MX2012011397A - Formulaciones farmaceuticas para el tratamiento de vejiga hiperactiva. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas para el tratamiento de vejiga hiperactiva.

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Abstract

Se describen en el presente composiciones farmacéuticas que comprenden una pluralidad de primeras perlas cada una comprende: un núcleo, una primera capa que comprende policarpina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una segunda capa que comprende un primer polímero. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una pluralidad de segundas perlas cada una comprende: un núcleo y una primera capa que comprende tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Descrito de manera adicional están las formulaciones farmacéuticas que comprenden: a) una pluralidad de las primeras perlas; b) una pluralidad de las segundas perlas; c) una pluralidad de primeras perlas y una pluralidad de las segundas perlas.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE VEJIGA HI ERACTIVA Solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama prioridad a E.U. N° Aplicación Provisional 61/320, 202, presentada el 01 de abril 2010, por Mehdi Paborji, titulada " FORMULACIONES FARMACÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA VEJIGA HIPERACTIVA" , que se incorpora en el presente como referencia en su totalidad.
Campo de la invención La presente invención está en el campo de las formulaciones farmacéuticas, y en formulaciones particulares que comprenden pilocarpina o cevimelina, formulaciones que comprenden un antagonista muscarinico, y formulaciones que comprenden una combinación de pilocarpina o cevimelina y un antagonista muscarinico.
Antecedentes de la descripción Los antagonistas de los receptores muscarinicos , tales como la tolterodina, son conocidos para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Sin embargo, un efecto secundario adverso de estos tratamientos es la boca seca severa. Este efecto secundario significativo causa incomodidad al paciente y reduce enormemente el cumplimiento. El trabajo previo ha demostrado que la combinación de tolterodina o de oxibutinina con pilocarpina, un agonista de receptor muscarinico que aumenta la formación de saliva, puede reducir significativamente los incidentes de sequedad en la boca, mientras que no afecta a la eficacia del antagonista del receptor muscarinico. Véase, por ejemplo, Patente de E.U. Nos. 7,666,894, 7,678,821, y 7,781,472, y la Publicación de Solicitud de E.U. Nos. 2009/0275629 y 2010/0152263, todos los cuales se incorporan en el presente por referencia en su totalidad.
Como se explica en las publicaciones mencionadas, no se puede simplemente tomar un antagonista muscarinico y pilocarpina o cevimelina y esperar obtener la eficacia clínica deseada. El momento de la administración del agonista muscarinico vis-á-vis la administración del antagonista muscarinico tiene que ser ajustada correctamente de modo que el aumento máximo en la formación de saliva debido a la administración del agonista muscarinico se alcanza al mismo tiempo que el máximo sequedad de boca experimentada debido a la administración del antagonista muscarinico. Tomar dos comprimidos en dos momentos diferentes, cuando la diferencia de tiempo entre las dos administraciones tiene que ser exacta, es inconveniente, engorroso, y reduce el cumplimiento del paciente. Por lo tanto, una formulación farmacéutica que solo se necesita cuando el retardo de tiempo deseado y el perfil de liberación se incorporan.
Breve Descripción de la Invención Se describen en el presente composiciones farmacéuticas que comprenden una pluralidad de primeras perlas cada una comprende: un núcleo, una primera capa que comprende pilocarpina, cevimelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda capa que comprende un primer polímero. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una pluralidad de segundas perlas cada uno que comprende: un núcleo, y una primera capa que comprende un antagonista muscarínico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describen formulaciones farmacéuticas que comprenden: a) una pluralidad de primeras perlas; b) una pluralidad de segundas perlas, o c) una pluralidad de primeras perlas y una pluralidad de segundas perlas.
Descripción detallada de las modalidades Los aspectos de la presente invención incluyen formulaciones farmacéuticas que comprenden un antagonista muscarinico en una formulación de liberación inmediata. Una vez ingerido por un sujeto, el antagonista muscarinico en estas formulaciones comienza a liberar en el intestino para ser absorbida sistémicamente en el torrente sanguíneo. Otros aspectos de la presente invención incluyen formulaciones farmacéuticas que comprenden pilocarpina o cevimelina, ambos de los cuales son agonistas muscarínicos . El agonista muscarinico de las formulaciones farmacéuticas está presente en una formulación de liberación inmediata retardada. Una vez ingerido, el agonista muscarinico no se libera durante algún tiempo. Pero una vez que el agonista muscarinico comienza a ser puesto en libertad, se libera inmediatamente .
En algunas modalidades, el antagonista muscarinico de las formulaciones descritas en este documento es un compuesto que se utiliza para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. En ciertas modalidades, el antagonista muscarinico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, tolterodina 5-hidroximetil , fesoterodina, oxibutinina, solifenacina , darifenacina, trospium, imidafenacin, propiverina, y diciclomina .
En el contexto de la presente descripción, "liberación inmediata" o "liberado inmediatamente" significa que ' al menos aproximadamente el 70% del ingrediente farmacéutico de activo ingerido en la forma de dosificación se libera de la formulación farmacéutica dentro de aproximadamente 30-60 minutos de la ingestión de la forma de dosificación. Por "no liberado" o "retardadas liberado" se quiere decir que menos del 20% del ingrediente farmacéutico de activo ingerido en la forma de dosificación se libera de la formulación farmacéutica en el momento de la suscripción del retardo y la liberación se convierte inmediata .
A lo largo de la presente descripción el término "aproximadamente" un valor determinado significa que un rango de valor ± 10%, y preferiblemente un intervalo de valor ± 5%, se contemplan. Asi, por ejemplo, tiene alrededor de 70% del ingrediente farmacéutico activo (API) incluye presente API ser entre 63% y 87%, y preferentemente entre 66.5% y 73.5%, o por medio de otro ejemplo, "aproximadamente 45 minutos" significa que el valor previsto es de entre 40.5 minutos y 49.5 minutos, y minutos preferiblemente entre 42.75 y 47.25 minutos.
Se describen en el presente perlas, o sistemas de múltiples partículas, que comprende un agonista muscarínico, es decir, la pilocarpina o cemiveline, y otras perlas que comprenden un antagonista muscarinica. Contempladas dentro del alcance de la presente descripción están las composiciones farmacéuticas que comprenden perlas de agonista muscarinico, sólo perlas de antagonista muscarinico, o composiciones que comprenden tanto perlas de agonista muscarinico y de antagonista muscarinico. Las perlas únicamente agonistas muscarinicas o antagonistas muscarinicas únicamente pueden administrarse individualmente o en combinación con las perlas u otras formulaciones farmacéuticas que comprenden otros ingredientes activos.
Cuentas Agonista Muscarinico Asi, en un aspecto, descritos en este documento son composiciones farmacéuticas que comprenden una pluralidad de primeras perlas, cada una compuesta: un núcleo; una primera capa que comprende un agonista muscarinico, es decir, la pilocarpina o cemiveline, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una segunda capa que comprende un primer polímero .
En algunas modalidades, el núcleo comprende un polímero. En ciertas modalidades, el polímero del núcleo es un polímero de celulosa. En algunas de estas modalidades, el polímero de celulosa es celulosa microcristalina . En otras modalidades, el núcleo comprende un azúcar. En ciertas modalidades, el azúcar se selecciona del grupo que consiste de glucosa, sacarosa, lactosa, manitol, maltodextrina, xilitol y sorbitol. En otras modalidades, el núcleo comprende dióxido de silicio.
En algunas modalidades, el núcleo se obtiene comercialmente . Un ejemplo de perlas comercialmente disponibles para ser utilizadas como núcleo para las perlas se describe en el presente incluye, pero no se limitan a, esferas de azúcar (por ejemplo, esferas Paular) , núcleos Cellets®, como Cellets® 100, Cellets® 200, Cellets® 350, Cellets® 500, Cellets® 700, o Cellets® 1000 (Glatt Air Techniques Inc., Ramsey NJ) . En otras modalidades, el núcleo se prepara de nuevo, por ejemplo mediante la preparación de una mezcla de polímeros, la extrusión de la mezcla, y esferonizar la mezcla extruida para formar perlas esféricas o semi-esféricas . En algunas modalidades, las perlas son hinchables de tal manera que su exposición a medios acuosos provoca que se hinchen y liberen el ingrediente activo rápidamente y eficientemente.
En algunas modalidades, el núcleo comprende entre aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del peso total de la perla formulada finalmente. En algunas modalidades, el núcleo comprende entre aproximadamente 15% a aproximadamente 40% del peso total de la perla formulada finalmente. En algunas modalidades, el núcleo comprende entre aproximadamente 20% a aproximadamente 30% del peso total de la perla formulada finalmente. En algunas modalidades, el núcleo comprende aproximadamente 20% del peso total de la perla formulada finalmente. En algunas modalidades, el núcleo comprende aproximadamente 25% del peso total de la perla formulada finalmente.
En algunas modalidades, una solución del agonista muscarínico, una misma base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se preparan y se pulveriza después sobre el núcleo y después se secó. El acto de pulverización y secado hace que una capa (la primera capa) de la API (es decir, la pilocarpina o cevimelina) para formar sobre el cordón. En algunas modalidades, la solución comprende un polímero que hace que la API se adhiere de manera más eficiente al núcleo. La cantidad de la presente API en la forma de dosificación se puede controlar mediante el control del espesor de la primera capa y/o por la concentración de la solución que comprende el API. Cuanto más gruesa es la capa de primera, o más concentrada sea la solución de API, más estará presente la API en la forma de dosificación. Una vez que la primera capa se expone a medios acuosos, por ejemplo gástrico o el jugo intestinal, la pilocarpina contenida en el mismo se disuelve inmediatamente en el medio acuoso. Los métodos de aplicar la primera capa de manera uniforme sobre el núcleo son bien conocidos en la técnica.
En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente 2% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente 7% a aproximadamente 25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente el 8% a aproximadamente 15% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende de aproximadamente 8% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende de aproximadamente 10% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende de aproximadamente 12% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende de aproximadamente 15% del peso total de la perla.
En algunas modalidades, la pilocarpina o cevimelina está presente como la base libre. En otras modalidades, la pilocarpina o cevimelina está presente como una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse por reacción de un compuesto de la invención con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse por reacción de un compuesto de la invención con ácidos inorgánicos tales como ácido tartárico, ácido oxólico, "ácido carbónico" para formar la sal de carbonato o bicarbonato del compuesto, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, y similares . Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la invención con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o una sal de potasio, una sal de metal alcalino, tal como calcio o una sal de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, ¦ N-metil-D-glucamina, tris metilamina (hidroximetil ) , y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. En algunas modalidades, la pilocarpina es HCl o nitrato de pilocarpina.
Una vez que la API (pilocarpina, cevimelina, o una sal del mismo) se reviste sobre la perla, la perla está recubierta con una segunda capa. La segunda capa retrasa la exposición de la primera capa a los medios acuosos. La segunda capa comprende al menos un polímero, el primer polímero .
En algunas modalidades, el polímero comprende un primer polímero soluble formador de película. Por "soluble" se entiende que el polímero es soluble en medios acuosos, lo que significa que al menos aproximadamente el 50% del polímero se ha disuelto dentro de una hora después de la exposición a los medios acuosos. Se entiende que algunos polímeros se dispersan en soluciones acuosas. Esta dispersión no es la misma que la disolución. Para un compuesto o polímero que sea soluble, es necesario que haya una concentración del compuesto o polímero en el disolvente que tienen interacciones soluto-solvente, como se entienden en la técnica química.
En algunas modalidades, el primer polímero es un azúcar o un polisacárido . En algunas de estas modalidades, el azúcar o polisacárido se selecciona del grupo que consiste en celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetileeluíosa , carboximetilcelulosa, maltodextrina, sacarosa, almidón modificado, una sal de ácido algínico, gomas solubles, y carragenano. En otras modalidades, el primer polímero es polivinilpirrolidona (PVP) o polivinilpolipirrolidona (PVPP) .
En algunas modalidades, el polímero soluble formador es una mezcla de dos o más polímeros. En algunas modalidades, la mezcla comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC) .
En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 2% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 7% a aproximadamente 25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 8% a aproximadamente 15% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en aproximadamente 8% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en aproximadamente el 10% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en aproximadamente el 12% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en aproximadamente el 15% del peso total de la perla.
En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa está presente entre aproximadamente 1% a aproximadamente 90% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa está presente entre aproximadamente 5% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa está presente entre aproximadamente 10% a aproximadamente 30% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa está presente entre aproximadamente 15% a aproximadamente 25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa está presente entre aproximadamente 20% a aproximadamente 25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa está presente en aproximadamente el 21.50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa está presente en aproximadamente el 22.25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa está presente en aproximadamente el 22.75% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa está presente en aproximadamente el 24.50% del peso total de la perla.
En algunas modalidades, la segunda capa comprende además un polímero formador de película insoluble. Por "insoluole" se entiende que el polímero es insoluble en medios acuosos, lo que significa que máximo aproximadamente 10% del polímero se ha disuelto dentro de una hora después de la exposición a los medios acuosos. La presencia del polímero formador de película insoluble en la capa segunda causa mayor retraso en la exposición de la primera capa a los medios acuosos. El polímero formador de película insoluble y el formador de película soluble forma una matriz de polímero en donde la exposición a los medios acuosos el polímero soluble se disuelve dejando poros en una red de polímero insoluble a través del cual los poros de la API en las capas primeras lixivian hacia fuera en los medios acuosos.
En algunas modalidades, el polímero formador de película insoluble es un polisacárido . En algunas de estas modalidades, el polisacárido se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y gomas insolubles. En otras modalidades, el polímero formador de película insoluble se selecciona del grupo que consiste en un polimetacrilato, un alcohol de polivinilo, goma laca, y acetato ftalato de polivinilo.
En algunas modalidades, la etilcelulosa está presente entre aproximadamente 1% a aproximadamente 90% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la etilcelulosa está presente entre aproximadamente 5% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la etilcelulosa está presente entre aproximadamente 10% a aproximadamente 30% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la etilcelulosa está presente entre aproximadamente 15% a aproximadamente 25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, .la etilcelulosa está presente entre aproximadamente 20% a aproximadamente 25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la etilcelulosa está presente en aproximadamente el 21.50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la etilcelulosa está presente en aproximadamente el 22.25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la etilcelulosa está presente en aproximadamente el 22.75% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la etilcelulosa está presente en aproximadamente el 24.50% del peso total de la perla.
En algunas modalidades, la segunda capa comprende hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa. En algunas modalidades, la relación de hidroxipropilcelulosa a etilcelulosa es de entre aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5 en peso. En algunas modalidades, la relación de hidroxipropilcelulosa a etilcelulosa es de entre aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4 en peso. En algunas modalidades, la relación de hidroxipropilcelulosa a etilcelulosa es de entre aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3 en peso. En algunas modalidades, la relación de hidroxipropilcelulosa a etilcelulosa es de entre aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2 en peso. En algunas modalidades, la relación de hidroxipropilcelulosa a etilcelulosa es aproximadamente 1:1 en peso.
En algunas modalidades, la primera perla comprende además un agente adherente o deslizante. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante es un mineral inerte. Un mineral es un mineral inerte, es decir, un compuesto inorgánico o una sal, que es farmacéuticamente aceptable y que no interfiera con la acción farmacológica del compuesto terapéutico. En algunas modalidades, el mineral inerte es un mineral de magnesio. En otras modalidades, el mineral de magnesio es el silicato de magnesio. En ciertas modalidades, el agente no adherente o deslizante se selecciona del grupo que consiste en Talco, un monoglicérido, un diglicérido, monoestearato de glicerilo, estearato de calcio y estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente entre aproximadamente 2% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente entre aproximadamente 3% a aproximadamente 20% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente entre aproximadamente 4% a aproximadamente 10% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente el 4% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente 4,5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente el 5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente 5,5% del peso total de la perla. ¦ En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente el 6% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente 6,5% del peso total de la perla.
En algunas modalidades, el primer polímero es, o comprende, un excipiente lipídico. El excipiente lipídico puede ser seleccionado del grupo que consiste en behenato de glicerilo, ésteres de glicerol de ácidos grasos, gliceril dibehenato, macrogoglicéridos behenoilo, diestearato de glicerilo, diestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerilo, macrogoglicéridos lauroil, macrogoglicéridos estearoil, productos Abitec, monooleato de glicerilo, di- y mono- de glicéridos cadena media, monocaprilato de glicerilo, tricaprilato de glicerilo/caprato/estearato, aceite vegetal hidrogenado, aceite hidrogenado de semilla de algodón, aceite de soja hidrogenado, aceite de soja hidrogenado y cera de ricino, polioxietileno 8 caprilico/cáprico glicéridos, polioxietileno 6 caprilico/cáprico glicéridos, polioxietileno 32 láurico glicéridos, polioxietileno 6 prop. ésteres de glicol, polioxietileno 7 de coco, glicéridos de polioxietileno 30 glicéridos de coco, glicéridos de coco de polioxietileno 80, estearil éter de polioxipropileno 15, gliceril éter de polioxietileno 26, polioxietileno 35, glicéridos de soja polioxietileno sorbitol 20, miristil éter de polioxipropileno 3, polioxietileno 10, éter cetoestearilico de palma kernelamide dietanolamida, triglicerol mono-oleato, productos de sasol, coco-glicéridos hidrogenados, palmitato de cetilo, trimiristina, tripalmitina, triestearina, aceite de palma hidrogenado, monoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, alcohol cetearilico, alchohol cetilico, triglicéridos cáprico, glicéridos acetilados, cocoato de glicerilo, y polietilenglicol .
En algunas modalidades, la primera perla comprende además un plastificante . En algunas modalidades, el plastificante se selecciona del grupo que consiste de un plastificante a base de ftalato, un trimelitato, un plastificante basado en adipato, un plastificante basado en sebacato, un organofosfato, un maleato, una sulfonamida, glicoles o un poliéter, un acetilado monoglicérido, y un citrato de alquilo.
En algunas modalidades, el plastificante a base de ftalato se selecciona del grupo que consiste de bis (2-etilhexil) ftalato (DEHP), ftalato de diisononilo (DINP) , bis (n-butil) ftalato (DnBP, DBP) , butil bencil ftalato (BBzP), ftalato de diisodecilo (DIDP) , di-n-octil ftalato (DOP o DNOP) , ftalato de diisooctilo (DIOP), ftalato de dietilo (DEP) , ftalato de diisobutilo (DIBP), y di-n-hexil ftalato. En algunas modalidades, el trimelitato se selecciona del grupo que consiste en trimetil trimelitato (TMTM) , tri- (2-etilhexil) trimelitato (TEHTM-MG) , tri- (n-octilo, n-decilo) trimelitato (ATM) , tri - (heptilo, nonilo) trimelitato (LTM) , y n-octil trimelitato (OTM) . En algunas modalidades, el plastificante basado en adipato se selecciona del grupo que consiste de bis (2-etilhexil) adipato (DEHA) , adipato de dimetilo (DMAD), adipato de monometilo (MMAD) , y adipato de dioctilo (DOA). En algunas modalidades, el plastificante basado en sebacato es sebacato de dibutilo (DBS) . En algunas modalidades, el maleato es maleato de dibutilo (DBM) o maleato de diisobutilo (DIBM) . En algunas modalidades, la sulfonamida se selecciona del grupo que consiste en orto o para con N-etil tolueno sulfonamida (ETSA) , N- ( 2-hidroxipropil ) benceno sulfonamida (HP BSA) , y N-(n-butil) benceno sulfonamida (BBSA-NBBS) . En algunas modalidades, el organofosfato es fosfato de tricresilo (TCP) o fosfato de tributilo (TBP) . En algunas modalidades, el glicol o poliéter se selecciona del grupo que consiste de trietilenglicol dihexanoate (3G6, 3GH) , tetraetilenglicol diheptanoato (4G7), y polietilenglicol . En algunas modalidades, el citrato de alquilo se selecciona del grupo que consiste en citrato de trietilo (TEC) , citrato de acetil trietilo (ATEC) , citrato de tributilo (TBC) , citrato de acetil tributilo (ATBC) , citrato de trioctilo (TOC) , citrato de trioctilo acetilo ( COTA) , citrato de trihexilo (THC) , citrato de trihexilo acetilo (ATHC) , butirilo trihexilo citrato (BTHC, trihexilo o-butiril citrato) , y el citrato de trimetilo (TMC) . En algunas modalidades, el plastificante se selecciona del grupo que consiste de sebacato de dibutilo, polietilenglicol, glicerina, triacetina, ftalato de dietilo, propilenglicol, citrato de trietilo, aceite mineral, un monoglicérido acetilado, y ácido oleico.
En algunas modalidades, el plastificante está presente entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente entre aproximadamente 2% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente entre aproximadamente 3% a aproximadamente 20% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente entre aproximadamente 4% a aproximadamente 10% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 4% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 4.5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 5.5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 6% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 6.5% del peso total de la perla.
En algunas modalidades, el peso de la segunda capa está entre aproximadamente 50% a aproximadamente 300% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa. En algunas modalidades, el peso de la segunda capa está entre aproximadamente 75% a aproximadamente 250% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa. En algunas modalidades, el peso de la segunda capa es de aproximadamente 75% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa. En algunas modalidades, el peso de la segunda capa es de aproximadamente 100% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa. En algunas modalidades, el peso de la segunda capa es de aproximadamente 125% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa. En algunas modalidades, el peso de la segunda capa es de aproximadamente 150% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa. En algunas modalidades, el peso de la segunda capa es de aproximadamente 175% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa. En algunas modalidades, el peso de la segunda capa es de aproximadamente 200% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa. En algunas modalidades, el peso de la segunda capa es de aproximadamente 225% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa. En algunas modalidades, el peso de la segunda capa es de aproximadamente 250% del peso de la perla antes de la aplicación de la segunda capa.
Perlas de Antagonista Muscarínieo En otro aspecto, descritos en este documento son composiciones farmacéuticas que comprenden una pluralidad de segundas perlas cada uno 'que comprende: un núcleo; y una primera capa que comprende un antagonista muscarinico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
En algunas modalidades, el antagonista muscarinico está presente como la base libre. En otras modalidades, el antagonista muscarinico está presente como una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables se definen anteriormente. En algunas modalidades, el antagonista muscarinico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, tolterodina 5-hidroximetil , fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, darifenacina, trospium, imidafenacin, propiverina, y diciclomina. En algunas modalidades, la tolterodina es el tartrato de tolterodina. En otras modalidades, la oxibutinina es cloruro de oxibutinina.
En algunas modalidades, el núcleo de la pluralidad de las segundas perlas está compuesto por el mismo material que el núcleo de la pluralidad de las primeras perlas, discutido anteriormente.
En algunas modalidades, el núcleo comprende entre aproximadamente 10% a aproximadamente 90% del peso total de la perla formulada finalmente. En algunas modalidades, el núcleo comprende entre aproximadamente 25% a aproximadamente 85% del peso total de la perla formulada finalmente. En algunas modalidades, el núcleo comprende entre aproximadamente 40% a aproximadamente 80% del peso total de la perla formulada finalmente. En algunas modalidades, el núcleo comprende aproximadamente 80% del peso total de la perla formulada finalmente. En algunas modalidades, el núcleo comprende aproximadamente el 75% del peso ^total de la perla formulada finalmente. En algunas modalidades, el núcleo comprende aproximadamente 85% del peso total de la perla formulada finalmente.
En algunas modalidades, una solución de la API (es decir, el antagonista muscarínico) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara y se pulverizó después sobre el núcleo y después se secó. El acto de pulverización y secado hace que una capa (la primera capa) de la API se forme sobre el cordón. En algunas modalidades, la solución comprende un polímero que hace que la API se adhiera de manera más eficiente hacia el núcleo. La cantidad de la presente API en la forma de dosificación se puede controlar mediante el control del espesor de la primera capa. Cuanto más gruesa es la capa de la primera API más está presente en la forma de dosificación. Una vez que la primera capa se expone a medios acuosos, por ejemplo gástrico o el jugo intestinal, la tolterodina contenida en el mismo se disuelve inmediatamente en el medio acuoso. Los métodos para aplicar la primera capa de manera uniforme sobre el núcleo se conocen bien en la técnica.
En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente 2% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente 4% a aproximadamente 25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente 5% a aproximadamente 15% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende entre aproximadamente 5.5% a aproximadamente 10% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende de aproximadamente 6% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende de aproximadamente 6.5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende de aproximadamente 7% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la primera capa comprende de aproximadamente 8% del peso total de la perla.
En algunas modalidades, la primera capa comprende una película soluble formadora de polímero, como se define anteriormente .
En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 2% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 7% a aproximadamente 25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente entre aproximadamente 8% a aproximadamente 15% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en aproximadamente 8% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en aproximadamente el 10% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en aproximadamente el 12% del peso total de la perla. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en aproximadamente el 15% del peso total de la perla .
En algunas modalidades, la segunda perla comprende además un agente adherente o deslizante, como se define anteriormente. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente entre aproximadamente 2% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente entre aproximadamente 3% a aproximadamente 20% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente entre aproximadamente 4% a aproximadamente 10% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente 3% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente 3.5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente el 4% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente 4.5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente el 5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el agente adherente o deslizante está presente en aproximadamente 5.5% del peso total de la perla.
En algunas modalidades, la primera capa comprende además un excipiente lipidico. El excipiente lipidico puede ser seleccionado del grupo que consiste en behenato de glicerilo, ésteres de glicerol de ácidos grasos, gliceril dibehenato, macrogoglicéridos behenoilo, diestearato de glicerilo, diestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerilo, macrogoglicéridos lauroil, macrogoglicéridos estearoil, productos Abitec, monooleato de glicerilo, mono y di- glicéridos de cadena media, monocaprilato de glicerilo, tricaprilato de glicerilo/caprato/estearato, aceite vegetal hidrogenado, aceite hidrogenado de semilla de algodón, aceite de soja hidrogenado, aceite de soja hidrogenado y cera de ricino, polioxietileno 8 caprilico/cáprico glicéridos, polioxietileno 6 caprílico/cáprico glicéridos, polioxietileno 32 láurico glicéridos, polioxietileno 6 prop. ésteres de glicol, polioxietileno 7 de coco, glicéridos de polioxietileno 30, glicéridos de coco, glicéridos de coco de polioxietileno 80, polioxipropileno 15 estearil éter, gliceril éter de polioxietileno 26, polioxietileno 35, glicéridos de soja polioxietileno sorbitol 20, polioxipropileno 3 miristil éter, polioxietileno 10, éter cetoestearilico de palma kernelamide dietanolamida, triglicerol mono-oleato, productos de sasol, coco-glicéridos hidrogenados, palmitato de cetilo, trimiristina, tripalmitina, triestearina, aceite de palma hidrogenado, monoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, alcohol cetearilico, alchohol cetilico, triglicéridos cáprico, glicéridos acetilados, cocoato de glicerilo, y polietilenglicol .
En algunas modalidades, la segunda perla comprende además un plastificante, como se define anteriormente. En algunas modalidades, el plastificante es polietilenglicol. En ciertas modalidades, el polietilenglicol es PEG 400.
En algunas modalidades, el plastificante está presente entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 40% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente entre aproximadamente 0.2% a aproximadamente 2% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 0.1% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 0.15% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 0.2% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 0.25% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 0.3% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 0.35% del peso total de la perla. En algunas modalidades, el plastificante está presente en aproximadamente el 0.4% del peso total de la perla.
En algunas modalidades, las segundas perlas comprenden además una segunda capa. En algunas modalidades, la segunda capa comprende ingredientes similares a la primera capa, expuestos anteriormente, excepto que la segunda capa no tiene ninguna API. En algunas modalidades, la primera capa y la segunda capa tienen un conjunto idéntico de los ingredientes, mientras que en otras modalidades, las capas primera y segunda tienen diferentes combinaciones de ingredientes.
Formulaciones Farmacéuticas En otro aspecto, se describen en el presente formulaciones farmacéuticas que comprenden una de las siguientes combinaciones de las perlas anteriores: a) una pluralidad de las primeras perlas; b) una pluralidad de las segundas perlas, o c) una pluralidad de las primeras perlas y una pluralidad de las segundas perlas.
Las formulaciones farmacéuticas descritas contienen un número suficiente de perlas para proporcionar una dosis única administrable a un sujeto. En algunas modalidades, una única dosis administrativa para el agonista muscarinico es entre 0.5-50 mg. En ciertas modalidades, una sola dosis administrable de la pilocarpina se selecciona del grupo que consiste de 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 10 mg, 11 mg, y 12 mg . En otras modalidades, una sola dosis administrable de cevimelina se selecciona del grupo que consiste de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, y 60 mg. En ciertas modalidades, una sola dosis administrable para el antagonista muscarinico es entre 0.1-100 mg. En ciertas modalidades, una dosis administrativo único se selecciona entre el grupo que consiste en 0.1 mg, 0.2 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg , 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg , 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 30 mg, y 60 mg.
En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas están en forma de cápsulas. Las cápsulas pueden incluir cápsulas duras hechas de gelatina, cápsulas de ajuste, por ejemplo las hechas de hidroxipropilmetilcelulosa, bandas cápsulas de ajuste, asi como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol.
En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas están en forma de popotes en dosis para beber. En algunas modalidades, las perlas se llenan en un popote y un paciente posteriormente bebe el liquido a través del popote, y a través del proceso de bebida, el liquido se arrastra a través del popote que trae las perlas en la boca junto con el liquido.
En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas están en forma de bolsitas secas. En algunas modalidades, las perlas son rociadas sobre alimentos o en una bebida del sobre seco, y por via oral. Para que la dosificación sea eficaz, las perlas descritas se envasan en una bolsa sobre, junto con excipientes adicionales que se necesitan para formar una suspensión fácilmente dispersable. Cuando se abre la bolsa y el contenido se vierte sobre el alimento o en una bebida, las perlas y excipientes adicionales se mezclan con la comida o la bebida, y formar una dispersión aceptable que es ingerido por el sujeto. Los excipientes, tales como salivantes y deslizantes, se añaden de los contenidos a ser ingeridas con un mínimo de masticación para que los recubrimientos no se rompan en la boca.
En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas están en forma de bolsitas listas para usarse. En algunas modalidades, las perlas se mezclan previamente con una sustancia comestible de alimentos de alta viscosidad (por ejemplo, yogurt, o gel energético) , y todo el contenido del paquete se toma oralmente. Los excipientes, tales como salivantes y deslizantes, se añaden de los contenidos a ser ingeridas con un mínimo de mascar para que los recubrimientos no se rompan en la boca.
En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas están en forma de suspensiones. En algunas modalidades, las suspensiones comprenden ingredientes tales como glicerina, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sódica, solución de sorbitol, goma de xantano, y similares, y colorantes y aromas diferentes para hacer que la suspensión palatable para uso pediátrico o geriátrico.
En algunas modalidades, las primeras perlas descritas anteriormente, que tiene la pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y las capas primera y segunda, se recubren con una tercera capa que comprende tolterodina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La tercera capa es la misma que, o similar a, la primera capa de · las segundas perlas discutidas anteriormente. En ciertas modalidades, la perla primera cubierta de tolterodina se recubre adicionalmente con una cuarta capa, que es la misma que, o similar a, la segunda capa de las segundas perlas discutidas anteriormente.
Ejemplos Ejemplo 1: Los Materiales Utilizados en el Proceso de Fabricación de Perlas Las materias primas enumeradas en la Tabla 1 fueron utilizadas en la producción de la pilocarpina y perlas de tolterodina.
Tabla 1. Los componentes utilizados para la producción de erlas .
El equipo mencionado en la Tabla 2 fue utilizado para la preparación de los perlas.
Tabla 2. Equipo Utilizado para la Producción de Perla Equipo Fabricante Ubicación Vector cama de fluido FLM-1 Marión, IA Corporation cama de fluido FLM-3 Vec or Marión, IA Corporation Extruaor DG-L1 LCI Charlotte, NC Eaferonizador QJ-230 LCI Charlotte, NC Patteraon Este de Mezclador Master V- Kelly Stroudaburg, PA Encapsulador En Cap Dott. Bonapace Milán, Italia Automático « C.
Encapaulador Manual Ca auge1 Greenwood, SC ProRellenador 100 Humedecedor Portátil DRI-EAZ Bur1ington, WA Ejemplo 3: Determinación de Velocidad de Disolución Este método describe el procedimiento para la determinación de la velocidad de disolución de la pilocarpina HCl y formulaciones de combinación de tartrato tolterodina mediante el uso de una fase inversa, gradiente, cromatografía de líquidos (HPLC) de alta presión, usando técnicas bien conocidas en la arte.
Las soluciones de cepa de HCl pilocarpina y tartrato de tolterodina se prepararon como patrones de trabajo. Las perlas que contenían clorhidrato de pilocarpina y tartrato de tolterodina se mezclan separadamente con un volumen fijo de 0.1 N HCl. En los puntos fijos de tiempo después de la mezcla se ha iniciado, las alícuotas de las mezclas de disolución se inyectó en HPLC seguido por varias partes alícuotas de las normas de trabajo. Las cantidades de entidades de tolterodina y pilocarpina liberadas (disueltas) de formulaciones se calcularon utilizando las correspondientes áreas pico de tolterodina y pilocarpina.
Un método USP 2 Paddles con las siguientes condiciones se empleó para determinar la disolución de diversas formulaciones .
Medios de disolución: 0.1 N HC1 Velocidad de agitación: 50 RPM Temperatura de buque: 37 °C + 0.5°C Volumen de la muestra: 1.0 mL Volumen Disso: 500 mL Ejemplo 3: Formación de perlas Las perlas se producen por perlas de fármacos capas de celulosa microcristalina con sistemas acuosos, revestimiento celulósicos que contienen clorhidrato de pilocarpina o tartrato de tolterodina. Las perlas se formulan en unidades de dosis individuales. Las formulaciones de revestimiento se muestran en las Tablas 3 y 4 a continuación: Tabla 3. Muestra A: tartrato de tolterodina capas de Fármacos .
Coaponente mg/u idad *P/P Perlas Celulosa 25.0 79.4 Microcristaliña Tolterodina Tartrato 2.0 6.3 HPMC 3.1 9.8 Talco 1.1 3.5 PEG 400 0.3 1.0 Total 31.5 100.0 Tabla 4. Muestra B: Capa de Fármaco HCl Pilocarpinea: Componente mg/unidad %p/p Perlas Celulosa Microcriatali a 27.5 50.0 Pilocarpina HCl 11.0 20.0 HPMC 11.0 20.0 Talco 5.5 10.0 Total 55.0 100.0 Las soluciones de recubrimiento se aplicaron a los Comprimidos de Celulosa Microcristalina (MCC) utilizando una cama de fluido FLM-1 de Vector con una configuración de recubrimiento de urster. Las camas se llenaron manualmente en cápsulas de gelatina de tamaño 2 y probadas por la disolución utilizando el procedimiento del Ejemplo 2. Los datos de disolución de las camas en capas de fármaco se muestran en las Tablas 5 y 6: Tabla 5. Muestra A: Datos de Liberación de Tartrato de Tolterodina % Disuelto en Punto Tieapo (¦in> Recipier.be # 0 5 12 20 10 45 60 VI 0 77 109 113 113 114 114 V2 0 71 100 104 106 108 10B va 0 45 96 106 111 113 113 V 0 43 100 109 112 113 113 vs 0 61 100 105 íoa 110 110 V6 0 4S 92 107 111 113 113 Promedio 0 56 99 107 110 111 112 3D 0 15.1 5.7 3.2 2.5 2.4 2.3 R3D 0.00% 26.73% 5.74% 2.96% 2.29% 2.17% 2.04% Tabla 6. Muestra B: Datos Liberadores de Pilocarpina HCl ¾ Disuelto en Ponto Tiempo (min) Reciplente « 0 10 20 30 45 60 VI 0 100 104 IOS 105 105 V2 0 99 106 106 106 106 V3 0 102 106 107 106 106 V4 0 101 106 106 107 107 V5 0 105 108 108 108 108 V6 0 93 109 109 109 109 Promedio 0 100 107 107 107 107 SD 0 4.0 1.8 1.5 1.5 1.5 % SD 4.0% 1.7% 1.4% 1.4% 1.4% Los dos tipos de cuentas de fármacos en capas eran de primera revestido. Las perlas de tolterodina se recubrieron con una capa delgada, de liberación inmediata sistema de recubrimiento basado en HPMC para asegurar que no tartrato de tolterodina se perdió de la erosión. La capa de acabado para las perlas de clorhidrato de pilocarpina fue desarrollada en 2-5 rondas de desarrollo.
Ejemplo 4: Formación de perlas El desarrollo en este ejemplo centrado en el uso de varios tipos y grados de polímeros celulósicos con el fin de formar una barrera semi-permeable que podría retrasar la liberación. Todos los recubrimientos aplicados eran en las ganancias de peso relativamente bajo, no superior al 50%. Se determinó que la aplicación de altas ganancias de peso producido el perfil deseado de liberación retardada. Las formulaciones y los perfiles de liberación se resumen en la Tabla 7 a continuación.
Tabla 7. Formulaciones Componente Referencia ole Película % p/p HPMC 606 40 A EC N10 40 laico 20 HPC EF 24 C EC N7 56 laico 20 HPC EF 32 D EC N7 48 laico 20 HPC EF 24 E EC N10 56 Talco 20 ir HPC EF 87 G Plasacril 13 EC N7 90.9 G Sebacato Dibutilo 9.1 EC N10 90.9 H Sebacato Dibutilo 9.1 Los datos de disolución de las perlas de la Muestra F y G, obtenidas utilizando el procedimiento del procedimiento del Ejemplo 2, se muestran en las Tablas 8 y 9: Tabla 8. Datos de Disolución Muestra F % Disuelto en Punto Tioyo (»in> Recipiente » 0 10 20 30 45 eo 75 90 120 Infinito 0 9 43 71 84 89 96 99 101 101 V2 0 9 50 77 92 95 96 97 97 97 Promedio 0 9 49 74 8B 92 96 9S 99 99 3D 0 0.0 1.4 4.2 5.7 4.2 0.0 1.4 2.8 2.B %RSD 0.0% 2.9% 5.7% 6.4% 4.6% 0.0% 1.4% 2.9% 2.9% Tabla 9. Datos de Disolución de Muestra G *: El porcentaje se refiere a diferente grosor de película.
Ejemplo 5: Formación de perlas En este ejemplo, las perlas hinchables que contienen clorhidrato de pilocarpina fueron producidas. En primer lugar, las perlas de placebo se produjeron con el fin de comparar dos comunes súper desintegrantes. El criterio para la selección super-desintegrante fue aumento de volumen según se colocaron las perlas en 0.1 N HC1. Las formulaciones y los resultados son a continuación los siguientes en la Tabla 9: Tabla 9. Formulaciones de perlas Placebo Se produjeron dos formulaciones de perlas HCL de pilocarpina hinchables, con cantidades diferentes de pilocarpina. Estas perlas se cubrieron posteriormente con el mismo sistema de recubrimiento basado en etilcelulosa y se probaron para disolución. Las formulaciones y resultados se establecieron a continuación en la Tabla 10.
Tabla 10. Formulaciones de perlas hinchables Pilocarpina HC1 Referencia de Experimento Com onente ¾ P/P Celulosa Microcristalina 40.6 Lactosa 40.6 perla K Croacarmelloaa de Sodio 8.8 Pilocarpina HC1 10.0 Celulosa Microcristalina 43.1 perla L Lactosa 43.1 Crospovidona 8.6 Pilocarpina HC1 5.0 Formulación Etilceluloaa N7 90.9 de recubrimiento K y L Seba ato Dibutilo 9.1 Como se muestra en los datos de disolución en la Tabla 11, las formulaciones tuvieron la liberación retrasada deseada, obtenida utilizando el procedimiento del ejemplo 2.
Tabla 11. Datos de Disolución de Muestras K y L Ejemplo 5: Formación de perlas En este ejemplo se centró en núcleos de celulosa microcristalina en capas de fármacos de recubrimiento con polímeros celulósicos a las ganancias de peso altas (hasta 200%). La formulación de revestimiento primero consistía en un polímero soluble, hidroxipropilcelulosa (HPC) , que forma un hidrogel que la liberación de los retrasos. La segunda formulación consistió en una proporción de 1:1 de HPC y etilcelulosa . El grosor de ambos tipos de películas directamente correlacionadas con el retraso en la liberación del clorhidrato de pilocarpina. Las formulaciones para cada prototipo se muestran a continuación en la Tabla 12.
Tabla 12. Recubrimientos de alta ganancia de peso de celulosa .
Las perlas que tienen las ganancias de peso se produjeron los siguientes: 75%, 100%, 125%, 150%, 175% y 200%. Este conjunto de perlas exhibió una amplia gama de tiempos de retardo, seguido por la liberación inmediata. El retraso en la liberación se controla por el espesor de la película. Los datos de disolución obtenidos, usando el procedimiento del Ejemplo 2, se muestran en las Tablas 13 y 14.
Tabla 13. Las muestras M y N Datos de disolución.
Dxsuelto en Punto Tiempo (rain) Descripción de Muestra 0 5 12 20 30 45 60 75 Infinito M-l (75%) 0 0 0 12 76 94 96 98 98 M-2 (100%) 0 0 0 1 33 90 95 96 96 N-l (125%) 0 0 0 0 2 74 98 100 100 N-2 (150%) 0 0 1 0 0 27 89 98 99 N-3 (175%) 0 0 0 0 0 6 68 96 99 N-4 (200%) 0 0 0 1 0 1 28 83 93 Tabla 14. Datos de Disolución Muestra 0 Ejemplo 6: Formación de perlas Cevimelina Las perlas de cevimelina se producen sustancialmente de la misma manera como perlas de pilocarpina, tal como se describe anteriormente, excepto que cevimelina se utiliza en lugar de la pilocarpina.
Ejemplo 7: Formación del antagonista muscarinico perlas Las perlas que contienen un antagonista muscarinico seleccionado de entre el grupo, constituido por el antagonista muscarinico se selecciona del grupo que consiste en 5-hidroximetil tolterodina, la fesoterodina , oxibutinina, solifenacina, darifenacina, trospium, imidafenacin, propiverina, y diciclomina se preparan sustancialmente de la misma manera como las perlas de tolterodina, como se describe anteriormente, excepto que el antagonista muscarinico especifico se utiliza en lugar de la tolterodina.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de primeras perlas que cada una comprende: un núcleo; una primera capa que comprende pilocarpina, o cevimelina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y una -segunda capa que comprende un primer polímero .
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo comprende un polímero de celulosa, o dióxido de silicón, o un azúcar, seleccionado del grupo que consiste de glucosa, sacarosa, lactosa, manitol, xilitol y sorbitol.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo comprende entre aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del peso total de las perlas finalmente formuladas.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera capa comprende entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer polímero comprende un polímero soluble de formación de película seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, maltodextrina, sacarosa, almidón modificado, una sal de ácido algínico, carragenina, polivinilpirrolidona (PVP) o polivinilpolipirrolidona (PVPP) .
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la segunda capa comprende además un polímero formador de película insoluble seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa, celulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, gomas insolubles, un polimetacrilato, un polivinil alcohol, goma laca, y polivinil acetato ftalato.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la perla además comprende un agente no adherente o deslizante seleccionado del grupo que consiste de talco, gliceril monoestearato, calcio estearato, y magnesio estearato.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la perla además comprende un plastificante seleccionado del grupo que consiste de un plastificante basado en ftalato, un trimelitato, un plastificante basado en adipato, un plastificante basado en sebacato, un organofosfato, un maleato, un sulfonamido, glicoles o poliéter, un monoglicerido acetilado y un citrato de alquil.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera capa además comprende un excipiente lipido seleccionado del grupo que consiste de behenato de gliceril, ésteres glicerol de ácidos grasos, dibehenato gliceril, macrogoglicéridos behenoilo, diestearato de gliceril, diestearato de glicerol, palmitoestearato de gliceril, macrogoglicéridos lauroil, macrogoglicéridos estearoil, productos Abitec, mono-oleato gliceril, mono-y diglicéridos de cadena media, monocaprilato gliceril, tricaprilato gliceril/caprato/estearato, aceite vegetal hidrogenado, aceite hidrogenado de semilla de algodón, aceite de soja hidrogenado, aceite de soja hidrogenado y cera de ricino, polioxietileno 8 glicéridos caprilico/cáprico, polioxietileno 6 caprílico/glicéridos cáprico, glicéridos de polioxietileno 32 láurico, ésteres de glicol polioxietileno 6 prop., polioxietileno, glicéridos de coco, 7 de polioxietileno 30 glicéridos de coco, glicéridos de coco de 80 polioxietileno, estearil éter de polioxipropileno 15, gliceril éter de polioxietileno 26, glicéridos de soja polioxietileno 35, sorbitol 20 de polioxietileno, miristil éter de polioxipropileno 3, éter cetoestearilico de polioxipropileno 10, palma kernelamide dietanolamida, triglicerol mono-oleato, productos de sasol, coco-glicéridos hidrogenados, palmitato de cetilo, trimiristina, tripalmitina, triestearina, aceite de palma hidrogenado, monoestearato de gliceril, estearato de gliceril, alcohol cetearilico, alchohol cetilico, triglicéridos cáprico, glicéridos acetilados, cocoato de gliceril, y polietilenglicol .
10. Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de segundas perlas cada una comprende: un núcleo, y una primera capa que comprende un antagonista muscarinico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el antagonista muscarinco se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, 5-hidroximetil tolterofina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, darifenacina, trospium, imidafenacina, propiverina y diciclomina.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo comprende un polímero celuloso o dióxido de silicón o un azúcar seleccionado del grupo que consiste de glucosa, sacarosa, lactosa, manitol, xilitol y sorbitol.
13-, La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el núcleo comprende entre aproximadamente 10% a aproximadamente 90% del peso total de la perla formulada finalmente.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la primera capa comprende entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del peso total de la perla.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el primer polímero comprende un polímero formador de película soluble seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, maltodexrina, sacarosa, almidón modificado, una sal de ácido algínico, carragenina, polivinilpirrolidona (PVP) o polivinilpolipirrolidona (PVPP) .
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la perla además comprende: un agente no adherente o deslizante seleccionado del grupo que consiste de Talco, gliceril monoestearato, calcio estearato, y magnesio estearato, y un plastificante seleccionado del grupo que consiste de un plastificante basado en ftalato, un trimelitato, un plastificante basado en adipato, un plastificante basado en sebacato, un organofosfato, un maleto, un sulfonamido, glicoles o poliéter, un monoglicerido acetilado y un citrato de alquilo.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende además una segunda capa, que comprende un polímero formador de película soluble.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la primera capa comprende además un excipiente lipido seleccionado del grupo que consiste de gliceril behenato, ásteres glicerol de ácidos grasos, gliceril dibehenato, macrogoglicéridos behenoilo, gliceril diestearato, diestearato de glicerol, palmitoestearato de gliceril, macrogoglicéridos lauroil, macrogoglicéridos estearoil, productos Abitec, gliceril mono-oleato, de cadena media mono-y diglicéridos , gliceril monocaprilato, gliceril tricaprilato / caprato / estearato, aceite vegetal hidrogenado, aceite hidrogenado de semilla de algodón, aceite de soja hidrogenado, aceite de soja hidrogenado y cera de ricino, polioxietileno 8 glicéridos caprílico / cáprico, polioxietileno 6 caprílico / cáprico glicéridos, glicéridos de polioxietileno 32 láurico, polioxietileno 6 prop. glicol ésteres de polioxietileno, glicéridos de coco, 7 de polioxietileno 30 glicéridos de coco, glicéridos de coco de polioxietileno 80, estearil éter de polioxipropileno 15, gliceril éter de polioxietileno 26, glicéridos de soja de polioxietileno 35, polioxietileno sorbitol 20, miristil éter de polioxipropileno 3, éter de polioxipropileno 10 cetoestearilico, palma kernelamide dietanolamida , triglicerol mono-oleato, productos de sasol, coco-glicéridos hidrogenados, palmitato de cetilo, trimiristina, tripalmitina, triestearina, aceite de palma hidrogenado, monoestearato de gliceril, estearato de gliceril, alcohol cetearilico, alchohol cetilico, triglicéridos cáprico, glicéridos acetilados, cocoato de gliceril, y polietilenglicol .
19. Una formulación farmacéutica que comprende: a) una pluralidad de las primeras perlas de conformidad con la reivindicación 1; b) una pluralidad de las segundas perlas de conformidad con la reivindicación 10; c) una pluralidad de las primeras perlas de conformidad con la reivindicación 1 y una pluralidad de las segundas perlas de conformidad con la reivindicación 10;
20. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, que comprende: a) pilocarpino o cevimelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis entre 0.5-50 mg ; y b) un antagonista muscarinico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis entre 0.1-100 mg.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE044653T2 (hu) 2009-07-22 2019-11-28 PureTech Health LLC Készítmények olyan rendellenességek kezelésére, amelyek muszkarin-receptor aktiválással enyhíthetõk
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
SG174658A1 (en) 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
US20120289564A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of oxybutynin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20120289560A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20120289561A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of fesoterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20120289562A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of darifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
BR112013028755A2 (pt) * 2011-05-10 2017-01-31 Theravida Inc combinações de solifenacina e estimulantes salivares para o tratamento de bexiga hiperativa
KR20140045379A (ko) * 2011-05-10 2014-04-16 테라비다, 인코포레이티드 과민성 방광을 치료하기 위한 트로스피움과 타액 자극제의 복합제
US20120289563A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of imidafenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
WO2012154892A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of propiverine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20130296392A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Theravida, Inc. Methods for the treatment of overactive bladder
WO2014059309A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Theravida, Inc. Pharmaceutical formulations of pilocarpine
JP6841834B2 (ja) * 2016-01-20 2021-03-10 テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. 多汗症の処置のための方法および組成物
KR20180003340A (ko) * 2016-06-30 2018-01-09 한미약품 주식회사 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CA3180743A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Karuna Therapeutics, Inc. Composition comprising xanomeline and trospium for treating disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
AU2022326451A1 (en) * 2021-08-11 2024-02-08 Theravida, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperhidrosis

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4209505A (en) 1979-04-03 1980-06-24 Mikhail Adib R Pilocarpine mouthwash for dry mouth relief
US4302440B1 (en) 1980-07-31 1986-08-05 Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
AU1806895A (en) 1994-02-23 1995-09-11 Bm Research A/S Controlled release composition
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
JP5170723B2 (ja) 1997-01-10 2013-03-27 アボット・ラボラトリーズ 活性薬剤の制御放出用錠剤
ATE241969T1 (de) 1997-03-26 2003-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist
WO1999032119A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
UA53774C2 (uk) 1997-12-22 2003-02-17 Еро-Селтік, С.А. Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди
US6482837B1 (en) 1998-04-24 2002-11-19 University Of Rochester Antimuscarinic compounds and methods for treatment of bladder diseases
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
WO2000024423A1 (fr) 1998-10-26 2000-05-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Particules a liberation prolongee
FR2795962B1 (fr) 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
JP2003509439A (ja) * 1999-09-14 2003-03-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 水性コーティングされたビーズレットの製法
SK6412002A3 (en) * 1999-11-11 2002-09-10 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
WO2001054728A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US6419954B1 (en) * 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
WO2003082207A2 (en) 2002-03-29 2003-10-09 Alza Corporation Volume efficient controlled release dosage form
FR2842735B1 (fr) 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
FR2842736B1 (fr) 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
WO2004105735A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation
CN1845725A (zh) 2003-08-06 2006-10-11 尼马尔·穆利耶 包含水溶性药物的药物组合物
JP5610663B2 (ja) * 2003-11-04 2014-10-22 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド トロスピウムの１日１回剤形
WO2006026556A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Bioadhesive rate-controlled oral dosage formulations
JP4277904B2 (ja) * 2004-04-30 2009-06-10 アステラス製薬株式会社 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠
US20080254115A1 (en) 2004-05-19 2008-10-16 Rubino Orapin P Micropellet Containing Pellets and Method of Preparing Such Pellets
WO2005123042A1 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release pharmaceutical formulation
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
WO2006132196A1 (ja) 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
WO2007027675A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Theravida, Inc Therapy for the treatment of disease
WO2007029087A2 (en) 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release multiple unit formulations
US20070077300A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Wynn David W Oral compositions containing a salivation inducing agent
US10010494B2 (en) 2005-10-19 2018-07-03 Menni Menashe Zinger Methods for the treatment of hyperhidrosis
MX2009010556A (es) 2007-03-29 2009-10-22 Panacea Biotec Ltd Formas de dosificacion modificada de tacrolimus.
US7563508B2 (en) * 2007-05-30 2009-07-21 Chung Shan Institute Of Science And Technology, Armaments Bureau, M.N.D. Diffusion beads with core-shell structure
WO2009003724A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Synthon B.V. Tolterodine bead
US8110226B2 (en) 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
WO2009019599A2 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Themis Laboratories Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
CA2697437A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Novartis Ag Pharmaceutical combination of aliskiren and valsartan
JP2011502140A (ja) * 2007-10-29 2011-01-20 ルピン・リミテッド トルテロジンの制御放出型医薬組成物
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
US20090247628A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylcyclohexylglycolates
BR112012025017A2 (pt) 2010-04-01 2016-08-16 Theravida Inc métodos para melhorar a qualidade do sono.
SG174658A1 (en) 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
US20120289560A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
BR112013028755A2 (pt) 2011-05-10 2017-01-31 Theravida Inc combinações de solifenacina e estimulantes salivares para o tratamento de bexiga hiperativa
US20140037713A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Antares Pharma Ipl, Ag Transdermal compositions for anti-cholinergic agents
WO2014059309A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Theravida, Inc. Pharmaceutical formulations of pilocarpine
JP6841834B2 (ja) 2016-01-20 2021-03-10 テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. 多汗症の処置のための方法および組成物

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