CN103826636A - 吡啶并吡嗪衍生物和它们的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的吡啶并吡嗪化合物，其适用于在哺乳动物且特别是在人中治疗或预防由信号传导通路和/或酶介导和/或调节的生理学和/或病理生理学状态。

Description

吡啶并吡嗪衍生物和它们的应用
描述
技术领域
本发明涉及具有新的生物作用的吡啶并吡嗪衍生物，及它们用于在哺乳动物且特别是在人中治疗由信号传导通路介导和/或调节的生理学和/或病理生理学状态的应用。
现有技术
信号传导级联ras-Raf-Mek-Erk在细胞生长、细胞增殖、细胞凋亡、细胞粘着、细胞迁移和葡萄糖代谢中起关键作用。因此，经证明ras-Raf-Mek-Erk信号通路在根本上涉及疾病例如癌症、神经变性和炎性疾病的发病机制。因此这些信号级联的单个组件是用于多种疾病过程中的介入的重要的治疗攻击点(Weinstein-Oppenheimer C.R.等.2000，Chang F.等.2003，Katso R.等2001和Lu Y.等2003)。
下文首先分别描述ras-Raf-Mek-Erk信号通路的分子和生物化学特性。
多种生长因子、细胞因子和癌基因通过活化G-蛋白偶联的ras转导它们的促生长信号，所述G-蛋白偶联的ras的活化导致丝氨酸-苏氨酸激酶Raf的活化和促分裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MAPKK1/2或Mek1/2)的活化，并导致MAPK1和2(也称为细胞外信号调节激酶(Erk1和2))的磷酸化和活化。与其它信号通路相比，ras-Raf-Mek-Erk信号通路结合众多原致癌基因，包括配体、酪氨酸激酶受体、G-蛋白、激酶和核转录因子。在由过量表达和突变引起的肿瘤事件中酪氨酸激酶例如EGFR(Mendelsohn J.等.，2000)经常将组成性激活信号介导至下游ras-Raf-Mek-Erk信号通路。Ras突变在30%的所有人类肿瘤中发生(Khleif S.N.等.，1999，Marshall C.，1999)，在胰腺癌中发现90%的最高发生率(FriessH.等.，1996，Sirivatanauksorn V.等.，1998)。已经在多种肿瘤中描述了c-Raf的失调的表达和/或活化(Hoshino R.等.，1999，McPhillips F.等.，2001)。在66%的所有的人类恶性黑素瘤中、14%的所有的卵巢癌中和12%的所有的结肠癌中检测到B-Raf点突变(Davies H.等.，2002)。因此Erk1/2主要参与多种细胞过程、例如细胞生长、细胞增殖和细胞分化是不令人惊讶的(Lewis T.S.等.，1998，Chang F.等.，2003)。
此外，Raf激酶的成员还具有不依赖于Mek-Erk的抗细胞凋亡功能，其分子步骤尚未被完全描述。Ask1、Bcl-2、Akt和Bag1已经被描述为不依赖Mek-Erk的Raf活性的可能的相互作用的配偶体(Chen J等.，2001，Troppmaier J.等.，2003，Rapp U.R.等.，2004，Gotz R.等.，2005)。目前假设Mek-Erk-依赖性的和不依赖Mek-Erk-的信号转导机制二者均控制下游ras和Raf刺激物的活化。
ras-Raf-Mek-Erk信号通路的单个组件的多种抑制剂已经被公开和获得专利权。
激酶抑制剂、特别是ras-Raf-Mek-Erk和PI3K-Akt通路的领域的目前的发展状态在H.T.Arkenau等，2011，M.S.Chapman&J.N.Miner，2011和P.Liu等，2009的综述中描述。这些出版物包含被公开的低分子ras-Raf-Mek-Erk-和PI3K抑制剂的详尽列表。
于2006年获批的激酶抑制剂索拉非尼(Bay43-9006；WO99/32111，WO03/068223)显示丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶例如Raf、VEGFR2/3、Flt-3、PDGFR、c-Kit和其它激酶的相对非特异性抑制模式。在血管生成-诱导的晚期肿瘤疾病(例如在肾细胞癌中)中并且在具有高B-Raf突变率的黑素瘤中该抑制剂受到重视。没有描述过Bay43-9006对PI3K-Akt信号通路中的激酶的抑制。其它的Raf-特异性抑制剂如PLX-4032和GSK2118436(Arkenau H.T.等，2011)目前处于临床评价中。
若干Mek1/2抑制剂(AZD-6244、XL-518、GSK1120212及其它)目前在进行临床试验(MS Chapman&JN Miner，2011的综述)。然而，既没有公开过这些Mek抑制剂与Erk1或Erk2有相互作用，也没有公开过它们具有任何PI3K-Akt信号通路抑制功能或其同时的调节。
专利说明书WO2009/077766描述了作为RAF抑制剂的吡啶并[2，3-b]吡嗪类。
此外，专利说明书WO2008/040820、WO2008/009908和WO2005/123733分别描述了作为农业化学杀真菌剂和除草剂的吡啶并[2，3-b]吡嗪类。
韩国发明KR2008004646涉及抑制低氧诱导转录因子1(HIF-1)基因的表达的2-烯基氧基-3-乙炔基吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物和它们的药用盐。
专利说明书WO04/104002和WO04/104003描述了可以在6-或7-位被脲、硫脲、脒或胍基团取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类。这些化合物具有成为激酶特别是酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂或调节剂的特性，并详细说明了作为药物的应用。然而，未曾描述过这些化合物作为脂质激酶调节剂的应用(单独的或与酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶组合)。
此外，专利说明书WO99/17759描述了吡啶并[2，3-b]吡嗪类，除了其它基团外，其在6-位具有烷基-、芳基-和杂芳基-取代的氨甲酸酯。这些化合物要被用于调节丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。
专利说明书WO05/007099描述了作为丝氨酸/苏氨酸激酶PKB抑制剂的脲-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类等。具体描述了这些化合物在治疗癌症疾病中的应用。然而，没有给出具有这些生物学特性的脲-取代的吡啶并吡嗪类的具体实例。
在6-位和7-位被脲取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类的另外的实例在专利说明书WO05/056547中给出。该专利说明书中的化合物被描述为蛋白激酶、特别是GSK-3、Syk和JAK-3的抑制剂。除其它方面之外，给出了这些化合物在治疗增殖性疾病中的应用。没有描述这些化合物作为脂质激酶调节剂的应用(单独的或与丝氨酸/苏氨酸激酶结合的)。
专利申请WO04/005472除其它方面之外还描述了在6-位被氨基甲酸酯取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类，其作为抗菌物质抑制细菌的生长。没有述及抗肿瘤作用。
专利说明书WO03/084473、WO03/086394和WO03/086403中描述了作为丝氨酸/苏氨酸激酶Akt的活性抑制剂的某些在苯基环具有特定的烷基吡咯烷、烷基哌啶或烷基磺酰胺类基团的二苯基喹喔啉类和吡啶并[2，3-b]吡嗪类，其还可以在6-或7-位另外地具有脲或氨基甲酸酯取代基。具体描述了这些化合物在治疗癌症疾病中的应用。没有给出该文描述的作为实施例的吡啶并[2，3-b]吡嗪类化合物的生物效应的确定的适应症。
专利说明书WO03/024448描述了酰胺和丙烯酰胺-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类，其还可以包含作为另外地取代基的氨基甲酸酯，且可以用作用于治疗细胞增殖疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
出版物(S.Laufer，J.Med.Chem.2010，53(3)，1128-1137)描述了作为新的p38α促分裂原活化蛋白激酶抑制剂的先导化合物的吡啶基吡啶并吡嗪类。
在另一个出版物(M.R.Dobler，Pest Management Science，2010，66(2)，178-185)中描述了作为微管蛋白聚合促进剂的吡啶并[2，3-b]吡嗪类。
在出版物(Temple C.等.1990)中作为一个实例描述了6-乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物的合成。抗肿瘤作用没有被公开或没有变得显而易见。
R.D.Elliott的出版物(J.Org.Chem.1968)中描述了6-乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪的另外的衍生物的合成。没有描述或公开这些化合物的生物效应。
C.Temple的出版物(1968)中描述了作为潜在的抗疟药的6-乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类的合成和研究。抗肿瘤作用没有被公开或没有变得显而易见。
若干PI3K抑制剂(NVP-Bez-235、GDC-0941、XL-147及其他)进行临床试验(由Maira S.M.，等，2010综述)。
发明描述
本发明的目的是提供可以用于在哺乳动物、特别是人中治疗或预防生理学和/或病理生理学状态的新化合物，所述生理学和/或病理生理学状态由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路介导。
本发明的目的在一个方面通过制备通式(I)的化合物而令人惊讶地实现
Figure BDA0000399393040000051
其中取代基R1、R2、X具有以下含义:
X：O或S
R1
(I)未被取代的或被取代的芳基，其中所述芳基可以被一个或多个、相同的或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、O-(-CH2-CH2-O-)n-CH2-CH2-OH、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OC(O)-NH-烷基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、O-CO2-烷基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-杂环基；SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基所取代，n可以具有0、1、2或3的值，且所述烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、烷基-环烷基-、烷基-杂环基-、烷基-芳基-和烷基-杂芳基取代基本身又可以被取代，
(II)未被取代的或被取代的杂芳基，其中所述杂芳基可以被一个或多个、相同的或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、烷基-环烷基、烷基-杂环基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、芳基或杂芳基所取代，且所述烷基-、环烷基-、杂环基-、烷基-环烷基、烷基-杂环基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、芳基-和杂芳基取代基本身又可以被取代，
(III)NR3R4，其中R3和R4彼此独立地可以是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基-环烷基、烷基-杂环基、烷基-芳基或烷基-杂芳基，且所述烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基、烷基-环烷基、烷基-杂环基、烷基-芳基或烷基-杂芳基取代基本身又可以被取代，
或R3和R4一起意指环烷基或杂环基，其中，环烷基和杂环基本身又可以被取代，
且R2
(I)未被取代的或被取代的烷基-芳基，其中所述烷基-芳基可以被一个或多个、相同的或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、＝O、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基所取代，
(II)未被取代的或被取代的烷基-杂芳基，其中所述烷基-杂芳基可以被一个或多个、相同的或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基所取代，
其生理学耐受的盐，其外消旋物形式，其纯的对映异构体和/或非对映异构体形式或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式或其互变异构体形式；
其可以用于制备药物，所述药物用于在哺乳动物中治疗或预防由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路介导的生理学和/或病理生理学状态。
在一个优选的实施方案中，制备可以用于制备药物的通式(I)的化合物，其中烷基选自:“甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基(butinyl)、戊烯基、戊炔基(pentinyl)、己烯基、己炔基(hexinyl)、庚烯基、庚炔基(heptinyl)、辛烯基、辛炔基(octinyl)”，所述药物用于在哺乳动物中治疗或预防由选自PI3K-Akt信号传导通路和/或ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路的信号传导通路介导的生理学和/或病理生理学状态。
在一个进一步优选的实施方案中，为前述应用制备通式(I)的化合物，其中所述杂环基选自:“四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基”。
在一个进一步优选的实施方案中，为前述应用制备通式(I)的化合物，其中所述杂芳基选自:“吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基”。
在一个进一步优选的实施方案中，为前述应用制备通式(I)的化合物，其中烷基选自:“甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基”，和/或其中所述杂环基选自:“四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基”，和/或所述杂芳基选自:“吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、苯并咪唑基，、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基”。
本发明的目的在另一个方面通过制备选自以下的吡啶并吡嗪类化合物而令人惊讶地实现:
化合物90:1-[3-(4-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000101
化合物91:1-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000102
化合物92:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
化合物93:1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物94:1-[3-(3H-苯并咪唑（Benzoimidazol）-5-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000112
化合物95:1-[3-(3-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000113
化合物96:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-哌嗪-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲盐酸盐
Figure BDA0000399393040000114
化合物97:1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-对甲苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000115
化合物98:1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000121
化合物99:1-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000122
化合物100:1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000123
化合物101:1-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000124
化合物102:1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物103:1-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物104:1-[3-(3-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000131
化合物105:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2H-吡唑-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
化合物106:1-[3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000133
化合物107:乙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
化合物108:1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000135
化合物109:1-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000136
化合物110:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000141
化合物111:1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-脲
Figure BDA0000399393040000142
化合物112:1-[3-(2，3-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物113:1-[3-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000144
化合物114:1-[3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000145
化合物115:1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000151
化合物116:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(哌啶-4-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000152
化合物117:1-(4-苯基-丁基)-3-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲
Figure BDA0000399393040000153
化合物118:1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000154
化合物119:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-丙基氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
化合物120:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-邻甲苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000161
化合物121:3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸乙酯
Figure BDA0000399393040000162
化合物122:乙基-氨基甲酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure BDA0000399393040000163
化合物123:1-[3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000164
化合物124:1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000165
化合物125:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000171
化合物126:1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000172
化合物127:1-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000173
化合物128:1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000174
化合物129:1-[3-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000175
化合物130:1-[3-(2-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000176
化合物131:1-(4-氧代-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000181
化合物132:碳酸乙酯4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure BDA0000399393040000182
化合物133:1-[3-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000183
化合物134:1-[3-(4-羟基-环己基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物135:2，2-二甲基-丙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure BDA0000399393040000185
化合物137:1-[3-(4-甲硫基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000191
化合物138:1-[3-(3-氰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物139:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000193
化合物140:1-{3-[(S)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000194
化合物141:1-[3-(3-羟基-4，5-二甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000195
化合物142:1-{3-[1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物144:1-[3-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000202
化合物145:1-{3-[4-甲氧基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000203
化合物146:1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000204
化合物147:1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000211
化合物148:1-[3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000212
化合物149:1-(3-呋喃-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000213
化合物150:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000214
化合物151:1-[3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000215
化合物152:1-(3-呋喃-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000221
化合物153:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000222
化合物154:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-哌啶-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000223
化合物155:1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000224
化合物156:1-[3-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000225
化合物157:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000231
化合物158:1-[3-(3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000232
化合物159:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000233
化合物160:1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000234
化合物161:1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000235
化合物162:1-{3-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000241
化合物163:1-{3-[1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000242
化合物164:1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000243
化合物165:磷酸单-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基)酯
Figure BDA0000399393040000244
化合物166:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000245
化合物167:1-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000251
化合物168:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲
Figure BDA0000399393040000252
化合物169:1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
化合物170:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000254
化合物171:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000255
化合物172:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯烷-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
化合物173:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯烷-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
化合物174:1-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000263
化合物175:1-[3-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000264
化合物176:1-(3-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000265
化合物177:1-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000271
化合物178:1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000272
化合物179:1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物180:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000274
化合物181:1-[3-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000275
化合物182:1-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物183:1-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000282
化合物184:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000283
化合物185:1-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000284
化合物186:1-[3-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000285
化合物187:1-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000291
化合物188:1-[3-(4-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000292
化合物189:1-{3-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000293
化合物194:2-甲氧基-4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸
Figure BDA0000399393040000294
化合物195:(S)-2-氨基-3-(4-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基)-丙酸盐酸盐
化合物196:3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸
化合物197:(S)-2-氨基-3-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基}-苯基)-丙酸
化合物198:3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸
Figure BDA0000399393040000303
化合物199:1-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000304
化合物200:外消旋（rac）1-{3-[4-(2-羟基-丙氧基)-苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000305
化合物201:1-(3-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000306
化合物202:
1-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000311
化合物203:1-[3-(3-甲氧基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000312
化合物204:1-{3-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000313
化合物205:1-{3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基甲基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000314
化合物206:甲磺酸3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3基}-苄基酯
Figure BDA0000399393040000315
化合物207:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[3-(2-吗啉-4基-乙氧基甲基)苯基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲
Figure BDA0000399393040000321
化合物208:乙基-氨基甲酸3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苄基酯
Figure BDA0000399393040000322
化合物209:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[3-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基氧甲基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲
Figure BDA0000399393040000323
其可以用于制备药物，所述药物用于在哺乳动物中治疗或预防由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路介导的生理学和/或病理生理学状态。
为了避免歧义:当上文所示的明确的化合物的化学结构和化学名错误地不相互匹配时，应由化学结构毫无疑义地定义该特定的明确的化合物。
具有通式(I)的前述通式化合物和优选的实施方案以及明确说明的吡啶并吡嗪类化合物90-189、194-209在下文统称为“本发明化合物”。
所指明的用于解释具有通式(I)的本发明化合物、优选的实施方案和化合物90-189、194-209的表述和术语基本上具有以下含义，除非在说明书和权利要求中另有说明：
在本发明的上下文中，表述“烷基”包括无环的饱和的或不饱和的烃基，所述烃基可以是支链的或直链的，且具有1至8个碳原子，即C1-8-链烷基、C2-8-链烯基和C2-8-炔基。链烯基具有至少一个C-C双键，且炔基具有至少一个C-C叁键。炔基还可另外地具有至少一个C-C双键。优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛二烯基和辛炔基。
用于本发明目的，表述“环烷基”意指具有1至3个环、具有3至20个、优选3至12个碳原子的环状的非芳族烃，其可以是饱和的或不饱和的、更优选是(C3-C8)环烷基。环烷基可以是二环或多环系统的一部分，其中，例如，环烷基通过任何可能的和需要的环成员稠合于如本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基。与通式(I)的化合物的键合可以通过环烷基的任何可能的环成员实现。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。
表述“杂环基”表示3-至14-元的、优选3-、4-、5-、6-、7-或8-元的环状的有机基团，其包含至少1个杂原子、任选地包含2、3、4或5个杂原子、尤其是氮原子、氧原子和/或硫原子，所述杂原子是相同的或不同的，且所述环状基团是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。杂环基还可以是二环或多环系统的一部分，其中，例如，杂环基通过任何可能的和需要的环成员稠合于如本文所定义的芳基、杂芳基或环烷基。与通式(I)的化合物的键合可以通过杂环基的任何可能的环成员实现。优选的杂环基为四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫杂吡咯烷基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基和噁二唑基。
在本发明的上下文中，表述“芳基”意指具有3至14个碳原子、优选5至14个碳原子、更优选6至14个碳原子的芳族的烃。芳基还可以是二环或多环系统的一部分，其中，例如，芳基通过任何可能的和需要的环成员稠合于如本文所定义的杂环基、杂芳基或环烷基，例如稠合于四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、噻唑烷、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑。与通式(I)的化合物的键合可以通过芳基的任何可能的环成员实现。优选的芳基为苯基、联苯基、萘基和蒽基，但是茚满基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基同样优选。
表述“杂芳基”表示5-、6-或7-元的环状芳族基团，其包含至少1个杂原子，当适合时也可包含2、3、4或5个杂原子、尤其是氮、氧和/或硫，所述杂原子是相同的或不同的。氮原子的数量优选为0至3，氧原子和硫原子的数量优选为0或1。杂芳基还可以是二环或多环系统的一部分，其中，例如，杂芳基通过任何可能的和需要的环成员稠合于如本文所定义的杂环基、芳基或环烷基。与通式(I)的化合物的键合可以通过杂芳基的任何可能的环成员实现。优选的杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑、四唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。
用于本发明目的，表述“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳基烷基”意指烷基、环烷基、杂环基(heterocycl)、芳基和杂芳基各自如本文所定义，且所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过烷基、优选C1-C8-烷基、更优选C1-C5-烷基结合于通式(I)的化合物。
与“烷基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”、“杂芳基”、“烷基-环烷基”、“烷基-杂环基”、“烷基-芳基”和“烷基-杂芳基”相关的术语被取代的在本发明的意义上被理解为一个或多个氢基团被以下基团取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH-烷基、NH-芳基、N(烷基)2、NO2、SH、S-烷基、SO2-烷基、OH、OCHF2、OCF3、OMe、OEt、O-CH2-CH2-OMe；O-CH2-CH2-OH；O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OMe；O-CH2-CH2-NMe2；O-CH2-CH2-吗啉基；O-烷基-芳基、O-芳基、-O-CH-O-；O-C(O)-NHEt、OSO2Me、OSO3H、OP(O)(OH)2、CHO、CO2H、SO3H、烷基、烷基-OH或4-甲基-哌嗪-1-基甲基，除非在说明书上文和权利要求书中被明确定义。所述取代基可以是相同的或不同的，且所述取代可以出现在所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任何任意和可能的位置。
在本发明的上下文中，表述“卤素”包括卤素原子氟、氯、溴和碘。
多取代的基团应被理解为在不同的或相同的原子上被多取代、例如二取代、三取代的那些，例如，如在CF3、-CH2CF3的情况中在相同的C原子上被三取代，或如在–CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况中在不同的位置被三取代。所述多取代可以由相同的或不同的取代基进行。
只要本发明化合物具有至少一个不对称中心，它们就可以以它们的外消旋物的形式、以纯的对映异构体和/或非对映异构体的形式或以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。所述混合物可以以所述立体异构体的任意混合比例存在。
因此，例如，可以通过本身已知的方法将具有一个或多个手性中心且以它们的外消旋物存在的本发明化合物分离为它们的旋光异构体，即对映异构体或非对映异构体。所述分离可以通过以下所述进行：通过用手性相的柱分离或通过从旋光的溶剂重结晶或通过使用旋光的酸或碱或者通过用旋光的试剂(例如，旋光的醇)衍生化、随后分离该残余物。
本发明化合物可以以它们的双键异构体的形式作为“纯的”E或Z异构体存在，或者以这些双键异构体的混合物的形式存在。
只要有可能，本发明化合物可以以互变异构体形式存在。
如果它们具有足够碱性的基团，例如，伯胺、仲胺或叔胺，可以使用无机酸和有机酸将本发明化合物转化为它们的生理学可相容的的盐。本发明化合物的可药用盐用以下酸形成：盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、磺基乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、外消旋酸、亚甲基双羟萘酸（embonic acid）、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸。形成的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐(formiate)、乙酸盐、三氟甲磺酸盐、磺基乙酸盐(sulfoacetate)、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、亚甲基双羟萘酸盐（embonate）、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、谷氨酰胺和天冬氨酸盐等。所形成的本发明化合物的盐的化学计量可以是1的整数或非整数倍。
如果它们包含足够酸性的基团，例如羧基，例如，可以使用无机碱和有机碱将本发明化合物转化为它们的生理学可相容的的盐。可能的无机碱为例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，可能的有机碱为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。所形成的本发明化合物的盐的化学计量可以是1的整数或非整数倍。
同样优选的为本发明化合物的溶剂化物、且特别是水合物，其可以例如通过从溶剂或从水溶液中结晶来获得。在本文中，一个、两个、三个或任意数量的溶剂或水分子可以与本发明化合物结合以形成溶剂化物和水合物。
已知化学物形成以不同的有序状态存在的固体，其被称为多晶型形式或变型。多晶型物质的各种变型可能在它们的物理性质方面差异很大。本发明的化合物可以以多种多晶型形式存在，在这种情况中，某些变型可能是亚稳的。
本发明化合物同样可以以任何前药形式存在，例如，酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，其中实际的生物活性形式仅通过分解代谢释放。
还已知化学物质在体内转化为代谢产物，其任选地也可以诱导期望的生物效应，甚至可能以更独特的形式诱导期望的生物效应。
本发明化合物的相应的前药和代谢产物也应当被认为属于本发明。
目前令人惊讶地和有利地确定了本发明化合物可以同时作用于一种或多种信号传导通路或酶或对其具有调节或抑制作用。在本文中，已发现本发明化合物可以高选择性地发挥或具有调节或抑制作用。
本发明化合物这种令人惊讶的有利的作用使得可以在对一种或多种信号传导通路的治疗或调节敏感的或由一种或多种信号传导通路介导的生理学和/或病理生理学状态或临床现象中寻求多种治疗途径。
还令人惊讶地和有利地确定了：本发明化合物还可以高选择性地发挥作用或者对ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路或它们的酶具有调节或抑制作用，且上文所述的多重的作用机制和治疗方法还可以使用该信号通路或酶实现，包含药理活性量的至少一种选自以下的化合物：“化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和/或化合物209”和任选地包含药学可相容的赋形剂和/或辅助剂涵盖在本发明中。
根据本发明，将术语“调节”理解如下:“激活、部分激活、抑制、部分抑制”。在这种情况中，本领域普通技术人员能够通过常规的测量和测定方法测量和测定所述激活、部分激活、抑制、部分抑制。因此，可以相对于完全激活测定和确定部分激活；同样，可以相对于完全抑制测定和确定部分抑制。
根据本发明，术语“抑制和/或阻滞”理解如下:“部分或完全抑制和/或阻滞”。在这种情况中，本领域普通技术人员能够通过常规的测量和测定方法测定和确定所述抑制和/或阻滞。因此，例如可以相对于完全抑制和/或阻滞测定和确定部分抑制和/或阻滞。
在本发明的范围内，在与“酶”和/或“激酶”相关时，术语“调节”和“抑制和/或阻滞”均涉及相应的酶和/或激酶的非活性形式(酶非活性的)和/或活性形式(酶活性的)。在本发明的范围内，这意指本发明化合物可以对酶和/或激酶的非活性形式、活性形式或这两种形式具有调节作用。
在进一步的方面，通过制备本发明化合物令人惊讶地实现了本发明目的，所述化合物可以用于制备用于在哺乳动物中治疗或预防生理学和/或病理生理学状态的药物，其中所述治疗或预防由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路的调节实现。
在进一步的方面，通过制备本发明化合物令人惊讶地实现了本发明目的，所述化合物可以用于制备用于在哺乳动物中治疗或预防由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路介导的生理学和/或病理生理学状态的药物。
在进一步的方面，通过制备本发明化合物令人惊讶地实现了本发明目的，所述化合物可以用于制备用于在哺乳动物中治疗或预防生理学和/或病理生理学状态的药物，其中所述治疗或预防由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路的调节实现。
在一个优选的实施方案中，为上文所述的应用制备本发明化合物，其中ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路的调节由一种或多种酶的调节实现，所述酶选自“酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸激酶、细胞质酪氨酸激酶、细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶”，且优选地选自:“Erk、Erk1、Erk2”。
在进一步的方面，通过制备根据上文所述的方面、优选的实施方案和应用的本发明化合物令人惊讶地实现了本发明目的，所述化合物可以用于制备用于在哺乳动物中治疗或预防生理学和/或病理生理学状态的药物，其中所述治疗或预防由一种或多种酶的调节实现。
在一个进一步优选的实施方案中，为上文所述的应用而制备本发明化合物，其中所述调节为抑制。
可以在本发明的范围内将本发明化合物施用于所有已知的哺乳动物、特别是人，用于治疗和/或预防。
在另一个优选的实施方案中，为上文所述的应用而制备本发明化合物，其中所述哺乳动物选自:“人、驯养动物、家畜、宠物、肉牛、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、矮马、驴、驴骡（hinny）、骡、野兔、兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”，且优选为人。
本发明化合物可以在本发明的范围内用于治疗和/或预防所有已知的生理学和/或病理生理学状态。
在一个优选的实施方案中，为上文所述的应用而制备本发明化合物，其中所述生理学和/或病理生理学状态选自:“恶性肿瘤、良性肿瘤、炎性疾病、炎症、疼痛、风湿性疾病、关节炎疾病、HIV感染、神经病学上的或神经变性疾病、风湿病、关节炎、AIDS、ARC(艾滋病相关症侯群)、卡波西肉瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、痴呆、阿尔茨海默病、过度增殖性疾病、银屑病、子宫内膜异位症、瘢痕形成、良性前列腺增生(BPH)、免疫系统疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、结肠肿瘤、胃肿瘤、肠肿瘤、肺肿瘤、胰肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、白血病、黑素瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、头部肿瘤、喉肿瘤、神经胶质瘤、乳腺肿瘤、子宫癌、子宫内膜癌、子宫宫颈癌(cervico-uterine carcinoma)、脑肿瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃肿瘤、结肠直肠肿瘤、食道癌、妇科肿瘤(gynocological tumour)、卵巢肿瘤、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性肾病、纤维变性疾病、囊性纤维化、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征(thrombotic microangiopathy syndrome)、器官移植排斥、肾小球病、代谢病、实体/固定肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、哮喘、变态反应、变态反应性疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病、纤维变性、动脉粥样硬化、心脏疾病、心血管疾病、心肌疾病、血管疾病、血管生成性疾病(angiogenetic diseases)、肾疾病、鼻炎、格雷夫斯病、局灶性缺血、心力衰竭、缺血、心脏肥大、肾衰竭、心肌细胞功能障碍、高血压、血管收缩、中风、过敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎缩、肥胖症、超重、葡萄糖稳态(glucosis homeostasis)、充血性心功能不全、咽痛、心脏病发作、心脏梗塞、高血糖、低血糖、高血压病”。
在本发明的另一个方面，通过制备根据上文所述的方面、优选的实施方案和应用的化合物令人惊讶地实现了本发明目的，所述化合物可以用于制备用于在哺乳动物中治疗或预防生理学和/或病理生理学状态的药物，其中所述药物包含至少一种另外的药理活性物质。
在本发明的另一个方面，通过制备根据上文所述的方面、优选的实施方案和应用的化合物令人惊讶地实现了本发明目的，所述化合物可以用于制备用于在哺乳动物中治疗或预防生理学和/或病理生理学状态的药物，其中将所述药物在用至少一种另外的药理活性物质治疗前和/或治疗期间和/或治疗后施用。
在本发明的另一个方面，通过制备根据上文所述的方面、优选的实施方案和应用的化合物令人惊讶地实现本发明目的，所述化合物可以用于制备用于在哺乳动物中治疗或预防生理学和/或病理生理学状态的药物，其中将所述药物在用放射疗法和/或手术治疗前和/或治疗期间和/或治疗后施用。
可以在本发明的范围内将本发明化合物与所有已知的药理活性物质以所述的联合治疗的方式一起施用。
在一个优选的实施方案中，为上文所述的应用而制备本发明化合物，其中所述另外的药理活性物质选自:“DNA拓扑异构酶I和/或II抑制剂、DNA嵌入剂、烷化剂、微管去稳定剂(microtubuli destabilisors)、激素和/或生长因子受体激动剂和/或拮抗剂、针对生长因子和它们的受体的抗体、激酶抑制剂、烷基磷脂、抗代谢物”。
在一个优选的实施方案中，为上文所述的应用制备本发明化合物，其中另外的药理活性物质选自:“天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤（erythrohydroxynonyladenine）、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸、磷酸氟达拉滨、氟羟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、奥沙利铂、喷司他丁、N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷、长春瑞宾（vinorelbin）、埃坡霉素、吉西他滨、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟尿嘧啶、赫赛汀、阿瓦斯丁、爱必妥、索拉非尼、格列卫、易瑞沙、它赛瓦、雷帕霉素、哌立福辛、米替福新、依地福新、放线菌素D”。
口服施用可以例如作为片剂、胶囊、凝胶胶囊(gel capsule)、糖锭剂、颗粒剂或粉末剂以固体形式进行，还可以以可饮用溶液形式进行。用于口服施用，上文所定义的本发明的新化合物可以与已知的生理学上相容的辅助剂和赋形剂组合，例如阿拉伯胶、滑石粉、淀粉、糖例如甘露醇、甲基纤维素、乳糖、明胶、表面活性剂、硬脂酸镁、环糊精、水性或非水性赋形剂、稀释剂、分散剂、乳化剂、滑润剂、防腐剂和矫味剂(例如醚油(ether oils))。本发明化合物还可在微粒、例如纳米粒组合物中分散。
非口服施用可以例如通过无菌水性溶液或油性溶液、混悬液或乳液的静脉内、皮下或肌内注射、通过植入物或通过软膏剂、乳膏剂或栓剂进行。任选地，施用可以作为延迟释放的形式进行。植入物可以包含惰性材料、例如生物可降解的高分子材料或合成的硅酮类例如硅橡胶。阴道内施用可以例如通过阴道环进行。子宫内施用可以例如通过阴道隔膜（diaphragm）或其它适合的子宫内避孕器进行。此外，透皮施用可以特别通过例如适于该目的的制剂和/或适合的方式例如硬膏剂提供。
如已经说明过的那样，本发明的新化合物还可与另外的药物活性物质组合。在组合治疗的范围内，各单独的活性组分可以同时地或分开地、并通过相同的途径(例如经口)或通过独立的途径(例如经口和注射)施用。它们在单位剂量中可以以相同的或不同的量存在或施用。某个剂量方案可以被应用，只要其看起来适合即可。这样，可以将大量本发明的新化合物彼此组合。
剂量可以根据适应症的类型、疾病的严重性、施用的类型、待治疗受试者的年龄、性别、体重和敏感性在宽的范围内变化。确定所述组合的药物组合物“药理学有效量”是在本领域技术人员能力范围之内的。所述施用可以以单一剂量或多个分开的剂量进行。
适合的单位剂量为每kg患者体重0.001mg至100mg的活性物质，即至少一种本发明化合物和任选另外的药物活性物质。
在本发明的另一个方面，因此包含药理活性量的至少一种选自以下的化合物:“化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和/或化合物209”并任选地包含药学可相容的赋形剂和/或辅助剂的药物组合物涵盖在本发明中。
优选的和特别优选的药物组合物为包含上述优选的本发明化合物中的至少一种的那些药物组合物。本发明的药物组合物除了包含至少一种如之前定义的本发明化合物之外，还可以包含至少一种如上文已经详述的另外的药物活性物质。
本发明的药物组合物包含药理活性量的如上文所定义的新的本发明化合物中的至少一种，其优选为单位剂量，例如上述的单位剂量，且优选为允许口服施用的施用形式。
就包含本发明化合物的药物组合物而言以及就本发明化合物作为药物的应用而言，参见关于本发明的新化合物的应用本身就使用和施用的可能性的论述。
在本发明的另一个方面，通过制备包含药理活性量至少一种优选的上文所示的本发明化合物和药理活性量的至少一种如上文所定义的另外的药理活性物质的药盒令人惊讶地解决了本发明目的。
具有通式(I)的本发明化合物以及优选的示例性的实施方案、特别是“化合物90－189、194－209”的命名使用使用AutoNom2000–软件(ISISTM/Draw2.5；MDL)得出。
本发明化合物的通用合成规则
下文解释了用于制备本发明的取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪的方法。
本发明化合物可以根据本领域技术人员已知的相应的方法获得。此外，参见专利说明书WO2004/104002、WO2004/104003、WO2007/054556和WO2008/138878或参见用于制备根据本发明的化合物的文献中已知的相应的方法。为制备本发明的起始化合物、中间体化合物和吡啶并吡嗪，参见以下主要文献等，其内容由此称为本申请的公开内容的一个部分：
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本发明将根据以下实施例被详细地解释，但不限于这些实施例。
实施例
化合物90
1-[3-(4-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000451
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.08(s，1H)，9.41(s，1H)，9.33(s，1H)，8.30(m，3H)，7.59(d，1H)，7.22(m，5H)，7.14(m，3H)，4.57(m，1H)，4.21(m，2H)，3.80(m，2H)，3.62(m，2H)，3.56(m，2H)，3.50(m，2H)，3.44(m，2H)，3.34(m，2H)，2.68(m，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:142℃
化合物91
1-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=12.61(s，1H)，9.99(s，1H)，9.18(s，1H)，8.90(m，3H)，8.28(d，1H)，7.61(d，1H)，7.20(m，4H)，7.13(m，1H)，3.12(m，2H)，2.64(m，2H)，2.50(m，6H)，1.73(m，2H)，1.58(m，2H)，ppm
mp:299-300℃
化合物92
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.10(s，1H)，9.32(s，1H)，9.11(s，1H)，8.35(d，1H)，7.62(m，2H)，7.20(m，4H)，7.12(m，1H)，6.99(d，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.33(m，2H)，2.64(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)ppm
mp:135-138℃
化合物93
1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000461
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.73(s，1H)，9.39(s，1H)，9.11(s，1H)，8.63(s，1H)，8.04(d，1H)，7.21(m，6H)，3.75(m，4H)，3.28(m，2H)，2.64(m，2H)，2.39(m，4H)，2.22(s，3H)，1.73(m，2H)，1.54(m，2H)ppm
mp:181-183℃
化合物94
1-[3-(3H-苯并咪唑-5-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000462
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=12.72(m，1H)，10.08(s，1H)，9.52(s，1H)，9.35(s，1H)，8.60(m，3H)，8.36(m，2H)，8.23(bs，1H)，7.74(bs，1H)，7.62(m，1H)，7.20(m，5H)，3.35(m，2H)，2.67(m，2H)，1.76(m，2H)，1.61(m，2H)ppm
mp:226℃
化合物95
1-[3-(3-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000463
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ==10.07(s，1H)，9.28(s，1H)，9.22(s，1H)，8.34(d，1H)，7.65(d，1H)，7.51(m，1H)，7.43(d，1H)，7.22(m，5H)，7.13(m，1H)，6.77(m，1H)，5.33(s，2H)，3.33(m，2H)，2.66(m，2H)，1.71(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:200-203℃
化合物96
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-哌嗪-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲盐酸盐
Figure BDA0000399393040000471
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.79(m，1H)，9.26(s，1H)，8.93(bs，1H)，8.68(m，1H)，8.09(m，1H)，7.23(m，6H)，3.99(m，4H)，3.29(m，6H)，2.64(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)ppm
mp:209-211℃
化合物97
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-对甲苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000472
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.79(m，1H)，10.00(s，1H)，9.24(bs，1H)，9.15(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(m，2H)，7.54(m，2H)，7.10(d，2H)，7.02(d，2H)，3.95(s，3H)，3.34(m，2H)，2.24(s，3H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)ppm
mp:202-204℃
化合物98
1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000481
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.01(s，1H)，9.46(s，1H)，9.19(s，1H)，8.33(d，1H)，7.95(m，2H)，7.65(d，1H)，7.16(m，6H)，3.87(m，7H)，2.64(m，2H)，1.74(m，2H)，1.59(m，2H)，1.22(d，3H)ppm
mp:195-197℃
化合物99
1-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.03(s，1H)，9.24(s，1H)，9.17(s，1H)，8.25(m，2H)，7.55(m，1H)，7.25(m，2H)，7.03(m，2H)，3.98(s，3H)，2.69(m，2H)，1.74(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:197-200℃
化合物100
1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000483
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.97(s，1H)，9.19(s，1H)，9.16(s，1H)，8.61(s，1H)，8.27(m，2H)，7.52(m，1H)，7.38(m，2H)，7.24(m，2H)，7.12(m，1H)，4.16(m，2H)，3.19(m，2H)，1.68(m，2H)，1.76(m，2H)，1.31(m，6H)，0.87(m，3H)ppm
mp:205-207℃
化合物101
1-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000491
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.05(s，1H)，9.31(s，1H)，9.21(s，1H)，8.32(s，1H)，7.85(m，1H)，7.60(m，1H)，7.21(m，4H)，7.13(m，1H)，6.78(s，1H)，6.70(m，1H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.33(m，2H)，2.65(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，2H)ppm
mp:200-203℃
化合物102
1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000492
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.09(s，1H)，9.29(s，1H)，9.26(s，1H)，8.36(s，1H)，7.84(m，1H)，7.65(m，1H)，7.53(m，1H)，7.25(m，1H)，7.19(m，4H)，7.12(m，1H)，4.20(m，2H)，2.64(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，2H)，1.36(m，3H)ppm
mp:173-175℃
化合物103
1-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000493
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.87(s，1H)，10.12(s，1H)，9.47(s，1H)，9.35(s，1H)，8.36(m，3H)，7.62(m，1H)，7.21(m，5H)，7.11(m，1H)，2.70(m，2H)，1.78(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:271-273℃
化合物104
1-[3-(3-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.10(s，1H)，9.75(s，1H)，9.36(s，1H)，9.25(s，1H)，8.36(m，1H)，7.73(m，2H)，7.65(m，1H)，7.38(m，1H)，7.21(m，4H)，7.12(m，1H)，6.989(m，1H)，3.34(m，2H)，2.67(m，2H)，1.73(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:226-228℃
化合物105
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2H-吡唑-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000502
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=13.44(s，1H)，10.07(s，1H)，9.38(s，1H)，9.27(s，1H)，8.33(m，1H)，7.95(m，1H)，7.62(m，1H)，7.24(m，4H)，7.16(m，1H)，6.97(m，1H)，3.33(m，2H)，2.67(m，2H)，1.73(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:280℃(分解)
化合物106
1-[3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000503
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.10(s，1H)，9.80(s，1H)，9.31(s，1H)，8.95(s，1H)，8.35(m，1H)，7.62(m，1H)，7.52(m，1H)，7.18(m，4H)，7.12(m，1H)，6.78(s，1H)，2.63(m，2H)，2.41(s，3H)，1.70(m，2H)，1.56(m，2H)ppm
mp:207-210℃
化合物107
乙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure BDA0000399393040000511
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.13(s，1H)，9.45(s，1H)，9.31(s，1H)，8.36(m，3H)，7.65(m，1H)，7.35(d，2H)，7.21(m，4H)，7.12(m，1H)，3.34(m，2H)，2.67(m，2H)，2.33(s，3H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:220℃
化合物108
1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-
丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000512
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.01(s，1H)，9.26(s，1H)，9.16(s，1H)，8.62(s，1H)，8.26(m，2H)，7.55(m，1H)，7.23(m，4H)，7.14(m，1H)，4.23(m，2H)，3.33(m，2H)，2.68(s，3H)，1.73(m，2H)，1.60(m，2H)，1.44(t，3H)ppm
mp:207-208℃
化合物109
1-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁
基)-脲
Figure BDA0000399393040000513
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.95(s，1H)，10.08(s，1H)，9.40(s，1H)，9.35(s，1H)，8.51(m，1H)，8.32(m，1H)，8.20(m，1H)，7.59(m，1H)，7.22(m，4H)，7.13(m，2H)，3.33(m，2H)，2.70(m，2H)，1.77(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:238-241℃
化合物110
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.17(s，1H)，9.52(s，1H)，9.49(m，1H)，9.27(s，1H)，8.76(m，1H)，8.64(m，1H)，8.39(m，1H)，7.68(m，1H)，7.61(m，1H)，7.21(m，4H)，7.12(m，1H)，3.34(m，2H)，2.67(m，2H)，1.74(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
化合物111
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-脲
Figure BDA0000399393040000522
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.08(s，1H)，9.60(s，1H)，9.15(s，1H)，7.52(s，1H)，8.27(d，1H)，8.23(s，1H)，7.53(d，1H)，7.09(m，4H)，3.95(s，3H)，3.36(m，2H)，2.94(m，1H)，2.85(m，2H)，2.62(m，1H)，2.03(m，2H)，1.55(m，1H)ppm
mp:230-233℃
化合物112
1-[3-(2，3-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000523
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.04(s，1H)，9.22(s，1H)，9.10(s，1H)，7.52(s，1H)，8.37(d，1H)，7.68(s，1H)，7.37(m，1H)，7.26(m，2H)，7.17(m，4H)，7.11(m，1H)，3.90(s，3H)，3.85(m，1H)，3.77(s，3H)，2.61(m，2H)，1.71(m，2H)，1.54(m，2H)，1.18(d，3H)ppm
mp:150-153℃
化合物113
1-[3-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000531
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.11(s，1H)，9.25(s，2H)，8.58(s，1H)，8.31(d，1H)，7.57(m，6H)，7.14(m，4H)，7.05(m，1H)，3.31(m，2H)，2.65(s，3H)，2.62(m，2H)，1.73(m，2H)，1.57(m，2H)ppm
mp:224-226℃
化合物114
1-[3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.01(s，1H)，9.26(s，1H)，9.16(s，1H)，8.61(s，1H)，8.27(m，2H)，7.55(d，1H)，7.23(m，4H)，7.13(m，1H)，4.19(m，2H)，3.33(m，2H)，2.68(m，2H)，2.55(m，2H)，1.81(m，2H)，1.72(m，2H)，1.59(m，2H)，1.28(m，2H)，0.90(t，3H)ppm
化合物115
1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000533
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.01(s，1H)，9.26(s，1H)，9.15(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(m，2H)，7.54(d，1H)，7.13(d，2H)，6.78(d，2H)，3.94(s，3H)，3.68(s，3H)，3.30(m，2H)，2.60(m，2H)，1.68(m，2H)，1.57(m，2H)，ppm
mp:195-196℃
化合物116
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(哌啶-4-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000541
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.14(bs，1H)，9.09(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.12(m，4H)，7.22(m，6H)，4.61(m，2H)，3.38(m，2H)，3.27(m，2H)，3.12(m，2H)，2.65(m，2H)，2.03(m，2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，4H)ppm
mp:243(分解)
化合物117
1-(4-苯基-丁基)-3-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲
Figure BDA0000399393040000542
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.65(s，1H)，9.12(bs，1H)，8.49(m，2H)，8.43(m，1H)，8.23(m，1H)，8.00(m，1H)，7.34(m，2H)，7.18(m，6H)，4.61(m，2H)，3.24(m，2H)，2.59(m，2H)，1.76(m，2H)，1.49(m，2H)ppm
化合物118
1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000551
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.08(s，1H)，9.41(s，1H)，9.33(s，1H)，8.31(m，3H)，7.59(m，1H)，7.22(m，4H)，7.12(m，3H)，3.87(s，3H)，3.34(m，2H)，2.68(m，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:200-203℃
化合物119
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-丙基氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000552
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.62(s，1H)，9.33(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.96(m，1H)，7.83(m，1H)，7.21(m，6H)，3.32(m，2H)，3.26(m，2H)，2.65(m，2H)，1.72(m，2H)，1.57(m，4H)，0.91(m，3H)ppm
mp:118-120℃
化合物120
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-邻甲苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000553
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.15(s，1H)，9.27(bs，1H)，9.00(s，1H)，8.39(m，1H)，7.68(m，1H)，7.62(m，1H)，7.41(m，3H)，7.17(m，4H)，7.11(m，1H)，2.62(m，2H)，2.43(s，3H)，1.69(m，2H)，1.56(m，2H)ppm
mp:158-160℃
化合物121
3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸乙酯
Figure BDA0000399393040000561
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.16(s，1H)，9.52(s，1H)，9.28(bs，1H)，8.89(s，1H)，8.59(m，1H)，8.40(m，1H)，8.15(m，1H)，7.75(m，1H)，7.70(m，1H)，7.16(m，5H)，4.37(m，2H)，3.35(s，2H)，2.68(m，2H)，1.76(m，2H)，1.61(m，2H)，1.36(m，3H)ppm
mp:190-191℃
化合物122
乙基-氨基甲酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure BDA0000399393040000562
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.12(s，1H)，9.44(s，1H)，9.30(bs，1H)，8.33(m，3H)，7.86(m，1H)，7.64(m，1H)，7.31(m，2H)，7.21(m，4H)，7.12(m，1H)，3.34(m，2H)，3.13(m，2H)，2.67(m，2H)，1.74(m，2H)，1.60(m，2H)，1.11(m，3H)ppm
mp:198℃
化合物123
1-[3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000563
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.00(s，1H)，9.35(s，1H)，9.31(bs，1H)，8.25(d，1H)，7.79(m，2H)，7.51(m，1H)，7.21(m，5H)，7.12(m，1H)，6.76(m，1H)，5.49(s，2H)，3.85(s，3H)，3.34(m，2H)，2.67(m，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
化合物124
1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000571
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.09(s，1H)，9.29(bs，1H)，9.20(s，1H)，8.35(d，1H)，7.81(m，1H)，7.64(m，1H)，7.55(m，1H)，7.27(m，1H)，7.19(m，4H)，7.13(m，2H)，3.91(s，3H)，3.33(m，2H)，2.64(m，2H)，1.70(m，2H)，1.57(m，2H)ppm
mp:173-177℃
化合物125
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000572
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.02(s，1H)，9.25(bs，1H)，9.11(s，1H)，8.34(d，1H)，7.64(m，1H)，7.61(m，1H)，7.18(m，4H)，7.12(m，1H)，7.01(m，1H)，3.89(m，4H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，2.62(m，2H)，1.71(m，2H)，1.56(m，2H)，1.19(d，3H)ppm
mp:123-125℃
化合物126
1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000573
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.91(s，1H)，9.16(s，1H)，9.13(s，1H)，8.61(s，1H)，8.27(m，2H)，7.59(m，1H)，7.20(m，4H)，7.12(m，1H)，4.16(m，2H)，3.87(m，1H)，2.66(m，2H)，1.85(m，2H)，1.73(m，2H)，1.57(m，2H)，1.21(d，3H)，0.86(t，3H)ppm
mp:166-168℃
化合物127
1-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000581
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.01(s，1H)，9.26(s，1H)，9.16(s，1H)，8.63(s，1H)，8.27(m，2H)，7.55(m，1H)，7.23(m，4H)，7.13(m，1H)，4.32(m，2H)，3.54(m，4H)，3.33(m，2H)，2.77(m，2H)，2.67(m，2H)，2.43(m，4H)，1.72(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:190-193℃
化合物128
1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000582
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.00(s，1H)，9.26(s，1H)，9.16(s，1H)，8.35(m，1H)，7.85(m，1H)，7.68(m，1H)，7.52(m，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，6H)，4.20(m，2H)，3.87(m，1H)，2.62(m，2H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)，1.36(m，3H)，1.19(m，3H)ppm
mp:144-146℃
化合物129
1-[3-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.93(s，1H)，9.99(s，1H)，9.40(s，1H)，9.26(s，1H)，8.36(m，1H)，8.31(m，1H)，8.17(m，1H)，7.62(m，1H)，7.19(m，4H)，7.13(m，2H)，3.86(m，1H)，2.68(m，2H)，1.76(m，2H)，1.58(m，2H)，1.21(d，3H)ppm
mp:225-228℃
化合物130
1-[3-(2-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000592
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10，1(s，1H)，9.34(s，1H)，9.03(s，1H)，8.32(d，1H)，8.01(d，1H)，7.65(d，1H)，7.20(m，8H)，7.14(m，1H)，6.87(m，1H)，6.70(m，1H)，2.66(t，2H)，1.71(m，2H)，1.57(m，2H)ppm
mp:190-191℃
化合物131
1-(4-氧代-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.03(s，1H)，9.31(s，1H)，8.62(s，1H)，8.27(m，2H)，7.98(m，2H)，7.56(m，2H)，7.43(m，2H)，4.15(m，2H)，3.38(m，2H)，3.21(t，2H)，1.94(m，2H)，1.84(m，2H)，0.86(t，3H)ppm
mp:210-211℃
化合物132
碳酸乙酯4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure BDA0000399393040000601
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.14(s，1H)，9.46(s，1H)，9.30(s，1H)，8.38(m，3H)，7.65(d，1H)，7.45(d，2H)，7.17(m，5H)，4.30(m，2H)，3.34(m，2H)，2.67(t，2H)，1.74(m，2H)，1.60(m，2H)，1.32(t，3H)ppm
mp:212℃
化合物133
1-[3-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000602
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=12.83(s，1H)，10.19(s，1H)，9.61(s，1H)，8.85(s，1H)，8.38(d，1H)，8.26(d，1H)，7.76(d，1H)，7.45(t，1H)，7.22(m，4H)，7.13(m，1H)，7.05(m，2H)，2.66(t，2H)，1.72(m，2H)，1.57(m，2H)ppm
mp:247-248℃
化合物134
1-[3-(4-羟基-环己基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000603
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.63(s，1H)，9.22(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(d，1H)，7.71(s，1H)，7.19(m，6H)，4.56(s，1H)，3.80(m，1H)，3.45(m，1H)，3.26(m，2H)，2.65(t，2H)，1.98(m，2H)，1.85(m，2H)，1.74(m，2H)，1.53(m，2H)，1.27(m，4H)ppm
mp:146℃(分解)
化合物135
2，2-二甲基-丙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure BDA0000399393040000611
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.13(s，1H)，9.46(s，1H)，9.31(s，1H)，8.37(d，3H)，7.65(d，1H)，7.31(d，2H)，7.21(m，4H)，7.12(m，1H)，3.34(m，2H)，2.68(t，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(s，9H)ppm
mp:225℃
化合物137
1-[3-(4-甲硫基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000612
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.11(s，1H)，9.44(s，1H)，9.32(s，1H)，8.34(d，1H)，8.27(d，2H)，7.62(d，1H)，7.41(d，2H)，7.18(m，5H)，3.34(m，2H)，2.68(t，2H)，2.57(m，3H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:227-230℃
化合物138
1-[3-(3-氰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000613
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.18(s，1H)，9.55(s，1H)，9.31(s，1H)，8.76(s，1H)，8.62(d，1H)，8.40(d，1H)，8.05(d，1H)，7.79(t，1H)，7.68(d，1H)，7.21(m，4H)，7.11(m，1H)，3.34(m，2H)，2.68(t，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:237-240℃
化合物139
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000621
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.10(s，1H)，9.81(s，1H)，9.46(s，1H)，8.38(s，1H)，8.07(m，1H)，7.42(m，2H)，7.18(m，5H)，3.81(m，6H)，3.65(s，3H)，3.26(m，2H)，2.61(m，2H)，1.64(m，2H)，1.53(m，2H)ppm
mp:223-225℃
化合物140
1-{3-[(S)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000622
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.64(s，1H)，9.09(s，1H)，8.32(m，2H)，7.97(d，1H)，7.43(s，2H)，7.32(m，4H)，7.26(m，4H)，7.21(m，2H)，7.14(m，2H)，5.15(m，1H)，5.07(m，1H)，4.79(m，1H)，3.87(m，1H)，3.72(m，2H)，3.43(m，1H)，3.25(m，3H)，2.65(m，2H)，1.69(m，2H)，1.53(m，2H)ppm
mp:182-184℃
化合物141
1-[3-(3-羟基-4，5-二甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000631
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.90(m，1H)，9.78(s，1H)，9.25(s，1H)，9.17(s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，1H)，7.38(m，1H)，7.19(m，6H)，7.05(m，1H)，3.80(m，3H)，3.65(m，3H)，3.27(m，2H)，2.61(t，2H)，1.65(m，2H)，1.54(m，2H)ppm
mp:136-139℃
化合物142
1-{3-[1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000632
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.65(s，1H)，9.09(s，1H)，8.31(m，2H)，7.98(d，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m，4H)，5.14(m，1H)，5.06(t，1H)，4.79(m，1H)，3.87(m，1H)，3.73(m，2H)，3.44(m，1H)，3.26(m，2H)，2.65(m，2H)，1.71(m，2H)，1.54(m，2H)ppm
mp:185-187℃
化合物144
1-[3-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁
基)-脲
Figure BDA0000399393040000633
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=13.37(s，1H)，10.18(s，1H)，9.57(s，1H)，8.81(s，1H)，8.37(m，2H)，7.77(d，1H)，7.20(m，5H)，6.68(m，2H)，2.66(m，2H)，1.71(m，2H)，1.57(m，2H)ppm
mp:248-249℃
化合物145
1-{3-[4-甲氧基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000641
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.12(s，1H)，9.46(s，1H)，9.22(s，1H)，8.73(m，1H)，8.62(m，1H)，8.37(d，1H)，7.68(d，1H)，7.47(d，1H)，7.19(m，4H)，4.03(s，3H)，3.58(m，4H)，3.32(m，2H)，3.12(m，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:256-258℃
化合物146
1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000642
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.13(s，1H)，9.33(s，1H)，9.27(s，1H)，8.38(m，2H)，8.21(m，1H)，7.67(d，1H)，7.19(m，5H)，7.12(m，1H)，4.02(s，3H)，3.33(m，2H)，2.65(t，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)ppm
mp:194-197℃
化合物147
1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000651
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.09(s，1H)，9.96(s，1H)，9.35(s，1H)，9.25(s，1H)，8.30(d，1H)，8.21(d，2H)，7.59(d，2H)，7.18(m，5H)，6.95(d，2H)，3.87(m，1H)，2.66(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.22(d，3H)ppm
mp:226-229℃
化合物148
1-[3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000652
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.96(s，1H)，9.34(s，1H)，9.19(s，1H)，8.31(m，1H)，7.81(m，1H)，7.63(d，1H)，7.20(m，4H)，7.11(m，2H)，3.88(m，4H)，2.66(m，2H)，1.73(m，2H)，1.58(m，2H)，1.23(d，3H)ppm
mp:196-198℃
化合物149
1-(3-呋喃-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000653
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.97(s，1H)，9.22(s，1H)，9.11(s，1H)，8.71(s，1H)，8.31(d，1H)，7.90(s，1H)，7.64(d，1H)，7.21(m，5H)，7.13(m，1H)，3.87(m，1H)，2.66(t，2H)，1.73(m，2H)，1.58(m，2H)，1.21(d，3H)ppm
mp:218-220℃
化合物150
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.09(s，1H)，9.51(m，1H)，9.18(s，1H)，8.77(m，1H)，8.65(m，1H)，8.39(d，1H)，7.71(m，1H)，7.63(m，1H)，7.16(m，5H)，3.88(m，1H)，2.65(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.21(d，3H)ppm
mp:218-220℃
化合物151
1-[3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000662
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.06(s，1H)，9.33(s，2H)，9.25(s，1H)，8.31(d，1H)，7.80(m，2H)，7.60(d，1H)，7.22(m，4H)，7.11(m，2H)，3.87(s，3H)，3.33(m，2H)，2.67(m，2H)，1.73(m，2H)，1.53(m，2H)ppm
mp:230-232℃
化合物152
1-(3-呋喃-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000671
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.11(s，1H)，9.27(s，1H)，9.22(s，1H)，8.71(s，1H)，8.31(d，1H)，7.90(m，1H)，7.62(d，1H)，7.24(m，4H)，7.16(m，2H)，3.33(m，2H)，2.67(t，2H)，1.74(m，2H)，1.54(m，2H)ppm
mp:212-216℃
化合物153
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000672
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.63(s，1H)，9.28(s，1H)，8.63(s，1H)，8.04(d，1H)，7.20(m，5H)，3.80(m，5H)，2.63(t，2H)，2.41(m，4H)，2.22(s，3H)，1.72(m，2H)，1.53(m，2H)，1.16(d，3H)ppm
mp:172-175℃
化合物154
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-哌啶-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000673
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.61(s，1H)，9.32(s，1H)，8.62(s，1H)，8.01(d，1H)，7.19(m，5H)，3.80(m，5H)，2.63(t，2H)，1.73(m，2H)，1.65(m，2H)，1.58(m，4H)，1.52(m，2H)，1.16(d，3H)ppm
mp:171-174℃
化合物155
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.02(s，1H)，9.25(s，1H)，9.15(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(m，2H)，7.55(d，1H)，7.23(m，4H)，7.14(m，1H)，3.94(s，3H)，3.33(m，2H)，2.67(t，2H)，1.73(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:198-201℃
化合物156
1-[3-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000682
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.99(s，1H)，9.21(s，1H)，9.16(s，1H)，8.34(d，1H)，7.82(d，1H)，7.67(d，1H)，7.18(m，7H)，5.35(t，1H)，4.61(d，2H)，3.87(m，4H)，2.63(m，2H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)，1.19(d，3H)ppm
mp:168-170℃
化合物157
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000683
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.11(s，1H)，9.54(s，1H)，9.15(s，1H)，8.81(d，2H)，8.41(d，1H)，8.26(d，2H)，7.75(d，1H)，7.20(d，4H)，7.12(m，1H)，3.89(m，1H)，2.66(m，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)，1.22(d，3H)ppm
mp:223-226℃
化合物158
1-[3-(3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000691
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.98(s，1H)，9.21(s，1H)，9.15(s，1H)，8.34(d，1H)，7.81(d，1H)，7.68(d，1H)，7.16(m，7H)，5.35(t，1H)，4.61(d，2H)，3.92(s，2H)，3.87(m，1H)，2.63(m，2H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)，1.19(d，3H)ppm
mp:168-170℃
化合物159
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000692
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=13.39(s，1H)，10.01(s，1H)，9.27(s，1H)，9.21(s，1H)，8.63(s，1H)，8.28(m，2H)，7.55(d，1H)，7.23(m，4H)，7.14(m，1H)，3.32(m，2H)，2.67(m，2H)，1.74(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:231-232℃
化合物160
1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000693
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.09(s，1H)，10.06(s，1H)，9.36(m，2H)，8.31(d，1H)，8.20(d，2H)，7.56(d，1H)，7.23(m，4H)，7.14(m，1H)，6.94(d，2H)，3.33(m，2H)，2.68(m，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:233-235℃
化合物161
1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000701
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.04(s，1H)，9.32(s，1H)，9.13(s，1H)，8.38(m，2H)，8.31(d，1H)，7.71(d，1H)，7.17(m，6H)，4.02(s，3H)，3.87(m，1H)，2.63(m，2H)，1.72(m，2H)，1.56(m，2H)，1.20(d，3H)ppm
mp:161-163℃
化合物162
1-{3-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ==10.01(s，1H)，9.24(s，1H)，9.16(s，1H)，8.61(s，1H)，8.27(m，2H)，7.55(d，1H)，7.23(m，4H)，7.14(m，1H)，4.63(t，1H)，4.26(t，2H)，3.43(m，2H)，3.33(m，2H)，2.67(t，2H)，1.98(m，2H)，1.73(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:182-184℃
化合物163
1-{3-[1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000711
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.03(s，1H)，9.23(s，1H)，9.20(s，1H)，8.68(s，1H)，8.37(s，1H)，8.29(d，1H)，7.58(d，1H)，7.23(d，4H)，7.14(m，1H)，6.45(t，1H)，4.76(m，2H)，2.67(t，2H)，1.72(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
化合物164
1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000712
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.90(s，1H)，9.14(s，1H)，9.11(s，1H)，8.56(s，1H)，8.25(m，2H)，7.58(d，1H)，7.21(m，4h)，7.12(m，1H)，3.94(s，3H)，3.87(m，1H)，2.64(m，2H)，1.77(m，2H)，1.57(m，2H)，1.21(d，3H)ppm
mp:204-208℃
化合物165
磷酸单-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基)酯
1H-NMR(MeOD-d4　　):δ=12.2(bs，1H)，10.11(s，1H)，9.42(s，1H)，9.28(s，1H)，8.32(m，3H)，7.64(d，1H)，7.36(d，2H)，7.22(m，4H)，7.14(m，1H)，3.33(m，2H)，2.67(m，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:202℃
化合物166
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000721
1H-NMR(MeOD-d4　　):δ=9.66(s，1H)，9.25(s，1H)，8.61(s，1H)，8.06(d，1H)7.21(m，6H)，3.83(m，1H)，3.73(m，8H)，2.63(m，2H).1.71(m，2H)，1.52(m，2H)，1.17(d，3H)ppm
mp:201-203℃
化合物167
1-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000722
1H-NMR(MeOD-d4　　):δ=10.02(s，1H)，9.45(s，1H)，9.22(s，1H)，8.33(m，3H)，7.67(d，1H)，7.53(d，2H)，7.20(m，4H)，7.12(m，1H)，5.34(t，1H)，4.61(d，2H)，3.88(m，1H)，2.66(m，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)，1.22(t，3H)ppm
mp:187-190℃
化合物168
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲
Figure BDA0000399393040000723
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.92(s，1H)，9.16(m，2H)，8.63(s，1H)，8.28(m，2H)，7.57(m，1H)，7.21(m，4H)，7.12(m，1H)，4.33(m，2H)，3.87(m，1H)，3.55(m，4H)，2.76(m，2H)，2.65(m，2H)，2.46(m，4H)，1.72(m，2H)，1.57(m，2H)，1.22(m，3H)ppm
mp:178-180℃
化合物169
1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000731
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ==9.98(s，1H)，9.18(s，1H)，9.15(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26(m，2H)，7.53(d，1H)，7.38(d，2H)，7.25(t，2H)，7.13(t，1H)，3.95(s，3H)，3.18(m，2H)，1.75(m，2H)，1.31(s，8H)ppm
mp:208-210℃
化合物170
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000732
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.91(s，1H)，9.16(s，1H)，9.12(bs，1H)，8.61(s，1H)，8.27(m，2H)，7.58(d，1H)，7.21(m，4H)，7.12(m，1H)，4.16(m，2H)，3.87(m，1H)，2.66(m，2H)，1.85(m，2H)，1.72(m，2H)，1.22(d，3H)，0.87(t，3H)ppm
mp:185-188℃
化合物171
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000733
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=13.38(s，1H)，9.91(s，1H)，9.20(s，1H)，9.13(s，1H)，8.65(s，1H)，8.29(m，2H)，7.58(d，1H)，7.21(m，4H)，7.13(m，1H)，3.87(m，1H)，2.66(m，2H)，1.73(m，2H)，1.58(m，2H)，1.21(d，3H)ppm
mp:274-276℃
化合物172
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯烷-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000741
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.68(s，1H)，9.43(s，1H)，8.28(s，1H)，8.02(d，1H)，7.23(m，3H)，7.16(t，1H)，7.11(d，1H)，3.56(s，3H)，3.29(m，2H)，2.65(m，2H)，1.96(m，4H)，1.73(m，2H)，1.54(m，2H)ppm
mp:204-206℃
化合物173
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯烷-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000742
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.57(s，1H)，9.29(s，1H)，8.28(s，1H)，8.02(d，1H)，7.19(m，6H)，3.83(m，1H)，3.58(m，4H)，2.63(t，2H)，1.97(m，4H)，1.72(m，2H)，1.53(m，2H)，1.17(d，3H)ppm
mp:187-190℃
化合物174
1-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.57(s，1H)，10.09(s，1H)，9.40(s，1H)，9.33(s，1H)，8.32(d，1H)，8.15(m，1H)，8.04(m，1H)，7.59(d，1H)，7.22(m，4H)，7.13(m，2H)，3.33(m，2H)，2.68(t，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:269-270℃
化合物175
1-[3-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000751
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.11(s，1H)，9.43(s，1H)，9.27(s，1H)，8.37(d，1H)，8.28(s，1H)，8.18(m，1H)，7.66(d，1H)，7.54(m，2H)，7.21(m，4H)，7.12(m，1H)，5.33(t，1H)，4.62(d，2H)，3.34(m，2H)，2.68(t，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:198-200℃
化合物176
1-(3-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.75(s，1H)，9.36(s，1H)，8.62(s，1H)，8.06(d，1H)，7.21(m，6H)，3.71(m，8H)，3.29(m，2H)，2.65(t，2H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)ppm
mp:200-202℃
化合物177
1-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000761
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=12.70(s，1H)，10.02(s，1H)，9.42(s，1H)，8.92(s，1H)，8.28(d，1H)，7.53(d，1H)，7.17(m，4H)，7.12(m，1H)，3.87(m，1H)，2.61(m，2H)，2.54(s，3H)，2.48(s，3H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)，1.19(d，3H)ppm
mp:266-269℃
化合物178
1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000762
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.09(s，1H)，9.46(s，1H)，9.25(s，1H)，8.34(d，1H)，7.95(m，1H)，7.90(d，1H)，7.63(d，1H)，7.20(m，4H)，7.12(m，2H)，3.86(d，6H)，3.34(m，2H)，2.67(t，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:210-211℃
化合物179
1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000763
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.01(s，1H)，9.20(s，1H)，9.16(s，1H)，8.35(d，1H)，7.83(m，1H)，7.69(d，1H)，7.55(m，1H)，7.26(d，1H)，7.16(m，6H)，3.91(s，3H)，3.87(m，1H)，2.62(m，2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，2H)，1.19(d，3H)ppm
mp:137-138℃
化合物180
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure BDA0000399393040000771
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.91(s，1H)，9.15(s，1H)，9.11(s，1H)，8.57(s，1H)，8.27(m，2H)，7.59(d，1H)，7.21(m，4H)，7.13(m，1H)，3.95(s，3H)，3.87(m，1H)，2.65(m，2H)，1.72(m，2H)，1.57(m，2H)，1.21(d，3H)ppm
mp:225-228℃
化合物181
1-[3-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000772
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.02(s，1H)，9.43(s，1H)，9.18(s，1H)，8.36(d，1H)，8.29(s，1H)，8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，2H)，7.19(d，4H)，7.11(m，1H)，5.34(s，1H)，4.63(s，2H)，3.87(m，1H)，2.66(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.21(d，3H)ppm
mp:193-195℃
化合物182
1-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.11(s，1H)，9.44(s，1H)，9.33(s，1H)，8.36(d，1H)，8.29(d，2H)，7.63(d，1H)，7.52(d，2H)，7.22(m，4H)，7.12(m，1H)，5.34(t，1H)，4.61(d，2H)，3.34(m，2H)，2.68(m，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:213-215℃
化合物183
1-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000781
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.96(s，1H)，9.22(s，1H)，9.19(s，1H)，8.31(d，1H)，7.87(d，1H)，7.64(d，1H)，7.19(m，4H)，7.11(m，1H)，6.75(s，1H)，6.73(d，1H)，3.93(s，3H)3.87(m，4H)，2.63(m，2H)，1.72(m，2H)，1.56(m，2H)，1.20(d，3H)ppm
mp:98-100℃
化合物184
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure BDA0000399393040000782
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.21(s，1H)，9.54(s，1H)，9.26(s，1H)，8.80(d，2H)，8.41(d，1H)，8.24(d，2H)，7.73(d，1H)，7.21(m，4H)，7.13(m，1H)，3.35(m，2H)，2.68(t，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp:219-222℃
化合物185
1-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000791
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.58(s，1H)，10.00(s，1H)，9.40(s，1H)，9.23(s，1H)，8.32(d，1H)，8.15(d，1H)，8.05(d，1H)，7.62(d，1H)，7.18(m，6H)，3.87(m，1H)，2.66(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.21(d，3H)ppm
mp:220-222℃
化合物186
1-[3-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000792
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.96(s，1H)，10.08(s，1H)，9.40(s，1H)，9.35(s，1H)，8.35(m，2H)，8.16(m，1H)，7.59(d，1H)，7.22(m，4H)，7.13(m，2H)，3.34(m，2H)，2.69(t，2H)，1.76(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:241-243℃
化合物187
1-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000793
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.72(s，1H)，9.20(s，1H)，8.59(s，1H)，8.02(m，1H)，7.21(m，6H)，4.61(m，1H)，4.21(m，1H)，3.94(m，1H)，3.82(m，1H)，3.74(m，1H)，3.48(m，1H)，3.25(m，1H)，2.62(m，2H)，1.71(m，2H)，1.52(m，2H)，1.24(m，3H)，1.17(m，3H)ppm
化合物188
1-[3-(4-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=9.99(s，1H)，9.41(s，1H)，9.23(s，1H)，8.31(m，3H)，7.62(m，1H)，7.17(m，7H)，4.22(m，2H)，3.79(m，1H)，3.62(m，2H)，3.56(m，2H)，3.44(m，2H)，2.66(m，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)，1.22(m，3H)ppm
化合物189
1-{3-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000802
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.01(s，1H)，9.24(s，1H)，9.18(s，1H)，8.59(s，1H)，8.28(m，2H)，7.55(m，1H)，7.23(m，4H)，7.15(m，1H)，4.98(m，1H)，4.24(m，2H)，3.80(m，2H)，3.33(m，2H)，2.67(m，2H)，1.73(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
化合物194
2-甲氧基-4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸
Figure BDA0000399393040000803
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=12.84(s，1H)，10.17(s，1H)，9.54(s，1H)，9.22(s，1H)，8.39(d，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，1H)，7.80(d，1H)，7.71(d，1H)，7.19(m，4H)，7.11(m，1H)，3.93(s，3H)，3.34(m，2H)，2.66(m，2H)，1.74(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
mp229-233℃
化合物195
(S)-2-氨基-3-(4-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基)-丙酸盐酸盐
Figure BDA0000399393040000811
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=13.91(s，1H)，10.06(s，1H)，9.46(s，1H)，9.16(s，1H)，8.36(m，6H)，7.71(m，1H)，7.50(m，2H)，7.21(m，4H)，7.14(m，1H)，4.28(m，1H)，3.88(m，1H)，3.24(m，2H)，2.66(m，2H)，1.74(m，2H)，1.57(m，2H)，1.21(m，3H)ppm
化合物196
3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸
Figure BDA0000399393040000812
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=13.22(s，1H)，10.03(s，1H)，9.51(s，1H)，9.21(s，1H)，8.90(s，1H)，8.57(d，1H)，8.39(d，1H)，8.13(d，1H)，7.22(m，2H)，7.14(m，5H)，3.87(m，1H)，2.67(t，2H)，1.76(m，2H)，1.59(m，2H)，1.22(d，3H)ppm
mp:261℃(分解)
化合物197
(S)-2-氨基-3-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基)-丙酸
Figure BDA0000399393040000821
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=10.12(s，1H)，9.44(s，1H)，9.26(s，1H)，8.31(m，3H)，7.57(m，5H)，7.19(m，5H)，3.73(s，1H)，3.31(m，4H)，3.03(m，1H)，2.67(t，2H)，1.74(m，2H)，1.58(m，2H)ppm
mp:230-232℃
化合物198
3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸
Figure BDA0000399393040000822
1H-NMR(DMSO-d6　　):δ=13.23(s，1H)，10.14(s，1H)，9.50(s，1H)，9.30(s，1H)，8.87(s，1H)，8.55(m，1H)，8.39(m，1H)，8.13(m，1H)，7.70(m，2H)，7.19(m，4H)，7.11(m，1H)，3.34(m，2H)，2.68(m，2H)，1.76(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
mp:254-256℃
化合物200
外消旋1-{3-[4-(2-羟基-丙氧基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000823
1H-NMR(DMSO-d6)δ=10.82(s，1H)，9.41(s，1H)，9.32(s，1H)，8.32(d，1H)，8.29(d，2H)，7.59(d，1H)，7.22(m，4H)，7.11(m，3H)，4.90(s，1H)，4.00(m，1H)，3.91(m，2H)，3.31(m，2H)，2.68(t，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)，1.18(d，3H)ppm
m.p.:223-224℃
化合物201
1-(3-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000831
1H-NMR(DMSO-d6)δ=10.08(d，1H)，9.37(m，2H)，8.31(m，3H)，7.57(d，1H)，7.25(m，4H)，7.11(d，23H)，4.62(t，1H)，4.31(t，2H)，3.80(，t，2H)，3.52(m，4H)，3.34(m，2H)，2.68(t，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)ppm
m.p.:192-194℃
化合物202
1-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000832
1H-NMR(DMSO-d6)δ=10.08(s，1H)，9.41(s，1H)，9.35(s，1H)，8.31(d，1H)，8.29(d，2H)，7.59(d，1H)，7.22(m，4H)，7.12(d，3H)，4.22(m，2H)，3.68(s，4H)，3.32(m，2H)，3.29(s，4H)，2.78(m，2H)，2.68(m，2H)，1.73(m，2H)，1.59(m，2H)ppm
m.p.:191-192℃
化合物203
1-[3-(3-甲氧基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure BDA0000399393040000833
1H-NMR(DMSO-d6)δ=10.03(s，1H)，9.48(s，1H)，9.21(s，1H)，8.38(d，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，1H)，7.69(d，1H)，7.55(m，2H)，7.19(s，4H)，7.11(s，1H)，4.56(s，2H)，3.87(m，1H)，3.31(s，3H)，2.68(m，2H)，1.78(M，2H)，1.61(m，2H)，1.20(d，3H)ppm
化合物204：D－119421
1-{3-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)δ=9.10(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(d，1H);7.97(d，1H)，7.90(s，1H)，7.56(m，4H)，7.22(m，3H)，7.14(d，4H)，5.19(m，2H)，3.78(m，2H)，3.57(s，3H)，3.29(m，1H)，2.52(m2H)，1.69(m，2H)，1.40(m2H)，1.21(s，1H)，1.02(s，3H)ppm
本发明化合物激酶抑制的证据
无细胞激酶试验(使用ALPHA技术)
在酶法测定中测试本发明化合物对多种丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸和脂质激酶的抑制作用。本试验中使用重组人类激酶，例如Erk2，部分为全长激酶，部分为缩短的片段，但其至少包含功能激酶结构域。使用商购激酶蛋白(Proqinase，Upstate)作为与GST(谷胱甘肽-S-转移酶)或His-Tag的重组融合蛋白。根据底物的类型，通过适合的ALPHATM小珠(Perkin-Elmer)定量测定各种激酶反应。
测试
底物测试在下文Erk试验中详细描述。下文给出Erk2α试验的选择的测试结果。为测定IC50值，以10半-对数级浓度(3.16nM-100μM)研究所述潜在的抑制物质。
a)MAPK-ALPHAs(例如Erk2):将测试物质0.625ng Erk2(#14-173，Upstate)、10μM ATP和15nM生物素化的MBP(髓磷脂碱性蛋白)底物在384-孔Optiplate(Perkin-Elmer)上(15μl体积)在25mM Tris、10mMMgCl2、0.1%Tween-20、100μM NaVO4、2mM DTT中、在pH7.5孵育1小时。然后通过加入与抗-磷酸MBP抗体(320pM，#05-429/Upstate)在25mM Tris、200mM NaCl、100mM EDTA和0.3%BSA中预孵育过的10μl的ALPHA小珠混合物(10μg/ml，#6760617/Perkin-Elmer)使该激酶反应停止，并放置过夜。
第二天早晨在Envision微孔板检测仪（plate reader）(Perkin-Elmer)中检测荧光。
评价
通过以下公示由Envision微孔板检测仪获取的原始数据计算%-抑制值/物质的量浓度:
对每个对照品进行八次测定，且对测试物质样品进行两次测定。0%对照不包含ATP或不包含底物，100%对照(完全活性激酶)不包含测试物质。使用GraphPadPrism测定IC50值。
本发明化合物显示IC50值高至1nM的对Erk和/PI3K的有效抑制(参见表1)。
表1:Erk2α激酶试验测试结果(IC50[μM]，10μM ATP)
化合物 Erk2
108 0.004
127 0.005
155 0.004
156 0.001
157 0.002
158 0.001
159 0.001
160 0.001
161 0.002
162 0.002
163 0.002
164 0.002
165 0.003
166 0.003
167 0.003
168 0.003
169 0.003
170 0.004
171 0.004
172 0.005
173 0.005
174 0.006
175 0.006
176 0.006
177 0.006
178 0.006
179 0.006
180 0.006
181 0.006
189 0.004
194 0.001
195 0.001
196 0.004
197 0.005
198 0.003
201 0.039
202 0.041
203 0.024
细胞实验:抗增殖作用的测试(XTT试验)
该测试的原理基于细胞内线粒体脱氢酶将四唑鎓盐染料XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑鎓]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠，Sigma)还原为甲□染色产物。该染料只由代谢活性细胞形成，且其在光度上可测定的强度是活细胞存在的定量指标。由细胞与底物孵育形成的染料的还原用作抗增殖作用的一个参数。
测试
将肿瘤细胞系(ATCC)以确定的细胞数量(对于Hct116为1250个细胞/孔)注入96-孔微孔板，然后在培养箱中、在37℃、5%CO2和95%空气湿度下孵育过夜。将测试物质制备为在DMSO中的储备液(10mM)。为测定EC50值，将潜在的抑制物质以半对数地梯度稀释(half-logarithmically graded dilution)加入细胞中，得到1.58nM-50μM的最终浓度。然后将细胞板在培养箱中、在37℃、5%CO2和95%空气湿度下孵育～48小时。
为测定反应，将底物XTT与PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐，Sigma)混合，并加入细胞中，以得到325μg XTT/ml和2.5μg PMS/ml的最终浓度。然后将其在37℃、95%空气湿度下孵育3小时。然后可通过在490nm处的吸收定量测定由细胞脱氢酶形成的甲□盐。
评价
通过以下公示由各测试中在490nm处测量的光密度值评价%抑制值:
Figure BDA0000399393040000871
对每个对照品进行八次测定，且对测试物质样品进行两次测定。0%对照不包含细胞，100%对照(增殖对照)不包含测试物质。使用GraphPadPrism测定EC50值。
本发明化合物显示对细胞增殖的部分有效抑制，其EC50值至<1μM(参见表2)。
表2:XTT试验测试结果(EC50[μM])
化合物 Hct116
155 0.337
159 0.844
160 0.420
164 0.557
165 3.19
168 0.903
169 0.563
170 0.149
201 0.888

Claims (23)

1.通式(I)的化合物及其生理学耐受的盐、其外消旋物形式、其纯的对映异构体和/或非对映异构体形式或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式或其互变异构体形式在制备药物中的应用：
Figure FDA0000399393030000011
其中取代基R1、R2、X具有以下含义:
X：O或S
R1
(I)未被取代的或被取代的芳基，其中所述芳基可以被一个或多个、相同的或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、O-(-CH2-CH2-O-)n-CH2-CH2-OH、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OC(O)-NH-烷基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、O-CO2-烷基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-杂环基；SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基所取代，n可以具有0、1、2或3的值，且所述烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、烷基-环烷基-、烷基-杂环基-、烷基-芳基-和烷基-杂芳基取代基本身又可以被取代，
(II)未被取代的或被取代的杂芳基，其中所述杂芳基可以被一个或多个、相同的或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、烷基-环烷基、烷基-杂环基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、芳基或杂芳基所取代，且所述烷基-、环烷基-、杂环基-、烷基-杂环基、烷基-芳基、烷基-环烷基、烷基-杂芳基、芳基-和杂芳基取代基本身又可以被取代，
(III)NR3R4，其中R3和R4彼此独立地可以是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基-环烷基、烷基-杂环基、烷基-芳基或烷基-杂芳基，且所述烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基、烷基-环烷基、烷基-杂环基、烷基-芳基或烷基-杂芳基取代基本身又可以被取代，
或R3和R4一起意指环烷基或杂环基，其中，环烷基和杂环基本身又可以被取代，
且R2
(I)未被取代的或被取代的烷基-芳基，其中所述烷基-芳基可以被一个或多个、相同的或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、＝O、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基所取代，
(II)未被取代的或被取代的烷基-杂芳基，其中所述烷基-杂芳基可以被一个或多个、相同的或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基所取代，
所述药物用于在哺乳动物中治疗或预防由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路介导的生理学和/或病理生理学状态。
2.根据权利要求1的应用，其中烷基选自:“甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基”。
3.根据权利要求1至2中任意一项的应用，其中所述杂环基选自:“四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基”。
4.根据权利要求1至3中任意一项的应用，其中所述杂芳基选自:“吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基”。
5.根据权利要求1至4中任意一项的应用，其中所述化合物选自:化合物90:1-[3-(4-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000051
化合物91:1-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物92:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000062
化合物93:1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000063
化合物94:1-[3-(3H-苯并咪唑-5-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000064
化合物95:1-[3-(3-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000065
化合物96:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-哌嗪-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲盐酸盐
Figure FDA0000399393030000071
化合物97:1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-对甲苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000072
化合物98:1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000073
化合物99:1-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000074
化合物100:1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000075
化合物101:1-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000076
化合物102:1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000081
化合物103:1-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000082
化合物104:1-[3-(3-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000083
化合物105:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2H-吡唑-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000084
化合物106:1-[3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000085
化合物107:乙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure FDA0000399393030000086
化合物108:1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000091
化合物109:1-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000092
化合物110:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure FDA0000399393030000093
化合物111:1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-脲
Figure FDA0000399393030000094
化合物112:1-[3-(2，3-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000095
化合物113:1-[3-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000101
化合物114:1-[3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000102
化合物115:1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000103
化合物116:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(哌啶-4-基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000104
化合物117:1-(4-苯基-丁基)-3-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲
化合物118:1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物119:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-丙基氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure FDA0000399393030000112
化合物120:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-邻甲苯基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure FDA0000399393030000113
化合物121:3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸乙酯
Figure FDA0000399393030000114
化合物122:乙基-氨基甲酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure FDA0000399393030000115
化合物123:1-[3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000121
化合物124:1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000122
化合物125:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000123
化合物126:1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
化合物127:1-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000125
化合物128:1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000131
化合物129:1-[3-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000132
化合物130:1-[3-(2-氨基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000133
化合物131:1-(4-氧代-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
化合物132:碳酸乙酯4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure FDA0000399393030000135
化合物133:1-[3-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物134:1-[3-(4-羟基-环己基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000142
化合物135:2，2-二甲基-丙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基酯
Figure FDA0000399393030000143
化合物137:1-[3-(4-甲硫基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000144
化合物138:1-[3-(3-氰基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000145
化合物139:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000151
化合物140:1-{3-[(S)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000152
化合物141:1-[3-(3-羟基-4，5-二甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000153
化合物142:1-{3-[1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000154
化合物144:1-[3-(4-氟-2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物145:1-{3-[4-甲氧基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000161
化合物146:1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000162
化合物147:1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000163
化合物148:1-[3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000164
化合物149:1-(3-呋喃-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000165
化合物150:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure FDA0000399393030000171
化合物151:1-[3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000172
化合物152:1-(3-呋喃-3-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000173
化合物153:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000174
化合物154:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-哌啶-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure FDA0000399393030000175
化合物155:1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000181
化合物156:1-[3-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物157:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure FDA0000399393030000183
化合物158:1-[3-(3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000184
化合物159:1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000185
化合物160:1-[3-(4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物161:1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000192
化合物162:1-{3-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000193
化合物163:1-{3-[1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000194
化合物164:1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000195
化合物165:磷酸单-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基)酯
Figure FDA0000399393030000201
化合物166:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
化合物167:1-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000203
化合物168:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-脲
Figure FDA0000399393030000204
化合物169:1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000205
化合物170:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
Figure FDA0000399393030000211
化合物171:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
化合物172:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯烷-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure FDA0000399393030000213
化合物173:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯烷-1-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure FDA0000399393030000214
化合物174:1-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000215
化合物175:1-[3-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000221
化合物176:1-(3-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物177:1-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物178:1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000224
化合物179:1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000225
化合物180:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-脲
化合物181:1-[3-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000232
化合物182:1-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000233
化合物183:1-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000234
化合物184:1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-脲
Figure FDA0000399393030000235
化合物185:1-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000241
化合物186:1-[3-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000242
化合物187:1-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000243
化合物188:1-[3-(4-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000244
化合物189:1-{3-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000245
化合物194:2-甲氧基-4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸
Figure FDA0000399393030000251
化合物195:(S)-2-氨基-3-(4-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基)-丙酸盐酸盐
Figure FDA0000399393030000252
化合物196:3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸
Figure FDA0000399393030000253
化合物197:(S)-2-氨基-3-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯基)-丙酸
Figure FDA0000399393030000254
化合物198:3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基}-苯甲酸
Figure FDA0000399393030000255
化合物199:1-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000256
化合物200:外消旋1-{3-[4-(2-羟基-丙氧基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000261
化合物201:1-(3-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000262
化合物202:
1-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000263
化合物203:1-[3-(3-甲氧基甲基-苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000264
化合物204:1-{3-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基}-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
Figure FDA0000399393030000265
化合物205:1-{3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基甲基)-苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基}-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物206:甲磺酸3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3基}-苄基酯
Figure FDA0000399393030000272
化合物207:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[3-(2-吗啉-4基-乙氧基甲基)苯基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基}-脲
Figure FDA0000399393030000273
化合物208:乙基-氨基甲酸3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基}-苄基酯
Figure FDA0000399393030000274
化合物209:1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基氧甲基)-苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基}-脲
Figure FDA0000399393030000275
6.根据权利要求1至5中任意一项的应用，其中所述治疗或预防由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路的调节实现。
7.根据权利要求1至6中任意一项的应用，其中所述ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路的调节由一种或多种选自以下的酶的调节实现:“酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸激酶、细胞质酪氨酸激酶、细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶”。
8.根据权利要求7的应用，其中所述酶选自:“Erk、Erk1、Erk2”。
9.根据权利要求1至8中任意一项的应用，其中调节一种或多种酶。
10.根据权利要求1至9中任意一项的应用，其中所述调节为抑制。
11.根据权利要求1至5中任意一项的应用，其中至少一种化合物选自:“化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和/或化合物209”，其可以高选择性地发挥作用或者对ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路或它们的酶具有调节或抑制作用，且多重作用机制和治疗方法可以使用该信号通路或酶。
12.根据权利要求1至11中的任意一项的应用，其中所述生理学和/或病理生理学状态选自:“恶性肿瘤、良性肿瘤、炎性疾病、炎症、疼痛、风湿性疾病、关节炎疾病、HIV感染、神经病学上的或神经变性疾病、风湿病、关节炎、AIDS、ARC(艾滋病相关症侯群)、卡波西肉瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、痴呆、阿尔茨海默病、过度增殖性疾病、银屑病、子宫内膜异位症、瘢痕形成、良性前列腺增生(BPH)、免疫系统疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、结肠肿瘤、胃肿瘤、肠肿瘤、肺肿瘤、胰肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、白血病、黑素瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、头部肿瘤、喉肿瘤、神经胶质瘤、乳腺肿瘤、子宫癌、子宫内膜癌、子宫宫颈癌、脑肿瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃肿瘤、结肠直肠肿瘤、食道癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性肾病、纤维变性疾病、囊性纤维化、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、器官移植排斥、肾小球病、代谢病、实体/固定肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、哮喘、变态反应、变态反应性疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病、纤维变性、动脉粥样硬化、心脏疾病、心血管疾病、心肌疾病、血管疾病、血管生成性疾病、肾疾病、鼻炎、格雷夫斯病、局灶性缺血、心力衰竭、缺血、心脏肥大、肾衰竭、心肌细胞功能障碍、高血压、血管收缩、中风、过敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎缩、肥胖症、超重、葡萄糖稳态、充血性心功能不全、咽痛、心脏病发作、心脏梗塞、高血糖、低血糖、高血压病”。
13.根据权利要求1至12中任意一项的应用，其中所述药物包含至少一种另外的药理活性物质。
14.根据权利要求1至12中任意一项的应用，其中将所述药物在用放射疗法和/或手术治疗前和/或治疗期间和/或治疗后施用。
15.根据权利要求13的应用，其中所述另外的药理活性物质选自:“DNA拓扑异构酶I和/或II抑制剂、DNA嵌入剂、烷化剂、微管去稳定剂(microtubuli destabilisers)、激素和/或生长因子受体激动剂和/或拮抗剂、针对生长因子和它们的受体的抗体、激酶抑制剂、烷基磷脂、抗代谢物”，其中所述另外的药理活性物质选自:“天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸、磷酸氟达拉滨、氟羟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、奥沙利铂、喷司他丁、N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷、长春瑞宾、埃坡霉素、吉西他滨、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟尿嘧啶、赫赛汀、阿瓦斯丁、爱必妥、索拉非尼、格列卫、易瑞沙、它赛瓦、雷帕霉素、哌立福辛、米替福新、依地福新、放线菌素D”。
16.吡啶并吡嗪，其选自:“化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197和/或化合物198、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和/或化合物209”，其生理学耐受的盐、其外消旋物形式、其纯的对映异构体和/或非对映异构体形式或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式或其互变异构体形式。
17.包含药理活性量的至少一种根据权利要求16的化合物的药物组合物，其用于治疗或预防可以通过选自ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路和PI3K-Akt信号传导通路的一种或多种信号传导通路的调节来治疗的生理学和/或病理生理学状态，其中所述生理学和/或病理生理学状态选自:“恶性肿瘤、良性肿瘤、炎性疾病、炎症、疼痛、风湿性疾病、关节炎疾病、HIV感染、神经病学上的或神经变性疾病、风湿病、关节炎、AIDS、ARC(艾滋病相关症侯群)、卡波西肉瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、痴呆、阿尔茨海默病、过度增殖性疾病、银屑病、子宫内膜异位症、瘢痕形成、良性前列腺增生(BPH)、免疫系统疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、结肠肿瘤、胃肿瘤、肠肿瘤、肺肿瘤、胰肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、白血病、黑素瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、头部肿瘤、喉肿瘤、神经胶质瘤、乳腺肿瘤、子宫癌、子宫内膜癌、子宫宫颈癌、脑肿瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃肿瘤、结肠直肠肿瘤、食道癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性肾病、纤维变性疾病、囊性纤维化、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、器官移植排斥、肾小球病、代谢病、实体/固定肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、哮喘、变态反应、变态反应性疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病、纤维变性、动脉粥样硬化、心脏疾病、心血管疾病、心肌疾病、血管疾病、血管生成性疾病、肾疾病、鼻炎、格雷夫斯病、局灶性缺血、心力衰竭、缺血、心脏肥大、肾衰竭、心肌细胞功能障碍、高血压、血管收缩、中风、过敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎缩、肥胖症、超重、葡萄糖稳态、充血性心功能不全、咽痛、心脏病发作、心脏梗塞、高血糖、低血糖、高血压病”。
18.药物组合物，其包含药理活性量的至少一种根据权利要求16的化合物。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述活性物质以每kg患者体重0.001mg至100mg的单位剂量存在。
20.根据权利要求18或19中任意一项的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种药学可相容的赋形剂和/或辅助剂。
21.根据权利要求18至20中任意一项的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种另外的药理活性物质。
22.根据权利要求21的药物组合物，其中所述另外的药理活性物质选自:“DNA拓扑异构酶I和/或II抑制剂、DNA嵌入剂、烷化剂、微管去稳定剂、激素和/或生长因子受体激动剂和/或拮抗剂、针对生长因子和它们的受体的抗体、激酶抑制剂、烷基磷脂、抗代谢物”，其选自:“天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸、磷酸氟达拉滨、氟羟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、奥沙利铂、喷司他丁、N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷、长春瑞宾、埃坡霉素、吉西他滨、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟尿嘧啶、赫赛汀、阿瓦斯丁、爱必妥、索拉非尼、格列卫、易瑞沙、它赛瓦、雷帕霉素、哌立福辛、米替福新、依地福新、放线菌素D”。
23.药盒，其包含药理活性量的至少一种根据权利要求16的化合物和药理活性量的至少一种根据权利要求21至22中任意一项的另外的药理活性物质。
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