノロジーを使用)
本発明による化合物の阻害作用を、様々なセリン/トレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼおよび脂質キナーゼに対して酵素アッセイにおいて試験した。組み換えヒトキナーゼ、例えばErk2、PI3Kαなどのキナーゼを、この場合には、部分的に全長キナーゼとして、部分的に短縮されたが、少なくとも機能的キナーゼドメインからなる断片として使用した。市販のキナーゼタンパク質(Proqinase、Upstate)を、GST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)もしくはHisタグとの組み換え融合タンパク質として使用した。基質の種類に応じて、様々なキナーゼ反応を、好適なALPHA(商標)ビーズ(Perkin-Elmer)を用いることによって定量化した。
本発明による化合物のキナーゼ阻害の証拠
セルフリーキナーゼアッセイ(ALPHAテクノロジーを使用)
本発明による化合物の阻害作用を、様々なセリン/トレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼおよび脂質キナーゼに対して酵素アッセイにおいて試験した。組み換えヒトキナーゼ、例えばErk2、PI3Kαなどのキナーゼを、この場合には、部分的に全長キナーゼとして、部分的に短縮されたが、少なくとも機能的キナーゼドメインからなる断片として使用した。市販のキナーゼタンパク質(Proqinase、Upstate)を、GST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)もしくはHisタグとの組み換え融合タンパク質として使用した。基質の種類に応じて、様々なキナーゼ反応を、好適なALPHA(商標)ビーズ(Perkin-Elmer)を用いることによって定量化した。
試験
物質試験を、Erkアッセイについて以下に詳細に説明する。Erk2およびPI3Kαアッセイの選択された試験結果を以下に示す。IC50値の決定のために、潜在的なインヒビター物質を、3.16nM〜100μMの10の片対数段階濃度で調査した。
物質試験を、Erkアッセイについて以下に詳細に説明する。Erk2およびPI3Kαアッセイの選択された試験結果を以下に示す。IC50値の決定のために、潜在的なインヒビター物質を、3.16nM〜100μMの10の片対数段階濃度で調査した。
a)MAPK-ALPHAs(例えばErk2):試験物質、0.625ngのErk2(#14-173、Upstate)、10μMのATPおよび15nMのビオチニル化MBP(ミエリン塩基性タンパク質)基質を、384ウェルのOptiplate(Perkin-Elmer)で、15μlの容量で1時間にわたりインキュベートした。25mMのトリス、10mMのMgCl2、0.1%のTween-20、100μMのNaVO4、2mMのDTTの容量でpH7.5でインキュベートした。次いでキナーゼ反応を、10μlのALPHAビーズミックス(10μg/ml、#6760617/Perkin-Elmer)の添加により停止させ、抗ホスホMBP抗体(320pM、#05-429/Upstate)と一緒に、25mMのトリス、200mMのNaCl、100mMのEDTAおよび0.3%のBSAにおいてインキュベートし、一晩静置した。
b)PI3Kα類(例えばPI3Kα):試験物質、1ngのPI3Kα(#14-602, Upstate)、100μMのATPおよび20μMのPIP2基質(#64910, Cayman Chemicals)を、384ウェルのOptiplate(Perkin-Elmer)において1時間にわたり50mMのHepes、50mMのNaCl、5mMのMgCl2、0.05%のChaps、5mMのDTT中でpH7.4でインキュベートした。キナーゼ反応を、次いで、1nMのGST:Grp1融合タンパク質(Upstate)および15nMのビオチニル化されたPIP3(#10009531, Cayman Chemicals)を50mMのHepes中に入れたもの、50mMのNaCl、50mMのEDTAおよび0.1%のBSAとプレインキュベートされたALPHAビーズミックス(10μg/ml、#6760603/ Perkin-Elmer)の添加により停止させ、一晩静置した。
翌朝に、Envisionプレートリーダー(Perkin-Elmer)中で蛍光を検出した。
評価
物質濃度当たりの%阻害値は、Envisionプレートリーダーで測定された生データから以下の式を用いることによって計算した。
物質濃度当たりの%阻害値は、Envisionプレートリーダーで測定された生データから以下の式を用いることによって計算した。
それぞれの対照について8つの測定を行い、物質サンプルについて2つの測定を行った。0%対照は、ATPを含まないか基質を含まないかのいずれかであり、100%対照(完全に活性なキナーゼ)は、試験物質を含まない。IC50値は、GraphPadPrismを使用して決定した。
本発明による化合物は、1nMまでのErkとPI3KのIC50の効果的な阻害を示した。
細胞アッセイ:抗増殖作用についての試験(XTTアッセイ)
この試験の原理は、テトラゾリウム色素XTT(ナトリウム 3′−[1−(フェニルアミノカルボニル)−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸、Sigma)の、ミトコンドリア性デヒドロゲナーゼによるホルマザン色素への細胞内還元を基礎とするものである。前記の色素は、代謝的に活性な細胞によってのみ形成され、その測光測定可能な強度は、生存細胞の存在のための定量的な指標である。細胞と物質とを一緒にインキュベートすることによる色素形成の低減は、抗増殖性効果にとってのパラメータとして用いられる。
この試験の原理は、テトラゾリウム色素XTT(ナトリウム 3′−[1−(フェニルアミノカルボニル)−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸、Sigma)の、ミトコンドリア性デヒドロゲナーゼによるホルマザン色素への細胞内還元を基礎とするものである。前記の色素は、代謝的に活性な細胞によってのみ形成され、その測光測定可能な強度は、生存細胞の存在のための定量的な指標である。細胞と物質とを一緒にインキュベートすることによる色素形成の低減は、抗増殖性効果にとってのパラメータとして用いられる。
試験
腫瘍細胞系統(ATCC)を、96ウェル型マイクロタイタープレート中に規定の細胞数(Hct116については、1250細胞/ウェル)で注入し、次いでインキュベーター中で37℃、5%CO2および95%空気湿度で一晩インキュベートした。試験物質は、DMSO中のストック溶液(10mM)として調製した。EC50値の決定のために、潜在的なインヒビター物質を、前記細胞へと、1.58nM〜50μMの最終濃度をもたらす片対数段階希釈で添加した。次いで細胞プレートを、約48時間にわたりインキュベーター中で37℃、5%のCO2および95%の空気湿度においてインキュベートした。
腫瘍細胞系統(ATCC)を、96ウェル型マイクロタイタープレート中に規定の細胞数(Hct116については、1250細胞/ウェル)で注入し、次いでインキュベーター中で37℃、5%CO2および95%空気湿度で一晩インキュベートした。試験物質は、DMSO中のストック溶液(10mM)として調製した。EC50値の決定のために、潜在的なインヒビター物質を、前記細胞へと、1.58nM〜50μMの最終濃度をもたらす片対数段階希釈で添加した。次いで細胞プレートを、約48時間にわたりインキュベーター中で37℃、5%のCO2および95%の空気湿度においてインキュベートした。
検出反応のために、基質XTTを、PMS(N−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート、Sigma)と一緒に混合し、前記細胞に添加することで、こうして325μgのXTT/mlおよび2.5μgのPMS/mlの最終濃度が得られた。次いで、それを、37℃、95%空気湿度で3時間にわたりインキュベートした。細胞性デヒドロゲナーゼにより形成されたホルマザン塩は、その際、490nmでの吸収によって定量化できた。
それぞれの対照について8つの測定を行い、物質サンプルについて2つの測定を行った。0%対照は、細胞を含まず、100%対照(増殖対照)は、試験物質を含まない。EC50値は、GraphPadPrismを使用して決定した。
本発明による化合物は、1μM未満のEC50値をもって細胞増殖の部分的に効果的な阻害を示した。
Claims (24)
- 一般式(I)
Xは、OまたはSであり、
R1は、
(I)非置換のもしくは置換されたアルキル、前記アルキル基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、O−(CH2)n−O、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、nは、1、2または3の値を有してよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたアリール、 前記アリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、O−(CH2)n−O、O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−NH−アルキル、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、O−CO2−アルキル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−ヘテロシクリル、SO2アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、nは、1、2または3の値を有してよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
(III)非置換のもしくは置換されたヘテロアリール、 前記ヘテロアリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、Si(アルキル)3、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基、アルキル−ヘテロアリール置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
であり、かつ
R2は、
(I)非置換のもしくは置換されたアルキル、前記アルキル基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたシクロアルキル、前記シクロアルキル基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、アルキルまたはアリールで置換されていてよく、
である]の化合物、その生理学的に認容性の塩、それらのラセミ体の形、その純粋なエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形の、哺乳動物における、PI3K-Aktシグナル伝達経路およびras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択されるシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のための使用。 - 請求項1に記載の使用であって、前記アルキル基が、"メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−オクチル、エチルエニル(ビニル)、エチニル、プロペニル(−CH2CH=CH2;−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、プロピニル(−CH2−C≡CH、−C≡C−CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル"からなる群から選択される前記使用。
- 請求項1または2に記載の使用であって、前記ヘテロシクリル基が、"テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル"からなる群から選択される前記使用。
- 請求項1から3までのいずれか1項に記載の使用であって、前記ヘテロアリール基が、"ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニル"からなる群から選択される前記使用。
- 請求項1から4までのいずれか1項に記載の使用であって、前記化合物が、
化合物1:
1−エチル−3−{3−[1−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−エチル−3−[3−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−{3−[1−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−[3−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−{3−[1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(2−メトキシ−エチル)−チオ尿素
1−{3−[1−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−{3−[1−(4−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−{3−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−{3−[1−(3,5−ジメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−エチル−3−[3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−フェニル−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−{3−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−{3−[1−(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−{3−[1−(3−ベンジルオキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−{3−[1−(4−ブロモ−3−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−フルオロ−5−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−{3−[1−(2,3−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−{3−[1−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−{3−[1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−[3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(2−メトキシ−エチル)−チオ尿素
1−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(2−メトキシ−エチル)−チオ尿素
1−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−メトキシメチル−チオ尿素
1−[3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−メトキシメチル−チオ尿素
1−{3−[1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−メトキシメチル−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−{3−[1−(3−ジメチルアミノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−{3−[1−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−{3−[1−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−{3−[1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−エチル−3−{3−[1−(2,3,4−トリメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−[3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(2−フルオロ−3−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−{3−[1−(3−エトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−{3−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−{3−[1−(3−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(2−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1−フェネチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−{3−[1−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−{3−[1−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−{3−[1−(3−アミノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−{3−[1−(3−アミノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1−ピリダジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(1−ピリダジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−(3−{1−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−エチル−3−(3−{1−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−エチル−3−(3−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−エチル−3−(3−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
リン酸 モノ−(3−{4−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イルメチル}−フェニル)エステル
リン酸 モノ−(3−{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イルメチル}−フェニル)エステル
1−[3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(2−メトキシ−エチル)−尿素
1−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(2−メトキシ−エチル)−尿素
1−{3−[1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(2−メトキシ−エチル)−尿素
1−[3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(2,2−ジメトキシ−エチル)−チオ尿素
1−(2,2−ジメトキシ−エチル)−3−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−{3−[1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(2,2−ジメトキシ−エチル)−チオ尿素
1−エチル−3−(3−{1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−エチル−3−(3−{1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(1−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−(3−{1−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−エチル−3−(3−{1−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−[3−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−エチル尿素
1−[3−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−エチル尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−エチル−3−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−{3−[1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル尿素
1−{3−[1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−メトキシ−シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(5−メトキシ−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(2−メトキシ−エチル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
2−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−アセトアミド
1−エチル−3−{3−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−エチル−3−(3−{1−[4−メトキシ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
4−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
1−エチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
(2−{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
3−{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
ナトリウム;4−{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イルメチル}−フェノレート
1−エチル−3−{3−[1−(4−メトキシメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
(4−{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イルメチル}−フェノキシ)−酢酸
1−エチル−3−(3−{1−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−エチル−3−(3−{1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−(3−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−(3−{1−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
ジメチルアミノ酢酸 4−{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イルメチル}−フェニルエステル
2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸 4−{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イルメチル}−フェニルエステル
1−{3−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−{3−[1−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
{5−[6−(3−アリル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
{5−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1−アリル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
5−[6−(3−アリル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
5−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−アリル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
{4−[6−(3−アリル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
{4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
3−{4−[6−(3−アリル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
3−{4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
(2−{4−[6−(3−アリル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−{4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
5−[6−(3−アリル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
5−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
1−アリル−3−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−アリル−尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−アリル−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−アリル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
4−[6−(3−アリル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−アリル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
1−アリル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−アリル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−アリル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−アリル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−アリル−尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−アリル−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
{5−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
{5−[6−(3−シクロペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1−シクロペンチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
5−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
5−[6−(3−シクロペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
{4−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
{4−[6−(3−シクロペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
3−{4−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
3−{4−[6−(3−シクロペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
(2−{4−[6−(3−シクロペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
2−メチル−5−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
2−メチル−5−[6−(3−シクロペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
1−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロペンチル−尿素
1−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロペンチル−チオ尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロペンチル−尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロペンチル−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−シクロペンチル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
4−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−シクロペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−シクロペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
1−シクロペンチル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−シクロペンチル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−シクロペンチル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロペンチル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロペンチル−尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロペンチル−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
{5−[6−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
{5−[6−(3−シクロプロピル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1−シクロプロピル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
5−[6−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
5−[6−(3−シクロプロピル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
4−[6−(3−シクロプロピル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
{4−[6−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
{4−[6−(3−シクロプロピル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
3−{4−[6−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
3−{4−[6−(3−シクロプロピル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
(2−{4−[6−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−{4−[6−(3−シクロプロピル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
5−[6−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
5−[6−(3−シクロプロピル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
1−シクロプロピル−3−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−シクロプロピル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
4−[6−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−シクロプロピル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−シクロプロピル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
1−シクロプロピル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−シクロプロピル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−シクロプロピル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロプロピル−尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロプロピル−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
{5−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
{5−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1−エチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
5−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
5−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
{4−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
3−{4−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
3−{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
(2−{4−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−{4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
5−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
5−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
1−エチル−3−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−エチル−尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−エチル−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−エチル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
4−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−エチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−エチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
1−エチル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−エチル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−エチル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−エチル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−エチル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−エチル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−エチル尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−エチル−チオ尿素
1−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル尿素
1−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル−チオ尿素
1−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル尿素
1−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル−チオ尿素
{5−[6−(3−ペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
{5−[6−(3−ペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル尿素
1−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル−チオ尿素
5−[6−(3−ペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
5−[6−(3−ペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−ペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
4−[6−(3−ペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
{4−[6−(3−ペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
{4−[6−(3−ペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
3−{4−[6−(3−ペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
3−{4−[6−(3−ペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
(2−{4−[6−(3−ペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−{4−[6−(3−ペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
2−メチル−5−[6−(3−ペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
2−メチル−5−[6−(3−ペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
1−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル尿素
1−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル−チオ尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル−尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル−チオ尿素
1−ペンチル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−ペンチル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−ペンチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−ペンチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−ペンチル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−ペンチル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−ペンチル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−ペンチル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−ペンチル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−ペンチル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−ペンチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−ペンチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
4−[6−(3−ペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−ペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−ペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−ペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
1−ペンチル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−ペンチル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−ペンチル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−ペンチル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−ペンチル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−ペンチル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−ペンチル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−ペンチル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−ペンチル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−ペンチル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−ペンチル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−ペンチル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル−尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−ペンチル−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
{5−[6−(3−シクロプロピルメチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
{5−[6−(3−シクロプロピルメチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−イルメチル}−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
5−[6−(3−シクロプロピルメチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
5−[6−(3−シクロプロピルメチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−シクロプロピルメチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
4−[6−(3−シクロプロピルメチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
{4−[6−(3−シクロプロピルメチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
{4−[6−(3−シクロプロピルメチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸 エチルエステル
3−{4−[6−(3−シクロプロピルメチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
3−{4−[6−(3−シクロプロピルメチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオンアミド
(2−{4−[6−(3−シクロプロピルメチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−{4−[6−(3−シクロプロピルメチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
5−[6−(3−シクロプロピルメチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
5−[6−(3−シクロプロピルメチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸 メチルエステル
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−イソプロピル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロプロピルメチル−尿素
1−[3−(5−エトキシメトキシメチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロプロピルメチル−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−トリメチルシラニル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−(3−チアゾール−5−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
4−[6−(3−シクロプロピルメチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−シクロプロピルメチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 エチルエステル
4−[6−(3−シクロプロピルメチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
4−[6−(3−シクロプロピルメチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−(3−イソキサゾール−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−シクロプロピルメチル−3−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロプロピルメチル−尿素
1−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−シクロプロピルメチル−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[4−(2−メトキシ−エトキシ)フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
エチル−カルバミン酸 4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−フェニルエステル
メタンスルホン酸 4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−フェニルエステル
1−アリル−3−{3−[4−((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[1−(3−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[1−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[1−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[1−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[1−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(1−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(4−アミノ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
リン酸 モノ−{4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−フェニル}エステル
2,2−ジメチル−プロピオン酸 4−[6−(3−アリル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−フェニルエステル
1−アリル−3−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−チオ尿素
4−[6−(3−シクロペンチル−チオウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
(2−{4−[6−(3−シクロペンチル−ウレイド)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
- 請求項1から5までのいずれか1項に記載の使用であって、前記治療または予防が、"PI3K-Aktシグナル伝達経路"および"ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路"からなる群から選択される1もしくはそれより多くのシグナル伝達経路の調節によって行われる前記使用。
- 請求項1から6までのいずれか1項に記載の使用であって、PI3K-Aktシグナル伝達経路およびras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節が、"脂質キナーゼ、チロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン/トレオニンキナーゼ"からなる群から選択される1もしくはそれより多くの酵素の調節によって行われる前記使用。
- 請求項7に記載の使用であって、前記の酵素が、"PI3K、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-Vps34p"からなる群から選択される前記使用。
- 請求項7に記載の使用であって、前記の酵素が、"Erk、Erk1、Erk2"からなる群から選択される前記使用。
- 請求項1から9までのいずれか1項に記載の使用であって、1もしくはそれより多くの酵素が調節される前記使用。
- 請求項1から10までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の調節が阻害である前記使用。
- 請求項1から5までのいずれか1項に記載の使用であって、"化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、190、191、192、193、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581および/または化合物582"からなる群から選択される少なくとも1種の化合物が、二重のもしくは多重の選択性をもって作用することもできるか、またはPI3K-Aktシグナル伝達経路とras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路もしくはそれらの酵素に対する調節作用もしくは阻害作用を有しうることと、前記の多重な作用機構および治療アプローチをこのシグナル経路または酵素で使用することができる前記使用。
- 請求項1から12までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の生理学的なおよび/または病態生理学的な状態が、"悪性腫瘍、良性腫瘍、炎症性疾患、炎症、疼痛、リウマチ性疾患、関節炎性疾患、HIV感染、神経疾患もしくは神経変性疾患、リウマチ、関節炎、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、カポジ肉腫、脳および/または神経系および/または髄膜に由来する腫瘍、痴呆、アルツハイマー病、過剰増殖性疾患、乾癬、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大症(BPH)、免疫系疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、結腸腫瘍、胃腫瘍、腸管腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、白血病、黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍、咽頭腫瘍、神経膠腫、胸部腫瘍、子宮癌、子宮内膜癌、子宮膣癌腫、脳腫瘍、腺棘細胞腫、膀胱癌、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性腎障害、線維症、嚢胞性線維症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、充実性/固定腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心血管疾患、心筋疾患、血管系疾患、脈管形成性疾患、腎臓病、鼻炎、グレーブス病、局所的虚血、心不全、虚血、心肥大、腎不全、心筋細胞機能不全、高血圧、血管収縮、卒中発作、アナフィラキシーショック、血小板凝集反応、骨格筋萎縮、肥満、体重過大、グルコースホメオスタシス、鬱血性心不全、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血糖症、低血糖症、高血圧症"からなる群から選択される前記使用。
- 請求項1から13までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の医薬品が、少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質を含む前記使用。
- 請求項1から13までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の医薬品が、放射線療法および/または手術による治療の前および/または間および/または後で投与される前記使用。
- 請求項14に記載の使用であって、更なる薬理学的に有効な物質が、"DNAトポイソメラーゼIおよび/またはIIインヒビター、DNAインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化因子、ホルモンおよび/または成長因子受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、成長因子およびそれらの受容体に対する抗体、キナーゼインヒビター、アルキルリン脂質、代謝拮抗物質"からなる群から選択され、その際、前記の更なる薬理学的に有効な物質が、"アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2′,2′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、BCNU、CCNU、DTIC、5−フルオロウラシル、ハーセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、ペリフォシン、ミルテフォシン、エデルホシン、アクチノマイシンD"からなる群から選択される前記使用。
- "化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、190、191、192、193、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581および/または化合物582"からなる群から選択されるピリドピラジン、その生理学的に認容性の塩、それらのラセミ体の形、それらの純粋なエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形。
- PI3K-Aktシグナル伝達経路およびras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択される1もしくは複数のシグナル伝達経路の調節によって治療できる生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のための、請求項17に記載の少なくとも1種の化合物の薬理学的に有効な量を含む医薬組成物であって、前記の生理学的なおよび/または病態生理学的な状態が、"悪性腫瘍、良性腫瘍、炎症性疾患、炎症、疼痛、リウマチ性疾患、関節炎性疾患、HIV感染、神経疾患もしくは神経変性疾患、リウマチ、関節炎、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、カポジ肉腫、脳および/または神経系および/または髄膜に由来する腫瘍、痴呆、アルツハイマー病、過剰増殖性疾患、乾癬、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大症(BPH)、免疫系疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、結腸腫瘍、胃腫瘍、腸管腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、白血病、黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍、咽頭腫瘍、神経膠腫、胸部腫瘍、子宮癌、子宮内膜癌、子宮膣癌腫、脳腫瘍、腺棘細胞腫、膀胱癌、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性腎障害、線維症、嚢胞性線維症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、充実性/固定腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心血管疾患、心筋疾患、血管系疾患、脈管形成性疾患、腎臓病、鼻炎、グレーブス病、局所的虚血、心不全、虚血、心肥大、腎不全、心筋細胞機能不全、高血圧、血管収縮、卒中発作、アナフィラキシーショック、血小板凝集反応、骨格筋萎縮、肥満、体重過大、グルコースホメオスタシス、鬱血性心不全、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血糖症、低血糖症、高血圧症"からなる群から選択される前記医薬組成物。
- 請求項17に記載の少なくとも1種の化合物の薬理学的に有効な量を含む医薬組成物。
- 請求項19に記載の医薬組成物であって、前記の有効物質が、患者の体重1kg当たりに0.001mg〜100mgの単位用量で存在する前記医薬組成物。
- 請求項19または20に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、更に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の賦形剤および/または助剤を含有する前記医薬組成物。
- 請求項19から21までのいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質を含有する前記医薬組成物。
- 請求項22に記載の医薬組成物であって、更なる薬理学的に有効な物質が、"DNAトポイソメラーゼIおよび/またはIIインヒビター、DNAインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化因子、ホルモンおよび/または成長因子受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、成長因子およびそれらの受容体に対する抗体、キナーゼインヒビター、アルキルリン脂質、代謝拮抗物質"からなる群から選択され、前記物質が、"アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2′,2′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、BCNU、CCNU、DTIC、5−フルオロウラシル、ハーセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、ペリフォシン、ミルテフォシン、エデルホシン、アクチノマイシンD"からなる群から選択される前記医薬組成物。
- 請求項17に記載の少なくとも1種の化合物の薬理学的に有効な量と、請求項22から23までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質の薬理学的に有効な量とを含むキット。
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