MX2013009877A - Inhibidores de serina/treonina cinasa. - Google Patents

Abstract

Compuestos que tienen la fórmula I, en donde: (Ver Formula) en donde Z, z1 z2 z3, R3a, R3b y Rb y como se define en la presente son inhibidores de ERK cinasa. También se describen composiciones y métodos para tratar trastornos hiperproliferativos.

Description

INHIBIDORES DE SERINA/TREONINA CINASA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES REALACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad para la Solicitud de E.U. Serie No. 61/447,587, presentada el 28 de febrero de 2011, la cual se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que inhiben las cinasas y los cuales son útiles para tratar enfermedades hiperproliferativas y neoplásicas al inhibir las trayectorias de transducción de señal que comunmente son sobreactivas o se sobreexpresan en tej idos carcerosos . Los presentes compuestos son inhibidores selectivos de ERK. La presente invención se refiere además a métodos para tratar cáncer o enferemdades hiperproliferativas con compuestos dentro del alcance de la presente invención.

ANTRCEDENTES DE LA INVENCIÓN Los procesos implicados en el crecimiento tumoral, la progresión y la metástasis son mediados por vías de señalización que se activan en células cancerosas. La vía de ERK juega un papel central en la regulación del crecimiento celular en mamíferos mediante la retransmisión de señales extracelulares desde el receptor de tirosina cinasa (RTK) de la superficie celular unida al ligando, tales como el receptor de la tirosina cinasa de la familia erbB, PDGF, FGF, y VEGF. La activación de una RTK induce una cascada de eventos de fosforilación que se inicia con la activación de Ras. La activación de Ras conduce al reclutamiento y la activación de Raf, una serina-treonina cinasa. Raf activada fosforila y activa entonces a MEK1/2, que a continuación, fosforila y activa a ERK1/2. Cuando se activa, ERKl/2 fosforila varios objetivos corriente abajo implicados en una multitud de eventos celulares que incluyen cambios en el citoesqueleto y la activación transcripcional . La vía de ERK/MAPK es una de las más importantes para la proliferación celular, y se cree que la vía ERK/MAPK se activa con frecuencia en muchos tumores. Los genes ras, que están corriente arriba de ERKl/2, mutan en varios cánceres, incluyendo colorrectal, melanoma, de mama y los tumores pancreáticos . La alta actividad de Ras se acompaña por la elevada actividad de ERK en muchos tumores humanos. Además, las mutaciones de BRAF, una serina-treonina cinasa de la familia Raf, se asocian con la actividad cinasa incrementada. Las mutaciones en BRAF se han identificado en los melanomas (60%) , cánceres de tiroides (más de 40%) y cánceres colorrectales . Estas observaciones indican que la ruta de señalización de ERKl/2 es una ruta atractiva para las terapias contra el cáncer en un amplio espectro de tumores humanos. (M. Hohno y J. Pouyssegur, Prog. in Cell Cycle Res. 2003 5:219) .

La vía de ERK también ha sido citada como un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento del dolor y la inflamación (Ma, eiya y Remi Quirion. "The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain" (La trayectoria ERK/MAPK como un objetivo para el tratamiento del dolor neuripático) Expert Opin. Ther. Targets. 2005 9(4): 699-713, y Sommer, Claudia y Frank Birklein. "Resolvins and inflammatory pain" (Resolvinas y dolor inflamatorio) F1000 Medicine Reports 2011 3:19).

Por lo tanto, los inhibidores de pequeño peso molecular de la actividad de ERK (es decir, actividad de ERK1 y ERK2) serían útiles para el tratamiento de un amplio espectro de cánceres, tales como, por ejemplo, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario, así como un tratamiento para el dolor y la inflamación, tal como la artritis, dolor de espalda baja, enfermedad inflamatoria del intestino, y reumatismo. Tal contribución se proporciona por esta invención.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Existe una necesidad continua de agentes terapéuticos nuevos y novedosos que puedan utilizarse para el cáncer y condiciones hiperproliferativas . La vía Raf/MEK/ERK es una importante vía de señalización que frecuentemente se sobreexpresa y/o sobreactiva en muchos tejidos cancerosos. Es fundamental el diseño y desarrollo de nuevos compuestos farmacéuticos. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde : Z es N y Z3 es CH2 o C=0; o, Z es CR9 y Z3 es O; Z1 es independientement CH o N; (») le) (III) (IV) Z2 es (a) NI^CR^Y; (b) la fórmula II en donde X es O, (CH2)i-3 o CH2NReCH2; (c) CH2CR1R2Y; (d) la fórmula III; (e) CH2 CH ( NR^1) Ar; (f) CH2NRjAr en donde Rj es alquilo C1-6 o hidroxialquilo Ci-6 y Ar es fenilo opcionalmente sustituido; (g) la fórmula IV; (h) CHjNR^1 o (i) la fórmula lie en donde X1 es (CH2)2.3; Re es hidrógeno, alquilo Ci-3, hidroxialquilo Ci-3, alcoxi Ci-3-alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3, acilo Ci-3, bencilo, cianoalquilo C1-3 o alquilsulfonilo Ci-3; Y es cicloalquilo C3.6, arilo, aralquilo Ci-3, fenoximetilo, o heteroarilo en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, N-alquilo Ci_3-indolilo, pirimidinilo, piridinilo, oxazolilo y tiazolilo; Y1 es -Ar, -OAr, -S(0)0-2Ar o -NRgAr en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci_i0, (c) haloalquilo Ci-6, (d) cicloalquilo C3-7, (e) heteroalquilo Ci_i0 opcionalmente sustituido además por arilo o bencilo, (f) (CH2) 1-3OC (=0) Rf en donde Rf es alquilo Ci_6, heteroalquilo Ci_.6 o alcoxi C1-3-alquilo C1-3í (g) (CH2) i-3NR°Rd en donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, C(=0)Rg, S(=0)2 alquilo Ci_3, hidroxialquilo C2- , alcoxi Ci-3 -alquilo i_3, cicloalquilo C3.7-alquilo Ci-3, piridinilo, o pirimidinilo, (h) ciano-alquilo Ci-3/ (i) alquilsulfonilo Ci-3-alquilo Ci-3, (j) carbamoilo, (k) N-alquilo Ci-3-carbamoilo, (1) N,N-alquilcarbamoilo Ci-3/ (m) heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilo-alquilo C1-3 en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo, 6-oxo-l,6-dihidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, N-alquilo Ci-3-pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, N-alquilo Ci-3- triazolilo, y triazinilo, (n) heterociclilo o heterociclilo-alquilo Ci_3 en donde dicho heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, N-alquilo Ci-3 -pirrolidinilo, N-acilo C1-3-pirrolidinilo, azetidinilo, N-alquilo Ci-3-azetidinilo, raorfolinilo, piperidinilo y N-alquilo Ci-3-piperidinilo en donde dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo (- e, halógeno, hidroxilo, fenilo y oxo; R1 y R2 junto con el carbono al cual se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos alquilo Ci- 6 ; o R1 y Ra junto con los átomos a los cuales se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci- 6 , halógeno, hidroxilo, fenilo, bencilo u oxo, y (o) (2-metoxietoxi) metilo; R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxilo; Ra es (a) hidrógeno o alquilo Ci- 3 o (b) R1 y Ra junto con los átomos a los cuales se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6, halógeno, hidroxilo, fenilo, bencilo y oxo; Rb se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci-io , (c) haloalquilo Ci- 6 , (d) arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo Ci- 6 , (e) heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo Ci- 6 en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de isoxazol, piridinilo, piridona, N-alquilo Ci-3-piridona, pirimidinilo, pirazinilo, pirazol, N-alquilo C1-6-pirazolilo, N-bencilpirazolilo, tiazolilo, N-alquilo C .6 triazolilo y 2 -oxo-tetrahidroquinolin- 6-ilo, (f) heterociclilo o heterociclilo-alquilo Ci-S en donde dicho heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, N-alquilo Ci- 6 piperidinilo y N-alquilo Ci_6- 2 -oxo-pirrolidinilo, (g) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo Ci- 6 en donde dicho cicloalquilo se sustituye opcionalmente por hidroxilo o halo, (h) heteroalquilo Ci-6 , (i) acilo C1-6 y (j) hidroxialquilo Ci_6 cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; cada Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo o morfolinilo cada uno opcionalmente sustituido con el anillo de fenilo cuyo anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por halógeno o haloalquilo Ci_3 ; cada dicho arilo y cada dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci- 6 , haloalquilo ¾-6, alcoxi Ci. 6, cicloalquilo C3-6, halógeno, hidroxilo, haloalcoxi C1-6/ alquiltio Ci-6, haloalquiltio Ci-S, acilamino Ci-6, ciano, nitro, ariloxi opcionalmente sustituido o cianoalquilo Ci_3; cada dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-e, hidroxialquilo Ci-3 o halógeno; cada dicho cicloalquilo se sustituye opcionalmente por de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, alcoxi 01-6, halógeno, ciano u oxo; y cada dicho heteroalquilo se sustituye opcionalmente por fenilo, bencilo o haloalquilo C1-3.

La presente invención se refiere además a tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos como se describe arriba.

La presente invención también se refiere a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I a un paciente con necesidad de la misma. El compuesto puede administrarase solo o co-administrarse con otro compuesto anti-hiperproliferativo o quimioterapéutico.

La presente invención también se refiere a un método para inhibir La actividad de la proteína cinasa ERK en una célula, que comprende tratar una célula con un compuesto de acuerdo con la fórmula I en una cantidad efectiva para atenuar o eliminar la actividad de la cinasa ERK.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La frase "un" o "unos" entidad como se utiliza en la presente se refiere a una o más entidades; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos a un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "unos"), "uno o más" , y "al menos uno" pueden utilizarse de manera intercambiable en la presente .

La frase "como se define arriba en la presente" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como se proporciona en el Sumario de la Invención o la reivindicación más amplia. En todas las otras modalidades proporcionadas abajo, los sustituyentes que pueden presentarse en cada modalidad y los cuales no se definen explícitamente conservan la definición más amplia proporcionada en el Sumario de la Invención.

Como se utiliza en esta descripción, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "que comprende" son para interpretarse como teniendo un significado abierto. Es decir, los términos se han de interpretar como sinónimos de las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos" . Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas citadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes citados, pero puede incluir también características o componentes adicionales.

El término "independientemente" se usa aquí para indicar que se aplica una variable en cualquier caso sin tener en cuenta la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma o una definición diferente dentro del mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto en el que R" aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", ambas R"s puede ser carbono, ambas R"s puede ser nitrógeno, o una R" puede ser carbono y la otra nitrógeno .

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R4a, Ar, X1 o Het) se produce más de una vez en cualquier residuo o fórmula que representa y describe compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales compuestos dan como resultado compuestos estables .

Los símbolos "*" en el extremo de un enlace o " " trazadas a través de un enlace se refieren cada uno al punto de unión de un grupo funcional u otro residuo químico al resto de la molécula de la que es una parte. Por lo tanto, por ejemplo: MeC(=0)OR* en donde R< = <] or - - ] => MeC(=0)0—<] Un enlace dibujado en el sistema de anillo (en oposición a conectado a un distinto vértice) indica que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos adecuadosdel anillo.

El término "opcional" u "opcionalmente" como se utiliza en la presente, significa que un suceso o circunstancia descrito posteriormente puede, pero no necesita, ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el suceso o circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que el reisiduo opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .

El término "aproximadamente" se utiliza aquí para significar aproximadamente, en la región de, más o menos, o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza en conjunto con un rangoo numérico, modifica ese rango extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en este documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por una varianza del 20%.

Como se utiliza en la presente, la cita repetida de un rango numérico para una variable se pretende dar a entender que la invención puede practicarse con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese rango. Por lo tanto, para una variable que es inherentemente separada, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del rango numérico, incluyendo los puntos extremos del rango. Del mismo modo, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del rango numérico, incluyendo los puntos extremos del rango. Como un ejemplo, una variable que se describe como teniendo valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente separadas, y puede ser 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.

Los compuestos de la fórmula I presentan tautomerismo . Los compuestos tautómeros pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre dos átomos. Los tautomeros generalmente existen en equilibrio y los intentos de aislar tautomeros individuales normalmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticos, tales como acetaldehído, la forma ceto predomina mientras que en los fenoles, predomina la forma enol . Los tautomeros prototrópicos comunes incluyen tautomeros ceto/enol ( -C (=0) -CH-?C ( -OH) =CH- ) , amida/ácido imídico (-C(=0) -NH-¾-C(-0H) = N-) y amidina ( -C (=NR) -NH-?-C ( -NHR) =N- ) . Estos dos últimos son particularmente frecuentes en heteroarilo y anillos heterocíclicos . La presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente.

Se apreciará por el experto en la materia que algunos de los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto existir en dos o más formas estereoisoméricas . Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y mezclas enriquecidas en uno de los enantiómeros , así como diastereómeros cuando existen dos centros quirales, y mezclas parcialmente enriquecidos con diastereómeros específicos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se apreciará además por el experto en la técnica que la sustitución del anillo tropano puede ser en cualquier configuración endo- o exo-, y la presente invención cubre ambas configuraciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros) , mezclas racémicas o mezclas parcialmente desdobladas de los compuestos de la fórmula I y, cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos .

Los compuestos de fórmula I pueden contener un centro básico y se forman sales de adición de ácido adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato de hidrógeno. Los ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen sales de acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, D- y L-lactato, D- y L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato, y pamoato. Para una revisión de las sales adecuadas ver Berge et al, J. Pharm. Sci. , 1977 66:1-19 y G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665.

Los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención, a menos que se defina de otro modo. Se hace referencia en la presente a diversas metodologías y materiales conocidos por los expertos en la técnica. Los trabajos de referencia estándar que exponen los principios generales de la farmacología incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, 10a Ed. , McGraw Hill Companies, Inc., Nueva York (2001). Los materiales de inicio y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos son generalmente ya sea disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias. Los materiales, reactivos y los similares a los que se hacen referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario. Los procedimientos sintéticos generales se han descrito en tratados tales como Reagents for Organic Synthesis (Rectivos para Síntesis Orgánica) de Fieser y Fieser, Wiley & Sons: Nueva York, Volúmenes 1-21; RC LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2a. edición Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost y I. Fleming (Eds.), vol . 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ar Katritzky y C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford, 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford, 1996, vol . 1-11, y Organic Reactions, Wiley & Sons : Nueva York, 1991, Volúmenes 1-40 y serán familiares para los expertos en la técnica.

Las definiciones que se describen en este documento pueden ser agregadas para formar combinaciones químicamente relevantes, como "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" , y similares. Cuando el término "alquilo" se utiliza como un sufijo tras otro término, como en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , esto pretende hacer referencia a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otros grupo específicamente nombrado. Así, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a dos sustituyentes fenilo, y así incluye bencilo y feniletilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene de uno a dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2 , 3 -dihidroxibutilo, 2- (hidroximetil) , 3-hidroxipropilo, y así sucesivamente En consecuencia, tal como se utiliza en la presente, el término "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo definidos a continuación. El término (ar) alquilo se refiere a sea a un grupo alquilo no sustituido o un grupo aralquilo. El término (hetero) arilo o (het)arilo se refiere a un residuo que es ya sea un arilo o un grupo heteroarilo.

El término "alquilo" como se usa en este documento, solo o en combinación con otros grupos, denota una cadena lineal o ramificada, residuo de hidrocarburo saturado, monovalente que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo Ci-S" tal como se utiliza aquí, se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, irbutilo, neopentilo, hexilo, y octilo.

El término "haloalquilo" tal como se utiliza aquí denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno. Los ejemplos son 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2 , 2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo .

El término "alquilo Ci-6 fluoroalquilo" tal como se utiliza aquí denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un átomo de flúor.

El término "haloalcoxi" , como se usa aquí, se refiere a un grupo-OR, en donde R es haloalquilo como se define aquí. El término "haloalquiltio" tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo-SR, en donde R es haloalquilo como se define aquí.

El término "halógeno" o "halo" , como se usa en este documento significa flúor, cloro, bromo, o yodo.

Los términos "hidroxialquilo" y "alcoxialquilo" , como se usa aquí denota un radical alquilo como se define en este documento, en el que de uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono es/están reemplazados por grupos hidroxilo o alcoxi respectivamente. Un residuo alcoxi Ci-3-alquilo Ci-6 se refiere a un sustituyente alquilo Ci-6 en el que de 1 a 3 átomos de hidrógeno están reemplazados por un alcoxi Ci-3 y el punto de unión del alcoxi es el átomo de oxígeno.

El término "alquiltio" o "alquilsulfañilo" significa un grupo-S-alquilo, en donde alquilo es como se define en este documento, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, hexiltio, incluidos sus isómeros. "Alquiltio inferior" tal como se utiliza aquí denota un grupo alquiltio con un grupo "alquilo inferior" tal como se define anteriormente. "Alquiltio Ci-i0" tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo-S-alquilo, en donde alquilo es alquilo Ci-i0. "Ariltio" significa un grupo-S-arilo, en dnde arilo es como se define en este documento. "Feniltio" es un residuo "ariltio", en donde arilo es fenilo.

Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" tal como se utiliza aquí denota un grupo de fórmula-S (=0) 2 , en donde R es alquilo o arilo, respectivamente, y alquilo y arilo son como se definen en este documento. El término alquilo Ci-3 alquilsulfonilamido como se utiliza aquí se refiere a un grupo RS02NH- , en donde R es un grupo alquilo Ci-3 tal como se define en este documento.

El término "alquilsulfonilalquilo" como se usa aquí denota el radical R'R" en donde R' es un radical alquilsulfonilo como se define aquí, y R" es un radical alquileno tal como se define en este documento con el entendimiento de que el punto de la unión del rsiduo arilalquilo será en el radical alquileno.

El término "heteroalquilo" , como se usa en este documento significa un radical alquilo como se define en este documento en donde uno o dos átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de -ORa y-NRbRc, con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono. Ra es hidrógeno o alquilo y Rb y Rc son independientemente uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica. Los residuos hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo son subgéneros abarcados por el término "heteroalquilo". Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-metilaminopropilo, y lo similar.

El término "amina cíclica" indica un anillo de carbono saturado, que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, en el que al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, 0 y S, por ejemplo, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, di-oxo-tiomorfolina, pirrolidina, pirazolina, imidazolidina y azetidina, en donde los átomos de carbono cíclicos están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior o 2 átomos de hidrógeno en un carbono ambos pueden reemplazarse por oxo (=0) . Cuando la amina cíclica es una piperazina, un átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo Ci_6, acilo ^_6, o alquilsulfonilo Ci-S.

El término "cicloalquilo" tal como se utiliza aquí denota un anillo carbocíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C3-7" tal como se utiliza aquí, se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico .

El término "cicloalquilalquilo", como se usa aquí, se refiere al radical R'R"-, en donde R' es un radical cicloalquilo como se define aquí, y R" es un radical alquileno tal como se define en este documento, con el entendimiento de que el punto de unión del residuo cicloalquilalquilo estará en el radical alquileno. Ejemplos de radicales cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, o ciclopentiletilo . Cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-3 se refiere al radical R'R" en donde R' es cicloalquilo C3-7 y R" es alquileno Cx-3 tal como se define en este documento.

El término "arilo" como se usa en la presente, significa un radical carbocíclico aromático monovalente que contiene 6 a 10 átomos de carbono que consiste de un anillo individual, o uno o más anillos condensados en los cuales al menos un anillo es de naturaleza aromática. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, tio, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamido, arilsulfonilamido, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Alternativamente dos átomos adyacentes del anillo de arilo pueden estar sustituidos con un grupo metilendioxi o etilendioxi. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indanilo, antraquinolilo, tetrahidronaftilo, 3,4 metilendioxifenilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 7 -ilo, y similares. El punto de unión de los sustituyentes arilo bicíclicos es en el anillo aromático carbocíclico .

El término "arilalquilo" o "aralquilo" , como se usa aquí denota el radical R'R", en donde R' es un radical arilo como se define aquí, y R" es un radical alquileno tal como se define en este documento, con el entendimiento de que el punto de unión del residuo arilalquilo estará en el radical alguileno. "Opcionalmente sustituido, arilo-alquilo Ci-3" se refiere a un compuesto en el que la cadena de alquileno es de 1 a 3 átomos de carbono y el arilo está opcionalmente sustituido. El término "bencilo" como se usa aquí, se refiere a un radical CSH5CH2.

El término "alquileno" tal como se utiliza aquí denota un radical de hidrocarburo lineal saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, (CH2)n) o un radical de 2 a 10 átomos de carbono ramificado de hidrocarburo divalente saturado (por ejemplo, -CHMe - o-CH2CH (i-Pr) CH2- ) , a menos que se indique lo contrario. Alquileno C0-4 se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado que comprende de 1-4 átomos de carbono o, en el caso de C0, se omite el radical alquileno. Excepto en el caso de metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no están unidas al mismo átomo. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1 , 1-dimetil-etileno, butileno y 2 -etilbutileno .

Los términos "amino" , "alquilamino" y "dialquilamino" , como se usa en este documento se refieren a-NH2, -NHR y-NR2, respectivamente, y R es alquilo como se define anteriormente. Los "dos grupos alquilo unidos a un nitrógeno en un residuo dialquilo pueden ser iguales o diferentes. Los términos "aminoalquilo" , "alquilaminoalquilo" y ialquilaminoalquilo" como se usa en este documento se refieren a NH2 (alquileno) n- , RHN (alquileno) n- , y R2 (alquileno) n- , respectivamente, en donde R es alquilo, y ambos alquileno y alquilo son como se define en este documento y n es el número de átomos de carbono en la cadena de alquileno. "Alquilamino Ci-10" tal como se utiliza aquí, se refiere a un residuo alquilamino, en donde alquilo es alquilo Ci-i0. Alquilo Ci_i0-amino-alquilo C2V como se usa aquí se refiere a un alquilamino Ci-i0 (alquileno) 2-6 en donde alquilo es alquilo C1-10 y el alquileno es (CH2)2-6- Cuando el grupo alquileno contiene tres o más átomos de carbono, el alquileno puede ser lineal, por ejemplo, - (CH2)4 - o ramificado, por ejemplo, -(CMe2CH2)-. El término "fenilamino" tal como se utiliza aquí se refiere a -NHPh en donde Ph representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

El término "acilo" o "alcanoílo" como se utiliza aquí denota un grupo de fórmula -C(=0)R en donde R es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define en este documento. El término "alquilcarbonilo" , como se usa aquí denota un grupo de fórmula C(=0)R, en donde R es alquilo como se define en este documento. El término alquilo C1-6 o acilo "alcanoilo" se refiere a un grupo -C(=0)R que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo acilo Cx o "alcanoilo" es el grupo formilo en donde R = H y un grupo acilo C6 se refiere a hexanoil cuando la cadena de alquiloestá sin ramificar. El término "arilcarbonilo" o "aroilo" como se usa en este documento significa un grupo de la fórmula C(=0)R en donde R es un grupo arilo; el término "benzoílo" como se usa en este documento es un grupo "arilcarbonilo" o "aroilo" en donde R es fenilo.

El término "acilamino" tal como se utiliza aquí denota un grupo de fórmula-NHC (=0) R, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define en este documento. Acilo C1-6-amino se refiere a un grupo acilamino, en el que el residuo C(=0)R contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El término ciano-alquilo Ci-3 se refiere a un residuo alquilo Ci-3 en el cual un átomo de hidrógeno se sustituye por ciano.

El término "carbamoílo" como se usa en la presente significa el radical -C0NH2. El prefijo "N-alquilcarbamoilo" y "?,?-dialquilcarbamoílo" significa el radical CONHR' o CONR'R", respectivamente, en donde los grupos R' y R" son independientemente alquilo tal como se defineen este documento. El prefijo N-arilcarbamoilo" denota el radical CONHR' , en donde R' es un radical arilo como se define en este documento.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático" , como se usa en este documento significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en anillo, que tiene al menos un anillo aromático que contiene de cuatro a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos N, O, o S, los átomos del anillo restantes son carbono, con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. Como es bien conocido para los expertos en la técnica, los anillos de heteroarilo tienen menos carácter aromático que todas sus contrapartes de carbonos. Así, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo necesita tener solamente un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos de residuos de heteroarilo incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 a 6 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos incluyen, a menos que específicamente se limite, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolinilo, tiadiazolilo y oxadiaxolinilo, que pueden sustituirse opcionalmente con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, alquilo Ci_e , arilo, aralquilo Ci-3 , alcoxi Ci-6, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio Ci- 6 , halo, haloalquilo Ci-6, alquilsulfinilo Ci-S , alquilsulfonilo Ci- 6 , halógeno, amino, alquilamino Ci_6 , dialquilamino Ci-6 , amino-alquilo Ci- 3 , alquilaminoalquilo Ci-3 , dialquilamino Ci-3 -alquilo Ci-3 , nitro, alcoxicarbonilo 01-d, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-3, dialquilcarbamoílo Ci-3 , arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino Ci-6 y arilcarbonilamino . Los ejemplos de residuos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol , benzotiazol y bencisotiazol . Los residuos bicíclicos pueden sustituirse opcionalmente en cualquiera de los anillos.

El término "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significa el radical de la fórmula R'R"-, en donde R'es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido tal como se define en este documento, y R" es un radical alquileno tal como se define en este documento, con la entendimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en el radical alquileno. Los ejemplos de radicales heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-imidazolilmetilo, 3 -pirroliletilo, 4-piridinilmetilo y 5-pirimidinilmetilo .

El término "heterociclilo" o "heterociclo" , como se utiliza en la presente denota un radical cíclico saturado monovalente, que consiste de uno o más anillos, preferentemente de uno a dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos en el anillo (elegido de N, O o S (=0)0-2) siendo los átomos restantes del anillo, carbono. El residuo heterociclilo puede opcionalmente estar sustituido independientemente con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio Ci-e, halo, haloalquilo Cx-6, hidroxialquilo Cx-6, nitro, alcoxicarbonilo Ci-6/ acilo Ci-6, amino, alquilamino Ci-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, alquilarainosulfonilo Ci-S, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamido Ci-6, arilsulfonilamido, alquilaminocarbonilo Ci-6, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci_6 o arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales heterociclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo y imidazolinilo menos que se limite específicamente.

El término "heterocicloalquilo" (o "heterociclilalquilo" ) denota el radical de la fórmula R'R"-, en donde R' es un radical heterocíclico como se define aquí, y R" es un radical alquileno tal como se define en este documento, y el punto de unión del radical heterocicloalquilo estará en el radical alquileno. Los ejemplos de radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-piperazinilmetilo, o 2-morfolinometil .

El término "oxo" como se usa en este documento se refiere a "=0" (es decir, un oxígeno con doble enlace que ofrezcan un grupo carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono) en donde se entiende además, esto es equivalente a que dos grupos hidroxilo unidos al mismo carbono son equivalentes .

Los términos "tratar" y "tratamiento" se refiere a un tratamiento terapéutico en dondeel objetivo es reducir la velocidad (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tales como la propagación del cáncer. Para propósitos de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan al alivio de los síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estabilizado (es decir, no empeoramiento) del estado de enfermedad, retraso o disminución de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad, y la remisión (ya sea parcial o total) , ya sea detectable o indetectable . "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.

La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata la enfermedad, condición, o trastorno particular, (ii) atenúa, disminuye o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular descrito en este documento. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas, reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, disminuir en cierto grado y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, disminuir hasta cierto grado y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; inhiben, en cierta medida, el crecimiento del tumor, y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o eliminar las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, mediante la evaluación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) y/o la determinación de la tasa de respuesta (RR) .

Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza por un crecimiento celular descontrolado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o tumores malignos linfoides. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales) , cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón no de célula pequeña ( "NSCLC" ) , adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándula salival, cáncer de riñon o renal, cáncer de próstata, cáncer vulvar, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, así como cáncer de cabeza y cuello.

Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm. ) , bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca) , sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen) , letrozol (FEMARA®, Novartis) , mesilato de imatinib (GLEEVEC® . , Novartis), finasunate (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi) , 5-FU (5-fluorouracilo) , leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, yeth) , Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline) , Lonafamib (SCH 66336) , sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs) , gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca) , AG1478, agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida CYTOXAN®; sulfonatos de alquilo tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona) ; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW- 189 y CB1-TM1) ; eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; esponj istatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clomafazina, clorofosphamide, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustine; antibióticos tales como los antibióticos de enedina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina ??? y caliqueamicina olí (Angew Chem. Intl. Ed. Engl 1994 33:183-186); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina, así como cromóforo neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos relacionados de la cromproteína enedina) , aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinis , dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicina) , morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina) , epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, mareelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de la purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de drornostañolona, epitiostanol , mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; regenerador ácido fólico tales como ácido frolínico; aceglatona; glucósido aldofosfamida, ácido aminolevulínico eniluracilo; amsacrina,- bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina,- diaziquona; elfomitina acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainine; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamnol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico, 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxane; rizoxina; sizofuran; espirogermanio, ácido tenuazónico; triaziquona, 2 , 2 ' , 2" -triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobromano; gacitosina arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL (paclitaxel ; Bristol-Myers Squibb Oncología; Princeton, NJ) , ABRAXANE® (libre de Cremophor) , formulaciones de nanopartículas de albúmina diseñadas de paclitaxel, (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111) , y TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; ; ; Sanofi-Aventis) cloranmbucil GEMZAR® (gemcitabina) , 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina) ; novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®) ; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinoico, y sus sales, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores farmacéuticamente aceptables.

También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico" : (i) agentes anti -hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores tales como anti-estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs) , incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX® ; citrato de tamoxifeno) , raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (citrato de toremifina) ; (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetímida, MEGASE® (acetato de megestrol) , AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVISOR® (vorozol) , FEMARA® (letrozol; Novartis) , y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca) ; (iii) anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de 1,3-dioxolano nucleósido citosina) ; (iv) inhibidores de la proteína quinasa; (v) inhibidores de la lípidos cinasa; (vi) oligonucleótidos de antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en las vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas, tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZIME®) e inhibidores de la expresión de HER2 ; (viii) vacunas, tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTI ®, y VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; unos inhibidor de la topoisomerasa 1, tales como LURTOTECAN® ; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®) , Genentech) , y (x) sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores .

En una modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z es N y Z3 es CH o C=0, o, Z es CRg y Z3 es O; Z1 es independientemente CH o N;Z2 es (a) NRaCR1R2Y; (b) la fórmula II en donde X es (CH2)1-3 o CH2NReCH2; o (c) CHzCR^Y; Re es hidrógeno, alquilo Ci-3, hidroxialquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3) acilo Cx-3 o alquilsulfonilo Ci-3; Y es cicloalquilo C3-6, arilo, aralquilo Ci_3 o heteroarilo en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, N-alquilo Ci-3-indolilo, pirimidinilo, piridinilo, oxazolilo y tiazolilo; Y1 es -Ar, -OAr, -S (O) 0-2Ar o -NRgAr en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci-i0, (c) haloalquilo Ci-6, (d) cicloalquilo C3-7, (e) heteroalquilo Ci-i0 opcionalmente sustituido además por arilo o bencilo, (f) (CH2) 1-3OC (=0) Rf en donde Rf es alquilo Cx- 6 , heteroalquilo C.e o alcoxi-Ci-3 alquilo C1-3, (g) (CH2)i-3 RcRd en donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, C(=0)R9, S(=0)2 alquilo C1-3, hidroxialquilo C2-4, alcoxi Ci-3-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-7-alquilo Ci_3, piridinilo, o pirimidinilo, (h) ciano-alquilo Ci-3, (i) alquilsulfonilo Ci-3-alquilo Ci-3, (j) carbamoilo, (k) N-alquiloCi-3-carbamoilo, (1) N, -alquilocarbamoilo Ci-3; (m) por heteroarilo o heteroarilo-alquiloCi-3 opcionalmente sustituido en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo, 6-oxo-1 , 6-dihidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, N-alquilo Ci-3-pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, N-alquilo Ci-3-triazolilo y triazinilo, y (n) heterociclo o heterociclilo-alquilo Ci-3 dicho heterociclilo se seleciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, N-alquilo Ci-3-pirrolidinilo, N-acilo Ci-3-pirrolidinilo, azetidinilo, N-alquilo Ci-3-azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo y N-alquilo Ci-3 piperidinilo y en donde dicho heterociclo se sustituye opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, halógeno, hidroxilo, fenilo y oxo; o R1 y R2 junto con el carbono al cual se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos alquilo Ci-6; o R1 y a junto con los átomos a los cuales se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-e, halógeno, hidroxilo fenilo, bencilo u oxo; R3 y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxilo; Ra es (a) hidrógeno o alquilo Ci-3 o (b) R1 y Ra junto con los átomos a los cuales se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, halógeno, hidroxilo, fenilo, bencilo u oxo; Rb se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci-i0, (c) haloalquilo Ci-6, (d) o arilo o aril-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, (e) heteroarilo o heteroarilo-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de isoxazol, piridinilo, piridona, pirimidinilo, pirazinilo, pirazol, N-alquilo-pirazolilo, N-bencilpirazolilo, tiazolilo, N-alquilo Ci-6 triazolilo y 2-oxo-tetrahidroquinolin-6-ilo, (f) heterociclilo o heterociclilo-alquilo Ci-6 en donde dicho heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, N-alquilo C1-6 piperidinilo y N-alquilo Ci-6-2-oxo-pirrolidinilo, (g) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-6 en donde dicho cicloalquilo se sustituye opcionalmente por hidroxilo o halo, (h) heteroalquilo Ci_6, (i) acilo 0?-e y (j) hidroxialquilo Ci-6; cada R9 es independientemente hidrógeno o alquiloCi-3 ; en donde cada dicho arilo y cada dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Cx-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, hidroxilo, haloalcoxi C1-6, alquilotio Ci-6, haloalquilotio Ci-6, acilamino Ci-6, ciano, nitro o ariloxi opcionalmente sustituido; cada dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-3 o halógeno; cada dicho cicloalquilo se sustituye opcionalmente por de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-6 , alcoxi Ci-6, halógeno, ciano u oxo; cada dicho heteroalquilo se sustituye opcionalmente por fenilo, bencilo o haloalquilo Ci-3; o, un tautomer, estereoisomero o sal de los mismos farmacéuticamente aceptable .

En una modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3a, R3b, Ra, Rb, R°, Rd, Re, Rf, Rg, Y, Y1, Z, Z1, Z2, Z3 son como se define en la presente o un tautómero, estereoisomero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra forma de realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es RaCR1R2Ar; Z3 es CH2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1, R3a, R3b, y Ra son hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-i0, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci-3-alquilo Ci-6, (CH2) i-3NRcRd, pirrolidin-2-ilo, N-alquilo C1-3, pirrolidin-2-ilo o heteroarilo; y, Rb es (a) alquilo Cx.10, (b) haloalquilo Ci-6, (c) hidroxialquilo Ci-6 , (d) cicloalquilo C -6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es RaCR1R2Ar ; Z3 es CH2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1, R3a, R3b y Ra son hidrógeno; R2 es pirazolilo, N-alquilo Ci-3 pirazolilo, oxadiazolilo o N-alquilo Ci-3 triazolilo; y, Rb es (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo Ci-6, (c) hidroxialquilo Ci-e, (d) cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo ,-o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es NR^R^Ar; Z3 es CH2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1, R3a, R3b y Ra son hidrógeno; R2 es pirazolilo, N-alquilo Ci-3 pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o N-triazolilo Ci-3; y, Rb es tetrahidropiranilo, hidroxialquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-6; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es ME^CRVAT; Z3 es CH2; Ar es fenilo sustituido por de uno a tres grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo Ci-6 , alcoxi Ci-6 o haloalcoxi Ci_s; R1, R3a, R3b y Ra son hidrógeno; R2 es pirazolilo, N-alquilo Ci-3 pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o N-triazoliloCi-3 ; y, Rb es tetrahidropiranilo, hidroxialquilo Ci-6 o haloalquiloCi-6 ; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es RaCR1R2Ar; Z3 es CH2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1, R3a, R3b y R son hidrógeno; R2 pirrolidinilo o N-alquilo C1-3-pirrolidinilo; Rb es (a) alquilo Ci-i0, (b) haloalquilo Ci-S, (c) hidroxialquilCi-6 , (d) cicloalquilo C4_6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es RaCR1R2Ar; Z3 es CH2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1, R3a, R3b y Ra son hidrógeno; R2 pirrolidinilo o N-alquilo Ci_3-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, halógeno, hidroxilo y oxo; y, Rb es (a) alquilo Ci-i0, (b) haloalquilo Ci-6, (c) hidroxialquilo Ci-6, (d) cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es RaCR1R2Ar; Z3 es CH2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1, R3a, R3b y Ra son hidrógeno; R2 pirrolidinilo o N-alquilo Ci_3 -pirrolidinilo; Rb es tetrahidropiranilo, hidroxialquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-6; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es NRaCR:R2Ar; Z3 es CH2; Ar es fenilo sustituido por de uno a trs grupos selecionados de halógeno, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 o haloalcoxi Ci-6; R1, R3 , R3b y Ra son hidrógeno; R2 pirrolidinilo o N-alquilo C1-3-pirrolidinilo; Rb es tetrahidropiranilo, hidroxialquilo Ci-6 o haloalquilo Ci- 5 ; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N ; Z2 es RaCR1R2Ar ; Z3 es CH2 ; Ar se sustituye opcionalmente por eteroarilo; R1 , R3a, R3b y Ra son hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-i0 , haloalquilo Ci- 6 , hidroxialquilo Ci-s , alcoxi Ci-3-alquilo Ci- S , (CH2 ) i-3 RcRd, pirrolidin- 2-ilo, N-alquilo Cx-3 , pirrolidin- 2-ilo o heteroarilo, en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, N-alquilo Ci-3-pirazol, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazol, indolilo, benzoxazol, benzotiazol, triazolilo y triazinilo; y, Rb es (a) alquilo Ci-i0 / (b) haloalquilo Ci_6 , (c) hidroxialquilo Ci-6 , (d) cicloalquilo C4-s opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es NRaCR1R2Ar ; Z3 es CH2 ; Ar se sustituye opcionalmente por heteroarilo, en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, 2-oxo-l, 2 -dihidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, N-alquiloCi-3-pirazol, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazol, indolilo, benzoxazol, benzotiazol, triazolilo y triazinilo; R1, R3a, R3b y Ra son hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-i0, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-S, alcoxi Ci-3-alquilo C1-6, (CH2) i-3 RcRd, pirrolidin-2-ilo, N-alquilo Ci_3, pirrolidin-2-ilo o heteroarilo; y, Rb es alquilo Ci-10, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6 o tetrahidropiranilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; Y1 es -Ar, -OAr, -S(0)0-2Ar o - R9Ar en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Z3 es CH2; R3a y R3b son hidrógeno; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; X es CH2NReCH2; Re es hidrógeno o alquilo Ci-6; Y1 es Ar; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Z3 es CH2; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo Ci-6, (c) hidroxialquilo Ci_6, (d) cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z 1 son N ; Z2 es la fórmula II ; X es CH2NReCH2 ; Re es hidrógeno o alquilo Ci- 6 ; Y1 es Ar ; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Z3 es CH2; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es alquilo Ci-io , haloalquilo Ci-i0 , hidroxialquilo Ci- 6 o tetrahidropiranilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N ; Z2 es la fórmula II ; X es CH2 ReCH2 ; Re es hidrógeno o alquilo Ci-6 ,?1 es Ar ; Ar es fenilo sustituido por de uno a trs grupos selecionados de halógeno, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-s o haloalcoxi Ci- 6 ; Z3 es CH2 ; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es alquilo Ci-i0 , haloalquilo Ci- 6 , hidroxialquilo Ci- 6 o tetrahidropiranilo; o, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N ; Z2 es la fórmula II ; X es CH2NReCH2 ; Re es hidrógeno o alquilo Ci- 6 ; Y1 es -OAr ; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Z3 es CH2; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es (a) alquilo Ci_i0, (b) haloalquilo C1-6 (c) hidroxialquilo Ci-6, (d) cicloalquilo C4-s opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; X es CH2NReCH2; Re es hidrógeno o alquilo Ci-6; Y1 es -OAr; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Z3 es CH2; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es alquilo Ci-i0, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, o tetrahidropiranilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; X es CH2 ReCH2; Re es hidrógeno o alquilo Ci-6; Y1 es -S(O)0-2Ar; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Z3 es CH2; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es alquilo Ci-i0, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, o tetrahidropiranilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; X es CH2NReCH2; Re es hidrógeno o alquilo Ci-6; Y1 es -SAr; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Z3 es CH2; R3a y R3b son hidrógeno; Rb es alquilo Ci_i0 , haloalquilo Ci- S , hidroxialquilo Ci-e, o tetrahidropiranilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; X es CH2 ReCH2; Re es hidrógeno o alquilo Ci- 6 ; Y1 es - RgAr ; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Z3 es CH2; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es alquilo Ci- i0 , haloalquilo Ci-6 , hidroxialquilo C1- 6 , o tetrahidropiranilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; X es CH2NReCH2; Re es hidrógeno o alquilo Ci_ 6 ; Y1 es -NR9Ar ; Rg es hidrógeno; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Z3 es CH2; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es alquilo C1- 10 , haloalquilo Ci- 6 / hidroxialquilo Ci-6, o tetrahidropiranilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; X es (CH2 ) i-34 ; Z3 es CH2í- Y1 es Ar ; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es alquilo Ci-io, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, o tetrahidropiranilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; Z3 es CH2; X es (CH2)3; Y1 es Ar; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R3a y R3b son hidrógeno; y, Rb es (a) alquilo Ci-i0, (b) haloalquilo Ci-6, (c) hidroxialquilo Ci-6, (d) cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z y Z1 son N; Z2 es la fórmula II; Z3 es CH2; X es (CH2)3; Y1 es -OAr; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R3a y R3b son hidrógeno; Rb es (a) alquilo Cx-i0, (b) haloalquilo Ci-6, (c) hidroxialquilo Ca-6, (d) cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z es N y Z1 es CH; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z es N; Z1 es CH; y Z2 es RaCR1R2Ar; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z es N; Z1 es CH; Z2 es la fórmula II; X es CH2 ReCH2; y, Re es hidrógeno o alquilo Ci-6; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z es N; Z1 es CH y Z2 es CH2CR1R2Y; o un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z es N; Z1 es CH; Z2 es NRaCR1R2Ar ; Z3 es CH2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1, R3 , R3b y R son hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-i0, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-3-alquilo Ci-6, (CH2) i-3NRcRd, pirrolidin-2-ilo, N-alquilo Ci_3, pirrolidin-2-ilo o heteroarilo, en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, N-alquilo Ci-3-pirazol, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazol, indolilo, benzoxazol, benzotiazol, triazolilo y triazinilo; y, Rb es (a) alquilo Ci-10, (b) haloalquilo Ci_e, (c) hidroxialquilo Ci-S, (d) cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z es N; Z1 es CH; Z2 es RaCR1R2Ar ; Z3 es CH2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1, R3 , R3b y R son hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-i0, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-3-alquilo Ci-6, (CH2) i-3 RcRd, pirrolidin-2-ilo, N-alquilo Ci-3/ pirrolidin-2-ilo o heteroarilo, en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, N-alquilo Ci-3-pirazol , imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazol, indolilo, benzoxazol, benzotiazol, triazolilo y triazinilo; y, Rb es alquilo Ci-i0, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-S, o tetrahidropiranilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z3 es O; Z es CR9; y, R3a y R3b son hidrógeno, o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z3 es 0; Z es CRg ; Z1 es N ; Z2 es RaCR1R2Ar ; R3a , R3b y Rg son hidrógeno; R2 es alquilo Ci_i0 , haloalquilo Ci-6 o hidroxialquilo C1-6; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; y, Rb es (a) alquilo Ci-i0 , (b) haloalquilo C1- 6 , (c) hidroxialquilo Ci_6 , (d) cicloalquilo C4-e opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Z3 es O ; Z es CRg ; R3a , R3b y R9 son hidrógeno; Z1 es N ; Z2 es la fórmula II ; X es CH2 ReCH2 ; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; y, Rb es (a) alquilo Ci-i0 , (b) haloalquilo Ci- 6 , (c) hidroxialquilo Ci- e , (d) cicloalquilo C4 - 6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o (e) heterociclilo; o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad, Z es N y Z3 es CH.

En otra modalidad, Z es CH y Z3 es O.

En otra modalidad, Z es N y Z3 es C=0.

En otra modalidad, Z se selecciona de CH y N. En otra modalidad, Z es CH . En otra modalidad, Z es N.

En otra modalidad, Z1 se selecciona de CH y N. En otra modalidad, Z1 es CH . En otra modalidad, Z1 es N.

En otra modalidad, R3a y R3b se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y hidroxilo. En otra modalidad, R3a y R3b son hidrógeno. En otra modalidad, R3a es hidrógeno y R3b es hidroxilo. En otra modalidad, R3a y R3b son F.

En otra modalidad, Z2 es RaCR1R2Y . En ciertas modalidades, Ra es hidrógeno o metil. En ciertas modalidades, R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-i0 , cicloalquilo C3 -7 , ( CH2 ) 1-3OC (=0) Rf, ( CH2 ) 1-3NRcRd, ciano-alquilo C1-3, alquilsulfonilo Ci-3-alquilo Ci-3 , N-alquilo C1- 3 -carbamoilo, opcionalmente sustituido por heteroarilo o heteroarilo-alquilo Ci-3 en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, 6-oxo-l,6-dihidropiridinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y triazolilo, y opcionalmente sustituido por heterociclilo o heterociclilo-alquilo Ci- 3 en donde dicho heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolinilo y piperidinilo, en donde alquilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, OH , acetilo, alquilo Ci- 3 o alcoxi Ci- 3 , y en donde alcoxi se sustituye opcionalmente por alcoxi Ci-3. En ciertas modalidades, Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci- 6 , C(=0)Re, S (=0) 2alquilo Ci-3 , alcoxi Ci-3-alquilo Ci-3 , cicloalquilo C3.7-alquilo Ci- 3 y pirimidinilo, en donde alquilo se sustituye opcionalmente por OH. En ciertas modalidades, Re es alquilo Ci- 3 . En ciertas modalidades, Re es metil. En ciertas modalidades, R° y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, C(=0)CH3, S(=0)2CH3, ciclopropilmetilo, pirimidin-2-ilo y pirimidin- -ilo . En ciertas modalidades, Rf se selecciona de alquilo Ci-6 y alcoxi Ci- 3-alquilo Ci- 3 , en donde alquilo se sustituye opcionalmente por NH2. En ciertas modalidades, Rf se selecciona de metilo, CH (NH2) CH (CH3) 2 y metoximetil. En ciertas modalidades, R1 se encuentra en la configuración (S) . En ciertas modalidades, R1 se encuentra en la configuración (f?) . En ciertas modalidades, R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, CH2CF3, CF3, CH20H, CH(0H)CH3, CH2CH2OH, CH2OCH3 , C(CH3)2OH, CH2OCH2CH2OCH3 , CH (OH) CH2CH3 , CH2OCH2CH3/ CH20CH (CH3) 2 , CH(OH)CH2OH, CH2CH2OCH3, CH(CH3)OCH3, ciclopropilo, ciclopentilo, CH2OC (=0) CH3 , CH20C (=0) C (CH3) 3 , CH2OC(=0)CH(NH2)CH(CH3)2, CH2OC (=0) CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH3/ CH2NHCH2CH (CH3) 2 , CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3 , CH2NHC ( =0) CH3 , CH2NHS ( =0) 2CH3 , CH2NHCH2 (ciclopropilo) , CH2NH (pirimidin-4-ilo) , CH2CH2NHC (=0) CH3, CH2CH2CN, CH2CN, CH2CH2S02CH3 , C(=0)NHCH3, 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-2-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, 1-metil-lH-pirazol-4-ilo, l-metil-lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4 -ilo, benzooxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metiloxazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, oxadiazol-2-ilo, [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-ilo, 5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-ilo, 3-metil- [1,3,4] oxadiazol-5-ilo (4H- [1,2,4] triazol-3-ilo) metilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-l-ilmetilo, l-metilpirrolidin-2 -ilo, 5, 5-dimetilpirrolidin-2-ilo, l-acetil-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, morfolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-2-ilmetilo y piperidin-4-ilo. En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno o alquilo Ci_i0. En ciertas modalidades, R2 se encuentra en la configuración (S) . En ciertas modalidades, R2 se encuentra en la configuración (R) . En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno o metilo. En ciertas modalidades, R1 y R2 junto con el carbono al cual se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos alquilo Ci_6. En ciertas modalidades, R1 y R2 junto con el carbono al cual se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos alquilo Ci-6, en donde la amina cíclica se selecciona de piperidinilo y pirrolidinilo . En ciertas modalidades, R1 y R2 junto con el carbono al cual se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos Ci-S alquilo, en donde la amina cíclica se selecciona de piperidin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y l-metilpiperidin-4-ilo. En ciertas modalidades, R1 y Ra junto con el carbono al cual se unen forman una amina cíclica, en donde la amina cíclica se selecciona de pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo.

En ciertas modalidades, Y es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo ¾.6, haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalcoxi C1-6, alquilotio Ci_6, haloalquilotio Ci_6, acilamino Ci-6 y ciano, en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzotiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, piridinilo, oxazolilo y tiazolilo. En ciertas modalidades, Y es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, CF3, 0CH3, OCF3, OCHF2, OCH3CF3, SCH3 , SCF3, NHC(=0)CH3, C(CH3)2CN o CN, en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzotiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, piridinilo, oxazolilo y tiazolilo. En ciertas modalidades, Y es arilo opcionalmente sustituido con F, Cl, metilo, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, NHC(=0)CH3, C(CH3)2CN o CN. En ciertas modalidades, Y es heteroarilo opcionalmente sustituido con metilo, F, Cl, OCH3 o CF3, en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzotiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, piridinilo, oxazolilo y tiazolilo. En ciertas modalidades, Y se selecciona de fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3 , 4 , 5-trifluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-cloro-3-trifluorometoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4 -cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3 -cloro-4 -trifluorometoxifenilo, 4-cloro-2,5-difluorofenilo, 3 -cloro-4 -trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-trifluorometilsulfanilfenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-acetilaminofenilo, 4-cianofenilo, 4 -metilsulfanilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-metil-3-trifluorometilfenilo, 4- (ciano-dimetil-metil) fenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 3-fluoro-4 -trifluorometoxifenilo, 2-fluoro-4 -trifluorometilfenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3 -cianofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2 , 2, 2-trifluoroetoxifenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 4-ciano-3-trifluorometilfenilo, 3,4-dicianofenilo, 4-ciano-3-metilfenilo, lH-indol-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, lH-indol-5-ilo, lH-indol-7-ilo, 1-metil-lH-indol-6-ilo, 5-fluoro-lH-indol-2-ilo, lH-benzoimidazol-2-ilo, l-benzotiazol-2-ilo, 2-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 5-cloropirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, oxazol-5-ilo, y tiazol-2-ilo. En ciertas modalidades, Y se selecciona de fenilo, 3 -cloro-4 -fluorofenilo, 3 , -diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3 -clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3 , 4 , 5-trifluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-cloro-3-trifluorometoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4 -cloro-3 -trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3 -cloro-4 -trifluorometoxifenilo, 4-cloro-2,5-difluorofenilo, 3-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-trifluorometilsulfanilfenilo, 3 -cloro-4 -metoxifenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-acetilaminofenilo, 4-cianofenilo, -metilsulfanilfenilo, 3-fluoro-4 -metoxifenilo, 4 -metil-3 -trifluorometilfenilo, 4- (ciano-dimetil-metil) fenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 3-fluoro-4 -trifluorometoxifenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3 -ciano-4 -fluorofenilo, 3-cianofenilo, 2,5- difluorofenilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxifenilo, 3-cloro-4- cianofenilo, 4-ciano-3-trifluorometilfenilo, 3,4- dicianofenilo y 4-ciano-3-metilfenilo. En ciertas modalidades, Y se selecciona de lH-indol-6-ilo, lH-indol-2- ilo, lH-indol-5-ilo, lH-indol-7-ilo, l-raetil-lH-indol-6-ilo, 5-fluoro-lH-indol-2-ilo, lH-benzoimidazol-2-ilo, 1- benzotiazol-2-ilo, 2-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 5- cloropirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5- fluoropiridin-3-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, 6- metoxipiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, oxazol-5-ilo, y tiazol-2-ilo .

En otra modalidad, Z2 es la fórmula (II) , en donde X es (CH2)i-3 o CH2 ReCH2. En ciertas modalidades, X es CH2. En ciertas modalidades, X es CH2 ReCH2. En ciertas modalidades, Re se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-3, hidroxialquilo C1-3 y haloalquilo Ci_3. En ciertas modalidades, Re se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, 2- hidroxietilo, 2, 2 , 2-trifluoroetilo y 2 , 2-difluoroetilo . En ciertas modalidades, Y1 se selecciona de fenilo, 4- trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3,4- difluorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo y 4-difluorometoxifenilo . En ciertas modalidades, Y1 se encuentra en la configuración (5) . En ciertas modalidades, Y1 se encuentra en la configuración (R) . En otra modalidad, Z2 es la fórmula (lia) . En otra modalidad, Z2 es la fórmula (Hb) .

En otra modalidad, Z2 es ^CR^Y. En ciertas modalidades, R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-10 y (CH2) i-3 RcRd. En ciertas modalidades, Rc y Rd son hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, propil y CH2 H2 · En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, Y se selecciona de 3,4-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3 , 4 -difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo y 3 -fluoro-4 -trifluorometilfenilo .

En otra modalidad, Z3 se selecciona de CH y O. En otra modalidad, Z3 es CH. En otra modalidad, Z3 es O.

En otra modalidad, Rb se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-10, arilo o aril-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de isoxazol, piridinilo, piridona, pirimidinilo, pirazinilo, pirazol, tiazolilo, triazolilo, N-alquilo Ci-6-pirazolilo, N-bencilpirazolilo, N-alquilo Ci-6 triazolilo y 2-oxo-tetrahidroquinolin-6-ilo; heterociclilo o heterociclilo-alquilo Ci-6, en donde dicho heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, N-alquilo Ci-6-piperidinilo y N-alquilo Ci-6-2-oxo-pirrolidinilo; y cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-6; en donde alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con OH, oxo (excepto en los anillo no aromáticos) , halógeno, CN, alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4, alcoxi Ci-6, bencilo, fenilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde fenilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno o alquilo Ci-4. En otra modalidad, Rb se encuentra en la configuración (S) . En otra modalidad, Rb se encuentra en la configuración {R) . En otra modalidad, Rb se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroximetilpropilo, 2-hidroxi-l-metil-etilo, 2-metoxi-l-metil-etilo, 2 -hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, acetilo, 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-l-hidroximetil-etilo, 2-fluoro-l-metil-etilo, 2-fluoro-l-fluorometil-etilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, ciclopropilmetilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 2 , 2-difluoro-l-metil-etilo, 4-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 2-o-tolilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 2-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilfenilo, 4-ciano-2-fluorofenilo, pirimidin-5-ilo, 4-metilpirimidin-5-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiritnidin-4 -ilo, 2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-ilo, 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, 2-metilpiridin-3 -ilo, 2-metilpiridin-4 -ilo, 2-etoxipiridin-4-ilo, 2-ciclopropilpiridin-4-ilo, 1-metil-lH-pirazol-4-ilo, l-etil-lH-pirazol-4-ilo, 1-metil-lH-pirazol-3-ilo, 2-etil-2H-pirazol-3-ilo, 1-bencil-lH-pirazol-4-ilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-isopropil-2H-pirazol-3-ilo, l-metil-lH-pirazol-5-ilo, l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 1-metil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilo, 5-cloropirazin-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, 2-metil-tetrahidropiran-4-ilo, 2.2-dimetil-tetrahidropiran-4-ilo, 2-hidroximetiltetrahidropiran-4 -ilo, 3 -fluorotetrahidropiran-4 -ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-metil-5-oxo-pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-3 -ilo, ciclopentilo, 3 -hidroxiciclopentilo, 3.3-difluorociclopentilo, 4 -hidroxiciclohexilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo y 4,4-difluorociclohexilo. En otra modalidad, Rb es (S) -2-hidroxi-1-metil-etilo. En otra modalidad, Rb es (S) -l-hidroximetil-propil. En otra modalidad, Rb es (lS,3S)-3- hidroxiciclopentilo . En otra modalidad, Rb es tetrahidropiran-4-ilo. En otra modalidad, Rb se selecciona de (S) -2-hidroxi-l-metil-etilo, (S) -1-hidroximetil -propilo, (1S, 3S) -3 -hidroxiciclopentilo y tetrahidropiran-4-ilo.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto seleccionado de la TABLA I o II o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la TABLA I o II.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto seleccionad de la TABLA I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto seleccionado de la TABLA II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I seleccionado de los siguientes compuestos: Ácido 2- (2-fluoro-l-metil-etilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [1- (3 , 4 -dicloro-fenil) -2 -hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (3,3, 3 - trifluoro-propilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d]pirimidin-7-carboxílico 4-ciano-3-fluoro-bencilamida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (1S, 2R) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi- propil] -amida; Ácido 2- (3-hidroxi-ciclobutilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin- 7 -carboxílico [1- (3 , 4 -dicloro- fenil) -etil] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7 -carboxílico [4- (3 , 4-difluoro-fenil) -l-metil-pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin- 7 -carboxilico [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida; Ácido (R) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-quinazolin- 7 -carboxilico [ (R) -1- (3 , 4 -dicloro-fenil) -etil] -amida ; Ácido (S) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8 - tetrahidro-quinazolin- 7 -carboxilico [ (R) -1- (3 , 4 -dicloro-fenil) -etil] -amida ; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin- 7 -carboxilico [1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -etil] -amida ; Ácido 7- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -3 , 4-dihidro-lH- [2,6] naftiridin-2 -carboxilico [ (S) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida,- Ácido 7- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -3 , 4-dihidro-lH- [2 , 6] naftiridin-2-carboxllico [ (S) -1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 7- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -3 , 4-dihidro-lH- [2 , 6] naftiridin-2-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido (R) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-7-carboxílico [ (S) -1- (4 -clo o-3 - fluoro- fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido (S) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 6,7, 8 -tetrahidro-quinazolin-7-carboxílico [ (S) -1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido (R) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -6 , 7-dihidro-5H-piran [2 , 3-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -propil] -amida Ácido (R) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -6, 7-dihidro-5H-piran [2 , 3-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (4-difluorometoxi-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (4 , 4-difluoro-ciclohexilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7-carboxílico metil- (1-fenil-etil) -amida,- Ácido 2- (2-metil-tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [1- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8 -dihidro-6H- pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (4 , 4 -difluoro-ciclohexilamino) -5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (4 , 4-difluoro-ciclohexilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-metil-tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-metil-tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8 -dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (4-difluorometoxi-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico (4-fenil-piperidin-4-il) -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [4- (4 -cloro-3 -fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3-cloro-4-ciano-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico 3 , 4 -diciano-bencilamida; Ácido 7-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-7-carboxílico [1- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 7- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -3 , 4 -dihidro-lH- [2, 6] naftiridin-2 -carboxílico [ (R) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-hidroxi-propil] -amida; Ácido 7-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-7-carboxílico [1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido (R) - 2 - (tetrahidro-piran-4-ilamino) -6 , 7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -propil] -amida; Ácido (R) - 2 - (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -6, 7-dihidro-5H-piran [2 , 3-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (2, 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 - ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin- 7 -carboxílico [1- (4 -cloro-3 -fluoro- fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2, 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin- 7 -carboxílico [1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (4-difluorometoxi- fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin- 7 -carboxilico [ (R) -1- (3-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil) -propil] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -l-metil-piperidin-4-il] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (R) -piperidin-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7 -carboxílico [ (R) -1- (4 -ciano-3-metil-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 -cloro-4 -ciano-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (4 -ciano-3 -fluoro-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7 -carboxílico [ (R) -1- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin- 7 -carboxílico [ (R) -1- (3 -fluoro-4-trifluorometil-fenil) -etil] -amida; Ácido (R) -2- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-quinazolin- 7 -carboxílico [ (R) -1- (4-difluorometoxi-fenil) -propil] -amida; Ácido (S) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-quinazolin- 7 -carboxílico [ (R) -1- (4-difluorometoxi-fenil) -propil] -amida; Ácido (R) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8 - tetrahidro-quinazolin- 7 -carboxílico [ (R) -1- (3-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil) -propil] -amida; Ácido (S) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-quinazolin- 7 -carboxílico [ (R) -1- (3-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico { (R) -1- [4- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -propil } -amida ; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- ( -cloro-3 -fluoro-fenil) -2- (R) -piperidin-2-il-etil] -amida,-Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8 -dihidro-6H- pirido [3,4-d] pirimidin- 7 -carboxilico [ (R) -1- (4-ciano-3-metil-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2- (R) -piperidin-2 -il-etil] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8 -dihidro- 6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxilico [ (S) - (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) - (6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-2-il) -metil] -amida; Ácido 2- ( (1S, 3S) -3-hidroxi-ciclopentilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7 -carboxilico [ (R) - (3-cloro-4-fluoro-fenil) -ciclopropil-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-furan-3-ilamino) -5, 8 -dihidro- 6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -l-metil-pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 2- ( (1S, 3S) -3-hidroxi-ciclopentilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (R) - (3-cloro-4-fluoro-fenil) -ciclopentil-metil] -amida; (2-Piridin-2-il-pirrolidin-l-il) - [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8 -dihidro- 6H-pirido [3,4-d] pirimidin- 7 -il] -metanona; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7 -carboxilico [ (3S,4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 7- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -3 , 4 -dihidro- 1H- [2 , 6] naftiridin-2-carboxílico [ (3S, R) -4- (4-cloro-3-fluoro- fenil) -pirrolidin-3-il] -amida; Ácido (R) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -6 , 7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico [ (S) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (R) -pirrolidin-2-il-metil] -amida; 3- {l- [2- (Tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carbonil] -pirrolidin-2-il} -benzonitrilo; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) - (3 , 4-dicloro-fenil) - (S) -pirrolidin-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) - (4 -cloro-3 -fluoro-fenil) - (S) -morfolin-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (R) -morfolin-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (R) -morfolin-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) - (4 -cloro-3 -fluoro-fenil) - (R) -morfolin-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (R) -piperidin-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , -d] pirimidin-7-carboxílico [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -piperidin-4-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2- (R) -piperidin-2-il-etil] -amida; Ácido 2- (1-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 , 4 -dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (4-metil-tiazol-2-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 , 4 -dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 , 4 -dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida Ácido 7- (l-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -3 , 4 -dihidro-lH- [2,6] naftiridin-2-carboxílico [ (R) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin- 7-carboxílico [ (R) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) -oxazol-4 -il-metil] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) -oxazol-4-il-metil] -amida; Ácido 2- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3 , 4-dicloro-fenil) - (2H-pirazol-3-il) -metil] -amida; Ácido 2- (2-etil-2H-pirazol-3-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5, 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3 , 4-dicloro-fenil) - (2H-pirazol-3-il) -metil] -amida; Ácido 2- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , -d] pirimidin-7-carboxílico [3-amino-l- (3 , 4-dicloro-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7-carboxílico [ (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (l-metil-lH-pirazol-4-il) -metil] -amida; Ácido 2- (2-isopropil-2H-pirazol-3-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (4 -cloro-3 - fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-isopropil-2H-pirazol-3-ilamino) -5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3 , -d] irimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilamino-etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilaraino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) - (4 -cloro-3-fluoro-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3, 4-dicloro-fenil) -oxazol-5-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (4 -cloro-3 -fluoro-fenil) -oxazol-5-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7-carboxílico [ (R) - (4 -cloro-3-fluoro-fenil) -oxazol-5-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] irimidin-7-carboxllico [ (S) - (4 -cloro-3-fluoro-fenil) -isoxazol-5-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (3 , 4-dicloro-fenil) -(2H-pirazol-3-il) -metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3, -d] pirimidin-7-carboxílico [ (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -2- (4H- [1, 2,4] triazol-3-il) -etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -5, 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (2-metil-oxazol-5-il) -metil] -amida; Ácido (R) - 2 - (tetrahidro-piran-4-ilamino) -6 , 7-dihidro-5H-piran[2,3-d] irimidin-7-carboxílico [ (S) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (l-metil-lH-pirazol-4-il) -metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil) -oxazol-5-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -5, 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) - (3-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil) -oxazol-5-il-metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8 -dihidro-6H- pirido [3, 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (l-metil-lH-pirazol-4-il) -metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxilico [ (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (2-metil-2H-pirazol-3-il) -metil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (2-metil-2H-pirazol-3-il) -metil] -amida; Ácido 2- (5-cloro-pirazin-2-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 , -dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (pirimidin- 5 -ilamino) -5, 8-dihidro- 6H-pirido [3,4-d] irimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (5-cloro-pirazin-2-ilamino) -5, 8 -dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (4-cloro-piridin-2-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-metil-pirimidin-4-ilamino) -5, 8 -dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 , 4 -dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (6-metil-pirimidin-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7-carboxxlico [ (S) -1- (4-cloro-3- fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (6-metil-pirimidin-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H pirido [3 , -d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-metil-pirimidin-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H pirido [3, 4-d]pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (4-cloro-3 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-metil-pirimidin-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7-carboxxlico [ (S) -1- (3 -cloro-4 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (4-metil-pirimidin-5-ilamino) -5, 8-dihidro-6H pirido [3, 4-d] pirimidin-7-carboxxlico [ (S) -1- (3-cloro-4 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-cloro-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3,4 d] pirimidin-7-carboxxlico [ (S) -1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2 hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 d] pirimidin-7-carboxxlico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2 hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7-carboxxlico [ (S) -1- (3 -cloro-4 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxxlico [ (S) -1- (3-cloro-4 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (4 -cloro-3 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-metil-piridin-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3 -cloro-4 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (2-metil-piridin-3-ilamino) -5, 8-dihidro-6H pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 7- (4-fluoro-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH- [2 , 6] naftiridin 2-carboxílico [ (S) -1- (3 -cloro- -fluoro-fenil) -2-hidroxi etil] -amida; Ácido 7- (2-metil-piridin-4-ilamino) -3 , 4-dihidro-lH [2 , 6] naftiridin-2-carboxilico [ (R) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) etil] -amida; Ácido 2-o-tolilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7 carboxílico [ (S) -1- (4 -cloro-3 -fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] amida ; Ácido 2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H pirido [3 , 4-d] pirimidin-7 -carboxílico [ (S) -1- (4 -cloro-3 fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 d] pirimidin-7-carboxílico [ (1S, 2S) -1- (3-cloro-4-fluoro fenil) -2-hidroxi-propil] -amida,-Ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 d] pirimidin-7-carboxílico [3-amino-l- (3, -dicloro-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilamino-etil] -amida; Ácido 2- (4-ciano-2-fluoro-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin- 7 -carboxílico [ (S) -1- (4 -cloro-3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7 -carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (pirimidin-4 -ilamino) -etil] -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7 -carboxílico [ (S) - (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) - (6-metoxi-piridin-2-il) -metil] -amida; Ácido 7- (2-ciclopropil-piridin-4-ilamino) -3 , 4-dihidro-lH- [2,6] naftiridin-2 -carboxílico [ (R) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2- (4 -fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d] pirimidin- 7-carboxílico [3- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 2- (2 -cloro-4-fluoro-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin- 7 -carboxílico [ (3S,4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -amida; Ácido 2- (4-fluoro-2 -metil- fenilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3S, 4R) -4- (3-fluoro- fenil) -pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 2-o-tolilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3S, 4R) -4- (3 , 4-difluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -amida ; Ácido 2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] irimidin-7-carboxílico [ (3S,4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 2- (2-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) - (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (S) -pirrolidin-2-il-metil] -amida; Ácido 2- (2-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro-3 -fluoro-fenil) -l-metil-pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3S , 4R) -4 - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-fenil) -pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 2- (4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 2- (2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) -1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida; Ácido 2- (l-bencil-lH-pirazol-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3 , 4 -dicloro-fenil) -etil] -amida; Ácido 2 - ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidin-7-carboxílico (benzotiazol-2-ilmetil) -amida ; Ácido 2-( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxllico (benzoxazol-2-ilmetil) -amida ; Ácido 2-( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin- 7 -carboxílico (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico (lH-indol-2-ilmetil) -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7 -carboxílico (lH-indol-6-ilmetil) -amida; Ácido 2-isopropilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7 -carboxílico (5-fluoro-lH-indol-2-ilmetil) -amida; Ácido 2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico (l-benzotiazol-2-il-etil) -amida; Ácido 2-( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d]pirimidin-7-carboxílico (lH-indol-6-ilmetil) -amida ; Ácido 2-( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d]pirimidin-7-carboxílico (lH-indol-5-ilmetil) -amida ; Ácido 2-( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d]pirimidin-7-carboxílico (lH-indol-7-ilmetil) - amida; Ácido 2 -isopropilamino-5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico [1- (lH-benzoimidazol-2-il) -etil] -amida; Ácido 2- ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] irimidin-7-carboxílico (l-metil-lH-indol-6-ilmetil) -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-carboxílico (lH-indol-6-ilmetil) -amida ; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin- 7 -carboxílico (5-fluoro-lH-indol-2-ilmetil) -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3, 4-d] irimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (lH-indol-6-il) -etil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin- 7 -carboxílico [ (S) -1- (lH-indol-6-il) -etil] -amida; Ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d] pirimidin- 7-carboxílico (l-benzotiazol-2-il-etil) -amida; Ácido 2 - (4 -fluoro-fenilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d] irimidin- 7-carboxílico [1- (lH-benzoimidazol-2-il) -etil] -amida ; Ácido (R) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -6 , 7-dihidro-5H-piran [2, 3-d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) - (4-cloro-3-fluoro- fenil) - (l-metil-lH-pirazol-4-il) -metil] -amida; Ácido (i?) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -6 , 7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico [ (R) -1- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -propil] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4 -ilamino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3, -d] pirimidin-7-carboxílico [ (3R, 4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-phenoxi) -l-metil-pirrolidin-3-il] -amida; Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidin-7-carboxílico [ (3S, 4S) -4- (4-cloro-3-fluoro-phenoxi) -l-metil-pirrolidin-3-il] -amida; o un tautómero, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa ERK en una célula que comprende tratar la célula con un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3a, R3b, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Y, Y1, Z, Z1, Z2, Z3 son como se define arriba en la presente o un tautómero, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir ERK la actividad de la proteína cinasa en un paciente con necesidad del mismo que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1, R2, R3a, R3b, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Y, Y1, Z, Z1, Z2, Z3 son como se define arriba en la presente o un tautómero, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o disminuir la severidad del trastorno hiperproliferativo en un paciente con necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3a, R3b, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Y, Y1, Z, Z1, Z2, Z3 son como se define arriba en la presente o una sal farmacéuticamente del mismo .

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde dicho trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste de adenoma, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidérmico, carcinoma folicular, cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, queratoacantoma, cáncer de riñon , carcinoma de células grandes, leucemias, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón, trastornos linfoides, melanoma y cáncer de piel no de melanoma, síndrome mielodisplásico, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de ovario, carcinoma papilar, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma de células pequeñas, cáncer testicular, tetracarcinomas, cáncer de tiroides y carcinoma indiferenciado.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es melanoma.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es cáncer pancreático.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es cáncer de tiriodes .

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es cáncer colorectal .

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es cáncer de pulmón.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es cáncer de mama.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es cáncer de ovario.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es leucemia mielogena aguda.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es leucemia mielomonocítica crónica.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es leucemia mielogena crónica.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es mieloma múltiple.

En otra modalidad el trastorno hiperproliferativo es leucemia mieloide.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno hiperproliferativo que comprende co-administrar un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, on al menos otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar o disminuir un trastorno hiperproliferativo .

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno inflamatorio que comprende administrar un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente del mismo.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de dolor que comprende administrar un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente del mismo.

En ciertas modalidades, el trastorno inflamatorio puede seleccionarse de artritis, dolor de espalda baja, enfermedad inflamatoria del intestino, y reumatismo.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Como se utiliza comunmente, las abreviaturas incluyen: acetil (Ac) , acuoso (aq.), atmósferas (Atm) , 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (BINAP) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , di- ter-butilo pirocarbonato o boc anhídrido (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , Número de Registro del Resumen Químico (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonilo diimidazol (CDI) , 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN) , 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1, 2-dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , dietilo azodicarboxilato (DEAD) , di-iso-propilazodicarboxilato (DIAD) , di-iso-butilaluminohidruro (DIBAL o DIBAL-H) , di- iso-propiletiloamina (DIPEA) , difenilfosforilo azida (DPPA) , ?,?-dimetilo acetamida (DMA) , 4-N,N-dimetiloaminopiridina (DMAP) , N, N-dimetiloformamida (DMF) , dimetil sulfóxido (DMSO) , 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCI) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , ácido 2-etoxi-2H-quinolin-l-carboxílico etil éster (EEDQ) , dietil éter (Et20) , O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, ácido N, ' N' -tetrametiluronio hexafluorofosfato acético (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía líquida de alta presión (HPLC) , iso- propanol (IPA) , litio diisopropilamida (LDA) , metanol (MeOH) , punto de fusión (mp) , MeS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masa (ms) , metil tert-butil éter (MTBE) , N-metilomorfolino (NMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , fenilo (F) , propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pyr) , temperatura ambiente (rt o RT) , saturado (satd.), ter-butildimetilosililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF) , trietiloamina (TEA o Et3N) , triflato o CF3S02- (Tf ) , ácido trifluoroacético (TFA) , O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) , cromatografía en capa fina (TLC) , tetrahidrofurano (THF) , tetrametiletilendiamina (TMEDA) , trimetilsililo o e3Si (TMS) , ácido p-toluenesulfónico monohidrato (TsOH o pTsOH) , 4 -Me-C6H4S02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhidruro (UNCA) . La nomenclatura convencional incluyendo los prefijos noemales (n-) , iso (i-) , secundario (sec-) , terciario (tert-) y neo- tienen su significado acostumbrado cuando se utilizan con un residuo alquilo. (J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

COMPUESTOS Y PREPARACIÓN Los ejemplos de compuestos representativos dentro del alcance de la invención, se proporcionan en las siguienntes Tablas. Estos ejemplos y las preparaciones que siguen se proporcionan para permitir a quienes tienen experiencia en la técnica un entendimiento más claro y la práctica de la presente invención. Estos no deben considerarse como limitantes al alcance de la invención, sino solamente como ilustrativos y representativos de la misma.

Si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado de esa estructura If there is a discrepancy between a depicted structure and a ñame given that structure, deb dársele más peso a la estructura representada. Además, si la estequiometría de una estructura o una porción de una estructura noestá indicada por, por ejemplo, líneas punteadas o negrillas, la estructura o porción de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de la misma. Los siguientes sistemas numéricos se utilizan en la presente.

TABLA 1 Ácido 2- (tetrahidro- piran-4-ilamino) -5,8- dihidro-6H-pirido [3,4- I--1 o d] pirimidin-7-carboxílico [ (S) - (3,4-dicloro-fenil) - oxazol-5-il-metil] -amida Ácido 2- (tetrahidro- piran-4-ilamino) -5,8- dihidro-6H-pirido [3,4- I--2 d] piriraidin-7-carboxílico [ (S) - (4-cloro-3-fluoro- fenil) -oxazol-5-il- metil] -amida Me Ácido 2- (te rahidro- piran-4-ilamino) -5,8- dihidro- 6H-pirido [3,4- d] pirimidin-7-carboxílico I--3 [ (4-cloro-3-fluoro- fenil) - (1-metil-lH- pirazol-3-il) -metil] - amida Me Ácido 2- (tetrahidro- piran-4 -ilamino) -5,8- dihidro-6H-pirido [3,4- d] pirimidin-7-carboxílico I -4 [ (S) - (4-cloro-3-fluoro- fenil) - (1-metil-lH- pirazol-3-il) -metil] - amida Me Ácido 2- (tetrahidro- N-N piran-4-ilamino) -5,8- oV dihidro-6H-pirido [3,4- d] pirimidin-7-carboxílico I -5 [ (4-cloro-3-fluoro- fenil) - (1-metil-lH- pirazol-4-il) -metil] - amida Otros compuestos representativos dentro del alcance de la presente invención se compilarán en la TABLA II. Los compuestos en la TABLE II se preparan utilizando metodología extensamente descrita en los ejemplos que siguen. Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-l-metil- H 0 etilamino) -5,8- II- 140 dihidro-6H-pirido [3,4- 410.2 d] pirimidin-7 - carboxilico 3- trifluorometil- bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-l-metil- etilamino) -5,8- II--141 dihidro-6H-pirido [3,4- 376.1 HO d] pirimidin-7- carboxilico 3-cloro- bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-l-metil- etilamino) -5,8- II--142 dihidro-6H-pirido [3,4- 394.1 d] pirimidin-7- carboxilico 4-cloro-2- fluoro-bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-1-metil- etilamino) -5, 8- II--143 e dihidro-6H-pirido [3,4- 410.1 0 d] pirimidin-7 - carboxilico 2,4- dicloro-bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-1-metil- etilamino) -5,8- II -144 dihidro-6H-pirido [3,4- 410.1 d] pirimidin-7- carboxílico 2,3- dicloro-bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-l-metil- etilamino) -5,8- II -145 dihidro-6H-pirido [3,4- 394.2 d] pirimidin-7- carboxílico 4-cloro-3- fluoro-bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-1-metil- etilamino) -5, 8- II- 162 dihidro-6H-pirido [3,4- d] piriniidin-7- 442.2 carboxílico 4- trifluorometilsulfanil -bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-l-metil- etilamino) -5,8- II-•163 Me. dihidro-6H-pirido [3,4- 406.1 HO' d] pirimidin-7- carboxílico 3-cloro-4- metoxi-bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-l-metil- etilamino) -5,8- II--164 dihidro-6H-pirido [3,4- 390.1 d] pirimidin-7- carboxílico 3-cloro-4- metil-bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-1-metil- etilamino) -5,8- II--165 dihidro-6H-pirido [3,4- 408.2 d] pirimidin-7- carboxílico 4- difluorometoxi- bencilamida Ácido 2- ( (S) -2- hidroxi-1-metil- etilamino) -5, 8- II--166 dihidro-6H-pirido [3,4- d] pirimidin-7 - 399.2 carboxílico 3- acetilamino- bencilamida - 1 - - - - - - Los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante una variedad de métodos representados en los esquemas de reacción sintética y ejemplos ilustrativos descritos más adelante. Los materiales de inicio y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente ya sea se encuentran disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. , o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; (Reactivos para síntesis orgánica de Fieser y Fieser) Wiley & Sons: New York, Volúmenes 1 a 21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations (Transformaciones orgánicas exhaustivas) , 2a edición Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis (Síntesis orgánica exhaustiva) B. Trost e I. Fleming (Eds) vol. 1 a 9 Pergamon, Oxford 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Química heterocíclica exhaustiva) A.R. Katritzky y C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1 a 9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Química heterocíclica exhaustiva II) A.R. Katritzky y C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1 a 11; y Organic Reactions (Reacciones orgánicas), Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1 a 40. Los siguientes esquemas de reacción sintética son solamente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención, y pueden realizarse varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética y se sugerirán a los expertos en la técnica habiéndose referido a la descripción contenida en esta solicitud.

Los materiales de inicio e intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales. Típicamente tales separaciones implican extracción multifases, cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos incluyendo, por ejemplo, fase inversa y fase normal; exclusión por tamaño; intercambio de ion; métodos y aparatos de cromatografía líquida a alta, media y baja presión; analítica a pequeña escala; cromatografía de lecho móvil simulado (SMB) y preparativa de capa delgada o gruesa, así como técnicas de cromatografía a pequeña escala de capa delgada e instantánea. Tales materiales puede caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se conducen preferentemente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un rango de temperatura de reacción de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferentemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, y de mayor preferencia y convenientemente aproximadamente a temperatura ambiente, e.g., aproximadamente 20°C.

En los métodos para preparar los compuestos de esta invención, puede ser ventajoso separar los productos de reacción uno del otro y/o de los materiales de inicio. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o se purifican (en adelante se separan) al grado de homogeneidad deseado mediante las técnicas comunes en la técnica .

La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en la destilación y la sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en medio acídico y básico en la extracción multifases, y lo similar. El experto en la técnica aplicará las técnicas con más probabilidad de lograr la separación deseada.

Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicas químicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (e.g., un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher) , separando los diastereómeros y convirtiendo (e.g., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.

Un solo estereoisómero, e.g., un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero, puede obtenerse mediante la resolución de la mezcla racémica utilizando un método tal como la formación de diastereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds" (Estereoquímica de compuestos orgánicos) John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C.H. , J. Chromatogr., 1975 113 (3) : 283-302) . Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales iónicas, diastereoméricas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivación quirales, separación de los diastereómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. (ver e.g., Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology (Estereoquímica, métodos analíticos y farmacología de fármacos) Irving W. ainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1993) .

Bajo el método (1) , pueden formarse sales diastereoméricas mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil, ß-feniletilamina (anfetamina) y lo similar, con compuestos asimétricos que contienen funcionalidad acídica, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden inducirse para separarse mediante cristalización fraccional o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos carboxílieos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico puede dar como resultado la formación de sales diastereoméricas .

Alternativamente, mediante el método (2) , el sustrato que va a disolverse se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. Eliel y S. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds" (Estereoquímica de compuestos orgánicos) John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322). Los compuestos diastereoméricos pueden formarse haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivación quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por la separación de los diastereómeros y la hidrólisis para producir el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica producir ésteres quirales, tales como mentil éster, e.g., cloroformato de (-) mentilo en presencia de una base, o éster Mosher, acetato de a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilo (Jacob III, J. Org. Chem., 1982 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro 1H NMR por la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos . Los diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos pueden separarse y aislarse mediante cromatografía de fase normal e inversa siguiendo los métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas ( O 96/15111) . Mediante el método (3) , una mezcla racémica de dos enantiómeros puede separarse mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (Cromatografía líquida quiral) 1989 W.J. Lough, Ed. Chapman y Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., 1990 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados pueden distinguirse mediante métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.

Las mezclas racémicas se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítica utilizando un cromatógrafo Mettler Toledo MG II utilizando una columna de 5 µp? AS-H SFC 21.2 x 250 mm o una columna AD-H SFC utilizando MeOH o IPA conteniendo TFA al 0.1% como co-solvente. Las condiciones típicas incluyen una tasa de flujo de 50 g/min, una temperatura de columna de 40° Celsius. El tiempo de ronda fue típicamente de 5 a 10 minutos.

Algunos compuestos en los siguientes esquemas se representan con sustituyentes generalizados; sin embargo, el experto en la técnica apreciará inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variar para proporcionar los diversos compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son ejemplares y son muy conocidas las condiciones alternativas. Las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones .

Los compuestos de la presente invención se preparan mediante el procedimiento general representado en el ESQUEMA A. los fragmentos de 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [3 , 4 -d] pirimidin-2-amina requeridos A-3b se preparan mediante la condensación de una guanidina sustituida y ter-butil 4-( (dimetilamino) metileno) -3-oxo-piperidina-l-carboxilato (A-9) que se prepara mediante la condensación de ter-butil 3-oxo- piperidina-l-carboxilato (CASRN 98977-36-7) y ter-butoxi-?,?,?' ,?' -tetrametilmetanodiamina (CASRN 5815-08-7). La posición 2 de los compuestos de la presente invención se sustituye típicamente por una amina secundaria y la fácil disponibilidad de las guanidinas N-sustituidas proporciona la flexibilidad para incorporar los sustituyentes contemplados en la presente invención. La síntesis de A-2 se logra fácilmente tratando hidrocloruro de lH-pirazol-1-carboximidamidato (A-l, R" = H) o el derivado bis-CBZ correspondiente (A-l; R" = CBZ con una amina primaria. Una colección de aminas primarias estructuralmente diversas se encuentra fácilmente disponible de fuentes comerciales o mediante las preparaciones en la literatura permitiendo una amplia latitud en la sustitución en la posición 2. Después de la condensación de A-2 y A- el grupo protector Boc se retira bajo condiciones acídicas utilizando protocolos estándar para proporcionar un derivado de 5,6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-amina (A-3b) .

La acilación de la piperidina para proporciona una urea (A-3 R' = C (=0) NRaCR1R2Y) puede lograrse tratando una amina primaria o secundaria (A-4) con CDI lo cual proporciona una lH-pirazol-l-carboxamida N-sustituida (A-5) que subsecuentemente se trata con A-3b para proporcionar la urea A-8. Una ruta alternativa para preparar un agente de acilación activado es convertir un ácido carboxílico apropiadamente sustituido A-6 en la acil azida correspondiente con DPPA que subsecuentemente puede convertirse en un isocianato A-7 mediante un reordenamiento Curtius . El isocianato reactivo reaccionará fácilmente con A-3b para proporcionar la A-8. (K. Ninomiya et al., Tetrahedron 1974 30:2151; V.V. Surehbabu et al., Tetrahedron Lett. , 2008 49:1408) .

Los compuestos dentro del alcance de la presente invención que son amidas más que ureas (A-3, R' C(=0) CH2CR1R2Y) pueden prepararse utilizando derivados de ácido carboxílico activados que se han desarrollado y se han utilizado extensamente para la síntesis de péptidos.

Los ácidos carboxílicos activados incluyen cloruros de ácido o anhídridos de ácido simétricos o mezclados que reaccionan con aminas en un solvente tal como DMF, DCM, THF, con o sin agua como co-solvente a temperaturas entre 0°C y 60°C generalmente en presencia de una base, tal como Na2C03, NaHC03, K2C03, DIPEA, TEA o piridina. Los ácidos carboxílicos se convierten en sus cloruros de ácido utilizando reactivos estándar muy conocidos por el experto en la técnica, tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de fosforilo y lo similar. Esos reactivos pueden utilizarse en presencia de bases tales como DIPEA, TEA o piridina.

Alternativamente un ácido carboxílico puede convertirse in situ en ácidos activados tratando el ácido carboxílico con EDC, DCC, BOP, PyBrOP o p-toluenosulfonato de 2-fluoro-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) y lo similar, opcionalmente en presencia de modificadores tales como HOBt, con o sin una base tal como NMM, REA o DIPEA en un solvente inerte, tal como DMF o DCM, a temperaturas entre 0°C y 60 °C. La reacción puede llevarse a cabo alternativamente en presencia de HATU o HOAt y TEA o DIPEA en DMF, DCM o THF. La acilación de aminas se ha resumido (J. March, supra pp. 417-425; H.G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis (Síntesis de amidas y compuestos relacionados en la síntesis orgánica exhaustiva) E. Winterfeldt, ed. , vol . 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411; ver R.C. Larock, Comprehensive Organic Transíormations - A Guide to Functional Group Preparations (Transformaciones orgánicas exhaustivas - Una guía para preparaciones de grupo funcional), 1989, VCH Publishers Inc., New York, pp. 972-976) .

Los compuestos dentro del alcance de la presente invención que son 5, 6, 7, 8 -tetrahidro-2 , 6-naftiridin-3-amina se preparan a partir de ter-butil 7-cloro-3 , 4-dihidro-2, 6- naftiridina-2 (1H) -carboxilato (B-1). (CASRN 1060816-50-3 adquirido de Anichem Inc . ) . La introducción de la amina deseada en la posición 3 se logra mediante aminación catalizada por paladio. El subsecuente retiro del Boc proporciona la piridina, que puede elaborarse posteriormente como se describió anteriormente .

La introducción de aminas primarias o secundarias mediante el remplazo de un grupo de partida en un anillo de (hetero) arilo puede lograrse mediante el acoplamiento cruzado catalizado por paladio Buchwald-Hartwig de una amina y B-l (J.P. Wolfe y S.L. Buchwald, J. Org. Chem. , 2000 65:1144-1157 y Acc. Chem. Res., 1998 31:805-818; J.P. Wolfe et al., J.

Org. Chem., 2000 65:1158; J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int., Ed. 1998 37:2046-2067) . Las condiciones típicas incluyen Pd(dppf)Cl2 en presencia de una base, e.g., ter-butóxido de sodio o Cs2C03 y un solvente aprótico. Los grupos de partida típicos incluyen halógeno y triflatos y los grupos de partida óptimos dependerán del reactivo preciso.

ESQUEMA C C-6 o etapa 8 i L "'^ 1 C^-7íi!. afan , R, -= HBoc etapa 1? n i ? |?.c-.8sb;. RR, -= Bßo?c?,< R — R., = HMc Los compuestos dentro del alcance de la presente invención requieren las aminas sustituidas A-4 que son opcionalmente quirales . Estas aminas pueden prepararse utilizando los métodos generales representados en el ESQUEMA C. La adición de un reactivo de arilo Grignard o de aril litio a las iminas de N-ter-butilsulfinilo quirales (C-2) proporciona directamente aminas quirales (C-3) . (D.A. Cogan et al., Tetrahedron 1999 55:8883-8904). Las iminas, a su vez, se encuentran disponibles del gran acervo de aldehidos que pueden prepararse o adquirirse fácilmente. Alternativamente, un derivado de 1-aril-l-etanona (C-4b) puede someterse a una reducción de hidruro quiral (etapa 4) con (R) -l-metil-3 , 3 -difenilgexahidropirrolo [1,2-c] [1, 3 , 2] oxaborol y dietilanilina de borano (A.M. Salunkhe y E.R. Burkhardt, Tetrahedron Lett . , 1997 38(9)1523-1526 y 38(9)1519-1522; y E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc . , 1987 109-5551) para proporcionar un alcohol quiral, que después se convierte en la amina correspondiente a través de la síntesis Gabriel utilizando condiciones Mitsunobu para introducir el residuo de ftalimida (etapas 5 y 6) .

Las condiciones Mitsunobu (D.L. Hughes, The Mitsunobu Reaction (La reacción Mitsunobu) en Organic Reactions (Reacciones orgánicas) Volumen 42, 1992, John Wiley & Sons, New York, pp. 335-656) comprenden la activación de alcoholes con una mezcla de fosfina, tal como una trialquilfosfina como tributilfosfina ((n-Bu)3)P, trifenilfosfina (Ph3P) y lo similar y un compuesto diazo como DEAD, DIAD, o di-ter-butil-azodicarboxilato en un solvente inerte comúnmente utilizado para tales transformaciones tal como THF, tolueno, DCM. No existe limitación particular acerca de la naturaleza del solvente que va a emplearse, siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción de los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. La reacción puede tener lugar sobre un amplio rango de temperaturas que varían de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente empleado.

Alternativamente, pueden prepararse intermediarios de alcohol de amino quiral útiles mediante la reducción de hidruro de los aminoácidos (e.g., C-6) . La fácil disponibilidad de los aminoácidos quirales proporciona un rico acervo de fragmentos sintéticos que pueden incorporarse en los compuestos dentro del alcance de la presente invención. (R.M. Williams, Synthesis of optically Active a-Amino Acids (Síntesis de a-aminoácidos ópticamente activos) Vol. 7 de Organic Chemistry Series; Baldwin, J.E.; Magnus, P.D. (Eds.); Pergamon Press, Oxford 1989). El alcohol de amino resultante (C-7a) puede estar N- u 0-protegido para modificar adicionalmente el fragmento. La condensación de las aminas O-sililadas proporciona los derivados sustituidos de metil hidroxilo dentro del alcance de la presente invención, y el alcohol desprotegido permite la modificación adicional del sustituyente R1. Los siguientes ejemplos proporcionan ejemplos de la modificación adicional del alcohol .

ESQUEMA D Se prepararon ácidos 4-aril-l-bencil-pirrolin-3-carboxílieos a partir de benzaldehídos sustituidos D-l fácilmente disponibles mediante condensación Knoevenagel con ácido malónico para proporcionar un ácido acrílico sustituido. La condensación del cloruro de ácido correspondiente con (R) -4-feniloxazolidin-2-ona introduce un auxiliar quiral que proporciona D-4 quiral después de una adición 1,3-bipolar de una metilida de azometina. La hidrólisis de la amida proporciona un ácido carboxilico, que puede convertirse en el isocianato y condensarse con una amina y desprotegerse para proporcionar los compuestos dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos dentro del alcance de la presente invención en los cuales Z2 es un derivado de 3-amino-4 -aril- pirrolidina se preparan convenientemente a partir de un 4-aril-pirrolidina-3-carboxílico N-protegido utilizando reordenamiento Schmidt (ver, e.g., ejemplo 68) .

ESQUEMA E Se prepararon ácidos 2 -amino (sustituido) -6, 7-dihidro-5H-pirano [2 , 3-d] pirimidina-7-carboxílicos mediante las etapas ilustradas en el ESQUEMA E. Se preparó (S)- -etilo 1,1-dimetilo 4- ( trietilsililoxi) butano-1 , 1, 4 -tricarboxilato (E-2b) mediante la apertura de anillo de E-l con desplazamiento concomitante del hidroxilo terminal con yoduro seguido de desplazamiento del yoduro con dimetil malonato. La síntesis principal permite un procedimiento extremadamente general para preparar el anillo de pirimidina que se utilizó para preparar E-4. Un fragmento es un compuesto ß-dicarbonilo . Los carbonilos pueden estar compuestos de cetonas, aldehidos, derivados de ácido carboxílico o nitrilos. El segundo segmento de tres átomos es amidina, urea, tiourea o guanidina. El rango de equivalentes capaces de someterse a esta reacción permite una flexibilidad significativa en la preparación de pirimidinas sustituidas. (D.J. Brown, Pyrimidines and their benzo Derivatives in Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Las Pirimidinas y sus Derivados benzo en Química Heterociclica Exhaustiva) , A.J. Boulton y A.McKillop (ed) vol . 3 parte 2b, cap. 2.13, Pergamon Press, Oxford 1984 pp. 57-157: D.J. Brown, The Pyrimidines, Supplement II in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Las Pirimidinas, Suplemento II en La Química de los Compuestos Heterocíclicos) , A. eissberger y E.C. Taylor (ed) , Wiley Interscience, New York 1985, pp. 21-62) .

La ciclación de E-4 para proporcionar la 6,7-dihidro-5H-pirano [2, 3-d] pirimidina esquelética deseada se logró utilizando el protocolo Mitsunobu. Se retiró el sustituyente hidroxilo residual mediante el proceso de dos etapas de cloración y división hidrogenolítica para proporcionar E-5c. La hidrólisis del éster y la conversión del ácido resultante en la amida deseada se llevaron a cabo como se describió anteriormente .

ESQUEMA F j—- F-5a:R""-H _. 7 ? F-6a; R" - b-MsO F-5b: R'" "Me empa ' R"" - a-N, etapa 6 etapa 8 F- e: Rw = b-NH1 Se prepararon 1-alquil-3 -ariloxi- -amino-pirrolidinas (F-6c) que son intermediarios útiles para algunos compuestos dentro del alcance de la invención a partir de ter-butil 2.5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato (F-l, CASR 73286-70-1) . La epoxidación de F-l y la subsecuente apertura del anillo proporcionan el éter trans hidroxilo F-3a. La inversión del residuo de 3-hidroxi se logró mediante oxidación y re-reducción con L-selectrida para proporcionar el isómero cis F-3b necesario. La N-metilación puede lograrse mediante desprotección-catalizada-de ácido del Boc seguido de aminación reductiva para introducir la sustitución de alquilo. Finalmente se introdujo el grupo 4-amino mediante una secuencia de tres etapas que consiste de mesilación del alcohol, desplazamiento del sustituyente mesiloxi con azida y finalmente la reducción de la azida. La última reacción se logró convenientemente utilizando el protocolo Staudinger con Ph3P aunque también puede emplearse otra metodología. Un experto en la técnica reconocerá otra metodología que pueda adaptarse para preparar el intermediario deseado. La incorporación de F-6c en el producto final puede lograrse mediante los procedimientos previamente descritos. Un experto en la técnica apreciará que la secuencia puede utilizarse para preparar el correspondiente tioéter y sus productos de oxidación sustituyendo un tiofenilo por el fenol en la etapa 2. De manera similar la apertura del anillo de F-2 con una azida y la subsecuente reducción y arilación de la amina resultante proporcionará las arilo aminas correspondientes .

Los ESQUEMAS descritos anteriormente proporcionan procedimientos generales que se han aplicado a los compuestos abarcados en la presente invención. Los siguientes ejemplos contienen detalles adicionales útiles para introducir las diversas características estructurales que se encuentran en compuestos específicos .

ACTIVIDAD BIOLÓGICA La determinación de la actividad de la actividad de ERK de un compuesto de la fórmula I es posible mediante numerosos métodos de detección directa e indirecta. Ciertos compuestos ejemplares descritos en la presente se analizaron para su análisis de inhibición de ERK (Ejemplo 77) . El rango de actividades de unión de ERK de los ejemplos 1-1 a 1-150 fue menor que 1 nM (nanomolar) a aproximadamente 10 µ (micromolar) . Se utilizó un análisis de función en base a célula (ejemplo 79) para determinar el efecto de los inhibidores de ERK sobre la señalización corriente abajo. Los valores representativos para estos ensayos pueden encontrarse en la Tabla 2 en el Ejemplo 77.

La actividad citotóxica o citoestática de los compuestos ejemplares de la fórmula I se midió: estableciendo una línea celular de proliferación de tumor de mamífero en un medio de cultivo celular, agregando un compuesto de la fórmula I, cultivando las células durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 5 días; y midiendo la viabilidad de célula (Ejemplo 78) . Se utilizaron análisis in vitro en base a células para medir la viabilidad, i.e., la proliferación (IC50) , la citotoxicidad (EC50) .

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN La presente invención proporciona composiciones o medicamentos farmacéuticos que contienen los compuestos de la invención y al menos un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como métodos para utilizar los compuestos de la invención para preparar tales composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la fórmula - - I con el grado de pureza deseado pueden formularse mezclándolos con vehículos fisiológicamente aceptables, i.e., vehículos que sean no tóxicos a recipientes en las dosis y concentraciones empleadas en una forma de dosis a temperatura ambiente y con el pH apropiado. El pH de la formulación depende principalmente del uso en particular y la concentración del compuesto, pero varía típicamente en cualquier punto entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8. En un ejemplo, se formula un compuesto de la fórmula I en un amortiguador de acetato, a un pH 5. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son estériles. El compuesto puede almacenarse, por ejemplo, como una composición sólida o amorfa, como una formulación liofilizada o como una solución acuosa .

Las composiciones se formulan, se dosifican, y se administran de forma consistente con la buena práctica médica. Los factores de consideración en este contexto incluyen el tratamiento del trastorno en particular, la severidad del trastorno, el paciente en particular al que se trata, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el horario de administración, y otros factores conocidos por los profesionales médicos. La "cantidad efectiva" del compuesto que se administrará se regirá por tales consideraciones, y es la mínima cantidad necesaria para inhibir la actividad de ERK. Típicamente tal cantidad puede estar por debajo de la cantidad tóxica para células normales, o para el paciente en general.

La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación puede empaquetarse de varias maneras dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo de distribución incluye un envase que tiene depositado dentro de sí la formulación farmacéutica de forma apropiada. Los envases adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio) , sobres, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros de metal, y lo similar. El envase puede también incluir un ensamblaje seguro para evitar el acceso indeseado a los contenidos del envase. Además, el envase tiene una etiqueta que describe los contenidos del contenedor. La etiqueta puede incluir también las advertencias apropiadas.

Pueden prepararse preparaciones de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un compuesto de la fórmula I, cuyas matrices tienen la forma de artículos conformados, e.g., películas, o microcápsulas . Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) , o poli (vinilalcohol) ) , polilactidos , copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinilo no degradable, copolímeros de ácido láctico degradable-ácido glicólico tales como el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) , y ácido poli-D- ( - ) -3 -hidroxibutírico .

Una dosis para tratar pacientes humanos puede oscilar entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la fórmula I. Una dosis típica puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis puede administrarse una vez al día (QID) , dos veces al día (BID) , o más frecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas , que incluyen la absorción, distribución, metabolismo, y excreción del compuesto en particular. Además, los factores de toxicidad pueden influir en el régimen de dosificación y administración. Cuando se administra de forma oral, la pildora, cápsula, o tableta puede ingerirse diariamente o con menos frecuencia durante un periodo de tiempo especificado. El régimen puede repetirse durante numerosos ciclos de terapia.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado, que incluye oral, tópico (que incluye bucal y sublingual) , rectal, vaginal, transdérmico, - - parenteral, subcutáneo, intraperitoneal, intrapulmonar, intratecal y epidural e intranasal, y, si se desea para tratamiento local, administración intralesión. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, o subcutánea .

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier forma de administración conveniente, e.g., tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, e.g., diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes espesantes, y agentes activos adicionales .

Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica y se describen en detalle en, e.g., Ansel, Howard C, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de Dosificación Farmacéutica y sistemas de Suministro de Fármacos de Ansel) . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. , et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: La Ciencia y Práctica de la Farmacéutica) . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook on Pharmaceutical Excipients (Notas acerca de Excipientes Farmacéuticos). Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones pueden también incluir uno o más espesantes, agentes estabilizadores, surf ctantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes de opacidad, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (i.e., un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o un auxiliar en la fabricación del producto farmacéutico (i.e., el medicamento) .

Para administración oral, pueden emplearse tabletas que contienen varios excipientes, tales como ácido cítrico junto con varios desintegradores tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes de unión tales como sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, sulfato de sodio laurilo y talco son a menudo útiles para propósitos de fabricación de tableta. Pueden también emplearse composiciones sólidas de tipo similar en cápsulas de gelatina de relleno suave o duro. Por tanto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y glicoles polietileno de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elíxires para administración oral el compuesto activo en las mismas debe combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materiales o tintes colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.

Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es una tableta que contiene aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg o 500 mg del compuesto de la invención elaborada con aproximadamente 90-30 mg de lactosa anhidro, aproximadamente 5-40 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aproximadamente 1-10 mg de estearato de magnesio. Primero los ingredientes en polvo se mezclan entre sí y después se mezclan con la solución de PVP. La composición resultante puede secarse, granularse, mezclarse con el estearato de magnesio y comprimirse en forma de tableta utilizando equipamiento convencional. Un ejemplo de formulación en aerosol puede prepararse disolviendo el compuesto, por ejemplo 5-400 mg, de la invención en una solución espesante adecuada, e.g., un espesante de fosfato, agregando un tonificador, e.g., una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. La solución puede filtrarse, e.g., utilizando un filtro de 0.2 mieras, para retirar impurezas y contaminantes.

En una modalidad, la composición farmacéutica también incluye al menos un agente anti-proliferante adicional .

Por tanto, una modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o un estereoisómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable .

La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se definió anteriormente junto con un vehículo veterinario para el mismo. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son de otra manera inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse parenteralmente, oralmente o mediante cualquier otra vía deseada.

Terapia de Combinación Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en la presente, tal como un trastorno hiperproliferativo (e.g., cáncer) . En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I se combina en una formulación de combinación farmacéutica, o régimen de dosificación como terapia de combinación, con un segundo compuesto que tiene propiedades anti-hiperproliferativas o que es útil para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo (e.g., cáncer). El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación tiene preferentemente actividades complementarias al compuesto de la fórmula I de tal forma que no se afecten entre sí de forma adversa. La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y resultar ser "sinergística" , i.e., el efecto logrado cuando los ingredientes activos utilizados juntos, es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos de forma separada .

La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente , la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. La administración combinada incluye coadministración, utilizando formulaciones separadas o una única formulación farmacéutica, y administración consecutiva en cualquier orden, en donde preferentemente existe un periodo de tiempo durante el cual ambos (o todos) los agentes activos ejercen sus actividades biológicas simultáneamente.

Las dosificaciones adecuadas para cualquiera de los agentes anteriormente co-administrados son aquellas utilizadas actualmente y pueden disminuirse debido a la acción combinada (sinergia) del agente recientemente identificado y otros agentes o tratamientos quimioterapéuticos .

Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden por consiguiente la administración de al menos un compuesto de la fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable y el uso de al menos un método de tratamiento para el cáncer diferente. Las cantidades de el (los) compuesto (s) de la fórmula I y el (los) otro(s) agente (s) quimioterapéutico (s) farmacéuticamente activo (s) y los horarios relativos de administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado .

ARTÍCULOS DE FABRICACIÓN En otra modalidad de la invención, se proporciona un artículo de fabricación, o "equipo", que contiene materiales útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente. En una modalidad, el equipo comprende un envase que comprende un compuesto de la fórmula I, o un estereoisomero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El equipo puede comprender además una etiqueta o inserto de empaque en o asociado con el envase. El término "inserto de empaque" se utiliza para referirse a las instrucciones incluidas por lo general en empaques comerciales de productos terapéuticos, que contiene información acerca de las indicaciones, utilización, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias en relación a tales productos terapéuticos. Los envases adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, empaques de ampolla, etc. El envase puede formarse de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El envase puede contener un compuesto de la fórmula I o una formulación del mismo efectivo para el tratamiento de la condición y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el envase puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón que puede perforarse mediante una aguja de inyección hipodérmica) . Al menos un agente activo en la composición es un compuesto de la fórmula I. Alternativamente, o adicionalmente, el artículo de fabricación puede comprender además un segundo envase que comprende un diluyente farmacéutico, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI) , salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, que incluyen otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.

En otra modalidad, los equipos son adecuados para el suministro de formas orales sólidas de un compuesto de la fórmula I, tales como tabletas o cápsulas. Tal equipo puede incluir numerosas dosis unitarias. Un ejemplo de tal equipo es un "empaque de ampolla" . Los empaques de ampolla son muy conocidos en la industria del empaquetado y son ampliamente utilizados para empaquetar formas f rmacéuticas de dosificación unitaria.

De acuerdo con una modalidad, un equipo puede comprender (a) un primer envase con un compuesto de la fórmula I contenido en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo envase con una segunda formulación farmacéutica contenida en el mismo, en donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto con actividad anti-hiperproliferativa. Alternativamente, o adicionalmente, el equipo puede comprender además un tercer envase que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI) , salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, que incluyen otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas. - 8 - Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y evaluación biológica de los compuestos dentro del alcance de la invención. Los siguientes ejemplos y preparaciones se proporcionan para permitir que los expertos en la técnica entiendan más claramente y lleven a la práctica la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino solamente ilustrativos y representativos de la misma.

Ejemplo 1 N- ( (3 , 4-diclorofenil) oxazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4- d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (I etapa 1 : Oxazol-5-carbaldehído (1.0 g, 10.30 mmol) , 2-metilpropano-2-sulfamida (2.247 g, 18.54 mmol; CASRN 146374-27-8), y tetraetoxititanio (8.460 g, 37.09 mmol) se colocaron en THF (15 mi) y se calentaron a 65 °C durante 12 horas. La reacción se enfrió y se vació en agua. Los sólidos se filtraron y el filtrado se extrajo con EtOAc . Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de Si02 (20-25% EtOAc/hexano) para proporcionar (E) -2-metil-N-(oxazol-5-ilmetileno)propano-2-sulfamida (20, 1.211 g, 6.047 mmol, rendimiento 58.79%). etapa 2 : Se cargó un matraz seco con 20 (1.211 g, 6.047 mmol) y se agregó tolueno (5 mi). La reacción se enfrió a -78°C y se agregó bromuro de (3,4-diclorofenil) magnesio (18.14 mi, 9.071 mmol, 0.5 M en THF). La reacción se calentó a -10°C durante 15 minutos. Se agregó NH4C1 saturado y la reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (10 mi) y después se agregaron 4 N de HC1 en dioxano (15.12 mi, 60.47 mmol) y se agitó la solución durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agregó por goteo a una solución agitada de éter. El sólido resultante se filtró y se lavó con éter para proporcionar hidrocloruro de (3 , 4-diclorofenil) (oxazol-5-il)metanamina (22, 1.24 g, 4.436 mmol, rendimiento 73.35 %) . etapa 3 : A una solución agitada de hidrocloruro de lH-pirazol-l-carboximidamida (65.2 g, 445 mmol) en DMF (200 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó secuencialmente DIPEA (103 mi, 593 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (30 g, 297 mmol; CASRN 39041-19-9) y se agitó la reacción durante 3 días. Se agregó Et20 (100 mi), y la reacción se agitó durante 10 minutos y se permitió después que la reacción se asentara y se decantó la capa de éter. Este proceso se repitió 3 veces y se formó un sólido después de permitir asentarse durante 30 minutos. Se filtró el sólido y se enjuagó con Et20 y se secó bajo alto vacío para proporcionar 35 g, (95% de pureza, rendimiento 78%) de 1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) guanidina (24) como un sólido color amarillo claro: S m/z (APCI-pos) M+l = 144.1. etapa 4 : Se agitó y se calentó a 45 °C una solución de 24 (15.0 g, 105 mmol) y 21 (26.6 g, 105 mmol, CASRN 871726-72-6. Ver Z. Guo et al. WO2005/121130 para el procedimiento general) y EtOH (150 mi) . Después se agregó etóxido de sodio (78.2 mi, 210 mmol, 21% por peso en EtOH), y la reacción se agitó durante 18 horas a 45 °C, se enfrió y se concentró. Se agregó DCM y la mezcla se lavó con salmuera (200 mi) . Las fracciones orgánicas se aislaron, secaron (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron para proporcionar 27 g (95% pureza, rendimiento 78%) de ter-butilo 2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (26) como un aceite viscoso color rojo: MS m/z (APCI-pos) M+l = 335.0. etapa 5 : Se cargó un matraz de fondo redondo con 26 (27.5 g,82.2 mmol) , DCM (100 mi) y MeOH (25 mi) y se mantuvo bajo nitrógeno. Se agregó una solución de 4N de HC1 en dioxano (103 mi, 411 mmol) y la solución resultante se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y se re-suspendió en DCM (150 mi) . Se agregó una solución metanólica de NH3 (25 mi) , 7N) y se agregó DCM (100 mi) adicional. Las sales precipitadas se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un sólido color café que se agitó con Et20/MeOH (95:5) durante una hora. Se precipitó un fino sólido color café claro y se recuperó mediante filtración para proporcionar 15 g, (99% de pureza, rendimiento 77%) de N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidin-2 -amina (28): MS m/z (APCI-pos) M+l = 235.2. etapa 6 : Se agitó una solución de hidrocloruro de (3,4-diclorofenil) (oxazol-5-il)metanamina (22, 183 mg, 0.779 mmol), TEA (326 µ?, 2.34 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó CDI (158 mg, 0.974 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agitó una solución de 28 (211 mg, 0.779 mmol), TEA (326 µ?, 2.34 mmol) y THF (2 mi) durante 10 minutos y después se agregó a la solución y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se vació en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas - - combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 y se eluyó con un gradiente de MeOH/DCM (2-5% MeOH/DCM) . El producto recuperado se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna de fase inversa (SP4, 0-55% MeCN:agua) para proporcionar 82 mg de N-( (3, 4-diclorofenil) (oxazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5.6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (30): 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.17 (dd, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.30 (d, 1H) , 5.09 (d, 1H) , 4.88 (d, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.68 (m, 2H) , 3.54 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.01 (d, 2H) , 1.59-1.46 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 505.5 (M+H)+.

Se disolvió (S) -N- ( (3 , 4-diclorofenil) (oxazol-5-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran- -ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-1) (81 mg, 0.16 mmol) mediante cromatografía sobre una columna Chiral Tech IC (4.6 mm x 250 mm) eluyendo con 40% de EtOH/hexano a una tasa de flujo de 1 ml/minuto. El primer pico se recolectó para proporcionar 27 mg (33%) de 1-1: 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.17 (dd, 1?) , 6.93 (s, 1H) , 6.30 (d, 1H) , 5.09 (d, 1H) , 4.88 (d, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.68 (m, 2H) , 3.54 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.01 (d, 2H) , 1.59-1.46 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 505.5 (M+H)+.

Se preparó de manera análoga N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (oxazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-51) excepto que en la etapa 2, el bromuro de (3,4-diclorofenil) magnesio se reemplazó por bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil) magnesio para proporcionar 19 mg (32.4%) de 1-51: ¾ MR (400 MHz, CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 7.14 (dd, 1H) . 7.06 (d, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.31 (d, 1H) , 5.11 (d, 1H) , 4.89 (d, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.66 (m, 2H) , 3.53 (dt, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 1.59-1.46 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 487.1 (M+H)+.

Se preparó (S) -N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (oxazol-5-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-2) mediante cromatografía quiral de N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (oxazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (117 mg) sobre una columna Chiral Tech IA (22 mm x 250 mm) eluyendo con 40% de EtOH/hexano a una tasa de flujo de 22 ml/minuto. La recolección del primer pico proporcionó 57 mg (48%) de 1-2: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 7.14 (dd, 1H) . 7.06 (d, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.31 (d, 1H) , 5.11 (d, 1H) , 4.89 (d, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.66 (m, 2H) , 3.53 (dt, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 1.59-1.46 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 487.1 (M+H)+.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (1- (3,4-diclorofenil) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) 5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-39) excepto que en la etapa 66, 22 se reemplazó por 185. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:7 a 500:18) para proporcionar 0.120 g (36.1%) de 1-39: MS m/z (APCI-pos) M+l = 450.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (1- (4-cloro-3-fluorofenil) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-40) excepto que en la etapa 6, 22 se reemplazó por 140. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:10 a 500:15) para proporcionar 0.100 g (31.2%) de 1-40: MS m/z (APCI-pos) M+l = 434.

Ejemplo 2 N- ( (4 -cloro-3-fluorofenil) (l-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-3) .

Se preparó (4-cloro-3-fluoro-fenil) (1-metil-lH-pirazol-3-il)metilamina (32) a partir de 1-metil-lH-pirazol-3-carbaldehído (CASR 27258-32-8) de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 1 y 2 del ejemplo 1 excepto que se utilizó bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil) magnesio en lugar de bromuro de (3,4-diclorofenil) magnesio en la etapa 2.

Se preparó N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (1-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida de acuerdo con el procedimiento en las etapas 3 a 6 del ejemplo 1 excepto que en la etapa 6, 22 se reemplazó con 32 para proporcionar 136 mg (20%) de 1-3: XH R (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 5.98 (m, 3H) , 4.87 (d, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.07-3.95 (m, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 3.66-3.51 (m, 3H) , 2.68 (m, 2H) , 2.03 (d, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 500.0 (M+H)+.

Se preparó (S) -N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (1-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-4) mediante disolución de 1-3 sobre una columna Chiral Technologies AS-H SFC (21.2 x 250 mm) eluyendo con 20% de MeOH/hexanos a una tasa de flujo de 50 ml/minuto para proporcionar 1-4: ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 5.98 (m, 3H) , 4.87 (d, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.07-3.95 (m, 3?) , 3.89 (s, 3?) , 3.75 (m, 1?) , 3.66-3.51 (m, 3H) , 2.68 (m, 2H) , 2.03 (d, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 500.0 (M+H)+.

Ejemplo 3 N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (l-metil-lH-pirazol-4-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-5) El compuesto de título se preparó de acuerdo con los procedimientos en el ejemplo 2 excepto que se utilizó (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (l-metil-lH-pirazol-4-il)metilamina (34) preparado a partir de l-metil-lH-pirazol-4-carbaldehído (CASRN 25016-11-9) en lugar de 32 para proporcionar 207 mg (35%) de 1-5: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.09 (m, 2H) , 6.05 (d, 1H) , 4.90 (dd, 2H) , 4.34 (s, 2H), 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.75-3.59 (m, 2H) , 3.54 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.01 (d, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 500.0 (M+H)+.

Se preparó (S) -N- ( (4 -cloro-3 -fluorofenil) (1-metil-lH-pirazol-4-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-6) mediante disolución de 1-5 sobre una columna Chiral Tech IA (22 mm x 250 mm) eluyendo con 40% de EtOH/hexano a una tasa de flujo de 18 ml/minuto. El primer pico proporcionó 88 mg (44%) de 1-6: EtOH/hexano a una tasa de flujo de 18 ml/min. El primer pico proporcionó 88 mg (44%) de 1-6: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.09 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.09 (m, 2H) , 6.05 (d, 1H) , 4.90 (dd, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.75-3.59 (m, 2H) , 3.54 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.01 (d, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 500.0 (M+H)+.

Ejemplo 4 N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (lH-pirazol-4-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-7) etapa 1 : Se preparó N- ( (lH-pirazol-4-il)metileno) - 2-metilpropano-2-sulfinamida (36, 2.58 g 62%) a partir de 1H-pirazol-4 -carbaldehxdo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 1 del ejemplo 1. etapa 2 : A una solución de 36 (1.47 g, 7.378 mmol) , Boc20 (1.932 g, 8.852 mmol) y TEA (2.056 mi, 14.75 mmol) en MeCN (30 mi) se agregó DMAP (0.09012 g, 0.7377 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 hora. Se agregó agua y la reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante Si02 eluyendo con 40% de EtOAc/hexano para proporcionar 2.14 g (96.9%) de (E) -ter-butilo 4-((ter-butilsulfinilimino) metil) -lH-pirazol-l-carboxilato (38) . etapa 3 : Se preparó (4-cloro-3-fuorofenil) (1H-pirazol-4-il)metanamina (40) a partir de 38 de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 1 excepto que el bromuro de (3 , -diclorofenil) magnesio se reemplazó por bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil) magnesio.

El compuesto del título se preparó mediante la condensación de 28 y 40 de acuerdo con el procedimiento de la etapa 6 del ejemplo 1 para proporcionar 50 mg (4%) de 1-7: 1H MR (400 MHz, CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.41 (s, 2H) , 7.36 (t, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.12 (d, 1H) , 4.96 (d, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.75-3.59 (m, 2H) , 3.53 (dt, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.01 (d, 2H) , 1.54 (m, 2H) ; LC S (ACPI-pos) m/z 486.4 (M+H)+.

Se disolvió (S) -N- ( (4 -cloro-3 -fluorofenil) (1H-pirazol-4-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidin-7 (8H) -carboxamida (1-8) mediante cromatografía sobre una columna Chiral Tech IC (4.6 mm x 250 mm) eluyendo con 40% de EtOH/hexano a una tasa de flujo de 1 ml/minuto para proporcionar 17 mg (35%) de 1-8: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.41 (s, 2H) , 7.36 (t, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.12 (d, 1H) , 4.96 (d, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.75-3.59 (m, 2H) , 3.53 (dt, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.01 (d, 2H) , 1.54 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 486.4 (M+H)+.

Ejemplo 5 N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (1, 2 , 3 -oxadiazol-2-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-9) - - etapa 1 : A una solución de ácido 2-amino-2- (4-cloro-3-fluorofenil) acético (5.00 g, 24.56 mmol) en MeOH (30 mi) a 0°C se agregó por goteo cloruro de tionilo (5.37 mi, 73.67 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y los sólidos se trituraron con Et20 para proporcionar 6.580 g (105%) de hidrocloruro de metil 2-amino-2- (4-cloro-3-fluorofenil) acetato (42) que se utilizó sin purificación adicional. etapa 2 : Se preparó metil 2- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidina-7-carboxamido) acetato (44) a partir de 42 de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo para proporcionar 650 mg (40%) de 44. etapa 3 : A una solución de 44 (610 mg, 1.28 mmol) y THF (5 mi) se agregó MeOH (1 mi) seguido de la agregación por goteo de 1M de NaOH (5105 µ?, 5.11 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, se enfrió a 0°C y se acidificó a un pH 3 con 1N de HC1. La mezcla se extrajo dos veces con 10% de MeOH en DCM (25 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para producir 270 mg (45.6%) de ácido 2- (4-cloro-3 -fluorofenil) -2- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) acético (46) que se utilizó sin purificación adicional . etapa 4 : A una solución de 46 (270 mg, 0.582 mmol) y EDCI (139 mg, 0.728 mmol) y CHC13 (10 mi) se agregó formohidrazida (41.9 mg, 0.698 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agregó agua y se extrajo la mezcla con DCM. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (6 a 8% MeOH) para proporcionar 119 mg (36.4%) de N- (1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- (2-formilhidrazinil) -2-oxoetil) -2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (48). etapa 5 : A una solución de 48 (119 mg, 0.212 mmol) y MeCN (2 mi) se agregó DIPEA (164 mg, 1.27 mmol) y PPh3 (99.9 mg, 0.381 mmol) y la solución se agitó durante 5 minutos. Se agregó percloroetano (65.1 mg, 0.275 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y dividió entre EtOAc y H20. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (SP4) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (5-95% MeCN) para proporcionar 50.0 mg (48.4%) de 1-9: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.39 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 6.35 (d, 1H) , 5.83 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.77-3.60 (m, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.03 (d, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 488.2 (M+H)+.

- - Ejemplo 6 (S) -N- ( (3,4-diclorofenil) (lH-pirazol-5-il) metil) -2-(tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6 -dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-10) etapa 1 : Se preparó N- ( (3 , 4-diclorofenil) (1H-pirazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 - ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida a partir de 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-carbaldehído (CASR 957483-88-4) de acuerdo con las etapas 1 a 6 del ejemplo 1 para proporcionar 94 mg (14%) de 50. etapa 2 : El compuesto del título se disolvió mediante cromatografía sobre una columna Chiral Technologies AS-H SFC (21.2 x 250 mm) eluyendo con 20 % de MeOH/hexano a una tasa de flujo de 50 ml/minuto para proporcionar 1-10: 1H MR (400 MHz , CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.07 (m, 2H) , 5.96 (bs, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.41 (m, 2H) , 4.08-3.95 (m, 3H) , 3.74 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.54 (dt, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.01 (d, 2H) , 1.52 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 504.4 (M+H)+.

Ejemplo 7 (S) -N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (1-metil-lH-pirazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-11) etapa 1 : Se preparó N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (1-metil-lH-pirazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 - - - ilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (52) a partir de l-metil-lH-pirazol-5-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para las etapas 1 a 6 del ejemplo 1 excepto que en la etapa 2 se utilizó bromuro de 2 (4-cloro-3-fluorofenil)magnesio en lugar de bromuro de (3,4-diclorofenil) magnesio para proporcionar 190 mg (28%) de 52. etapa 2 : El compuesto de título se disolvió mediante cromatografía sobre una columna Chiral Technologies AS-H SFC (21.2 x 250 mm) eluyendo con 20 % de MeOH/hexano a una tasa de flujo de 50 ml/minuto para proporcionar 1-11: """H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 5.79 (d, 1H) , 4.43 (q, 2H) , 3.92-3.81 (m, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.61 (m, 2H) , 3.35 (dt, 2H) , 2.55 (t, 2H) , 1.79 (d, 2H) , 1.47 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 500.5 (M+H)+.

Ejemplo 8 (S) -N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (isoxazol-5-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-12) Se preparó (4-cloro-3-fluorofenil) (oxazol-5-il) metanamina a partir de 5-isoxazolcarboxaldehído (CASRN 16401-14-2) de acuerdo con los procedimientos en las etapas 1 y 2 del ejemplo 1 excepto que en la etapa 2, se reemplazó el bromuro de (3 , 4 -diclorofenil) magnesio por bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil) magnesio (53). Se preparó N- ( (4-cloro-3- - 4 - fluorofenil) (isoxazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (54) (204 mg, 51%) de acuerdo con los procedimientos de las etapas 1 a 6 del ejemplo 1 excepto que se utilizó 53 en lugar de 22: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.24 (d, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.39 (t, 2H) , 7.15 (dd, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.38 (d, 1H) , 6.17 (d, 1H) , 5.29 (d, 1H) , 4.89 (d, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.73 (m, 2H) , 3.58 (dt, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.02 (d, 2H) , 1.54 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 487.2 (M+H)+. etapa 2 : El compuesto del título se disolvió mediante cromatografía quiral utilizando el procedimiento del ejemplo 2 para proporcionar 41 mg (16%) de 1-12: ^ NMR (400 MHz , CDC13) d 8.24 (d, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.39 (t, 2H) , 7.15 (dd, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.38 (d, 1H) , 6.17 (d, 1H) , 5.29 (d, 1H) , 4.89 (d, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.73 (m, 2H) , 3.58 (dt, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.02 (d, 2H) , 1.54 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 487.2 (M+H)+.

Ejemplo 9 (S) -N- ( (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) (oxazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 - ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-13) etapa 1 : Una suspensión de 4-bromo-2-fluoro-l-ítrifluorometoxi) benceno (582 g, 2247 mmol) , Mg (54.6 g, 2247 mmol) y yodo en THF (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se agregó a una - - solución de (E) -2-metilo-N- (oxazol-5-ilmetileno)propano-2-sulfinamida (300 g, 1498 mmol, etapa 1 del ejemplo 1) en tolueno (10 mi) enfriada a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La reacción se templó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró para proporcionar N- ( (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) (oxazol-5-il)metil) -2-metilpropano-2-sulfinamida (55) que se utilizó sin purificación adicional. etapa 2 : A una solución de 55 (570 g, 1.5 mol) y DCM (10 mi) se agregó HC1 (3.74 mi, 1.5 mol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agregó por goteo a una solución de éter agitada. Los sólidos se filtraron y se lavaron con Et20 para proporcionar 223 mg (47.6%) de hidrocloruro de (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) (oxazol-5-il)metanamina (56). etapa 3 : Se preparó N- ( (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) (oxazol-5-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (58) a partir de 56 de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1 para proporcionar 78 mg (21%) de 58. etapa 4 : El compuesto del título se disolvió mediante cromatografía quiral sobre una columna Chiral Technologies AS-H SFC (21.2 x 250 mm) eluyendo con 20% de MeOH/hexano a una tasa de flujo de 50 mi/minuto. La recolección del primer pico proporcionó 1-13: XH MR (400 MHz, CDC13) d 8.10 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.30 (t, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.35 (d, 1H) , 5.13 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.70 (m, 2H) , 2.53 (t, 2H) , 2.10 (t, 2H) , 2.02 (d, 2H) , 1.55 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 537.1 (M+H)+.

Ejemplo 10 (S) -N- (1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-hidroxietil) -2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-14) etapa 1 : A una solución de etil 2-(ter-butidimetisililoxi) acetato (59, 20.0 g, 91.59 mmol) , hidrocloruro de N, O-dimetilhidroxilamina (18.76 g, 192.3 mmol) y THF (800 mi) enfriada a 0°C se agregó por goteo mediante un embudo de adición cloruro de isopropilmagnesio (183.2 mi, 366.4 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se templó con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante el paso a través de un tapón de Si02 eluyendo con 20% de EtOAc/hexano para proporcionar 15.12 g (70.7%) de 2- (ter-butildimetilsililoxi) -N-metoxi-N-metilacetamida (60) . etapa 2 : A una solución de 60 (15.12 g, 64.79 mmol) y THF (50 mi) enfriada a 0°C se agregó por goteo bromuro de (4 -cloro-3-fluorofenil) magnesio (226.8 mi, 113.4 mmol) y la solución se agitó a 0°C durante 2 horas. Se agregó NH4C1 saturado y la reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante el paso a través de un tapón de Si02 eluyendo con 5% de EtOAc/hexano para proporcionar 18.36 g (93.6%) de 2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) etanona (62). etapa 3 : Se preparó una solución de (R) -1-metil-3 , 3-difenilhexahidropirrolo [1, 2-c] [1 , 3 , 2] oxazaborol (4.861 mi, 4.861 mmol) y dietilanilina borano (8.615 mi, 48.61 mmol) en MTBE (325 mi) a temperatura ambiente y después se calentó a 40°C durante 125 minutos. Se agregó una solución MTBE (250 mi) de 62 (14.72 g, 48.61 mmol) por goteo durante 15 minutos mediante embudo de adición a la solución anterior y la reacción se agitó a 40 °C durante 30 minutos. La reacción se enfrió y se agregó MeOH (15 mi) por goteo seguido de 1M HC1 (50 mi) . La reacción se vació en agua (150 mi) y se extrajo con DCM (2 x 150 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (Biotage 65) eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (2 a 5 % de EtOAc) para proporcionar 16.50 g (91.1%) de (R) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) etanol (64) . etapa 4 : A una solución de 64 (13.50 g, 44.29 mmol) y THF (150 mi) enfriada a 0°C se agregó isoindolina-1, 3-diona (7.167 g, 48.71 mmol) y PPh3 (17.42 g, 66.42 mmol) seguido por la adición por goteo de una solución de DEAD al 40% (26.15 mi, 66.42 mmol) en tolueno. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La reacción se concentró y se disolvió en Et20 (puede requerir sonicación) . Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (Biotage 65) eluyendo con 10% EtOAc/hexano para proporcionar 14.35 g de (74.67%) (S)-2-(2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) etil) isoindolina-1, 3-diona (66) . etapa 5 : A una solución de 66 (14.35 g, 33.07 mmol) y THF/MeOH (1:1, 400 mi) se agregó monohidrato de hidrazina (4.138 g, 82.67 mmol) y la reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con THF y se filtró. El sólido se descartó y el filtrado se concentró y el residuo se disolvió en éter (200 mi) . La capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 mi) . Después la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Si02 (Biotage 65) eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (30 a 40% EtOAc) para proporcionar 8.85 g (88.1%) de (S) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) etanamina (68). etapa 6 : Se preparó (S) -N- (2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxiamida (70) a partir de 68 de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 (1.236 g, 60%). etapa 7 : A una solución de 70 (1.236 g, 2.191 mmol) en 15% de MeOH/DCM (75 mi) se agregó lentamente HC1 (2.19 mi, 8.763 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó NHC1 lentamente y la solución resultante se extrajo con DCM . La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (4 a 5% MeOH) para proporcionar 0.841 g (85.3%) de 1-14: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 5.28 (d, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.89 (d, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 4.06-3.90 (m, 4H) , 3.86 (m, 1H) , 3.76-3.60 (m, 2H) , 3.55 (dt, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.26 (t, 1H) , 2.02 (d, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 450.0 (M+H)+.

(S) -N- (1- (3,4-diclorofenil) -2 -hidroxietil) -2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-43) Se preparó (R) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3,4- diclorofenil) etanol (69) a partir de 59 de acuerdo con los procedimientos en las etapas 1 a 5 excepto que en la etapa 2 , el bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil) magnesio se reemplazó con bromuro de (3 , 4 -diclorofenil) magnesio.

La condensación de 69 y 28 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 para proporcionar (S) -N- (2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3 , 4-diclorofenil) etil) -2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxiamida (69a).

A una solución de 69a (0.175 g, 0.301 mmol) y DCM (mi) se agregaron 6M de HC1 (0.0110 g, 0.301 mmol) en IPA y la reacción se agitó durante 2 horas y después se vació en NA2C03 saturado acuoso y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:30 a 500:45) para proporcionar 0.030 g, (21.3%) de 1-43: MS m/z (APCI-pos) M+l = 466.

Ejemplo 11 N- ( (S) - (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) ( (R) -pirrolidin-2-il) metil) -2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-15) Hidrocloruro de N' -isopropil-5 , 6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-amina (72) etapa a: A una solución de propan-2-amina (11.6 mi, 136 mmol) y DMF (70 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó DIPEA (23.8 mi, 136 mmol), seguido por pirazol guanadina (20 g, 136 mmol) . La reacción se agitó durante la noche, después el matraz se adaptó con una cabeza de destilación de trayectoria corta y el solvente y el DIPEA residual se retiraron bajo alto vacío a 60°C. El DMF residual se retiró eficientemente agitando el aceite con cloroformo (100 mi) . Se desaceitó la N-isopropilguanidina y flotó hacia la parte superior. La solución de CHC13 se retiró con un embudo de separación y se descartó. Se obtuvieron 34 g (69, 96% de pureza, rendimiento 93%) como un aceite naranja que fue un solvato de cloroformo de 1:1 que se concentró bajo alto vacío y se utilizó sin purificación adicional. etapa b: A una solución de 21 (11.0 g, 43.25 mmol), EtOH (25 mi) y etóxido de sodio (40.37 mi, 108.1 mmol) se agregó una solución de hidrocloruro-cloroformo de 2-isopropilguanidina (complejo 1:1, 11.12 g, 43.25 mmol) en EtOH (150 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró in vacuo y el residuo se suspendió en agua (500 mi) y la solución acuosa se neutralizó agregando NH4C1 saturado acuoso (500 mi) . La solución se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 11.6 g (78%, 85% puro) de ter-butil 2- (N' -isopropil-guanidino) -5, 8-dihidro-6H-pirido [3,4-d] pirimidina-7-carboxilato (70). etapa c : A una solución de 70 (15.0 g, 43.6 mmol) , DCM (40 mi) y MeOH (40 mi) bajo una atmosfera de nitrógeno se agregó 4M de HC1 en dioxano (50.3 mi, 210 mmol) y la solución resultante se agitó durante 18 horas a 40 °C. La solución se concentró in vacuo para proporcionar 11.4 g (pureza 90%, rendimiento 95%) de 72 como un sólido color rojo oscuro: MS m/z (APCI-pos) M +1 = 193.1. etapa 1 : A una solución de ácido (R)-l-(ter-butoxicarbonil) pirrolidina-2-carboxílico (11.93 g, 55.42 mmol) y DCM (70 mi) enfriada a -15°C se agregó una solución de MM (5.79 g, 57.3 mmol), carbonocloridato de etilo (12.03 g, 110.8 mmol) y DCM (50 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó NMM adicional (11.59 g, 114.5 mmol) seguido por la adición por porciones de hidrocloruro de ?,?-dimetilhidroxilamina (10.81 g, 110.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vació sobre agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) para proporcionar 9.74 g (68.03%) de (R) -ter-butil-2- (metoxi (metil) carbamoil) pirrolidina-l-carboxilato (74) . etapa 2 : A una solución de 4-bromo-2-fluoro-l-ítrifluorometil) benceno (4.854 g, 19.98 mmol) y éter (50 mi) enfriada a -78°C se agregó butil litio (7.990 mi, 19.98 mmol) lentamente durante 10 minutos. La reacción se transfirió mediante cánula a una solución de 74 (4.30 g, 16.65 mmol) en THF (50 mi) enfriada a -78°C. La reacción se agitó durante 10 minutos después de agregar todo el aril litio. La reacción se templó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano (de 1 a 5% de EtOAc) . No se retiró una impureza cerrada en circulación mediante esta purificación. Se corrió una columna de Si02 eluyendo con un gradiente de Et20/hexano (de 1 a 3% de Et20) . La impureza estaba aún presente y el compuesto se purificó finalmente en una cromatografía de columna de fase inversa SP4 eluyendo con un gradiente de MeCN/agua (de 65 a 100% de MeCN) para proporcionar 2.105 g (33.2%) de (R) -ter-butil 2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) benzoil) -pirrolidina-l-carboxilato (76) . etapa 3 : A una solución de 76 (1.797 mg, 0.004973 mmol) y MeOH (50 mi) enfriada a 0°C se agregó NaBH4 (0.1882 mg, 0.004973 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregó hielo lentamente a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar (R) -ter- - - butil 2- ( (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) (hidroxi) metil) pirrolidina-1-carboxilato crudo (78) que se utilizó sin purificación adicional . etapa 4 : Se preparó (R) -ter-butil 2-((S)-(l,3-dioxoisoindolin-2 -il) (3-fluoro-4 - (trifluorometil) fenil) metil) pirrolidina-1-carboxilato ( 80) a partir de 78 de acuerdo con el procedimiento en la etapa 4 del ejemplo 10 para proporcionar 1.036 g (42%) de 80. etapa 5 : Se preparó (R) -ter-butil 2- ( (S) -amino- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil)metil) pirrolidina-1-carboxilato (82) a partir de 80 de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa 5 del ejemplo 10: rendimiento 596 mg (78%) . etapa 6 : Se preparó (R) -ter-butil 2-((S)-(3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) (2- (isopropilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) metil) irolidina-1-carboxilato (84) a partir de 82 y 72 de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 excepto que 26 se remplazó con 72 para producir 150 mg (58%) de 84. etapa 7 : A una solución de 84 (149 mg, 0.257 mmol) y DCM (2 mi) se agregó TFA (19.8 µ?, 0.257 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas . La reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se separó entre DCM y NaHC03 saturado. La mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 82 mg (66.5%) de I-15: ¾ MR (400 MHz , CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 5.52 (d, 1H) , 4.79 (m, 2H) , 4.38 (m, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 2.89 (m, 2H) , 2.66 (t, 2H) , 1.75-1.59 (m, 3H) , 1.47 (m, 1H) , 1.23 (d, 6H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 481.2 (M+H)+.

N- ( (S) - (3,4-diclorofenil) ( (R) -pirrolidin-2 -il)metil) -2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-49) se preparó de manera análoga excepto que en la etapa 2, el 4-bromo-2-fluorp-1-(trifluorometil) benceno se remplazó con 4 -brmo-3 , 4 -dicloro-benceno. El producto se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH conteniendo 1% de NH4OH (de 500:30 a 500:50) para proporcionar 0.120 g (29.2%) de 1-49: MS m/z (APCI-pos) M+l = 463.

N- ( (S) - ( (S) -l-acetilpirrolidin-2-il) (4-cloro-3-fluorofenil) metil) -2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-87) Se preparó hidrocloruro de N- ( (S) - (4-cloro-3-fluorofenil) ( (S) -pirrolidin-2-il) metil) -2 -isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (83 ) como se describió anteriormente excepto que en la etapa 2, se remplazó el 2 , 4 -bromo-2-fluoro-1- (trifluorometil) benceno con - - 4 -bromo-1-cloro-2-fluorobenceno .

Una solución de 83 y Ac20 (6.45 µ?, 0.0683 mmol) , TEA (25.9 µ?, 0.186 mmol) y DCM (5 mi) se agitó durante 1 hora, después se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:10) para proporcionar 0.020 g (65.9%) de 1.87: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 489.

(R) -N- (1- (4-fluorofenil) etil) -2- (isopropilamino) - 5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 ( 8H) -carboxamida (1-81) A una solución de (R) -1- (4-fluorofenil) etanamina (0.122 g, 0.874 mmol, CASRN 374898-01-8) y DCM enfriado a 0°C se agregó secuencialmente TEA (0.366 mi, 2.62 mmol) y CDI (0.142 g, 0.874 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La solución se agregó a una solución de DCM (5 mi), 72 (0.200 g, 0.874 mmol) y TEA (0.366 mi, 2.62 mmol) y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (20:1) para proporcionar 0.010 g (3.2 %) de 1.81: MS m/z (APCI-pos) M+l = 358.

(R) -N- (1- (3,4-diclorofenil)etil) -2- (1- - - metilpiperidin-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-83) Se preparó dihidrocloruro de N- (l-metilpiperidin-4-il) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropiridin [3 , 4-d] pirimidin-2-amina (73) de acuerdo con los procedimientos en las etapas 3 a 5 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 3 la 3-tetrahidro-2H-piran-4-amina se remplazó con l-metilpiperidin-4 -amina. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que el 28 se remplazó por 73 y 22 por 185. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 con un gradiente de DCM/MeOH (conteniendo 1% de NH4OH) (500:40) para proporcionar 0.300 g (69.1%) de 1-81: MS m/z (APCI-pos) M+l = 463.

(R) -N- (1- (3 , 4-diclorofenil) etil) -2- (2-morfolinoetilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-88) Se preparó dihidrocloruro de N- (2-morfolinometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2 -amina (109) de acuerdo con los procedimientos en las etapas 3 a 5 del ejemplo 1, excepto que la 3-tetrahidro-2H-piran-4-amina se remplazó con 2-morfolinoetanamina. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que el 28 se remplazó por 109 y el 22 se remplazó por 185. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:15 a 500:25) para proporcionar 0.120 g (25.0%) de 1-88: MS m/z (APCI-pos) M+l = 479.

Ejemplo 12 (S) -M- (1- (3,4-diclorofenil) -2-hidroxietil) -2-(isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-16) etapa 1 : A una solución de 1- (3 , 4 -diclorofenil) -2 -hidroxietanona (11.86 g, 57.843 mmol, CASR 113337-38-5), imidazol (5.91 g, 86.764 mmol), y D AP (0.71 g, 5.7843 mmol) en D F (100 mi) enfriada a 0°C se agregó lentamente ter-butilclorodimetilsilano (10.898 g, 72.304 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante su paso a través de un tapón de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 10 a 50% de EtOAc) para proporcionar 12.15 g (82.0%) de 2- (ter-butildimetilsililoxi) - 1- (3 , 4 -diclorofenil) etanona (84). La conversión de 84 a (S) - 2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) etanamina (85) se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en las etapas 3 a 5 del ejemplo 10, excepto que en la etapa 3, la 2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) etanona (62) se remplazó con 84. El compuesto del título se preparó a partir de 85 de acuerdo con el procedimiento en las etapas 6 y 7 del ejemplo 10, excepto que en la etapa 6, se utilizó 72 en lugar de 26 y se utilizó 85 en lugar de 68 para proporcionar 136 mg (56%) de 1-16. ""? MR (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.18 (d, 1H) , 5.32 (m, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.81 (d, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.75-3.60 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.55 (bs, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; LCMS (ACPI-pos) m/z 426.4 (M+H)+.

Ejemplo 13 (S) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -1- (2-isopropilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-7-il) -4-metilamino-butan-l-ona (1-17) Ar^ etaPa l s 8oS .NHBoc H<T— Ar etapa 6 etapa ? I 102: R' = H 100 P l?104: R' = Me = 4-cloro-3-fluoro-fenilo etapa 9 I 106: R" = B oc ^1-17: R" = H etapa 1 : A una solución de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (10 g, 63.07 mmol) y acetato de amonio (4.861 g, 63.07 mmol) en HOAc (50 mi) se agregó nitrometano (14.12 mi, 252.3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo (baño de aceite a 120°C) durante 18 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con agua. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se purificaron mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 0 a 5% de EtOAc) para proporcionar 1.736 g (13.65%) de (E) -l-cloro-2-fluoro-4- ( 2 -nitrovinil) benceno (86) . etapa 2 : A una solución de THF, solución de LDA (9.70 mi, 17.46 mmol, 1.8 M en THF) y THF (40 mi) enfriada a -78°C se agregó por goteo una solución de (S) -3-acetil-4 -benciloxazolidin-2-ona (3.827 g, 17.46 mmol) en THF. La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Después una solución de (E) -l-cloro-2-fluoro-4- (2 -nitrovinil) benceno (3.06 g, 15.18 mmol) en THF (40 mi) se agregó por goteo y la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. La reacción se templó con NHC1 saturado acuoso y se extrajo con DCM. La solución se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 20 a 50% de EtOAc) para proporcionar 2.673 g del producto. Las fracciones mezcladas se combinaron y se re-cromatografiaron utilizando condiciones similares para proporcionar otros 330 mg del producto. Los lotes combinados proporcionaron 3.003 g (47.0%) de (S) -4 -bencil-3 - ( (S) -3 - (4 -cloro-3-fluorofenil) -4-nitrobutanoil) oxazolidin-2-ona (88) . etapa 3 : A una solución de 88 (1.55 g, 3.68 mmol) en EtOAc/EtOH (1:1, 50 mi) se agregó una suspensión de níquel Raney (0.316 g, 3.68 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, y después se colocó bajo hidrógeno a 40 psi durante 20 horas. Se agregó un segundo alícuota de suspensión de Ni Raney (1 mi) y la reacción se colocó bajo presión de hidrógeno durante otras 24 horas. Se agregó un tercer alícuota de Ni Raney (1 mi) y la reacción se colocó bajo una presión de hidrógeno de 45 psi durante 24 horas. La reacción se filtró a través de un tapón de CELITE® y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 10 a 30% de EtOAc) para proporcionar 400 mg (50.8%) de (S) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) pirrolidin-2-ona (90) . etapa 4 : Una solución de 90 (621 mg, 2.91 mmol), Boc20 (761 mg, 3.49 mmol), DMAP (35.5 mg, 0.291 mmol) y MeCN (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y se diluyó con Et20. La fase orgánica se extrajo con 1 N de HC1 seguido por salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 912 mg (100%) de (S) -ter-butil 4- (4-cloro-3- - - fluorofenil) -2-oxopirrolidona-l-carboxilato (92) que se utilizó sin purificación adicional. etapa 5 : A una solución de 92 (912 mg, 2.91 mmol) en THF/H20 (2:1, 15 mi) se agregó LiOH sólido (209 mg, 8.72 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 1 de HC1 a ca. pH 2 a 3 , después se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 902 mg (93.5%) de ácido (S) -4- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) butanoico (100) que se utilizó sin purificación adicional . etapa 6 : Se agregó KOH en polvo (1525 mg, 27.19 mmol) a DMSO (3 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente . A esta solución se agregó 100 (902 mg, 2.719 mmol) seguido inmediatamente por yodometano (1.35 mi, 21.75 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con H20, 2 M de HCl y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 10:1 de DCM/EtOAc. El producto impuro del mismo se re-cromatografió bajo condiciones similares para proporcionar 586 mg (59.90%) de (S) -metil-4- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -3- (4-cloro-3- fluorofenil) butanoato (102). etapa 7 : A una solución de 102 (632 mg, 1.756 mmol) en 4:1 de THF/H20 (5 mi) se agregaron 3 M de LiOH acuoso (5.855 mi, 17.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución acuosa se acidificó con 2 N de HC1 a ca. pH de 2 a 3 y después se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron para proporcionar 598 mg (98.46%) de ácido (S) -4- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) butanoico (104). etapa 8 : A una solución de 72 (102 mg, 0.401 mmol) y 104 (126 mg, 0.364 mmol) y HATU (152 mg, 0.401 mmol) en DMF (5 mi) se agregó DIPEA (190 µ?, 1.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M de HC1, NaHC03 saturado acuoso, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa (SP4) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 95% de MeCN) para proporcionar 102 mg (53.8%) de (S) -ter-butil 2- (4-cloro-3-fluorofenil) -4 - (2 - (isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidin-7 (8H) -il) -4-oxobutil (metil) carbamato (106) . etapa 9 : A una solución de 106 (106 mg, 0.204 mmol) en MeOH (2 mi) y una pequeña cantidad de DCM se agregaron 4 M de HC1 en dioxano (764 µ?, 3.06 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna en fase de reversa (SP4) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 0 a 80% de MeCN) para proporcionar 50.7 mg (54.5%) de 1-17: LCMS (ACPI-pos) m/z 420.3 (M+H)+.

Ejemplo 14 N- ( (1S-2S) -1- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -2-hidroxipropil) -2- (isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -caboxamida (1-18) etapa 1: (S) -metil 2-hidroxipropanoato (30.0 g, 288 mmol) y pirrolidina (22.5 g, 317 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas . El producto crudo se purificó pasándolo a través de un tapón de Si02 eluyendo con 80% de EtOAc/hexano para proporcionar 41.1 g (99.6%) de (S) -2-hidroxi-l- (pirrolidin-l-il) ropan-l-ona (108) . etapa 2 : A una solución de 108 (41.1 g, 287.0 mmol), imidazol (29.31 g, 430.6 mmol), y DMAP (3.507 g, 28.70 mmol) en DMF (100 mi) se agregó lentamente ter-butilclorodimetilsilano (54.08 g, 358.8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con Et20. La capa orgánica se secó, se filtró, y se concentró. El residuo resultante se purificó pasándolo a través de un tapón de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 10 a 50% de EtOAc) para proporcionar 56.93 g (77.04%) de (S)-2-(ter-butildimetilsililoxi) -1- (pirrolidin-l-il) propan-l-ona (110) . etapa 3 : A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometil) enceno (4.93 g, 20.3 mmol) en THF (50 mi) enfriada a -78°C se agregó lentamente durante 10 minutos butil litio (8.11 mi, 20.3 mmol, 2.5 M en hexanos) . La reacción se transfirió mediante una cánula a una solución enfriada (-78°C) de 110 (4.35 g, 16.9 mmol) en THF (50 mi). La reacción se agitó durante 10 minutos después de agregar todo el aril litio. La reacción se templó con H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 1 a 5% de EtOAc) para proporcionar (S) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) ropan-l-ona impura (112) que se utilizó sin purificación adicional. etapa 4 : A una solución de 112 (1.374 g, 3.921 mmol) y Et20 (20 mi) enfriada a 0oC se agregó una solución de borohidruro de zinc (8.46 mi, 1.176 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó agua lentamente y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó, se filtró y se concentró para proporcionar (IR, 2S) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil)propan-l-ol (114) que se utilizó sin purificación adicional. - - etapa 5 : Se preparó N- ( (1S, 2R) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) propil) -2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -caarboxamida (116) a partir de 114 de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 4 a 6 del ejemplo 10 excepto que en la etapa 6, se utilizó 72 en lugar de 28 para proporcionar 116 que se utilizó sin purificación adicional. etapa 6 : A una solución de 116 (533 mg, 0.936 mmol) y THF (10 mi) enfriada a 0°C se agregó TBAF (1.310 mi, 1.31 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se vació sobre agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 1% de MeOH/DC para proporcionar 269 mg (63.1%) de 1-18: LCMS (ACPI-pos) m/z 420.3 ( +H)+.

Ejemplo 15 N- ( (1S, 2R) -1- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -2-hidroxipropil) -2- (isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-19) etapa 1 ; A una solución de 1-18 (30.3 mg, 0.06653 mmol) y THF (50 mi) enfriada a 0°C se agregó ácido 4-nitrobenzoico (22.24 mg, 0.1331 mmol) y PPh3 (26.17 mg, 0.09979 mmol) seguido por la adición por goteo de DEAD (39.28 µ?, 0.09979 mmol, solución al 40% en tolueno). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas y después se concentró hasta secar. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 95% de MeCN) que proporcionó un producto impuro que se utilizó en la etapa 2 sin purificación adicional. etapa 2 : A una solución de (1S, 2R) -1- (2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) -1- (2- (isopropilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidina-7-carboxamido) propan-2-il 4-nitrobenzoato (40 mg, 0.040 mmol) en MeOH (1 mi) se agregaron 2 M de K2C03 (40 µ?, 0.079 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua y la reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (SP4) eluyendo con un gradiente de MeCH/H20) (de 5 a 95% de MeCN) . El producto recuperado se purificó adicionalmente mediante cromatografía de Si02 eluyendo con MeOH/EtOAc (de 1 a 3% de MeOH) para proporcionar 0.6 mg (3.3%) de 1-19: LCMS (ACPI-pos) m/z 420.3 (M+H)+.

Ejemplo 16 N- ( (S) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-hidroxietil) -5-hidroxi-2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-20) etapa 1 : Una solución de etil 2- (bencilamino) acetato (40 g, 207 mmol) y NaHC03 (20.9 g, 248 mmol) en THF (400 mi) y agua (30 mi) se calentó a 50°C. se agregó l-cloropropan-2-ona (23.9 g, 259 mmol) y la reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. Se agregó agua y la solución se extrajo con hexanos. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar etil 2-(bencil (2-oxopropil) amino) acetato crudo (118) que se utilizó sin purificación adicional. etapa 2 : Una suspensión de 118 (51.6 g, 207.0 mmol), Boc20 (47.43 g, 217.3 mmol) y Pd/C (3.5 g, 32.89 mmol) en IPA (200 mi) se agitó bajo hidrógeno (15 psi) durante 18 horas. La reacción se filtró a través de un parche de CELITE y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó pasándolo a través de un tapón de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 20 a 25% de EtOAc) para proporcionar 26.41 g (49.21%) de etil 2 -ter-butoxicarbonil (2 -oxopropil) amino) acetato (120). etapa 3 : A una solución enfriada (0°C) de ter-butóxido de potasio (112.0 mi, 112.0 mmol) se agregó a través de un embudo de adición durante 1.5 horas, una solución de 120 (26.41 g, 101.9 mmol) en éter (200 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas adicionales. El precipitado se filtró y se lavó con éter. El sólido se disolvió en agua y se ajustó el pH a ca. 4 con HOAc . Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 13.16 g - - (60.6%) de ter-butil 3 , 5-dioxopiperidina-l-carboxilato (122). etapa 4 : A una solución de 122 (12.39 g, 58.11 mmol) en tolueno (120 mi) se agregó 1 , 1-dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (11.62 mi, 87.16 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos y después a 50°C durante 1 hora. La reacción se concentró para proporcionar 16.5 g (105%) de ter-butil 4 - ( (dimetilamino) metileno) -3 , 5-dioxopiperidina-l-carboxilato crudo (124) que se utilizó sin purificación adicional. etapa 5 : A una solución de 124 (1.88 g, 5.04 mmol) y DIPEA (0.905 mi, 5.05 mmol) en tolueno (10 mi) se agregó 69 (1.80 g, 5.04 mmol) y se agitó a reflujo durante 1.5 horas. La reacción se concentró y se suspendió en agua (250 mi) y se agregó NH4C1 saturado (250 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 2% de MeOH/DCM para proporcionar 0.605 g (27.8%) de ter-butil 2- (isopropilamino) -5-oxo-5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (126). etapa 6 ; A una solución de 126 (400 mg, 1.31 mmol) en MeOH (1 mi) enfriada a 0°C se agregó lentamente NaBH4 (49.4 mg, 1.31 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos . La reacción se templó con agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 400 mg (99%) de ter-butil 5-hidroxi-2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 ( 8H) -carboxilato (128) que se utilizó son purificación adicional. etapa 7 : Una solución de 128 (400 mg, 1.30 mmol) y 4N de HC1 en dioxano (4 mi) se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró para proporcionar hidrocloruro de 2-(isopropilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-5-ol crudo (130) que se utilizó sin purificación adicional. etapa 8 : Se preparó N- ( (S) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) etil) -5-hidroxi-2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (132) a partir de 130 de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que la (S) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) etanamina se remplazó por 22 y 72 se remplazó por 28 para proporcionar 170 mg (34.3%) de 132. etapa 9 : A una solución de 132 (35 mg, 0.0650 mmol) en THF (1 mi) enfriada a 0°C se agregó TBAF (91 µ?, 0.0911 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó en una columna de fase inversa (SP4) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 95% de MeCN) para proporcionar 17.2 mg (62.4%) de 1-20: LCMS (ACPI-pos) m/z 424.1 (M+H)+.

Ejemplo 17 N- ( (R) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) etil) -2- ( (S) -1-hidroxipropan-2 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-21) etapa a: A una solución de hidrocloruro de 1H-pirazol-l-carboximidamida (29.27 g, 199.7 mmol) y DMF (100 mi) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrógeno se agregó secuencialmente DIPEA (46.38 mi, 266.3 mmol) y una solución de DMF (15 mi) de (S) -2-aminopropan-l-ol (10.00 g, 133.1 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Se agregó Et20 (150 mi) y se agitó durante 10 minutos. El éter se decantó y se concentró in vacuo para proporcionar 19.8 g (98%) de (S) -1- (l-hidroxipropan-2-il) guanidina (134) como un aceite naranja que se utilizó son purificación adicional: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 118.1. etapa b: Un vial de escintilación de 500 mi se cargó con 21 (49.18 g, 131.5 mmol), EtOH (100 mi) y 134 (19.75 g, 131.5 mmol) y después se agitó a 45°C durante 10 minutos . Cuando la solución se volvió homogénea se agregó etóxido de sodio (98.18 mi, 263.0 mmol, 21% en EtOH) y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. El crudo se concentró y se resuspendió en EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar 45 g (99%, pureza 90%) de (S) -ter-butil 2- (l-hidroxipropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidroxipirido [3,4- - - d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (136) como un sólido naranja: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 309.1. etapa c : A una solución de 136 (39.5 g, 128 mmol) , DCM (100 mi) y MeOH (100 mi) se agregaron 4 N de una solución de HC1 en dioxano (160 mi, 640 mmol) y se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró para proporcionar un aceite color rojo. El residuo se absorbió en DCM/7 N de NH3 metanólico (100 mi, 9:1) y la mezcla se sonicó durante 5 minutos. El precipitado de sal inorgánico se retiró por filtración y se lavó con el mismo solvente. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite viscoso color rojo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (Biotage 40M) eluyendo con DCM/7N de NH3 metanólico (7:1) . EL aceite color café claro recuperado se cristalizó para formar 21.2 g (95%) de (S) -2- (5 , 6 , 7 , 8 - tetrahidropirido [3 , 4 -d] pirimidin-2-ilamino) propan-l-ol (138) como un sólido color café: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 209.1.

Se preparó (R) -1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -etilamina (140) a partir de 1-4 (cloro-3-fluorofenil) etanona (CASRN 151945-84-5) de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 3 a 5 del ejemplo 10. La condensación de 140 y 138 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 138 se sustituyó por 28 para proporcionar 88 mg (23%) de 1-21: ?. MR (400 MHz, CDC13) d (S, 1H) , 7.34 (t, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 5.06 (d, - - 1H) , 4.99 (t, 1H) , 4.68 (d, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 4.09 (m( 1H) , 3.75 (dd, 1H) , 3.70-3.58 (m, 3H) , 2.66 (t, 2H) , 1.48 (d, 3H) , 1.25 (d, 3H) ; LCMS (APCI+) m/z 408.1 (M+H)+.

Se preparó de manera análoga N- ( (R) -1- (4-cloro-2 , 5-difluorofenil) etil) -2- ( (S) -l-hidroxipropan-2-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-22) excepto que se utilizó (4-cloro-2 , 5-difenil) etanona en lugar de 1- (4-cloro-3-fluorofenil) etanona: rendimiento 89 mg (26%).

N- ( (R) -1- (4-cloro-3-fluorfenil) propil) -2- ( (S) -1-hidroxipropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) carboxamida (1-38) Se preparó hidrocloruro de (R) -1- (4-cloro-fluorofenil) propan-1-amina (139) de acuerdo con los procedimientos descritos en las etapas 1 y 2 del ejemplo 1, excepto que el 1, oxazol-5-carbaldehído se remplazó con 4-cloro-3-fluorobenzaldehído . La condensación de (R)-l-(4-cloro-3-fluorofenil) propan-1-amina y 138 se llevó a cabo de acuerdo con la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 28 se remplazó con 138 y 22 se remplazó con 1- (4-cloro-3-fluorofenil) propan-1-amina. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:40) para proporcionar 0.30 g (75%) de 1-38. 1H MR (400 MHz , de-DMSO) d 8.06 (s, 1H) , 7.51-7.47 (t, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 4.64-4.55 (m, 2H) , 4.38-4.26 (m, 2H) , 3.93-3.90 (m, 1H) , 3.59-3.55 (m, 2H) , 3.46-3.31 (m, 1H) , 3.29-3.24 (m, 1H) , 2.55-2.50 (m, 2H) , 1.76-1.63 (m, 1H) , 1.08 (d, 3H) , 0.84 (t, 3H) ; S m/z (APCO-pos) M + 1 = 422.

N- ( (R) -1- (3,4-diclorofenil)etil) -2- ( (S)l-hidroxipropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-44) La condensación de 185 y 138 se llevó a cabo de acuerdo con la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 28 se remplazó con 138 y 22 se remplazó con 185. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:15 a 500:25) para proporcionar 0.004 g (1.31%) de 1-44: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 424.

Se preparó de manera análoga (S) -N- (3,4-diclorobencil) -2- (l-hidroxipropan-2-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-90) excepto que se utilizó 3 , 4-diclorobencilamina para el hidrocloruro de (R) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) propan- 1-amina en lugar de 140: 1H MR (400 MHz, CDC13) d 8.03 (s, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 5.37 (dd, 1H) , 5.27.37 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 5.37 (dd, 1H) , 5.23 (d, 1H) , 4.38 (d, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.21 (br s, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.64 (m, 4H) , 2.63 (dd, 2H) , 1.21 (d, 3H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 410.5.

Se preparó de manera análoga N- (3 -cloro-4-cianobencil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-94) excepto que se utilizó hidrocloruro de 4- (aminometil) -2-clorobenzonitrilo (CASR 202522-15-4) en lugar de 140 y se utilizó 28 en lugar de 138: 1H NMR (400 MHz , DMSO) d 8.09 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.47-7.33 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.38-4.28 (m, 4H) , 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 3H) , 3.59 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.36 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.57 (s, 2H) , 1.80 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 1.48 (dd, J = 20.0, 10.9 Hz, 2H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 427.1.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (1-fenilpropil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidna-7 (8H) -carboxamida (1-95) excepto que se utilizó (R) -1-fenilpropan-1-amina en lugar de 140 y se utilizó 28 en lugar de 138: *H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.07 (s, 1H) , 7.34-7.24 (m, 4H) , 7.18 (t, J = 6.7, 1H) , 6.91 (d, J = 8.1, 2H) , 4.58 (dd, J = 14.8, 8.4 1H) , 4.42-4.23 (m, 2H) , 3.88 (dd, J = 19.1, 11.1, 3H) , 3.65-3.51 (m, 2H) , 3.36 (dd, J = 9.3, 7.5, 2H) , 2.53 (t, J = 6.2, 2H) , 1.85-1.58 (m, 4H) , 1.47 (qd, J = 11.9, 4.2, 2H) , 0.84 (t, J = 7.3, 3H) ; MD m/z (APCI-pos) M + 1 = 396.2.

Se preparó de manera análoga (R) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -N- (1- (4- (trifluorometil) fenil) ropil) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-96) excepto que se utilizó hidrocloruro de (R) -1- (4-trifluorometil) fenil) propan-1-amina en lugar de 140 y se utilizó 28 en lugar de 138: ? NMR (400 MHz, DMSO) d 8.07 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz , 2H) , 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.65 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H) , 4.33 (q, J = 18.0 Hz, 2H) , 3.85 (d, J = 11.9 Hz, 3H) , 3.59 (t, J = 9.5 Hz, 2H) , 3.36 (t, J = 11.5 Hz , 2H) , 2.53 (d, J = 9.8 Hz , 2H) , 1.72 (ddd, J = 20.4, 18.9, 8.4 Hz, 4H) , 1.48 (dd, J = 20.4, 11.1 Hz, 2H) , 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 464.2.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (1- (4-clorofenil) etil) -2- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-97) excepto que se utilizó (R) -1- (4-clorofenil) etanamina en lugar de 140 y se utilizó 28 en lugar de 138: XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8.07 (s, 1H) , 7.34 (s, 4H) , 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.83 (r, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 3H) , 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.36 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 2.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 1.80 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 1.57-1.43 (m, 2H) , 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 416.1.

Se preparó de manera análoga (R) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -N- (1- (4- (trifluorometil) fenil) etil) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-98) excepto que se utilizó hidrocloruro de (R)-l-(4-(trfluorometil) fenil) etanamina en lugar de 140 y se utilizó 28 en lugar de 138: 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.08 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.07 (d, - - J = 7.5 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.98-4.84 (m, 1H) , 4.41-4.27 (m, 2H) , 3.85 (d, J = 11.1 Hz, 3H) , 3.58 (s, 2H) , 3.37 (t, J = 9.2 Hz, 2H) , 2.55 (s, 2H) , 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 1.48 (dd, J = 21.8, 9.7 Hz, 2H) , 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; S m/z (APCI-pos) + 1 = 450.2.

Se preparó de manera análoga N- (4 -ciano-3 -(trifluorometil) bencil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-99) excepto que se utilizó 4-ciano-3-trifluorometil-bencilamina (preparada a partir de 4 -bromo-3- (trifluorometil) benzaldehído, CASR 101066-58-4) en lugar de 140 y se utilizó 28 en lugar de 138: XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 3.85 (d, J = 11.3 Hz , 3H) , 3.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.36 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.80 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 1.48 (td, J = 15.6, 4.0 Hz, 2H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 461.1.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (1- (4-fluorofenil) propil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-100) excepto que se utilizó (R) -1- (4-fluorofenil) propan-1-amina (CASRN 374898-01-8) en lugar de 140 y se utilizó 28 en lugar de 138: XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8.07 (s, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H) , 7.10 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.0 - - Hz, 2H) , 4.57 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 1H) , 4.40-4.25 (m, 2H) , 3.95-3.81 (m, 3H) , 3.66-3.49 (m, 2H) , 3.36 (dd, J = 11.9, 10.1 Hz, 2H) , 2.56-2.52 (m, 2H) , 1.85-1.59 (m, 4H) , 1.47 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H) , 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 414.2.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (1- (4-fluorofenil) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-101) excepto que se utilizó 1- (4-fluorofenil) etanamina) en lugar de 140 y se utilizó 28 en lugar de 138. Los enantiómeros se separaron utilizando cromatografía de SFC quiral para proporcionar (R)N- (1- (4-fluorofenil) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -carboxamida (rendimiento 10%) y (S)-N-(l-(4-fluorofenil) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (rendimiento 15%): ¾ MR (400 MHz , DMSO) d 8.08 (s, 1H) , 7.35 (dd, J = 8.6, 5.7 2H) , 7.10 (t, J = 8.9, 2H) , 6.97 (s, J = 7.8, 1H) , 6.91 (d, J = 7.8, 1H) , 4.84 (p, J = 7.1, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.87 (dd, J = 16.1, 13.2, 3H) , 3.56 (t, J = 5.6, 2H) , 3.40-3.35 (m, 2H) , 2.57-2.52 (m, 2H) , 1.79 (d, J = 12.6, 2H) , 1.56-1.41 (m, 2H) , 1.36 (d, J = 7.1 3H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 400.2.

Se preparó de manera análoga (R)N- (1-feniletil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4- - - d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-102) excepto que se utilizó (R) -1-feniletanamida en lugar de 140 y se utilizó 138 en lugar de 138: XH NMR (400 MHz , DMSO) d 8.07 (s, 1H) , 7.30 (dt, J = 15.1, 7.4 4H) , 7.18 (t, J = 7.0, 1H) , 6.95 (d, J = 7.8, 1H) , 6.88 (d, J = 7.9, 1H) , 4.85 (p, J = 7.0, 1H) , 4.33 (S, 2H) , 3.85 (d, J = 11.9, 3H) , 3.57 (t, J = 5.6, 2H) , 3.36 (dd, J = 12.5, 10.8, 2H) , 2.53 (dd, J = 10.1, 4.5, 2H) , 1.79 (d, J = 12.6, 2H) , 1.48 (ddd, J = 15.7, 12.1, 4.5, 2H) , 1.37 (d, J = 7.1, 3H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 382.2.

Se preparó de manera análoga N- ( (R) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) etil) -2- ( (S) -l-hidroxipropan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-147) excepto que se utilizó (R) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) etanamina en lugar de 140. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 2.5% de MeOH/EtOAc para proporcionar 102 mg (51%) de 1-147 como un sólido color blanco: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.84 (s, 1H) , 7.35-7.38 (m, 1H) , 7.18-7.23 (m, 1H) , 7.06-7.11 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 4.95-5.02 (m, 1H) , 4.62 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 4.45 (s, 2H) , 3.90-3.98 (m, 1H) , 3.71-3.75 (m, 1H) , 3.52-3.57 (m, 3H) , 2.75 (t, 2H, J = 5.9 Hz) , 1.48 (d, 3H, J = 7.1 Hz) , 1.22 (d, 3H, J = 6.5 Hz) ; MS (APCI-pos) M + 1 = 407.5.

Ejemplo 18 N- ( (S) -1- (3 , 4-diclorofenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2-( (S) -l-hidroxipropan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4- - - d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-2 (1-23) etapa 1: Se agregó dicloro{ (S) - ( - ) -2 , 2 ' -bis [di (3, 5-xilil) fosfino] -1,1' -binaftil} (2?) - (-) -1, 1-bis (4-metoxiPh) -3-Me-l, 2-butanodiamina] Ru (II) (0402 g, 0.0329 mmol) a una solución de IPA (80 mi), 1- (3 , 4 -diclorofenil) -2 , 2 , 2 -trifluoroetanona (8.00 g, 32.9 mmol), CASRN 125733-43-9), tolueno (15 mi) y ter-butóxido de potasio (0.658 mi, 0.658 mmol) en ter-BuOH que se había desgasificado burbujeando nitrógeno en el vial. El vaso de precipitado se colocó en una autoclave y se purgó mediante tres llenados al vacío con ciclos de nitrógeno. Se introdujo hidrógeno en el autoclave a una presión de 150 psi, después se redujo a 20 psi liberado lentamente la válvula de paro. Después este procedimiento se repitió tres veces, el autoclave se presurizó a 240 psi (se recargó hidrógeno a 200 psi, después la presión cayó a 160 psi) ) . La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 64 horas. La presión se liberó y el solvente se retiró. El residuo se disolvió en éter (200 mi) , se lavó con salmuera (100 mi) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano (2:1) para proporcionar 7.31 g (90.6%) de (R) -1- (3 ,4.diclorofenil) -2, 2, 2-trifluoroetanol (142) . etapa 2 : A una solución de 142 (7.10 g, 29.0 mmol) y 2 , 6-dimetilpiridina (4.97 g, 46.4 mmol) en ciclohexano (20 - - mi) y enfriada a -10°C se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (12.3 g, 43.5 mmol) durante 30 minutos. La reacción se agitó durante 90 minutos a 0°C, se templó con H20 y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar trifluorometanosulfonato de (R) -1- (3, 4 -diclorofenil) -2, 2, 2-trifluoroetilo (144) que se utilizó sin purificación adicional . etapa 3 : Una solución de 144 (10.9 g, 28.9 mmol), K2C03 (5.99 g, 43.4 mmol) y (3 , -dimetoxifenil) metanamina (6.77 g, 40.5 mmol) en ciclohexano (200 mi) se calentó a 65°C durante 24 horas. Se agregó agua y la capa orgánica se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano (de 5 a 20% de EtOAc) para proporcionar 4.11 g (36.1%) de l-(3,4-diclorofenil) -N- (3 , 4 -dimetoxibenzoil) -2,2,2-trifluoroetanamina (146) . etapa 4 : A una solución de 146 (4.11 g, 10.43 mmol) en DCM (50 mi) se agregó TFA (2.410 mi, 31.28 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en DCM. Se agregó una solución de HC1 (20 mi, 2M de Et20) y el solvente se decantó de los sólidos. Los sólidos se disolvieron en 15% de MeOH/DCM y se agregó NaHC03 saturado. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc y se - 1 - dejó reposar. Los sólidos resultantes se filtraron para proporcionar 1.904 g (74.8%) de 1- (3 , 4 -diclorofenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanamina (148) . etapa 5 : Una solución de 148 (1.00 g, 4.01 ramol) , carbonocloridato de 4-nitrofenilo (0.9085 g, 4.507 mmol) y piridina (0.7131 g, 9.015 mmol) en DCM (10 mi) se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 20% de EtOAc/hexano para proporcionar 1.511 g (90.0%) de 4-nitrofenil 1- (3 , 4-diclorofenil) -2,2, 2-trifluoroetilcarbamato (150) . etapa 7 : Una solución de (S) -2- (5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidin-2 -ilamino) propan-l-il (138, 0.215 g, 1.03 mmol), TBDMS-C1 (0.171 g, 1.14 mmol) y TEA (0.216 mi, 1.55 mmol) y DCM (5 mi) se agitó durante 18 horas, se vació en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:50) para proporcionar 0.220 g (rendimiento 66.1%) de (S) -N- (1- (ter.butildimetilsililoxi) propan-2-il) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidin-2-amina (152) . etapa 8 : La condensación de (S) -N- (1- (ter-butildimetilsililoxi)propan-2-il) -5,6,7,8- tetrahidropirido [3, 4-d] irimidin-2 -amina (152) y 150 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó 152 en lugar de 28 y se utilizó 150 en lugar de 22 para proporcionar 89 mg (72%) de 2- ( (S) -1- (ter-butildimetilsililoxi) propan-2-ilamino) -N- ( (S) -1- (3 , 4-diclorofenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (154) . etapa 9 : Una solución de 154 (111 mg, 0.187 mmol) en DCM y TBAF (187 µ?, 0.187 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se templó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en una columna de fase inversa SP4 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 90% de MeCN) para proporcionar 26.7 mg (29.8%) de 1-23; LCMS (APCI+) m/z 480.5 (M+H) + .

Puede prepararse ácido 2- ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxílico [ (R) -1- (3-fluoro-4-trifluorometil) fenil) -etil] -amida (1-64) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó 152 en lugar de 28 y se utilizó 143 en lugar de 22 para proporcionar 1-64: MS m/z (APCI-pos) M+l = 442. Puede prepararse l-(4-trifluorometil-3-fluorofenil) etanona (CASRN 204339-72-0) a partir de 4-trifluorometil-3-fluorobenzaldehído de acuerdo con el procedimiento en las etapas 1 a 3 del ejemplo 1. Puede prepararse (R) -1- (4-trifluorometil) -3-fluoro-fenil) -etilamina (143) a partir de 1- (4-trifluorometil-3 -fluorofenil) etanona (143a, CASRN 237761-81-8) de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 3 a 5 del ejemplo 10.

Puede prepararse ácido 2- ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxílico [ (R) -1- (3-cloro-5-fluoro-fenil) -etil) -amida (I-65) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó 152 en lugar de 28 y se utilizó 145 en lugar de 22 para proporcionar 1-64: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 408. Puede prepararse (R) -1- (5-cloro-3-fluoro-fenil) -etilamina (145) a partir de 1- (5-cloro-3-fluorofenil) etanona (CASRN 842140.52.7) de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 3 a 5 del ejemplo 10.

Ejemplo 19 N- ( (R) -1- (3,4-diclorofenil)propil) -2- ( (S) -1-hidroxipropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-24) etapa 1: A una solución de THF (100 mi) y 2,2'-oxobis (N, -dimetiletanamida) (9.18 g, 57.3 mmol) enfriada a 0°C se agregó bromuro de etilmagnesio (19.1 mi. 57.3 mmol), 3N en RHF) y se agitó durante 10 minutos. La solución se enfrió a -60°C y se agregó por goteo durante 10 minutos una solución de cloruro de 3 , 4 -diclorobenzoilo (10.0 g, 47.7 - - mmol) en THF (20 mi) . La reacción se agitó durante 1 hora, se templó agregando NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron con (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (Biotage 40M) eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 2 a 10% de EtOAc) para proporcionar 6.0 g (85%, 53% puro) de l-(3,4-diclorofenil)propan-l-ona (156) como un aceite transparente que se utilizó sin purificación adicional. etapa 2 : Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con MTBE (35 mi), una solución de (R) -l-metil-3, 3-difenilhexahidropirrolo [1, 2-c] [1 , 3 , 2] oxazaborol (2.51 mi, 2.51 mmol) y dietilanilina de borano (4.45 mi, 25.1 mmol) a temperatura ambiente, y después se calentó a 40°C. Una solución de MTBE (20 mi) de 156 (6.00 g, 25.1 mmol) se agregó por goteo y la reacción se agitó a 40°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se agregó lentamente MeOH (5 mi) , seguido por 1 M de HC1 y la reacción se agitó durante 18 horas. Se retiró el agua y la fase orgánica restante se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para obtener un aceite gris claro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (SNAP 100) eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para proporcionar 3.45 g (66%) de (S) -1- (3 , -diclorofenil) propan-l-ol (158) como un aceite transparente. - - etapa 3 : A una solución de 158 (3.45 g, 16.5 mmol) y THF (45 mi) enfriada a 0°C se agregó isoindolina-1, 3-diona (2.67 g, 18.1 mmol) y PPh3 (6.49 g, 24.7 mmol) seguido por la adición por goteo de DIAD puro (6.67 g, 33.0 mmol) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se agitó con NaOH 2N (50 mi) y DCM (50 mi) durante 2 horas (emulsión) y después se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con hexano/EtOAc (1:1) y el POPh3 precipitado se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (Isolera) eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para proporcionar 2.05 g (32%) de (R) -2- (1- (3 , 4 -diclorofeniDpropil) isoindolin-1 , 3-diona (160) . etapa 4 : A una solución de 160 (2.05 g, 5.21 mmol) y THF : MeOH (1:1, 40 mi) a temperatura ambiente se agregó monohidrato de hidracina (1.31 mi, 26.1 mmol) y la reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 24 horas. Se agregó THF (20 mi) y se filtró ftalamida precipitada y se descartó. El filtrado se lavó con salmuera, se extrajo con DCM y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 1.18 g (89%) de (R)-l-(3,4-diclorofenil) propan-1-amina (162) como un aceite color amarillo viscoso. La 19F MR de la amida Mosher indicó un ee de 93% en base a picos a -69.28 y -69.31. etapa 5 : Se cargó un vial con CDI (0.584 g, 3.60 - - mmol) , 162 (0.735 g, 3.60 mmol) , DIPEA (1.88 mi, 10.8 mmol) , DCM (7 mi) y DMF (2 mi) . La solución se agitó durante 30 minutos y se agregó una solución de 138 (0.750 g, 3.60 mmol), DIPEA (1.88 mi, 10.8 mmol) en DCM (3 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, se lavó con salmuera (4 mi) y la fase orgánica se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con salmuera (2 x 50 mi) y después se concentró. el producto crudo se purificó en una columna de cromatografía líquida de fase inversa (Horizen C18 Biotage 40M) eluyendo con MeCN/H20 (1:1). El producto se eluyó a ~50% de MeCN/50% de agua para proporcionar 0.905 g (55%) de 1-24 como un sólido color amarillo claro. ""? NMR (400 MHz , CD3OD) d 8.01 (s, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.61 (m, 4H) , 2.61 (t, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.16 (d, 3H) , 0.89 (t, 3H) ; MD m/z (APCI-pos) M + 1 = 438.1.

Se preparó de manera análoga N- ( (R) -1- (3,4-diclorofenil) -2-metilpropil) -2- ( (S) -l-hidroxipropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-32) excepto que en la etapa 1, se utilizó bromuro de isopropilmagnesio en lugar de bromuro de etilmagnesio para proporcionar 0.70 g (95%) de 1- (3 , 4 -diclorofenil) -2-metilpropan-l-amina: m/z (APCI-pos) M + 1 = 217.8.

La condensación de 1- (3 ,4 -diclorofenil) -2-metilpropan-l-amina y 138 proporcionó 1-32. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna SP4 C18 Biotage 40M) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (eluido a ca. 50% de MeCN) para proporcionar (73 mg) del compuesto del título. La separación por HPLC quiral se logró con una columna Tech IC, de 4.6 mm x 250 mm, a 1 ml/minuto, 220 nM eluyendo con hexano/EtOH (6:4) a una tasa de flujo de 1 ml/minuto. Los picos eluyeron a 4.7 minutos y a 5.9 minutos. El aceite recuperado se re-purificó en una columna SP4 Biotage 25M eluyendo con un gradiente de eCN/H20 (de 0 a 70% de MeCN) sobre 30 volúmenes de columna para proporcionar 0.010 h (32%) de 1.32 como un sólido color blanco. XH NMR (400 MHz , CD3OD) d 8.00 (s, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 4.35 (m, 3H) , 4.03 (m, 1H) , 3.60 (ra, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 2.60 (t, 2H) , 2.01 (m, 1H) , 1.16 (d, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.71 (d, 3H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 452.1.

Ejemplo 20 N- (1- (3 , 4 -diclorofenil) -3,3, 3 -trifluoropropil) -2- ( (S) -l-hidroxipropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-34) Un vial de 40 mi se cargó con CDI (0.584 g, 3.60 mmol) , 1- (3 , 4-diclorofenil) -3 , 3 , 3-trifluoropropan-1-amina (0.929 g, 3.60 mmol), DIPEA (1.88 mi, 10.8 mmol), DCM (7 mi) y DMF (2 mi) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se agregó una solución de 138 (0.750 g, 3.60 mmol) y DIPEA - - (1.88 mi, 10.8 mmol) en DCM (3 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (4 mi) y la fase orgánica se aisló y se concentró. El residuo se resuspendió en EtOAc y se lavó con salmuera (2 x 50 mi) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Horizen C18 Biotage 40M) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (eluido a ca. 50% de eCN) para proporcionar 925 mg que se separaron mediante cromatografía de HPLC quiral y se re-purificaron como se describió en el ejemplo 19 para proporcionar 0.212 g (23%) de 1-34 como un sólido color blanco: ¾ MR (400 MHz , CD3OD) d 8.06 (s, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 5.20 (m, 1H) , 4.41 (q, 2H) , 4.06 (m, 1H) , 3.65 (t, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 2.79 (m, 4H) , 1.20 (d, 3H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 492.0.

Ejemplo 21 N- ( (R) -1- (3,4-diclorofenil)propil) -2- ( (1S, 3S) -3-hidroxiciclopentilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-25) etapa 1 : A una solución agitada de (lS,3S)-3-aminociclopentanol (9.00 g, 89.0 mmol) (obtenido de ASID Pharmaceuticals) en DMF (45 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó DIPEA (31.0 mi, 178 mmol) seguido por hidrocloruro de lH-pirazol-l-carboxiimidamida (14.7 g, 133 mmol) . Después de agitar durante la noche se agregó Et20 - - (150 mi) y la reacción se agitó durante 10 minutos. El Et20 se decantó y se concentró bajo alto vacío para proporcionar 21 g (99%) de 1- ( (1S, 3S) -3-hidroxiciclopentil) guanidina (1S4) como un aceite naranja oscuro: MS m/z (APCI-pos) + 1 = 144.1. etapa 2 : Una solución de 21 (10.99 g, 41.90 mmol) , EtOH (10 mi) y 1- ( (1S, 3S) -3-hidroxiciclopentil) guanidina (10.0 g, 41.90 mmol) se agitó a 45°C durante 10 minutos. Cuando la solución fue homogénea se agregó etóxido de sodio (31.29 mi, 83.81 mmol, 21% en EtOH) y la reacción se agitó a 45°C durante 18 horas. El crudo se concentró y se resuspendió en EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (Biotage 25M) eluyendo con EtOAc/MeOH (9:1) para proporcionar 10.9 g (50%) de ter-butil 2- ( (1S, 3S) -3 -hidroxiciclopentilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (166) como espuma color amarillo: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 335.1. etapa 3 : A una solución de 166 (10.85 g, 21.09 mmol) , DCM (100 mi) y MeOH (10 mi) se agregó HCl/dioxano (26.36 mi, 105.4 mmol, solución de 4N en dioxano) y la reacción se agitó durante 18 horas. La solución se concentró para proporcionar un aceite color rojo. Al residuo se agregó DCM/NH3 metanólico (100 mi, 9:1, 7N) y la mezcla se sónico durante 5 minutos. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite espeso color rojo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (Biotage 0 ) eluyendo con DCM/7N de NH3 metanólico (solución de 4:1 después 9:1) para proporcionar 4.1 g (80%) de (lS,3S)-3-(5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2 -ilamino) ciclopentanol (168) como un aceite color café claro: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 235.2. etapa 4 : El compuesto del título se preparó de acuerdo con la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 22 se remplazó con 168. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación (2.0 mm de grosor) se reveló con EtOAc/ eOH (9:1) y el producto con un Rf ca. 0.6 se eluyó para proporcionar un sólido color blanco que proporcionó 0.026 g (rendimiento 24%) de 1-25: U MR (400 MHz , CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.16 (m, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.91 (m, 1H) , 4.73 (m, 1H) , 4.50 (m, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3.48 (s, 1H) , 2.64 (m, 2H) , 2.4-1.4 (m, 8H) , 0.91 (t, 3H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 464.1.

N- ( (R) -1- (3,4-diclorofenil) etil) -2- (1S, 3S) -3-hidroxiciclopentilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-42) La condensación de 185 y 168 se llevó a cabo de acuerdo con la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 28 se remplazó con 168 y 22 se remplazó con 185. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un - - gradiente de DCM/MeOH (de 500:15 a 500:30) para proporcionar 0.066 g, (61.3%) de 1-42: MA m/z (APCI-pos) M + 1 = 450.

N- ( (R) -1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) ropil) - 2- ( ) 1S, 3S) -3-hidroxiciclopentilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-37) . Puede prepararse (R) -1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) propan-l-amina (167) de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 1 a 4 del ejemplo 19, excepto que en la etapa 1, se utilizó cloruro de 3-fluoro-4-trifluorometil-benzoilo en lugar de cloruro de 3 , 4-diclorobenzoilo . La condensación de 167 y 168 se llevó a cabo de acuerdo con la etapa 5 del ejemplo 19, excepto que 162 se remplazó con 167 y 132 se remplazó con 168. El producto se purificó en una placa de TLC de Si02 de preparación (1.0 mm de grosor) se reveló con EtOAc/MeOH (9:1) para proporcionar 0.030 g (48%) de 1-42 como un sólido color blanco: XK NMR (400 MHz, CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 5.03 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.49 (m, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 2.13 (m, 4H) , 1.81 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 1.44 (m, 1H) , 0.93 (t, 3H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 482.1.

Se preparó de manera análoga N- ( (R) -1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) etil) -2- ( (1S, 3S) -3-hidroxiciclopentilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-52) . El producto crudo se aisló mediante cromatografía de fase inversa (columna 12 M Horizen - - C18) eluyendo con MeCN-H20 (el producto eluyó con ca. 25% de MeC ) para proporcionar 0.059 (48%) de 1-52 como un sólido color blanco: 1H NMR (400 MHz , CD3OD) d 7.99 (s, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.97 (d, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.40 (m, 3H) , 4.31 (m, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 2.60 (t, 2H) , 2.17 (m, 1H) , 2.00 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.56 (m, 1H) , 1.45 (m, 4H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 468.2.

Ejemplo 22 N- ( (R) -1- (3,4-diciclofenil)etil) -2- ( (IR, 4R) -4-hidroxiciclohexilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-26) Se preparó (IR, 4R) -4- (5, 6, 7, 8 -tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidin-2-ilamino) ciclohexanol (170) de acuerdo con las etapas 1 a 3 del ejemplo 21, excepto que se utilizó (1R,4R)-4-aminociclohexanol en lugar de (1S, 3S) -3-aminociclopentanol .

Se preparó N- ( (R) -1- (3 , 4 -diciclofenil) etil) -2-( (IR, 4R) -4 -hidroxiciclohexilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-26) a partir de 170 de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1. Rendimiento 29.1 mg (8%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.17 (dd, 1H) , 5.48 (m, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 4.66 (d, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 3.71-3.58 (m, 3H) , 2.66 (t, 2H) , 2.13 (d, 2H) , 2.01 (d, 2H) , 1.43 (m, 4H) , 1.43 (m, 2H) , 1.26 (m, 2H) ; LCMS (APCI+) m/z 466.5 (M+H)+.

- - Ejemplo 23 (R) -N- (1- (4- (difluorometoxi) fenil) propil) -2-( tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-27) Se preparó (R) -1- (4- (difluorometoxi) fenil) propan-1-amina a partir de 4- (difluorometoxi) benzaldehído de acuerdo con los procedimientos en las etapas 1 y 2 del ejemplo 1. La condensación de (R) -1- (4- (difluorometoxi) fenil) propan-1-amina y 28 se llevó a cabo de acuerdo con la etapa 6 del ejemplo 1. El producto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (SP4 C18) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 1 a 60% de MeCN) sobre 30 volúmenes de columna, para proporcionar 0.113 g (56%) de 1-27. XK MR (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.30 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 6.48 (t, 1H) , 5.02 (d, 1H) , 4.89 (m, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 4.02 (m, 3H) , 3.62 (m, 4H) , 2.66 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 0.92 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 462.1.

Ejemplo 24 (R) -N- (1- (3 , 4-diclorofenil) -3 -metoxipropil) -2-(tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dhidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-28) etapa 1 : A una solución de ácido (R) -3-amino-3-(3 , 4-diclorofenil) propanoico (10.0 g, 42.7 mmol, CASR 909709-44-0) y THF (57.0 mi, 42.7 mmol) bajo una atmosfera de N2 y enfriada a 0°C se agregó por goteo LiAlH4 (32.0 mi, 32.0 - 4 - mmol, solución de 1 M en THF) a una tasa que mantuvo la temperatura interna a 20°C (adición 10 minutos) . La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche . La reacción se templó con 2M de HCl (20 mi) después se agregaron secuencialmente 2 M de NaOH (30 mi) y salmuera (50 mi) . Los sólidos blancos se retiraron mediante filtración a través de CELITE y se enjuagaron con THF (100 mi) y EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar 5.25 g (56%) de (R) -3-amino- (3, -diclorofenil)propan-l-ol (172) como un aceite color amarillo claro que se utilizó son purificación adicional: S m/z (APCI-pos) M + 1 = 220.0. etapa 2 : A una solución de 172 (5.00 g, 22.7 mmol), NaOH (2M acuoso) (34.1 mi, 68.2 mmol) en THF (50 mi, 22.7 mmol) se agregó Boc20 (5.45 g, 25.0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NaOH adicional (2M acuoso) (34.1 mi, 68.2 mmol) para estabilizar el pH a ca. 12. Se agregó Boc20 adicional (3.0 g) y el pH se mantuvo a ca. 12. Después de 3 horas se agregó Et20 y la fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (SNAP 100) eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) para proporcionar 3.40 g (41%) de (R) -ter-butil l-(3,4-diclorofenil) -3 -hidroxipropilcarbamato (174) como un sólido - - color amarillo: ee. Ca. 90% (HPLC quiral utilizando una columna OJ) . etapa 3 : A una solución de 174 (2.22 g, 6.93 mmol) y THF (30 mi) enfriada a 0°C y mantenida bajo una atmosfera de N2 se agregó NaH (0.333 g, 8.32 mmol, 60% en aceite mineral) . El baño de hielo se retiró y la solución se agitó durante 30 minutos después se agregó Mel (0.519 mi, 8.32 mmol) y la solución color amarillo se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con H20 y se extrajo con Et20. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (SNAP 50) eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 0.660 g (28%) de (R) -ter-butil 1- (3 , 4 -diclorofenil) -3 -metoxipropilcarbamato (176) como un aceite color amarillo claro. etapa 4 : La desprotección de 176 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 5 del ejemplo 1 para proporcionar 0.375 g (80%) de (R) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-metoxipropan-l-amina (178); m/z (APCI-pos) M + 1 = 234.0. etapa 5 : La condensación de 178 y 28 se llevó a cabo de acuerdo con la etapa 6 del ejemplo 1. El producto crudo se cargó en una columna de Si02 y se eluyó con MeOH/DCM (1:4) después se re-purificó en una columna de fase inversa (SP4 C18) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 1 a 70% de MeCN) para proporcionar 0.013 g (12%) de 1-28 como un - - sólido color blanco: XH MR (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.36 (ra, 2H) , 7.1 8.08 (s, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 6.29 (d, 2H) , 4.93 (m, 2H) , 4.36 (q, 2H) , 3.99 (m, 3H) , 3.57 (m, 6H) , 3.38 (s, 3H) , 2.67 (t, 2H) , 2.07 (m, 2H) , 1.90 (m, 1H) , 1.55 (m, 2H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 494.1.

Ejemplo 25 (R) -N- (1- (3,4-diclorofenil)etil) -2- (1-metil-lH-pirazol-5-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina- 7 (8H) -carboxamida (1-29) etapa 1 : A una solución agitada de (E) -bencil (1H-pirazol-l-il)metanodiilidenodicarbamato (1.95 g, 5.15 mmol, CASRN 152120-55-3) en THF (10 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó DIPEA (2.24 mi, 12.9 mmol) a través de una jeringa. La mezcla se agitó durante 2 horas después se agregó l-metil-lH-pirazol-5-amina (0.500 g, 5.15 mmol) y se agitó durante 3 d. La reacción se diluyó a 50 mi con EtOAc y se lavó secuencialmente con 2 N de HC1 (de 2 a 50 mi) , NaHC03 saturado acuoso (2 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi) . La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 1.00 g (90% de pureza, 43%) de (Z) -bencil (benciloxicarbonilamino) (l-metil-lH-pirazol-5-ilamino)metilenocarbamato (180) como un sólido color blanco que se utilizó son purificación adicional: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 408.3. etapa 2 : A una solución agitada de 180 (1.00 g, - - 2.45 mmol) en EtOH/THF (1:1, 35 mi) a temperatura ambiente se agregó catalizador de Pearlman (0.172 g, 0.245 mmol). La mezcla se sometió a un ciclo de vacío/purga tres veces con gas de hidrógeno y después se mantuvo bajo un globo de 1 atmosfera de presión de hidrógeno. Después de agitar durante la noche la reacción se filtró a través de un papel filtro GF/F con EtOH y el filtrado se concentró para proporcionar 0.31 g (90%) de 1- (l-metil-lH-pirazol-5-il) guanidina (182) como un vidrio transparente que se utilizó sin purificación adicional: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 140.0. etapa 3 : Un tubo de presión sellable se cargó con 182 (0.310 g, 2.23 mmol) en THF/EtOH (1:1, 10 mi) a temperatura ambiente lavado con nitrógeno y se agregó 21 (0.567 g, 2.23 mmol). La solución se calentó a 100°C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar 0.556 g (70%) de ter-butil 2-(l-metil-lH-pirazol-5-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato como un sólido vidrioso blanco: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 331.1. etapa 4 A una solución de ter-butil 2-(l-metil-lH-pirazol-5-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7- (8H) -carboxilato (0.556 g, 1.68 mmol) en DCM/EtOH (5 mi, 1:1) se agregaron 4 N de HC1 en dioxano (4.21 mi. 16.8 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró para proporcionar un sólido naranja que se neutralizó agitando con 7N de NH3/MeOH y se lavó con DCM. El precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía de Si02 (SNAP 25) eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (de 0 a 20% de eOH) para proporcionar 0.223 g (pureza 75%, rendimiento 44%) de N- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4 -d] pirimidin-2 -amina (184) como un sólido color amarillo claro: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 231.2. etapa 5 : Un vial se cargó con (R)-l-(3,4-diclorofenil) etanamina (185, 0.046 g, 0.24 mmol, CASRN 150520-10-8), CDI (0.040 g, 0.24 mmol), DIPEA (0.085 mi, 0.49 mmol) y DCM (1 mi), se selló y se agitó durante 30 minutos. Se agregó una solución de 184 (0.075 g, 0.24 mmol), DIPEA (0.085 mi, 0.49 mmol) y DCM (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, se lavó con salmuera (4 mi) y se cargó en una TLC de Si02 de preparación (1.0 mm de grosor) . La placa se reveló con EtOAc/MeOH (95:5) lo que proporcionó 0.0041 g (4%) de 1-29. XH MR (400 MHz, CDC13) d 8.21 (s, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.19 (m, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.76 (m, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.69 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 1.49 (m, 3H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 446.0.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (1- (3,4-diclorofenil) etil) -2- (l-etil-lH-pirazol-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-30) excepto que en la etapa 1, la l-metil-lH-pirazol-5-amina se - - remplazó con l-etil-lH-pirazol-4-amina. 1-30 se purificó en una TLV de Si02 de preparación (1.0 mm de grosor) y se reveló con EtOAc/MeOH (95:5) para proporcionar 0.0185 g (12%) del producto como un vidrio transparente: XK MR (400 MHz, CDC13) d 8.17 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 4.94 (m, 2H) , 4.43 (s, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 1.49 (m, 6H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 460.1.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (1- (3, 4-diclorofenil) etil) -2- (l-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-31) excepto que en la etapa 1, la l-metil-lH-pirazol-5-amina se remplazó con l-metil-lH-pirazol-4-amina. 1-31 se purificó mediante cromatografía de Si02 (Biotage) eluyendo con MeOH/EtOAc (5/95) para proporcionar 82 mg (86%) de 1-31.

Ejemplo 26 N- ( (R) -1- (3,4-diclorofenil) -3-hidroxipropil) -2- ( (S) -1-hidroxipiran-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-33) etapa 1 : Un matraz de fondo redondo se cargó con (R) -3-amino-3- (3 , 4 -diclorofenil ) propan-l-ol (9.25 g, 42.0 ramol, CASR 147611-61-8), DMAP (0.513 g, 4.20 mmol) y DCM (84.1 mi) después se agregó una solución de TBDMS-Cl (6.65 g, 44.1 mmol) y DCM (10 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La mezcla de reacción se vació en agua - - y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:8 a 500:10) para proporcionar 10.2 g (72%) de (R) -ter-butil dimetilsililoxi) -1- (3 , 4-diclorofenil) propan-1-amina (186) : m/z (APCI-pos) M + 1 = 334.0.

El análisis ee quiral se llevó a cabo con una amida Mosher. (La amina se agitó con cloruro de ácido Mosher. DIPEA y CDC13 durante 15 minutos) . El análisis 19F NMR de los picos a -69.26 y -69.33 comparado con racemato indicó un ee de 81%. Se obtuvo (R) -3 - (ter-butil dimetilsililoxi) -1- (3, 4-diclorofenil) propan-1-amina 10.2, (pureza 100%, rendimiento 72%) . etapa 2 : Se cargó un vial con 186 (0.161 g, 0.480 mmol) , CDI (0.0779 g, 0.480 mmol) , DIPEA (0.167 mi, 0.960 mmol) y DCM (1 mi) . La solución se agitó durante 30 minutos después se agregó una solución de (S) -2- (5,6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-ilamino) propan-l-ol (0.100 g, 0.480 mmol), DIPEA (0.167 mi, 0.960 mmol) y DCM (1 mi) y la solución se agito durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (4 mi) y se cargó en una TLC de Si02 de preparación (1.0 mm de grosor) y se reveló con DCM/MeOH (9:1) . El producto se eluyó y proporcionó 83 mg del producto como silil éter que se diluyó con DCM/MeOH (4:1, 5 mi) y se - - agregó una solución de 4N de HCl/dioxano y la reacción se agitó durante 4 horas. Los solventes volátiles se retiraron y el producto crudo se purificó en una placa de Si02 de preparación y se reveló con elución con DCM/7M de NH3 metanólico (9:1). El material recuperado se purificó adicionalmente en una columna Biotage 12 Horizen C18 eluyendo con MeCN/H20 (-20 a 25% de H20/MeCN) para proporcionar 0.045 g (20%) de 1-33. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.99 (s, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 4.91 (ra, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.36 (q, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 3.53 (m, 6H) , 2.59 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 1.16 (d, 3H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 454.1.

Ejemplo 27 (R) -N- (1- (3,4-diclorofenil)etil) -2- (2-etoxipiridin-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-35) Se preparó N- (2-etocipiridin-4-il) -5,6,7,8-tetrahidropiridoÑ3 , 4-d] pirimidin-2-amina (186) de acuerdo con los procedimientos descritos en las etapas 1 a 4 del ejemplo 25 excepto que en la etapa 1, la l-metil-lH-pirazol-5-amina se remplazó con 2-etoxipiridin-4-amina.

Se cargó un vial con 185 (0.105 g, 0.553 mmol), CDO (0.0896 g, 0.553 mmol) y DCM (2 mi) y se agitó durante 30 minutos. A la solución se agregó 186 (0.150 g, 0.553 mmol) y DIPEA (0.193 mi, 1.11 mmol) y la reacción resultante se agitó durante 3 d. La reacción se lavó con salmuera (4 mi) y la fase orgánica se concentró y se cargó en una placa de Si02 de preparación (1.0 mm de grosor) que se reveló con EtOAc/MeOH (95:5) y se eluyó para proporcionar 0.038 (13%) de 1-35: ¾ N R (400 MHz , CDC13) d 8.23 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 5.40 (d, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.36 (q, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 2.72 (d, 2b), 1.49 (d, 3H) , 1.39 (t, 3H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 487.2.

Ejemplo 28 (R) -N- (1- (3 , 4-diclorofenil) etil) -2- (2-metilpiridin-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-36) Se preparó ter-butil 2 -amino- 5, 6-dihidropirido [3, 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (187) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que 24 se remplazó con guanidina. etapa 1 : Se cargó un tubo con 187 (300 mg, 1.20 mmol) , Pd(dba)2 (34.5 mg, 0.0599 mmol) , Binap-rac (74.6 mg, 0.120 mmol), 4-cloro-2-metilpiridina (229 mg, 1.80 mmol) y NaO-ter-Bu (230 mg, 2.40 mmol) y tolueno (3 mi), se selló, se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y después se calentó a 90°C durante 4 hora. La reacción se enfrió y se filtró a través de un tapón de CELITE®. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna de - - fase inversa (SP4) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 85% de MeCN) para proporcionar 136 mg (33.2%) de ter-butil 2- (2 -metilpiridin-4 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (188) . etapa 2 : Una solución de 188 (136 mg, 0.398 mmol) y TFA (2 mi) se agitó durante 15 minutos. La reacción se concentró para proporcionar N- (2-metilpiridin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-mina (190) que se utilizó son purificación adicional. etapa 3 : La condensación de 190 y 185 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1 para proporcionar 70 mg (72%) de 1-36. ^ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.35 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.44-7.35 (m, 3H) , 7.19 (dd, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.74 (d, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 2.78 (t, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 1.50 (d, 3H) ; LCMS (AMPI+) m/z 461.1 (M+H)+.

Ejemplo 29 (S) -N- (1- (3 , 4-diclorofenil) -2-metoximetil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-41) etapa 1 : A una solución de cloruro de 2-metoxiacetilo (10 g, 92.1 mmol) y DCM (100 mi) enfriada a 0°C se agregó hidrocloruro de N, O-dimetilhidroxilamina (9.89 g, 101 mmol) y TEA (38.5 mi, 276 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La - - mezcla de reacción se vació en H20 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:50) para proporcionar 12 h (97.8%) de N, 2-dimetoxi-N-metilacetamida. etapa 2 : A una solución de 4 -bromo-1, 2-diclorobeceno (2.04 g, 9.01 mmol) y éter (5 mi) enfriada a -78 °C se agregó una corriente estable de n-BuLi (3.61 mi, 9.01 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos, después se vació por cánula en una solución de N, 2-dimetoxi-N-metilacetamida (1.0 g, 7.51 mmol) y éter (10 mi) que se agitó durante 20 minutos adicionales. La reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc . Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para proporcionar 1.30 g (79.0%) de 1- (3 , 4-diclorofenil) -2-metoxietanona como un sólido color blanco (192) . etapa 3 : Una solución de (R) -l-metil-3, 3-difenilhexahidropirrolo [1, 2-c] [1 , 3 , 2] oxaborol (0.593 mi, 0.593 mmol) y borano dietilanilina (1.05 mi, 5.93 mmol) y MTBE (15 mi) se preparó a temperatura ambiente y después se calentó a 40°C. Una solución de 192 (1.30 g, 5.93 mmol) y MTBE (15 mi) se agregó entonces por goteo a la solución anterior y la reacción se agitó a 40°C durante 30 minutos. La reacción se templó con MeOH seguido por la adición de 1M de HC1 y la mezcla resultante se vació en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (de 6:1 a 4:1) para proporcionar 1.25 g (95.3%) de (R) 1- (3 , 4 -diclorofenil) -2-metoxietanol (194) . etapa 4 : A una solución de 194 (1.25 g, 5.65 mmol) y THF (10 mi) a temperatura ambiente se agregó secuencialmente isoindolina-1 , 3 -diona (0.915 g, 6.22 mmol) y PPh3 (2.22 g, 8.48 mmol) seguido por la adición por goteo de DEAD (3.34 mi, 8.48 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 20 horas y después se concentró hasta secar. Se agregó éter (300 mi) y el sólido resultante se filtró y se descartó. El filtrado se vació entonces en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si04 eluyendo con DCM para proporcionar 1.9 g (96.0%) de (S) -2- (1- (3 , 4 -diclorofenil) -2-metoxietil) isoindolina-1, 3 -diona (196) . etapa 5 : A una solución de 196 (2.0 g, 5.7 mmol) en THF: MeOH (1:1, 20 mi) a temperatura ambiente se agregó monohidrato de hidracina (2.9 g, 57 mmol) y la reacción se calentó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se vació en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:30) para proporcionar 1.1 g (88%) de (S) -1- (3 , 4 -diclorofenil) -2-metoxietanamina como un sólido blanquecino (198) . etapa 7 : La condensación de 198 y 28 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 para proporcionar 0.110 g (31%) de 1-41. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:10 a 500:15): MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 480.

Se preparó de manera análoga (SO-N- (1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-metoximetil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-45) excepto, que en la etapa 1, se remplazó el 4-bromo-1, 2-diclorobenceno con 4-bromo-l-cloro-2-fluoro-benceno que proporcionó (S) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-metoxietanamina (197) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (de 500:10 a 500:15): MS m/z (APCI-pos) M+ 1 = 464.

Se preparó de manera análoga N- ( (S) -1- (3,4- diclorofenil) -2-metoxietil) -2- ( (S) -1-hidroxipropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-48) excepto que en la etapa 1, se remplazó 28 con 138. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (de 500:15 a 500:25): m/z (APCI-pos) M + 1 = 454.

Se preparó de manera análoga N- ( (S) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-metoxietil) -2- ( (S) -1-hidroxipropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-55) excepto que en la etapa 1, se remplazó 28 con 138 y en la etapa 7, se remplazó 198 con 197. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:5 a 500:25) para proporcionar 0.205 g (47.7%) de 1-55: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 438.

Ejemplo 30 (S) -N- (1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2 -hidroxietil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-46) A una solución de (S) -N- (2-ter-butildimetilsililoxi) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (0.250 g, 0.443 mmol) y THF (5 mi) a temperatura ambiente se agregó TBAF (0.532 mi, 0.532 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se vació en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:20 a 500:30) para proporcionar 0.100 g (50.2%) de 1-46. 1H MR (400 MHz , d6-DMSO) d 8.08 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 6.91-6.86 (m, 2H) , 4.85 (br s, 1H) , 4.74 (m, 1H) , 4.40-4.30 (m, 2H) , 3.87-3.84 (m, 3H) , 3.58-3.54 (m, 4H) , 3.38-3.31 (m, 2H) , 2.56-2.54 (m, 2H) , 1-81-1.78 (ra, 2H) , 1.53-1.46 (m, 2H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 450.

Ejemplo 31 (S) -2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [3,4 -d] pirimidina-7-carboxamido) etil acetato (1-47) A una solución de 1-46 (0.150 g, 0.333 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregó secuencialmente TEA (0.139 mi, 1.00 mmol) y Ac20 (0.0346 mi, 0.367 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se vació en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/hexano (500:20) para proporcionar 0.150 g (91.5%) de I-47: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 492.

(S) -2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (2- (tetrahidro-2H- piran-4-ilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) etil pivalato (1-67) A una solución de 1-46 (0.100 g, 0.222 mmol) , TEA (0.0929 mi, 0.667 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregó secuencialmente anhídrido piválico (0.0496 mi, 0.244 mmol) y DMAP (0.0272 g, 0.222 mmol). La reacción se calentó a 50°C durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y después se vació en agua, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:10) para proporcionar 0.060 g (50.5%) de 1-67: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 534.

Ejemplo 32 (R) -N- (1- (3,4-diclorofenil) etil) -5 , 5-difluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-50) etapa 1 : A una suspensión agitada de hemisulfato de metil carbamimidotioato (14.72 g, 52.89 mmol, CASR 867-44-7) en EtOH (105 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó DIPEA puro a través de una pipeta (20.10 mi, 115.4 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos y después se agregó una solución de 1, l-dimetiletil-4- [ (dimetilamino) metileno] -3 , 5-dioxo-l-piperidinacarboxilato (201, 12.90 g, 48.08 mmol, CASRN 478623-90-4) en EtOH absoluto (45 mi) a través de una pipeta y se calentó a 80°C durante 3 horas. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró parcialmente en un rotovap. La mezcla se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado acuoso (400 mi, 1:1). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 200 mi) . La capa orgánica se aisló, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo.

- - El producto crudo se cargó en una columna de Si02 (Biotage 65 ) con DCM y se eluyó con EtOAc/hexano (15/85) . Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y se concentraron para proporcionar 3.3 g (23%) de ter-butil 2-(metiltio) -5-oxo-5, 6-dihidropirido [3 , -d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (200) como un sólido color amarillo claro. etapa 2 : A una solución agitada de 200 (3.3 g, 11.2 mmol) en DCM (66 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó MCPBA sólido puro (6.91 g, 28.0 mmol, grado técnico, 65 a 70% por peso) . Después de 4 horas la reacción se templó con solución al 10% de tiosulfato de sodio (0.63 M, 110 mi) y se agitó durante 30 minutos. Después la mezcla se diluyó a 400 mi con DCM, NaHC03 saturado acuoso (1:1) y se agitó. Las capas se separaron (las emulsiones formadas) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 mi) . Los orgánicos combinados se aislaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 2.7 g (73%) de ter-butil 2- (metilsulfonil) -5-oxo-5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (202) como un sólido color amarillo. etapa 3 : A una solución agitada de 202 (2.0 g, 6.110 mmol) en DCE (18 mi) a temperatura ambiente en un vial de polietileno tapado se agregó deoxoflúor (1-239 mi, 6,721 mmol) puro a través de una jeringa. La reacción se calentó a 50°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vació en NaHC03 saturado acuoso enfriado en hielo con agitación. Después de 15 minutos, el pH era aún básico (aproximadamente pH = 9) . La mezcla se diluyó con DCM (50 mi) y se agitó durante otros 5 minutos. Las capas se separaron (emulsiones) y la fase acuosa se extrajo con DC; (1 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado acuoso (1 x 100 mi) , se aislaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (columna Biotage 40M) . El crudo se cargó en la columna con DCM y se eluyó con EtOAc/hexanos (3/7) lo cual proporcionó una espuma color amarillo claro. La espuma se trituró con EtOAc/hexano (1/1) y el sólido resultante se filtró y se secó bajo alto vacío para proporcionar 850 mg (40%) de ter-butil 5, 5-difluoro-2- (metilsulfonil) -5,6-dihidropirido[3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (204) como un sólido color blanco. etapa 4 : A una suspensión agitada de 204 (349 mg, 1 mmol) en IPA (3 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó secuencialmente a través de una jeringa DIPEA puro (174 µ?, 1 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4 -amina pura (101 mg, 1 mmol) . La mezcla se calentó a 90°C y se volvió homogénea. El calentamiento continuó durante 60 minutos después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó a 30 mi con EtOAc y se lavó secuencialmente con una solución al 10% de ácido cítrico (2 x 30 mi) y NaHC03 saturado acuoso (2 x 30 mi) . La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a un aceite transparente. El aceite se trituró con hexano/EtOAc (4/1) con sonicación para producir un precipitado que se filtró y se enjuagó con hexano/EtOAc (4/1) . El licor madre se recuperó y se re-precipitó. Ambos lotes precipitados se combinaron para proporcionar 215 mg (58%) de ter-butil 5, 5-difluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxilato (206) como un sólido color blanco. etapa 5 : A una solución agitada de 206 (215 mg, 0.5805 mmol) en DCM (4 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregaron 5 M de HC1 en IPA (1.161 mi, 15.805 mmol) mediante una pipeta. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró hasta secar mediante rotovap y alto vacío para proporcionar 106 mg (100%) de hidrocloruro de 5, 5-difluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, -d] pirimidin-2 -amina (208) que se utilizó sin purificación adicional. etapa 6 : La condensación de 208 y 185 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 5 del ejemplo 25. El producto crudo se cargó sobre una pequeña columna de gravedad de Si02 (1 x 2 cm) con EtOAc/hexano (1/1) y se eluyó para proporcionar 4 mg (47%) de 1-50 como una espuma color amarillo: ?? NMR (400 MHz , CDC13) d 8.56 (br s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.16 (dd, 1H) , 5.28 (br s, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.79 (d, 1H) , 4.45 (br s, 1H) , 4.08 (br s, 1H) , 3.98 (m, 4H) , 3.94 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.48 (d, 3H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 487.3.

(S) -N- (1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-metoxietil) -5,5-difluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-51) . A una solución de 197 (0.0854 g, 0.293 mmol) y DCM (5 mi) se agregó secuencialmente TEA (0.123 mi, 0.880 mmol) y CDI (0.0476 g, 0.293 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se agregó por goteo una solución de TEA (0.123 mi, 0.880 mmol), 208 (0.090 g, 0.293 mmol) y DCM (5 mi) . La reacción se agitó durante 18 horas, después se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 2% de MeOH/DCM para proporcionar 0.060 g (40.9%) de 1-51: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 499.

(S) -N- (1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-hidroxietil) - 5, 5-difluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-53) Se preparó (S) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3-cloro-4 -fluorofenil) etanamina (210) de acuerdo con los procedimientos descritos en las etapas 1 a 5 del ejemplo 10, excepto que en la etapa 2, se remplazó el bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil) magnesio con bromuro de 3-cloro-4-fluorofenil) magnesio .

La condensación de 208 y 210 para proporcionar (S) -N- (2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) etil) -5, 5-difluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (212) se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 28 se remplazó con 208 y 22 se remplazó con 210. El retiro del grupo de protección sililo de 212 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 7 del ejemplo 10. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:30 a 500:40) para proporcionar 0.070 g (86.5%) de 1.53: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 486.

Ejemplo 33 (S) - ( (S) -2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3,4-d] pirimidina-7-carboxamido) etil) 2-amino-3-metilbutanoato (I-54) etapa 1 : A una solución de 1-46 (0.100 g, 0.222 mmol) y ácido (S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3-metilbutanoico (0.0531 g, 0.244 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregó DMAP (0.0543 g, 0.445 mmol) y DCC (0.054 g, 0.244 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se vació en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:15) para proporcionar 0.130 g (90.1%) de (S) - ( (S) -2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) etil) 2- (ter-butoxicarbonilamino) -3 -metilbutanoato (214) . etapa 2 : A una solución de 214 (0.130 g, 0.200 mmol) y DCM (5 mi) se agregó HC1 (0.334 mi, 2.00 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas y después se vació en NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:40 a 500:50) para proporcionar 0.090 g (81.9%) de 1-54: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 549.

Se preparó de manera análoga (S) -2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (2-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) etil 2-metoxiacetato (1-56) , excepto que en la etapa 1, el ácido (S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3-metilbutanoico se remplazó con ácido 2 -metoxiacético y se omitió la etapa 2. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:15) para proporcionar 0.120 g (76.6%) de 1-56: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 522.

Ejemplo 34 N- ( (R) -1- (4-cloro-3-fluorofenil)propil) -2- ( (S) -1-hidroxibutan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-57) Se preparó hidrocloruro de (S) -2- (5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-ilamino) butan-l-ol (216) de acuerdo con el proceso descrito en las etapas 1 a 3 del ejemplo 17 excepto que en la etapa 1, el (S) -2-aminopropan-l-ol se remplazó con (S) -2-aminobutan-l-ol . Después de secar bajo alto vacío, el proceso proporcionó 216 como un sólido higroscópico. etapa 1 : A una solución de 139 (0.173 g, 0.773 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregó TEA (0.235 g, 2.32 mmol) y CDI (0.125 g, 0.773 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se agregó por goteo una solución de 216 (0.200 g, 0.773 mmol), TEA (0.235 g, 2.32 mmol) y DCM (5 mi) y la solución resultante se agitó durante 4 horas después se vació en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:40) para proporcionar 0.050 g (14.8%) de 1-57: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 436.

Ejemplo 35 N- ( (R) -1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) propil) -2- ( (S) -l-hidroxipropan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-58) etapa 1: A una solución de 3-cloro-4-(trifluorometoxi) benzaldehído (2.8 g, 12 mmol) y (R) -2-metilpropano-2-sulfinamida (2.7 g, 22 mmol) y THF (25 mi) a temperatura ambiente se agregó tetraetoxititanio (9.3 mi, 45 mmol) y la reacción se calentó a 65°C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (100 mi) y los sólidos se filtraron y se descartaron. El filtrado se extrajo con EtOAc, la fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:10) para proporcionar 3.8 g (98%) de (R, E) -N- (3 -cloro-4 -(trifluorometoxi) bencilideno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (218) . etapa 2 : A una solución de 218 (3.8 g,12 mmol) y THF (40 mi) enfriada a -78°C se agregó por goteo una solución de bromuro de etilmagnesio (5.8 mi, 17 mmol) en éter y la solución se agitó durante 1 hora, se templó con agua, y se extrajo con Et20. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 35 a 40% de EtOAc) para proporcionar 3.5 g (84%) de (R) -N- ( (R) -1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) propil) -2-metilpropano-2-sulfinamida (220) . etapa 3 : A una solución de 220 (3.5 g, 9.8 mmol) y DCM (10 mi) se agregaron 4N de HC1 en dioxano (17 mi, 68 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó Et20 y la reacción se agitó durante 10 minutos y se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar 2.5 g (88%) de hidrocloruro de (R) -1- (3 -cloro-4 -(trifluorometoxi) fenil) propan-1-amina (222) como un sólido color blanco. etapa 4 : La condensación de 222 y 138 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 22 se remplazó con 222 y 28 se remplazó con 138. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (45 a 50% de EtOAc) para proporcionar 0.12 g (28.5%) de 1-58: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 488.

Ejemplo 36 (R) -N- (1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-cianometil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-59) etapa 1: A una solución de (S) -ter-butil l-(3-cloro-4-fluorofenil) -2-hidroxietilcarbamato (0.75 g, 2.59 mmol) y DCM (15 mi) a temperatura ambiente se agregó TEA (0.541 mi, 3.88 mmol) y MsCl (0.210 mi, 2.72 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se vació en agua y se extrajo con DC . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:5) para proporcionar 0.8 g (84%) de metanosulfonato de (S) -2-(ter-butoxicarbonilamino) -2- (3-cloro-4-fluorofenil) etilo (224) . etapa 2 : A una solución de 224 (1.5 g, 4.1 mmol) y THF/acetona (24 mi, 5:1) se agregó Nal (3.1 g, 20 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con EtOAc . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 1.6 g (98%) de (S) -ter-butil 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-yodoetilcarbamato que se utilizó sin purificación adicional. etapa 3 : A una solución del yoduro (1.6 g, 4.0 mmol) y DMSO (10 mi) se agregó NaCN (0.22 g, 4.4 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua y la solución se extrajo con EtOAc. La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 0.75 g (63%) de (R) -ter-butil 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-cianoetilcarbamato (226). etapa 4 : A una solución de 226 (0.350 g, 1.17 mmol) en dioxano (5 mi) se agregaron 4N de HC1 en dioxano (2.93 mi, 11.7 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente después se concentró hasta secar lo cual proporcionó 0.2 g (72.6%) de hidrocloruro de (R) -3-amino-3- (3-cloro-4-fluorofenil) propanonitrilo (228) que se utilizó son purificación adicional. etapa 5 : La condensación de 228 y 28 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 22 se remplazó con 228. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 10% de MeOH/DCM para proporcionar 0.035 g (8.96%) de 1-59: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 488: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 459.

Ejemplo 37 N- ( (S) -1- (3,4-diclorofenil) -2-hidroxietil) -2- (1-fluoropropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-60) etapa 1 : A una solución de fenilmetananamina (5.63 g, 52.6 mmol) y 1-fluoropropan-2-ona (4.0 g, 52.6 mmol) y DCE (50 mi) se agregó NaBH(OAc)5 (15.6 g, 73.6 mmol) y HOAc (3.01 mi, 52.6 mmol) y la reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se vació entonces en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos - - combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:5 a 500:10) para proporcionar 6.2 g (70.5%) de N-bencil-l-fluoropropan-2-amina (230) . etapa 2 : Una suspensión de 230 (2.5 g, 15 mmol) , Pd/C (3.2 g, 1.5 mmol) y MeOH (30 mi) se agitó bajo hidrógeno (globo llenado con H2) durante 5 horas. A la solución se agregaron 6M de HC1 (12 mi, 75 mmol) en IPA y la reacción se agitó durante 5 minutos. La reacción se filtró y se concentró hasta secar para proporcionar 1.5 g (88%) de hidrocloruro de 1-fluoropropan-2 -amina (232) . etapa 3 : Se cargó un tubo con (Z) -bencil (1H-pirazol-l-il)metilenodicarbamato (4.2 g, 11 mmol), DIPEA (3.9 mi, 22 mmol) y THF (20 mi) después se agregó hidrocloruro de 1-fluoropropan-2 -amina (1.4 g, 12 mmol). La reacción se selló y se calentó a 60°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM para proporcionar 4.8 g (> 100%) de (Z) -bencil (benciloxicarbonilamino) (1-fluoropropan-2-ilamino) metilenocarbamato (234) . etapa 4 : Una suspensión de 234 (4.8 g, 12 mmol), Pd(OH)2/C (0.87 g, 1.2 mmol) y EtOH/THF (95%, 1:1, 60 mi) a temperatura ambiente se agitó bajo una atmosfera de hidrógeno (globo llenado con H2) durante 18 horas. La reacción se filtró, se lavó con THF y se concentró para proporcionar 1.4 g (95%) de 1- (1-fluoropropan-2-il) guanidina (236). etapas 5 y 6 : Puede prepararse ter-butil 2- (1-fluoropropan-2-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3,4-d] pirimidina-7-carbonilcarbamato (238) a partir de 236 y 21 de acuerdo con los procedimientos descritos en las etapas 4 y 5 del ejemplo 1. etapa 7 : Puede prepararse N- ( (S) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3 , 4 -diclorofenil) etil) -2- (1-fluoropropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (240) a partir de 238 y 185 de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 22 se remplazó por 185 y 28 se remplazó por 238. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:7) . etapa 8 : A una solución de 240 (0.500 g, 0.898 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregaron 6 M de HC1 en IPA (1.50 mi, 8.98 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró hasta secar. El residuo se dividió entre Na2C03 acuoso y DCM. La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:30 a 500:35) para proporcionar 0.34 g (85.6%) de 1-60 como una mezcla de diastereómeros : MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 442. La mezcla racémica se disolvió mediante cromatografía de fluido supercrítica quiral .

Ejemplo 38 N- ( (S) - (3 , 4-diclorofenil) ( (R) -l-metilpirrolidin-2-il) metil) -2- (isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-61) Se convirtió ácido (R)-l-(ter-butoxicarbonil) pirrolidina-2-carboxílico en (R) -ter-butil 2- (3 , 4-diclorobenzoil) irrolidina-1-carboxilato de acuerdo con las etapas 1 y 2 del ejemplo 11, excepto que en la etapa 2, se remplazó el 2 , -bromo-l- (trifluorometil) benceno con 1-bromo-3 , 4-diclorobenceno . La reducción de la cetona con (R) -l-metil-3, 3-difenilhexahidropirrolo [1, 2-c] [1, 3, 2] oxazaborol y la condensación con isoindolina-1, 3-diona pueden llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos en las etapas 4 y 5 del ejemplo 11 para proporcionar (R) -ter-butil 2-((S)-(3,4-diclorofenil) (1 , 3 -dioxoisoindolin-2-il) metil) pirrolidina-1-carboxilato (242) . etapa 1: A una solución de 242 (0.120 g, 0.252 mmol) y DCM (1 mi) se agregaron 5 de HC1 en IPA (10 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró hasta secar para proporcionar 0.086 g (82.7%) de hidrocloruro de 2- ( (S) - (3,4-diclorofenil) ( (R) -pirrolidin-2-il) metil) isoindolina-1, 3-diona (242) . etapa 2 : A una solución de 242 (0.400 g, 0.972 mol) y DCE (10 mi) a temperatura ambiente se agregó TEA (0.295 g, 2.91 mmol) y formaldehído (0.631 g, 7.77 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos antes de agregar NaBH(OAc)3 (0.824 g, 3.89 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se vació en Na2C03 saturado acuoso y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (3:1 a 1:1) para proporcionar 0.3 g (79.3%) de 2- ( (S) - (3,4-diclorofenil) ( (R) -l-metilpirrolidin-2-il)metil) isoindolina-1, 3-diona (244). etapa 3 : A una solución de 244 (0.40 g, 1.03 mmol) y MeOH/THF (1:1, 10 mi) se agregó monohidrato de hidracina (0.514 g, 10.3 mmol) y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:50) para proporcionar 0.130 g (48.8%) de (S) - (3,4-diclorofenil) ( (R) -l-metilpirrolidin-2-il)metanamina (246) . etapa 4 : La condensación de 246 y 138 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 28 se remplazó con 138 y 22 se remplazó con 246. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:20 a 500:25) para proporcionar 0.100 g (41.8%) de I-61: m/z (APCI-pos) M + 1 = 477.

Ejemplo 39 N- ( (1S,2S) -1- (3,4-diclorofenil) -2,3-dihidroxipropil) -2- (isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-62) etapa 1 : A una solución de (S) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida (4.7 g, 39 mmol) y DCM (15 mi) a temperatura ambiente se agregó CuS0 anhidro (14 g, 85 mmol) seguido por una solución de (R) -1 , 4 -dioxaespiro [4 , 5] decano-2-carbaldehído (6.0 g, 35 mmol) y DCM (20 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d, después se filtró a través de CELITE, se lavó con DCM y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (de 9:1 a 7:1) para proporcionar 4.7 g (49%) de (S, Z) -N- ( (S) -1 , 4 -dioxaespiro [4 , 5] decan-2-ilmetileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (248) . etapa 2 : A una solución de 248 (2.0 g, 7.3 mmol) y tolueno (30 mi) enfriada a -78°C se agregó bromuro de (3,4-diclorofenil) magnesio (29 mi, 15 mmol) y se calentó a 0°C durante 30 minutos. La reacción se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (de 4:1 a 1:1) para proporcionar 1.8 g (59%) de (S) -N- ( (S) - (3 , 4-diclorofenil) ( (S) -1, 4-dioxaespiro [4, 5] decan-2-il)metil) -2-metilpropano-2-sulfinamida (250) que pareció ser una mezcla de ca. 10:1 de diastereómeros mediante 1H MR. etapa 3 : A una solución de 250 (1.8 g, 4.3 mmol) y DCM (5 mi) se agregó una solución de HCl en IPA (7.1 mi, 43 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró hasta secar y se agregaron 4 M de HCl en dioxano (5 equivalentes) y H20 (1 mi) para separar el ciclohexil cetal . La reacción se agitó durante 1 hora, después se concentró hasta secar para proporcionar 1.1 g (94%) de hidrocloruro de (2S,3S) -3-amino- (3 , 4 -diclorofenil) propano-1 , 2-diol (252) . etapa 4 : A una solución de 252 (0.50 g, 1.83 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregó TEA (1.28 mi, 9.17 mmol) seguido por TBDMSOTf (1.05 mi, 4.59 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se vació en NaHC03 acuoso y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc/DCM (8:1:1) para proporcionar 0.280 g (32.9%) de (1S, 2S) -2, 3-bis- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3 , 4-diclorofenil) propan-1-amina (254) . etapa 5 : La condensación de 254 y 138 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 28 se remplazó con 138 y 22 se remplazó con 254. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:5) para proporcionar 0.240 g (60.5%) de N- ( (1S, 2S) -2, 3-bis- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3 , 4-diclorofenil) propil) -2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (256) . etapa 6 : A una solución de 256 (0.240 g, 0.351 mmol) y DCM (2 mi) se agregaron 6 N de HC1 en IPA (0.586 mi, 3.51 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se vació en Na2C03 saturado acuoso y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:30 a 500:50) para proporcionar 0.078 g (48.8%) de 1-62: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 454.

Se preparó de manera análoga N- ( (1S, 2S) -1- (4-cloro-3 -fluorfenil) -2, 3 -dihidroxipropil) -2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-63) excepto que en la etapa 2, se remplazó el bromuro de (3,4-diclorofenil) magnesio con bromuro de (3-fluoro-4-clorofenil) magnesio para proporcionar 1-63: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 438.

Ejemplo 40 Hidrocloruro de (S) -N- (1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2- (metilamino) etil) -2-(isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-66) etapa 1 ; Una solución de (R) -l-metil-3 , 3-difenilhexahidropirrolo [1, 2-c] [1 , 3 , 2] oxazaborol (0.83 mi, 1.4 mmol) y borano dietilanilina (2.5 mi, 14 mmol) en MTBE (25 mi) se preparó a temperatura ambiente y se calentó a 40 °C. Una solución de 2-bromo-l- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) etanona (143a, 4.0 g, 14 mmol, CASRN 54429-22-3) y MTBE (30 mi) se agregó por goteo a la solución anterior y la reacción se agitó a 40°C durante 30 minutos. La reacción se templó agregando MeOH seguido por 1M de HCl y la mezcla de reacción se vació entonces en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano (9:1) para proporcionar 3.2 g (79%) de (R) -2-bromo-l- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) etanol (258) . etapa 2 : A una solución de 258 (1.0 g, 3.5 mmol) y THF (20 mi) a temperatura ambiente se agregó metilamina (2.7 g, 35 mmol, 40% en agua) y la reacción se selló y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró entonces para proporcionar 0.83 g (100%) de (R)-l-(3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2- (metilamino) etanol (260) que se utilizó sin purificación adicional. etapa 3 : A una solución de 260 (0.80 g, 3.4 mmol) y THF : H20 (2:1, 18 mi) a temperatura ambiente se agregó una solución de Boc20 (0.81 g, 3.7 mmol) y THF (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Se agregó K2C03 (0.47 g, 3.4 mmol) hasta completar la reacción, después se vació en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron - - in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (de 9:1 a 3:1) para proporcionar 0.9 g (79%) de (R) -ter-butil 2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2-hidroxietil (metil) carbamato (262). etapa 4 : A una solución de 262 (0.98 g, 2.91 mmol) y THF (30 mi) enfriada a 0°C se agregó secuencialmente isoindolina-1, 3-diona (0.470 g, 3.20 mmol) y PPh3 (1.14 g, 4.36 mmol), seguido por una solución de DEAD (1.72 mi, 4.36 mmol) y THF (10 mi) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró hasta secar, se agregó Et20 (300 mi) y el sólido resultante se filtró y se descartó. Después el filtrado se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM:MeOH (500:2) para proporcionar 0.99 g (73.1%) de (S) -ter-butil 2- (1,3-dioxoisoindolin-2-il) -2- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) (metil) carbamato (264) . etapa 5 : A una solución de 264 (0.4 g, 0.86 mmol) y THF:MeOH (10 mi, 1:1) se agregó monohidrato de hidracina (0.43 g, 8.6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se diluyó entonces con THF y se filtró. El sólido se descartó y el filtrado se concentró para retirar el THF, después se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:20) para proporcionar 0.28 g (97%) de (S) -ter-butil 2-amino-2- (3-fluoro-4- (trifluorometil-fenil) etil) (metil) carbamato (266) . etapa 6 : Se preparó (S) -ter-butil 2- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) -2- (2- (isopropilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3 , -d] pirimidina-7-carboxamido) etil (metil) carbamato (268) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 excepto que se utilizó 266 en lugar de 28 y se utilizó 72 en lugar de 22 para proporcionar 1-64. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:8) para proporcionar 0.180 g (64.2%= de (S) -ter-butil 2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2- (2- (isopropilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) etil (metil) carbamato (268) . etapa 7 : A una solución de 268 (0.075 g, 0.14 mmol) y DCM (3 mi) a temperatura ambiente se agregó TFA (2 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró hasta secar. El producto resultante se disolvió enseguida en DCM mínimo (con MeOH para incrementar la solubilidad) y se agregó con agitación a una solución de 1 M de HC1 en éter. El sólido resultante se filtró, la lavó con éter y se secó para proporcionar 0.050 g (75%) de 1-66: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 455.

Hidrocloruro de (S) -N- (1- (3 -fluoro-4 - (trifluorometil) fenil) -2- (metilamino) etil) -2- (4-fluorofenilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-68) Puede prepararse 2- (4-fluorofenilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-amina (270) de acuerdo con las etapas 3 a 5 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 3, la tetrahidro-2H-piran-4 -amina se remplazó con 4 -fluoro-anilina . La condensación de 266 y 270 puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos en las etapas 6 y 7 del presente ejemplo excepto que en la etapa 6, se utilizó 270 en lugar de 72 para proporcionar 1-68: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 507.

Ejemplo 41 N- ( (R) -1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) etil) -2-( (S) -l-hidroxibutan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-69) Puede prepararse (S) -2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d] pirimidin-2-ilamino) -butan-l-ol (272) de acuerdo con las etapas 3 a 5 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 3 la tetrahidro-2H-piran-4-amina se remplazó con (S) -1-hidroxibutan-2-il-amina. La condensación de 143 y 272 puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos en las etapas 6 y 7 del ejemplo 40, excepto que en la etapa 6, se utilizó 272 en lugar de 72 y se utilizó 143 en lugar de 266 para proporcionar 0-69: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 456.

Se preparó de manera análoga N- ( (S) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-metoxietil) -2- ( (S) -l-hidroxibutan-2-ilamino-5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-71) excepto que se utilizó 197 en lugar de 143: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 452.

Ejemplo 42 N- (1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -3-hidroxipropil) -2- (isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-70) 274 etaoa 3 I 276: R - H µ 1—? 278: R = TBDMS etapa 1 : Una solución de 3-fluoro-4 - (trifluorometil) enzaldehido (4.8 g, 25 mmol) , ácido tnalónico (2.6 g, 25 mmol), acetato de amonio (0.85 g, 50 mmol) y EtOH (30 mi) se calentó a 80°C durante 18 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con Et20 (50 mi) y se filtró para proporcionar 2.0 g (16%) de ácido 3 -amino-3- (3-fluoro-4 - (trifluorometil) fenil) propanoico (274) como un sólido color blanco que se utilizó sin purificación adicional. etapa 2 : A una suspensión agitada de 274 (2.0 g, 8.0 mmol) y THF (25 mi) bajo N2 a 0°C se agregó por goteo 1 M de LiAlH4 en THF (12 mi, 12 mmol) y la reacción se agitó a 0°C en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fría se templó agregando cuidadosamente la mezcla de reacción a una solución saturada de sal de Rochelle (50 mi) que se enfrió en un baño de hielo y se ventiló adecuadamente. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente a medida que se fundía el baño de hielo. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y se filtró a través de CELITE para retirar los sólidos que se enjuagaron varias veces con EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se re-extrajo con EtOAc (30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 5% de 7N de NH3 en eOH en DCM (500 mi en una columna de pre-lavado, seguido por 500 mi de eluyente, después con 500 mi de 7.5% de 7N de NH3 en MeOH en DCM) para proporcionar 0.43 g (22%) de 3-amino-3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) propan-l-ol (276) . etapa 3 : Una solución de 276 (0.200 g, 0.843 mmol), TBDMS-C1 (0.153 g, 1.01 mmol), DIPEA (0.294 mi, 1.69 mmol), DMAP (0.0103 g, 0.0843 mmol) y DCM (6 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se vació en H20 y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/ eOH (500:5) para proporcionar 0.210 g (70.9%) de 3- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) propan-1-amina (278) . etapa 4 : La condensación de 278 y 72 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó 278 en lugar de 28 y se utilizó 72 en lugar de 22. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:5) para proporcionar 0.123 g (28.1%) de N- (3- (ter .butildimetilsililoxi) -1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) propil) -2- ( isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (280) . etapa 5 : A una solución de 280 (0.100 g, 0.176 mmol) y THF (5 mi) a 0°C se agregó TBAF (0.228 mi, 0.228 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se vació en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:15 a 500:25) para proporcionar 0.032 g (40.0%) de 1-70: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 456.

Se preparó de manera análoga N- (1- (4-cloro-3-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-74) excepto que en la etapa 1, se remplazó el 3-fluoro-4-trifluorometilbenzaldehído con 4-cloro-3-fluorobenzaldehído para proporcionar 1-74: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 422.

Ejemplo 43 ®-N- (3-amino-l- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) propil) -2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-72) etapa 1 : A una solución de 258 (0.8 g, 2.8 mmol) y EtOH:agua (4:1) calentada a 50°C se agregó NaCN (0.20 g, 4.2 mmol) y la reacción se agitó a 50°C durante la noche. Después la reacción se enfrió y se concentró hasta secar y después se dividió entre H20 y EtOAc . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (de 4:1 a 3:1) para proporcionar 0.5 g (77%) de (S) -3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -3-hidroxipropanonitrilo (282) . etapa 2 : A una solución de 282 (0.5 g, 2.1 mmol) y THF (10 mi) se agregó BH3-S e2 (2.1 mi, 4.3 mmol) y la reacción se agitó a 65°C durante 8 horas. La reacción se vació en agua y se extrajo con DCM . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/MeOH/ H4OH (90/9/1) para proporcionar 0.48 g (94%) de (S) -3-amino-l- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) propan-l-ol (284). etapa 3 : A una solución de 284 (0.48 g, 2.0 mmol) y THF/agua (9 mi, 2:1) a temperatura ambiente se agregó una solución en THF (5 mi) de Boc20 (0.49 g, 2.2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:5) para proporcionar 0.60 g (88%) de (S) -ter-butil 3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -3-hidroxipropilcarbamato (286) . etapa 4 : A una solución de 286 (0.600 g, 1.78 mmol) y THF (15 mi) enfriada a 0°C se agregó isoindolina-1, 3-diona (0.288 g, 1.96 mmol) y PPh3 (0.700 g, 2.67 mmol) seguido por la adición por goteo de una solución en THF (6 mi) de DEAD (0.420 mi, 2.67 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La reacción se concentró, se trituró con éter y se filtró. El filtrado resultante se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 0.350 g (42.4%) de (R) -ter-butil 3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) propilcarbamato (288). etapa 5 : A una solución de 288 (0.350 g, 0.750 mmol) y MeOH : HF (6 mi, 1:1) se agregó monohidrato de hidracina (0.188 mi, 3.75 mmol) y la reacción se calentó a 50°C durante 4 d. Después la reacción se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:20) para proporcionar 0.150 g (59.4%) de (R) -ter-butil 3-amino-3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) propilcarbamato (290). etapa 7 : La condensación de 290 y 72 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó 290 en lugar de 28 y se utilizó 72 en lugar de 22. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:8 a 500:15) para proporcionar 0.090 g (39.9%) de (R) -ter-butil 3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (isopropilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) propilcarbamato (292) . etapa 8 : A una solución de 292 (0.090 g, 0.16 mmol) y DCM (3 mi) a temperatura ambiente se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró hasta secar. El producto resultante se disolvió enseguida en DCM mínimo (utilizando MeOH para ayudar a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M de HC1 en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar 0.060 g (75%) de 1-72: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 455.

(R) -N- (3-acetamido-l- (3-fluoro- (trifluorometil) fenil) propil) -2- ( isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1.85) A una solución de 1-72 (0.048 g, 0.0978 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregó TEA (0.0409 mi, 0.293 mmol) y Ac20 (0.0102 mi, 0.108 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:10 a 500:20) para proporcionar 0.020 g (41.2%) de 1:85: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 497.

Ejemplo 44 (S) -N- (1- (3 , 4-diclorofenil) -2-metoxietil) -2- (2-hidroxietilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-73) Se preparó 2- (5, 6 , 7 , 8 -tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-ilamino) etanol (294) de acuerdo con los procedimientos en las etapas a, a c del ejemplo 17 excepto que en la etapa 1, el (S) -2-amino-propan-l-ol se remplazó con aminoetanol. La condensación de 294 y 198 para proporcionar 1-73 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se remplazó 28 por 294 y 22 se remplazó por 198: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 440.

Ejemplo 45 (R) -N- (1- (3,4-diclorofenil)etil) -2- (1,3-dihidroxipropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-75) etapa 1 : A una solución de hidrocloruro de 1H-pirazol-l-carboximidamida (12 g, 82 mmol) y D F (40 mi) a temperatura ambiente se agregó DIPEA (19 mi, 110 mmol) y 2-aminopropano-1, 3 -diol (5.0 g, 55 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Se agregó Et20 (15 mi) y la reacción se agitó durante 10 minutos antes de dejar estancar la reacción y de decantar la capa de éter. El aceite crudo restante se concentró bajo alto vacío para proporcionar 7.3 g (100%) de 1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) guanidina (296) que contenía DMF residual . etapas 2 y 3 : Se preparó hidrocloruro de tetrahidropirido [3 , -d] pirimidin-2-alamino) propano-1 , 3 -diol (298) de acuerdo con los procedimientos descritos en las etapas 4 y 5 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 4, 24 se remplazó con 296. El producto se concentró hasta secar y se secó bajo vacío para proporcionar 298 como un sólido higroscópico . etapa 4 : La condensación de 298 y 185 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó 298 en lugar de 28 y se utilizó 185 en lugar de 22. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:30 a 500:50) para proporcionar 1-75: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 440.

Se preparó de manera análoga (R) -2- (1,3-dihidroxipropan-2-ilamino) -N- (1- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) etil) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-82) , excepto que 185 se remplazó con 143. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:20 a 500:30) para proporcionar 0.200 g (57.0%) de I-82: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 458.

Ejemplo 46 N- ( (S) -1- (3, 4-diclorofenil) -2-hidroxietil) -2-(1,1, 1-trifluoropropan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-76) Se preparó N- (1,1, 1-trifluoropropan-2-il) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidin-2-amina (300) de acuerdo con los procedimientos en las etapas 3 a 5 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 3 la tetrahidro-2H-piran-4-amina se remplazó con 1, 1, 1, -trifluoro-2-amino-propano y el derivado bis-CBZ de lH-pirazol-l-carboximidamidato para proporcionar N- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etil) -guanidina racémica después de la desprotección. etapa 1 : A una solución de 85 (0.104 g, 0.325 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregó TEA (0.136 mi, 0.975 mmol) y CDO (0.0527 g, 0.325 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se agregó a una solución de 300 (0.080 g, 0.325 mmol), TEA (0.136 mi, 0.975 mmol) y DCM (5 mi) y la solución resultante se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:7) para proporcionar 0.160 g (83.1%) de N- ( (S) -2- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3 , -diclorofenil) etil) -2- (1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (302) . etapa 2 : A una solución de 302 (0.160 g, 0.270 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregaron 6 M de HC1 en IPA (0.450 mi, 2.70 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se vació en Na2C03 saturado acuoso y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:20 a 500:30) para proporcionar 0.010 g (7.74%) de I-76: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 478.

N- ( (4-cloro-3-fluorofenil) (oxazol-5-il) metil) -2- (®-1,1, 1-trifluoropropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-84) Se preparó (4-cloro-3-fluorofenil) (oxazol-5-iDmetanamina de acuerdo con los procedimientos en las etapas 1 y 2 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 2, el bromuro de (3, 4 -diclorofenil) magnesio se remplazó con bromuro 4 -cloro-3 -fluorofenil) magnesio. La condensación de 300 y 22 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó 300 en lugar de 28. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa eluyendo con MeCN/H20 (de 5 a 95% de MeCN) para proporcionar 0.160 g (45.3%) de 1-84: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 499.

Ejemplo 47 N- (1- (3 , 4-difluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-(isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-77) etapa 1 : A una suspensión agitada de hidrocloruro de ácido 3 -amino-3- (3 , 4-difluorofenil) propanoico (17 g, 72 mmol <30% puro) en THF (100 mi) bajo N2 enfriada a 0°C se agregó 1 M de solución de LiAlH4 en THF (215 mi, 215 mmol) en THF por goteo. La reacción se agitó a 0°C en un baño de hielo durante 1.5 horas. A la solución enfriada en hielo se agregó cuidadosamente una solución saturada acuosa enfriada en hielo de sal de Rochelle (300 mi) . La mezcla resultante se agitó durante 18 horas calentando a temperatura ambiente lentamente a medida que se fundía el baño de hielo. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 mi) , y se filtró a través de CELITE para retirar los sólidos que se enjuagaron varias veces con EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se re-extrajo con EtOAc (200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mi, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (Biotage Flash 65) eluyendo con 5% de MeOH (conteniendo 7N de NH3) /DCM (1 litro a la columna de pre-lavado, seguido por 1 litro de elución) , después 10% de MeOH (conteniendo 7N de NH3) en DCM (1 litro) para proporcionar 0.92 g (6%) de 3-amino-3- (3 , 4-difluorifenil)propan-l-ol (304) . etapa 2 : Una solución de 304 (0.400 g, 2.14 mmol), RBDMS-C1 (0.386 g, 2.56 mmol), DIPEA (0.744 mi, 4.27 mmol), DMAP (0.0261 g, 0.214 mmol) y DCM (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:7) para proporcionar 0.45 g (69.9%) de 3- (ter-butildimetilsililoxi) - 1- (3, 4 -diflyorofenil) propan-l-amina (306) .

La condensación de 306 y 72 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó 72 en lugar de 28 y se utilizó 306 en lugar de 22. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:5 a 500:8) para proporcionar 0.11 g (31.9%) de N- (3- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (3,4-difluorofenil) ropil) -2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (308). El grupo sililo se retiró con TBAF de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 42. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:15 a 500:25) para proporcionar 0.010 g (12.8%) de 1-77: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 406.

Ejemplo 48 N- (1- (4-cloro-3-fluorofenil) -3- (metilamino) propil) - 2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-78) etapa 1 : A una solución de 1-74 (0.050 g, 0.119 mmol) y DCM (5 mi) enfriada a 0°C se agregó secuencialmente TEA (0.0496 mi, 0.356 mmol) y MsCl (9.17 µ?, 0.119 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 0.59 g (99.6%) de metanosulfonato de 3- (4-cloro-3-fluorofenil) -3- (2-(isopropilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) propilo (310) que se utilizó sin purificación adicional . etapa 2 : A una solución de 310 (0.059 g, 0.12 mmol) en THF (3 mi) se agregó metilamina (0.092 g, 1.2 mmol, solución acuosa al 40%) y la reacción se agitó a 45°C durante 1 hora. La solución se concentró, se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:30) para proporcionar 3 mg (5.8%) de 1-78: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 435.

Ejemplo 49 N- ( (S) -1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2-metoxietil) -2- ( (S) -l-hidroxibutan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-79) etapa 1 : Se preparó una solución de MTBE (25 mi) - 4 - de (R) -l-metil-3 , 3 -difenilhexahidropirrolo [1,2-c] (1, 3 , 2] oxaborol (0.83 mi, 1.4 mmol) y borano dietilanilina (2.5 mi, 14 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a 40°C. Después una solución de 2-bromo-l- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) etanona (4.0 g, 14 mmol) y MTBE (30 mi) se agregó por goteo a la solución anterior y la reacción se agitó a 40°C durante 30 minutos. Después se agregó MeOH seguido por la adición de 1M de HCl y la reacción se vació en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para proporcionar 3.2 g (79%) de (R) -2-bromo-l- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) etanol . etapa 2 : Una mezcla de (R) -2-bromo-l- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) etanol (3.0 g, 10 mmol, K2C03 (2.9 g, 21 mmol) y acetona (50 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, después se vació en H20 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para proporcionar 2.0 g (93%) de (R) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) oxirano (312). . etapa 3 : A una solución de 312 (0.600 g, 2.91 mmol) y MeOH (1 mi) se agregó NaOMe (11.6 mi, 5.82 mmol) en - - MeOH y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d, después se vació en agua y se extrajo con DCM. Las extracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:10) para proporcionar 0.630 g (90.9%) de (R) -1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2-metoxietanol (314) que se contaminó con una pequeña cantidad del producto de apertura de anillo de epóxido regioisomérico . etapas 4 y 5 : La conversión de 314 (S)-l-(3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2-metoxietanamina (316, 0.630 g, 2.65 mmol) se llevó a cabo en analogía con los procedimientos descritos en las etapas 4 y 5 del ejemplo 10. etapa 6 : La condensación de 316 y 272 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó 272 en lugar de 28 y se utilizó 316 en lugar de 22. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:15 a 500:25) para proporcionar 0.085 g (45.3%) de 1-79; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 486.

Ejemplo 50 Hidrocloruro de N- ( (S) -1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2- (metilamino) etil) -2- ( (S) -1-hidroxipropan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-80) etapa 1 : A una solución de (S) -ter-butil 2-amino-2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) etil (metil) carbamato (0.220 g, 0.654 mmol) y DCM (5 mi) enfriada a 0°C se agregó secuencialmente TEA (0.365 mi, 2.62 mmol) y CDI (0.106 g, 0.654 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos después se agregó a una solución de 138 (0.160 g, 0.654 mmol), TEA (0.365 mi, 2.62 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:10 a 500:20) para proporcionar 0.100 g (26.8%) de ter-butil (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2- (2- ( (S) -l-hidroxipropan-2-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) etil (metil) carbamato (318) . etapa 2 : A una solución de 318 (0.100 g, 0.175 mmol) y DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agregó TFA (2 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró hasta secar. El producto crudo se disolvió enseguida en DCM mínimo (con MeOH para ayudar a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M de HC1 en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar 0.070 g (78.8%) de 1-80; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 471.

Ejemplo 51 N- ( (S) - ( (S) -5, 5-dlmetilpirrolidin-2-il) (2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-86) etapa 1 : A una solución de ácido 2- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) acético (5 g, 22.509 mmol, CASR 209991-64-0) en DCM (112 mi, 22.509 mmol) se agregó cloruro de oxalilo (2.94 mi, 33.8 mmol) y 3 gotas de DMF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta secar para proporcionar 5.2 g (88.2%) de cloruro de 2- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) acetilo. etapa 2 : A una solución agitada de (R)-4- benciloxazolidin-2-ona (4.0615 g, 22.921 mmol) y THF seco (100 mi) a -78°C se agregó n-BuLi (15.0 mi, 24.012 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos y después se agregó una solución de cloruro de 2- (2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) acetilo (5.2571 g, 21.829 mmol) en THF seco (50 mi) a -78°C. Esta solución se agitó durante 90 minutos después se templó con H20 y se diluyó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (5 a 20% de EtOAc) para proporcionar 2.5 g (30.8%) de (R) -4-bencil-3- (2- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) acetil) oxazolidin-2 -ona (318) . etapa 3 : A una solución de 318 (12.35 g, 32.39 mmol) y DC seco (300 mi) enfriada a -78°C se agregó TiCl4 (34.01 mi, 34.01 mmol). A la solución fría se agregó DIPEA (0.59 mi, 3.40 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y después se agregó una solución de ter-butil 5-metoxi-2, 2-dimetilpirrolidina-l-carboxilato (13.37 g, 58.3 mmol) en DCM (50 mi) . La ronda se calentó a -10°C (acetona/hielo) durante 2 horas. La reacción se templó con NH4C1 y las capas se separaron, se secaron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (5% a 10%) para proporcionar 16.21 g (86.5%) de (S) -ter-butil 5- ( (S) -2- ( (R) -4 -bencil-2-oxooxazolidin-3 -il) -1-(2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -2-oxoetil) -2, 2-dimetilpirrolidina-l-carboxilato (320) . etapa 4 : A una solución de LiOH-H20 (0.3177 g, 7.570 mmol) en THF/agua (2:1, 240 mi) se agregó 30% de H202 (0.91 mi, 9.46 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución se enfrió a 0°C y se agregó una solución de 320 (2.19 g, 3.785 mmol) en THF (10 mi) . La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió entonces a 0°C y se trató con 1M de Na2S03 (10 mi) y se agitó durante 10 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La reacción se concentró y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) . La fase acuosa se acidificó con H2S04 a un pH ca. 1 a 2 y se extrajo con DCM (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos se concentraron y el producto crudo se purificó mediante MPLC de preparación de C18 (columna Analogix de 200 g C18) para proporcionar 1.321 g (83.2%) de ácido (S) -2- ( (S) -1- (ter-butoxicarbonil) -5, 5-dimetilpirrolidin-2-il) -2- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) acético (322) . etapa 5 : A una solución de 322 (0.341 g, 0.813 mmol) y benceno (8 mi) enfriada a 0°C se agregó TEA (0.154 mi, 1.11 mmol) y difenilfosforil azida (0.239 mi, 1.11 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se sometió a reflujo durante 3 horas. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución de 28 (0.200 g, 0.739 mmol), TEA (0.154 mi, 1.11 mmol) y DMF (3 mi) , y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (500:10) para proporcionar 0.360 g (74.9%) de (S) -ter-butil 5- ( (S) - (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) metil) -2 , 2-dimetilpirrolidina-l-carboxilato (324) . etapa 6 : A una solución de 324 (0.380 g, 0.584 mmol) y DCM (5 mi) se agregaron 6 M de HC1 en IPA (0.973 mi, 5.84 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora y después se vació en Na2C03 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500:40 a 500:50) para proporcionar 0.210 g (65.3%) de I-86: MS m/z (APCO-pos) M + 1 = 551.

Ejemplo 52 N- ( (1S,2R) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-hidroxipropil) -2- (isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 - d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-89) etapa 1 : A una solución agitada de hidrocloruro de (S) -2-amino-2- (3-cloro-4-fluorofenil) etanol (1.89 g, 9.97 mmol, CASRN 496856-52-1) en MeOH (18 mi) enfriada a 0°C bajo nitrógeno se agregó secuencialmente TEA (4.17 mi, 29.9 mmol) y una solución de (Boc)20 (2.18 g, 9.97 mmol) en MeOH (2 mi). La reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró parcialmente, se diluyó a 50 mi con DCM y se lavó secuencialmente con 2N de HC1 (2 x 50 mi) y NaHC03 saturado acuoso (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se aislaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 2.55 g (85%) de (S) -ter-butil 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2 -hidroxietilcarbamato (326) como un sólido color blanco. etapa 2 : A una solución agitada de 326 (1.134 g, 3.914 mmol) y DCM (8 mi) bajo nitrógeno enfriada a 0°C se agregó NaHC03 (0.9864 g, 11.74 mmol) seguido por periodinano Dess-Martin (2.490 g, 5.871 mmol) ambos como sólidos. Después de 3 horas, la reacción estuvo aproximadamente 50% completa mediante TLC. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, después la reacción se diluyó con Et20 (10 mi) y se vació en NaHC03 saturado acuoso enfriado en hielo (50 mi) conteniendo bisulfito de sodio (15 g) . Después de agitar durante 15 minutos, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et20 (2 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con NaHC03 saturado acuoso (2 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 0.814 g (72%) de (S) -ter-butil 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-oxoetilcarbamato (328) como una espuma color amarillo. etapa 3 : A una solución agitada de 328 recién preparado (1.2 g, 4.171 mmol) en Et20 (20 mi) enfriada a -78°C bajo nitrógeno se agregó MeMgBr (2.781 mi, 8.342 mmol, solución de 3M en Et20) por goteo a través de una jeringa. La suspensión resultante se hizo viscosa a medida que procedió la adición Grignard y eventualmente se volvió no agitable. Se agregó Et20 (20 mi) para ayudar a agitar y la reacción se calentó a 0°C. La reacción se agitó durante 2 horas a 0°C y después se vació en una solución agitada de NH4C1 saturado acuoso (50 mi) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et20 (1 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron hasta un aceite transparente. El producto crudo se cargó en una columna de Si02 (Biotage 40M) y se eluyó con EtOAc/hexano (25/75) .

El material de Rf más alto fue aldehido residual . El material Rf más bajo se aisló y se concentró para proporcionar 354 mg (28%) de una mezcla 5:1 (330) de ter- butil (1S,2S) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-hidroxipropilcarbamato como un aceite transparente. etapa 4 : A una solución agitada de 330 (354 mg, 1.165 mmol) en THF (5.5 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó ácido 4-nitrobenzoico (194.8 mg, 1.165 mmol) seguido por Ph3P (305.7 mg, 1.165 mmol) por goteo a través de una jeringa. Pudo detectarse una suave exotermia. Después de 1 hora se agregaron otros 0.5 equivalentes de ácido 4-nitrobenzoico, trifenilfosfina y DIAD como antes y la reacción se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna de Si02 (Biotage OS) con un mínimo de DCM y se eluyó con hexano/EtOAc (9/1) . Las fracciones conteniendo el producto eluyeron rápidamente y fueron impuras. Las fracciones se depositaron y se concentraron hasta un sólido color amarillo. El producto crudo se trituró con Et20 con sonicación para proporcionar un polvo que se filtró y se enjuagó con éter para proporcionar 300 mg (57%) del diastereómero mayor, (1S, 2R) -1- (ter-butoxicarbonilamino) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) propan-2-il 4-nitrobenzoato (332) . El análisis de HPLC quiral muestra dos picos limpiamente disueltos para el material racémico y solamente uno para el material preparado aquí con un ee estimado de > 95%. etapa 5 : A una solución agitada de 332 (103 mg, 0.227 mmol) en DCM (2.2 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó TFA (1 mi) . Después de 2 horas la reacción se concentró hasta secar en un rotovap y a alto vacío. La sal de TFA que se presumió cruda se redisolvió en DCM (5 mi) y se agitó rápidamente con 10% de Na2C03 acuoso (5 mi) . Después de 5 minutos la fase orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 80 mg (100%) de (1S, 2R) -1-amino-l- (3-cloro-4-fluorofenil) propan-2-il 4-nitrobenzoato (334) como un aceite color amarillo que se utilizó sin purificación adicional. etapa 6 : A una solución agitada de 334 (80 mg, 0.227 mmol) en DCM (1.1 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó secuencialmente CDI puro (40.5 mg, 0.249 mmol), DIPEA puro (79.0 µ?, 0.454 mmol) a través de una jeringa. Después de 30 minutos, se agregó 72 (43.6 mg, 0.227 mmol) puro como un sólido. Después de agitar durante la noche, la LC/MS mostró un pico mayor de LC y MS para el producto deseado. La reacción se diluyó a 30 mi con DCM y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 30 mi) y NaHC03 saturado acuoso (2 x 30 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 116 mg (90%) de (1S, 2R) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) -1- (2- (isopropilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [3 , 4-d] irimidina-7-carboxamido) ropan-2-il 4-nitrobenzoato (336) como un sólido color amarillo que se utilizó sin purificación adicional. etapa 7 : A una solución agitada de 336 (116 mg, - - 0.203 mmol) en MeOH (2 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó K2C03 (112 mg, 0.813 mmol) puro, como un sólido. Después de 30 minutos la reacción se diluyó hasta 30 mi con DCM y se lavó con H20 (1 x 30 mi) . La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró hasta un aceite color amarillo que se cargó sobre una columna de Si02 (Biotage 12M) y se eluyó con EtOAc para proporcionar 46 mg (54%) de 1-89 como un sólido blanquecino.

Se preparó de manera análoga N- ( (1S, 2R) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-hidroxibutil) -2- (isopropilamino) -5, 6-di idropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-91) excepto que en la etapa 3, se utilizó bromuro de etil magnesio en lugar de bromuro de metil magnesio: XH MR (400 MHz , CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 5.62 (d, 1H) , 4.83 (m, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 3.64 (dd, 2H) , 2.64 (dd, 2H) , 1.39 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 436.5.

Ejemplo 53 N- ( (R) -1- (3,4-diclorofenil) etil) -2- (1, 1, 1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-92) etapa 1 : A una solución agitada de ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoico (250 mg, 1.75 mmol, CASR 17463-43-3) en dioxano (9 mi) y 1M de Na2C03 (9 mi) a 0°C bajo nitrógeno se agregó Boc20 (381 mg, 1.75 mmol) puro, como un sólido. Después de 2 horas la mezcla tipo gel se concentró parcialmente en un rotovap y después se diluyó con EtOAc (30 mi) y 30 mi de 2N de HC1 (pH < 3) . La mezcla se agitó brevemente y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 30 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 294 mg (69%) de ácido 2- (ter-butoxicarbonilamino) -3 , 3 , 3-trifluoropropanoico (338) como un aceite transparente que se utilizó sin purificación adicional . etapa 2 : A una solución agitada de 338 (294 mg, 1.209 mmol) en THF (10 mi) a 0°C bajo nitrógeno se agregó secuencialmente MM (159.5 µ?, 1.451 mmol) puro, a través de una jeringa y cloroformato de etilo (138.7 µ?, 1.451 mmol) puro, mediante una jeringa. Después de 45 minutos la suspensión resultante se filtró a través de papel filtro GF/F con THF y el filtrado se aisló y se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó una solución de NaBH4 (45.74 mg, 1.209 mmol) en H20 (2 mi) y se retiró el baño de enfriamiento. Después de aproximadamente 15 minutos, la reacción se concentró y el residuo se re-suspendió en Et20 (30 mi) y H20 (30 mi) con agitación. Después de agitar durante 5 minutos las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 30 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 240 mg (86%) de ter-butil 1, 1, 1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il-carbamato (340) - - como un sólido color blanco. etapa 3 : A una solución agitada de 340 (240 mg, 1.047 mmol) en DC (3 mi) a 0°C bajo nitrógeno se agregó imidazol sólido (71.29 mg, 1.047 mmol) seguido por ter-butilclorodifenilsilano (272.3 µ?, 1.047 mmol) puro, mediante una jeringa. Después de 4 horas las reacción se diluyó a 30 mi con DCM y se lavó con 2N de HC1 (2 x 30 mi) y NaHC03 saturado acuoso (2 x 30 mi) . La fase orgánica se aisló, se secó (MgS0) , se filtró y se concentró para proporcionar 460 mg (94%) de ter-butil 3- (ter-butildifenilsililoxi) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ilcarbamato como un sólido color blanco (342) . etapa : A una solución agitada de 342 (229 mg, 0.490 mmol) en DCM (3.3 mi) a 0°C bajo nitrógeno se agregó TFA (1.6 mi) puro, mediante una pipeta. Después de 1 hora la reacción se concentró en un rotovap bajo alto vacío y después se re-disolvió en una mezcla de DCM (30 mi) y 1 M de Na2C03 (30 mi) . La mezcla se agitó durante 5 minutos y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (1 x 20 mi) . El extracto orgánico se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 180 mg (100%) de 3- (ter -butildifenilsililoxi) -1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-amina como un aceite color amarillo (344) . etapa 5 : A una solución agitada de 344 (180 mg, 0.490 mmol) en THF (1.5 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó bencil (lH-pirazol-1-il)metilenodicarbamato sólido (186 mg, 0.490 mmol) . Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se diluyó a 30 mi con DCM y se lavó con 2N de HC1 (2 x 30 mi) y NaHC03 saturado acuoso (2 x 30 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró hasta una espuma color amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (columna Biotage 25S) eluyendo con hexano/EtOAc (4/1) para proporcionar 210 mg (63%) de (Z) -bencil 11, ll-dimetil-3-oxo-l, 10, 10, -trifenil-7- (trifluorometil) -2, 9-dioxa-4, 6-diaza-10-siladodecan-5-ilidenocarbamato (346) como un aceite transparente. etapa 6 : A una solución agitada de 346 (210 mg, 0.310 mmol) en 95% de EtOH/THF (5 mi, 1:1) se agregó catalizador de Pearlman (21.8 mg, 0.0310 mmol). La suspensión se colocó a través de un ciclo de vacío/purga tres veces con gas de hidrógeno y después se mantuvo bajo 1 atmosfera de presión de hidrógeno durante la noche. Después, la mezcla se filtró a través de un papel filtro GF/F con 95% de etanol y el filtrado se concentró para proporcionar 127 mg (100%) de 1- (3- (ter-butildifenilsililoxi) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) guanidina (348) como un sólido color blanco . etapa 7 : A una solución agitada de 348 (1.37 g, 3.35 mmol) en EtOH absoluto (10 mi) a temperatura ambiente - - bajo nitrógeno se agregó 21 sólido (0.851 g, 3.35 mmol) puro, como un sólido. La reacción se selló en un vial de reacción tapado, se calentó a 80°C y se agitó durante 60 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un rotovap bajo alto vacío para proporcionar una espuma color amarillo. El producto crudo se cargó sobre una columna de Si02 (Biotage 40M) pre-equilibrada con EtOAc/hexanos (3/7) y se eluyó. Después de eluir el primer punto positivo de ninhidrina, el eluyente se cambió a EtOAc/hexanos (1/1) y eluyó el segundo punto positivo de ninhidrina. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y se concentraron por separado para proporcionar espumas de color amarillo claro. El alto punto positivo Rf de ninhidrina corresponde al producto protegido TBDPS y proporcionó 150 mg (8%) de ter-butil 2- (3- (ter-butildifenilsililoxi) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d [pirimidina-7 (8H) -carboxilato (350) y 250 mg (21%) de ter-butil 2- (1,1, 1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (352) . etapa 8 : A una solución agitada de 352 (53 mg, 0.15 mmol) en DCM (750 µ?) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó TFA (750 µ?) . La solución se agitó durante 2 horas y después se concentró en un rotovap bajo alto vacío. El residuo se re-disolvió en DCM (10 mi) y se agitó rápidamente con 1M de Na2C03 (10 mi) durante 5 minutos.

- - Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 29 mg (76%) de 3,3, 3-trifluoro-2- ) 5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-ilamino) ropan-l-ol (354) como una espuma color amarillo. etapa 9 : A una solución agitada de 185 (21.0 mg, 0.111 mmol) en DCM (1 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó secuencialmente DIPEA (38.5 µ?, 0.221 mmol) puro, mediante una jeringa seguido por CDI (17.9 mg, 0.111 mmol) puro, como un sólido. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se agregó mediante una pipeta a un matraz conteniendo 354 sólido (29 mg, 0.111 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La reacción se diluyó a 30 mi con DCM y se lavó secuencialmente con 2 N de HC1 (2 x 30 mi) con 2N de HC1 y NaHC03 saturado acuoso (2 x 30 mi) . Los orgánicos se secaron (MgS0 ) se filtraron y se concentraron a una espuma color amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (Biotage 12S) eluyendo con EtOAc . Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y se concentraron para proporcionar 10 mg (19%) de 1-92 como un residuo color amarillo: ¾ MR (400 MHz, CDC13) d 8.12 (s, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 7.17 (dd, 1H) , 5.57 (d, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.91 (m, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 2.69 (dd, 2H) , 1.48 (d, 6H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 - 3 5 - = 478.5.

Ejemplo 54 N- (4- (3 , 4-diclorofenil) piperidin-4-il) -2-(isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-93) ArCHjCN e etapa 3 L*.60 X = NCO Ar = 3,4-diclorofenilo etapa 1 : A una solución agitada de 2- (3,4-diclorofenil) acetonitrilo (3.50 g, 18.8 mmol, CASRN 3218-49-3) y 15-corona-5 (0.414 g, 1.88 mmol) en D F (75 mi) a 0°C bajo nitrógeno se agregó NaH (1.88 g, 47.0 mmol, dispersión al 60% de aceite mineral) en 2 porciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 35 minutos después se enfrió de nuevo a 0°C. Se agregó Nal (2.82 g, 18.8 mmol) seguido por una solución de ter-butil bis- (2-cloroetil) carbamato recién preparado (4.56 g, 18.8 mmol) en DMF (10 mi) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vació entonces en solución de NH4C1 saturado acuoso enfriado en hielo (250 mi) - - con agitación y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 250 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cargó sobre una columna de Si02 (Biotage 40L) y se eluyó con hexanos/EtOAc (6/1) para proporcionar 4.54 g (68%) de ter-butil 4-ciano-4-(3 ,4-diclorofenil)piperidina-l-carboxilato (356) como un sólido blanquecino. etapa 2 : Una solución de 356 (4.54 g, 12.78 mmol) y HC1 concentrado (106.5 mi, 1278 mmol) se calentó a reflujo y se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de separación, y se lavó con Et20 (1 x 200 mi) . La capa acuosa se concentró en un rotovap bajo alto vacío. Los sólidos resultantes se disolvieron en 10% de NaOH (20.45 g, 51.12 mmol). A la solución se agregó dioxano (30 mi) seguido por Boc20 (2.929 g, 13.42 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se diluyó con H20 (100 mi) y se lavó con éter (1 x 100 mi) . La capa acuosa se acidificó con KHS04 sólido y después se extrajo con DCM (200 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron y se secaron bajo alto vacío para proporcionar 1.98 g (41%) de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4 - (3 , 4 -diclorofenil)piperidina-4-carboxílico (358) como una espuma color blanco. etapa 3 : A una solución agitada de 358 (187 mg, - - 0.4997 ramol) en DMF (1.5 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó TEA (167.1 µ?, 1.199 mmol) puro, mediante una jeringa seguido por DPPA (129.6 µ?, 0.5996 mmol) puro, mediante una jeringa. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente después se calentó a 60°C. Después de 3 horas a 60°C, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó a 30 mi con EtOAc . El extracto orgánico se lavó con H20 (3 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi) . Los orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 170 mg (91%) de ter-butil 4- (3 , 4-diclorofenil) -4-isocianatopiperidina-l-carboxilato (360) como un aceite transparente . etapa 4 : A una solución agitada de 360 )133 mg, 0.358 mmol) en THF (1.8 mi) a temperatura ambiente en un vial de reacción tapado se agregó DIPEA (125 µ?, 0.716 mmol) seguido por 72 sólido (81.9 mg, 0.358 mmol). La reacción fue inicialmente una suspensión pero se convirtió en una solución color café durante aproximadamente 30 minutos. Después de agitar durante la noche la reacción se diluyó a 30 mi con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución al 10% de ácido cítrico (2 x 30 mi) , NaHC03 saturado acuoso (2 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi) . El extracto orgánico se secó (MgS04) , se filtró y se concentró hasta un aceite transparente. El producto crudo se cargó sobre una columna de Si02 (Biotage 12M) y se eluyó con EtOAc/hexano (3/2) para proporcionar 102 - - mg (50%) de ter-butil 4- (3 , 4-diclorofenil) -4- (2-(isopropilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) iperidina-l-carboxilato (362) como una espuma color amarillo. etapa 5 : A una solución agitada de 362 (102 mg, 0.1810 mmol) en DCM (1.8 mi) a temperatura ambiente en un matraz tapado se agregó MeOH (180 µ?) seguido por solución de 4M de HC1 dioxano (452.5 µ?, 1.810 mmol) . Después de 2 horas la reacción se diluyó con Et20 (5 mi) lo que produjo un precipitado áspero color amarillo. El sólido se filtró y se lavó con generosas cantidades de éter para proporcionar 80 mg (80%) de 1-93 como un sólido color amarillo claro que se secó bajo alto vacío: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 463.4.

Ejemplo 55 (R) -N- (3-ciano-l- (3 , 4-diclorofenil) ropil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-103) etapa 1 : A una solución agitada de 174 (1.327 g, 4.144 mmol) en THF (30 mi) a 0°C se agregó TEA (0.6931 mi, 4.973 mmol) y MsCl (0.3528 mi, 4.559 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución diluida de HC1. Y NaHC03 saturado acuoso y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 1.51 gramos (91%) de metanosulfonato de (R) -3- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (3 , 4-diclorofenil) propilo (364). El - - producto puede contener parte del cloruro correspondiente. etapa 2 : A una solución agitada de 364 (750 mg, 1.88 mmol) en THF (25 mi) y acetona (5 mi) a temperatura ambiente se agregó Nal (1411 mg, 9.41 mmol) y continuó la agitación durante la noche. La mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 810 mg (100%) de (R) -ter-butil 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-yodopropilcarbamato (366) . etapa 3 : A una solución agitada de 366 (810 mg, 1.88 mmol) en DMSO (4 mi) a temperatura ambiente se agregó NaCN (102 mg, 2.07 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 534 mg (86%) de (R) -ter-butil 3-ciano-l- (3 , 4-diclorofenil) propilcarbamato (368) . etapa 4 : A una solución agitada de 368 (534 mg, 1.62 mmol) en DCM (5 mi) se agregaron 4 de HC1 (811 µ?, 3.24 mmol) en dioxano y la agitación continuó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con éter, se filtró y se secó para proporcionar 225 mg (52%) de hidrocloruro de (R)-4-amino-4 - (3 , 4-diclorofenil) butanonitrilo (370) como un sólido color blanco. etapa 5 : La condensación de 370 y 28 se llevó a - - cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 22 se remplazó con 370. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Biotage SP4 C18) eluyendo un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 95% de MeCN) para proporcionar 49 mg (46%) de 1-103 como un sólido blanquecino: XH MR (400 Hz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 5.00 (dd, 1H) , 4.89 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 4.38 (d, 1H) , 4.32 (d, 1H) , 3.98 (m, 2H) , 3.97-4.05 (m, 1H) , 3.60 (t, 2H) , 3.54 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.41 (t, 2H) , 2.18 (m, 2H) , 2.02 (br d, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; S m/z (APCI-pos) M + 1 = 489.1.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (3-ciano-l- (3,4-diclorofenil)propil) -2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-104) excepto que se utilizó 72 en lugar de 28. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Biotage SP4 C18) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 95% de MeCN) para proporcionar 72 mg (61%) de 1-104 como un sólido blanquecino: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 4.76 (d, 1H) , 4.36 (d, 1H) , 4.31 (d, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 3.66 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.40 (t, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 447.1.

Ejemplo 56 (R) -N- (1- (3,4-diclorofenil) -3- - - (metilsulfonil) propil) -2-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-105) etapa 1 : Una solución de 366 (810 mg, 1.88 mmol) y metanotiolato de sodio (158 mg, 2.26 mmol) en DMSO (4 mi) se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar 395 mg (60%) de (R) -ter-butil 1- (3 , 4 -diclorofenil) -3- (metiltio) propilcarbamato (372) . etapa 2 : A una solución agitada de 372 (660 mg, 1.88 mmol) en DCM (20 mi) a 0°C se agregó MCPBA (1393 mg, 5.65 mmol) y continuó la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó una solución diluida de NaOH y la mezcla se extrajo dos veces con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 10% de EtOAc/hexano para proporcionar 609 mg (84%) de (R) -ter-butil 1- (3 , 4 -diclorofenil) -3 - (metilsulfonil) ropilcarbamato (374) como un sólido color blanco. etapa 3 : A una solución agitada de 374 (395 mg, 1.03 mmol) en DCM (5 mi) se agregaron 4 M de HC1 en dioxano (1.03 mi, 4.13 mmol) y continuó la agitación durante la noche. La mezcla se diluyó con éter, se filtró, se secó y se concentró para proporcionar 248 mg (75%) de hidrocloruro de (R) -1- (3, 4 -diclorofenil) -3- (metilsulfonil) propan-1-amina - - (376) como un sólido color blanco. etapa 4 : La condensación de 376 y 28 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se remplazó 22 con 376. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Biotage SP4 C18) eluyendo con un gradiente de MeC /H20 (5 a 95% de MeCN) para proporcionar 1-105 como un sólido color blanco: XH MR (400 MHz , CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.42 (br s, 1H) , 7.17 (dd, 1H) , 5.44 (d, 1H) , 5.01 (m, 1H) , 4.93 (d, 1H) , 4.36 (s, 1H) , 3.98 (m, 2H) , 3.97-4.05 (m, 1H) , 3.64 (m, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.67 (t, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 2.01 (br d, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 542.1.

Se preparó de manera análoga (R) -N- (1- (3,4-diclorofenil) -3- (metilsulfonil) propil) -2- ( isopropilamino) - 5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-106) excepto que se utilizó 72 en lugar de 28. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Biotage SP4 C18) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 95% de MeCN) para proporcionar 52 mg (60%) de 1-106 como un sólido blanquecino: ? NMR (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.41-7.44 (m, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 5.31 (d, 1H) , 5.01 (m, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.64 (t, 2H) , 3.11 (t, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.66 (t, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 1.23 (d, 6H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 500.1.

- - Ejemplo 57 N- (1- (lH-indol-6-il) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-107) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 22 se remplazó con 1- (lH-indol-6-il) etanamida (30.8 mg, 0.192 mmol, Sphinx Scientific) . La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/EtOAc (de 0 a 1% de MeOH) . El sólido recuperado se purificó de nuevo por cromatografía sobre columna de fase inversa (Biotage SP4 C18) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 95% de MeCN) para proporcionar 36 mg (44%) de 1-107 como un sólido color rosa: XH MR (400 MHz, CDC13) d 8.44 (br s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 5.16 (m, 1H) , 4.92 (d, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 4.34 (d, 1H) , 4.29 (d, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.94-4.04 (m, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.00 (br d, 2H) , 1.58 (d, 3H) , 1.51 (m, 2H) ; m/z (APCI-pos) + 1 = 421.1.

Los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral para proporcionar (R) -N- (1- (lH-indol-6-il) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida y (S) -N- (1- (lH-indol-6-il) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6- - 74 - dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida.

Ejemplo 58 (R) -N- (3-ciano-l- (4- (difluorometoxi) denil) ropil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-108) etapa 1 : A una solución agitada de 4-(difluorometoxi) benzaldehído (10 g, 58 mmol) y (S) -2-metilpropano-2-sulfinamida (13 g, 105 mmol) en THF (50 mi) se agregó Ti(OEt)4 (43 mi, 209 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en salmuera (400 mi) y se agitó durante 10 minutos, se filtró, y los sólidos filtrados se enjuagaron con THF/EtOAc adicional. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se cargó en seco y se pasó a través de un tapón de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 10 a 15% de EtOAc) para proporcionar 16 g (100%) de (S,E)-N-(4-(difluorometoxi) benci1ideno) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida (378) como un líquido color amarillo claro. etapa 2 : A una solución agitada de diisopropilamina (16.70 mi, 119.1 mmol) en THF (80 mi) a 0°C se agregaron por goteo 2.5 M de n-butil litio (48.82 mi, 122.0 mmol) y continuó la agitación durante 15 minutos. La solución se enfrió a -78°C y se agregó por goteo metil - - acetato (9.219 mi, 116.2 mmol) y continuó la agitación durante 30 minutos. Una solución de Ti(0-iPr)3Cl (58.30 mi, 244.1 mmol) en THF (20 mi) se introdujo por goteo a -78°C y continuó la agitación durante 45 minutos. Una solución de 378 (16 g, 58.12 mmol) en THF (20 mi) se agregó entonces por goteo y la agitación continuó durante 3 horas. La reacción se templó a -78 °C mediante la adición por goteo de NH4C1 saturado acuoso y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 20 a 60% de EtOAc) para proporcionar 8.67 g (43 %) de (R) -metil-3 - (4 - (difluorometoxi) fenil) -3- ( (S) -1, 1-dimetiletilsulfinamido) propanoato (380) como un sólido color blanco de baja fusión junto con 9.67 g de material impuro. etapa 3 : A una solución de 380 (8.98 g, 25.7 mmol) en MeOH (60 mi) y DCM (30 mi) se agregaron 4 M de HC1 en dioxano (12.9 mi, 51.4 mmol) y la agitación continuó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se retiró el HC1 con una corriente de N2 seco y la mayor parte del solvente se retiró en un evaporador giratorio. Se agregó éter al residuo y el sólido precipitado color blanco se filtró para proporcionar 7.23 g (100%) de hidrocloruro de (R) -metil 3-amino-3- (4- (difluorometoxi) fenil) propanoato (382) que fue de ca. 95% ee - - mediante HPLC quiral . etapa 4 : A una mezcla agitada de 382 (7.2 g, 25.6 mmol) en DCM (50 mi) a temperatura ambiente se agregó Boc20 (5.86 g, 26.8 mmol) y TEA (3.92 mi, 28.1 mmol) y la agitación continuó durante 6 horas . La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 10 a 30% de EtOAc) para proporcionar 9 g (100%) de (R) -metil-3- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (4 -difluorometoxi) fenil) propanoato (384) conteniendo una pequeña cantidad de solvente. etapa 5 : A una mezcla agitada de 384 (7.1 g, 20.6 mmol) en THF (150 mi) a -78°C se agregó por goteo 1M de LuAlH4 (30.8 mi, 30.8 mmol) y la agitación continuó durante 3 a 4 horas. La mezcla se diluyó con THF, se templó mediante la adición en porciones de decahidrato de Na2S04 y se filtró. Los sólidos se enjuagaron con THF adicional y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 50% de EtOAc/hexanos para proporcionar 3.58 g (55%) de (R) -ter-butil l-(4- (difluorometoxi) fenil) -3 -hidroxipropilcarbamato (386) como un líquido viscoso transparente que fue de ca. 95% ee mediante HPLC quiral. etapa 6 : A una solución agitada de 386 (550 mg, 1.73 mmol) en DCM (20 mi) a 0°C se agregó TEA (290 µ?, 2.08 mmol) y MeS02Cl (148 µ?, 1.91 mmol) y la agitación continuó - 77 - durante 1 hora a 0°C. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua, solución de HC1 diluida, NaHC03 saturado acuoso y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 685 mg (100%) de metanosulfonato de (R) -3-(ter-butoxicarbonilamino) -3- (4- (difluorometoxi) fenil) propilo (388) conteniendo parte del cloruro correspondiente. etapa 7 : A una solución agitada de 388 en DMSO (5 mi) se agregó NaCN (92.0 mg, 1.88 mmol) y Nal (25.6 mg, 0.171 mmol) y la mezcla se calentó a 85°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H20 (100 mi) , se agitó durante 30 minutos y se filtró para proporcionar un sólido color bronce. El sólido se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 0 a 25% de EtOAc) para proporcionar 261 mg (47%) de (R) -ter-butil 3-ciano-l- (4- (difluorometoxi) fenil) propilcarbamato (390) como un sólido color blanco. etapa 8 : A una solución agitada de 390 en DCM (5 mi) se agregó una solución de 4M de HC1 en dioxano (400 µ?, 1.60 mmol) y la agitación continuó durante la noche. La mezcla se concentró y se trituró con éter para proporcionar 204 mg (87%) de hidrocloruro de (R) -4-amino-4- (4- (difluorometoxi) fenil) butanonitrilo (292) proporcionando un sólido color blanco. etapa 9 : La condensación de 292 y 28 se llevó a - - cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que 22 se remplazó con 292. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Biotage SP4 C18) eluyendo un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 95% de MeCN) para proporcionar 67 mg (60%) de 1-108 como un sólido color blanco: 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 6.51 (t, 1H) , 5.01 (m, 1H) , 4.96 (d, 1H) , 4.92 (d, 1H) , 4.37 (d, 1H) , 4.31 (d, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.94-4.04 (m, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.00 (br d, 2H) , 1.58 (d, 3H) , 1.51 (m, 2H) ; m/z (APCI-pos) M + 1 = 487.2.

Ejemplo 59 Ácido 2- ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etilamino) -5,8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxílico (2-trifluorometil-pirimidin-5- ilmetil) -amida (1.109) Se preparó (S) -2- (l-hidroxipropan-2-ilamino) -N- (2- ( trifluorometil) pirimidin-5- il) metil) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-109) condensando 138 y ((2-trifluorometil) pirimidin-5 -il) metil) amina (CASRN 608515-92.0) de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 17; MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 412.2.

Ejemplo 60 N- (3-amino-l- (3 , 4 -diclorofenil) ropil) -2- (isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-110) - - etapa 1 : A una solución de 3- (3 , 4-diclorofenil) -3-oxopropanonitrilo (5.16 g, 24.1 mmol, CASRN 4640-68-0) en EtOH (115 mi) se agregó lentamente NaBH4 (0.912 g, 24.1 mmol) durante 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró hasta un sólido y se dividió entre NH4C1 acuoso y EtOAc . Las fases se separaron y el extracto orgánico se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron. El 3- (3 , 4-diclorofenil) -3-hidroxipropanonitrilo crudo se absorbió en THF (90 mi) , se enfrió en un baño a 0°C y se agregó BH3 -THF (1 M, 75.5 mi) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas, se enfrió a 0°C y se templó con H20. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se disolvió en DCM y después se agregó 1M de HCl/dioxano. La solución se diluyó con Et20 y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con Et20, y se secó bajo alto vacío para proporcionar 4.41 g (72%) de hidrocloruro de 3-amino-l- (3, 4-diclorofenil)propan-l-ol (294) como un sólido. ¾ MR (400 MHz, CDC13) d 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) . etapa 2 ; A una solución de 294 (4.41 g, 17.2 mmol) en dioxano (40 mi) y 5N de NaOH (8.59 mi) a 0°C se agregó por goteo a través de un embudo de adición una solución de Boc20 - - (5.63 g, 25.8 mmol) en dioxano (40 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas después se diluyó con EtOAc . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHC03 después dos veces con salmuera, se secó, se filtró y se concentró hasta un vidrio transparente. El producto crudo se disolvió en THF (100 ml) y se agregó isoindolina-1, 3-diona (2.78 g, 18.9 mmol) y PPh3 (7.17 g, 25.8 mmol) y la solución resultante se enfrió a 0°C. A la solución se agregó por goteo DEAD (4.49 ml, 25.8 mmol), y la reacción se calentó a temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 4.71 g (61%) de ter-butil 3 - (3 , -diclorofenil) -3 - (1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -il) propilcarbamato (296) como un vidrio transparente: LTMS (APCI-pos) m/e = 348.9 (M-Boc) . etapa 3 : A una solución de 296 (4.71 g, 10.5 mmol) en eOH se agregó hidracina (0.336 g, 10.5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión espesa color blanco se absorbió en MeOH caliente, se sonicó, se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para proporcionar 2.98 g (89%) de ter-butil 3-amino-3- (3 , 4-diclorofenil) ropilcarbamato (298) como una espuma color amarillo claro: LRMS (APCI-pos) m/e = 319.0 (M+H) . - - etapa 4 : A una solución de 298 (35 mg, 0.11 mmol) en DCM (2 mi) se agregó DIPEA (0.032 mi, 0.18 mmol) seguido por CDI (15 mg, 0.091 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución resultante se agregó 72 (21 mg, 0.091 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluyó con H20 (15 mi), se extrajo con DCM (2 x 15 mi), se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con MeOH/DCM (5:95) para proporcionar 29 mg (59%) de ter-butil 3- (3 , 4-diclorofenil) -3- (2- (isopropilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] irimidina-7-carboxamido) propilcarbamato (300) como un sólido color amarillo claro: LRMS (APCI-pos) m/e = 537.1 (M+H) . etapa 5 : A una solución de 300 (29 mg, 0.0540 mmol) en DCM (2 mi) se agregó TFA (1 mi, 13.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró y se dividió entre DCM (15 mi) y NaHC03 saturado acuoso (15 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó en una placa de TLC de Si02 de preparación (0.5 mm) revelada con MeOH/DCM/NH4OH (9/90/1) para proporcionar 11 mg (47%) de 1-110 como un vidrio transparente: XH MR (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.63 (br S, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.15 (dd, - - 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.83 (d, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 2.89 (br s, 2H) , 2.64 (t, 2H) , 1.97 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.21 (d, 6H) ; LR S (APCI-pos) m/e = 437.1 (M+H) .

Ejemplo 61 N- ( (lH-indol-2-il)metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-114) A una solución de hidrocloruro de (lH-indol-2-il)metanamina (50 mg, 0.27 mmol, CASRN 21109-25-1) y DCM (2.5 mi) a temperatura ambiente se agregaron secuencialmente TEA (50 µ?, 0.36 mmol) y CDI (44 mg, 0.27 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución se agregó a una solución de 28 (55 mg, 0.229 mmol) y TEA (95.7 µ?, 0.687 mmol) en DCM (5 mi) y la solución combinada se agitó durante la noche. Esta solución se cargó directamente a una columna de cromatografía de Si02 y se eluyó con un gradiente de hexano/EtOAc (de 0 a 10% de EtOAc) para proporcionar 57 mg (61.1%) de 1-114: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.28 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.12-7-17 (m, 1H) , 7.04-7.08 (m, 1H) , 6.31-6.32 (m, 1H) , 4.99-5.03 (m, 1H) , 4.87 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 4.50 (d, 2H, J = 5.9 Hz) , 4.34 (s, 2H) , 3.94-4.04 (m, 3H) , 3.65-3.69 (m, 2H) , 3.49-3.56 (m, 2H) , 2.66-2.77 (m, 2H) , 1.98-2.04 (m, 2H) , 1.46-1.57 (m, 2H) ; MS (APCI-pos) M+l - - = 407.4.

Ejemplo 62 3- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-hidroxi-1- (2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il)butan-l-ona (1-112) Ar= 3-clor-4-fluorofenilo etapa 1 : A una solución de ácido 2- (3-cloro-4-fluorofenil) acético (1 g, 5.303 mmol) en THF (40 mi) enfriada en un baño a -10°C se agregó lentamente una solución de 1M de litio bis (trimetilsilil) amida en THF (11.67 mi, 11.67 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos, después se agregó por goteo bromuro de alilo (1.147 mi, 13.26 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entre 0.5 M de HC1 (50 mi) y EtOAc (50 mi) . Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo EtOAc (50 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado acuoso (50 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 1.28 g (105%) de ácido 2- (3-cloro-4-fluorofenil) pent- -enoico (308) como un aceite color amarillo: 1H MR (400 MHz, CDC13) d 7.38 (dd, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 5.68 (m, 1H) , 5.07 (m, - - 2H) , 3.62 (t, 1?) , 2.79 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H) . etapa 2 : A una solución de 308 (1.165 g, 5.095 mmol) en THF (40 mi) se agregó 1 M de LiAlH4 en THF (10.19 mi, 10.19 mmol) y la reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se templó con H0 (0.4 mi), 1M de NaOH (0.4 mi), después H20 (1.2 mi), se filtró, se enjuagó con THF y se concentró para proporcionar 642 mg (59%) de 2- (3-cloro-4-fluorofenil) pent-4-en-l-ol (310) como un aceite color amarillo; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.26 (m, 1H) , 7.09 (m, 2H) , 5.68 (m, 1H) , 5.03 (m, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.33 (ra, 1H) . etapa 3 : A una solución de 310 (642 mg, 2.99 mmol) y DIPEA (0.781 mi, 4.49 mmol) en DCM (25 mi) enfriada a 0°C se agregó TBDMSC1 (473 mg, 3.14 mmol) y DMAP (37 mg, 0.30 mmol) . Después de 6 horas a temperatura ambiente la reacción se diluyó con H20 (50 mi) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexanos para proporcionar 514 mg (52%) de ter-butil (2- (3-cloro-4-fluorofenil) pent-4-eniloxi) dimetilsilano como un aceite incoloro (312): 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.24 (m, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 5.67 (m, 1H) , 4.98 (m, 2H) , 3.67 (d, 2H) , 2.77 (m, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) , 0.85 (s, 9H) , -0.05 (d, 2H) . etapa 4 : A una solución de 312 (400 mg, 1.22 mmol) en THF (10 mi) y agua (10 mi) se agregó Os0 (0.762 mi, 0.0608 mmol, 2.5% en ter-BuOH) . La reacción se agitó 10 minutos, después se agregó NaI04 (650 mg, 3.04 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE y se enjuagó con THF. El filtrado se dividió entre EtOAc (50 mi) y H20 (50 mi) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado acuoso (50 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 20% de EtOAc/hexano para proporcionar 302 mg (75%) de 4-(ter-butildimetilsililoxi) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) butanol (314) como un aceite color amarillo: XH MR (400 MHz, CDC13) d 9.74 (s, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 2.94 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 0.87 (s, OH), -0.02 (s, 6H) . etapa 5 : A una solución de 314 (302 mg, 0.913 mmol) en ter-BuOH (20 mi) y H20 (5 mi) se agregó una solución de 2 de 2-metil-2-buteno en THF (4.56 mi, 9.13 mmol), después NaH2P04 (1.204 g, 10.0 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos, después se agregó NaC102 (495 mg, 5.48 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre EtOAc (50 mi) y 0.5M - - de HC1 (30 mi) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado acuoso (50 mi) , se secaron (MgS04) se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 10% de EtOAc/hexano para proporcionar 270 mg (85%) de ácido 4- (ter-butildimetilsililoxi) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) butanoico (316) como un sólido cristalino color gris: ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 7.27 (dd, J = 2.3, 7.1 Hz, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 2.91 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 0.86 (s, 9H) , -0-03 (d, J = 1.6 Hz, 6H) ; S LR S (APCI-neg) m/e = 345.1 (M-H) . etapa 6 : A una solución de 316 (30 mg, 0.086 mmol) en MeCN (3 mi) se agregaron secuencialmente 72 (15 mg, 0.079 mmol), MM (0.026 mi, 0.24 mmol) y HATU (36 mg, 0.094 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con DCM (15 mi) y H20 (15 mi) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 5% de eOH/DCM para proporcionar 44 mg (105%) de 4- (ter-butildimetilsililoxi) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) -1- (2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il) butan-l-ona (318) como un residuo incoloro: LRMS (APCI- pos) m/e = 521.2 (M+H) . etapa 7 : A una solución de 318 (36 mg, 0.069 mmol) en THF (1 mi) se agregó hidrato de TBAF (25 mg, 0.090 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se dividió entre DCM (10 mi) y H20 (10 mi) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó sobre una placa de TLC de Si02 de preparación (placa de 0.5 mm) revelada con 10% de MeOH/DCM para proporcionar 19 mg (68%) de 1-112 como una goma incolora: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 4.92 (dd, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 4.37 (m, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 3.80 (m, 3H) , 3.66 (t, 3H) , 3.43 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 1.22 (t, 6H) ; F NMR (376 MHz , CDC13) d -118.4; LRMS (APCI-pos) m/e = 407.0 (M+H) .

Ejemplo 63 (S) -3- (4-clorofenil) -1- (2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il) -4- (metilamino) butan-1-ona (1-113) etapa 1 : La condensación del ácido (S)-4-(ter-butoxicarbonil (metil) amino) -3- (4-clorofenil) butanoico (320, CASRN 78215-13-1) y 72 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 62, excepto que 320 se sustituyó por 316 para proporcionar 28 mg (89%) de (S) -ter-butil 2- (4-clorofenil) -4- (2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il) -4-oxobutil (metil) carbamato (322) como un residuo de color amarillo claro: LRMS (APCI-pos) m/e = 502.2 (M+H) . etapa 2 : A una solución de 322 (28 mg, 0.056 mmol) en MeOH (2 mi) se agregaron 4 M de HC1 en dioxano (0.6 mi, 2.4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con DCM (25 mi) y NaHC03 saturado acuoso (25 mi) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 10% de MeOH/DCM (25 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó en una placa de TLC de Si02 de preparación (0.5 mm) revelada con MeOH/DCM/NH40H (9/90/1) para proporcionar 6 mg (25%) de 1-113 como un residuo color amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.04 (s, 0.6H), 8.02 (s, 0.4H), 7.15-7.30 (m, 4H) , 4.80 (m, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 2.79-2.92 (m, 3H) , 2.51-2.73 (m, 3H) , 2.42 (s, 1.2H), 2.39 (s, 2.8H) , 1.87 (br s, 2H) , 1.22 (m, 6H) ; LRMS (M+H) (APCI-pos) m/e = 402.1.

Ejemplo 64 (R) -N- (1- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil) -2- ( isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-154) - - etapa 1 : A una suspensión de ácido (R) -3-amino-3-(4-clorofenil) propanoico (710 mg, 3.56 mmol, CASRN 131690-61-4) en THF (30 mi) bajo N2 a 0°C se agregó lentamente 1 M de LiAlH4 en Et20 (5.33 mi, 5.33 mmol. La reacción se agitó a 0°C durante 90 minutos. La reacción se templó con H20 (0.2 mi), 15% de NaOH (0.2 mi), después H20 (0.6 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, se enjuagó con THF y se concentró para proporcionar 593 mg (90%) de (R) -3-amino-3- (4-clorofenil) ropan-l-ol (324) como un aceite incoloro: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.32 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 4.25 (t, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 3.79 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 1.65 (br s, 2H) ; LRMS (APCI-pos) m/e = 185.9 (M+H) . etapa 2 : La sililación de 324 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 62 sustituyendo 324 (243 mg, 1.31 mmol) por 310 para proporcionar 383 mg (98%) de (R)-3-(ter-butildimetilsililoxi) -1- (4-clorofenil)propan-l-amina (328) como un aceite incoloro: LRMS (APCI-pos) m/e = 300.0 (M+H) . etapa 3 : La condensación de ácido (S)-4-(ter-butoxicarbonil (metil) amino) -3- (4 -clorofenil) butanoico (328) y 72 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 62, excepto que 328 se sustituyó por 316 para proporcionar 90 mg (87%) de (R) -N- (3- (ter-butildimetilsililoxi) -1- (4 -clorofenol) propil) -2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) - - - carboxamida (324) como un aceite viscoso color amarillo: LRMS (APCI-pos) m/e = 518.6 (M+H) . etapa 4 : Las des-sililación de 324 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 62 para proporcionar 32 mg (46%) de 1-154 como un vidrio color amarillo: LTMS (APCI-pos) m/e = 404.3 (M+H). 1H MR (400 MHz, CDC13) 58.07 (s, 1H) , 7.31 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) , 5.47 (m, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 4.09 (m, 1H) , 3.59-3.75 (m, 4H) , 2.66 (t, 2H) , 2.11 (m, 1H) , 1.84 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H) .

Se preparó de manera análoga N- (1- (3,4-diclorofenil) -3 -hidroxipropil) -2- ( isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida, excepto que en la etapa 1 el ácido (R) -3 -amino- (4 -clorofenil) propanoico se remplazó con ácido 3 -amino-3 - (3 , 4 -diclorofenil) propanoico para proporcionar 1-115 como una espuma color amarillo claro: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.17 (dd, 1H) , 5.69 (d, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 3.60-3.76 (m, 4H) , 2.67 (t, 2H) , 2.11 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.23 (d, 6H) ; LRMS (APCI-pos) m/e = 438.4 (M+H).

Ejemplo 65 (R) -N- (3-amino-l- (4 -clorofenil) propil) -2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-116) etapa 1 : Se preparó (R) -ter-butil l-(4- clorofenil) -3 -hidroxipropilcarbamato (326) a partir de (R)3-amino- (4 -clorofenil) propan-l-ol (el isómero (S) es CASR 886061-26-3) de acuerdo con el procedimiento en la etapa 2 del ejemplo 60. El producto fue un jarabe incoloro: ""? MR (400 MHz , CDC13) d 7.32 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 5.04 (br m, 1H) , 4.88 (br s, 1H) , 3.69 (m, 2H) , 2.04 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) ; LRMS (APCI-pos) m/e = 185.9 (fragmento M-Boc) . etapa 2 : A una solución de 326 (861 mg, 3.013 mmol) en THF (25 mi) a 0°C se agregaron PPh3 (1.185 g, 4.519 mmol) después DIAD (0.5836 mi, 3.013 mmol) y la solución se agitó durante 15 minutos y después se agregó difenilfosforil azida (0.974 mi, 4.519 mmol). Después de 22 horas a temperatura ambiente la reacción se templó con NH4C1 saturado acuoso (50 mi) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado acuoso (50 mi) , se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexanos para proporcionar 720 mg (77%) de (R) -ter-butil 3-azido-1- (4-clorofenil) propilcarbamato (328) como un sólido color blanco: XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.32 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 4.91 (m, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) . etapa 3 : A una solución de 328 (620 mg, 1.99 mmol) - - en DC (10 mi) se agregó TFA (5 mi, 64.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se concentró, se dividió entre DCM (15 mi) y NaHC03 saturado acuoso (15 mi) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 10% de MeOH/DCM (15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 414 mg de un aceite crudo color amarillo claro. Una porción del aceite crudo (314 mg) se purificó mediante cromatografía de Si02, eluyendo con 5% de MeOH/DCM, para proporcionar 137 mg (33%) de (R) -3-azido-l- (4-clorofenil)propan-l-amina (330) como un aceite color bronce: XH MR (400 MHz, CDC13) d 7.32 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) , 4.04 (t, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 1.89 (m, 2H) , 1.55 (br s, 2H) , ; LRMS (APCI-pos) m/e = 210.9 (M+H) . etapa 4 : La condensación de 330 y 72 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 62 excepto que 330 se sustituyó por 316 para proporcionar 226 mg (81%) de (R) -N- (3-azido-l- (4-clorofenil)propil) -2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] porimidina-7 (8H) -carboxamida (332) como un sólido color amarillo: LRMS (APCI-pos) m/e 429.4 (M+H). etapa 5 : A una solución de 332 (53 mg, 0.12 mmol) en THF (2 mi) y H20 (2 mi, 0.12 mmol) se agregó PPh3 (65 mg, 0.25 mmol) . La reacción se agitó en un baño de aceite a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró - - parcialmente, después se purificó en una placa de TLC de preparación (0.5 mm) revelada con MeOH/DCM/NH4OH (9/90/1) para proporcionar 32 mg (64%) de 1-116 como un vidrio color amarillo claro: XH MR (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.40 (br s, 1H) , 7.23-7.29 (m, 4H) , 5.01 (m, 1H) , 4.79 (d, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 2.64 (t, 2H) , 1.95 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; LRMS (APCI-pos) m/e = 403.3 (M+H) .

Se preparó de manera análoga (R) -N- (3-amino-l- (3-clorofenil) propil) -2- ( isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-118) excepto que en la etapa 1, el (R) -3 -amino-3 - (4 -clorofenil) propan-l-ol se remplazó con (R) -3-amino-3- (3-clorofenil) ropan-l-ol lo que proporcionó 20 mg (71%) de 1-118 como un sólido color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.17-7.28 (m, 3H) , 5.02 (m, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 3.60-3.72 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 1.96 (m, 1H) , 1.85 (br s, 2H) , 1.81 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; LRMS (APCI-pos) m/e = 403.2 (M+H).

Se preparó de manera análoga (R) -N- (3-amino-l- (4-trifluorometil) fenil) propil) -2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-119) excepto que en la etapa 1, el (R) -3-amino-3- (4-clorofenil) ropan-l-ol se remplazó con (R) -3-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propan-l-ol lo que proporcionó 8 mg (42%) de 1-119 como un aceite color naranja: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 5.07 (m, 1H) , 4.82 (d, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.57-3.74 (m, 2H) , 2.88 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 2.24 (br s, 2H), 2.01 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; 19F NMR (376 MHz , CDC13) d -62.8; LRMS (APCI-pos) m/e = 437.3 (M+H) .

Ejemplo 66 (R) -N- (1- (4-clorofenil) -3- (metilamino) ropil) -2-( isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-117) Una suspensión de PS-PPh3 (278 mg, 2.28 mmol/g, 0.634 mmol) y THF (5 mi) se dejó reposar durante 5 minutos, después se agregó una solución de 332 (136 mg, 0.317 mmol) en THF (1 mi) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se agregó Mel (0.0593 mi, 0.951 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, se filtró a través de un embudo fritado y la resina se lavó con THF (5 x 10 mi) y DCM (5 x 10 mi) . La resina se transfirió a un tubo de presión y se suspendió en MeOH (8 mi) y se agregó una solución de KOH (178 mg, 3.17 mmol) en MeOH (2 mi) . La mezcla se calentó a 65°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y la resina se lavó con DCM (4 x 3 mi) y MeOH (2 x 3 mi) . El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta un sólido color blanco. El producto crudo se dividió entre DCM y NaHC03 diluido acuoso y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó en una placa de TLC de preparación (0.5 mm) revelada con MeOH/DCM/NH4OH (9/90/1) para proporcionar 50 mg (38%) de 1-117 como una espuma color amarillo claro: ¾ N R (400 MHz, CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.72 (br s, 1H) , 7.22-7.28 (m, 4H) , 4.95 (m, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 2.72 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.05 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H) : LRMS (APCI-pos) m/e = 417.4 (M+H) .

Ejemplo 67 N- (1- (3 , 4 -diclorofenil) -3- (metilamino) propil) -2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-111) A una solución de ter-butil 3- (3 , 4-diclorofenil) -3- (2- (isopropilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3,4-d] pirimidina-7-carboxamido) propilcarbamato (89 mg, 0.17 mmol) en THF (5 mi) bajo N2 se agregó un complejo de BH3-THF (0.36 mi, 0.36 mmol) y la reacción se calentó a reflujo bajo N2 durante 19 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se templó con MeOH (10 mi) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró, después se dividió entre DCM (25 mi) y NaHC03 saturado acuoso (25 mi) . Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM (25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó en una placa de TLC de Si02 de preparación (1 mm) revelada con MeOH/DCM/NHOH (9/90/1) para proporcionar 11 mg (15%) de 1-111 como un sólido blanco: XH MR (400 MHz , CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.13 (dd, 1H) , 4.91 (m, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 2.64-2.75 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 2.02 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H) , 1.22 (dd, 6H) , ; LRMS (APCI-pos) m/e = 451.1 (M+H) - Ejemplo 68 N- ( (3S, 4R) -4- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3- il) -2- ( isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-148) 342 1-148 etapa 1: Una mezcla de 3-fluoro-4- (trifluorometil) benzaldehído (12.8 g, 66.9 mmol) , ácido malónico (7.65 g, 73.5 mmol) y piridina (8.11 mi, 100 mmol) se calentó a 100°C y se agitó durante 6 horas. Al enfriar el residuo se agitó con 3M de HC1 (100 mi) durante 1 hora y el precipitado se filtró, se lavó con H20 y se secó para proporcionar 14.1 g (90.2%) de ácido (E) -3- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) acrílico (334) como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional. Se utilizó sin purificación. etapa 2 : A una suspensión de 334 (2.07 g, 8.84 mmol) , tolueno (25 mi) y cloruro de oxalilo (1.54 mi, 17.7 mmol) se agregó una gota de D F. La mezcla se agitó durante la noche y se evaporó para proporcionar 2.23 g (99.9%) de cloruro de (E) -3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) acriloilo (336) como un aceite color ámbar que se utilizó sin purificación. etapa 3 : A una solución de (R) -4-feniloxazolidin-2-ona (1.40 g, 8.58 mmol) y THF seco (25 mi) enfriada a -78°C en un baño de hielo seco/acetona se agregó por goteo durante 15 minutos 1 M de litio bis (trimetilsilil) amida en THF (8.75 mi, 8.75 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a -78°C. A la solución resultante se agregó lentamente una solución de 336 (2.23 g, 8.83 mmol) y THF (5 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78°CÍ y después se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas adicionales, la reacción se templó con NaHC03 saturado acuoso (50 mi) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mi) , se lavó secuencialmente con H20 y EtOAc, se secó (MgS0) , se filtró y se evaporó para proporcionar 3.18 g (97.7%) de (R,E) -3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) acriloil) -4-feniloxazolidin-2-ona crudo como un sólido color bronce que se utilizó sin purificación. etapa 4 : Una solución de 338 (2.10 g, 5.54 mmol) y N- (metoximetil) -N- (trimetilsililmetil) bencilamina (1.98 mi, 7.75 mmol) se disolvió en tolueno (25 mi) y se enfrió a 0°C. Una solución de TFA (0.0427 mi, 0.554 mmol) y benceno (1 mi) se agregó lentamente durante 15 minutos y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado acuoso, dos veces con agua, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (20 a 40% de EtOAc) para proporcionar 1.62 g (57.1%) de (R) -3- ( (3S,4R) -l-bencil-4- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) pirrolidina-3 -carbonil) -4-feniloxazolidin-2-ona (340) como un sólido espumoso color blanco . etapa 5 : A una solución de 1M de LiOH (8.20 mi, 8.20 mmol) enfriada a 0°C se agregó 30% de peróxido de hidrógeno (1.06 mi, 10.2 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C y después se agregó a una solución de 340 (2.10 g, 4.10 mmol) en THF (15 mi) enfriada a 0°C durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 4 horas a 0°C, después se agregaron 2M de sulfito de sodio (10 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El pH se ajustó a ca. 5 a 6 con 2M de KHS04 y la mezcla se extrajo tres veces con porciones de 50 mi de 3:1 de CHCI3/IPA. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (de 5 a 10% de MeOH) para proporcionar 1.28 g (85.0%) de ácido (3S, 4R) -l-bencil-4- (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) pirrolidina-3 -carboxílico (342) como un sólido color blanco: MS m/z (APCI-neg) M-l = 366. etapa 6 : A una solución de 342 (0.175 g, 0.476 mmol) y tolueno (5 mi) se agregó DIPEA (0.166 mi, 0.953 mmol) seguido por difenilfosforil azida (0.154 mi, 0.715 mmol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se calentó lentamente a 100°C y se agitó durante 3 horas. Se agregó 72 (109 mg, 0.476 mmol) a la mezcla enfriada y la mezcla se agitó durante la noche. El producto crudo se cargó en una columna de S1O2 y se eluyó con un gradiente de MeOH/DCM (de 1 a 3% de MeOH) para proporcionar 0.160 g (60.3%) de N- ( (3S, 4R) -l-bencil-4- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3-il) -2- (isopropilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (344) como un sólido color bronce. etapa 7 : A una solución de 344 (0.160 g, 0.287 mmol) y MeOH (10 mi) se agregó Pd/C (10% Degussa, 50% humedad, 100 mg) . La mezcla se agitó bajo una atmosfera de hidrógeno durante la noche (globo llenado con H2) . El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar 0.130 (97%) de 1-148: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 467.

Ejemplo 69 N- ( (3S,4R) -4- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1-metilpirrolidin-3-il) -2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-120) A una solución de 1-148 (0.045 g, 0.0965 mmol) y MeOH (2 mi) se agregó formaldehído (0.0359 mi, 0.482 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, después se agregó lentamente una solución de 1 de NaBH4 en THF (0.579 mi, 0.579 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 2 horas, después se templó mediante la adición de una solución de 1M de NaOH. Después de agitar durante 15 minutos la mezcla se extrajo dos veces con una mezcla de CHC13/IPA (3:1). Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 saturado acuoso, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (de 5 a 10%) con la adición de 0.1 M de amoniaco para proporcionar 0.020 g, (43.1%) de 1-120 como un sólido color blanco: XH N R (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H), 7.52 (t, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 4.98 (d, 1H) , 4.81 (d, 1H) , 4.41 (m, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.09 (m, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 3.25 (ra, 2H) , 2.85-2.63 (m, 4H) , 2.40-2.37 (m, 4H) , 1.22 (d, 6H) : MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 481.

Se preparó N- ( (3S,4R) -4- (3 , 4 -difluorofenil) -1-metilpirrolidin-3-il) -2- (isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-121) de acuerdo con los procedimientos en los ejemplos 68 y 69, excepto que en la etapa 1 del ejemplo 68, el 3-fluoro-4- ( trifluorometil) benzaldehído se remplazó con 3 , 4 -difluoro-benzaldehído para proporcionar 1-121: K MR (400 MHz , CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.16-7.03 (m, 3H) , 5.00 (d, 1H) , 4.84 (d, 1H) , 4.37 (m, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 3.26-3.14 (m, 2H) , 2.77 (m( 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.32 (t, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 431.

Se preparó N- ( (3S, 4R) -4- (3-fluorofenil) -1-metilpirrolidin-3-il) -2- ( isopropilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-122) de acuerdo con los procedimientos en los ejemplos 68 y 69, excepto que en la etapa 1 del ejemplo 68, el 3-fluoro-4- (trifluorometil) benzaldehído se remplazó con 3-fluoro-benzaldehído para proporcionar 1-121: ^ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.09-6.90 (m, 3H) , 5.02 (d, 1H) , 4.82 (d, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.32-3.20 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.37 (t, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 413.

Se preparó N- ( (3S,4R) -4- (3,4-difluorofenil) -1-etilpirrolidin-3-il) -2- (isopropilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4 -d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-123) de acuerdo con los procedimientos en los ejemplos 68 y 69, excepto que en la etapa 1 del ejemplo 68, el 3-fluoro-4-( trifluorometil) benzaldehído se remplazó con 3 , 4 -difluoro-benzaldehído y en el procedimiento en el ejemplo 69, el formaldehído se remplazó con acetaldehído para proporcionar 1-123: 1H MR (400 MHz , CDC13) d 8.05 (s, 1H) , 7.15-7.02 (m, 3H) , 5.64 (d, 1H) , 4.87 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 3.42 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 2.68-2.56 (m, 4H) , 2.38 (t, 1H) , 2.07 (S, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 445. preparó N- ( (3S, 4R) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) -1-metilpirrolidin-3-il) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-124) de acuerdo con los procedimientos en los ejemplos 68 y 69, excepto que en la etapa 6 del ejemplo 68, 72 se remplazó con 28 y en la etapa 1 del ejemplo 68, el 3-fluoro-4-(trifluorometil) benzaldehído se remplazó con 3-fluoro-4- cloro-benzaldehído para proporcionar 1-124: 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.28 (t, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 5.04-4.96 (m, 2H) , 4.39 (bs, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.98 (m, 3H) , 3.64-3.50 (m, 4H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.32 (t, 1H) , 2.02 (d, 2H) , 1.54 (m, 2H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 489.

Se preparó N- ( (3S,4R) -4- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -l-metilpirrolidin-3-il) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-125) de acuerdo con los procedimientos en los ejemplos 68 y 69 excepto que en la etapa 6 del ejemplo 68, 72 se remplazó con 28 para proporcionar 1-124: XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.07 (s, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 5.01-4.89 (m, 2H) , 4.42 (bs, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.99 (m, 3H) , 3.65-3.51 (m, 4H) , 3.28-3.22 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.36 (t, 1H) , 2.02 (d, 2H) , 1.54 (m, 2H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 523.

Se preparó N- ( (3S,4R) -4- (3, 4-difluorofenil) -1-metilpirrolidin-3-il) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (1-126) de acuerdo con los procedimientos en los ejemplos 68 y 69, excepto que en la etapa 6 del ejemplo 68, 72 se remplazó con 28 y en la etapa 1 del ejemplo 68, el 3-fluoro-4-(trifluorometil) benzaldehído se remplazó con 3 , 4-difluoro-benzaldehído para proporcionar 1-124: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1?) , 7.16-7.02 (m, 3H) , 4.89 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.99 (m, 3H) , 3.64-3.50 (m, 4H) , 3.25 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.78 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.31 (t, 1H) , 2.02 (d, 2H) , 1.52 (m, 2H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 473.

Se preparó N- ( (3S, 4R) -4- (4-fluorofenil) -1-metilpirrolidin-3-il) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-127) de acuerdo con los procedimientos en los ejemplos 68 y 69, excepto que en la etapa 6 del ejemplo 68, 72 se remplazó con 28 y en la etapa 1 del ejemplo 68, el 3-fluoro-4-(trifluorometil) benzaldehído se remplazó con 3-fluoro-benzaldehxdo para proporcionar 1-127: 1H R (400 MHz, CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.09-6.88 (m, 3H) , 5.02-4.93 (m, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.98 (m, 3H) , 3.64-3.50 (m, 4H) , 3.30-3.18 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.32 (t, 1H) , 2.00 (d, 2H) , 1.54 (m, 2H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 455.

Se preparó N- ( (S) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) -5 , 6, 7 , 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-amina ((S)-300) y N- ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] irimidin-2-amina ((R)300) de acuerdo con los procedimientos en las etapas 3 a 5 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 3, la tetrahidro-2H-piran-4 -amina se remplazó con (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-amino-propano (CASR 125278-10-6) y con (R) -1, 1, 1-trifluoro-2-amino-propano (CASRN 779303-24-1) respectivamente.

Se preparó N- ( (3S, 4R) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) -1-metilpirrolidin-3-il) -2- ( (S) -1,1, 1-trifluoropropan-2-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-128) de acuerdo con los procedimientos en los ejemplos 68 y 69, excepto que en la etapa 6 del ejemplo 68, 72 se remplazó con (S) -300 y en la etapa 1 del ejemplo 68, el 3-fluoro-4- (trifluorometil) benzaldehído se remplazó con 4-cloro-benzaldehído para proporcionar 1-128: 1H MR (400 MHz, CDC13) d 8.10 (s, 1H), 7.30 (t, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 5.27 (d, 1H) , 5.01 (d, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 4.38 (m, 1H) , 4.33 (S, 2H) , 3.63 (t, 2H) , 3.25 (t, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.78 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.32 (t, 1H) , 1.38 (d, 3H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 501.

Se preparó N- ( (3S,4R) -4- (4 -cloro-3 -fluorofenil) -1-metilpirrolidin-3-il) -2- ( (R) -1,1, 1-trifluoropropan-2 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-129) de acuerdo con los procedimientos en los ejemplos 68 y 69, excepto que en la etapa 6 del ejemplo 68, 72 se remplazó con (R) -300 y en la etapa 1 del ejemplo 68, el 3-fluoro-4- (trifluorometil) benzaldehído se remplazó con 4-cloro-3-fluoro-benzaldehído para proporcionar 1-129: ^ NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1H) , 7.30 (t, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 5.08 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 4.38 (m, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 3.25 (t, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.78 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.32 (t, 1H) , 1.38 (d, 3H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 501.

Ejemplo 70 (S) - (2-fenilpirrolidin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3, 4 -d] pirimidin-7 (8H) -il) metanona (1-130) A una solución de trifosgeno (0.0127 g, 0.0427 mmol) y THF y enfriada a 0°C se agregó DIPEA (0.0446 mi, 0.256 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos a 0°C. A la solución se agregó una mezcla de 28 (0.020 g, 0.0854 mmol) y DIPEA (0.0446 mi, 0.256 mmol) en THF y la reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Se agregó hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina (0.0157 g, 0.0854 mmol, CASRN 56523-58-1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se dividió entre EtOAc y 0.1 N de HC1 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (dos veces) , salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron hasta un aceite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 para proporcionar 0.014 g (41%) de (I-130) como un sólido: MS m/z (APCI-pos) M + 1 = 408.2.

Se preparó de manera análoga (R) - (2-fenilpirrolidin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il)metanona (1-131) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con hidrocloruro de (R) -2-fenilpirrolidina (CASRN 56523-48-9): MS m/z (APCI-pos) M+l = 408.2.

Se preparó de manera análoga (2- (4-clorofenil)pirrolidin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il) metanona (1-132) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 2- (4-clorofenil) pirrolidina (CASRN 38944-14-3): MS m/z (APCI-pos) M+l = 442.2, 444.2.

Se preparó de manera análoga (2- (3-clorofenil) pirrolidin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 ( 8H) -il) metanona (1-132) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 2- (3-clorofenil)pirrolidina (CASRN 298690-74-1): MS m/z (APCI-pos) M+l = 442.2, 444.2.

Se preparó de manera análoga (2- (4-fluorofenil) pirrolidin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidin-7 (8H) -il) metanona (1-134) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 2- (4-fluorofenil) pirrolidina (CASRN 72215-06-9): MS m/z (APCI-pos) M+l = 462.2.

Se preparó de manera análoga (2 -fenilazetidin-1-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] irimidin-7 (8H) -il)metanona (1-135) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 2-fenilazetidina (CASRN 473443-15-1) : MS m/z (APCI-pos) M+l = 394.2.

Se preparó de manera análoga (R) - (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il) metanona (1-136) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con (R) -2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidina (CASR 1218935-60-4): MS m/z (APCI-pos) M+l = 444.2.

Se preparó de manera análoga (2-bencilpirrolidin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidin-7 (8H) -il) metanona (1-137) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 2-bencil-pirrolidina (CASRN 3584091-6) : MS m/z (APCI-pos) M+l = 422.2.

Se preparó de manera análoga (2- (piridin-3-il) pirrolidin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il) metanona (1-138) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 2- (3-piridin-2-il)pirrolidina (CASRN 67209.89.6): MS m/z (APCI-pos) M+l = 422.2.

Se preparó de manera análoga (2-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il) (2- (tiazol-2-il) pirrolidin-l-il) metanona (1-139) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 2- (tiazol-2-il) pirrolidina (CASRN 524674-17-7): MS m/z (APCI-pos) M+l = 415.0.

Se preparó de manera análoga (2-fenil-piperidin-1-il) - [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-7-il) -metanona (1-140) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 2-fenil-poperidina (CASR 3466-80-6) : MS m/z (APCI-pos) M+l = 422.3.

Se preparó de manera análoga (2-fenilpiperazin-1-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidin-7 (8H) -il) -metanona (1-141) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con ter-butil 3-fenilpiperazina-l-carboxilato (CASRN 502649-25-4) .

Se disolvió ter-butil 3-fenil-4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carbonil) piperazina-l-carboxilato (0.0446 g, 0.0853 mmol) en 3 : 1 de DCM/TFA a 0°C, después se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentró, se agregaron 0.1 mi de 7N de NH3/MeOH y la solución se concentró. se agregó DCM y los sólidos se retiraron mediante filtración. El licor madre se concentró para proporcionar (2-fenilpiperazin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidin-7 (8H-Í1) metanona : MS m/z (APCI-pos) M+l = 423.4.

Se preparó de manera análoga (3-fenilmorfolino) (2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidin-7 (8H) -il) metanona (1-142) excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 2-fenil-morfolina (CASR 138713-44-7); MS m/z (APCI-pos) M+l = 424.3. (2-fenilpiperazin-l-il) (2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -il) metanona (1-143) etapa 1 : A una solución de (R) -ter-butil 2- (2-oxoetil) pirrolidina-l-carboxilato (A. Furstner y J.W.L. Kennedy, Chem. - Eur- J. 2006 12 (28) : 7398-7410) en THF enfriada a -78°C se agregó bromuro de (3-cloro-4-fluorofenil) magnesio (0.720 mi, 0.360 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se concentró para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía de Si02 para proporcionar 0.0745 g, (72%) de (2R) -ter-butil 2- (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-hidroxietil) irrolidina-l-carboxilato (301) como un aceite transparente . etapa 2 : A una solución de 301 (0.0754 g, 0.219 mmol), isoindolina-1, 3-diona (0.0387 g, 0.263 mmol) y PPh3 (0.127 g, 0.482 mmol) en THF enfriada a 0°C se agregó DEAD (0.0760 mi, 0.482 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche . La reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 para proporcionar 0.0507 g (49%) de (2R) -ter-butil 2- (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (1, 3 -dioxoisoindolin-2-il) etil) pirrolidina-1-carboxilato (303) como un aceite transparente. etapa 3 : A una solución de 303 (0.0507 g, 0.1072 mmol) y THF/MeOH se agregó monohidrato de hidracina (0.080 mi, 1.072 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Se formó un precipitado espeso color blanco que se filtró a través de CELITE . La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía de Si02 para proporcionar 0.0214 g (58%) de (2R) -ter-butil 2- (2-amino-2- (3-cloro-4-fluorofenil) etil) pirrolidina-l-carboxilato (305) como un aceite transparente . etapa 4 : Se preparó (2R) -ter-butil 2- (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (2- (tetrahidro-lH-piran-4 -ilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidina-7-carboxamido) etil) pirrolidina-l-carboxilato (309) como se describió en el ejemplo 70, excepto que el hidrocloruro de (S) -2-fenilpirrolidina se remplazó con 305 y el producto crudo se utilizó sin purificación. etapa 5 : Una solución de 309 y DCM/TFA (3:1) a 0°C se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentró, se agregaron 0.1 mi de 7N de NH3/MeOH y la solución se concentró de nuevo. Se agregó DCM y los sólidos se retiraron mediante filtración. El licor madre se concentró para proporcionar 0.0193 g (62% durante dos etapas) de 1-143 como un aceite transparente: MS m/z (APCI-pos) M+l = 503.4, 505.4.

Ejemplo 71 Mezcla de N- ( (R) - (4-cloro-3-fluorofenil) ( (R) -morfolin-2-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida y N-((S)-(4-cloro-3-fluorofenil) ( (S) -morfolin-2-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-144) etapa 1: A una solución de MM (300 µ?) en DCM (10 mi) enfriada en hielo/sal se agregó cloroformato de etilo (0.5210 mi, 5.449 mmol) . A esta solución se agregó lentamente ácido 4- (ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxilico (0.63 g, 2.724 mmol) . La mezcla de reacción se agitó con enfriamiento durante 20 minutos, después se agregó NMM (600 µ?) seguido por la adición lenta de hidrocloruro de N-metilmetoxilamina (0.5315 g, 5.449 mmol) a la solución agitada enfriada. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, después se diluyó con DCM y se lavó con agua. El DCM se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir 1.1 g de ter-butil 2- (metoxi (metil) carbamoil) morfolina-4-carboxilato impuro (302) como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación adicional . etapa 2 : A 302 crudo (1.1 g, 4.0 mmol) en THF (10 mi) enfriado a -78°C se agregó lentamente una solución de 0.5 M de THF de bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil) magnesio (8.0 mi, 4.0 mmol). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . El EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir 1.15 g de un aceite color amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (columna Biotage de 50 g SNAP) eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 0.70 g (51%) de ter-butil 2- (4-cloro-3-fluorobenzoil) morfolina-4 -carboxilato (304) como un aceite incoloro conteniendo impurezas menores. etapa 3 : A una solución de 304 (0.70 g, 2.0 mmol) en MeOH (20 mi) enfriada en hielo, se agregó NaBH4 (0.077 g, 2.0 mmol) y la solución se agitó a 0°C. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con DCM. El DCM se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir 0.68 g de un aceite incoloro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (columna Biotage de 50 g SNAP) eluyendo con hexano/EtOAc (2:1) . Las fracciones 30 a 36 contuvieron 0.10 g (14.3%) de un sólido color blanco tentativamente asignado como una mezcla de (R) -ter-butil 2- ( (S) - (4-cloro-3-fluorofenil) (hidroxi) metil) morfolina-4 -carboxilato y (S) -ter-butil 2- ( (R) - (4-cloro-3-fluorofenil) (hidroxi) metil) morfolina-4-carboxilato (306a) . Las fracciones 42 a 50 contuvieron 0.23 g (32.9%) de un aceite incoloro tentativamente asignado como una mezcla de (S) -ter-butil 2- ( (S) - (4-cloro-3-fluorofenil) (hidroxi) metil) morfolina-4 -carboxilato y (R) -ter-butil 2- ( (R) - (4-cloro-3-fluorofenil) (hidroxi)metil)morfolina-4-carboxilato (306b) . etapa 4 : A una solución de 306b (0.10 g, 0.2892 mmol) en THF (5 mi) enfriada en hielo se agregó ftalamida (0.04680 g, 0.3181 mmol) y PS-trifenilfosfina (0.22 g, 0.4338 mmol, 1.99 mmol/g) seguido por la adición por goteo de DEAD (68.31 µ?, 0.4338 mmol) a 0°C. Después de 5 horas la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar 0.19 g (138.3%) de una mezcla impura de (R) -ter-butil 2- ( (R) - (4-cloro-3-fluorofenil) (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) metil)morfolina-4-carboxilato y (S) -ter-butil 2- ( (S) - (4-cloro-3-fluorofenil) (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) ) metil) morfolina-4 -carboxilato (308b) como un aceite incoloro que se solidificó. etapa 5 : A una mezcla de 308b en THF/MeOH (5 mi, 1:1) se agregó monohidrato de hidracina (0.1399 mi, 2.885 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 d. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con algo de THF. El filtrado se evaporó para producir 0.15 g de un semisólido color amarillo claro que se trituró con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de Si02 (columna Biotage de 10 g DNAP) eluyendo con DCM/ eOH (10:1) . Las fracciones 5 a 8 contuvieron 0.10 g de un producto impuro que se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con 2 porciones de agua, salmuera, después se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar 82 mg (82.44%) de una mezcla de R) -ter-butil 2- ( (R) -amino (4-cloro-3 -fluorofenil) metil) morfolina-4-carboxilato y (S) -ter-butil 2- ( (S) -amino (4 -cloro-3-fluorofenil) metil) morfolina-4-carboxilato (310b) como una película incolora contaminada con subproducto DEAD. etapa 6 : A una mezcla de 310b (0.082 g, 0.238 mmol) en DCM (3 mi) enfriada en hielo, se agregó TEA (99.4 µ?, 0.713 mmol) y CDO (0.0386 g, 0.238 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos, después se agregó una solución de 28 (0.0557 g, 0.238 mmol) en DCM (3 mi) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y DCM. El DCM se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar 0.13 g de una película incolora. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (columna Biotage de 10 g SNAP) eluyendo con DCM/MeOH (10:1) . Las fracciones 3 a 6 contuvieron 0.084 g (58.4%) de una mezcla de R) -ter-butil 2- ( (R) - (4-cloro-3-fluorofenil) (2-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidina-7-carboxamido) metil)morfolina-4-carboxilato y (S) -ter-butil 2-( (S) - (4-cloro-3-fluorofenil) (2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxamido) metil) morfolina-4 -carboxilato (312b) como un aceite color amarillo. etapa 7 : A una mezcla de 312b (0.084 g, 0.139 mmol) en DCM (2 mi) se agregó TFA (0.30 mi, 0.389 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trató con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo con otra porción de DCM. Los extractos de DCM combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para proporcionar 76 mg de un sólido color amarillo claro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (columna Biotage de 10 g SNAP) eluyendo con DCM/MeOH/NH4OH (90/10/1) . Las fracciones 7 a 10 contuvieron una mezcla de 0.281 g (40.1%) de 1-144 como una película color amarillo. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.45-7.36 (m, 1H) , 7.31-7.26 (m, 1H) , 7.18-7.15 (m, 1H) , 4.79-4.76 (m, 1H) , 4.43 (dd, 2H) , 4.00-3.87 (m, 5H) , 3.78-3.47 (m, 5H) , 2.81-2.72 (m, 1H) , 2.68-2.63 (m, 2H) , 2.60-2.56 (m, 2H) , 2.42-2.53 (m, 1H) , 1.98-1.92 (m, 2H) , 1.61-1.50 (m, 2H) : MS m/z 505.3 (ionización positiva de LC/MS) [M+l] .

Se preparó de manera análoga una mezcla de N- ( (R) -(4-cloro-3-fluorofenil) ( (S) -morfolin-2-il) metil) -2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6 -dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida y N- ( (S) - (4-cloro-3-fluorofenil) ( (R) -morfolin-2-il) metil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5 , 6 -dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida a partir de 306a para proporcionar el compuesto del título 0.0683 g (51.2%) como una película color amarillo: ¾ N R (400 MHz, CD30D) d 8.05 (s, 1H) , 7.39-7.35 (m, 1H) , 7.28-7.25 (m, 1H) , 7.17-7.13 (m, 1H) , 4.79-4.77 (d, 1H) , 4.45-4.36 (m, 2H) , 4.00-3.93 (m, 3H) , 3.84-3.79 (m, 1H) , 3.76-3.71 (m, 1H) , 3.65-3.62 (m, 2H) , 3.55-3.47 (m, 3H) , 3.01-2.97 (m, 1H) , 2.74-2.70 (m, 2H) , 2.66-2.62 (m, 2H) , 2.47-2.41 (m, 1H) , 1.97-1.91 (m, 2H) , 1.61-1.50 (m, 2H) ; MS m/z 505.3 (ionización LC/MS positiva) [M+l] .

Ejemplo 72 N- ( (3S,4R) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) -1-metilpirrolidin-3-il) -2- (4-fluoro-2 -metilfenilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-145) etapa 1 : Una solución de (Z) -bencil (lH-pirazol-1-il) metanodiilidenodicarbamato (9.071 g, 23.97 mmol) , 4-fluoro-2 -metilanilina (2.664 mi, 23.97 mmol), TEA (0.3341 mi, 2.397 mmol) y THF (15 mi) se agitó a 45 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con THF (30 mi) y se trató con MeOH (250 mi) con agitación vigorosa. El precipitado resultante se filtró y se lavó tres veces con MeOH (50 mi) para proporcionar 8.4 g (80.5%) de (Z) -bencil (benciloxicarbonilamino) (4-fluoro-2-metilfenilamino) metilenocarbamato (314) como un polvo color blanco. etapa 2 : A una solución de 314 (8.4 g, 19.3 mmol) en THE (160 mi) y MeOH (40 mi) se agregó 5% de Pd/C (6.16 g, 2.89 mmol). La reacción se purgó con N2 varias veces, después se llenó con H2 y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces y el filtrado se concentró para proporcionar 1.98 g (69.4%) de 1- (4-fluoro-2-metilfenil) guanidina (316) como un sólido color blanco: MS (APCI-pos) M+l = 168.1. etapa 3 : Una solución de 316 (1.98 g, 11.8 mmol) y 21 (4.52 g, 17.8 mmol) y n-butanol (24 mi) se calentó a 80°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, después se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM para proporcionar 2.08 g (49.0%) de ter-butil 2- (4-fluoro-2 -metilfenilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxilato (318) como un sólido color blanco: MS (APCI-pos) M+l = 359.0. etapa 4 : A una solución de 318 (2.08 g, 5.80 mmol) en DCM (1 mi) se agregó una solución de 4M de HC1 en dioxano (14.5 mi, 58.0 mmol) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró entonces in vacuo para proporcionar 1.8 g (96%) de hidrocloruro de N- (4-fluoro-2-metilfenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidin-2-amina (320): S (APCI-pos) M+l = 259.2. etapa 5 : Una solución de 320 (86 mg, 0.23 mmol) y TEA (98 µ?, 0.70 mmol) en THF (1 mi) se trató con una solución de (3R, 4S) -ter-butil 3- (4-cloro-3-fluorofenil) -4-isocianatopirrolidina-l-carboxilato (80 mg, 0.23 mmol, en tolueno (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de concentrar in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/EtOAc (de 0 a 50% de EtOAc) para proporcionar (3R, 4S) -ter-butil 3- (4-cloro-3-fluorofenil) -4- (2- (4-fluoro-2 -metilfenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidina-7-carboxamido) pirrolidina-1-carboxilato (322) . etapa 6 : Una solución de 322 (70 mg, 0.117 mmol) en DCM (810 µ?) se trató con TFA (90.0 µ?, 1.17 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces in vacuo y se diluyó con DCM (1 mi) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (1 mi) , después se purificó directamente mediante cromatografía de Si02 y eluyendo con un gradiente de MeOH/EtOAc (de 0 a 10% de MeOH) para proporcionar 50 mg (86%) de N- ( (3S, 4R) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) pirrolidin-3-il) -2- (4-fluoro-2 -metilfenilamino) - 5 , 6-dihidropirido [3 , 4-d] irimidina-7 (8H) -carboxamida (324) : MS (APCI-pos) M+l = 499.1. etapa 7 : A una solución de 324 (20 mg, 0.0401 mmol) en MeOH (1 ral) se agregó formaldehído acuoso (11.9 µ?, 0.160 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se agregó por goteo una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (42.5 mg, 0.200 mmol) en THF (1 mi) durante 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc (3 mi) después se lavó con NaHC03 saturado acuoso (2 mi) . La capa orgánica se concentró in vacuo, después se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/EtOAc (de 0 a 10% de MeOH) para proporcionar 18 mg (83%) de 1-145: 1H NMR (CDC13) d 8.17 (s, 1H) , 7.76-7.81 (m, 1H) , 7.28-7.33 (m, 1H) , 7.10-7.14 (m, 1H) , 7.03-7.07 (m, 1H) , 6.92-6.96 (m, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 4.92 (d, 1H, J = 7.83 Hz) , 4.35-4.41 (m, 3H) , 3.61-3.72 (m, 2H) , 3.22-3.28 (m, 1H) , 3.12-3.19 (m, 1H) , 2.69-2.82 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.31-2.35 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) ; MS (APCI-pos) M+l = 513.2.

Ejemplo 73 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -N- ( (3S,4R) -4- (3-fluorofenil) -l-metilpirrolidin-3-il) -5, 6-dihidropirido [3,4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-146) El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 72, excepto que se utilizó ácido N- (3S, 4R) -l-bencil-4- (3-fluorofenil) pirrolidina-3- carboxílico en lugar del análogo N-boc en el ejemplo 72. La desbencilación de la pirrolidina se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos en la etapa 7 del ejemplo 68 y la N-metilación de la pirrolidina se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 69. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (de 3 a 5% de MeOH) para proporcionar 0.048 g (66.6%) de 1-146 de un sólido vidrioso transparente: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.16 (s, 1H) , 7.74-7.79 (m, 1H) , 7.22-7.28 (m, 1H) , 7.06-7.09 (m, 1H) , 6.98-7.03 (m, 1H) , 6.87-6.95 (m, 3H) , 6.67 (s, 1H) , 5.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 4.40-4.46 (m, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.60-3.71 (m, 2H) , 3.25-3.31 (m, 1H) , 3.15-3.22 (m, 1H) , 2.75-2.83 (m, 2H) , 2.67-2.72 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.30-2.35 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) ; MS (APCI-pos) M+l = 479.2.

Ejemplo 74 N- ( (R) -1- (3,4-diclorofenil) etil) -7- ( (S) -1-hidroxipropan-2 -ilamino) -3 , 4 -dihidro-2 , 6-naftiridina-2 (1H) -carboxamida (1-149) etapa 1 : Se cargó un vial con ter-butil 7-cloro- 3 , 4-dihidro-2, 6-naftiridina-2 (1H) -carboxilato (175 mg, 0.651 mmol, CASRN 1060816-50-3), Pd2(dba)3 (29.8 mg, 0.0326 mmol) , Binap-rac (40.5 mg, 0.0651 mmol), (S) -2-aminopropan-l-ol (97.8 mg, 1.30 mmol) y NaO-ter-Bu (125 mg, 1.30 mmol) y tolueno (3 mi) , se selló, se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y después se calentó a 90 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió y se filtró a través de un tapón de CELITE . El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (SP4) eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 (de 5 a 95% de ACN) para proporcionar 56 mg (28%) de (S) -ter-butil 7(1-hidroxipropan-2-ilamino) -3,4-dihidro-2, 6-naftiridina-2 (1H) -carboxilato (326) . etapa 2 : Una solución de 326 (56 mg, 0.18 mmol) y TFA (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se concentró para proporcionar (S)-2- (5,6,7, 8-tetrahidro-2 , 6-naftiridin-3-ilamino) propan-l-il 2 , 2 , 2-trifluoroacetato (328) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. etapa 3 : Se preparó N- ( (R) -1- (3 , 4 -diclorofenil) etil) -7- ( (S) -l-hidroxipropan-2-ilamino) -3,4-dihidro-2 , 6-naftiridina-2 (1H) -carboxamida a partir de 328 de acuerdo con el procedimiento en la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se utilizó (R) -1- (3 , 4 -diclorofenil) etanamina en lugar de 22 para proporcionar 32 mg (41%) de 1-149: ?? MR (400 MHz, CDC13) d 7.85 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 4.40 (bs, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.73 (dd, 1H) , 3.55 (m, 3H) , 2.75 (m, 2H) , 1.48 (d, 3H) , 1.23 (d, 3H) ; m/z (APCI-pos) M+l = 423.3.

Ejemplo 75 (R) -N- ( (S) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-hidroxietil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -6 , 7-dihidro-5H-pirano [2 , 3-d] irimidina-7-carboxamida (1-150) (ESQUEMA E) .

(S) -etil 2-hidroxi-4-yodobutanoato A una solución de (S) -3-hidroxidihidrofuran-2 (3H) -ona (10 g, 98.0 mmol) , EtOH (4.51 g, 98.0 mmol) y DCM (70 mi) enfriada a 0°C bajo N2 se agregó TMS-I (19.6 g, 98.0 mmol) durante 20 minutos a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C, después se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se dividió entre H20 (100 mi) y DCM. El extracto orgánico se lavó secuencialmente con NaHC03, 1% de NaHS03 y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (SNAP 50) eluyendo primero con hexano/EtOAc (1:1) después con EtOAc (100%) para proporcionar 18.3 g (65%) de (S) -etil 2-hidroxi-4-yodobutanoato (392) como un aceite color amarillo claro.

(S) -etil-4-yodo-2- (trietilsililoxi) butanoato : A una solución de 392 (15.5 g, 60.1 mmol), 2 , 6-lutidina- (21.0 mi, 180 mmol) y DCM (125 mi) enfriada a 0°C y mantenida bajo N2 se agregó por goteo trifluorometanosulfonato de trietilsililo (17.5 g, 66.1 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas . La reacción se templó agregando NH4C1 saturado acuoso y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (DNAP 100) eluyendo con EtOAc/hexano (9:1) para proporcionar 18.9 g (76%) de (S)-etil 4-yodo-2-(trietilsililoxi) butanoato (396) como un aceite color amarillo . etapa 1 : Una solución de malonato de dimetilo (6.155 mi, 53.72 mmol) , (S) -etil 4-yodo-2- (trietilsililoxi) butanoato (10.00 g, 26.86 mmol) y THF (100 mi), malonato de dimetilo, (S) -etil 4-yodo-2- (trietilsililoxi) butanoato (10.00 g, 26.86 mmol) se enfrió a -78°C y se mantuvo bajo N2. A la solución se agregó hidruro de sodio (2.149 g, 53.72 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones durante 5 minutos y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La reacción se templó agregando H20 y se extrajo con EtOAc . El extracto orgánico se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano (4:1) para proporcionar 4.2 (41%) de (S) -4 -etil 1,1-dimetil 4- (trietilsililoxi) butano-1, 1, 4-tricarboxilato (398) . etapa 2 : Una solución de 398 (3.75 g, 9.46 mmol), 24 (1.63 g, 11.4 mmol), EtOH (30 mi) y NaOEt (3.86 g, 11.4 mmol) se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se templó mediante la adición de 4N de HC1 en dioxano (2.37 mi, 9.46 mmol) y la solución se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Biotage 40 M C18 utilizando un muestreo de C18 cargado utilizando agua) eluyendo con cromatografía de eCH/H20 (de 0 a 60% de MeCN) sobre una columna de 30 volúmenes para proporcionar 1.25 g (37%) de (S) -etil- (4, 6-dihidroxi-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirimidin-5-il) -2-hidroxibutanoato (400): MS m/z (APCI-pos) M+l = 342.1. etapa 3 : Un matraz se cargó con PPh3 (0.807 g, 3.08 mmol), THF anhidro (20 mi) y DEAD (0.655 g, 3.08 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos bajo N2, después se agregó una solución de 400, THF (5 mi) y DMF (5 mi) y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se concentró in vacuo para proporcionar un aceite color naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (SP4 Biotage 40M C18 utilizando un muestreo de C18 Biotage 40) y se eluyó con un gradiente de MeCN/H20 (de 0 a 60% de MeCN) para proporcionar un aceite color amarillo claro que se solidificó bajo alto vacío. El producto crudo se purificó de nuevo mediante cromatografía de Si02 (SNAP 25) eluyendo con DCM/MeOH (95:5) para proporcionar 0.42 g (60%) del (R) -etil- 4-hidroxi-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -6, 7-dihidro-5H-piranoÑ2, 3-d] pirimidina-7-carbocilato (402) obtenido como un aceite transparente: m/z (APCI-pos) M+l = 324.0. etapa : Una solución de 402 (0.500 g, 1.55 mmol) y P0C13 (2.83 mi, 30.9 mmol) se calentó a 100°C durante 3 horas, después se concentró bajo alto vacío para retirar el exceso de P0C13. Se agregó agua y la mezcla resultante se sónico durante 2 minutos. La mezcla se extrajo con DCM, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró a 0.52 g (78%) de (R) -etil 4-cloro-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -6, 7-dihidro-5H-pirano [2 , 3-d] pirimidina-7-carboxilato (404): MS m/z (APCI-pos) M+l = 342.0. etapa 5 : Una solución de 404 (0.525 g, 1.23 mmol) y EtOAc (15 mi) se sometió a ciclos de vacío/purga con nitrógeno, después se agregó Pd/C (0.392 g, 0.369 mmol, 10% Degussa) y la solución se agitó durante 2 horas bajo H2 (globo de H2) . La mezcla se filtró y el sólido se lavó con EtOAc y el filtrado se pasó a través de una frita de 0.45 mieras y después se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con MeOH/DCM (5:95) para proporcionar 0.32 g (77%) de (R) -etil 2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -6, 7-dihidro-5H-pirano [2, 3-d] pirimidina-7-carboxilato (406) como un aceite transparente. MS m/z (APCI-pos) M+l = 308.1. etapa 6 : Una solución de 406 (0.310 g, 1.01 mmol), THF (5 mi), LiOH-H20 (0.0508 g, 1.21 mmol) y agua (1 mi) se agitó durante 3 horas. A la solución se agregaron 4 N de HC1 en dioxano (0.303 mi, 1.21 mmol) y se concentró para proporcionar 0.31 g (95%) de ácido (R) -2- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) - 6 , 7-dihidro- 5H-pirano [2 , 3 -d] pirimidina-7-carboxílico (408) que se utilizó sin purificación adicional: MS m/z (APCI-pos) M+l = 280.1. etapa 7 : Se cargó un vial con 408 (0.050 g, 0.15 mmol), HATU (0.069 g, 0.18 mmol), 68 ) 0.055 g, 0.18 mmol), DIPEA (1 mi) , DCM (2 mi) y D F (1 mi) y se agitó durante 18 horas, a la solución se agregó Na2C03 saturado acuoso (5 mi), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (SNAP 25) eluyendo con DC /MeOH (95:5) para proporcionar 0.041 g (43%) de (R) -N- ( (S) -2 - (ter-butildimetil) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) etil) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -6 , 7-dihidro- 5H-pirano [2 , 3-d] pirimidina-7-carboxamida (410): MS m/z (APCI-pos) M+l = 565.0. etapa 8 : Una solución de 410 (0.041 g, 0.071 mmol), DCM/MeOH (4:1, 3 mi) y 4N de HC1 en dioxano (1 mi) se agitó durante 10 minutos. La reacción se templó mediante la adición de Na2C03 saturado acuoso (5 mi) y la solución se agitó durante 5 minutos. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (SP4 C18 cargada con un muestreo de 12M Biotage) , y se eluyó con un gradiente de MeCH/H20 (de 1 a 60% de MeCN) sobre una columna de 30 volúmenes para proporcionar 0.017 g (52%) de 1-150: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.96 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.35 (t, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 5.14 (d, 1H) , 5.07 (m, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 3.96 (m, 3H) , 3.88 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.46 (m, 1H) , 2.01 (m, 3H) , 1.51 (m, 2H) ; 19F NMR (400 MHz, CDC13) d 114.8 (m) ; MS m/z (APCI-pos) M+l = 451.0.

Ejemplo 76 Ácido 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8-dihidro- 6H-pirido [3 , 4-d] pirimidina-7-carboxílico [4- (4-cloro-3-fluoro-fenoxi) -l-metil-pirrolidin-3-il] -amida (1-151) (ESQUEMA F) etapa 1 : A una solución de ter-butil 2H-pirrol-1 (5H) -carboxilato (25.0 g, 0.148 mol, CASR 73286-70-1) y DCM (300 mi) se agregó MCPBA (38.2 g, 0.221 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se lavó con Na2HS03 (10%, 500 mi) y NaHC03 saturado acuoso (3 x 200 mi) . Las fases orgánicas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 25 g (81%) de ter-6-oxa-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-3 -carboxilato (412) como un aceite color café. etapa 2 : Una mezcla de 412 (2.4 g, 13 mmol) , 4-cloro-3-fluorofenol (3.8 g, 26 mmol), Cs2C03 (10.6 g, 32.5 mmol) , 18-corona-6 (20 mg) y EtOH (25 mi) se calentó a reflujo durante 12 horas. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se dividió entre H20 (100 mi) y EtOAc (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mi) , se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/petróleo éter (1:2) para proporcionar 1.9 g (54%) de trans- (±) -ter-butil-3- (4 -cloro-3-fluorofenoxi) -4-hidroxipirimidina-l-carboxilato (414) como un sólido color blanco: MC-MS (ESI) m/z 276 (M+H-56) . etapa 3 : A una solución de 414 (0.200 g, 0.603 mmol) y EtOAc (20 mi) se agregó ácido 2-yodoxibenzoico (0.675 g, 2.41 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido color blanco se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 0.16 g (80%) de ter-butil 3- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -4-oxo-pirrolidina-l-carboxilato (416) : MC-MS (ESI) m/z 274 (M + H -56) . etapa 4 : A una solución de 416 (1.6 g, 4.9 mmol) y THF anhidro (50 mi) enfriada a -78 °C se agregó por goteo L-selectrida (1.0 M, 15 mi) y después la reacción se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se templó con H20 (30 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) y el extracto se lavó con salmuera (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. La LC-MS indicó aproximadamente 9:1 de dos isómeros. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa utilizando MeCN/NH4OH acuoso al 5% (de 0 a 35%) para proporcionar 0.56 g (35%) de cis- (±) -ter-butil 3- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -4 -hidroxi-pirrolidina-l-carboxilato (418) LC-MS (ESI) m/z 276 (M+H-56) . etapa 5 : A una solución de 418 (0.560 g, 1.69 mmol) y MeOH (10 mi) se agregó una solución metanólica de HCl (4N, 5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente se retiró in vacuo. El residuo se neutralizó con NaHC03 saturado acuoso (20 mi) y se extrajo con DCM/IPA (3:1, 3 x 100 mi) para proporcionar 0.35 g (90%) de cis- (±) -4- (4-cloro-3-fluorofenoxi) pirrolidin-3 -ol (420) como un aceite color amarillo. etapa 6 : A una solución de 420 (0.35 g, 1.52 mmol) y MeOH (5 mi) se agregó HCHO (37% en agua, 0.42 mi, 15.2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se agregó NaCNBH3 (1.43 g, 22.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se templó con NHOH acuoso (50 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 mi) , se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para proporcionar 0.830 g de cis- (±) -4- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -l-metilpirrolidin-3-ol como un aceite color café (422) que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC-MS (ESI) m/z 246 (M+H) . etapa 7 : A una solución de 422 (0.830 g, 3.38 mmol) y DCM (10 mi) se agregó TEA (1.2 mi, 8.1 mmol) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó por goteo MsCl (0.300 mi, 4.05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con DCM (50 mi) y después se templó con H20 (50 mi) . La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mi) y el extracto se lavó secuencialmente con H20 (3 x 50 mi) y salmuera (30 mi) . La fase orgánica se secó y se concentró in vacuo para proporcionar 400 mg de metanosulfonato de cis- (±) -4- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -1-metilpirrolidin-3 -il crudo que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 324 (M+H). etapa 8 : A una solución de 424 (400 mg, 1.24 mmol) y DMF (2.0 mi) se agregó azida de sodio (0.806 g, 12.4 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con H20 (30 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 30 mi) , se secaron (Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 300 mg de trans- (±) -3-azido-4- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -1-metilpirrolidina (426) que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC-MS (ESI) m/z 271 (M+H) . etapa 9 : A una solución de 426 (0.480 g, 1.77 mmol), PPh3 (0.930 g, 3.54 mmol) y THF (10 mi) se agregó H20 (1.0 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 horas. El solvente se retiró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (5:1 DCM/MeOH después 1:1) para proporcionar 85 mg (21% durante 5 etapas) de trans- (±) -4- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -1-metilpirrolidin-3 -amina (428) : LC-MS (ESI) m/z 245 (M+H) . etapa 10: A una solucióOn de 428 (0.085 g, 0.347 mmol) y DCM (15 mi) se agregó TEA (1 mi) y CDI (0.149 g, 0.919 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agregó 28 (0.081 g, 0.35 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El solvente se retiró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC inversa de preparación para proporcionar 31 mg (28%) de 1-151 como un sólido color blanco: LC-MS (ESI) m/z 505 (M+H) .

Ejemplo 77 Ácido 2- ( (2S,4S) -2-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ilamino) -5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] irimidina-7-carboxilico [ (R) -1- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -etil] amida (1-155) etapa 1: A una solución de (2S, 4S) -2- ( (ter-butildimetilsililoxi) metil) -3 , 4 -dihidro-2H-piran-4 -ol (430,3.565 g, 14.59 mmol) (preparada a partir de (2R,3S,4R)-2- (hidroximetil) -3,4-dihidro-2H-piran-3,4-diol de acuerdo con los procedimientos en S.V. Govindan y P. L. Fuchs, J. Org. Chem. , 1988 53-2953-2959) y DCM (25 mi) se agregaron tamices moleculares de 4 Á (7 g) seguido por N-óxido de N-metil morfolina (3.418 g, 29.17 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (0.2563 g, 0.7293 mmol). La reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se pasó a través de un tapón de Si02 y se eluyó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 25% de EtOAc/hexano para proporcionar 3.097 g (87.6 %) de 4323. etapa 2 : Una suspensión de 432 (3.097 g, 12.78 mmol) , Pd/C (0.5439 g, 0.2555 mmol) y EtOAc (30 mi) se agitó y se mantuvo bajo presión de globo de hidrógeno durante 18 horas. La reacción se filtró a través de un tapón de CELITE y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 20% de EtOAc/hexano para proporcionar 2.035 g (65.17%) de 434. etapa 3 : A una solución de 434 (1.885 g, 7.713 mmol) y fenilmetanamina (0.9470 mi, 8.484 mmol) y DCE (40 mi) se agregó NaBH(0Ac)3 (2.288 g, 10.80 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 0 a 3% de MeOH) para proporcionar una mezcla de (2S, S) -N-bencil-2- ( (ter-butildimetilsililoxi) metil) tetrahidro-2H-piran-4-amina (438a, 1.686 g, rendimiento 65.15 %) y la trans (2S , R) -N-bencil-2- ( (ter-butildimetilsililoxi)metil) tetrahidro-2H-piran-4-amina (436a, 1.04 g, rendimiento 40.18 %) . etapa 4 : A una solución de 436a (1.04 g, 3.10 mmol) y EtOH (20 mi) se agregó Pd/C (0.660 g, 0.310 mmol) y la reacción se agitó y se mantuvo bajo presión de globo de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro de membrana de tapa a presión. El filtrado se concentró para proporcionar 664 mg (87.3%) de 436b que se utilizó sin purificación adicional.

La conversión de 438a a (2S, 4S) -2- ( (ter-butildimetilsililoxi)metil) tetrahidro-2H-piran-4 -amina (438b) se llevó a cabo de manera análoga. etapa 5 : La condensación de 438b y 21 puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1 para proporcionar 440. La hidrólisis del Boc (etapa 6) para proporcionar 440 y la condensación con (S) - (4-cloro-3-fluorofenil) (1-metil-lH-pirazol-4-il)metanamina (140) pueden llevarse a cabo de acuerdo con el ejemplo 17 de procedimiento para proporcionar 1-155.

Ejemplo 78 N- ( (S) - (3,4-diclorofenil) (oxazol-5-il) metil) -2- ( (3S, 4S) -3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida (1-156) etapa 1 : A una solución de l-clorometil-4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano bis-tetrafluoroborato (147 g, 414 mmol, Selectfluor) y MeCN/H20 (1:1, 800 mi) enfriada a 0°C en un matraz de fondo redondo de 3 litros se agregó por goteo una solución de 4-metoxi-3 , 6-dihidro-2H-pirano (446, 45.0 g, 394 mmol), CASR 17327-22-9) y MeCN (120 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo antes de retirar el baño y la reacción se agitó durante 1 hora adicional. Después se agregó NaCl sólido (200 g) a la reacción junto con DCM (300 mi) . Después se agregó lentamente una solución saturada de Na2C03 hasta un pH = 10. La mezcla se transfirió en un embudo de separación de 4 litros y se extrajo tres veces en DCM. La capa acuosa se colocó entonces en un extractor continuo de liquido-líquido con DCM y se calentó a 58°C durante 18 horas. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a 20°C en el rotovap. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (de 500.3 a 500:5 de DCM : MeOH) para proporcionar 30 g (64.4%) de 3-fluorodihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (448) . etapa 2 : A una solución de 448 (30 g, 254 mmol) y DCE (800 mi) enfriada a 0°C se agregó fenilmetanamina (29.8 mi, 267 mmol) y la solución se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se agregó NaBH(OAc)3 (75.4 g, 356 mmol) seguido por la adición por goteo de HOAc glacial (14.5 mi, 254 mmol) . La reacción se agitó durante 2 horas y después se vació en 1M de NaOH y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa utilizando un gradiente de MeCN/H20 (de 0 a 40% de MeCN) para proporcionar 39 g (73.4%) del producto cis racémico [(3S,4S)- y (3R,4R)-N- bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina 450a y 450b, respectivamente] .

Los enantiómeros pueden separarse mediante cromatografía en una columna Chiralpal IC, 5 x 25 cm, eluyendo con 10% de IPA (0.1 % de NH4OH)/90% de C02 a una tasa de flujo de 300 ml/min y una temperatura de 40°C. La contrapresión fue de 100 Bar. etapa 3 : A una solución de 450a (3.7 g, 18 mmol) y MeOH (40 mi) a temperatura ambiente se agregó Pd/C (3.8 g, 1.8 mmol) y la suspensión resultante se agitó bajo H2 durante 18 horas. El catalizador se filtró, y se lavó con MeOH. El solvente se concentró para proporcionar 2.1 g (100%) de (3S, 4S) -3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (452): ¾ MR (400 MHz, CDC13) d 4.58-4.44 (m, 1H) , 4.19-4.09 (m, 1H) , 4.05-3.95 (m, 1H) , 3.56-3.38 (m, 2H) , 2.96-2.84 (m, 1H) , 1.88-1.77 (m, 1H) , 1.72-1.65 (m, 1H) .

Puede prepararse N- ( (S) - (3 , 4-diclorofenil) (oxazol-5-il)metil) -2- ( (3S, 4S) -3 -fluorotetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidina-7 (8H) -carboxamida de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1 excepto que en la etapa 3 la tetrahidro-2H-piran-4 -amina se remplazó con 452 para proporcionar 1-156.

Ejemplo 79 Ensayo Enzimático de ERK-2 Los compuestos se probaron en un ensayo enzimático utilizando ERK-2 humano (cinasa mitógeno activada 1) , recombinantemente expresado como una proteína de fusión 6-His n-terminal en E. coli y correspondiente a aa 8-360. El sustrato utilizado fue el péptido Omnia fluorescente S/T17 (Invitrogen de Carlsbad, CA; Cat . K Z1171C) . Los compuestos de prueba se diluyeron en DMSO en diluciones seriales 3 veces a concentraciones finales de lOOx. Además del compuesto, el ensayo contuvo 50 mM de HEPES [pH 7.3], 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0.005% de Triton-X100, 5 nM de ERK-2 -enzima, 6.25 µ? S/T17 de sustrato de péptido y 25 µ? de ATP (correspondiente al Km observado) para un volumen de reacción total de 25 µ? . El ensayo se corrió a temperatura ambiente en una placa de polipropileno de color blanco de 384 pozos (Nunc, Inc. De Naperville, IL; Cat. 267462) recolectando datos cada 50 segundos durante aproximadamente 30 minutos en un lector de placa Envision (PerkinElmer, Inc. De Waltham, MA) ; excitación 340 nm/emisión 495 nm. Los datos recolectados de cada pozo se ajustaron a una línea recta y las tasas resultantes se utilizaron para calcular el porcentaje de control. El porcentaje de control se trazó contra la concentración del compuesto y los valores IC50 se determinaron utilizando un ajuste de cuatro parámetros. La Tabla 2 contiene datos representativos para los compuestos descritos en la presente . Los datos representativos se encuentran en la TABLA 2 (infra) .

Ejemplo 80 Ensayo de Proliferación/viabilidad de Células Las células viables después de una incubación de 3 días (72 horas) con compuestos de ERK se cuantificaron utilizando el ensayo de titulación de célula-viabilidad de célula Blue de Promega.

Materiales y Métodos: Las células HCT116 se colocaron en placas en micro-placas de 96 pozos a una densidad de 1,000 células/pozo. Las células se dejaron unir a la micro-placa durante la noche a 37°C/5% de C02. Después de la unión durante la noche, los compuestos diluidos se agregaron entonces a las células a una concentración final de 0.5% de DMSO. Después de 3 días (72 horas) a 37°C/5% de C02, el número de células viables se determinó utilizando el ensayo de titulación de célula-viabilidad de célula Blue de Promega. Brevemente, el reactivo de titulación de célula Blue se agregó a las células y se incubó durante 1 hora. Después se leyó la fluorescencia (560 nm excitación/590 nm emisión) utilizando un lector de micro-placa de fluorescencia. Se sustrajo el fondo de los pozos inhibidos con ERK de alta concentración. Los datos representativos se encuentran en la TABLA III (infra) .

Ejemplo 81 Ensayo de fosforilación de P90RSK (Ser380) celular La inhibición de la fosforilación de P90RSK(Ser380) P A-estimulada se determinó mediante el siguiente ensayo mecánico celular in vitro, que comprende la incubación de las células con un compuesto durante 1.5 horas y la cuantificación de la señal pP90RDK (Ser380) fluorescente sobre células fijadas y la normalización a la señal GAPDH.

Materiales y Métodos : Las células HepG2 se obtuvieron de ATCC y se cultivaron en DMEM suplementado con suero fetal bovino al 10%. Las células se colocaron en placas de 96 pozos a 35,000 células/pozo y se dejaron unir durante la noche a 37°C/5% de C02) . Los compuestos diluidos se agregaron entonces a una concentración final de 0.5% de DMSO. Después de la incubación de 1.5 horas del compuesto, las células se estimularon con la adición de PMA (forbol 12-miristato 13 -acetato) a una concentración final de 100 mg/ml; La estimulación con PMA fue una incubación de 30 minutos a 37°C/5% de C02. Después de la estimulación de 30 minutos con PMA, las células se lavaron con PBS y se fijaron en formaldehído al 3.7% en P|3S a temperatura ambiente durante 15 a 20 minutos. A esto le siguió otro lavado en PBS y después la permeabilización en 100% de MeOH a temperatura ambiente durante 10 a 15 minutos. Siguiendo la incubación de permeabilización, las células se lavaron en PBS/0.05% de Tween 20, seguido por un bloqueo en amortiguador de bloqueo Odyssey (LI-COR Biosciences) durante al menos 1 hora. Se agregaron a las células anticuerpos para P90RSK(Ser380) fosforilado (Cell Signalling #9335, tnonoclonal de conejo) y GAPDH (Fitzgerald 10R-G109a, monoclonal de ratón) y se incubaron durante la noche a 4°C. Se utilizó el anticuerpo pP90RSK(Ser380) a una dilución de 1:250; se utilizó GAPDH a una dilución de 1:10,000. Después del lavado con PBS/0.05% de Tween 20, las células se incubaron con anticuerpos secundarios etiquetados de manera fluorescente (Anti-conejo Alexa Flour680, Invitrogen Cat #A21109; Anti-ratón IRDye800CW, Rockland Inc., Cat # 610-131-121) durante 1 hora. Se utilizaron ambos anticuerpos secundarios a una dilución de 1:1000. Después las células se lavaron y se analizaron por fluorescencia a ambas longitudes de onda utilizando el sistema de visualización infrarroja Odyssey (LI-COR Biosciences) . La señal de P90RSK (Ser380) fosforilado se normalizó a la señal de GAPDH. Los datos representativos se encuentran en la TABLA III (infra) .

TABLA III Inhibición Análisis Proliferación Comp .

ERK1 Celular2 Celular3 No.

IC50 (µ?) IC50 (µ?) IC50 (µ?) 1-1 0.0011 0.00455 0.301 1-3 0.0038 0.101 1-5 0.0014 0.0473 1-7 0.0015 0.0435 1-9 0.0024 0.0717 1-12 0.0040 0.235 1-15 0.0011 0.0373 0.625 1-16 0.0011 0.0524 2.1 1-17 0.0032 0.281 1-21 0.0016 0.0552 1-23 0.0032 0.493 11-41 0.0154 1.9 11-43 0.0071 0.917 11-50 0.00443 1 11-51 0.0024 0.435 11-61 0.21 21.3 11-64 0.0383 3.1 11-72 0.0072 0.208 11-78 0.0177 1.4 11-95 0.0243 0.551 11-99 0.144 5.6 11-102 0.409 11-111 0.0047 0.693 11-116 0.00233 0.13 11-126 0.0069 0.141 11-136 0.0022 0.464 11-151 0.0528 10 11-171 0.0007 10 11-195 0.0066 0.281 11-200 0.411 1 11-223 0.0057 0.186 11-267 0.0201 28 11-287 0.0023 0.0913 11-288 0.0627 9.5 11-341 0.004 0.371 11-355 0.0075 0.97 11-359 0.0024 0.030 11-366 0.00239 0.091 11-371 0.00315 0.090 11-399 0.00303 0.287 11-400 0.109 1.3 11-415 0.0023 0.0395 1. Ejemplo 79 2. Ej emplo 80 3. Ejemplo 81 Ejemplo 82 Las composiciones farmacéuticas de los Compuestos objetivo para administración a través de varias rutas se prepararon como se decribe en este Ejemplo.

Composición (A) para Administration Oral Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 20.0% Lactosa 79.5% Estearato de 0.5% magnesio Los ingredientes se mezclaron y se suministraron en cápsulas conteniendo aproximadamente 100 mg cada una, teniendo una cápsula aproximadamente una dosis diaraia total.

Composición (B) para Administration Oral Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 20.0% Estearato de magnesio 0.5% Croscarmelosa sódica 2.0% Lactosa 76.5% PVP 1.0% (polivinilpirrolidina) Los ingredienets se combinaron y granularon utilizando un solvente tal como metanol . La formulación se secó entonces y se formuló en tabletas (conteniendo aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina para tabletas apropiada.

Composición (C) para Administration Oral Ingrediente % peso/peso Compouesto activo 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metil parabeno 0.15 g Propil parabeno 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (70% 12.85 g solución) Veegum K (Vanderbilt 1.0 g Co. ) Saborizante 0.035 mi Colorantess 0.5 mg Agua Destilada q.s. para 100 mi Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Formulación Parenteral (D) Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 0.25 g Cloruro de sodio qs para ser isotónica Agua para inyección para 100 mi El ingrediente activo se disuelve en una porción de agua para inyección. Se agrega entonces una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación haciendo la solución isotónica. La solución se completa al peso con el agua para inyección restante, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se empaca bajo condiciones estériles Formulación para Supositorio (E) Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 1.0% Polietilen glicol 1000 74.5% Polietilen glicol 4000 24.5% Los ingresidientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor, y se vacían en moldes conteniendo 2.5 g de peso total .

Formulación Tópica (F) Ingredientes gramos Compuesto activo 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Aceite mineral 5 Petrolato 10 Metil parabeno 0.15 Propil parabeno 0.05 BHA (hidroxi anisol 0.01 butilado ) Agua q.s. 100 Todos los ingredientes excepto el agua se combinan y se calientan a aproximadamente 60 °C con agitación. Se agrega entonces una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y se agraga agua q.s. aproximadamente 100 Las características descritas en la descripción anterior, o en las reivindicaciones siguientes, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para llevar a cabo la función descrita, o de un método o proceso para lograr el resultado descrito, según sea apropiado, pueden utilizarse, por separado o en cualquier combinación de tales características, para realizar la invención en sus diversas formas .

La invención anterior se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y comprensión. Será obvio para el experto en la técnica que pueden llevarse a la práctica cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. En consecuencia, debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Sin embargo, el alcance de la invención debe determinarse no con referencia a la descripción anterior, sino que debe determinarse con referencia a las reivindicaciones anexas siguientes, junto con el alcance total de equivalentes que conceden tales reivindicaciones.

Las patentes, solicitudes publicadas, y la literatura científica referidas en la presente establecen el conocimiento de los expertos en la técnica y se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad en la misma medida en que se indicarían específica e individualmente incorporadas mediante la referencia. Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en la presente y las enseñanzas especificas de esta especificación debe resolverse en favor de la última. De manera similar, cualquier conflicto entre una definición entendida en la técnica de una palabra o frase y una definición de la palabra o frase como se enseña específicamente en esta especificación debe resolverse en favor de la última.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I en dond Z es N y Z3 es CH o C=0; o, Z es CR9 y Z3 es O; Z1 es independientement CH o N; (II) (He) (III) (IV) Z2 es (a) N^CR^Y; (b) la fórmula II en donde X es O, (CH2)i-3 O CH2NReCH2; (c) CH2CR1R2Y; (d) la fórmula III; (e) CH2 CH ( RhRi) Ar; (f) CH2NRjAr en donde Rj es alquilo C1-6 o hidroxialquilo Ci-6 y Ar es opcionalmente fenilo sustituido; (g) la fórmula IV; (h) CH2NRhR£ o (i) la fórmula lie en donde X1 es (CH2)2-3; Re es hidrógeno, alquilo Ci-3, hidroxialquilo Ci-3, alcoxi Ci-3-alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3, acilo Ci-3, bencilo, cianoalquilo Ci-3 o alquilsulfonilo Ci-3; Y es cicloalquilo C3-6, arilo, aralquilo Ci-3, fenoximetilo, o heteroarilo en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, N-alquilo C1-3-indolilo, pirimidinilo, piridinilo, oxazolilo y tiazolilo; Y1 es -Ar, -OAr , -S(O)0-2Ar o - RgAr en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-10, (c) haloalquilo Ci-6 (d) cicloalquilo C3-7/ (e) heteroalquilo Ci_i0 opcionalmente sustituido además por arilo o bencilo, (f) (CH2) 1-3OC (=0)Rf en donde Rf es alquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6 o alcoxi Ci-3-alquilo Ci-3, (g) (CH2) i-3 RcRd en donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, C(=0)Rg, S(=0)2 alquilo Ci-3, hidroxialquilo C2-4, alcoxi Ci-3-alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-3, piridinilo, o pirimidinilo, (h) ciano-alquilo C1-3, (i) alquilsulfonilo Ci-3-alquilo Ci-3, (j) carbamoilo, (k) N-alquilo Ci-3-carbamoilo, (1) N,N-alquilocarbamoilo Ci-3, (m) heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaril -alquilo Ci-3 en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo, 6-oxo-l,6-dihidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, N-alquilo Ci-3-pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, N-alquilo C1-3-triazolilo, y triazinilo, (n) heterociclo o heterociclilo-alquilo Ci-3 dicho heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, N-alquilo Ci-3-pirrolidinilo, N-acilo C1-3-pirrolidinilo, azetidinilo, N-alquilo Ci_3-azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo y N-alquilo Ci-3-piperidinilo en donde dicho heterociclo se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, halógeno, hidroxilo, fenilo y oxo; y (o) (2-metoxietoxi) metilo; R1 y R2 junto con el carbono al cual se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos alquilo Ci-6,- o R1 y Ra junto con los átomos a los cuales se unen forman una amina cíclica en la cual un átomo de carbono puede remplazarse opcionalmente por NRg, 0 o S y la amina cíclica se sustituye opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci_6, halógeno, hidroxilo, fenilo, bencilo u oxo; R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxilo; Ra es (a) hidrógeno o alquilo Ci-3 o (b) R1 y Ra junto con los átomos a los cuales se unen forman una amina cíclica opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, halógeno, hidroxilo, fenilo, bencilo u oxo; Rb se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci-i0, (c) haloalquilo Ci-6, (d) arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo Ci-6, (e) heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaril -alquilo Ci-6 en donde dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de isoxazol, piridinilo, piridona, N-alquilo Ci_3-piridona, pirimidinilo, pirazinilo, pirazol, N-alquilo-pirazolilo, N-bencilpirazolilo, tiazolilo, N-alquilo Ci-6 triazolilo y 2-oxo-tetrahidroquinolin-6-ilo, (f) heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci-6 en donde dicho heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, N-alquilo Ci-6 piperidinilo y N-alquilo Ci_6-2-oxo-pirrolidinilo, (g) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-6 en donde dicho cicloalquilo se sustituye opcionalmente por hidroxilo o halo, (h) heteroalquilo Ci-6, (i) acilo C1-6 y (j) hidroxialquilo Ci-6; cada Rg es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3 ; cada Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo o morfolinilo cada uno opcionalmente sustituido con el anillo de fenilo cuyo anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por halógeno o haloalquilo Ci-3; en donde cada dicho arilo y cada dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, hidroxilo, haloalcoxi Ci-6, alquilotio Ci-6, haloalquilotio Ci-6, acilamino Ci-6, ciano, nitro, ariloxi opcionalmente sustituido o cianoalquilo Ci-3; cada dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-3 o halógeno; cada dicho cicloalquilo se sustituye opcionalmente por de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halógeno, ciano u oxo; cada dicho heteroalquilo se sustituye opcionalmente por fenilo, bencilo o haloalquilo Ci-3.o, un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde : Z y Z1 son N; Z2 es NRaCR1R2Ar ; Z3 es CH2; R1, R3a, R3 , y Ra son hidrógeno; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-i0, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi Ci-3-alquilo Ci-6, (CH2) i-3 R°Rd, pirrolidin-2 -ilo, N-alquilo Ci-3, pirrolidin-2-ilo o heteroarilo; y, Rb es alquilo Ci-i0, haloalquilo C1-10, hidroxialquilo Ci-6, cicloalquilo C4_6 opcionalmente sustituido por un hidroxi 0 heterociclilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R2 es pirazolilo, N-alquilo Ci_3 pirazolilo, oxadiszolilo, tiazolilo o N-tiazolilo Ci-3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde Rb es tetrahidropiranilo, hidroxialquilo Ci_6 o haloalquilo Ci-6.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R1 es hidrógeno y R2 es pirrolidinilo o N-alquilo Ci-3-pirrolidinilo .

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde Rb es tetrahidropiranilo, hidroxialquilo Ci-6, o haloalquilo C1-6.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde : Z y Z1 son N; Z3 es CH2; Z2 es NR^R^Ar; R1, R4, y Ra son hidrógeno ,- Ar es heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-i0, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi C1-3-alquilo Ci-6 (CH2) l NR^*1, pirrolidin-2-ilo, N-alquilo C1-3, pirrolidin-2 -ilo o heteroarilo; R3a y R3b son hidrógeno; y Rb es alquilo Ci-i0, haloalquilo C1-10, hidroxialquilo Ci-6, cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido por hidroxi o heterociclilo .

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde : Z y Z1 son N; Z2 es H; Z3 es CH2; R3a, R3b son hidrógeno; y Rb es alquilo Ci-i0, haloalquilo C1-10, hidroxialquilo Ci-6, cicloalquilo C.6 opcionalmente sustituido por un hidroxi o heterociclilo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde X es CH2 ReCH2, Y1 es Ar y Ar es fenilo opcionalmente sustituido.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en donde Rb es tetrahidropiranilo, hidroxialquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-6.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde X es CH2 ReCH2/ Y1 es -OAr y Ar es fenilo opcionalmente sustituido.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde Rb es tetrahidropiranilo, hidroxialquilo Ci-6 o haloalquilo 01-6.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde X es (CH2)3, Y1 es Ar y Ar es fenilo opcionalmente sustituido.

1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde X es (CH2)3, Y1 es OAr y Ar es fenilo opcionalmente sustituido.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Z es N y Z1 es CH.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en donde: Z2 es NR^R^Ar; R1, Ra, R3a y R3b son hidrógeno; R2 es alquilo Ci-i0, haloalquilo Ci-6, o hidroxialquilo Ci-6; Ar es fenilo opcionalmente sustituido; y Rb es alquilo Ci-io, haloalquilo Ci-i0, hidroxialquilo Cx-6, cicloalquilo C4-S opcionalmente sustituido por un hidroxi 0 heterociclilo.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en donde Rb es tetrahidropiranilo, hidroxialquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-6.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Z3 es O, Z es CR4, y R3a y R3b son hidrógeno.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de 1-1 a 1-156 y II-l a 11-432, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

20. Un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa ERK en una célula que comprende tratar la célula con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

21. Un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa ERK en un paciente con necesidad del mismo que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

22. Un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno hiperfroliferativo en un paciente con necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 22 en donde dicho trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste de adenoma, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidérmico, carcinoma folicular, cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, queratoacantoma, cáncer de riñon, carcinoma de células grandes, leucemias, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón, trastornos linfoides, melanoma y cáncer de piel no de melanoma, síndrome mielodisplásico, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de ovario, carcinoma papilar, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma de células pequeñas, cáncer testicular, tetracarcinomas, cáncer de tiroides y carcinoma indiferenciado .

24. El método de acuerdo con la reivindicación 22 en donde dicho trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste de melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de ovario.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 22 en donde dicho trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste de leucemia mielógena aguda, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielógena crónica, mieloma múltipla y leucemia mieloide.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 22 en donde un compuesto de la reivindicación 1 se co-administra con al menos otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar o disminuir un trastorno hiperproliferaivo .

27. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

28. Un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno inflamatorio en un pacenté con necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. El método de la reivindicación 28, en donde el trastorno inflamatorio se selecciona de artritis, dolor de espalda baja, enfermedad inflamatoria del intestino, y reumatismo .