JP5963844B2 - ピリドピラジン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Description
シグナル伝達カスケードのras-Raf-Mek-Erkは、細胞成長、細胞増殖、アポトーシス、接着、遊走およびグルコース代謝に中心的な役割を担う。従って、癌、神経変性および炎症性疾患などの疾患の病因への根本的な関与がras-Raf-Mek-Erkシグナル経路について実証されている。これらのシグナルカスケードの個々の構成要素は、従って、様々な疾患プロセスにおける介入のための重要な治療的攻撃点である(Weinstein-Oppenheimer C.R. et al. 2000、Chang F. et al. 2003、Katso R. et al 2001およびLu Y. et al 2003)。
本発明の課題は、哺乳動物、特にヒトにおける、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のために使用できる新規化合物を提供することである。
置換基R1、R2、Xは、以下の意味を有する:
Xは、OまたはSであり、
R1は、
(I)非置換のもしくは置換されたアリール、
前記アリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、O−(CH2)n−O、O−(−CH2−CH2−O−)n−CH2−CH2−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−NH−アルキル、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、O−CO2−アルキル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−ヘテロシクリル、SO2アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、nは、0、1、2または3の値を有してよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたヘテロアリール、
前記ヘテロアリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基、アルキル−ヘテロアリール置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
(III)NR3R4、
R3およびR4は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリールまたはアルキル−ヘテロアリールであってよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基またはアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、または
R3およびR4は、一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを意味し、その際、それらの部分に関するシクロアルキルおよびヘテロシクリルもさらに置換されていてよく、
であり、かつ
R2は、
(I)非置換のもしくは置換されたアルキル−アリール、
前記アルキル−アリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、=O、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたアルキル−ヘテロアリール、
前記アルキル−ヘテロアリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
である]による化合物、その生理学的に認容性の塩の、それらのラセミ体の形、その純粋なエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形であって、哺乳動物における、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のために使用できるものの製造によって解決された。
化合物90:
1−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−{3−[3−((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
本発明による置換されたピリド[2,3−b]ピラジンの製造のための手順を以下に説明する。
化合物90:
1−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−尿素
1−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
セルフリーキナーゼアッセイ(ALPHAテクノロジーを使用)
本発明による化合物の阻害作用を、様々なセリン/トレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼおよび脂質キナーゼに対して酵素アッセイにおいて試験した。組み換えヒトキナーゼ、例えばErk2などのキナーゼを、この場合には、部分的に全長キナーゼとして、部分的に短縮されたが、少なくとも機能的キナーゼドメインからなる断片として使用した。市販のキナーゼタンパク質(Proqinase、Upstate)を、GST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)もしくはHisタグとの組み換え融合タンパク質として使用した。基質の種類に応じて、様々なキナーゼ反応を、好適なALPHA(商標)ビーズ(Perkin-Elmer)を用いることによって定量化した。
物質試験を、Erkアッセイについて以下に詳細に説明する。Erk2アルファアッセイの選択された試験結果を以下に示す。IC50値の決定のために、潜在的なインヒビター物質を、3.16nM〜100μMの10の片対数段階濃度で調査した。
この試験の原理は、テトラゾリウム色素XTT(ナトリウム 3′−[1−(フェニルアミノカルボニル)−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸、Sigma)の、ミトコンドリア性デヒドロゲナーゼによるホルマザン色素への細胞内還元を基礎とするものである。前記の色素は、代謝的に活性な細胞によってのみ形成され、その測光測定可能な強度は、生存細胞の存在のための定量的な指標である。細胞と物質とを一緒にインキュベートすることによる色素形成の低減は、抗増殖性効果にとってのパラメータとして用いられる。
腫瘍細胞系統(ATCC)を、96ウェル型マイクロタイタープレート中に規定の細胞数(Hct116については、1250細胞/ウェル)で注入し、次いでインキュベーター中で37℃、5%CO2および95%空気湿度で一晩インキュベートした。試験物質は、DMSO中のストック溶液(10mM)として調製した。EC50値の決定のために、潜在的なインヒビター物質を、前記細胞へと、1.58nM〜50μMの最終濃度をもたらす片対数段階希釈で添加した。次いで細胞プレートを、約48時間にわたりインキュベーター中で37℃、5%のCO2および95%の空気湿度においてインキュベートした。
Claims (23)
- 一般式(I)
置換基R1、R2、Xは、以下の意味を有する:
Xは、Oであり、
R1は、
(I)置換されたアリール、
前記アリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、O−(CH2)n−O、O−(−CH2−CH2−O−)n−CH2−CH2−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−NH−アルキル、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、O−CO2−アルキル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−ヘテロシクリル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、nは、0、1、2または3の値を有してよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたヘテロアリール、
前記ヘテロアリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロアリール置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
であり、かつ
R2は、
(I)非置換のもしくは置換されたブチル−アリール、
前記ブチル−アリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、=O、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
(II)非置換のもしくは置換されたブチル−ヘテロアリール、
前記ブチル−ヘテロアリール基は、1もしくはそれより多くの同一もしくは異なるF、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−ヘテロシクリル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル−アリール、NHSO2−アルキル−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル−アリール、OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−ヘテロシクリル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OSO2−アルキル−アリール、OSO2−アルキル−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO2NH−アルキル−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
である]で示される化合物、その生理学的に認容性の塩の、それらのラセミ体の形、その純粋なエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形の、哺乳動物における、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のための使用であって、前記の生理学的なおよび/または病態生理学的な状態が、“悪性腫瘍、良性腫瘍、炎症性疾患、炎症、疼痛、リウマチ性疾患、関節炎性疾患、HIV感染、神経疾患もしくは神経変性疾患、リウマチ、関節炎、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、カポジ肉腫、脳および/または神経系および/または髄膜に由来する腫瘍、痴呆、アルツハイマー病、過剰増殖性疾患、乾癬、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大症(BPH)、免疫系疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、結腸腫瘍、胃腫瘍、腸管腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、白血病、黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍、咽頭腫瘍、神経膠腫、胸部腫瘍、子宮癌、子宮内膜癌、子宮膣癌腫、脳腫瘍、腺棘細胞腫、膀胱癌、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性腎障害、線維症、嚢胞性線維症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、充実性/固定腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心血管疾患、心筋疾患、血管系疾患、脈管形成性疾患、腎臓病、鼻炎、グレーブス病、局所的虚血、心不全、虚血、心肥大、腎不全、心筋細胞機能不全、高血圧、血管収縮、卒中発作、アナフィラキシーショック、血小板凝集反応、骨格筋萎縮、肥満、体重過大、グルコースホメオスタシス、鬱血性心不全、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血糖症、低血糖症、高血圧症”からなる群から選択される前記使用。 - 請求項1に記載の使用であって、前記のアルキル基が、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−オクチル、エチルエニル(ビニル)、エチニル、プロペニル(−CH2CH=CH2;−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、プロピニル(−CH2−C≡CH、−C≡C−CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニルからなる群から選択される前記使用。
- 請求項1または2に記載の使用であって、前記のヘテロシクリル基が、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルからなる群から選択される前記使用。
- 請求項1から3までのいずれか1項に記載の使用であって、前記のヘテロアリール基が、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニルからなる群から選択される前記使用。
- 請求項1から4までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の化合物が、
化合物90:
1−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−[3−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−[3−(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−アミノ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−p−トリル−ブチル)−尿素
1−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−(4−メチル−4−フェニル−ペンチル)−3−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−[3−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−[3−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
酢酸 4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニルエステル
1−[3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピリジン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−尿素
1−[3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−(3−o−トリル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
3−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−安息香酸エチルエステル
エチル−カルバミン酸 4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニルエステル
1−[3−(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−(1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(2−アミノ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(4−オキソ−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
炭酸エチルエステル 4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニルエステル
1−[3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
2,2−ジメチル−プロピオン酸 4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニルエステル
1−[3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−シアノ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−{3−[4−メトキシ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピリジン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピリジン−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−[3−(3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−{3−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−{3−[1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
リン酸 モノ−(4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニル)エステル
1−[3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−(4−メチル−4−フェニル−ペンチル)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−[3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピリジン−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−[3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−{3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
2−メトキシ−4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−安息香酸
(S)−2−アミノ−3−(4−{6−[3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニル)−プロピオン酸;塩酸塩
3−{6−[3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−安息香酸
(S)−2−アミノ−3−(4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニル)−プロピオン酸
3−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−安息香酸
1−{3−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
rac 1−{3−[4−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−{3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−メトキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−{3−[3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
1−{3−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
メタンスルホン酸 3−{6−[3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−ベンジルエステル
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−{3−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシメチル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
エチル−カルバミン酸 3−{6−[3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−ベンジルエステル
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−{3−[3−((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
- 請求項1から5までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の治療または予防が、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節によって行われる前記使用。
- 請求項1から6までのいずれか1項に記載の使用であって、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節が、チロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン/トレオニンキナーゼからなる群から選択される1もしくはそれより多くの酵素の調節によって行われる前記使用。
- 請求項7に記載の使用であって、前記の酵素が、Erk、Erk1、Erk2からなる群から選択される前記使用。
- 請求項1から8までのいずれか1項に記載の使用であって、1もしくはそれより多くの酵素が調節される前記使用。
- 請求項1から9までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の調節が阻害である前記使用。
- 請求項1から5までのいずれか1項に記載の使用であって、化合物90、91、92、94、95、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、135、137、138、144、145、146、147、148、149、150、151、152、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、167、168、169、170、171、174、175、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、188、189、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208および209からなる群から選択される少なくとも1種の化合物が、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路もしくはその酵素に対する調節作用または阻害作用を高い選択性でもたらすことができまたはそれらの作用を有することができ、かつ前記の多重な作用機構および治療アプローチをこのシグナル経路または酵素で使用することができる前記使用。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の医薬品が、少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質を含む前記使用。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の医薬品が、放射線療法および/または手術による治療の前および/または間および/または後で投与される前記使用。
- 請求項12に記載の使用であって、前記の更なる薬理学的に有効な物質が、DNAトポイソメラーゼIおよび/またはIIインヒビター、DNAインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化因子、ホルモンおよび/または成長因子受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、成長因子およびそれらの受容体に対する抗体、キナーゼインヒビター、アルキルリン脂質、代謝拮抗物質”からなる群から選択され、前記の更なる薬理学的に有効な物質は、“アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2′,2′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、BCNU、CCNU、DTIC、5−フルオロウラシル、ハーセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、ペリフォシン、ミルテフォシン、エデルホシン、アクチノマイシンDからなる群から選択される前記使用。
- 化合物90:
1−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物91:
1−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物92:
1−(4−フェニル−ブチル)−3−[3−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物94:
1−[3−(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物95:
1−[3−(3−アミノ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物97:
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−p−トリル−ブチル)−尿素
化合物98:
1−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物99:
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物100:
1−(4−メチル−4−フェニル−ペンチル)−3−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物101:
1−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物102:
1−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物103:
1−[3−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物104:
1−[3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物105:
1−(4−フェニル−ブチル)−3−[3−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物106:
1−[3−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物107:
酢酸 4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニルエステル
化合物108:
1−[3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物109:
1−[3−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物110:
1−(4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピリジン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
化合物111:
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−尿素
化合物112:
1−[3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物113:
1−[3−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物114:
1−[3−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物115:
1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物118:
1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物120:
1−(4−フェニル−ブチル)−3−(3−o−トリル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
化合物121:
3−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−安息香酸エチルエステル
化合物122:
エチル−カルバミン酸 4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニルエステル
化合物123:
1−[3−(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物124:
1−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物125:
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物126:
1−(1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物127:
1−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物128:
1−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物129:
1−[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物130:
1−[3−(2−アミノ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物131:
1−(4−オキソ−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物132:
炭酸エチルエステル 4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニルエステル
化合物133:
1−[3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物135:
2,2−ジメチル−プロピオン酸 4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニルエステル
化合物137:
1−[3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物138:
1−[3−(3−シアノ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物144:
1−[3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物145:
1−{3−[4−メトキシ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物146:
1−[3−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物147:
1−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物148:
1−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物149:
1−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物150:
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピリジン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
化合物151:
1−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物152:
1−(3−フラン−3−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物155:
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物156:
1−[3−(4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物157:
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピリジン−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
化合物158:
1−[3−(3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物159:
1−(4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物160:
1−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物161:
1−[3−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物162:
1−{3−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物163:
1−{3−[1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物164:
1−(1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物165:
リン酸 モノ−(4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニル)エステル
化合物167:
1−[3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物168:
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
化合物169:
1−(4−メチル−4−フェニル−ペンチル)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物170:
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物171:
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物174:
1−[3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物175:
1−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物177:
1−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物178:
1−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物179:
1−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物180:
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
化合物181:
1−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物182:
1−[3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物183:
1−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物184:
1−(4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピリジン−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
化合物185:
1−[3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物186:
1−[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物188:
1−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物189:
1−{3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物194:
2−メトキシ−4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−安息香酸
化合物195:
(S)−2−アミノ−3−(4−{6−[3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニル)−プロピオン酸;塩酸塩
化合物196:
3−{6−[3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−安息香酸
化合物197:
(S)−2−アミノ−3−(4−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェニル)−プロピオン酸
化合物198:
3−{6−[3−(4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−安息香酸
化合物199:
1−{3−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物200:
rac 1−{3−[4−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物201:
1−(3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物202:
1−{3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物203:
1−[3−(3−メトキシメチル−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物204:
1−{3−[3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物205:
1−{3−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
化合物206:
メタンスルホン酸 3−{6−[3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−ベンジルエステル
化合物207:
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−{3−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシメチル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
化合物208:
エチル−カルバミン酸 3−{6−[3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−ウレイド]−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−ベンジルエステルおよび
化合物209:
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−{3−[3−((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
からなる群から選択されるピリドピラジン、その生理学的に認容性の塩、それらのラセミ体の形、その純粋なエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形。 - 請求項15に記載の少なくとも1種の化合物の薬理学的に有効な量を含む、PI3K-Aktシグナル伝達経路および/またはras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択される1もしくは複数のシグナル伝達経路の調節によって治療できる生理学的なおよび/または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬組成物であって、前記の生理学的なおよび/または病態生理学的な状態が、“悪性腫瘍、良性腫瘍、炎症性疾患、炎症、疼痛、リウマチ性疾患、関節炎性疾患、HIV感染、神経疾患もしくは神経変性疾患、リウマチ、関節炎、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、カポジ肉腫、脳および/または神経系および/または髄膜に由来する腫瘍、痴呆、アルツハイマー病、過剰増殖性疾患、乾癬、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大症(BPH)、免疫系疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、結腸腫瘍、胃腫瘍、腸管腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、白血病、黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍、咽頭腫瘍、神経膠腫、胸部腫瘍、子宮癌、子宮内膜癌、子宮膣癌腫、脳腫瘍、腺棘細胞腫、膀胱癌、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性腎障害、線維症、嚢胞性線維症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、充実性/固定腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心血管疾患、心筋疾患、血管系疾患、脈管形成性疾患、腎臓病、鼻炎、グレーブス病、局所的虚血、心不全、虚血、心肥大、腎不全、心筋細胞機能不全、高血圧、血管収縮、卒中発作、アナフィラキシーショック、血小板凝集反応、骨格筋萎縮、肥満、体重過大、グルコースホメオスタシス、鬱血性心不全、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血糖症、低血糖症、高血圧症”からなる群から選択される前記医薬組成物。
- 請求項15に記載の少なくとも1種の化合物の薬理学的に有効な量を含む医薬組成物。
- 請求項17に記載の医薬組成物であって、前記の有効物質が、患者の体重1kg当たりに0.001mg〜100mgの単位用量で存在する前記医薬組成物。
- 請求項17または18に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、更に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の賦形剤および/または助剤を含有する前記医薬組成物。
- 請求項17から19までのいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質を含有する前記医薬組成物。
- 請求項20に記載の医薬組成物であって、前記の更なる薬理学的に有効な物質が、“DNAトポイソメラーゼIおよび/またはIIインヒビター、DNAインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化因子、ホルモンおよび/または成長因子受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、成長因子およびそれらの受容体に対する抗体、キナーゼインヒビター、アルキルリン脂質、代謝拮抗物質”からなる群から選択され、前記物質は、“アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2′,2′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、BCNU、CCNU、DTIC、5−フルオロウラシル、ハーセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、ペリフォシン、ミルテフォシン、エデルホシン、アクチノマイシンD”からなる群から選択される前記医薬組成物。
- 請求項15に記載の少なくとも1種の化合物の薬理学的に有効な量と、請求項20から21までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質の薬理学的に有効な量とを含むキット。
- 化合物93:
1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピペラジン−1−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素;塩酸塩
1−(4−フェニル−ブチル)−3−[3−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−{3−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−(3−プロピルアミノ−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−[3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−[3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−{3−[(S)−1−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−(3−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−{3−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピペリジン−1−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−(3−モルホリン−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−(4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピロリジン−1−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3−(3−ピロリジン−1−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−(3−モルホリン−4−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−(4−フェニル−ブチル)−尿素
1−[3−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−((R)−1−メチル−4−フェニル−ブチル)−尿素
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