KR20110116174A - 과민성 방광의 치료를 위한 제약학적 제형 - Google Patents

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로버트 비. 3세 투오히
피터 알. 피. 프리드
라져 에스. 플러겔
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테라비다, 인코포레이티드
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Abstract

각각 코어; 필로카르핀 또는 그것의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 제1 중합체를 포함하는 제2층을 포함하는 복수개의 제1 비드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 공개된다. 각각 코어; 및 톨테로딘 또는 그것의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층을 포함하는 복수개의 제2 비드를 포함하는 제약 조성물도 또한 공개된다. a) 복수개의 제1 비드; b) 복수개의 제2 비드; 또는 c) 복수개의 제1 비드 및 복수개의 제2 비드를 포함하는 제약학적 제형이 추가로 공개된다.

Description

과민성 방광의 치료를 위한 제약학적 제형{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF OVERACTIVE BLADDER}
본 출원은, 그의 전체 내용이 본원에 참고 인용되어 있는 것으로, “PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF OVERACTIVE BLADDER”라는 명칭하에 메디 파보르지(Mehdi Paborji)가 2010년 4월 1일 출원한 미국 가 출원 제 61/320,202호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 제약학적 제형, 특히 필로카르핀 또는 세비멜린을 포함하는 제형, 무스카린성 길항제를 포함하는 제형, 및 필로카르핀 또는 세비멜린 및 무스카린성 길항제의 조합을 포함하는 제형의 분야에 관한 것이다.
톨테로딘과 같은 무스카린성 수용체 길항제가 과민성 방광의 치료에 알려져 있다. 그러나, 이 치료의 유해한 부작용은 심각한 구강 건조증이다. 이 부작용은 환자에게 상당한 불쾌감을 주고 순응도를 크게 감소시킨다. 이전의 연구들은 침 형성을 증가시키는 무스카린성 수용체 작용제인 필로카르핀과 옥시부티닌 또는 톨테로딘의 조합이 무스카린성 수용체 길항제의 효능에 영향을 미치지 않으면서 구강 건조증의 발생을 상당히 감소시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 예를 들어, 그의 전체 내용이 본원에 참고 인용되는, 미국 특허 제 7,666,894호, 제 7,678,821호, 및 제 7,781,472호, 및 미국 출원 공개 제 2009/0275629호 및 제 2010/0152263호를 참고할 수 있다.
상기 언급한 출원에서 논의된 바와 같이, 단지 무스카린성 길항제 및 필로카르핀 또는 세비멜린을 가지고 원하는 임상 효능을 얻는 것을 기대할 수 없다. 무스카린성 길항제의 투여에 의한 최대 구강 건조증을 겪게 될 때와 동시에 무스카린성 작용제의 투여에 의한 침 형성의 최대 증가에 도달하도록, 무스카린성 길항제의 투여에 대한 무스카린성 작용제의 투여 타이밍을 적절하게 조절해야 한다. 두 복용 사이에 시간 간격이 정확해야 하는 두 다른 시간에 두 정제를 복용하는 것은, 불편하고, 번거로우며, 환자 순응도를 감소시킨다. 따라서, 원하는 시간 지연 및 방출 프로파일이 합쳐지는 단일 제약학적 제형이 필요하다.
각각 코어(core); 필로카르핀, 세비멜린, 또는 그것들의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 제1 중합체를 포함하는 제2층을 포함하는 복수개의 제1 비드(bead)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 공개된다. 각각 코어; 및 무스카린성 길항제 또는 그것들의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층을 포함하는 복수개의 제2 비드를 포함하는 제약 조성물도 또한 공개된다. a) 복수개의 제1 비드; b) 복수개의 제2 비드; 또는 c) 복수개의 제1 비드 및 복수개의 제2 비드를 포함하는 제약학적 제형이 추가로 공개된다.
본 공개의 양상은 즉시 방출형 제형에 무스카린성 길항제를 포함하는 제약학적 제형을 포함한다. 피험자가 일단 섭취하면, 상기 제형 내 무스카린성 길항제는 소화관으로 방출되기 시작하여 혈류로 전신으로 흡수된다. 본 공개의 다른 양상은 둘 모두 무스카린성 작용제인, 필로카르핀 또는 세비멜린을 포함하는 제약학적 제형을 포함한다. 제약학적 제형의 무스카린성 작용제는 지연된 즉시 방출형 제형에 존재한다. 일단 섭취하면, 무스카린성 작용제는 어느 정도 시간 동안 방출되지 않는다. 그러나 일단 무스카린성 작용제가 방출되기 시작하면, 즉시 방출된다.
일부 실시태양에서, 본원에 공개된 제형의 무스카린성 길항제는 과민성 방광의 치료에 사용되는 화합물이다. 특정 실시태양에서, 무스카린성 길항제는 톨테로딘, 5-히드록시메틸 톨테로딘, 페소테로딘, 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스피움, 이미다페나신, 프로피베린, 및 디시클로민으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 공개의 문맥에서, "즉시 방출" 또는 "즉시 방출되는"은 투여형에서 섭취된 활성 제약 성분의 약 70% 이상이 투여형 섭취의 약 30-60 분 이내에 제약학적 제형으로부터 방출되는 것을 의미한다. "방출되지 않는" 또는 "지연되어 방출되는"은 지연이 끝나고 방출이 즉시 이루어지는 시간까지 투여형 내 활성 제약 성분의 20% 미만이 제약학적 제형으로부터 방출되는 것을 의미한다.
본 공개 전반에 걸쳐서, 용어 "약" 특정 수치는 수치 ± 10%의 범위, 및 바람직하게 수치 ± 5%의 범위가 고려되는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어 활성 제약 성분(API)의 약 70%를 갖는다는 것은 API가 63% 내지 87% 사이, 및 바람직하게 66.5% 내지 73.5% 사이에 있다는 것을 포함하거나; 다른 예로써, "약 45분"은 고려되는 수치가 40.5분 내지 49.5분 사이, 및 바람직하게 42.75분 내지 47.25분 사이라는 것을 의미한다.
무스카린성 작용제, 즉, 필로카르핀 또는 세비멜린, 및 무스카린성 길항제를 포함하는 기타 비드를 포함하는 비드, 또는 다입자 시스템이 본원에 공개된다. 무스카린성 작용제 비드를 단독으로, 무스카린성 길항제 비드를 단독으로, 또는 무스카린성 작용제 및 무스카린성 길항제 비드를 둘다 포함하는 조성물을 포함하는 제약 조성물이 본 공개의 범위 내에서 고려된다. 무스카린성 작용제-단독 또는 무스카린성 길항제-단독 비드는 개별적으로 또는 기타 활성 성분을 포함하는 다른 제약학적 제형 또는 비드와 조합하여 투여될 수 있다.
무스카린성 작용제 비드
따라서, 일 양상에서
각각
코어;
무스카린성 작용제, 즉, 필로카르핀, 세비멜린, 또는 그것들의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및
제1 중합체를 포함하는 제2층을 포함하는 복수개의 제1 비드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 공개된다.
일부 실시태양에서, 코어는 중합체를 포함한다. 특정 실시태양에서, 코어 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 상기 실시태양 중 일부에서, 셀룰로스 중합체는 미세결정질 셀룰로스이다. 다른 실시태양에서, 코어는 당을 포함한다. 특정 실시태양에서, 당은 글루코스, 수크로스, 락토스, 만니톨, 말토덱스트린, 자일리톨, 및 소르비톨로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가적인 실시태양에서, 코어는 이산화규소를 포함한다.
일부 실시태양에서, 코어를 상업적으로 얻는다. 본원에 공개된 비드에 대해 코어로써 사용되는 상업적으로 입수가능한 비드의 예는 구형 당(예, 폴라(Paular) 구), 셀릿츠(Cellets)® 코어, 이를테면 셀릿츠® 100, 셀릿츠® 200, 셀릿츠® 350, 셀릿츠® 500, 셀릿츠® 700, 또는 셀릿츠® 1000 (글래트 에어 테크닉스 인크.(Glatt Air Techniques Inc.), 램지 NJ(Ramsey NJ))을 포함하지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다. 다른 실시태양에서, 예를 들어 중합체 혼합물을 제조하고, 혼합물을 압출하고, 그리고 압출된 혼합물을 구형화시켜 구형 또는 반-구형의 비드를 형성함으로써 코어를 새로이 제조한다. 일부 실시태양에서, 비드는 팽윤성을 가지므로 수성 매질에 그것들이 노출될 경우 그것들은 팽창하게 되고 활성 성분을 빠르고 효율적으로 방출한다.
일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 10% 내지 약 50% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 15% 내지 약 40% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 20% 내지 약 30% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 20%를 차지한다. 일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 25%를 차지한다.
일부 실시태양에서, 무스카린성 작용제, 그것들의 유리 염기 또는 그것들의 제약적으로 허용가능한 염의 용액을 제조하고 그리고 나서 코어에 분사하고 그 다음으로 건조시킨다. 분사 및 건조의 실행은 API(즉, 필로카르핀 또는 세비멜린)의 층(제1층)이 비드 위에 형성되도록 한다. 일부 실시태양에서, 상기 용액은 API가 더 효율적으로 코어에 부착되게 하는 중합체를 포함한다. 투여형에 존재하는 API의 양을 제1층의 두께 조절 및/또는 API를 포함하는 용액의 농도에 의하여 조절할 수 있다. 제1층이 더 두꺼워지거나 API 용액이 더 농축될수록, 투여형에 더 많은 API가 존재한다. 일단 제1층이 수성 매질, 예를 들어 위액 또는 장액에 노출되면, 거기에 포함된 필로카르핀은 즉시 수성 매질에 용해된다. 제1층을 균일하게 코어 상에 도포하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 50% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 2% 내지 약 40% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 5% 내지 약 30% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 7% 내지 약 25% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 8% 내지 약 15% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 8%를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 12%를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 15%를 차지한다.
일부 실시태양에서, 필로카르핀 또는 세비멜린은 유리 염기로써 존재한다. 다른 실시태양에서, 필로카르핀 또는 세비멜린은 제약적으로 허용가능한 염으로써 존재한다. 용어 "제약적으로 허용가능한 염"은 생물학적 활성 및 화합물의 특성을 중단시키지 않는 화합물의 제형을 말한다. 제약적 염을 본 발명의 화합물과 무기산, 이를테면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 제약적 염을 본 본 발명의 화합물과 무기산, 이를테면 타르트르산, 옥솔산, 상기 화합물의 중탄산염 또는 탄산염을 형성하는 "탄산", 아세트산, 포름산, 벤조산 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 제약적 염을 본 발명의 화합물과 염기를 반응시켜 염, 이를테면 암모늄 염, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신과 같은 아미노산과의 염 등을 형성함으로써 또한 얻을 수 있다. 일부 실시태양에서, 필로카르핀은 필로카르핀 HCl 또는 필로카르핀 질산염이다.
일단 API(필로카르핀, 세비멜린, 또는 그것들의 염)가 비드 상에 코팅되면, 비드는 제2층으로 코팅된다. 제2층은 수성 매질에 대한 제1층의 노출을 지연시킨다. 제2층은 하나 이상의 중합체, 제1 중합체를 포함한다.
일부 실시태양에서, 제1 중합체는 가용성 필름-형성 중합체를 포함한다. "가용성"은, 그 중합체가 수성 매질에 녹을 수 있다는 것을 의미하며, 이는 중합체의 약 50% 이상이 수성 매질에 노출된 후 1시간 이내에 용해되는 것을 의미한다. 일부 중합체는 수용액에 분산된다는 것이 고려된다. 이 분산은 용해와 같은 것이 아니다. 화합물 또는 중합체가 녹을 수 있으려면, 화학 분야에서 이해되는 것처럼, 용질-용매 상호작용을 갖는, 용매에서의 화합물 또는 중합체의 농도가 필요하다.
일부 실시태양에서, 제1 중합체는 당 또는 다당류이다. 상기 실시태양의 일부에서, 당 또는 다당류는 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 가용성 검, 및 카라기난으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 실시태양에서, 제1 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈(PVPP)이다.
일부 실시태양에서, 가용성-형성 중합체는 두 가지 이상 중합체의 혼합물이다. 일부 실시태양에서, 상기 혼합물은 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 히드록시프로필셀룰로스(HPC)를 포함한다.
일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 50% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 2% 내지 약 40% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 5% 내지 약 30% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 7% 내지 약 25% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 8% 내지 약 15% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 8%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 10%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 12%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 15%로 존재한다.
일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스는 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 90% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스는 비드 총 중량의 약 5% 내지 약 40% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스는 비드 총 중량의 약 10% 내지 약 30% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스는 비드 총 중량의 약 15% 내지 약 25% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스는 비드 총 중량의 약 20% 내지 약 25% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스는 비드 총 중량의 약 21.50%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스는 비드 총 중량의 약 22.25%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스는 비드 총 중량의 약 22.75%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스는 비드 총 중량의 약 24.50%로 존재한다.
일부 실시태양에서, 제2층은 불용성 필름-형성 중합체를 추가로 포함한다. "불용성"은 중합체가 수성 매질에 녹지 않는다는 것을 의미하며, 이는 중합체의 약 10% 이하만이 수성 매질에 노출된 후 1시간 이내에 녹는다는 것을 의미한다. 제2층에 불용성 필름-형성 중합체의 존재는 수성 매질에의 제1층의 노출을 더욱 지연시킨다. 불용성 필름-형성 중합체 및 가용성 필름-형성 중합체는 수성 매질에 노출될 때 가용성 중합체가 불용성 중합체의 망상구조에 공극을 남기며 용해되는 매트릭스를 형성하고, 제1층 내 API가 상기 공극을 통하여 수성 매질에 침출되어 나온다.
일부 실시태양에서, 불용성 필름-형성 중합체는 다당류이다. 이 실시태양 중 일부에서, 다당류는 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 불용성 검으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 실시태양에서, 불용성 필름-형성 중합체는 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 쉘락, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 에틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 90% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 에틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 5% 내지 약 40% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 에틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 10% 내지 약 30% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 에틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 15% 내지 약 25% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 에틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 20% 내지 약 25% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 에틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 21.50%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 에틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 22.25%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 에틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 22.75%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 에틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 24.50%로 존재한다.
일부 실시태양에서, 제2층은 히드록시프로필셀룰로스 및 에틸셀룰로스를 포함한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스 대 에틸셀룰로스의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5 사이이다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스 대 에틸셀룰로스의 중량비는 약 4:1 내지 약 1:4 사이이다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스 대 에틸셀룰로스의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3 사이이다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스 대 에틸셀룰로스의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:2 사이이다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필셀룰로스 대 에틸셀룰로스의 중량비는 약 1:1이다.
일부 실시태양에서, 제1 비드는 탈점착화제 또는 유동화제(glidant)를 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비활성 무기물질이다. 비활성 무기물질은, 무기물질, 즉, 제약적으로 허용가능하고 치료적 화합물의 약리 작용을 방해하지 않는 무기 화합물 또는 염이다. 일부 실시태양에서, 비활성 무기물질은 마그네슘의 무기물질이다. 다른 실시태양에서, 마그네슘의 무기물질은 마그네슘 실리케이트이다. 특정 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 탈크(talc), 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 50% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 2% 내지 약 40% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 3% 내지 약 20% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 4% 내지 약 10% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 4%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 4.5%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 5%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 5.5%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 6%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 6.5%로 존재한다.
일부 실시태양에서, 제1 중합체는 지질 부형제이거나, 그것을 포함한다. 지질 부형제는 글리세릴 베헤네이트, 지방산의 글리세롤 에스테르, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 마크로고글리세라이드, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우로일 마크로고글리세라이드, 스테아로일 마크로고글리세라이드, 아비텍 산물, 글리세릴 모노-올레에이트, 중쇄(medium chain) 모노- & 디글리세라이드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 수소화된 식물성유, 수소화된 면실유, 수소화된 대두유, 수소화된 대두유 및 피마자 왁스, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 6 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 6 프롭(prop). 글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 7 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 30 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 80 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 26 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 35 대두 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨, 폴리옥시프로필렌 3 미리스틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 10 세토스테아릴 에테르, 팜 케르넬아미드 디에탄올아미드, 트리글리세롤 모노-올레에이트, 사솔 산물, 수소화된 코코-글리세라이드, 세틸 팔미테이트, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 수소화된 팜유, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 세틸 알코올, 카프르산 트리글리세라이드, 아세틸화된 글리세라이드, 글리세릴 코코에이트, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시태양에서, 제1 비드는 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 프탈레이트-기반 가소제, 트리멜리테이트, 아디페이트-기반 가소제, 세바케이트-기반 가소제, 유기포스페이트, 말레에이트, 술폰아미드, 글리콜 또는 폴리에테르, 아세틸화된 모노글리세라이드, 및 알킬 시트레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 프탈레이트-기반 가소제는 비스(2-에틸헥실) 프탈레이트(DEHP), 디이소노닐 프탈레이트(DINP), 비스(n-부틸)프탈레이트(DnBP, DBP), 부틸 벤질 프탈레이트(BBzP), 디이소데실 프탈레이트(DIDP), 디-n-옥틸 프탈레이트(DOP 또는 DnOP), 디이소옥틸 프탈레이트(DIOP), 디에틸 프탈레이트(DEP), 디이소부틸 프탈레이트(DIBP), 및 디-n-헥실 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, 트리멜리테이트는 트리메틸 트리멜리테이트(TMTM), 트리-(2-에틸헥실) 트리멜리테이트(TEHTMMG), 트리-(n-옥틸,n-데실) 트리멜리테이트 (ATM), 트리-(헵틸,노닐) 트리멜리테이트 (LTM), 및 n-옥틸 트리멜리테이트 (OTM)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, 아디페이트-기반 가소제는 비스(2-에틸헥실)아디페이트(DEHA), 디메틸 아디페이트(DMAD), 모노메틸 아디페이트(MMAD), 및 디옥틸 아디페이트(DOA)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, 세바케이트-기반 가소제는 디부틸 세바케이트(DBS)이다. 일부 실시태양에서, 말레에이트는 디부틸 말레에이트(DBM) 또는 디이소부틸 말레에이트(DIBM)이다. 일부 실시태양에서, 술폰아미드는 오쏘 또는 파라 N-에틸 톨루엔 술폰아미드(ETSA), N-(2-히드록시프로필) 벤젠 술폰아미드(HP BSA), 및 N-(n-부틸) 벤젠 술폰아미드(BBSA-NBBS)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, 유기포스페이트는 트리크레실 포스페이트(TCP) 또는 트리부틸 포스페이트(TBP)이다. 일부 실시태양에서, 글리콜 또는 폴리에테르는 트리에틸렌 글리콜 디헥사노에이트(3G6, 3GH), 테트라에틸렌 글리콜 디헵타노에이트(4G7), 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, 알킬 시트레이트는 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC), 트리부틸 시트레이트(TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트(ATBC), 트리옥틸 시트레이트(TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트(ATOC), 트리헥실 시트레이트(THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트(ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트(BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 및 트리메틸 시트레이트(TMC)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, 가소제는 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 광유, 아세틸화된 모노글리세라이드, 및 올레산으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 50% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 2% 내지 약 40% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 3% 내지 약 20% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 4% 내지 약 10% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 4%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 4.5%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 5%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 5.5%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 6%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 6.5%로 존재한다.
일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 50% 내지 약 300% 사이이다. 일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 75% 내지 약 250% 사이이다. 일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 75%이다. 일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 100%이다. 일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 125%이다. 일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 150%이다. 일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 175%이다. 일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 200%이다. 일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 225%이다. 일부 실시태양에서, 제2층의 중량은 제2층 도포 전 비드 중량의 약 250%이다.
무스카린성 길항제 비드
다른 양상에서,
각각
코어; 및
무스카린성 길항제 또는 그것들의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층을 포함하는 복수개의 제2 비드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 공개된다.
일부 실시태양에서, 무스카린성 길항제는 유리 염기로써 존재한다. 다른 실시태양에서, 무스카린성 길항제는 제약적으로 허용가능한 염으로써 존재한다. 제약적으로 허용가능한 염은 상기에 정의된다. 일부 실시태양에서, 무스카린성 길항제는 톨테로딘, 5-히드록시메틸 톨테로딘, 페소테로딘, 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스피움, 이미다페나신, 프로피베린, 및 디시클로민으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, 톨테로딘은 톨테로딘 타르트레이트이다. 다른 실시태양에서, 옥시부티닌은 옥시부티닌 클로라이드다.
일부 실시태양에서, 복수개의 제2 비드의 코어는 상기 논의된 복수개의 제1 비드의 코어와 같은 물질로 이루어진다.
일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 10% 내지 약 90% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 25% 내지 약 85% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 40% 내지 약 80% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 80%를 차지한다. 일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 75%를 차지한다. 일부 실시태양에서, 코어는 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 85%를 차지한다.
일부 실시태양에서, API(즉, 무스카린성 길항제), 또는 그것들의 제약적으로 허용가능한 염의 용액을 제조하고 그리고 나서 코어에 분사하고 그 다음으로 건조시킨다. 분사 및 건조의 실행은 API의 층(제1층)이 비드 위에 형성되도록 한다. 일부 실시태양에서, 상기 용액은 API가 더 효율적으로 코어에 부착되게 하는 중합체를 포함한다. 투여형에 존재하는 API의 양을 제1층의 두께를 조절함으로써 조절할 수 있다. 제1층이 더 두꺼워질수록 투여형에 더 많은 API가 존재한다. 일단 제1층이 수성 매질, 예를 들어 위액 또는 장액에 노출되면, 거기에 포함된 톨테로딘은 즉시 수성 매질에 용해된다. 제1층을 균일하게 코어 상에 도포하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 50% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 2% 내지 약 40% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 4% 내지 약 25% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 5% 내지 약 15% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 5.5% 내지 약 10% 사이를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 6%를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 6.5%를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 7%를 차지한다. 일부 실시태양에서, 제1층은 비드 총 중량의 약 8%를 차지한다.
일부 실시태양에서, 제1층은 상기 정의된, 가용성 필름-형성 중합체를 포함한다.
일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 50% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 2% 내지 약 40% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 5% 내지 약 30% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 7% 내지 약 25% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 8% 내지 약 15% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 8%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 10%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 12%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비드 총 중량의 약 15%로 존재한다.
일부 실시태양에서, 제2 비드는 상기 정의된, 탈점착화제 또는 유동화제를 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 50% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 2% 내지 약 40% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 3% 내지 약 20% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 4% 내지 약 10% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 3%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 3.5%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 4%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 4.5%에서 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 5%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 탈점착화제 또는 유동화제는 비드 총 중량의 약 5.5%로 존재한다.
일부 실시태양에서, 제1층은 지질 부형제를 추가로 포함한다. 지질 부형제는 글리세릴 베헤네이트, 지방산의 글리세롤 에스테르, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 마크로고글리세라이드, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우로일 마크로고글리세라이드, 스테아로일 마크로고글리세라이드, 아비텍 산물, 글리세릴 모노-올레에이트, 중쇄 모노- & 디글리세라이드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 수소화된 식물성유, 수소화된 면실유, 수소화된 대두유, 수소화된 대두유 및 피마자 왁스, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 6 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 6 프로필렌 글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 7 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 30 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 80 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 26 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 35 대두 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨, 폴리옥시프로필렌 3 미리스틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 10 세토스테아릴 에테르, 팜 케르넬아미드 디에탄올아미드, 트리글리세롤 모노-올레에이트, 사솔 산물, 수소화된 코코-글리세라이드, 세틸 팔미테이트, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 수소화된 팜유, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 세틸 알코올, 카프르산 트리글리세라이드, 아세틸화된 글리세라이드, 글리세릴 코코에이트, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시태양에서, 제2 비드는 상기 정의된, 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 폴리에틸렌 글리콜이다. 특정 실시태양에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400이다.
일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.1% 내지 약 50% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.1% 내지 약 40% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.1% 내지 약 5% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.2% 내지 약 2% 사이로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.1%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.15%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.2%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.25%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.3%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.35%로 존재한다. 일부 실시태양에서, 가소제는 비드 총 중량의 약 0.4%로 존재한다.
일부 실시태양에서, 제2 비드는 제2층을 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 제2층이 어떤 API도 가지지 않는다는 것을 제외하고는, 제2층은 상기 논의된 제1층과 유사한 성분들을 포함한다. 일부 실시태양에서, 제1층 및 제2층은 동일한 세트의 성분들을 갖지만, 다른 실시태양에서, 제1 및 제2 층은 성분들의 다른 조합을 가진다.
제약학적 제형
다른 양상에서, 상기 비드의 다음 조합:
a) 복수개의 제1 비드; b) 복수개의 제2 비드; 또는 c) 복수개의 제1 비드 및 복수개의 제2 비드 중 하나를 포함하는 제약학적 제형이 본원에 공개된다.
공개된 제약학적 제형은 피험자에게 단일 복용투여량을 제공하는 충분한 수의 비드를 포함한다. 일부 실시태양에서, 무스카린성 작용제의 단일 복용투여량은 0.5 - 50 mg 사이이다. 특정 실시태양에서, 필로카르핀의 단일 복용투여량은 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 10 mg, 11 mg, 및 12 mg으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 실시태양에서, 세비멜린의 단일 복용투여량은 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 및 60 mg으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, 무스카린성 길항제의 단일 복용투여량은 0.1 - 100 mg 사이이다. 특정 실시태양에서, 단일 복용투여량은 0.1 mg, 0.2 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 30 mg, 및 60 mg으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 제약학적 제형은 캡슐의 형태이다. 캡슐은 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스로 만들어진 것과 같은 푸시-핏 캡슐, 띠가 있는 푸시-핏 캡슐, 또한 젤라틴 및 가소제, 이를테면 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 제약학적 제형은 빨대로 마시는 투여 형태이다. 일부 실시태양에서, 비드를 빨대에 충전하고 그리고 나서 환자가 빨대를 통하여 액체를 마시고, 마시는 과정을 통하여, 빨대를 통하여 빨아들인 액체가 액체를 따라서 입에 비드를 제공한다.
일부 실시태양에서, 제약학적 제형은 건조 사쉐(sachet)의 형태이다. 일부 실시태양에서, 비드를 건조 사쉐로부터 음식에 뿌리거나 음료에 혼합하고, 경구로 복용한다. 상기 복용이 효과적이려면, 공개된 비드를 쉽게 분산 가능한 현탁액을 형성하기 위해 필요한 부가적인 부형제와 함께, 사쉐 파우치에 충전해야 한다. 상기 파우치를 개봉하고, 내용물을 음식 위에 또는 음료 안으로 부을 때, 비드 및 부가적인 부형제는 음식 또는 음료와 혼합되고, 피험자가 섭취하게 되는 미감이 좋은 분산액을 형성한다. 코팅이 입 안에서 부서지지 않도록 최소의 씹기로 내용물을 쉽게 삼키게 하기 위하여, 최연약(salivant) 및 유동화제와 같은 부형제를 첨가한다.
일부 실시태양에서, 제약학적 제형은 바로 사용 가능한 사쉐의 형태이다. 일부 실시태양에서, 비드를 먹을 수 있고, 높은 점도를 가진 영양물(예, 요거트, 또는 에너지 겔)과 예비혼합하고, 패키지의 전체 내용물을 경구로 복용한다. 코팅이 입 안에서 부서지지 않도록 최소의 씹기로 내용물을 쉽게 삼키게 하기 위하여, 최연약 및 유동화제와 같은 부형제를 첨가한다.
일부 실시태양에서, 제약학적 제형은 현탁액의 형태이다. 일부 실시태양에서, 현탁액은 글리세린, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 소르비톨 용액, 크산탄 검 등, 및 소아 및 노인용으로 미감이 좋은 현탁액을 만들기 위한 다양한 색소 및 향미제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 필로카르핀 또는 그것의 제약적으로 허용가능한 염, 및 제1 및 제2층을 가지는 상기 공개된 제1 비드를 톨테로딘, 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제3층으로 코팅한다. 제3층은 상기 논의한 제2 비드의 제1층과 같거나 유사하다. 특정 실시태양에서, 톨테로딘-코팅된 제1 비드를 상기 논의한 제2 비드의 제2층과 같거나 유사한 제4층으로 추가로 코팅한다.
실시예
실시예 1: 비드 제조 공정에 사용되는 물질
필로카르핀 및 톨테로딘 비드의 생산에 표 1에 열거된 원료를 사용하였다.
Figure pct00001
비드의 제조를 위해 표 2에 열거된 장비를 사용하였다.
Figure pct00002
실시예 2: 용해 속도 측정
이 방법은 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하는, 역-상, 구배, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 사용하여 필로카르핀 HCl 및 톨테로딘 타르트레이트 조합 제형의 용해 속도를 측정하는 절차를 설명한다.
필로카르핀 HCl 및 톨테로딘 타르트레이트의 모액을 작업 표준에 따라 제조하였다. 필로카르핀 HCl 및 톨테로딘 타르트레이트를 포함하는 비드를 0.1 N HCl의 고정 부피와 별도로 혼합하였다. 혼합이 시작된 후 고정 시점에서, 용해 혼합물의 분취액을 HPLC에 주입하고, 그 다음 작업 표준에 따른 몇 가지 분취액을 주입하였다. 제형의 방출된(용해된) 톨테로딘 및 필로카르핀 성분의 양을 톨테로딘 및 필로카르핀의 상응하는 피크 면적을 사용하여 계산하였다.
다음 조건을 가진 USP 2 패들(Paddle) 방법을 사용하여 다양한 제형의 용해를 측정하였다.
용해 매질: 0.1 N HCl
교반 속도: 50 RPM
용기 온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃
시료 부피: 1.0 mL
용해 부피: 500 mL
실시예 3: 비드 형성
미세결정질 셀룰로스 비드를 필로카르핀 HCl 또는 톨테로딘 타르트레이트를 포함하는 수성, 셀룰로스 코팅 시스템으로 약물 코팅함으로써 비드를 생산하였다. 상기 비드를 단일 투여 단위로 제형화하였다. 상기 코팅 제형을 하기 표 3 및 4에 나열하였다:
Figure pct00003
Figure pct00004
코팅 용액 둘 다를 워스터(Wurster) 코팅 형상으로 벡터(Vector) FLM-1 유체 베드를 사용하여 미세결정질 셀룰로스(MCC) 펠릿(Pellet)에 도포시켰다. 비드를 크기 2 젤라틴 캡슐에 손으로 충전하고 실시예 2의 절차를 이용하여 용해를 시험하였다. 약물층을 입힌 비드의 용해 데이터가 표 5 및 6에 있다:
Figure pct00005
Figure pct00006
약물층을 입힌 비드 둘 다의 유형은 상부 코팅형이었다. 톨테로딘 비드를 얇은 즉시 방출형 HPMC 기반 코팅 시스템으로 코팅시켜서 톨테로딘 타르트레이트가 침식으로 유실되지 않는 것을 보장하였다. 필로카르핀 HCl 비드에 대한 상부 코팅을 2-5 회 전개시켰다.
실시예 4: 비드 형성
방출을 지연시킬 수 있는 반투과성 장벽을 형성시키기 위하여 이 실시예에서 코팅 전개는 몇 가지 유형 및 등급의 셀룰로스 중합체의 사용에 중점을 두었다. 도포된 모든 코팅은 중량 증가율이 50% 이하로써 비교적 낮았다. 높은 중량 증가의 도포가 원하는 지체된 방출 프로파일을 만든다는 것을 알아냈다. 제형 및 방출 프로파일을 하기 표 7에 정리한다:
Figure pct00007
실시예 2의 절차를 이용하여 얻은, 시료 F 및 G의 비드의 용해 데이터가 표 8 및 9에 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 5: 비드 형성
이 실시예에서, 필로카르핀 HCl을 포함하는 팽윤성 비드를 생산하였다. 먼저, 두 일반적인 초-붕괴제를 사용하기 위하여 플라시보(placebo) 비드를 생산하였다. 초-붕괴제 선택의 기준은 비드를 0.1 N HCl에 놓았을 때의 부피 증가였다. 제형 및 결과가 하기 표 10에 있다:
Figure pct00010
필로카르핀의 양을 다르게 하여 두 팽윤성 필로카르핀 HCl 비드 제형을 생산하였다. 그리고 나서 상기 비드를 각각 같은 에틸셀룰로스 기반 코팅 시스템으로 코팅하고 용해를 시험하였다. 제형 및 결과가 하기 표 11에 있다.
Figure pct00011
표 12의 용해 데이터에서 보이는 바와 같이, 실시예 2의 절차를 사용하여 얻은 제형은 원하는 지연 방출성을 가졌다.
Figure pct00012
실시예 6: 비드 형성
이 실시예는 높은 중량 증가로(200%까지) 셀룰로스 중합체로 약물층을 입힌 미세결정질 셀룰로스 코어를 코팅하는 것에 중점을 두었다. 제1 코팅 제형을 방출을 지연시키는 히드로겔을 형성하는, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 가용성 중합체로 구성하였다. 제2 제형을 1:1 비율의 HPC 및 에틸셀룰로스로 구성하였다. 두 가지 유형 모두의 필름 두께는 필로카르핀 HCl의 방출의 지연에 직접적으로 관련되었다. 각 원형(prototype)에 대한 제형이 하기 표 13에 있다.
Figure pct00013
75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 및 200%의 중량 증가를 가진 비드를 생산하였다. 이 세트의 비드는 다양한 범위의 지체 시간 후에 즉시 방출을 보여주었다. 방출 지연을 필름의 두께로 제어한다. 실시예 2의 절차를 이용하여 얻은, 용해 데이터가 표 14 및 15에 있다.
Figure pct00014
Figure pct00015
실시예 7: 세비멜린 비드 형성
필로카르핀 대신에 세비멜린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 언급한 것과 같이 필로카르핀 비드와 실질적으로 같은 방식으로 세비멜린 비드를 생산하였다.
실시예 8: 무스카린성 길항제 비드 형성
톨테로딘 대신에 특정 무스카린성 길항제를 사용하는 것을 제외하고, 상기 언급한 것과 같이 톨테로딘 비드와 실질적으로 같은 방식으로, 5-히드록시메틸 톨테로딘, 페소테로딘, 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스피움, 이미다페나신, 프로피베린, 및 디시클로민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 무스카린성 길항제를 포함하는 비드를 제조하였다.

Claims (20)

  1. 각각
    코어;
    필로카르핀, 또는 세비멜린, 또는 그것들의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및
    제1 중합체를 포함하는 제2층을 포함하는 복수개의 제1 비드를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코어가 셀룰로스 중합체, 또는 이산화규소, 또는 글루코스, 수크로스, 락토스, 만니톨, 자일리톨, 및 소르비톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 당을 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코어가 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 10% 내지 약 50% 사이를 차지하는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1층이 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 50% 사이를 차지하는 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1 중합체가 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 카라기난, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈(PVPP)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 가용성 필름-형성 중합체를 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제2층이 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 불용성 검, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 쉘락, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 불용성 필름-형성 중합체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 비드가 탈크(talc), 글리세릴 모노스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 탈점착화제 또는 유동화제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 비드가 프탈레이트-기반 가소제, 트리멜리테이트, 아디페이트-기반 가소제, 세바케이트-기반 가소제, 유기포스페이트, 말레에이트, 술폰아미드, 글리콜 또는 폴리에테르, 아세틸화된 모노글리세라이드, 및 알킬 시트레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 가소제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1층이 글리세릴 베헤네이트, 지방산의 글리세롤 에스테르, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 마크로고글리세라이드, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우로일 마크로고글리세라이드, 스테아로일 마크로고글리세라이드, 아비텍 산물, 글리세릴 모노-올레에이트, 중쇄(medium chain) 모노- & 디글리세라이드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 수소화된 식물성유, 수소화된 면실유, 수소화된 대두유, 수소화된 대두유 및 피마자 왁스, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 6 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 6 프롭(prop). 글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 7 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 30 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 80 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 26 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 35 대두 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨, 폴리옥시프로필렌 3 미리스틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 10 세토스테아릴 에테르, 팜 케르넬아미드 디에탄올아미드, 트리글리세롤 모노-올레에이트, 사솔 산물, 수소화된 코코-글리세라이드, 세틸 팔미테이트, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 수소화된 팜유, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 세틸 알코올, 카프르산 트리글리세라이드, 아세틸화된 글리세라이드, 글리세릴 코코에이트, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 지질 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 각각
    코어; 및
    무스카린성 길항제 또는 그것들의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층을 포함하는 복수개의 제2 비드를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 무스카린성 길항제가 톨테로딘, 5-히드록시메틸 톨테로딘, 페소테로딘, 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스피움, 이미다페나신, 프로피베린, 및 디시클로민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 코어가 셀룰로스 중합체, 또는 이산화규소, 또는 글루코스, 수크로스, 락토스, 만니톨, 자일리톨, 및 소르비톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 당을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 코어가 최종 제형화된 비드 총 중량의 약 10% 내지 약 90% 사이를 차지하는 제약 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 상기 제1층이 비드 총 중량의 약 1% 내지 약 50% 사이를 차지하는 제약 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 상기 제1 중합체가 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 카라기난, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈(PVPP)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 가용성 필름-형성 중합체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 상기 비드가
    탈크, 글리세릴 모노스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 탈점착화제 또는 유동화제; 및
    프탈레이트-기반 가소제, 트리멜리테이트, 아디페이트-기반 가소제, 세바케이트-기반 가소제, 유기포스페이트, 말레에이트, 술폰아미드, 글리콜 또는 폴리에테르, 아세틸화된 모노글리세라이드, 및 알킬 시트레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 가소제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  17. 제10항에 있어서, 가용성-필름 형성 중합체를 포함하는 제2층을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  18. 제10항에 있어서, 상기 제1층이 글리세릴 베헤네이트, 지방산의 글리세롤 에스테르, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 마크로고글리세라이드, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우로일 마크로고글리세라이드, 스테아로일 마크로고글리세라이드, 아비텍 산물, 글리세릴 모노-올레에이트, 중쇄 모노- & 디글리세라이드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 수소화된 식물성유, 수소화된 면실유, 수소화된 대두유, 수소화된 대두유 및 피마자 왁스, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 6 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 6 프롭. 글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 7 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 30 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 80 코코넛 글리세라이드, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 26 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 35 대두 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨, 폴리옥시프로필렌 3 미리스틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 10 세토스테아릴 에테르, 팜 케르넬아미드 디에탄올아미드, 트리글리세롤 모노-올레에이트, 사솔 산물, 수소화된 코코-글리세라이드, 세틸 팔미테이트, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 수소화된 팜유, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 세틸 알코올, 카프르산 트리글리세라이드, 아세틸화된 글리세라이드, 글리세릴 코코에이트, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 지질 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  19. a) 복수개의 제1항의 제1 비드;
    b) 복수개의 제10항의 제2 비드; 또는
    c) 복수개의 제1항의 제1 비드 및 복수개의 제10항의 제2 비드
    를 포함하는 제약학적 제형.
  20. 제19항에 있어서,
    a) 0.5 - 50 mg의 투여량의 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염; 및
    b) 0.1 - 100 mg의 무스카린성 길항제, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는, 제약학적 제형.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
WO2011011060A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Puretech Ventures Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
SG174658A1 (en) 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
US20120289561A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of fesoterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
WO2012154770A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20120289547A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of propiverine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20120289563A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of imidafenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20120289562A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of darifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20120289564A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of oxybutynin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
CA2835277A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
WO2012154893A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of trospium and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
KR20150013657A (ko) 2012-05-01 2015-02-05 테라비다, 인코포레이티드 과민성 방광의 치료 방법
US20140105976A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Theravida, Inc. Pharmaceutical formulations of pilocarpine
BR112018014661A2 (pt) 2016-01-20 2018-12-11 Theravida Inc composição e composição para uso
KR20180003340A (ko) * 2016-06-30 2018-01-09 한미약품 주식회사 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
IL281809B (en) 2018-09-28 2022-09-01 Karuna Therapeutics Inc Compositions and methods for the treatment of diseases improved by the activation of muscarinic receptors
WO2023018709A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Dermavant Sciences GmbH Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperhidrosis

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4209505A (en) 1979-04-03 1980-06-24 Mikhail Adib R Pilocarpine mouthwash for dry mouth relief
US4302440B1 (en) 1980-07-31 1986-08-05 Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
EP0746310B1 (en) 1994-02-23 1998-11-18 BM Research A/S Controlled release composition
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
AU5609998A (en) 1997-01-10 1998-08-03 Abbott Laboratories Tablet for the controlled release of active agents
PT969821E (pt) 1997-03-26 2003-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pastilhas tendo um nucleo revestido com um antifungico e um polimero
JP2001526229A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法
SI1685839T1 (sl) 1997-12-22 2013-08-30 Euro-Celtique S.A. Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista
US6482837B1 (en) 1998-04-24 2002-11-19 University Of Rochester Antimuscarinic compounds and methods for treatment of bladder diseases
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
WO2000024423A1 (fr) 1998-10-26 2000-05-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Particules a liberation prolongee
FR2795962B1 (fr) 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
WO2001019901A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Smithkline Beecham Corporation Process for making aqueous coated beadlets
DE60021749T2 (de) 1999-11-11 2006-04-20 Pfizer Health Ab Pharmazeutische formulierung enthaltend tolterodin sowie ihre verwendung
EP1258253A1 (en) 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US6419954B1 (en) * 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
DE60322371D1 (de) 2002-03-29 2008-09-04 Alza Corp Volumensparende arzneiform zur kontrollierten freisetzung
FR2842736B1 (fr) 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
FR2842735B1 (fr) 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
EP1635795A1 (en) * 2003-05-30 2006-03-22 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation
CN1845725A (zh) 2003-08-06 2006-10-11 尼马尔·穆利耶 包含水溶性药物的药物组合物
PT2210605T (pt) * 2003-11-04 2017-04-24 Tcd Royalty Sub Llc Formas de dosagem única diária de tróspio
ZA200701576B (en) * 2004-04-30 2008-09-25 Astellas Pharma Inc Time-limited release type granular pharmaceutical composition for oral administration and intraoral rapid disintegration tablet containing the composition
US20080254115A1 (en) 2004-05-19 2008-10-16 Rubino Orapin P Micropellet Containing Pellets and Method of Preparing Such Pellets
WO2005123042A1 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release pharmaceutical formulation
JP2008516893A (ja) 2004-08-27 2008-05-22 スフェリックス，インク． 多層錠剤および生体接着性剤形
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
WO2006132196A1 (ja) 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
WO2007027675A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Theravida, Inc Therapy for the treatment of disease
WO2007029087A2 (en) 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release multiple unit formulations
US20070077300A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Wynn David W Oral compositions containing a salivation inducing agent
CN101340884A (zh) 2005-10-19 2009-01-07 曼尼·马纳舍·辛格尔 用于治疗多汗症的方法
US20100086592A1 (en) * 2007-03-29 2010-04-08 Panacea Biotec Limited. Modified dosage forms of tacrolimus
US7563508B2 (en) 2007-05-30 2009-07-21 Chung Shan Institute Of Science And Technology, Armaments Bureau, M.N.D. Diffusion beads with core-shell structure
WO2009003724A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Synthon B.V. Tolterodine bead
US8110226B2 (en) 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
EP2175843B1 (en) 2007-08-08 2014-10-08 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
CA2697437A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Novartis Ag Pharmaceutical combination of aliskiren and valsartan
WO2009057138A2 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
WO2009151712A2 (en) 2008-03-25 2009-12-17 Auspex Pharmaceuticals. Inc. Substituted phenylcyclohexylglycolates
SG174658A1 (en) 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
WO2011123815A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Theravida, Inc. Methods of improving quality of sleep
CA2835277A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
WO2012154770A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20140037713A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Antares Pharma Ipl, Ag Transdermal compositions for anti-cholinergic agents
US20140105976A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Theravida, Inc. Pharmaceutical formulations of pilocarpine
BR112018014661A2 (pt) 2016-01-20 2018-12-11 Theravida Inc composição e composição para uso

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