MX2012009453A - Moduladores del receptor de androgenos y usos de los mismos. - Google Patents

Moduladores del receptor de androgenos y usos de los mismos.

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MX2012009453A
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MX
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thioxo
diazaspiro
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MX2012009453A
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Nicholas D Smith
Celine Bonnefous
Jackaline D Julien
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Aragon Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se describen aquí compuestos que son moduladores del receptor de andrógenos. También se describen composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen los compuestos descritos aquí, así como también métodos para utilizar dichos moduladores del receptor de andrógenos, solos y en combinación con otros compuestos, para tratar enfermedades o afecciones que son mediadas o dependen de receptores de andrógenos.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen aquí compuestos, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, metabolitos, profármacos de los mismos, métodos para elaborar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades o afecciones que son dependientes del receptor de androgenos o mediadas por el receptor de androgenos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de androgenos ("AR") es una proteina reguladora transcripcional activada con ligando que media la inducción de una variedad de efectos biológicos a través de su interacción con androgenos endógenos. Los androgenos endógenos incluyen esteroides tales como testosterona y dihidrotestosterona . La testosterona se convierte a dihidrotestosterona mediante la enzima 5 alfa- reductasa en muchos tejidos.
Las acciones de los androgenos con los receptores de androgenos han estado implicadas en una serie de enfermedades o afecciones, tales como cánceres dependientes dé androgenos, virilización en mujeres, y acné, entre otras. Los compuestos que disminuyen los efectos de los androgenos con receptores de androgenos y/o reducen las concentraciones de los receptores de androgenos hallan uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las cuales los receptores de androgenos cumplen una función.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, se presentan aqui los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) que disminuyen los efectos de los androgenos con receptores de androgenos y/o reducen las concentraciones de receptores de androgenos, y por lo tanto, son útiles como agentes para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones en las que los receptores de androgenos cumplen una función, tales como enfermedades o afecciones en las que los receptores de androgenos participan, se involucran en la etiología o patología de la enfermedad o afección, o contribuyen con por lo menos un síntoma de la enfermedad o afección.
En un aspecto, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) son útiles para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, hirsutismo, acné, adenomas y neoplasias de próstata, células neoplásicas benignas o malignas que contienen el receptor de andrógenos, hiperpilosidad, seborrea, endometriosis , síndrome de ovario poliquístico, alopecia androgénica, hipogonadismo, osteoporosis, supresión de espermatogenia, libido, caquexia, anorexia, complementación de andrógenos para niveles de testosterona reducidos relacionados con la edad, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer uterino, sofocos, y atrofia muscular o enfermedad de Kennedy y debilidad, atrofia cutánea, disminución de la masa ósea, anemia, arteriosclerosis , enfermedad cardiovascular, pérdida de energía, pérdida de bienestar, diabetes tipo 2 y acumulación de grasa abdominal. En algunas realizaciones, se utiliza un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en el tratamiento de cáncer de próstata. En algunas realizaciones, se utiliza un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o . (X) en el tratamiento de cáncer de próstata sensible a hormonas. En algunas realizaciones, se utiliza un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en el tratamiento de cáncer de próstata resistente a hormonas.
En un aspecto, se describen aquí compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X), sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, metabolitos y profármacos de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) son moduladores del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) es un antagonista del receptor de andrógenos, un agonista inverso del receptor de andrógenos, un degradador del receptor de andrógenos, un modulador de tráfico del receptor de andrógenos y/o un inhibidor de unión al ADN del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, él compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) es un antagonista del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) o (X) es un agonista inverso del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) es un degradador del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) es un modulador de tráfico del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) es un inhibidor de unión al ADN del receptor de andrógenos .
En un aspecto, se proporciona aquí un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, W-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (I) en donde, el anillo A es heteroarilo monocíclico, heteroarilo biciclico, o naftilo; m es 0, 1, 2, 3 ó ; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N (R11) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, - N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2 , alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo Ci-Cg sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido; cada R2 es H; o ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; cada R3 es H; o ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; dado que cada R2 no es H si cada R3 es H; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R )2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, -NR C (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) R10, -NR11C(=0)OR1°, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heterofluoroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, o -iZ-I^-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, C(=0)0-, -0C(=0) -, -0C(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS (=0) 2- , o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, - S(=0)2R10, -N(R )S(=0)2R10, -S(=0)2N(R )2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, NR11C(=0)N(R9)2, -NRUC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo C -Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
Para todas y cualesquier realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de las alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6, y fluoroalquilo Ci-C6. En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de H, -CH3 y -CF3.
En algunas realizaciones, ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)-; ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=0)-.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo monociclico ligado a C, heteroarilo biciclico ligado a C, o naftilo .
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido; ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)-; ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=0)-; el anillo A es heteroarilo monociclico que contiene N, o heteroarilo biciclico que contiene N; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; el anillo A es heteroarilo monociclico que contiene N seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazolilo, y tetrazolilo.
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo.
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -S(=0)2 10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; el anillo A es heteroarilo biciclico que contiene N seleccionado de quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranoilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, azaindolilo, pirazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, tiazolopiridinilo, piridotienilo, pirimidiotienilo y pirrolopirimidinilo; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci~C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo biciclico que contiene N seleccionado de quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, ¦ quinoxalinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, y pirrolopirimidinilo.
En algunas realizaciones, el anillo A es [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazinilo .
En algunas realizaciones, . el anillo B es fenilo o heteroarilo monociclico; cada R4 se selecciona independientemente de H> halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-Ce sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo i-Ce sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heterofluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0)2N (R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo o heteroarilo monociclico; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , -OH, alquilo Ci~ C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, y alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heterofluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-Cs sustituido o no sustituido, fluoroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, L2 es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R6 es cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, L2 es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, o -C(=0)N(R9)2; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C-1-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2 -Ci0 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) .
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo: Fórmula (la) en donde, el anillo A es heteroarilo monociclico, heteroarilo biciclico, o naftilo; m es 1, 2, 3 ó 4; cada RA es independientemente H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, S(=0)2N(R9)2, -C(0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, C(=0)N (R9) 2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, o heteroalquilo Ci~C6; ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo 03-06 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; o cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y fluoroalquilo C1-C6; X es S u Or- el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0) R10, -S(=0) 2R10, N (Rn) S(=0)2R10, -S(=0) 2N (R9) 2, -C(=0) R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N (R ) 2, -C(=0)N (R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) R10, -NRUC (=0) OR10, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; R5 es -L^^-R6 o -L^R7; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, - C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0- -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -0C(=0) -, -0C(=0)0-, -0C(=0) NH-, -NHS(=0)2-, o -S (=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6, fluoroalquileno Ci~Ce o heteroalquileno Ci-Cg; R6 es halógeno, -CN, -N02, -0H, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S (=0) 2 (R9) 2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, NRnC (=0) N (R9) 2, -NR C (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci~C6, fluoroalquilo i-Ce, heteroalquilo C1-C6 cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4-(fenilo sustituido o no sustituido), y -alquileno C1-C4-(heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (fenilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido; X es S; el anillo A es heteroarilo monociclico que contiene N; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -S(=0)2R10, -N(R )S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, fluoroalcoxi CÍ-C6, y alcoxi C1-C6; el anillo B es fenilo o heteroarilo monociclico .
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; el anillo A es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo.
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi Ci-C6.
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo; R5 es -I^-I^-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno C1-C6 R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, C (=0) (R9) 2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci~C4, fluoroalquilo Ci~C4, fluoroalcoxi Ci-C4, y alcoxi Ci-C4; R5 es -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci~C6 o heteroalquileno Ci-Ce; 6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, L2 es alquileno Ci-C6; R6 es -CN, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C (-0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-Ce sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R6 es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, L2 es alquileno C1-C6 R6 es un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, y alcoxi Ci-C4; R5 es -1 -R7; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - H-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -0C(=0) -, -0C(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; En algunas realizaciones, R5 es -L1-R7; L1 es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, R5 es -L1-R7; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; R7 es heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (la) tiene la estructura de la Fórmula (II): Fórmula (II) En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (la) tiene la estructura de la Fórmula (II): en donde, m es 2 ; un RA es -CN, -N02, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, o -C (=0) N (R9 ) 2 y el otro RA es H, halógeno, -OH, alquilo C1-C6, fluoroalquilo Ci-Cs, fluoroalcoxi Ci~C6 , o alcoxi C1-C6; n es 0 ó 1; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi . Ci-Cg; R5 es -L^^-R6 o -L^R7; L1 está ausente, -0-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno C1-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno Ci~Ce; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ce sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, un RA es -CN y el otro RA es H , halógeno, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, o alcoxi C1-C4; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, y alcoxi C1-C4; R5 es -L1-L2-R6 o -iZ-R7; L1 está ausente, -O-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno C1-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es -C , -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, raetabolito o profármaco del mismo: Fórmula (I) en donde, el anillo A es heteroarilo biciclico, o naftilo; m es 0, 1, 2, ó 3; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N (Ru) S (=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo ??-?ß sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo CI-CÉ sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido; cada R2 es H; o ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; cada R3 es H; o ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; dado que cada R2 no es H si cada R3 es H; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N (R11) S (=0) 2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, -NR C (=0) N (R9) 2, -NR^C (=0) R10, -NRnC(=0)0R10, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, 0C(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, OC(=0)N(R9)2, -NR C(=0)N(R9)2, -NR1XC (=0) R10, -NR^C (=0) OR10, alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C i-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Cio, heteroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, C(=0)0-, -0C(=0) -, -0C(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S (=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(R11)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, -0C (=0) N (R9) 2, NRuC(=0)N(R9)2, -NRnC(=0)R10, -NRUC (=0) OR10, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci -C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Cé sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Cg sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci~C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C 1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranoilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, azaindolilo, pirazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, tiazolopiridinilo, piridotienilo, pirimidiotienilo, pirrolopirimidinilo y naftilo .
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, pirrolopirimidinilo, y naftlo.
En algunas realizaciones, el anillo A es [1,2,4] triazolo [ , 3-b] piridazinilo .
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (I) en donde, el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros; m es 0, 1, 2, ó 3; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(Ru) S(=0)2R10, -S (=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N (R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo i- 6 sustituido o no sustituido, alcoxi C -C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido; cada R2 es H; o ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; cada R3 es H; o ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; dado que cada R2 no es H si cada R3 es H; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S (=0) R10, -S(=0)2R10, N(R11)S(=0)2R1°, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, -NR11C (=0) N (R9) 2/ -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Cx- 6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo i~C sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, 0C(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, 0C(=0)N(R9)2, -NRuC(=0)N(R9)2, -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1 -C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo G1 -C10 sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -OC(=0) -, -OC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S (=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-Cg sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno i-Ce sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC (=0) R10, -C02R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, NR C (=0) N (R9) 2, -NR11C(=0)R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazolilo, y tetrazolilo .
En algunas realizaciones, se selecciona de: NRA. En algunas realizaciones, X es 0. En algunas realizaciones, X es S. En algunas realizaciones, X es NRA.
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10; ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)-; ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=0)- En algunas realizaciones, el compuesto descrito aquí tiene la estructura de la Fórmula (III): Fórmula (III) en donde, p es 0, 1, 2, ó 3.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-Ce sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heterofluoroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S( =0)R10, -S( =0)2R10, -S ( =0)2N (R9)2, -C( =0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C ( =0 ) N (R9) 2, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02 , -OH, alquilo Ci~ Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -CN, -N02 , -OH, -OR9, -SR9, -S( =0)RLO, -S( =0)2R10, -S( =0)2N(R9)2, -C( =0)R10, -C02R9, -C ( =0 ) N (R9) 2, -NR11C ( =0 ) R10, -NRnC ( =0 ) OR10, alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, o -I^-I^-R6; L1 está ausente, -0- , o -C( =0)NH-; L2 es alquileno C1-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es -CN, -N02 , -OH, -OR9, -SR9, -S( =0)R10, -S( =0)2R10, -C( =0)R10, -C02R9, -C( =0)N(R9)2, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (IV) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (IV) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido; X1 es CRft o N; X2 es CRA o N; X3 es CRA o N; dado que por lo menos dos de X1, X2, y X3 es CRA; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N (R11) S (=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci~C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci~C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9) 2 , -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -0C(=0)N(R9)2, -NR C (=0) N (R9) 2, - NRuC(=0)R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1 -C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -OC(=0)-, -0C(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci -C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, - N (R11) S (=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C (=0)N (R9)2, -0C(=0)N(R9)2, -NR^C (=0) N (R9) 2, -NR1XC (=0) R10, -NR C (=0) 0R10, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2 -Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; Ru es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (IV) tiene la estructura de la Fórmula (V) : Fórmula (V) En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo; R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido; R5 es halógeno, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0)2N (R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, alquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S (=0) 2NH- ; L2 es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2/ -C02R9, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -S(=0)2R10/ -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, alquilo x-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (IV) o (V) tiene la estructura de la Fórmula Fórmula (VI) .
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (IV) o (V) tiene la estructura de la Fórmula Fórmula (VI) en donde, un RA es -CN, -N02, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R C02R9, o -C (=0) N (R9) 2; y el otro RA es H, halógeno, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, fluoroalcoxi Ci~C6, o alcoxi C1-C6; ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6; o cada R1 es independientemente alquilo C1-C4; R4 es H, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo Ci-C4, fluoroalcoxi C1-C4, o alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R5 es -L1-L2-R6 o -L1-R7; L1 está ausente, -0-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno C!-C6; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-Cg monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, un RA es -CN, -N02, -S(=0)2R10, -S (=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; y el otro RA es H, halógeno, -OH, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido; R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, alquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1 -C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1 -C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1 -C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, · -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (VII) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi CÍ-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo Ci-C$ sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; el anillo B es heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo biciclico o naftilo; n es 0, 1, ó 2; R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci~ & sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Ru)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2/ -C (=0) N (R9) 2, OC(=0)N(R9)2, -NRnC(=0)N(R9)2, -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -l^-I^-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -OC(=0) -, -OC(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R )2, -0C (=0) N (R9) 2, NRnC (=0) N (R9) 2 , -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci -C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o- no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci~C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, se describe aqui un compuesto de la Fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (VIII) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; X es O o S; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R )2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9,' -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2 , alquilo Ci-C6/ alcoxi Ci-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenicio sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2 10, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, NRnC(=0)N(R9)2, -NRnC (=0)R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -0C(=0) -, -OC(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci~C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(R )S (=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, -NR C (=0) N (R9) 2, -NR C(=0)R10, -NRnC(=0)0R10, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo Ci-C4.
En algunas realizaciones, X es S; el anillo B es fenilo; R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C5, fluoroalcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0)N(R9)2, alquilo C1 -C10 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1 -C10 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1 -C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1 -C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1 -C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-,.' -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C 1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C6, y alcoxi Ci-Ce- En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (Villa) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o ZV-óxido del mismo: Fórmula (Villa) en donde, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; o cada R1 es independientemente H, -OH, alquilo ??-?e, alcoxi C1-C6, o fluoroalquilo C1-C6,' X es 0 o S; RA es alquilo Ci-C6; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; R4 es H, halógeno, -CN, -N02 -OH, -OR9, -SR9, -S (=0) R10, -S(=0)2R10, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, fluoroalcoxi Ci~ C6, alcoxi Ci~C6, o heteroalquilo Ci-C6/ R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C (=0) R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, NR C(=0)N(R )2, -NRUC (=0) R10, -NR C (=0) OR10, alquilo Ci-Ci0, fluoroalquilo Ci-Cio, fluoroalcoxi Ci-Cio, alcoxi Ci-Cio, heteroalquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -0C(=0) -, -0C(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS(=0)2-, O -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6, fluoroalquileno C1-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(R11)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, -NR C (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, heteroalquilo ' C1-C6, fluoroalquilo Ci-C6, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, X es S; el anillo B es fenilo; R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci~ C6, fluoroalcoxi Ci-C6, o alcoxi Ci-C6; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo C1-C10, fluoroalquilo C1-C10, fluoroalcoxi Ci-C10, alcoxi C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido p no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno C1-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es -CN, -N02 -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2 -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, RA es alquilo Ci-C6; ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6; o cada R1 es independientemente alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (VIII) tiene la estructura de la Fórmula (IX): Fórmula (IX) .
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo Ci-C6, y alcoxi Ci-C6.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (VIII) o Fórmula (Villa) tiene la estructura de la Fórmula (IXa) : Fórmula (IXa) . algunas realizaciones, cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo ??-?e,' heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, y un heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo 02-06 sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R5 es halógeno, -CN, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) NH (R9) , alquilo C1-C10, fluoroalquilo C1-C10, fluoroalcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6; R6 es -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0)2N(R9)2, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, RA es -CH3; ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; o cada R1 es -CH3; R5 es halógeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0)2N (R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C(=0)NH(R9) , alquilo Ci-Ci0, fluoroalquilo Ci-Cio, fluoroalcoxi Ci-Cio, alcoxi Ci-Cio, heteroalquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C^-Cs sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6; R6 es heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (X) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (X) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H y -CH3; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclobutilo; X es 0 o S; XI es CH o N; RA es -CN o -C(=0)NH2; R5 es -C02H, o -C(=0)NH2.
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (X) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, W-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H y -CH3; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclobutilo; X es 0; XI es CH o N; RA es -CN o -C(=0)NH2; R5 es -C02H, -C(=0)NH2 o -C (=0)NH (CH3) .
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuest de la Fórmula (X) , o una sal farmacéuticamente aceptable solvato, N-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (X) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H y -CH3; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclobutilo; X es 0 o S; XI es CH o N; RA es -C(=0)NH2; R5 es -C02H, -C(=0)NH2 o -C (=0) NH (CH3) .
A través de la especificación se pueden escoger grupos y sustituyentes de los mismos por un experto en el campo para proporcionar unidades estructurales y compuestos estables.
Los compuestos descritos aquí son moduladores selectivos del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí tienen alta especificidad para el receptor de andrógenos y tienen actividades farmacológicas selectivas a tejido, deseables. Las actividades farmacológicas selectivas a tejido, deseables incluyen, pero no se limitan a, la actividad antagonista AR en células de próstata y no a la actividad antagonista AR en células diferentes a las de próstata. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí son antiandrógenos que no exhiben actividad agonista AR o que exhiben insignificante actividad agonista AR.
En algunas realizaciones, se presentan aquí compuestos seleccionados de metabolitos activos, tautómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX) , (IXa) o (X) .
En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) . En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también contiene por lo menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración oral, o administración tópica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido, una pildora, una cápsula, un liquido, una suspensión, un gel, un coloide, una dispersión, una suspensión, una solución, una emulsión, un ungüento, o una loción.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales seleccionados de: corticoesteroides, agentes antieméticos, analgésicos, agentes antineoplásicos, antiinflamatorios, inhibidores de quinasa, inhibidores HSP90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) .
En algunas realizaciones, se proporciona un método que comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) a un humano con una enfermedad o afección que es mediada por el receptor de andrógenos o dependiente de receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, ya se le administra al humano uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales diferentes a un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X). En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente administrar uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales diferentes a un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) .
En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales diferentes a un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se seleccionan de: corticoesteroides, agentes antieméticos, analgésicos, agentes antineoplásicos, antiinflamatorios, inhibidores de quinasa, inhibidores HSP90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) .
En algunas realizaciones, se describe aquí un método para tratar una enfermedad o afección dependiente de receptor de androgenos o mediada por el receptor de androgenos en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X), o una sal farmacéuticamente aceptable de este o N-óxido del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección dependiente de receptor de androgenos o mediada por el receptor de androgenos es hiperplasia benigna de próstata, hirsutismo, acné, adenomas y neoplasias de próstata, células neoplásicas benignas o malignas que contienen el receptor de andrógenos, hiperpilosidad, seborrea, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, alopecia androgénica, hipogonadismo, osteoporosis, supresión de espermatogenia, libido, caquexia, anorexia, suplementos de andrógeno para niveles de testosterona reducidos relacionados con la edad, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer uterino, sofocos, y atrofia muscular o enfermedad de Kennedy y debilidad, atrofia cutánea, disminución de la masa ósea, anemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiovascular, pérdida de energía, pérdida de bienestar, diabetes tipo 2 o acumulación de grasa abdominal.
En algunas realizaciones, se describe aquí un método para tratar cáncer en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII),· (Villa), (IX), (IXa) o (X), o una sal farmacéuticamente aceptable de este o N-óxido del mismo. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer dependiente de hormona. En algunas realizaciones, el cáncer dependiente de hormona es un cáncer dependiente del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata resistente a hormonas. En algunas realizaciones, el método para tratar cáncer comprende adicionalmente administrar al mamífero por lo menos un agente antineoplásico adicional.
En algunas realizaciones, se describe aquí un método para tratar cáncer en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, en donde el compuesto es: un agonista inverso del receptor de andrógenos; antagonista del receptor de andrógenos; degradador del receptor de andrógenos; modulador de tráfico del receptor de andrógenos; degradador del receptor de andrógenos; inhibidor de unión al ADN del receptor de andrógenos; o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata resistente a hormonas. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X), o una sal farmacéuticamente aceptable de este o N-óxido del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se pueden administrar a un sujeto en una variedad de formas mediante múltiples rutas de administración, que incluye, pero no se limita a, rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular) , bucal, tópica o transdérmica . Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí incluyen, pero no se limitan a, dispersiones liquidas acuosas, dispersiones auto- emulsificantes, soluciones sólidas, dispersiones liposómicas, formas de dosificación sólida, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas, y formulaciones de liberación controlada y mezclado inmediato.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) se administran oralmente.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I) , (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) se administran tópicamente. En dichas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II) , (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se formula en una variedad de composiciones que se pueden administrar tópicamente, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, champú, exfoliantes, crema de frotamiento, frotis, barras medicadas, vendajes medicados, bálsamos, cremas u ungüentos. Dichos compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes que mejoran la tonicidad, reguladores y conservantes. En un aspecto, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) se administran tópicamente a la piel.
En otro aspecto se hace uso de un compuesto de la Fórmula (I), , (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afecciones en las que la actividad de los receptores de andrógenos contribuye a la patología y/o síntomas de la enfermedad o afección . En un aspecto, la enfermedad o afección es cualquiera de las enfermedades o afecciones especificadas aquí.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente se presentan realizaciones adicionales en las que: (a) la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) o (X) se administra de forma sistemática al mamífero; y/o (b) la cantidad efectiva del compuesto se administra oralmente al mamífero; y/o (c) la cantidad efectiva del compuesto se administra de forma intravenosa al mamífero; y/o (d) la cantidad efectiva del compuesto se administra mediante inyección al mamífero; y/o (e) la cantidad efectiva del compuesto se administra tópicamente al mamífero; y/o (f) la cantidad efectiva se administra de forma no sistemática o de forma local al mamífero.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente se presentan realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad efectiva del compuesto, que incluyen realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez; (ii) el compuesto se administra al mamífero múltiples veces durante el lapso de un día; (iii) sin cesar; o (iv) de forma continua.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente se presentan realizaciones adicionales que comprenden administraciones múltiples de la cantidad efectiva del compuesto, que incluyen realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra de forma continua o intermitentemente: como en una dosis única; (ii) el tiempo entre la administraciones múltiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones alternativas o adicionales, el método comprende un descanso de fármaco, en donde la administración del compuesto se suspende de forma temporal o la dosis del compuesto que se administra se reduce temporalmente; al final del descanso de fármaco, se reanuda la dosificación del compuesto. En una realización, la duración del descanso de fármaco varia de 2 días a 1 año.
También se proporciona un método para reducir la activación de AR en un mamífero que comprende administrar al mamífero por lo menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X). En algunas realizaciones, el método comprende reducir la activación de AR en células de próstata en el mamífero. En algunas realizaciones, el método comprende reducir la activación de AR en células de próstata en el mamífero y no en células diferentes a las de próstata. En algunas realizaciones, el método para reducir la activación de AR comprende reducir la unión de andrógenos al receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, el método para reducir la activación de AR comprende reducir concentraciones de AR.
En algunos casos se describe aquí el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones que son dependientes del receptor de andrógenos o mediadas por el receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es cáncer de próstata. En algunas realizaciones, se describe aquí la enfermedad o afección dependiente del receptor de andrógenos o mediada por el receptor de andrógenos.
En algunos casos se describe aquí el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que son dependientes del receptor de andrógenos o mediadas por el receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, se describe aqui la enfermedad o afección dependiente del receptor de andrógenos o mediada por el receptor de andrógenos.
En cualquiera de las realizaciones descritas aqui, el mamífero es un humano.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados aquí se administran a un humano.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados aquí se administran oralmente.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados aquí se utilizan para disminuir, reducir, o eliminar la actividad de los receptores de andrógenos.
Se proporcionan los artículos de fabricación, que incluyen material de empaque, un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) dentro del material de empaque, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, tautómeros, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para reducir, disminuir o eliminar los efectos de los receptores de andrógenos, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se pueden beneficiar de una reducción o eliminación de la actividad del receptor de andrógenos.
Otros objetos, características y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones descritas aquí serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones específicas, solo se dan por vía de ilustración, debido a que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la descripción actual serán evidentes a aquellos expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El receptor de andrógenos (AR) es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares y esteroides. Entre esta gran familia de proteínas, solo se conocen cinco receptores de esteroide de vertebrados e incluyen el receptor de andrógenos, receptor de estrógeno, receptor de progesterona, receptor glucocorticoide, y receptor de mineralocorticoide . El AR es una proteina soluble que funciona como un factor transcripcional intracelular . La función del AR se regula por la unión de andrógenos, que inicia cambios conformacionales secuenciales del receptor que afecta las interacciones de receptor- proteína y las interacciones de receptor- ADN.
El AR se expresa principalmente en tejidos objetivo de andrógeno, tales como la próstata, músculo esquelético, hígado, y sistema nerviosos central (SNC) , con el mayor nivel de expresión observado en próstata, glándula suprarrenal, y epidídimo. El AR se puede activar mediante la unión de andrógenos endógenos, que incluyen testosterona y 5a-dihidrotestosterona (5a-DHT) .
El receptor de andrógenos (AR) , ubicado en Xqll-12, es un receptor nuclear de 110 kD que, luego de la activación mediante andrógenos, media la transcripción de los genes objetivo que modulan el crecimiento y la y diferenciación de las células epiteliales de próstata. Similar a los otros receptores esteroides, el AR no unido se localiza principalmente en el citoplasma y se asocia con un complejo de proteínas de choque térmico (HSPs) a través de interacciones con el dominio de unión de ligando. Luego de la unión agonista, el AR pasa a través de una serie de cambios conformacionales : las proteínas de choque térmico se disocian de AR, y el AR transformado se somete a dimerización, fosforilación, y translocación al núcleo, que es mediado por la señal de localización nuclear. El receptor translocado se une al elemento de respuesta de andrógeno (ARE) , que se caracteriza por la secuencia consenso de sitio medio de seis nucleótidos 5'-TGTTCT-3' separada por tres nucleótidos y se ubica en la región promotora o mejorada de los objetivos de gen de AR. El reclutamiento de otros co-reguladores de transcripción (que incluyen co-activadores y co-represores) y la maquinaría transcripcional asegura adicionalmente la transactivación de expresión de gen regulada por AR. Todos estos procesos se inician mediante los cambios conformacionales inducidos por ligando en el dominio de unión de ligando.
La señalización de AR es crucial para el desarrollo y mantenimiento de los órganos reproductores masculinos que incluyen la glándula de próstata, como machos genéticos que albergan la pérdida de función de mutaciones AR y los ratones modificados por ingeniería con los defectos de AR no desarrollan próstatas o cáncer de próstata. Esta dependencia de células de próstata en señalización de AR continúa aún luego de la transformación neoplásica. El agotamiento de andrógeno (que ahora utiliza agonistas GnRH) sigue siendo el pilar del tratamiento de cáncer de próstata. Sin embargo el agotamiento de andrógeno es usualmente efectivo por una duración limitada y el cáncer de próstata evoluciona para recuperar la capacidad de crecer a pesar de los bajos niveles de andrógenos en circulación. Las opciones de tratamiento para cáncer de próstata resistente a castración (CRPC) son una necesidad no satisfecha con docetaxel que es el único agente que ha mostrado supervivencia prolongada. Curiosamente, mientras que una pequeña minoría de CRPC pasa por el requerimiento de señalización de AR, la gran mayoría de los CRPC, frecuentemente denominada "cáncer de próstata independiente de andrógeno" o "cáncer de próstata resistente a hormonas," retiene su dependencia de linaje sobre la señalización AR.
El cáncer de próstata es la segunda causa más común de muerte por cáncer en los hombres en los Estados Unidos, y aproximadamente uno de cada seis hombres estadounidenses se diagnosticará con la enfermedad durante su vida. El tratamiento destinado a erradicar el tumor no tiene éxito en el 30% de los hombres, quienes desarrollan enfermedad recurrente que se manifiesta usualmente primero como un aumento en el antígeno específico a próstata en el plasma (PSA) seguido por una propagación a sitios distantes. Dado que las células del cáncer de próstata dependen del receptor de andrógenos (AR) para su proliferación y supervivencia, estos hombres se tratan con solo agentes que bloquean la producción de testosterona (por ejemplo agonistas GnRH) , o en combinación con anti-andrógenos (por ejemplo bicalutamida ) , que antagonizan el efecto de cualquier testosterona residual. El método es efectivo como se evidencia por una caída en el PSA y la regresión de tumor visible (si está presente); sin embargo, esto es seguido por crecimiento como un cáncer de próstata "resistente a castración" (CRPC) al que la mayoría de los pacientes sucumbe eventualmente. Estudios recientes sobre la base de biología molecular de CRPC han demostrado que el CRPC continúa dependiendo de la señalización AR y que un mecanismo clave tiene un nivel elevado de proteína AR {Nat. Med, 2004, 10, 33-39) . Los agentes dirigibles a AR con actividad en cáncer de próstata sensible a hormona y resistente a castración son promisorios en tratar esta enfermedad letal.
Los anti-andrógenos son útiles para el tratamiento de cáncer de próstata durante sus etapas tempranas. Sin embárgo, el cáncer de próstata a menudo avanza a estado resistente a hormonas en el que la enfermedad progresa en la presencia de ablación de andrógeno continuada o terapia anti-andrógeno. Se han reportado casos de síndrome de retiro de antiandrógeno después de tratamiento prolongado con anti-andrógenos. El síndrome de retiro de antiandrógeno se observa comúnmente de forma clínica y se define en términos de regresión de tumor o alivio sintomático observado luego del cese de la terapia de antiandrógeno. Las mutaciones de AR que resultan en la promiscuidad del receptor y la capacidad de estos anti-andrógenos para exhibir actividad agonista podría por lo menos explicar parcialmente este fenómeno. Por ejemplo, la hidroxiflutamida y bicalutamida actúan como agonista AR en mutantes de AR T877A y W741L/ 741C, . respectivamente.
En el contexto de células de cáncer de próstata que se traducen en "resistentes a castración" a través de sobreexpresión de AR, se ha demostrado que ciertos compuestos anti-andrógeno, tales como bicalutamida, no tienen actividad antagonista, pero en cambio tienen modesta actividad agonista (Science, 2009 May 8 ; 324 ( 5928 ) : 787-90). Esta actividad agonista ayuda a explicar una observación clínica, denominada el síndrome de retiro de antiandrógeno, por lo cual aproximadamente 30% de los hombres quienes evolucionan en antagonistas AR experimentan una disminución del PSA en el suero cuando se descontinúa la terapia (J CJin Oncol, 1993. 11 (8) : p. 1566-72) .
Dada la función central del AR en el desarrollo y progreso del cáncer de próstata, los compuestos descritos aquí son útiles en el tratamiento de cáncer de próstata, ya sea solo o en combinación con otros agentes que pueden modular otras rutas criticas en el cáncer de próstata, que incluyen, pero no se limita a aquellas que se dirigen a IGF1R, el eje Pl3K/AKT/mT0R, HSP90, o histona desacetilasas .
Las enfermedades o afecciones relacionadas con AR incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia benigna de próstata, hirsutismo, acné, adenomas y neoplasias de próstata, células neoplásicas benignas o malignas que contienen el receptor de andrógenos, hiperpilosidad, seborrea, endometriosis , síndrome de ovario poliquístico, alopecia androgénica, hipogonadismo, osteoporosis , supresión de espermatogenia, libido, caquexia, anorexia, suplementos de andrógeno para niveles de testosterona reducidos relacionados con la edad, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer uterino, sofocos, y atrofia muscular o enfermedad de Kennedy y debilidad, atrofia cutánea, disminución de la masa ósea, anemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiovascular, pérdida de energía, pérdida de bienestar, diabetes tipo 2 y acumulación de grasa abdominal.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí inhiben la translocación nuclear de AR, unión al ADN a los elementos de respuesta a andrógeno, y reclutamiento coactivador. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí no exhiben actividad agonista en células de cáncer de próstata que sobreexpresan AR.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqui se utilizan para tratar cáncer de próstata en un mamífero, en donde el mamífero no ha recibido quimioterapia.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se utilizan para tratar cáncer de próstata en un mamífero, en donde se trata el mamífero contra cáncer de próstata con por lo menos un agente antineoplásico. En una realización, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a hormonas. En una realización, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a bicalutamida .
Compuestos Los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) , que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son moduladores del receptor de andrógenos, tales como, por ejemplo, agonistas inversos de AR, antagonistas de AR, degradadores de AR, moduladores de tráfico de AR y/o moduladores de unión al ADN de AR, y son útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades dependientes del receptor de andrógenos o mediadas por receptor de andrógenos de enfermedades o afecciones.
En un aspecto, se proporciona aquí un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (I) en donde, el anillo A es heteroarilo monociclico, heteroarilo bicíclico, o naftilo; m es 0, 1, 2, 3 ó ; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N (RU)S (=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Cg sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; cada R2 es H; o ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; cada R3 es H; o ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; dado que cada R2 no es H si cada R3 es H; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC(=0)N(R9)2, -NR^C (=0) N (R9) 2, -NRUC (=0) R10, -NR C (=0) OR10, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, alcoxi C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heterofluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, o -iZ-I^-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -OC(=0) -, -0C(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno i- e sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, NR11C(=0)N(R9)2, -NRuC(=0)R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
Para todas y cualesquier realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de las alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo. En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclobutilo. En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual. se adhieren para formar un ciclopentilo. En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclohexilo. En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-Cs, y fluoroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de H, -CH3 y -CF3. En algunas realizaciones, cada R1 es -CH3. En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclobutilo o cada R1 es -CH3.
En algunas realizaciones, ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=0)-. En algunas realizaciones, ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)-; ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=0)-.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo monociclico ligado a C, heteroarilo biciclico ligado a C, o naftilo. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo monociclico ligado a C. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros monociclico ligado a C. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 6 miembros monociclico ligado a C. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo que contiene N.
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido; ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)-; ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=0)-; el anillo A es heteroarilo monociclico que contiene N, o heteroarilo biciclico que contiene N; cada R¾ se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; el anillo A es heteroarilo monociclico que contiene N seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazolilo, y tetrazolilo.
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo.
En algunas realizaciones, el anillo A se monosustituye con RA. En algunas realizaciones, el anillo A se disustituye con RA. En algunas realizaciones, el anillo A se trisustituye con RA. En algunas realizaciones, el anillo A se sustituye con -CN y por lo menos un RA adicional. En algunas realizaciones, el anillo A se sustituye con -CN y cero, uno o dos RA adicionales. En algunas realizaciones, el anillo A se sustituye con -CN y uno o dos RA adicionales. En algunas realizaciones, el anillo A se sustituye con -CN y un RA adicional .
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C (=0)N (R9) 2, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; el anillo A es heteroarilo bicíclico que contiene N seleccionado de quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranoilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, azaindolilo, pirazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, tiazolopiridinilo, piridotienilo, pirimidiotienilo y pirrolopirimidinilo; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo biciclico que contiene N seleccionado de quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, y pirrolopirimidinilo .
En algunas realizaciones, el anillo A es [1,2,4] triazolo [ 4 , 3-b] piridazinilo .
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo o heteroarilo monociclico; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci- sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C!-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C2-C10 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heterofluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2 10, -S (=0)2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo o heteroarilo monociclico; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci~ C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci~C4 sustituido o no sustituido, y alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, alcoxi C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heterofluoroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R )2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, L2 es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C (=0)N (R9)2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R6 es cicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, o -C(=0)N(R9)2; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci -C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2 -Cio sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido), o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) .
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo: Fórmula (la) en donde, el anillo A es heteroarilo monociclico, heteroarilo biciclico, o naftilo; m es 1, 2, 3 ó 4; cada RA es independientemente H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, C(=0)N(R9)2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C -C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, o heteroalquilo Ci~C6; ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; o cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y fluoroalquilo C1-C6; X es S u 0; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N (Ru) S (=0)2R10, -S(=0)2N (R9)2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) R10, -NRnC(=0)0R10, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C!-C6, y heteroalquilo Ci-C6; R5 es -L^I^-R6 o -L1-R7; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, C(=0)0-, -0C(=0) -, -0C(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno Ci~C6; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S (=0)2N (R9)2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, -0C (=0) N (R9) 2, NRnC(=0)N(R )2, -NR C (=0) R10, -NR C (=0) OR10, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4-(fenilo sustituido o no sustituido), y -alquileno C1-C4-(heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido); o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (fenilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-Ce sustituido o no sustituido; X es S; el anillo A es heteroarilo monociclico que contiene N; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -S(=0)2R10, -N(Rn)S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Cx-Ce, y alcoxi Ci-C6; el anillo B es fenilo o heteroarilo monociclico.
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; el anillo A es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo .
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi Ci-C6.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno,, -CN, -OH, -S(=0)2R10, S (=0)2N (R9)2, -C (=0)N (R9)2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi C1-C6, y alcoxi Ci-C6. En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -C (=0) N (R9) 2, alquilo C!-C4, fluoroalquilo Ci-C4, fluoroalcoxi Ci-C4, y alcoxi Ci~C . En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, F, Cl, -CN, -OH, -C(=0)NH2, -CH3, -CH2H3, -CF3, "OCF3, -OCH3, -CH2CH3.
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo; R5 es -I^-I^-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6, fluoroalquileno C1-C6 o heteroalquileno Ci~C6; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci~C4, fluoroalquilo Ci-C4, fluoroalcoxi Ci-C4, y alcoxi Ci-C4; R5 es -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, L2 es alquileno Ci-C6; R6 es -CN, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R6 es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, si R6 se sustituye, entonces R6 se sustituye con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -C02H, -C02 (alquilo C1-C4), -C (=0) alquilo C1-C4, -C(=0)NH2, -C (=0)NH (alquilo C1-C4) , -C (=0) N (alquilo Ci-C4)2, -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NH (alquilo C1-C4) , -S (=0) 2N (alquilo Ci-C4)2, alquilo Ci-C4, Cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, -S-alquilo C1-C4, o -S (=0) 2alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, si R6 se sustituye, entonces R6 se sustituye con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -OH, C02 (alquilo C1-C4) , -C (=0) alquilo C1-C4, -C(=0)NH2, C (=0) NH (alquilo C1-C4) , -C (=0) N (alquilo Ci-C4)2, alquilo C1-C4, Cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y fluoroalcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, L2 es alquileno C1-C6; R6 es un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno CI-CÉ; R6 es un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, L1 es -C(=0)NH-. En algunas realizaciones, R6 es un heterocicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R6 es un heterocicloalquilo C2-C6 que contiene N sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, y alcoxi C1-C4; R5 es -L^-R7; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH- , -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -OC(=0) -, -OC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, L2 es alquileno Ci-C6. En algunas realizaciones, L2 es alquileno Ci-C4. En algunas realizaciones, L2 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2CH2CH2-, o -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- . En algunas realizaciones, L2 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o CH2CH2CH2CH2- .
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, y alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R5 es -L1-R7.
En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, -S-, - S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-. En algunas realizaciones, L1 está ausente. En algunas realizaciones, L1 es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-. En algunas realizaciones, L1 está ausente. En algunas realizaciones, L1 es -0-. En algunas realizaciones, L1 está ausente. En algunas realizaciones, L1 es -C(=0)NH-.
En algunas realizaciones, R5 es -L1-R7; L1 es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, si R7 se sustituye, entonces R7 se sustituye con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -C02H, -C02 (alquilo C1-C4) , -C (=0) alquilo C1-C4, -C(=0)NH2, -C(=0)NH (alquilo C!-C ) , -C (=0) N (alquilo Ci-C4)2, -S(=0)2NH2, -S (=0)2NH (alquilo C1-C4) , -S (=0) 2N (alquilo Ci-C4)2, alquilo Ci-C4, Cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo Ci-Ca, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, -S-alquilo C1-C4, o -S (=0) 2alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, si R7 se sustituye, entonces R7 se sustituye con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -OH, C02 (alquilo C1-C4) , -C (=0) alquilo Ci-C4, -C(=0)NH2, C (=0)NH (alquilo C1-C4) , -C (=0) N (alquilo Ci-C4)2, alquilo C1-C4, Cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y fluoroalcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R5 es -L1-R7; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; R7 es heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (la) tiene la estructura de la Fórmula (II): Fórmula (II) .
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (la) tiene la estructura de la Fórmula (II) : m es 2; un RA es -CN, -N02, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, o -C (=0)N (R9)2; y el otro R¾ es H, halógeno, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci~C6, fluoroalcoxi Ci-C6, o alcoxi C1-C6; n es 0 ó 1; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi C1-C6, y alcoxi Ci-C6; R5 es -L^L^R6 o -I^-R7; L1 está ausente, -0-, o -C(=0)NH-/ L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci~C6 o heteroalquileno C1-C6/ R6 es -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(= )2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no Sustituido.
En algunas realizaciones, un RA es -CN y el otro RA es H, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, o alcoxi C1-C4; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, y alcoxi C1-C4; R5 es -it-lZ-R6 o -I^-R7; L1 está ausente, -0-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, AJ-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (I) en donde, el anillo A es heteroarilo biciclico, o naftilo; m es 0, 1, 2, ó 3; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(R11)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C (=0) R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C¿ sustituido o no sustituido, heteroalquilo i~C& sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo Cj-C6 sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido; cada R2 es H; o ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; cada R3 es H; o ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; dado que cada R2 no es H si cada R3 es H; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0 , 1 , ó 2 ; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N (R11) S (=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C (=0)N (R9)2, -OC(=0)N(R9)2, -NRnC (=0) N (R9) 2, -NRX1C (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, 0C(=0)N(R9)2, -NR C(=0)N(R9)2, -NRnC (=0) R10, -NRUC (=0) OR10, alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Cio, heteroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, - C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, C(=0)0-, -OC(=0) -, -OC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S (=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-Cs sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, NRnC(=0)N(R9)2, -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C 1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o' no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranoilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, azaindolilo, pirazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, tiazolopiridinilo, piridotienilo, pirimidiotienilo, pirrolopirimidinilo y naftilo .
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, pirrolopirimidinilo, y naftlo.
En algunas realizaciones, el anillo A es [1,2,4] triazolo [ , 3-b] piridazinilo .
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, AJ-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (I) en donde, el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros; m es 0, 1, 2, ó 3; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S (=0) R10, -S(=0)2R10, N(Ru)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; cada R2 es H; o ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; cada R3 es H; o ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)- o -C(=0)-; dado que cada R2 no es H si cada R3 es H; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(Ru)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci~C& sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, 0C(=0)N(R9)2, -NR11C(=0)N(R9)2, -NR^C (=0) R10, -NR C (=0) OR10, alquilo Ci-C10 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Cj.0 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, C(=0)0-, -0C(=0) -, -0C(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno Ci~C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Rn)S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, NR C(=0)N(R9)2, -NR1:LC (=0) R10, -NRnC ( =0) OR10, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido,- un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo Ci-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazolilo, y tetrazolilo .
En algunas realizaciones, se selecciona de: NRA. En algunas realizaciones, X es 0. En algunas realizaciones, X es S. En algunas realizaciones, X es NRA.
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10; ambos R2 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=S)-; ambos R3 se toman juntos con el carbono al cual se adhieren para formar -C(=0)- En algunas realizaciones, el compuesto descrito tiene la estructura de la Fórmula (III) : Fórmula (III) en donde, p es 0, 1, 2, ó 3.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, alcoxi C2 -C10 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heterofluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHS(=0)2-, O -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo ??-Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci~C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, -NRUC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1 -C10 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1 -C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno C1-C6 o heteroalquileno Ci- C6; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, el compuesto descrito aquí tiene la estructura de la Fórmula (III) : Fórmula (III) en donde, el anillo A es heteroarilo monociclico, heteroarilo biciclico, o naftilo; m es 1 o 2 cada RA es independientemente H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, C (=0) N (R9) 2 , alquilo Ci~C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C1-C6, o heteroalquilo Ci-Ce; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico, o heteroarilo bicíclico; n es O, 1 o 2; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(R )S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci~ C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C1-C6, y heteroalquilo Ci-C6; R5 es cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, -L1-L2-R5 o -L1-R7; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, C(=0)0-, -OC(=0) -, -0C(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S (=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6, fluoroalquileno CI-CÉ o heteroalquileno Ci-Ce; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9)2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, NRnC(=0)N(R9)2, -NRnC (=0) R10, -NR C (=0) OR10, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; R7 es cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, fenilo monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, un cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno Ci~C4- (cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C 1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4; p es 0, 1, 2, ó 3.
En algunas realizaciones, R5 es cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o no sustituido, -L1-L2-R6 o -L1-R7; L1 está ausente, -O-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6; R6 es cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; R7 es cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo 2-Ce monociclico sustituido o no sustituido, fenilo monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (IV) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; X1 es CR o N; X2 es CRA o N; X3 es CRA o N; dado que por lo menos dos de X1, X2, y X3 es CRA; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(R11)S(=0)2R1°, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2 alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, - S(=0)2R10, -N(R )S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -OC(=0)N(R9)2, -NRnC(=0)N(R9)2, -NR C (=0) R10, -NRnC (O)OR10, alquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1 -C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH- , -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -0C(=0) -, -0C(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, -NR C (=0) N (R9) 2, -NRnC(=0)R10, -NRuC(=0)0R10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C3 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, donde X1 es CRA o N; X2 es CRA o N; X3 es CR¾ o N; dado que por lo menos dos de X1, X2, y X3 es CRA.
En algunas realizaciones, En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (IV) tiene la estructura de la Fórmula (V): Fórmula (V) .
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo; R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S('=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2 alquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Ci0 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno i-Ce sustituido o no sustituido o heteroalquileno C\-Ce sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi i- e sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (IV) o (V) tiene la estructura de la Fórmula (VI) : Fórmula (VI) .
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (IV) o (V) tiene la estructura de la Fórmula (VI) Fórmula (VI) en donde, un RA es -CN, -NO2, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, o -C (=0) N (R9) 2 ; y el otro RA es H, halógeno, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, o alcoxi Ci-C6; ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6; o cada R1 es independientemente alquilo C1-C4; R4 es H, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo Ci~ C4, fluoroalcoxi C1-C4, o alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R5 es -L1-L2-R6 o -iZ-R7; L1 está ausente, -0-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, - C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo 02-06 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, un RA es -CN; y el otro RA es H , F , Cl, -OH , -CH3 , -C F3 , -OC F3 , -OCH3 o -OCH2CH3 . En algunas realizaciones, un RA es -CN ; y el otro RA es -CH3 , o -C F3 .
En algunas realizaciones, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclobutilo; o cada R1 es -CH3 .
En algunas realizaciones, R5 es -Lx-L2-R6 o -L1-R7; L1 está ausente, -O- , o -C(=0) NH- ; L2 es alquileno Ci-C6 ; R6 es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R5 es -L1-L2-R6; L1 es -C(=0) NH- ; L2 es alquileno Ci-C4 ; heterocicloalquilo C2-C6 de 6 miembros o 5 miembros que contiene N sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R5 es -L1-R7; L1 está ausente, -O- , o -C(=0) NH- ; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 de 6 miembros o 5 miembros sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, un RA es -CN, -N02, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; y el otro RA es H, halógeno, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido; R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo ??-?? sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci~C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -S(=0)2R10, -S (=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, alquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci~Ci0 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno Ci-Cg sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S (=0) R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no. sustituido .
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, W-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (VII) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Ce sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0) R10, -S(=0)2R10, N (R11) S (=0)2R10, -S(=0) 2N (R9) 2, -C(=0) R10, -OC(=0) R10, -C02R9, - N (R9) 2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-Ce sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; el anillo B es heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo biciclico o naftilo; n es 0, 1, ó 2; R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C (=0)N (R9) 2, OC(=0)N(R9)2, -NRnC(=0)N(R9)2, -NRUC (=0) R10, -NRUC (=0) OR10, alquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-!.2--*6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -0C(=0) -, -0C(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno CÍ-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10f -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, -0C (=0) N (R9) 2, NRnC(=0)N(R9)2, -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Cg sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, W-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (VIII) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; X es 0 o S; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C (=0)N (R9)2, alquilo Cx-C6, alcoxi Ci-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo Ci-C sustituido o no sustituido; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Rn)S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, NRnC (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-Cio sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)- , -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -0C(=0) -, -OC(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquileno Ci-C sustituido o no sustituido o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -NO2, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OCO2R10,; -N(R9)2, -C (=0)N (R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, -NR C (=0) N (R9) 2, -NR C (=0) R10, -NRnC(=0)OR10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno Ci-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, X es S; el anillo B es fenilo; R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-Ce, fluoroalcoxi Ci-C6, o alcoxi Ci-C6; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, alquilo Ci-C10 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C^ sustituido o no sustituido, fluoroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno Ci-C6 sustituido o no sustituido; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Ci-C6, y alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (Villa) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o -óxido del mismo: Fórmula (Villa) en donde, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; o cada R1 es independientemente H, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o fluoroalquilo Ci-Cg; X es O o S; RA es alquilo C1-C6; el anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10/ alquilo Ci-C5, fluoroalquilo Ci-C5, fluoroalcoxi Ci~ C6, alcoxi Ci-C6, o heteroalquilo C1-C6; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(Rn) S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0)N (R9)2, NRnC(=0)N(R9)2, -NR C(=0)R10, -NRUC (=0) OR10, alquilo C1 -C10 , fluoroalquilo C1-C10 , fluoroalcoxi C1-C10 , alcoxi C1-C10 , heteroalquilo C1-C10 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -OC(=0) -, -OC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno C1-C6; R6 es -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo bic clico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6/ heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C -Ci0 sustituido o no sustituido) , -alquileno C3.-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo Ci-C4.
En algunas realizaciones, X es S; el anillo B es fenilo; R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-C6, fluoroalquilo Ci- e, fluoroalcoxi Ci-C6, o alcoxi C1-C6; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, alquilo C1-C10, fluoroalquilo Ci-Ci0, fluoroalcoxi C1-C10, alcoxi Ci-Ci0, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, Rft es alquilo C1-C6," ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6; o cada R1 es independientemente alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (VIII) tiene la estructura de la Fórmula (IX) : Fórmula (IX) .
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo 0?-06, y alcoxi Ci-C6.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (Villa) tiene la estructura de la Fórmula (IXa) : Fórmula ( IXa) .
En algunas realizaciones, cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, heteroalquilo C3.-C6, fluoroalquilo Ci-C6, un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, y un heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R5 es halógeno, -CN, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C(=0)NH(R9) , alquilo C1-C10, fluoroalquilo Ci-C10, fluoroalcoxi Ci-Cio/ alcoxi Ci-Ci0, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -Lx-L2-R5; L1 está ausente, -0- , -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C4; R6 es -CN, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C02R9, -C (=0) N (R9) 2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2~C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, RA es -CH3; ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; o cada R1 es -CH3; R5 es halógeno, -CN, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C(=0)NH(R9) , alquilo C1-C10, fluoroalquilo Ci-C10, fluoroalcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10, heteroalquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C4; R6 es heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido .
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (VIII) o Fórmula (Villa) tiene la siguiente estructura: En algunas realizaciones, RA es H, halógeno, -OH, alquilo Ci-C6, o alcoxi Ci-C6. En algunas realizaciones, RA es alquilo Ci-C6. En algunas realizaciones, RA es -CH3.
En algunas realizaciones, R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, alquilo Cx-Ce, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C6, o heteroalquilo Ci-C6. En algunas realizaciones, R4 es halógeno. En algunas realizaciones, R4 es F.
En algunas realizaciones, R5 es halógeno, -CN, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, R5 es -C02R9 o -C(=0)N(R9)2. En algunas realizaciones, R5 es -C02H, -C(=0)NH2 o -C(=0)NH (CH3) - En algunas realizaciones, se describe aquí un compuest de la Fórmula (X) , o una sal farmacéuticamente aceptable solvato, AJ-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (X) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H y -CH3; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono a cual se adhieren para formar un ciclobutilo; X es 0 o S; XI es CH o N; RA es -CN o -C(=0)NH2; R5 es -C02H, o -C(=0)NH2.
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuest de la Fórmula (X) , o una sal farmacéuticamente aceptable solvato, AJ-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula (X) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H y -CH3; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclobutilo; X es 0; X1 es CH o N; RA es -CN o -C(=0)NH2; R5 es -C02H, -C(=0)NH2 o -C (=0) NH (CH3) .
En algunas realizaciones, se describe aquí un compuesto de la Fórmula (X) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, metabolito o profármaco del mismo: Fórmula cada R1 se selecciona independientemente de H y -CH3; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclobutilo; X es 0 o S; X1 es CH o N; RA es -C(=0)NH2; R5 es -C02H, -C(=0)NH2 o -C (=0) NH (CH3) .
A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos se pueden seleccionar por un experto en el campo para proporcionar unidades estructurales y compuestos estables.
En un aspecto, los compuestos descritos aquí incluyen los compuestos en la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, o W-óxido de los mismos: Tabla 1. * datos espectrométricos de masa Los compuestos descritos aquí son moduladores de AR. En realizaciones especificas, los compuestos descritos aquí son agonistas inversos de AR, antagonistas de AR, degradadores de AR, moduladores de tráfico de AR y/o moduladores de unión al ADN de AR. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí son agonistas inversos de AR. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí son antagonistas de AR. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqui son degradadores de AR. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqui son moduladores de tráfico de AR. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqui son moduladores de unión al ADN de AR. El perfil general de un modulador de AR para el tratamiento de cáncer de próstata incluye uno o más de los anteriores perfiles de un modulador de AR.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqui tienen las siguientes propiedades: antagonista de AR completo en células de cáncer de próstata, agonista de AR inverso en células de cáncer de próstata, sin actividad agonista de AR en células de cáncer de próstata, actividad de Degradador de AR en células de cáncer de próstata, sin actividad antagonista o agonista o degradador en células sin cáncer de próstata, inhibición de crecimiento de cáncer de próstata.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqui tienen las siguientes propiedades: antagonista de AR completo en células de cáncer de próstata, agonista de AR inverso en células de cáncer de próstata, sin actividad agonista de AR en células de cáncer de próstata, actividad de Degradador de AR en células de cáncer de próstata, y inhibición de crecimiento de cáncer de próstata.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqui tienen las siguientes propiedades: antagonista de AR completo en células de cáncer de próstata, agonista de AR inverso en células de cáncer de próstata, sin actividad agonista de AR en células de cáncer de próstata, inhibición de crecimiento de cáncer de próstata En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí tienen las siguientes propiedades: antagonista de AR completo en células de cáncer de próstata, sin actividad agonista de 'AR en células de cáncer de próstata, inhibición de crecimiento de cáncer de próstata En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí tienen las siguientes propiedades: Modulador de Tráfico de AR, sin actividad agonista de AR en células de cáncer de próstata, sin actividad antagonista o agonista o degradador en células sin cáncer de próstata, inhibición de crecimiento de cáncer de próstata En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí tienen las siguientes propiedades: Modulador de Tráfico de AR, sin actividad agonista de AR en células de cáncer de próstata, inhibición de crecimiento de cáncer de próstata.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) tiene mínima actividad pro-convulsiva y/o mínimo impacto sobre el umbral de convulsión.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (.VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) exhibe modulación mínima del canal de cloruro activado con GABA.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) exhibe unión mínima al canal de cloruro activado con GABA.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) tiene antagonismo mínimo del canal de cloruro activado con GABA.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) es un modulador del receptor de andrógenos con mínima interacción con un canal de cloruro activado con GABA.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) es un modulador del receptor de andrógenos con mínima interacción con canal de cloruro activado con GABAA.
Se conocen ensayos GABA e incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en Ashok K. Mehta and Maharaj K. Ticku "Characterization of the Picrotoxin Site of GABAA Receptors" Current Protocols in Pharmacology (2000) 1.18.1-1.18.17; Derechos de autor © 2000 por John iley & Sons, Inc., que se incorpora aqui como referencia.
En algunas realizaciones, se describe aqui un método para tratar cáncer en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, en donde el compuesto: a) es un agonista inverso del receptor de andrógenos; antagonista del receptor de andrógenos; es un degradador del receptor de andrógenos; es un modulador de tráfico del receptor de andrógenos; es un inhibidor de unión al ADN del receptor de andrógenos; o combinaciones de los mismos; y b) tiene mínima actividad pro-convulsiva y/o mínimo impacto sobre el umbral de convulsión; exhibe modulación mínima del canal de cloruro activado con GABA; exhibe unión mínima al canal de cloruro activado con GABA; tiene antagonismo mínimo del canal de cloruro activado con GABA; tiene mínima actividad con un canal de cloruro activado con GABA; o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene mínima actividad con el canal de cloruro activado con GABAA. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata resistente a hormonas. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X), o una sal farmacéuticamente aceptable de este o N-óxido del mismo.
En algunas realizaciones, se describe aquí un método para identificar un modulador del receptor de andrógenos que comprende: 1) probar un compuesto para el modulador del receptor de andrógenos y la actividad en un ensayo apropiado; y 2) probar el mismo compuesto para actividad sobre el canal de cloruro activado con GABA en un ensayo in vitro o in vivo apropiado; en donde el compuesto es un modulador del receptor de andrógenos si exhibe actividad en 1) y exhibe uno cualquiera de los siguientes en 2) : exhibe modulación mínima del canal de cloruro activado con GABA; exhibe unión mínima al canal de cloruro activado con GABA; que tiene antagonismo mínimo del canal de cloruro activado con GABA; o tiene mínima actividad con el canal de cloruro activado con GABA.
Síntesis de Compuestos Los vompuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) descritos aquí se sintetizan utilizando técnicas sintéticas estándar o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos aquí. Adicionalmente, pueden variar los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas aquí.
El material de partida utilizado para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) se sintetizan u obtienen de fuentes comerciales, tales como, pero no limitadas a, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, y similares. Los compuestos descritos aquí, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan utilizando las técnicas y materiales descritos aquí o conocidos de otra forma, que incluyen aquellos encontrados en March, ADVANCED ORGANIC QUÍMICA 4TH Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC QUÍMICA 4TH Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SINTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999). Los métodos generales para la preparación de compuestos se pueden modificar mediante el uso de reactivos y condiciones apropiadas para la introducción de diversas unidades estructurales encontradas en las fórmulas como se proporciona aquí.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) de preparan como se representa en el siguiente Esquema.
Esquema 1: En algunas realizaciones, las aminas de la estructura I se tratan con cetonas o aldehidos R1-C (=0) -R1 en la presencia de NaCN, en un solvente adecuado para proporcionar compuestos de la estructura II. En algunas realizaciones, el solvente es adecuado es ácido acético. En algunas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 25° C a aproximadamente 80° C.
En algunas realizaciones, los compuestos de la estructura II se tratan con tiofósgeno y compuestos de la estructura III en un solvente adecuado, seguido al tratar con un ácido para proporcionar tiohidanciones de estructura IV. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es dimetilacetamida . En algunas realizaciones, la reacción se calienta a aproximadamente 60° C. En algunas realizaciones, el tratamiento con un ácido abarca tratamiento con ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el tratamiento con un ácido abarca tratamiento con HC1, MeOH, a reflujo durante 2 h.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se preparan como se indica en el Esquema 2.
Esquema 2 En algunas realizaciones, los compuestos de la estructura V se elaboran en compuestos de la estructura VI al hacer reaccionar los compuestos de la estructura V con electrófilos o nucleófilos en la presencia de un agente de acoplamiento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los compuestos de la estructura V se tratan con compuestos tales como R6-L2-OH en la presencia de DIAD y PPh3 en un solvente adecuado para proporcionar compuestos de la estructura VI. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es tetrahidrofuranoo .
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se preparan como se indica en Esquema 3.
Esquema 3 El tratamiento de ésteres de la estructura VII con una base adecuada en un solvente adecuado proporciona ácidos carboxilicos de la estructura VIII. En algunas realizaciones, la base adecuada es hidróxido de litio. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es tetrahidrofurano . Los ácidos carboxilicos de la estructura VIII luego se acoplan con una variedad de agentes para proporcionar compuestos descritos aquí. En algunas realizaciones, ácidos carboxilicos de la estructura VIII se hacen reaccionar con aminas R6-L2-NH2 en la presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar amidas de la estructura IX. En algunas realizaciones, los ácidos carboxilicos de la estructura VIII se hacen reaccionar con alcoholes R6-L2-OH en la presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar ésteres como se describe aquí. En algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento es EDC, DCC, BOP, HATU o similares. En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento se realiza en un solvente seleccionado de diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida o similares en la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o similares.
En un aspecto, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) se sintetizan como se indica en los Ejemplos.
A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de los mimos se seleccionan por un experto en el campo para proporcionar unidades estructurales y compuestos estables.
Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos de protección y su retiro se describen en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.r John iley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que se incorporan aquí como referencia para dicha descripción.
Formas Adicionales de los Compuestos En un aspecto, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente en ya sea la configuración R o S. Los compuestos presentados aquí incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, y epiméricas así como también las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos y métodos proporcionados aquí incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, opuestos "entgegen" (E) , y juntos "zusammen" (Z) así como también la mezcla apropiada de los mismos. En ciertas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) se preparan como sus estereoisómeros individuales al hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de sales/compuestos diastereoisoméricos, al separar los diastereómeros y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos aquí. En otra realización, se separan los diastereómeros mediante técnicas de separación/ resolución con base en las diferencias en solubilidad. En otras realizaciones, la separación de los esteroisómeros se realiza mediante cromatografía o mediante la formación de sales diastereoméricas y separación mediante recristalización, o cromatografía, o cualquier combinación de estos. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. ilen, "Enantiomers , Racemates and Resolutions" , John Wiley And Sons, Inc., 1981. En algunas realizaciones, estereoisómeros se obtienen mediante síntesis estereoselectiva .
Los métodos y composiciones descritas aquí incluyen el uso de formas amorfas así como también formas cristalinas (también conocidos como polimorfos) . En un aspecto, los compuestos descritos aquí están en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. También, los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad se incluyen en el alcance de la presente descripción Adicionalmente, los compuestos descritos aquí pueden existir en formas no solvatadas asi como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. También se considera que se describen aquí las formas solvatadas de los compuestos presentados .
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqui se preparan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco progenitor in vivo. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco progenitor. ellos pueden, por ejemplo, estar biodisponibles mediante administración oral mientras que el progenitor no. El profármaco puede también tener solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas sobre el fármaco progenitor. En algunas realizaciones, el diseño de un profármaco incrementa la solubilidad efectiva en agua. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco es un compuesto descrito aqui, que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que luego se hidroliza metabolitamente al ácido carboxilico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde es beneficiosa la solubilidad en agua. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar la unidad estructural activa. En ciertas realizaciones, luego de administración in vivo, un profármaco se convierte de forma química a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. En ciertas realizaciones, un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante una o más etapas o se transforma a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.
En un aspecto, los profármacos se diseñan para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos colaterales o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud de los conocimientos de procesos farmacocinéticos, farmacodinámicos y el metabolismo de fármaco in vivo, una vez se conoce un compuesto farmacéuticamente activo son posibles los profármacos diseñados del compuesto, (véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Química A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemestry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401, Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56:53-102, 2004; Aesop Cho, "Recent Advances in Oral Prodrug Discovery", Annual Reports in Medicinal Química, Vol. 41, 395-407, 2006; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series).
Las formas de profármaco de los compuestos descritos aquí, en donde el profármaco se metaboliza in vivo para producir un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) como se establece aquí se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, algunos de los compuestos descritos aquí puede ser un profármaco para otro compuesto activo o derivado.
En algunas realizaciones, los sitios en la porción en anillo aromático de compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) son vulnerables a diversas reacciones metabólicas Por lo tanto la incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras de anillo aromático reducirán, minimizarán o eliminarán esta ruta metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente apropiado para reducir o eliminar la vulnerabilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, solo por via de ejemplo, un halógeno, o un grupo alquilo.
En otra realización, los compuestos descritos aquí se etiquetan isotópicamente (por ejemplo con un radioisótopo) o mediante otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o unidades estructurales fluorescentes, etiquetas bioluminescentes, o etiquetas quimioluminiscentes .
Los compuestos descritos aquí incluyen compuestos etiquetados isotópicamente, que son idénticos a aquellos mencionados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas aquí, pero por el hecho que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los presentes compuestos incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F, 36C1. En un aspecto, los compuestos etiquetados isotópicamente compuestos descritos aquí, por ejemplo aquellos en los que incorporan radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de sustrato y/o fármaco. En un aspecto, la sustitución con isótopos tales como . deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos.
En otras realizaciones o realizaciones adicionales, los compuestos descritos aquí se metabolizan luego de administración a un organismo en necesidad de producir un metabolito que luego se utiliza para producir un efecto deseado, que incluye un efecto terapéutico deseado.
"Farmacéuticamente aceptable," como se utiliza aquí, se relaciona con el material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad o propiedades biológicas del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se puede administra a un individuo sin causar efectos biológicos no deseables o que interactúen en una forma perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que se contienen.
El término "sal farmacéuticamente aceptable sal" se relaciona con una formulación de un compuesto que no provoca irritación significativa a un organismo al que se le administra y no anula la actividad ni las propiedades biológicas del compuesto. En algunas realizaciones, sales farmacéuticamente aceptables se obtienen al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) con ácidos. También se obtienen loas sales farmacéuticamente aceptables al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) con una base para formar una sal.
Se pueden formar los compuestos descritos aqui como, y/o utilizar como, sales farmacéuticamente aceptables. El tipo de sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de adición ácida, formadas al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y similares; o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanepropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido malico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2 ] oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4' -metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , 'c 3-fenilpropiónico, ácido trimetil acético, ácido butil terciario acético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutamico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenil acético, pac fenilbutirico, ácido valproico y similares; (2) sales formada cunado un protón de ácido presente en ekl compuesto progenitor se reemplaza por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio) , un ión de metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio, o calcio) , o un ión de aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos aquí se pueden coordinar con una base orgánica, tal como, pero no limitada a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris (hidroximetil ) metilamina . En otros casos, los compuestos descritos aquí pueden formar sales con aminoácidos tales como, pero no limitados a, arginina, lisina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón de ácido, incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares.
Se debe entender que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de solvente o formas de cristal de las mismas, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente, y se pueden formar durante e proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Se forman los hidratos cuando el solvente es agua, o se forman los alcoholatos cuando el solvente es alcohol. Se pueden preparar de forma conveniente los solvatos de los compuestos descritos aquí o formar durante los procesos descritos aquí. Adicionalmente, los compuestos proporcionados aquí pueden existir en formas no solvatadas asi como también solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados aquí .
Los compuestos descritos aquí, tal como los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X), pueden estar en diversas formas, que incluyen, pero no se limitan a, formas amorfas, formas molidas y formas nano-particuladas . Adicionalmente, los compuestos descritos aquí incluyen formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de cristal para empaque de la misma composición de un compuesto elemental. Los polimorfos usualmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas, estabilidad, y solubilidad. Diversos factores tales como la recristalización solvente, índice de cristalización, y almacenamiento temperatura pueden provocar una forma de cristal única para dominar.
Cierta Terminología A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, que incluyen las especificaciones y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas adelante. Se debe observar que, cuando se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un," "una" y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se indique de otra forma, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masa, R N, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de ADN rrecombinante y farmacología. En esta solicitud, el uso de "o" o "y" significa "y/o" a menos que se establezca de otra forma. Adicionalmente, el uso del término "que incluye" así como también otras formas, tales como "incluyen", "incluye," y "incluido," no son limitantes. Los títulos de sección utilizados aquí son solo para propósitos de organización y no se deben interpretar como limitantes de la materia objeto descrita.
Un grupo "alquilo" se relaciona con un grupo hidrocarburo alifático. El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo saturado o el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo insaturado. La unidad estructural alquilo, ya sea saturada o insaturada, puede ser de cadena ramificada o recta. El "grupo alquilo" puede tener 1 a 10 átomos de carbono (siempre que aparezca aqui, un rango numérico tal como "1 a 10" se relaciona con cada entero en el rango dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta y que incluye 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la existencia del término "alquilo" donde no se designa rango numérico) . En un aspecto el alquilo se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan en ninguna forma a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo, hexilo, allilo, but-2-enilo, but-3-enilo, y similares. En algunas realizaciones, un alquilo es un alquilo C1-C6.
El término "alquileno" se relaciona con un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente pueden ser un alquileno mediante abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En un aspecto, un alquelenoes un alquileno C1 -C10 . En otro aspecto, un alquileno es un alquileno C1-C6. grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH (CH3) -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2 - , -CH2CH2CH2CH2 - , -CH2CH2CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, y similares.
Un grupo "alcoxi" se relaciona con un grupo (alquil) O-, donde alquilo es como se define aquí.
El término "alquilamina" se relaciona con el grupo - (alquil ) xHy, donde x y y se seleccionan del grupo x=l, y=l y x=2, y=0.
El término "aromático" se relaciona con un anillo plano que tiene un sistema de electrón p- deslocalizado que contiene 4n+2 electrones p, donde n es un entero. Se pueden formar los anillos aromáticos a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o más de diez átomos. Los aromáticos se sustituyen opcionalmente . El término "aromático" incluye grupos arilo carbocíclico ("arilo", por ejemplo, fenilo) y arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteoaromático") (por ejemplo, piridina) . El término incluye grupos de anillos monocíclico o policíclico fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) .
El término "carbocíclico" o "carbociclo" se relaciona con un anillo o sistema de anillo donde los átomos que forman la estructura principal del anillo son todos átomos de carbono. El término de esta manera distingue anillos carbociclicos de heterociclicos en que la estructura principal del anillo contiene por lo menos un átomo que es diferente de carbono.
Como se utiliza aquí, el término "arilo" se relaciona con un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo se forman mediante cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo se sustituyen opcionalmente . En un aspecto, un arilo es un fenilo o un naftalenilo. En un aspecto, un arilo es un fenilo. En un aspecto, un arilo es un arilo C6-Ci0. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monoradical o un diradical (es decir, un grupo arileno) . Arilenos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, fenil-1, 2-eno, fenil-1, 3-eno, y fenil-1 , -eno .
El término "cicloalquilo" se relaciona con un radical no aromático, alifático monociclico o policiclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. Los cicloalquilos pueden ser saturados, o parcialmente insaturados. Se pueden fusionar los cicloalquilos con un anillo aromático y el punto de adhesión está en un carbono que no es un átomo de carbono del anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo se seleccionan entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo puede ser un monoradical o un diradical (es decir, un grupo cicloalquileno, tal como, pero no limitado a, ciclopropan-1,1-diilo, ciclobutan-1, 1-diilo, ciclopentan-1, 1-diilo, ciclohexan-1 , 1-diilo, ciclohexan-1 , -diilo, cicloheptan-1, 1-diilo, y similares) . En un aspecto, un cicloalquilo es un cicloalquilo C3-C6.
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se relaciona con un grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o más átomos de haluro. En un aspecto, un haloalquilo es un haloalquilo Ci-C6.
El término "haloalquileno" se relaciona con un grupo alquileno en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o más átomos de haluro. En un aspecto, un haloalquileno es un haloalquileno ??-?ß· El término "fluoroalquilo" se relaciona con un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoalqulo es un fluoroalquilo Ci-Cg.
El término "fluoroalquileno" se relaciona con un alquileno en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoralquileno es un fluoroalquileno Ci-Ce- El término "heteroalquilo" se relaciona con un grupo alquilo en el que uno o más átomos del esqueleto del alquilo se seleccionan de un átomo diferente de carbono, por ejemplo, oxigeno, nitrógeno (por ejemplo -NH-, - (alquil) -, azufre, o combinaciones de los mismos. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo Ci-C6.
El término "heteroalquileno" se relaciona con un grupo alquileno en el que uno o más átomos del esqueleto del alquilo se seleccionan de un átomo diferente de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. En un aspecto, un heteroalquileno es un heteroalquileno C1-C6. Los heteroalquilenos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)0-, -C(CH3)20-, -CH2CH20-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2- , -CH2CH2OCH2-, -SCH2-, SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -C(CH3)2S-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2- , -S02CH2-, -S02CH(CH3)-, -S02C (CH3) 2-, -S02CH2CH2-, -CH2S02-, -CH (CH3) S02-, -C(CH3)2S02-, -CH2CH2S02-, -CH2S02CH2-, -CH2S02CH2CH2-, CH2CH2S02CH2-, -NHCH2- , -NHCH(CH3)-, -NHC(CH3)2-, -NHCH2CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -C(CH3)2NH-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2-, y similares.
El término "heterociclo" o "heterociclico" se relaciona con anillos heteoaromáticos rings (también conocidos como heteroarilos) y anillos de heterocicloalquilo (también conocidos como grupos heteroaliciclicos ) que contienen uno a cuatro heteroátomos en el anillo (s), donde donde cada heteroátomo en el anillo (s) se selecciona de 0, S y N, en donde cada grupo heterociclico tiene de 4 a 10 átomos en el sistema de anillo, y con la condición que caualquiera de los anillos no contiene dos átomos de 0 o S adyacentes. Los grupos heterociclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos ) incluyen grupos que tienen solo 3 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterociclicos aromáticos deben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterociclicos incluyen sistemas de anillos benzo-fusionados . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 3 miembros es aziridinilo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 4 miembros es azetidinilo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterociclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterociclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridiniio, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranoilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [ 3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [ .1.0 ] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Ejemplos de grupos heterociclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranoilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, ' benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo . Los anteriores grupos pueden estar adheridos a C (ligados a C) o adheridos a N donde esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-il (adherido a N-) o pirrol-3-il (adherido a C) . Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo o imidazol-3-il (ambos adheridos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5- ilo (todos adheridos a C) . Los grupos heterociclicos incluyen sistemas de anillos benzo-fusionados . Se pueden sustituir los heterociclos no aromáticos con una o dos unidades estructurales oxo (=0), tales como pirrolidin-2- ona.
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteoaromático" se relacionan con un grupo arilo gue incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes unidades estructurales: similares. Heteroarilos monociclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y furazanilo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-3 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1-3 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-3 átomos de N, 0-1 átomos de O, y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo es un heteroarilo monociclico o biciclico. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo C1-C9. En algunas realizaciones, el heteroarilo monociclico es un heteroarilo C1-C5. En algunas realizaciones, el heteroarilo monociclico es un heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilo biciclico es un heteroarilo C6-C9. Dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo puede ser un monoradical o un diradical (es decir, un grupo heteroarileno) .
Un grupo "heterocicloalquilo" o "heteroaliciclico" se relaciona con un grupo cicloalquilo que incluye por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre. El radical se puede fusionar con un arilo o heteroarilo. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominado como heterociclos no aromáticos, incluyen: y similares. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo se selecciona de oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, e indolinilo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o piperazinilo. El término heteroaliciclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, que incluyen, pero no se limitan a los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos . En un aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C2-C10. E otro aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C4-Ci0. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo.
El término "enlace" o "enlace sencillo" se relaciona con un enlace químico entre dos átomos, o dos unidades estructurales cuando los átomos unidos por el enlace se considera que son parte de una subestructura más grande. En un aspecto, cuando un grupo descrito aquí es un enlace, el grupo referenciado está ausente permitiendo por lo tanto que se forme un enlace entre los grupos identificados restantes.
El término "unidad estructural" se relaciona con un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las unidades estructurales químicas son a menudo entidades químicas reconocidas incrustadas en o adjuntas a una molécula .
Como se utiliza aquí, "bioisostere de ácido carboxílico" se relaciona con un grupo funcional o unidad estructural que exhibe propiedades físicas, biológicas y/o químicas similares como una unidad estructural de ácido carboxílico. Ejemplos de bioisosteres de ácido carboxílico incluyen, pero limitan a, y similares.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referenciado puede ser sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual o independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilosulfóxido, arilsulfóxido, alquilosulfona, arilsulfona, ciano, halo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, y amino, que incluye grupos amino mono y di sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Por vía de ejemplo sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de haluro, -CN, -NO2, y -LR, en donde cada L se selecciona independientemente de un enlace, -0-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, S(=0)2NH-, -NHS(=0)2, -OC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, o - (alquileno Ci-C6)-; y cada R se selecciona de H, alquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo . En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, alquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilosulfóxido, arilsulfóxido, alquilosulfona, y arilsulfona. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -C02H, C02alquilo, -C (=0) alquilo, -C(=0)NH2, -C (=0) H (alquil ) , C(=0)N(alquil)2f -S(=0)2NH2, -S (=0)2NH (alquil) , S (=0) 2 (alquil) 2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi , -S-alquilo, o S (=0) 2alquilo . En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -C02H, -C02alquilo, -C (=0) alquilo, -C(= )NH2, -C (=0) NH (alquil) , -C (=0) N (alquil ) 2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, y fluoroalcoxi . En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -0CH3, -OCH2CH3, y -0CF3. En algunas realizaciones, los grupos sustituyentes se sustituyen con uno o dos de los grupos precedentes. En algunas realizaciones, un sustituyentes opcional en un átomo de carbono alifático (átomos de carbono acíclicos o cíclicos, saturados o insaturados, que excluyen átomos de carbono aromáticos) incluye oxo (=0).
En ciertas realizaciones, los compuestos presentados aquí poseen uno o más estereocentros y cada centro existe independientemente en ya sea la configuración R o S. Los compuestos presentados aquí incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, y epiméricas así como también la mezcla apropiada de las mismas. Se obtienen estereoisómeros, si se desea, mediante métodos tal como, síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas de cromatografía quiral.
Los métodos y formulaciones descritas aquí incluyen el uso de W-óxidos (si es apropiado) , formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X), así como también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados aquí. En realizaciones específicas, los compuestos descritos aquí existen en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. En otras realizaciones, los compuestos descritos aqui existen en una forma no solvatada.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza aqui, significa que no tiene efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se va a tratar.
El término "modular" como se utiliza aqui, significa interactuar con un objetivo ya sea directa o indirectamente para alterar la actividad del objetivo, que incluye, solo por via de ejemplo, mejorar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo, o extender la actividad del objetivo.
El término "modulador" como se utiliza aqui, se relaciona con una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, agonista parcial, un agonista inverso, antagonista, degradador, modulador de Tráfico de AR, inhibidor de unión al ADN de AR. En algunas realizaciones, un modulador es un antagonista. En algunas realizaciones, un modulador es un agonista inverso, antagonista, degradador, modulador de Tráfico de AR y/o un inhibidor de unión de ADN.
El término "antagonista" como se utiliza aquí, se relaciona con un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de hormona nuclear y posteriormente reduce la actividad transcripcional inducida por agonista del receptor de hormona nuclear.
El término "agonista" como se utiliza aquí, se relaciona con un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de hormona nuclear y posteriormente aumenta la actividad transcripcional del receptor de hormona nuclear en la ausencia de un agonista conocido.
El término "agonista inverso" como se utiliza aquí, se relaciona con un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de hormona nuclear y posteriormente reduce el nivel basal de la actividad transcripcional del receptor de hormona nuclear que está presente en la ausencia de un agonista conocido .
El término "degradador" como se utiliza aquí, se relaciona con un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de hormona nuclear y posteriormente reduce el nivel de proteína en equilibrio de dicho receptor.
El término "modulador de tráfico de AR" como se utiliza aquí, se relaciona con un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de hormona nuclear y posteriormente altera la ubicación subcelular normal del receptor interfiriendo por lo tanto con su función de señalización.
El término "inhibidor de unión de ADN" como se utiliza aquí, se relaciona con un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de hormona nuclear y posteriormente evita la unión al ADN del receptor interfiriendo por lo tanto con su función y señalización.
-El término "dependiente de AR", como se utiliza aqui, se relaciona con enfermedades o afecciones que no deberían ocurrir, o no deberían ocurrir en el mismo grado, en la ausencia de receptores de androgenos.
El término "mediado por AR", como se utiliza aquí, se relaciona con enfermedades o afecciones que podrían ocurrir en la ausencia de receptores de androgenos pero pueden ocurrir en la presencia de receptores de androgenos.
"Selectivo" con respecto a los receptores de androgenos significa que el compuesto se une preferencialmente a receptores de androgenos versus otros receptores nucleares.
En algunas realizaciones, un modulador del receptor de androgenos selectivo se une preferencialmente a receptores de androgenos y exhibe poca, si hay, afinidad a otros receptores nucleares— - .
El término "cáncer" como se utiliza aquí se relaciona con un crecimiento anormal de células que tienden a proliferarse en una forma no controlada, en algunos casos, para hacer metástasis (propaganción) .
Los términos "co-administración" o similares, como se utiliza aqui, significan que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y están destinados a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran mediante la misma o diferente ruta de administración o al mismo o diferente tiempo.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva," como se utiliza aquí, se refieren a suficiente cantidad de un agente o un compuesto que se administra que aliviará en algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se trata. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe requeridos para proporcionar una reducción clínicamente significativa en síntomas de enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual se puede determinar utilizando técnicas, tales como un estudio de escala de dosis.
Los términos "mejora" o "que mejora," como se utiliza aquí, significa incrementar o prolongar ya sea la potencia o duración de un efecto deseado. Asi, con respecto a mejorar el efecto de agentes terapéuticos, el término "mejorar" se relaciona con la capacidad de incrementar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva mejoradora", como se utiliza aquí, se relaciona con un cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término "combinación farmacéutica" como se utiliza aquí, significa un producto que resulta de mezclar o combinar más un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas o no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) y un coagente, se administran ambos a un paciente de forma simultánea en la forma de una entidad o dosificación única. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa) , (IX), (IXa) o (X) y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial con limites de tiempo de intervención no especifica, en donde dicha administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último también aplica a terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
Los términos "equipo" y "articulo de fabricación" se utilizan como sinónimos.
Un "metabolito" de un compuesto descrito aqui es un derivado de aquel compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se relaciona con un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolizado, " como se utiliza aquí, se relaciona con la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por los que una sustancia particular se cambia por un organismo. Asi, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales especificas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la tranferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos descritos aquí se identifican opcionalmente ya sea mediante administración de compuestos a un anfitrión y al análisis de muestras de tejidos del anfitrión, o mediante incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes.
El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero- no se limitan a, cualquier miembro de la clase Mamífero: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos, animales domésticos tales como conejos y perros, y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de india, y similares. En una realización, el mamífero es un humano .
Los términos "trata," "tratar" o "tratamiento," como se utiliza aquí, incluyen aliviar, abatir o mejorar por lo menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección provocada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección ya sea profiláctica o terapéuticamente.
Rutas de Administración Las rutas adecuadas para administración incluyen, pero no se limitan a, administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosal, transdérmica, vaginal, ótica, nasal, y tópica. Adicionalmente, solo por via de ejemplo, el suministro parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, asi como también intratecales , intraventriculares, intraperitoneales, intralinfáticas, e intranasales .
En ciertas realizaciones, un compuesto como se describe aquí se administra en una manera sistemática diferente a local, por ejemplo, a través de inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo en una preparación prolongada o formulación de liberación sostenida. En realizaciones especificas, formulaciones de acción prolongadas se administran mediante implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente ) o mediante inyección intramuscular. Adicionalmente, en otras realizaciones, el fármaco se suministra en un sistema de suministro de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo especifico a órgano. En dichas realizaciones, los liposomas se dirigen a y se toman selectivamente por el órgano. En todavía otras realizaciones, el compuesto como se describe aquí se proporciona en la forma de una formulación de liberación rápida, en la forma de una formulación de liberación extendida, o en la forma de una formulación de liberación intermedia. En todavía otras realizaciones, el compuesto descrito aquí se administran tópicamente.
Composiciones/Formulación Farmacéuticas En algunas realizaciones, se formulan los compuestos descritos aquí en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan en una manera convencional utilizando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan las transformaciones de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependidne de la ruta de administración seleccionada. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas aquí se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, nineteenth Ed (Easton, Pa . : Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E . , Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999) , incorporadas aquí como referencia para dicha descripción.
Se proporcionan aquí composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV) , (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) y por lo menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqui se administran como composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se mezcla con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen otros agentes médicos o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, agentes de conservación, de estabilización, humectantes o de emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores. En todavía otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen otras sustancias terapéuticamente valiosas.
A composición farmacéutica, como se utiliza aquí, se relaciona con a mixture de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) con otros componentes químicos (es decir ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables) , tales como portadores, excipientes, aglutinantes, agentes de relleno, agentes de suspensión, agentes saborizantes, agentes endulzantes, agentes desintegrantes, agentes de dispersión, tensoactivos, lubricantes, colorantes, diluyentes, solubilizadores, agentes humectantes, plastificantes , estabilizadores, mejoradores de penetración, agentes de humectación, agentes anti-espumantes, antioxidantes, conservantes, o una o más combinaciones de los mismos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un mamífero.
Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Los compuestos se pueden utilizar de forma única o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se administran a un sujeto mediante rutas de administración apropiadas, que incluyen, pero no se limitan a, rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular) , intranasal, bucal, · tópica, rectal, o transdérmica . Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí incluyen, pero no se limitan a, dispersiones líquidas ' acuosas, dispersiones auto- emulsificantes, soluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas de dosificación sólida, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas , y formulaciones de liberación controlada y mezclado inmediato.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se fabrican en una forma convencional, tal como, solo por via de ejemplo, por medio de procesos, de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, pulverización, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las composiciones farmacéuticas incluirán por lo menos un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) como un ingrediente activo en la forma de ácido libre o base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos aquí incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado) , formas cristalinas, fases amorfas, asi como también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen en forma no solvatada o en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. También se considera que las formas solvatadas de los compuestos presentados se describen aquí .
Las composiciones farmacéuticas descritas aquí, que incluyen un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se formulan en cualquier forma de dosificación adecuada, que incluyen, pero no se limitan a, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, lechadas, suspensiones, formas de dosificación oral sólidas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas , y formulaciones de liberación inmediata mezcladas y de liberación controlada.
Las preparaciones farmacéuticas que se administran oralmente incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, así como también cápsulas selladas, blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras contienen ingredientes activos en mezcla con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En algunas realizaciones, las cápsulas duras no incluyen cualesquier otros ingredientes además de la cubierta de cápsula y el ingrediente activo. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se agregan estabilizadores.
Todas las formulaciones para administración oral están en dosificaciones adecuadas para dicha administración.
En un aspecto, las formas de dosificación oral sólidas se preparan al mezclar un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) con uno o más de los siguientes: antioxidantes, agentes saborizantes, y materiales portadores tales como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, tensoactivos , solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes de humectación, y diluyentes.
En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólida descritas aquí están en la forma de un comprimido, (que incluye un comprimido en suspensión, un comprimido de fusión rápida, un comprimido que se desintegra al morder, un comprimido de desintegración rápida, un comprimido efervescente, o un comprimido oblongo) , una pildora, un polvo, una cápsula, dispersión sólida, solución sólida, forma de dosificación bioerosionable, formulaciones de liberación controlada, formas de dosificación de liberación pulsátil, formas de dosificación de multiparticulado, microesferas , pildoritas, gránulos. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica está en la forma de un polvo. En todavía otras realizaciones, la formulación farmacéutica está en la forma de un comprimido. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) están en la forma de una cápsula.
En algunas' realizaciones, las formas de dosificación sólida, por ejemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes, y cápsulas, se preparan al mezclar partículas de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición de mezcla volumétrica. La mezcla volumétrica se subdivide fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como comprimidos, pildoras, y cápsulas. En algunas realizaciones, las dosificaciones unitarias individuales incluyen recubrimientos de película. Estas formulaciones se fabrican mediante técnicas de formulación.
Las técnicas de formulación convencional incluyen, por ejemplo, una o una combinación de métodos: (1) mezclado seco, (2) compresión directa, (3) molido, (4) granulación seca o no acuosa, (5) granulación en húmedo, o (6) fusión. Otros métodos incluyen, por ejemplo, secado por rociado, recubrimiento . en bombo, granulación por fusión, granulación, secado por rociado de lecho fluidizado o recubrimiento (por ejemplo, recubrimiento de wurster) , recubrimiento tangencial, rociado superior, formación de comprimidos, extrusión y similares .
En algunas realizaciones, los comprimidos incluirán una película que rodea la tableta comprimida final. En algunas realizaciones, el recubrimiento de película puede proporcionar una liberación retardada del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) a partir de la formulación. En otras realizaciones, los recubrimientos de película ayudan al cumplimiento terapéutico de los pacientes (por ejemplo, recubrimientos Opadry® o recubrimiento de azúcar) . Los recubrimientos de película que incluyen Opadry® típicamente varían de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% del peso del comprimido.
Se puede preparar una cápsula, por ejemplo, al colocar la mezcla volumétrica de la formulación del compuesto descrito anteriormente, en lugar de una cápsula. En algunas realizaciones, las formulaciones (suspensiones y soluciones no acuosas) se colocan en una cápsula de gelatina blanda. En otras realizaciones, las formulaciones se colocan en cápsulas de gelatina estándar o cápsulas sin gelatina tales como cápsulas que comprende HPMC. En otras realizaciones, la formulación se coloca en una cápsula dispersable, en donde la cápsula se traga entera o la cápsula se abre y los contenidos se dispersan en el alimento antes de consumirlo.
En diversas realizaciones, las partículas del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) y uno o más excipientes se mezclan en seco y comprimen en una masa, tales como un comprimido, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se desintegra sustancialmente dentro de menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente '40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos, o menos de aproximadamente 60 minutos, después de administración oral, liberando por lo tanto la formulación en el fluido gastrointestinal.
En otras realizaciones, se formula un polvo que incluye un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) para incluir uno o más excipientes farmacéuticos y saborizantes . Se prepara dicho polvo, por ejemplo, al mezclar el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), . (Villa), (IX), (IXa) o (X) y excipientes farmacéuticos opcionales para formar una composición de mezcla volumétrica. Las realizaciones adicionales también incluyen un agente de suspensión y/o un agente de humectación. Esta mezcla volumétrica se subdivide de forma uniforme en empaque de dosificación unitaria o unidades de empaque de multi-dosificación .
En todavía otras realizaciones, también se preparan polvos efervescentes. Las sales efervescentes se han utilizado para dispersar las medicinas en agua para administración oral.
En algunas realizaciones, se formulan formas de dosificación oral sólidas para proporcionar una liberación controlada del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) . La liberación controlada se relaciona con la liberación del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) a partir de una forma de dosificación que se incorpora de acuerdo con un perfil deseado durante un periodo de tiempo extendido. Los perfiles de liberación controlada incluyen, por ejemplo, perfiles de liberación sostenida, liberación prolongada, liberación pulsátil y liberación retardada. En contraste con las composiciones de liberación inmediata, las composiciones de liberación controlada permiten el suministro de un agente a un sujeto durante un periodo de tiempo extendido de acuerdo con un perfil predeterminado. Dichos Indices de liberación pueden proporcionar niveles terapéuticamente efectivos del agente durante un periodo de tiempo extendido y por lo tanto proporciona un mayor periodo' de respuesta farmacológica mientras que se minimizan los efectos colaterales cuando se comparan con formas de dosificación de liberación rápida convencional. Dichos periodos de respuesta más largos proporcionan muchos beneficios inherentes que no se alcanzan con las correspondientes preparaciones de liberación inmediata que actúan rápidamente.
En algunas realizaciones, se formulan las formas de dosificación sólida descritas aquí como formas de dosificación oral de liberación retardada recubiertas entéricas, es decir, como una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica como se describe aquí que utiliza un recubrimiento entérico para afectar la liberación en el intestino delgado o intestino grueso. En un aspecto, la forma de dosificación recubierta entérica es un comprimido /molde comprimido o moldeado o extrudido (recubierto o no recubierto) que contiene gránulos, polvos, pildoritas, microesferas o partículas del ingrediente activo y/u otros componentes de la composición, que son en sí mismas recubiertas o no recubiertas. En un aspecto, la forma de dosificación oral recubierta entérica está en la forma de una cápsula que contiene pildoritas, microesferas o gránulos, que incluyen un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) que está recubierta o no recubierta.
Se emplean técnicas de recubrimiento convencionales tales como rociadores o recubrimiento en bombo para aplicar recubrimientos. El espesor del recubrimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosificación oral permanece intacta hasta que se alcanza el sitio deseado de suministro tópico en el tracto intestinal.
En otras realizaciones, las formulaciones descritas aquí se suministran utilizando una forma de dosificación pulsátil. Una forma de dosificación pulsátil es capaz de proporcionar uno o más pulsos de liberación inmediata en puntos de tiempo predeterminados después de un tiempo de retardo controlado o en sitios específicos. Las formas de dosificación pulsátil de ejemplo y los métodos de su fabricación se describen en las Patentes Estadounidenses 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, 5,840,329 y 5,837,284. En una realización, la forma de dosificación pulsátil incluye por lo menos dos grupos de partículas, (es decir multiparticulado) cada uno contiene la formulación descrita aquí. El primer grupo de partículas proporciona una dosis sustancialmente inmediata del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) luego de ingestión por un mamífero. El primer grupo de partículas puede ser no recubierto o incluir un recubrimiento y/o sellador. En un aspecto, el segundo grupo de partículas comprende partículas recubiertas. El recubrimiento en el segundo grupo de partículas proporciona un retardo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas luego de ingestión antes de la liberación de la segunda dosis. Se describen aquí los recubrimientos adecuados para las composiciones farmacéuticas o son conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen partículas de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) y por lo menos un agente de dispersión o agente de suspensión para la administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión, y luego de mezcla con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.
En un aspecto, las formas de dosificación de formulación liquida para la administración oral están en la forma de suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no se limitan a, dispersiones orales acuosas farmacéuticamente aceptable, emulsiones, soluciones, elixires, geles, y jarabes. Véase, por ejemplo, Singh et al.., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002) . Adicionalmente a las partículas del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X), las formas de dosificación líquida incluyen aditivos, tales como: (a) agentes desintegrantes; (b) agentes de dispersión; (c) agentes de humectación; (d) por lo menos un conservante, (e) agentes que mejoran la viscosidad, (f) por lo menos un agente endulzante, y (g) por lo menos un agente saborizante. En algunas realizaciones, las dispersiones acuosas pueden incluir adicionalmente un inhibidor cristalino.
Las formulaciones bucales que incluyen un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IX,a) o (X) se administran utilizando una variedad de formulaciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, dichas formulaciones incluyen, pero no se limitan a, Patente estadounidenses Nos. 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, y 5,739,136. Adicionalmente, las formas de dosificación bucales descritas aqui pueden incluir adicionalmente un portador polimérico bioerosionable (hidrolisable) que también sirve para adherir la forma de dosificación a la mucosa bucal. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas, o geles formulados en una manera convencional.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se preparan como formas de dosificación transdérmica . En una realizaciones, las formulaciones transdérmicas descritas aqui incluyen por lo menos tres componentes: (1) una formulación de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X); (2) un mejorador de penetración; y (3) un adyuvante acuoso. En algunas realizaciones las formulaciones transdérmicas incluyen componentes adicionales tales como, pero no limitados a, agentes de gelificación, cremas y bases de ungüentos, y similares. En algunas realizaciones, la formulación transdérmica incluye adicionalmente un material de soporte tejido o no tejido para mejorar la absorción y evitar el retiro de la formulación transdérmica de la piel. En otras realizaciones, las formulaciones transdérmicas descritas aquí mantienen un estado saturado o supersaturado para promover la difusión en la piel.
En un aspecto, las formulaciones adecuadas para administración transdérmica de compuestos descritos aquí emplean dispositivos · de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico y pueden ser emulsiones lipófilas o reguladoras, soluciones acuosas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. En un aspecto, dichos parches se construyen para suministro continuo, pulsátil o en demanda de agentes farmacéuticos. Aún adicionalmente, el suministro transdérmico de los compuestos descritos aquí se puede alcanzar por medio de parches iontoforéticos y similares. En un aspecto, los parches transdérmicos proporcionan suministro controlado del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) . En un aspecto, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla el velocidad para suministrar el compuesto a la piel del ,anfitrión a un índice controlado o predeterminado durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En un aspecto, un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se formula en una composición farmacéutica adecuada para inyección intramuscular, subcutánea, o intravenosa. En un aspecto, las formulaciones adecuadas para inyección intramuscular, subcutánea, o intravenosa incluyen soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes, o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol , polietilenglicol, glicerol, cremofor y similares) , mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos . En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas para inyección subcutánea también contienen aditivos tales como agentes de preservación, humectación, emulsificación y dispersión. Se puede asegurar la prevención del crecimiento de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y fúngicos, tales como parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y similares. En algunos cásos es deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede llevar a cabo mediante el uso de agentes que retardan la absorción, tales como monostearato de aluminio y gelatina.
Para inyecciones intravenosas, se formulan los compuestos descritos aquí en soluciones acuosas, preferiblemente en reguladores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o regulador salino fisiológico. Para administración transmucosa, " se utilizan penetrantes adecuados a la barrera que se va a permear en la formulación. Dichos penetrantes se conocen de manera general en la técnica. Para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas, preferiblemente con reguladores fisiológicamente compatibles o excipientes. Se conocen dichos excipientes.
Las inyecciones parenterales pueden involucrar inyección en bolo o infusión continua. Se pueden presentar las formulaciones para inyección en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multi-dosis, con un conservante agregado. La composición farmacéutica descrita aquí puede estar en una forma ' adecuada para inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. En un aspecto, el ingrediente activo está en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de uso.
En ciertas realizaciones, se pueden emplear los sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos, tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas aquí también pueden incluir un polímero mucoadhesivo, seleccionado ente, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrilico) , poli (metilmetacrilato) , poliacrilamida, policarbofilo, copolímero de ácido acrilico / acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
En algunas realizaciones, se pueden administrar los compuestos descritos aquí tópicamente y se pueden formular en una variedad de composiciones que se pueden administrar tópicamente, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas u ungüentos. Dichos compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes que mejoran la tonicidad, reguladores y conservantes.
Métodos de Dosificación y Regímenes de Tratamiento En una realización, se utilizan los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que se pueden beneficiar de una reducción de la actividad del receptor de andrógenos. Métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas aquí en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, implica la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito activo, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente efectivas a dicho sujeto.
En ciertas realizaciones, las composiciones que contienen los compuesto (s) descritos aquí se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente por lo menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades efectivas para este uso dependen de la severidad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, peso, y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico que trata. Las cantidades terapéuticamente efectivas se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, un ensayo clínico a escala de dosis.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones qu contienen los compuestos descritos aquí se administran a un paciente vulnerable a o de otra forma en riesgo de una enfermedad, trastorno o afección particular. Se define que tal una cantidad es una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, peso, y similares. Cuando se utilizan en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y curso de la enfermedad, trastorno o afección, terapia previa, el estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico que trata. En un aspecto, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero, quienes experimentan previamente por lo menos un síntoma de la enfermedad que se va a tratar y se encuentra actualmente en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) con el fin de prevenir el retorno de los síntomas de la enfermedad o afección .
En ciertas realizaciones en donde la afección del paciente no mejora, luego del criterio del doctor la administración de los compuestos se administran crónicamente, es decir, durante un periodo de tiempo extendido, que incluye a lo largo de la vida del paciente con el fin de aliviar o de otra forma controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente; En ciertas realizaciones en donde el estado del paciente no mejora, la dosis de fármaco que se administra se puede reducir o suspender temporalmente durante un cierto periodo de tiempo (es decir, un "descanso de fármaco"). En realizaciones específicas, la duración del descanso de fármaco está entre 2 días y 1 año, que incluyen solo por vía de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, o más de 28 días. La reducción de dosis durante un descanso de fármaco es, solo por vía de ejemplo, por 10%-100%, que incluyen solo por vía de ejemplo 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, y 100%.
Una vez ha ocurrido una mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en realizaciones especificas, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, se reducen, como una función de los síntomas, a un nivel en que se retiene la enfermedad, trastorno o afección mejorada. En ciertas realizaciones, sin embargo, el paciente requiere tratamiento intermitente sobre una base de largo plazo luego de cualquier recurrencia de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponde a tal una cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto particular, condición de la enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o anfitrión en necesidad de tratamiento, pero no obstante se puede determinar de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen, por ejemplo, el agente específico que se administra, la ruta de administración, la afección que se trata y el sujeto o anfitrión que se va a tratar.
En general, sin embargo, las dosis empleadas para tratamiento a un adulto humano están típicamente en el rango de 0.01 mg-5000 mg por día. En un aspecto, las dosis empleadas para el tratamiento de humano adulto son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por día. En una realización, la dosis deseada se presenta de forma conveniente en una dosis única o en dosis divididas administradas de forma simultánea (o durante un corto periodo de tiempo) o en intervalos apropiados, por como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En una realización, las dosificaciones diarias apropiadas para el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) descrits aquí son de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg por peso corporal. En realizaciones específicas, una dosificación diaria indicada en un mamífero grande, que incluye, pero no se limita a, humanos, está en el rango de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1000 mg, administrada de forma conveniente en dosis divididas, que incluyen, pero no se limitan a, hasta cuatro veces por día. En una realización, la dosificación diaria se administra en forma de liberación sostenida. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 500 mg de ingrediente activo. En otras realizaciones, la dosificación diaria o la cantidad de activo en la forma de dosificación es menor o mayor que los rangos indicados aquí, con base en un número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En diversas realizaciones, las dosificaciones unitarias y diarias se alteran dependiendo de un número de variables que incluyen pero no se limitan a, la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección que se va a tratar, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o afección que se va a tratar, y el juicio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales para experimentos, que incluyen, pero no se limitan a, la determinación del LD50 y el ED50. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre LD50 y ED50. En ciertas realizaciones, los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y estudios animales se utilizan en la formulación del rango de dosificación diaria terapéuticamente efectiva y/o la cantidad de dosificación unitaria terapéuticamente efectiva para uso en mamíferos, que incluyen humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria de los compuestos descritos aquí se encuentra dentro de un rango de concentraciones en circulación que incluyen el ED50 con mínima toxicidad. En ciertas realizaciones, el rango de dosificación diaria y/o la cantidad de dosificación unitaria varía dentro de este rango deoendiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada.
Tratamientos de Combinación En ciertos casos, es apropiado administrar por lo menos un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en combinación con otro agente terapéutico.
En una realización, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos aquí se mejora mediante la administración de una adyuvante (es decir, por si mismo el adyuvante puede tener mínimo beneficio terapéutico, pero en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico general al paciente) . O, en algunas realizaciones, se aumenta el beneficio experimentado por un paciente al administrar uno de los compuestos descritos aquí con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico.
En una realización específica, un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se co-administra con un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) y el segundo agente terapéutico modula diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afección que se va a tratar, proporcionando por lo tanto un mayor beneficio general que la administración de cualquier agente terapéutico solo.
En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se va a tratar, el beneficio general experimentado por el paciente puede simplemente ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
En ciertas realizaciones, diferentes dosificaciones terapéuticamente efectivas de los compuestos descritos aquí se utilizarán en la formulación de composición farmacéutica y/o en regímenes de tratamiento cuando los compuestos descritos aquí se administran en combinación con uno o más agentes adicionales, tales como un fármaco terapéuticamente afectivo adicional, un adyuvante o similares. Las dosificaciones terapéuticamente efectivas de los fármacos y otros agentes para uso en combinación regímenes de tratamiento se puede determinar por medios similares a aquellos establecidos aquí anteriormente por los activos en sí mismos. Adicionalmente, los métodos para prevención/tratamiento descritos aquí abarcan uso de dosificación metronómica, es decir, que proporciona dosis inferiores, más frecuentes con el fin de minimizar los efectos tóxicos colaterales. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento de combinación abarca regímenes de tratamiento en los que la administración de un compuesto de la Fórmula (I) , (la) , (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) , (Villa) , (IX), (IXa) o (X) se inicia antes de, durante, o después de tratamiento con un segundo agente descrito aquí, y continúa hasta algún momento durante el tratamiento con el segundo agente o después de la finalización del tratamiento con el segundo agente. También se incluyen tratamientos en los que un compuesto de la Fórmula (I) , (la) , (II), (III), (IV) , (V), (VI), (VII) , (VIII) , (Villa) , (IX), (IXa) o (X) y el segundo agente que se utilizan en combinación se administran de forma simultánea o en diferentes momentos y/o en intervalos que se reducen o incrementan durante el periodo de tratamiento. El tratamiento de combinación adicional incluye tratamientos periódicos que inician y se detienen en diversos momentos para ayudar al manejo clínico del paciente.
Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir, o mejorar las afecciones para las que se busca el alivio, se modifica de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluye la enfermedad, trastorno o afección de la cual sufre el sujeto, así como también la edad, peso, sexo, dieta, y condición médica del sujeto. Así, en algunos casos, el régimen de dosificación actualmente empleado varía y, en algunas realizaciones, se desvia de los regímenes de dosificación establecidos aquí.
Para las terapias de combinación descritas aquí, las dosificaciones de los compuestos con-administrados varía dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se va a tratar y así sucesivamente. En realizaciones adicionales, cuando se co-administra con uno o más de otros agentes terapéuticos, el compuesto proporcionado aquí se administra ya sea de forma simultánea con uno o más de otros agentes terapéuticos, o de forma secuencial.
En terapias de combinación, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno los compuestos descritos aquí) se administran en cualquier orden o incluso de forma simultánea. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos, solo por vía de ejemplo, se proporcionan en una forma unificada, única, o en múltiples formas (por ejemplo, como una única pildora o como dos pildoras separadas) . En una realización, uno de los agentes terapéuticos se proporciona en múltiples dosis, y en otro, se proporcionan dos (o más si están presentes) como múltiples dosis. En algunas realizaciones para administración no simultánea, el calendario entre las múltiples dosis varía de más de semanas a menos de cuatro semanas. Adicionalmente, los métodos, composiciones y formulaciones de combinación no se limitan al uso de solo dos agentes; también se prevé el uso de múltiples combinaciones terapéuticas.
Los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) , asi como también las terapias de combinación que incluyen los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X), se administran antes, durante o después de la manifestación de una enfermedad o afección, y varia el calendario de administración de la composición que contiene un compuesto. Asi, en una realización, los compuestos descritos aquí se utilizan como un profiláctico y se administran de forma continua a sujetos que son propensos a desarrollar afecciones o enfermedades con el fin de prevenir la manifestación de la enfermedad o afección. En otra realización, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o, tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En realizaciones especificas, un compuesto descrito aquí se administra tan pronto como sea práctico después que se detecta o se sospecha del inicio de una enfermedad o afección, y durante un periodo de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, varía la duración requerida para el tratamiento, y la duración del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades especificas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones especificas, un compuesto descrito aqui o una formulación que contiene el compuesto se administra durante por lo menos 2 semanas, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.
Agentes de Ejemplo para uso en Terapia de Combinación En algunas realizaciones, los métodos para tratamiento de afecciones o enfermedades dependientes del receptor de andrógenos o mediadas por el receptor de andrógenos, tales como trastornos proliferativos , que incluyen cáncer, comprenden la administración a un mamífero un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en combinación con por lo menos un agente adicional seleccionado de, solo por vía de ejemplo, alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no pegilada) , bevacizumab, cetuximab, compuestos con base en platino tales como cisplatino, cladribina, daunorubiciña/doxorubiciña/idarubiciña, irinotecan, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, taxol, temozolomida, tioguanina, o clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno, o análogos de liberación de gonadotropina, interferones tales como alfa interferón, mostazas de nitrógeno tales como busulfan o melfalan o mecloretamina, retinoides tales como tretinoina, inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecan o topotecan, inhibidores de quinasa tirosina tales como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar signos o síntomas inducidos por dicha terapia que incluye allopurinol, filgrastim, granisetrón/ ondansetrón /palonosetrón, dronabinol.
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se administra o se formula en combinación con uno o más agentes antineoplásicos . En algunas realizaciones, uno o más de los agentes antineoplásicos son agentes apropiados. Ejemplos de agentes antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los siguientes: gossipol, genasensa, polifenol E, Clorofusina, todos los ácidos trans-retinoicos (ATRA) , briostatina, ligando que induce apoptosis relacionada con el factor de necrosis de tumor (TRAIL) , 5-aza -2'-deoxicitidina, todos los ácidos trans retinoicos, doxorubicina, vincristina, etoposida, gemcitabina, imatinib, geldanamicina, 17-N-Alilamino-17-Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, o PD184352, paclitaxel, y análogos de paclitaxel. Los compuestos que tiene el esqueleto de taxano básico como una característica de estructura común, también han mostrado tener la capacidad de detener células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados y pueden ser útiles para tratar cáncer en combinación con los compuestos descritos aquí.
Ejemplos adicionales de agentes antineoplásicos para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) incluyen inhibidores de señalización de proteína quinasa activada con mitógeno, por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, ortmannin, o LY294002; inhibidores Syk; inhibidores mTOR; y anticuerpos (por ejemplo, rituxan) .
Otros agentes antineoplásicos para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) incluyen" uno o más de los siguientes: abiraterona, adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesin; aldesleuquina ; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; · benzodepa; bicalutamida clorhidrato de bisantreno; bisnafida dimesilato; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina ; calusterona; caracemída; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina;¦ cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona ; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sodio; etanidazol; etoposida; fofato de etoposida; etoprinae; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecin sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; iimofosina; interleuquina II (que incluye interleuquina II, o rlL2 recombinante) , interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-1 a; interferón gama-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona ; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalan; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona ; ácido micofenólico; nocodazoia; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodio; porfiromicina ; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurin; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina ; tecogalan sodio; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurin; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina ; tartrato de vinorelbina ; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatin; zinostatin; clorhidrato de zorubicina.
Todavía otros agentes antineoplásicos para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) incluyen agentes de alquilación, antimetabolitos , productos naturales, o hormonas, por ejemplo, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfan) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusitna, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos incluyen pero no se limitan a análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) , o análogos de pirimidina (por ejemplo, Citarabina) , análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina) .
Ejemplos de productos naturales para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) incluyen pero no se limitan a alcaloides vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina) , epipodofilotoxinas (por ejemplo, etoposida), antibióticos (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina , bleomicina) , enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) , o modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferón alfa) .
Ejemplos de agentes de alquilación para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) incluyen, pero no se limitan a, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, meifalan, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa) , sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfan) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusitna, semustina, estreptozocina, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.).
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) se utilizan para tratar cáncer en combinación con: un antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifen) , un antiandrógeno (por ejemplo, bicalutamida, flutamida) , análogo de liberación de gonadotropina (por ejemplo, leuprolida) .
Otros agentes que se pueden utilizar en los métodos y composiciones descritas aquí para el tratamiento o prevención de cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboblatino) , antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona) , urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea) , derivado de metil hidrazina (por ejemplo, procarbazina) , supresor corticosuprarrenal (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida) .
Ejemplos de agentes antineoplásicos que actúan para detener células n las fases G2- debido a microtúbulos estabilizados incluyen sin limitación los siguientes fármacos marcados y fármacos en desarrollo: Erbulozol, Dolastatina 10, isetionato de Mivobulina, Vincristina, NSC-639829, Discodermolida, ABT-751, Altorirtinas (tales como Altorirtina A y Altorirtina C) , Espongistatinas" (tales como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, y Espongistatina 9), clorhidrato de Cemadotina, Epotilonas (tales como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C, Epotilona D, Epotilona E, Epotilona F, Epotilona B N-óxido, Epotilona A N-óxido, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B, 21-hidroxiepotilona D, 26-fluoroepotilona, Auristatina PE, Soblidotina, sulfato de Vincristina, Criptoficina 52, Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina, Oncocidina Al Fijianolida B, Laulimalida, Narcosina, Nascapina, Hemiasterlina, acetilacetonato de Vanadoceno, Indanocina Eleuterobinas (tales como Desmetileleuterobina, Desaetoleleuterobina, Isoeleuterobina A, y Z-Eleuterobina) , Caribaeosida, Caribaeolina, Halichondrina B, Diazonamida 7A, Taccalonolida A, Diozostatina, (-) -Fenilahistina, Mioseverina B, fosfato de sodio Resverastatina.
En un aspecto, un compuesto de la Fórmula . (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se co-adminstra con agentes trombolíticos (por ejemplo, alteplasa anistreplasa, estreptoquinasa, uroquinasa, o activador de plasminógeno de tejido), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatran (por ejemplo, etexilato de dabigatran) , inhibidores del factor Xa (por ejemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, otamixaban, LY517717, o YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315) , ximelagatran, o BIBR 1048.
En algunas realizaciones, se utiliza un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en combinación con agentes antieméticos para tratar nausea o vómito, que pueden resultar' del uso de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X), agente antineoplásico (s) y/o terapia de radiación.
Los agentes antieméticos incluyen, pero no se limitan a: antagonistas del receptor de neurokinina-1 , antagonistas del receptor de 5HT3 (tales como ondansetrona, granisetrona, tropisetrona, Palonosetrona, y zatisetrona) , agonistas del receptor de GABAB (tales como baclofen) , corticoesteroides (tales como dexametasona, prednisona, prednisolona, o otros), antagonistas de dopamina (tales como, pero no limitados a, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida) , antihistaminas (antagonistas del receptor de histamina Hl, tales como pero no limitados a, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, prometazina, hidroxizina) , canabinoides (tales como pero no limitados a, canabis, marinol, dronabinol), y otros (tales como, pero no limitados a, trimetobenzamida; jengibre, emetrol, propofol) .
En algunas realizaciones, se utiliza un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en combinación con un agente útil en el tratamiento de anemia. Dicho agente de tratamiento de anemia es, por ejemplo, un activador del receptor de eritroposiis continuo (tal como epoetina- ) .
En algunas realizaciones, se utiliza un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en combinación con un agente útil en el tratamiento de neutropenia. Ejemplos de agentes útiles en el tratamiento de neutropenia incluyen, pero no se limitan a, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y función de neutrófilos tales como un factor que estimula las colonias de granulocitos, (G-CSF) . Ejemplos de un G-CSF incluye filgrastima.
En algunas realizaciones, un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa),. (IX), (IXa) o (X) se administra con corticoesteroides . Los corticoesteroides, incluyen, pero no se limitan a: betametasona, prednisona, alclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, deoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, desoxicortona, dexametasona , diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocortal, halcinonida, halometasona, , hidrocortisona/ cortisol, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona/ prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, y ulobetasol .
En una realización, un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se administra a un mamífero en combinación con un fármaco antiinflamatorio no esferoide (NSAID) . Los NSAID incluyen, pero no se limitan a: aspirina, ácido salicílico, ácido gentísico, salicilato de colina magnesio, salicilato de colina, salicilato de colina magnesio, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio, diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno calcio, flurobiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, nabutona, ketolorac, ketorolac trometamina, naproxeno, oxaprozina, diclofenac, etodolac, indometacina, sulindac, tolmetina, meclofenamato, meclofenamato sodio, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, inhibidores específicos de COX-2 (tales como, pero no limitados a, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, CS-502, JTE-522, L-745, 337 y NS398) .
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) y (X) se coadministran con analgésicos.
En algunas realizaciones, se utiliza un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) en combinación con terapia de radiación (o radioterapia) . La terapia de radiación es el tratamiento de cáncer y otras enfermedades con radiación de ionización. La terapia de radiación se puede utilizar para tratar tumores sólidos localizados, tales como cánceres de la piel, lengua, laringe, cerebro, mama, próstata, colon, útero y/o cuello uterino. También se puede utilizar para tratar leucemia y linfomas (cánceres de células que forman sangre y sistema linfático, respectivamente) .
Una técnica para suministrar radiación a células de cáncer es colocar implantes radioactivos directamente en un tumor o cavidad corporal. Esto de denomina radioterapia interna (braquiterapia, irradiación intersticial, e irradiación intracavitaria son tipos de radioterapia interna) . Utilizando la radioterapia interna, la dosis de radiación se concentra en un área pequeña, y el paciente permanece en el hospital durante pocos días. La radioterapia interna se utiliza de manera frecuente para los cánceres de la lengua, útero, próstata, colon, y cuello uterino.
El término "radioterapia" o "radiación de inonización" incluye todas las formas de radiación, que incluyen, pero no se limita a radiación a, ß, y ? y luz ultravioleta.
Equipos/ Artículos de fabricación Para uso en las aplicaciones terapéuticas descritas, los equipos y los artículos de fabricación también se describen aquí. Tales equipos pueden comprender un portador, empaque, o recipiente que se divide en compartimientos para recibir uno o más recipientes tales como frascos, tubos, y similares, cada uno de los recipientes comprenden uno de los elementos separados para ser utilizado en un métodos descrito aquí. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, y tubos de ensayo. Los recipientes se forman de cualquier material aceptable que incluye, por ejemplo, vidrio o plástico.
Por ejemplo, los recipientes pueden comprender uno o más de los compuestos descritos aquí, opcionalmente en una composición o en combinación con otros agentes como se describe aquí. Los recipientes opcionalmente tienen un puerto de acceso estéril (por ejemplo el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasco que tiene un tapón que se puede perforar por una aguja de inyección hipodérmica) . Dichos equipos opcionalmente comprenden un compuesto con una descripción o etiqueta que lo identifica o instrucciones que se relacionan con su uso en los métodos descritos aquí.
Un equipo comprenderá típicamente uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales deseables (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada y/o dispositivos) desde un punto de vista comercial y de usuario para el uso de un compuesto descrito aquí. Ejemplos no limitantes de dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, reguladores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; portador, empaque, recipiente, frasco y/o etiquetas de tubo que enumeran los contenidos y/o instrucciones de uso, y insertos de empaque con instrucciones de uso. También se incluirá típicamente un conjunto de instrucciones.
Una etiqueta puede estar sobre o asociarse con' el recipiente. Una etiqueta puede estar sobre un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta se adhieren, moldean o graban en el recipiente en sí mismo; una etiqueta se puede asociar con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también sostiene el recipiente, por ejemplo, como un inserto de empaque. Se puede utilizar una etiqueta para indicar que los contenidos son para ser utilizados en aplicación terapéutica específica. La etiqueta también puede indicar direcciones para uso de los contenidos, tales como en los métodos descritos aquí.
EJEMPLOS Se proporcionan estos ejemplos solo para propósitos ilustrativos, y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas aquí.
Síntesis de Compuestos INTERMEDIO 1 5-Amino-3- ( trifluorometil ) picolinonitrilo Etapa 1: 5-Yodo-3- (trifluorometil ) piridin-2-ol Una mezcla de 5-yodo-3- ( tritluorometil ) piridin-2-ol (21.4 g, 0.13 mmol) y NIS (29.5 g, 0.13 mmol) en acetonitrilo (300 mL) se calienta a 80° C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se agrega una solución saturada de bicarbonato de sodio. El sólido que se precipita se filtra y se elimina el acetonitrilo en vacio. La capa acuosa se extrae con EtOAc (4x) , los orgánicos se combinan, se lavan con una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran hasta secado para proporcionar 24 g de 5-yodo-3 (trifluorometil) piridin-2 -ol como un sólido amarillo. 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 12.57 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H) .
Etapa 2: 2-Cloro-5-yodo-3- (trifluorometil) piridina Una mezcla de 5-yodo-3- (tritluorometil) piridin-2-ol (53 g, 0.18 mmol) y P0C13 (67 mL, 0.73 mmol) en DMF (50 mL) se calienta a 110° C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se vierte lentamente en un baño de hielo/ agua. El sólido marrón se filtra y se lava con agua. Luego se disuelve en DC , se lava con una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio (2x) , se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra hasta secado para proporcionar 47 g de 2-cloro-5-yodo-3- (trifluorometil) piridina como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, D SO-de) ? 8.79 (d, 1H) , 8.29 (d, 1H) .
Etapa 3: 6-Cloro-N- (4-metoxibencil) -5- (trifluorometil) piridin-3- amina Se precalienta un baño de aceite a 130° C. Una mezcla de 2-cloro-5-yodo-3- (trifluorometil ) piridina (47 g, 152.8 mmol), (4-metoxifenil)metanamina (23.8 mL, 183.4 mmol), Xantfos (2.6 g, 4.58 mmol) y NaOtBu (22 g, 229.2 mmol) en tolueno (500 mL) se agita a temperatura ambiente mientras que se burbujea nitrógeno durante 5 min. Luego se agrega Pd2(dba) 3 (2.8 g, 3.05 mmol) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de celita. El lecho de celita se lava con tolueno y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se disuelve en EtOAc, la capa orgánica se lava con agua (4x), y luego, se evapora hasta secado. El aceite oscuro obtenido se disuelve en DCM y se agregan hexanos con agitación hasta que se precipita un sólido marrón. El sólido marrón se filtra, se lava con hexanos, y se seca para proporcionar 38.8 g (80%) de 6-cloro-N- (4-metoxibencil ) -5- (trifluorometil ) piridin-3- amina como un sólido marrón. 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 7.96 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.29 (d, 2H) , 7.07 (t, 1H) , 6.92 (d, 2H) , 4.29 (d, 2H) , 3.73 (s, 3H) . El filtrado se purifica mediante cromatografía de columna sobre Gel de Sílice eluyendo con 0 a 50% de EtOAc/Hexanos para proporcionar 4 g adicionales de 6-cloro-N- (4-metoxibencil) -5- (trifluorometil) piridin-3-amina como un sólido naranja (Rendimiento total: 42.8 g) .
Etapa 4: 5- ( (4- etoxibencil) amino)-3- (trifluorometil ) picolinonitrilo Se precalienta un baño de aceite a 180° C. Una mezcla d 6-cloro-N- (4-metoxibencil) -5- (trifluorometil ) piridin-3 amina (19.45 g, 61.55 mmol) , Zn(CN)2 (8.7 g, 73.86 mmol), dppf (6.8 g, 12.31 mmol) en DMF (250 mL) se agita temperatura ambiente mientras que se burbujea nitrógeno durante 5 min. Luego se agrega Pd'2(dba) 3 (2.8 g, 3.07 mmol, 0.05 eq. ) y la mezcla de reacción se coloca dentro el baño precalentado . La temperatura se reduce a 160° C. La mezcla inicia reflujo cuando la temperatura del baño alcanza 170° C (toma 20 min) . Se somete a reflujo durante 10 min. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de celita. El lecho de celita se lava con EtOAc. El solvente se elimina utilizando un rotavapor conectado a una bomba de alto vacio. El residuo negro se particiona entre EtOAc y agua. Un sólido naranja (algún subproducto de dppf) se precipita y se filtra y se lava con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina (2x) , se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra hasta secado. El residuo negro se disuelve en DCM y se carga sobre un tapón de gel de sílice. El tapón se lava con DCM (para deshacerse de algunas de las impurezas que se eluyen rápido) seguido por EtOAc/hexanos 1:1 (para mover lo deseado). Se combinan las fracciones que contienen el deseado, se evaporan hasta secado y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% de EtOAc/hexanos para proporcionar 15 g de 5- ( ( -metoxibencil ) amino) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo como residuo aceitoso espeso rojizo. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) ? 8.28 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.31 (m, 3H) , 6.92 (d, 2H) , 4.41 (d, 2H) , 3.73 (s, 3H) .
Etapa 5: 5-Amino-3- ( trifluorometil ) picolinonitrilo Se toma 5- ( ( 4-Metoxibencil) amino)-3- (trifluorometil) picolinonitrilo (15 g, 49.02 mmol) en DCM (30 mL) y se agrega TFA (50 mL) . La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h (hasta que esté hecho por LC- S) . El solvente y el TFA se eliminan en vacio y se agrega MeOH al residuo. El sólido beige que no es soluble en eOH se filtra y se lava con MeOH. El filtrado se evapora hasta secado y el residuo se particiona entre EtOAc y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava dos más veces con un bicarbonato de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora hasta secado. El residuo se disuelve en DCM y hexanos con agitación hasta que se precipita un sólido amarillo. Este sólido se filtra y se lava con hexanos para proporcionar 7.2 g de 5-amino-3-(trifluorometil) picolinonitrilo como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) ? 8.17 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 6.99 (bs, 2H) .
INTERMEDIO 2 5-Amino-3- metilpicolinonitrilo Etapa 1: 3-Metil-5-nitropicolinonitrilo Una mezcla de nitrato de tetrabutilamonio (17 g, 55.1 mmol) y anhídrido trifluoro acético (7.6 mL, 55.1 mmol) en DCM (50 mL) se agrega lentamente a una solución fría (0o C) de 3- metilpicolinonitrilo (5 g, 42.4 mmol) en DCM (100 mL) y la mezcla resultante se agita durante 3 días (se deja que la temperatura alcance la temperatura ambiente) . Se agrega una solución saturada de bicarbonato de sodio (80 mL) y la mezcla se agita a. temperatura ambiente durante 1 h. Las dos capas se separan y se extrae la capa acuosa con DCM (2x) . Los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a' 50% de EtOAc/hexanos para proporcionar 2.9 g de 3-metil-5-nitropicolinonitrilo como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 9.32 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 2.64 (s, 3H) .
Etapa 2: 5-Amino-3- metilpicolinonitrilo Una mezcla de 3-metil-5-nitropicolinonitrilo (2.9 g, 17.8 mmol} y Pd/C (cat.) en MeOH (60 mL) se hidrogena durante la noche con un balón de hidrógeno. Se elimina Pd/C a través de un lecho de celita > filtrado se evapora hasta secado para proporcionar 2.2 g de 5-amino-3- metilpicolinonitrilo como un sólido verdoso. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 7.83 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H), 6.32 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) .
INTERMEDIO 3 3- (Trifluorometil) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-6- amina Etapa 1: 6-Cloro-3- (trifluorometil) - [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazina Una mezcla de 3-cloro-6-hidrazinilpiridazina (3.3 g, 22.8 mmol) en TFA (60 mL) se calienta a 85° C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se elimina el TFA en vacio. El residuo se particiona entre DCM y bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa orgánica se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio (3x), se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora hasta secado para proporcionar 2.8 g de 6-cloro-3- (trifluorometil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazina como un sólido beige. 1ti RMN (300 MHz, D SO-d6) ? 8.72 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) .
Etapa 2: 3- (Trifluorometil) - [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazin-6- amina Una mezcla de 6-cloro-3- (trifluorometil) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazina (1.14 g, 5.1 mmol) y hidróxido de amonio (10 mL) en THF (10 mL) se calienta a 60° C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se agregan agua y EtOAc. La capa acuosa se extrae con EtOAc (4x), los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar 1 g de 3- (trifluorometil) - [1,2,4] triazolo [ 4 , 3-b] piridazin-6- amina como sólido beige. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) ? 8.12 (d, 1H) , 7.23 (s, 2H) , 6.97 (d, 1H) .
INTERMEDIO 4 6-Amino-2- (trifluorometil) nicotinonitrilo Una mezcla de 5-bromo-6- (trifluorometil) piridin-2-amina (3.0 g, 12.3 mmol), Zn(CN)2 (0.81 g, 6.9 mmol), Pd2(dba)3 (0.57 g, 0.6 mmol), y Xantphos (0.72 g, 1.2 mmol) en DMA (12 mL) se coloca en un tubo sellado. La mezcla se desgasifica con argón y se agita a 160° C durante 20 h. La mezcla se vierte en agua y se extrae con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 EtOAc/hexanos para proporcionar 1.9 g de 6-amino-2-(trifluorometil ) nicotinonitrilo como un sólido. 1H RMN (400 Hz , CDC13) ? 7.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H) .
INTERMEDIO 5 3- (Trifluorometil) - [2 , 31 -bipiridin] -5- amina Etapa 1: N- ( 4-Metoxibencil ) -3- (trifluorometil ) -[2, 3 ' -bipiridin] -5- amina A una solución de ß-cloro-N- (4-metoxibencil) -5-(trifluorometil) piridin-3- amina (Intermedio 1, Etapa 3, 1.2 g, 3.8 mmol) y 3- (dietilboril ) piridina (0.613 g, 4.17 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se agrega K3P04(2.52 g, 9.48 mmol). La mezcla desgasificada luego se enjuaga con nitrógeno antes se agregan Pd2(dba) 3 (173 mg, 0.02 mmol) y Xantphos (0.218 mg, 0.04 mmol). La mezcla se calienta a 105° C durante la noche.
La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se filtra. Eil filtrado se concentra en vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/PE = 1/ para proporcionar 1 g de N-( 4-metoxibencil) -3- (trifluorometil) - [2 , 3 ' -bipiridin] -5-amina .
Etapa 2: 3- (Trifluorometil ) - [2 , 3 ' -bipiridin] -5- amina Se sintetiza el compuesto del título como se describe para el Intermedio 1, Etapa 5 utilizando N- (4-metoxibencil) -3- (trifluorometil) - [2, 3 ' -bipiridin] -5- amina como el material de partida. XH RMN (300MHz, CDC13) ? 8.71 (dd, 1H) , 8.64 (dd, 1H) , 8.30 (dd, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 4.05 (s, 2H) .
INTERMEDIO 6 (Método isotiocianato A) 5-Isotiocianato-3- metilpicolinonitrilo Se agrega Tiofósgeno (0.24 mL, 3.1 mmol) a una solución bifásica agitada de 5-ámino-3- metilpicolinonitrilo (Intermedio 2, 275 mg, 2.07 mmol) en CHC13 (6 mL)7agua (10 mL) y la mezcla naranja resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con DC (3x). Los orgánicos se combinan, se lavan con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x) , se secan sobre sulfato de sodio, y se evapora hasta secado para proporcionar 300 mg de 5-isotiocianato-3-metilpicolinonitrilo como un sólido naranja. 1H RMN (300 MHz, D SO-de) D 8.66 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 2.5 (s, 3H) .
INTERMEDIO 7 6-Isotiocianato-2- (trifluorometil) nicotinonitrilo Una mezcla de 6-amino-2- (trifluorometil) nicotinonitrilo (648 mg, 3.5 mmol) y tiofósgeno (0.4 mL, 5.2 mmol) en DCE (8 mL) se calienta a 80° C durante la noche. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se diluye con DCM/agua. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM (3x) . Los orgánicos se combinan, se lavan con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x) , se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar 521 mg de 6-isotiocianato-2- (trifluorometil ) nicotinonitrilo (70% puro) como un aceite marrón. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) ? 8.73 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) .
INTERMEDIO 8 6-Isotiocianato-3- (trifluorometil ) - [1,2,4] triazolo [ , 3-b] pi idazina Se ajrega Tiofósgeno (1 mL, 12.7 mmol) a una solución de 3- (trifluorometil ) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-6-amina (860 mg, 4.23 mmol) en piridina (10 mL) y THF (15 mL) y la mezcla oscura resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla oscura se particiona entre EtOAc y HCl 1M. La capa orgánica se lava con HCl 1M (2x) , se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora hasta secado para proporcionar 545 mg (60% puro) de 6-isotiocianato-3- (trifluorometil ) -[1,2,4] triazolo [ 4 , 3-b] piridazina como un sólido purpura oscuro. LCMS [M + 1]+ 278.5 (aducto OMe) .
INTERMEDIO 9 (Método isotiocianato B) 4-Isotiocianatoisoquinolina-l- carbonitrilo Una mezcla de 4-aminoisoquinolina-l- carbonitrilo (500 mg, 2.95 mmol) y tiofósgeno (0.34 mL, 4.44 mmol) en DMA (5 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con EtOAc/agua. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (3x) . Los orgánicos se combinan, se lavan con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x) , se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar 553 mg de 4-isotiocianatoisoquinolina-1- carbonitrilo como un aceite naranja. XH R N (300 MHz , DMSO-d6) ? 8.88 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.12 (td, 1H) , 8.05 (td, 1H) .
INTERMEDIOS DE ISOCIANATO 10-16 se sintetizan a partir de las aminas apropiadas (las aminas están disponibles comercialmente, se sintetizan en la sección de Intermedios, o se sintetizan a partir de los procedimientos publicados) de acuerdo con las condiciones indicadas (véase notas al pie) . a Método isotiocianato A, b Método isotiocianato B INTERMEDIO 17 4- ((2- (Piridin-4-il) etil) sulfonil) anilina Etapa 1: 4- (2- ( (4-Nitrofenil) tio) etil) piridina Una mezcla de clorhidrato de 2- (piridin-4-il) etanotiol (3.84 g, 21.8 mmol, 4-fluoro-l-nitrobenceno (6.12 g, 43.3 mmol), y 2CO3 (9.0 g, 65.1 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se somete a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de silice (EtOAc/PE = 1/1) para proporcionar 2.0 g de 4- (2-( (4-nitrofenil) tio) etil) piridina como un sólido amarillo claro. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.55 (d, 2H) , 8.14 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 2H) , 3.30 (t, 2H) , 3.01 (t, 2H) .
Etapa 2: 4- (2- ( (4-Nitrofenil) sulfonil) etil) piridina Se agrega en forma de gotas ?202 (30%, 5 mL) a una solución de 4- (2- ( (4-nitrofenil) tio) etil) piridina (338 mg, 1.30 mmol) en ácido acético (20 mL) se calienta a 60° C y la mezcla resultante se agita a 60° C durante 30 min. La mezcla se vierte en un a2CC>3 saturado (100 mL) y se extrae con DCM. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (EA/PE = 1/3) para proporcionar 270 mg de 4- (2- ((4-nitrofenil) sulfonil) etil) piridina como un sólido blanco. 1ti RMN (300 MHz , CDC13) d 8.51 (d, 2H) , 8.42 (dd, 2H) , 7.13 (dd, 2H) , 7.08 (d, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H) , 3.14-3.08 (m, 2H) .
Etapa 3: 4- ((2- ( Piridin-4-il ) etil ) sulfonil ) anilina Una mezcla de 4- (2- (( 4-nitrofenil ) sulfonil ) etil ) piridina (210 mg, 0.76 mmol) y 10%Pd/C (100 mg) en EtOH (100 mL) se agita a temperatura ambiente durante 3 h bajo atmósfera de H2 (balón) . La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM = 1/50) para proporcionar 100 mg de 4- ( (2- (piridin-4-il) etil) sulfonil) anilina como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.48 (m, 2H) , 7.67 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 6.70 (ra, 2H) , 4.23 (bs, 2H) , 3.34-3.28 (m, 2H) , 3.07- 3.01 (m, 2H) .
INTERMEDIO 18 4- ( (Metil (piridin-4-ilmetil) amino)metil) anilina Etapa 1: N- (4-Nitrobencil) -1- (piridin-4-il)metanamina Una mezcla de 4-nitrobenzaldehido (3.0 g, 19.8 mmol), 4-piridilmetilamina (2.36 g, 21.8 mmol), y NaBH3CN (1.75 g, 27.7 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (40.0 mL) se agita a temperatura ambiente durante 36 h y luego se concentra hasta secado. El residuo se particiona entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se lavan con solución salina (2x) , se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM = 1/400) para proporcionar 1.3 g de N- (4-nitrobencil) -1-(piridin-4-il ) metanamina como aceite marrón.
Etapa 2: N-Metil-N- (4-nitrobencil) -1- (piridin-4-il ) metanamina Se sintetiza el compuesto del titulo como se describe en la etapa previa utilizando N- (4-nitrobencil) -1- (piridin-4-il ) metanamina y (HCHO)n como los materiales de partida.
Etapa 3: 4- ( (Metil (piridin-4-ilmetil ) amino) metil) anilina Se sintetiza el compuesto del titulo como se describe para el Intermedio 17, Etapa 3 utilizando N-metil-N- (4-nitrobencil) -1- (piridin-4-il) metanamina como el material de partida.
INTERMEDIO 19 (Método de síntesis de aminonitrilo A) 1- ( (3-Fluoro-4-hidroxifenil) amino) ciclobutanocarbonitrilo Se agrega cianuro de sodio (2.5 g, 50.8 mmol) a una mezcla de 4-amino-2-fluorofenol (4.3 g, 33.9 mmol) y ciclobutanona (3.8 mL, 50.8 mmol) en ácido acético (99%, 30 mL) se conecta a un depurador de NAOH y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6h. La mezcla se vierte en agua y la capa acuosa se extrae con EtOAc (3x) . Los orgánicos se combinan, se lavan con una solución saturada de bicarbonato dé sodio (4x), se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% de EtOAc/hexanos para proporcionar 4.8 g de 1- ( (3-fluoro-4-hidroxifenil) amino) ciclobutanocarbonitrilo como un sólido beige. 1R R N (300 MHz, DMSO-d6) ? 8.98 (s, 1H) , 6.80 (t, 1H) , 6.36 (dd, 1H) , 6.28 (m, 2H) , 2.71-2.62 (m, 2H) , 2.35-2.25 (m, 2H) , 2.12-2.00 (m, 2H) .
INTERMEDIO 20 (Método de síntesis de aminonitrilo B) 4- ( ( 1-cianociclobutil ) amino) -2-fluorobenzoato de etilo Se agrega cianuro de sodio (1.3 g, 26.6 mmol) a una mezcla de 4-amino-2-fluorobenzoato de etilo (3.25 g, 17.8 mmol) y ciclobutanona (2 mL, 26.6 mmol) en ácido acético (99%, 40 mL) se conecta a un depurador de NAOH y la mezcla resultante se calienta a 80° C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua. El precipitado rosado se filtra, se lava con agua, y se redisuelve en DCM (100 mL) . La capa orgánica se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio (4x), se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora hasta secado para proporcionar 3.9 g de 4- ( ( 1-cianociclobutil) amino) -2-fluorobenzoato de etilo como un sólido naranja. 1ñ RMN (300 MHz, CDC13) ? 7.87 (t, 1H), 6.43 (dd, 1H) , 6.34 (dd, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 4.36 (q, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H) , 2.46-2.30 (m, 2H) , 2.28-2.13 (m, 2H) , 1.39 (t, 3H) .
INTERMEDIO 21 ( (Método de síntesis de aminonitrilo C) 4- ( ( 1-Cianociclobutil ) amino) -2-fluoro-N-metilbenzamida Se agrega cianuro de sodio (5.8 g, 119 mmol) a una mezcla de 4-amino-2-fluoro-N- metilbenzamida (5 g, 29.8 mmol) y ciclobutanona (4.4 mL, 59.5 mmol) en AcOH (90%, 25 mL) y EtOH (25 mL) se conecta a un depurador de NAOH y la mezcla resultante se calienta a 80° C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua. El precipitado amarillo se filtra, se lava con agua, y se seca para proporcionar 6.5 g de 4- ((1-cianociclobutil) amino)-2-fluoro-N- metilbenzamida como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) ? 7.81 (t, 1H) , 7.56 (t, 1H) , 7.37 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H) , 6.30 (dd, 1H) , 2.80-2.71 (m, 5H) , 2.41-2.31 (ra, 2H) , 2.13-2.00 (m, 2H) INTERMEDIO 22 (Método de síntesis de aminonitrilo D) 1- ( (2 , 6-Difluorofenil ) amino) ciclobutanocarbonitrilo Una mezcla de 2, 6-difluoroanilina (0.5 g, 3.9 mmol), TMSCN (0..72 mL, 5.8 mmol), y ciclobutanona (0.43 mL, 5.8 mmol) se calienta a 90° C durante la noche. La mezcla se vierte en agua y la capa acuosa se extrae con EtOAc (3x) . Los orgánicos se combinan, se lavan con solución salina (2x) , se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 0.7 g de 1- ( (2 , 6-difluorofenil ) amino) ciclobutanocarbonitrilo como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 7.07-7.01 (m, 2H) , 6.91-6.81 (m, 1H) , 6.15 1H) , 2.65-2.56 (m, 2H) , 2.52-2.42 (m, 2H) , 2.01-1.91 (m 2H) .
INTERMEDIO 23 (Método de síntesis de aminonitrilo E) 4- ( (2-Cianopropan-2-il) amino) -2-fluoro metilbenzamida Una mezcla de 4-amino-2-fluoro-N- metilbenzamida (2 g, 11.9 mmol), TMSCN (2.2 mL, 17.9 mmol), TMSOTf (0.1 mL, 0.6 mmol), y acetona (10 mL, 140 mmol) en DCM (20 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido blanco se filtra, se lava con una pequeña cantidad de DCM, y se seca para proporcionar 1.12 g de 4- ( (2-cianopropan-2-il ) amino)-2-fluoro-N- metilbenzamida como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) ? 7.79 (t, 1H) , 7.56 (t, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.67 (dd, 1H) , 6.54 (dd, 1H) , 2.75 (d, 3H) , 1.67 (s, 6H) .
INTERMEDIO 24 1- (4- ( Piridin-4-iloxi ) fenilamino) ciclobutanocarbonitrilo Se agrega cianuro de sodio (395 mg, 8.06 mmol) a una mezcla de 4- (piridin-4-iloxi) anilina (500 mg, 2.69 mmol) y ciclobutanona (376 mg, 5.37 mmol) en AcOH (99%, 6 mL) en un frasco para microondas. La mezcla de reacción se irradia con microondas (Biotage) a 120° C durante 30 min. La solución ligeramente amarillenta se concentra hasta secado. El residuo se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentra hasta secado para proporcionar 463 mg (65%) de 1- (4- (piridin-4-iloxi ) fenilamino) -ciclobutanocarbonitrilo como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13..D 8.46-8.38 (m, 2H) , 7.02-6.94 (m, 2H) , 6.79 (m, 2H) , 6.72-6.64 (m, 2H) , 2.86-2.74 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) INTERMEDIO 25 ' 2- ( (4-Hidroxifenil) amino)-2- metilpropanonitrilo Una mezcla de 4-aminofenol (1 g, 9.17 mmol) y sulfato de magnesio (4 g) en 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo (10 mL) se calienta a 80° C durante 2 h. Se agrega hielo /agua a una mezcla enfriada y se agita durante 30 min. El sólido blanco que se precipita se filtra, se lava con agua, y se seca para proporcionar 1.2 g (74%) de 2- ( (4-hidroxifenil) amino)-2-metilpropanonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13. .'Ü 8.89 (s, 1H), .6.78 (d, 2H) , 6.65 (d, 2H) , 5.21 (s, 1H), 1.52 (s, 6H) .
INTERMEDIOS 26-107 se sintetizan a partir de las aminas apropiadas (las aminas están disponibles comercialmente, se sintetizan en la sección de Intermedios, o se sintetizan a partir de los procedimientos publicados) y cetonas, de acuerdo con las condiciones indicadas (véase notas al pie) a Método de síntesis de aminonitrilo A, b Método de síntesis de aminonitrilo B, c Método de síntesis de aminonitrilo C, d Método de síntesis de aminonitrilo D, e Método de síntesis de aminonitrilo E.
INTERMEDIO 108 4- ((4,4,5,5, 5-Pentafluoropentil) tio) butan-l-ol Etapa 1: Metanosulfonato de 4- (Benciloxi ) butilo Se agrega cloruro de metanosulfonilo (1 mL, 13.3 mmol) a una solución fría (0o C) de 4- (benciloxi ) butan-l-ol (2 g, 11.1 mmol) y trietilamina (1.9 mL, 13.3 mmol) en DCM (20 mL) y se agita a 0o C durante 1 h. Se agrega HC1 (1M) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrae con DCM (2x) . Los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar metanosulfonato de 4-(benciloxi) butilo como un aceite amarillo. LCMS [M + 1]+ 259.5.
Etapa 2: 4-metilbencenosulfonato de 4,4,5,5,5- Pentafluoropentilo Una mezcla de 4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentan-l-ol (1 g, 5.6 mmol), p-toluenosulfonilcloruro (1.3 g, 6.8 mmol), y trietilamina (1.2 mL, 8.4 mmol) en DCM (20 mL) se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se agrega agua a la mezcla de reacción, las dos capas se separan, y la capa acuosa se extrae con DCM (2x) . Los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 1.7 g de 4-metilbencenosulfonato de 4,4,5,5,5-Pentafluoropentilo como un aceite incoloro.
Etapa 3: 4-metilbencenosulfonato de 2- (4,4,5,5,5-Pentafluoropentil) isotiouronio Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de 4,4,5,5,5-Pentafluoropentilo (1.7 g, 5.1 mmol) y tiourea (430 mg, 5.6 mmol) en etanol (20 mL) se somete a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se elimina la mayoría del etanol en vacío. Se agregan Hexanos y Et20 hasta que inicia un precipitado blanco para formar y la mezcla se deja reposar a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido blanco se filtra, se lava con hexanos, y se seca para proporcionar 1.7 g de 4-metilbencenosulfonato de 2- ( 4 , 4 , 5, 5, 5-Pentafluoropentil ) isotiouronio como un sólido blanco. LCMS [M + 1]+ 237.4.
Etapa 4: (4- (Benciloxi) butil) (4,4,5,5,5-pentafluoropentil ) sulfano Una mezcla de metanosulfonato de 4- (benciloxi ) butilo (759 mg, 2.9 mmol) , 4-metilbencenosulfonato de 2- (4,4,5,5,5-Pentafluoropentil ) isotiouronio (1.2 g, 2.9 mmol), NaOH (5M, 5 mL) en DMF (20 mL) se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se agrega EtOAc a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lava con solución salina (2x) , se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 960 mg de (4- (benciloxi) butil) (4,4,5,5,5-pentafluoropentil ) sulfano como un aceite amarillo. LCMS [M + 1]+ 357.5.
Etapa 5: 4- ( (4, 4, 5, 5, 5-Pentafluoropentil) tio)butan-l- Se agrega en forma de gotas BBr3 (1M en DCM, 2.9 mL, 2.9 mmol) a una solución de (4- (benciloxi ) butil ) (4,4,5,5,5-pentafluoropentil) sulfano (340 mg, 0.95 mmol) en DCM (5 mL) enfriado a -78° C. La temperatura se deja calentar hasta temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 18 h. Se agrega lentamente agua y la mezcla de reacción se agita durante 10 min. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM (3x) . Los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 50 a 100% de EtOAc/hexanos para proporcionar 171 mg de 4- ((4,4,5,5,5-pentafluoropentil ) tio) butan-l-ol como un aceite incoloro.
INTERMEDIO 109 4- ((4,4,5,5, 5-Pentafluoropentil) sulfinil ) butan-l-ol Se agrega m-CPBA (64 mg, 0.37 mmol) a una solución fría (0o C) de 4- ( ( , , 5, 5, 5-pentafluoropentil) tio) butan-l-ol (76 mg, 0.28 mmol) en DCM (3 mL) y se agita a 0o C durante 30 min. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se particiona entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y DCM. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de eOH/DCM para proporcionar 52 mg de 4- ((4,4,5,5,5-pentafluoropentil ) sulfinil ) butan-l-ol como un sólido blanco.
INTERMEDIO 110 5-Ainino-3- (difluorometil ) picolinonitrilo Etapa 1: (5-Bromo-2-cloropiridin-3-il)metanol" A una mezcla de NaBH4 (5.8 g, 152. 6 mmol, 4 eq) y CaCl2 anhidro (16.9 g, 152. 6 mmol) en DCM seco (100 mL) a 0o C, se agrega lentamente 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (9.5 g, 38.15 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se agrega agua a la mezcla de reacción a 0o C. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra en vacio, para proporcionar 6.8 g (crudo) de (5-bromo-2-cloropiridin-3-il)metanol, que se utiliza en a siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS [M+H]+ 223.1.
Etapa 2: 5-Bromo-2-cloronicotinaldehido A una solución de ( 5-bromo-2-cloropiridin-3-il) metanol (6.8 g, 30.6 mmol) en DCM (200 mL) , se agrega peryodinano de Dess-Martin (32.4 g, 76.6 mmol) a 0o C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentra en vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (0 a 30% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar 5.05 g de 5-bromo-2-cloronicotinaldehído. LCMS [M+H]+ 221.1.
Etapa 3: 5-Bromo-2-cloro-3- (difluorometil ) piridina A una solución de 5-bromo-2-cloronicotinaldehído (5.05 g, 23.2 mmol) en DCM (30 mL) , se agregan etanol (0.13 mL, 2.32 mmol) y DAST (7.51 g, 46.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 2 h a esa temperatura. A la mezcla de reacción se agrega lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) . La capa orgánica se separa, se seca sobre 'sulfato de sodio, y se concentra en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (0 a 50% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar 3.80 g de 5-bromo-2-cloro-3- (difluorometil ) piridina. LCMS [M+H]+ 243.1.
Etapa 4: 5-Amino-3- (difluorometil ) picolinonitrilo Se sintetiza el compuesto del titulo como se describe en el Intermedio 1 (Etapas 3-5) utilizando 5-bromo-2-cloro-3-(difluorometil ) piridina como el material de partida. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) ? 8.09 (d, 1H) , 7.28-7.01 (m, 2H) , 6.80 (s, 2H) . LC S [M+H]+ 170.1.
EJEMPLO 1: Síntesis del Compuesto 1 (Método de síntesis de tiohidantoina A) 5- (5- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo Se agrega tiofósgeno (1.3 mL, 16.04 mmol) a una mezcla de 5-amino-3- (trifluorometil ) picolinonitrilo (Intermedio 1, 3 g, 16.0 mmol) y 1- ( (3-fluoro-4-hidroxifenil) amino) ciclobutano- carbonitrilo (Intermedio 19, 3.3 g, 16.0 mmol) en DMA (40 mL) y la mezcla se calienta a 60° C durante 18 h. Se agregan MeOH (60 mL) y HC1 (2M, 40 mL) y la mezcla se somete a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte lentamente en un baño de hielo/ acjua. El sólido marrón se filtra, se lava con agua, se seca, y se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% de EtOAc/hexanos para proporcionar 3 g de 5- (5- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo como un sólido beige. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) ? 10.44 (s, 1H), 9.21 (d, 1H) , 8.74 (d, 1H) , 7.27-7.05 (m, 3H) , 2.64-2.42 (m, 4 h) , 2.01-1.91 (m, 1H) , 1.61-1.54 (m, 1H) .
EJEMPLO 2: Síntesis del Compuesto 2 (Método de síntesis de tiohidantoina B) 5- (4-Hidroxifenil) -6-tioxo-7- (3- (trifluorometil) - [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-6-il) -5, 7-diazaespiro [3.4] octan-8- ona Una mezcla de 6-isotiocianato-3- (trifluorometil) -[1,2,4] triazolo [ , 3-b] piridazina (Intermedio 8, 545 mg, 2.22 mmol) y 1- ( ( 4-hidroxifenil ) amino) ciclobutanocarbonitrilo (Intermedio 25, 418 mg, 2.22 mmol) en DMA (15 mL) se calienta a 60° C durante 2 h. Se agregan MeOH (10 mL) y HC1 (2M, 10 mL) y la mezcla se somete a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte lentamente en un baño de hielo/ agua. El s{olido marrón oscuro se filtra, se lava con agua, se seca, y se purifica mediante HPLC de fase inversa (Acetonitrilo/agua: TFA) para proporcionar 5- (4- hidroxifenil ) -6-tioxo-7- (3- ( trifluorometil ) - [1,2,4] triazolo [ , 3-b] piridazin-6-il ) -5, 7-diazaespiro [3.4] octan- 8- ona como un sólido marrón claro. LCMS [M + 1]+ 435.4.
EJEMPLO 3: Síntesis del Compuesto 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzoato de etilo Una mezcla de tiofosgeno (0.55 mL, 5.35 mmol) , 5-amino- 3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Intermedio 1, lg, 5.35 · mmol), y 4- ( ( 1-cianociclobutil ) amino) -2-fluorobenzoato de etilo (Intermedio 20, 1.4 g, 5.35 mmol) en DMA (25 mL) se calienta a 70° C durante la noche. Se agregan MeOH (20 mL) y HC1 (2M, 20 mL) y la mezcla se somete a reflujo durante 2 h luego se enfría a temperatura .ambiente. Se agrega agua/ hielo y la capa acuosa se extrae con DCM (4x) . Los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% de EtOAc/hexanos para proporcionar 1 g de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzoato de etilo como una espuma amarilla. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 9.21 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H), 8.13 (m, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 4.37 (q, 2H) , 2.65-2.62 (m, 2H) , 2.56-2.45 (m, 2H) , 2.05-1.91 (m, 1H) , 1.61-1.57 (m, 1H) , 1.34 (t, 3H) .
EJEMPLO 4: Síntesis del Compuesto 4 5- (5- (4-Bromo-3-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo Se agrega en forma de gotas tiofósgeno (0.36 mL, 4.67 mmol) a una solución de 5-amino-3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Intermedio 1, 795 mg, 4.25 mmol) y 1- ((4-bromo-3-fluorofenil) amino) ciclobutanocarbonitrilo (Intermedio 90, 1.14 g, 4.25 mmol) en DMA (30 mL) . La mezcla resultante se calienta a 60° C durante la noche. Se agregan MeOH (8 mL) y HC1 (2M, 8 mL) y la mezcla se somete a reflujo durante 2 h luego se enfría a temperatura ambiente. Se agrega lentamente agua hasta que se precipita' un sólido marrón claro. El sólido se filtra, se lava con agua, se seca, se disuelve en MeOH, y se absorbe sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 10% de EtOAc/hexanos proporciona 616 mg de 5- (5- (4-bromo-3-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DIVISO-d6) ? 9..21 (d, 1H) , 8.74 (d, 1H) , 8.00 (t, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.28 (dd, 1H), 2.67-2.59 (m, 2H) , 2.55-2.45 (m, 2H) , 1.99-1.95 (m, 1H) , 1.61-1.56 (m, 1H) .
EJEMPLO 5: Síntesis del Compuesto 5 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- metilbenzamida Una mezcla de 5-isotiocianato-3- metilpicolinonitrilo (Intermedio 6, 2.9g, 16.57 mmol) y 4- ( ( 1-cianociclobutil) amino) -2-fluoro-N- metilbenzamida (Intermedio 21, 2.7g, 11.05 mmol) en DMA se calienta a 65° C durante la noche. Se agregan MeOH (50 mL) y HC1 (2M, 70 mL) y la mezcla se calienta a 105° C durante 1 h luego se enfría a temperatura ambiente. Se agrega lentamente agua hasta que se precipita un sólido amarillo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido se filtra, se lava con agua, se disuelve en DCM, se seca sobre sulfato de sodio, y se absorbe sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 100% de EtOAc/hexanos proporciona un sólido amarillo pálido. Este sólido se tritura en MeOH, se filtra, y ' se seca para proporcionar 1.39g (29%) de 4- (7- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- metilbenzamida como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 8.64 (d, 1H) , 8.40 (m, 1H), 8.06 (d, 1H) , 7.75 (t, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.32 (dd, 1H), 2.73 (d, 3H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.44-2.23 (m, 2H) , 1.91-1.88 (m, 1H) , 1.52-1.48 (m, 1H) . LCMS [M + 1]+ 424.0.
EJEMPLO 6: Síntesis del Compuesto 6 4- (3- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -4-oxo-2-tioxo-l , 3-diazaespiro [ 4.4 ] nonan-l-il ) -2-fluoro-N- metilbenzamida Se agrega en forma de gotas tiofósgeno (0.35 mL) a una solución de 4- ( ( 1-cianociclopentil ) amino) -2-fluoro-N-metilbenzamida (Intermedio 103, 400 mg, 1.53 mmol) y 5-amino-3- metilpicolinonitrilo (Intermedio 2, 303 mg, 2.28 mmol) en DMA (30 mL) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se agita a 60° C durante la noche. Se agregan eOH (22 mL) y HCl (2M, 11 mL) y la mezcla se somete a reflujo durante 2 h luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua (75 mL) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (1:5 EtOAc/éter de petróleo), para proporcionar 300 mg de 4- (3- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il) -4-oxo-2-tioxo-l, 3-diazaespiro [4.4] nonan-l-il) -2-fluoro-N- metilbenzamida como un sólido amarillo claro. 1H R N (400 MHz , DMSO-de) d 8.74 (s, 1H) , 8.47 (m, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.78 (m, 1H), 7.55 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 2.81 (d, 3H) , 2.60 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 4 h) , 1.72 (m, 2H) , 1.41 (m, 2H) . LCMS [M+l]+ 433.1.
EJEMPLO 7: Síntesis del Compuesto 7 3-Metil-5- (5- (4- ( 5-metilfurano-2-il ) fenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo Se agrega en forma de gotas tiofósgeno (0.1 mL) a una solución de 1- ((4- (5-metilfurano-2-il) fenil) amino) ciclobutanocarbonitrilo (Intermedio 106, 280 mg, 1.11 mmol) y 5-amino-3- metilpicolinonitrilo (Intermedio 2, 177 mg, 1.33 mmol) en DMA (20 mL) . La mezcla resultante se agita a 60° C durante la noche. Se agregan MeOH (16 mL) y HC1 (2M, .8 mL) y la mezcla se somete a reflujo durante 2 h luego se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua (200 mL) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (1:3 EtOAc/éter de petróleo), para proporcionar 140 mg de 3-metil-5- (5- (4-(5-metilfurano-2-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo . 1HRMN (400 Hz, DMSO-d6) ? 8.74 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 6.98 (d, 1H), 6.28 (d, 1H) , 2.63 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.51-2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) , 1.97 (m, 1H) , 1.57 (m, 1H) . LCMS [M+l]+ 429.1.
Los compuestos 8 a 117 se sintetizan a partir de las aminas apropiadas (las aminas están disponibles comercialmente, se sintetizan en la sección de Intermedios, o se sintetizan de los procedimientos de la bibliografía) y amino cianohidrinas, de acuerdo con las condiciones indicadas (véase notas al pie) : 8 a, 9 a , 10 a, 11 a, 12 a, 13 a, 14 15 a, 16 b, 17 b, 18 b, 19 a, 20 a, 21 a, 22 a, 23 a, 24 b, 25 26 b, 27 b, 28 , 29 a, 30 b, 31 b, 32 a, 33 a, 34 b, 35 b, 36 37 \ 38 a, 39 b, 40 b, 41 b, 42 a, 43a, 44 b, 45 b, 46 a, 47 b, 48 b, 49 b, 50 b, 51 , 52 b, 53 b, 54 b, 55 b, 56 a, 57 b, 58 b, 59 b, 60 b, 61 b, 62 , 63 a, 64 a, 65 b, 66 , 67 a, 68 a, 69 a, 70 a, 71 a, 72 a, 73 a, 74 a, 75 a, 76 a, 77 a, 78 a, 79 a, 80 b, 81 b, 82 b, 83 b, 84 , 85 b, 86 a, 87 a, 88 a, 89 b, 90 b, 91 b, 92 b, 93 b, 94 a, 95 a, 96 a, 97 a, 98 a, 99 a, 100 a, 101 a, 102 a, 103 a, 104 a, 105 a, 106 a, 107 a, 108 a, 109 \ 110 a, 111 b, 112 a, 113 a, 114 a, 115 a, 116 b, 117 b. a Método de síntesis de tiohidantoina A. b Método de síntesis de tiohidantoina B.
EJEMPLO 8: Síntesis del Compuesto 118 5- (8-OXO-5- (4- (piperazin-l-il ) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo Una mezcla de 4- (4- ( 1-cianociclobutilamino) fenil) piperazina-1- carboxilato de tert-butilo (Intermedio 86, 0.25 g, 0.70 mmol) y 5-isotiocianato-3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Intermedio 10, 241 mg, 1.05 mmol) en DMA (5 mL) se calienta a 80° C durante 12 h. Luego se agrega HC12M /MeOH = 1/1 (10 mL) y la mezcla resultante se calienta a 100 ° C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua (3x), se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra en vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativo (20% de acetonitrilo en agua) para proporcionar 75 mg de 5- (8-oxo-5- (4- (piperazin-l-il ) fenil ) -6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ? 9.26 (s, 1H) , 9.19 (m, 1H), 8.74 (m, 1H) , 7.25 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) ( 3.48 (m, 4 h), 3.22 (m, 4 h) , 2.60-2.49 (m, 2H) , 2.48-2.40 (m, 2H), 1.95 (m, 1H) , 1.63 (m, 1H) . LCMS [M+H]+ 487.1.
EJEMPLO 9: Síntesis del Compuesto 119 4- (4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil) piperazina-1- carboxilato de tert-butilo A una solución de 5- (8-oxo-5- (4- (piperazin-l-il) fenil) -6--tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-(trifluorometil) picolinonitrilo (15 mg, 0.031 mmol) en DCM seco (2 mL) se agrega TEA (6 µ?, 0.062 mmol) y (Boc)20 (10 mg, 0.046 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (0 a 20% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar 10 mg de 4- (4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil ) piperazina-1-carboxilato de tert-butilo. XH RMN (CDC13, 300 MHz ) ? 9.10 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.18 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 3.60 (m, 4 h) , 3.27 (m, 4 h) , 2.63-2.60 (m, 4 h) , 2.24-1.97 (m, 1H) , 1.71-1.63 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) .
. EJEMPLO 10: Síntesis del Compuesto 120 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -N-metilbencenosulfonamida Una mezcla de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro- [3.4] octan-5-il) bencenosulfonamida (Compuesto 81, 97 mg, 0.20 mmol), tosilato de metilo (37 mg, 0.20 mmol), y Cs2C03 (65 mg, 0.20 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se calienta a 50° C durante 20 h en un tubo sellado. Después que se enfría a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexanos : DCM: acetona = 5:9:1) para proporcionar 30 mg de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] -octan-5-il) -N-metilbencenosulfonamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13..D 9.11 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.10 (dd, 2H) , 7.58-7.49 (m, 2H) , 4.52 (d, 1H) , 2.80 (m, 3H) , 2.78-2.69 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H) , 2.29 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H) . LCMS [M + 1 + Na]+ 518.0.
EJEMPLO 11: Síntesis del Compuesto 121 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -N, N-dimetilbencenosulfonamida Se obtiene el compuesto como un producto secundario del procedimiento descrito por el por ejemplo 10. 1H RMN (400 MHz, CDC.L3..? 9.11 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.02 (dd, 2H) , 7.52 (dd, 2H) , 2.84 (s, 6H) , 2.83-2.68 (m, 2H) , 2.55 (m, 2H) , 2.37-2.21 (m, 1H) , 1.80-1.64 (m, 1H) . LCMS [M + Na]+ 532.0.
EJEMPLO 12: Síntesis del Compuesto 122 4- (4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8- -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) fenil) butanoato de metilo Una mezcla de 5-isotiocianato-3-trifluorometilpiridina-2- carbonitrilo (Intermedio 10, 582 mg, 2.54 mmol) y ácido 4-(4- (1-ciar.ociclobutilamino) fenil) butanoico .( Intermedio 80, 410 mg, 1.59 mmol) en D F (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se agregan metanol (4 mL) y HC1 (2M, 2 mL) y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 3 h. Después que se enfria a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua fria y se extrae con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta secado. La cromatografía de columna del residuo sobre gel de sílice (Hexano: EtOAc = 4:1) proporciona 256 mg de 4- (4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) -piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil) butanoato de metilo como un sólido blanco . 1H RMN (400 MHz, CDC13) ? 9.11 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H), 7.42 (d, 2H) , 7.36-7.19 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 2.87-2.75 (m, 2H) , 2.75-2.53 (m, 4 h) , 2.42 (t, 2H) , 2.26 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 1H) . LCMS [M +1]+ 503.0.
EJEMPLO 13: Síntesis del Compuesto 5- (5- ( 4-Fluoro-3-hidroxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo Se agrega yoduro de trimetilsililo (7.0 mi, 51.1 mmol) a una solución de 5- (5- ( -fluoro-3-metoxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Compuesto 32, 3 g, 5.1 mmol) en acetonitrilo (50 mL) y la mezcla se somete a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua, y se extrae con EtOAc (3x) . Los orgánicos se combinan, se lavan con solución saturada de NaHS03, se seca sobre MgS04, y se evapora hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con EtCAc/Hexano = 1/5 para proporcionar 1.1 g de 5- (5- (4-fluoro-3-hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo. 1H RMN (400 MHz, CDC1;¡) .? 9.10 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.93 (dd, 1H), 6.78 (m, 1H) , 2.74-2.55 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 1.80-1.59 (m, 4 h) .
EJEMPLO 14: Síntesis del Compuesto 124 5- ( 4-Metilpiperazin-l-il) propil) fenil) oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo Una solución de 5- (5- (4- (3-hidroxipropil) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo (Compuesto 86, 66 mg, 0.14 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.033 mL, 0.42 mmol) en DCM (2 mL) se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se lava con agua (2x) y solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar 80 mg del mesilato correspondiente sin purificación. El mesilato (45 mg, 0.084 mmol), metil piperazina (0.02 mL, 0.17 mmol) y trietilamina (0.04 mL, 0.25 mmol) en diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante la noche, luego a reflujo durante 16 h. La mezcla se particiona entre agua y DCM y la mezcla acuosa se extrae adicionalmente con DCM (2x) . Los orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan (MgS04) y se concentran. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (0 a 80% de EtOAc/hexanos ) proporciona 20 mg de 5- (5- (4- (3- ' ( 4-metilpiperazin-l-il)propil) fenil ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan- 7-il)-3- (trifluorometil) picolinonitrilo como un sólido beige. aH R N (300 MHz, DMSO-d6) ? 9.23 (d, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 7.45 (d, 2H), 7.31 (d, 2H) , 2.76-2.57 (m, 4 h) , 2.49-2.23 (m, 5H), 2.14 (s, 3H) , 2.02-1.89 (m, 1H) , 1.85-1.73 (m, 3H) , 1.59-1.46 (m, 1H) . LCMS [M + 1]+ 543.1.
EJEMPLO 15: Síntesis del Compuesto 125 5- (5- (Benzo [d] oxazol-6-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo Etapa 1: 5- (5- (4-Amino-3-hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] o'ctan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo Una mezcla de 5-amino-3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Intermedio 1, 110 mg, 0.59 mmol), benzo [d] oxazol-6- amina (Intermedio 79,. 125 mg, 0.59 mmol), y tiofósgeno (0.05 mL, 0.60 mmol) en DMA anhidro (3 mL) se agita a 60° C durante 16 h. Luego se agrega metanol (3 mL) y HC1 2M (1.5 mL) y la mezcla se calienta a 90° C durante 2 h.
La mezcla de reacción se enfria y se vierte en hielo/agua (40 mL) y el sólido resultante se filtra para proporcionar 150 mg de 5- (5- ( 4-amino-3-hidroxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo como un polvo marrón. LC S [ + 1]+ 434.0.
Etapa 2: 5- (5- (Benzo [d] oxazol-6-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo Una mezcla de 5- (5- ( -amino-3-hidroxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo (60 mg, 0.14 mmol) y trietilortoformiato (0.050 mL, 0.28 mmol) en DMF anhidro (1 mL) se calienta a 100° C, 1 h. La mezcla se diluye con agua, se extrae con EtOAc (3x) , los orgánicos se combinan y se lavan con agua (2x) , solución salina, se secan (MgSO,}) y se concentran. La purificación mediante cromatografía de columna, eluyendo con 30% de EtOAc/hexanos proporciona 23 mg de 5- (5- (benzo [d] oxazol-6-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- . (trifluorometil) picolinonitrilo como un sólido amarillo pálido. aH RMN (300 MHz, DMS0-d6) ? (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (d, . 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.45 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 2H) , 2.59-2.47 (m, 2H) , 2.03 1.90 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H) . LCMS [M + 1]+ 444.0.
EJEMPLO 16: Síntesis del Compuesto 126 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-5-il ) etoxi fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3 ( trifluorometil) picolinonitrilo Una mezcla de 5- (5- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Compuesto 1, 100 mg, 0.23 mmol), 2- (1-metil-lH-pirazol-5-il) etanol (43.5 mg, 0.34 mmol), trifenilfosfina (89 mg, 0.34 mmol), y azodicarboxilato de diisopropilo (0.07 mL, 0.34 mmol) en THF (5 mL) se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se absorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar el producto deseado impuro que se repurifica mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua : TFA) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinan, se elimina el acetonitrilo en vacío, y se trata la capa acuosa restante con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con DCM (3x), los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar 29 mg de 5- (5- (3-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-5-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo como un sólido beige. LCMS [M + 1]+ 545.5.
EJEMPLO 17: Síntesis del Compuesto 127 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo Una mezcla de 5- (5- (3-fluoro-4-hidroxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo (Compuesto 1, 100 mg, 0.23 mmol), 2-(pirrolidin-l-il) etanol (35pL, 0.30 mmol), trifenilfosfina (79 mg, 0.30 mmol), y azodicarboxilato de diisopropilo (60 pL, 0.30 mmol) en THF (5 mL) se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se absorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de MeOH/DCM para proporcionar el producto deseado impuro que se repurifica mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua , 0.1% de TFA) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinan, se elimina el acetonitrilo en vacio, y se trata la capa acuosa restante con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con DCM (3x), los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar 30 mg de 5- (5- (3-fluoro-4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) ? 9.21 (d, 1H) , 8.74 (d, 1H) , 7.40 (t, 1H) , 7.35 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.24 (t, 2H) , 2.86 (t, 2H) , 2.65-2.42 (m, 8H), 1.93-1.95 (m, 1H) , 1.70 (m, 4 h) , 1.60-1.54 (m, 1H) . LCMS [M + 1]+ 534.9.
EJEMPLO 18: Síntesis del Compuesto 5- (Benciloxi) -3-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7 diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil ) picolinonitrilo Una mezcla de 5- (5- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo (Ejemplo 1, 100 mg, 0.23 mmol) , alcohol bencílico (35 pL, 0.30 mmol) trifenilfosfina (79 mg, 0.30 mmol), y azodicarboxilato de diisopropilo (60 µ?,, 0.30 mmol) en THF (5 mL) se agita a temperatura ambiente durante 2 días luego se calienta a 60° C durante la noche. La mezcla de reacción se absorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% de EtOAc/Hexanos para proporcionar el producto deseado impuro. El sólido se tritura en eOH, se filtra, y se seca para proporcionar 36 mg de 5- (5- (4- (benciloxi) -3-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo como un sólido blanco. 1H R N (300 MHz, DMS0-d6) ? 9.21 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H), 7.53-7.36 (m, 7H) , 7.23 (d, 1H) , 5.28 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 2H) , 2.02-1.92 (m, 1H) , 1.61-1.55 Cm, 1H) .
EJEMPLO 19: Síntesis del Compuesto 129 5- (5- (4- ( (l-Metilpiperidin-4-il) oxi) fenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo A una solución de 5- (5- ( -hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo- 5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Compuesto 63, 150 mg, 0.36 mmol), 1-metilpiperidin-4-ol (50 L, 0.39 mmol), y trifenilfosfina (125 mg, 0.47 mmol) en THF anhidro (2 mL) se agrega azodicarboxilato de diisopropilo (0.1 mL, 0.47 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega l-metilpiperidin-4-ol adicional (50 µ?!., 0.39 mmol), trifenilfosfina (125 mg, 0.47 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.1 mL, 0.47 mmol) y la reacción se deja agitar unas 16 h adicionales. La mezcla se particiona entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina, luego se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacio. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (0 a 80% de EtOAc/hexanos, luego 0 a 5% de MeOH/diclorometano) proporciona producto impuro que luego se purifica adicionalmente mediante HPLC preparativo (40 a 75% de acetonitrilo/agua, 0.1% de TFA) para proporcionar 45 mg de 5- (5- (4- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) oxi) fenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz , DMSO-c ) ? 9.22 (d, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 7.30 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H), 4.'52-4.39 (m, 1H) , 2.72-2.56 (m, 4 h) , 2.49-2.38 (m, 2H) , 2.25-2.14 (m, 5H) , 2.03-1.90 (m, 3H) , 1.77-1.49 (m, 3H) . LCMS [M + 1]+ 516.0.
Los Compuestos 130 a 201 se sintetizan siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 a partir de los fenoles y alcoholes apropiados (los fenoles y alcoholes están disponibles comercialmente, se sintetizan en la sección de Intermedios, o se sintetizan a partir de los procedimientos publicados) .
EJEMPLO 20: Síntesis del Compuesto 202 5- (5- (4- (2- (4-Acetilpiperazin-l-il) etoxi) -3-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il)-3- (trifluorometil) picolinonitrilo Una mezcla de 5- (5- (3-fluoro-4- (2- (piperazin-1-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il)-3- ( trifluorometil) picolinonitrilo (Compuesto 174, 50 mg, 0.1 mmol), anhídrido acético (13 xL, 0.14 mmol) , y trietilamina (40 µ?,, 0.27 mmol) en DC (2 mL) se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se absorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de MeOH/DCM para proporcionar 34 mg de 5- (5- (4- (2- (4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi) -3-fluorofenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 9.21 (s, 1H), 8.74 (s, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.35 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H) , 4.28 (t, 2H) , 3.42 (m, 4 h) , 2.80 (t, 2H) , 2.65-2.59 (m, 2H) , 2.54-2.44 (m, 6H) , 1.98 (m, 4 h) , 1.57 (m, 1H) . LCMS [M + 1]+ 591.9.
EJEMPLO 21: Síntesis del Compuesto 203 5- (5- ( 3-Fluoro-4-metoxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo Una mezcla de 5- (5- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Compuesto 1, 100 mg, 0.23 mmol) , yoduro de metilo (0.14 mL, 0.23 mmol), y carbonato de potasio (31 mg, 0.23 mmol) en acetona (4 mL) se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se elimina el de carbonato de potasio y la mezcla de reacción se absorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30% de EtOAc/hexanos para proporcionar 74 mg de 5- (5- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil ) picolinonitrilo como un sólido blanco. LCMS [M + 1]+ 451.4 Los Compuestos 204 y 205 se sintetizan siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 a partir de los fenoles apropiados.
EJEMPLO 22: Síntesis del Compuesto 206 5- (8-???-5- (4- (pirimidin-2-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo Una mezcla de 5- (5- ( 4-hidroxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo (Compuesto 63, 50 mg, 0.12 mmol), 2-cloropirimidina (17 mg, 0.15 mmol), y carbonato de cesio (60 mg, 0.18 mmol) en THF anhidro (1.2 mL) se calienta a reflux durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y agua se agrega. Se extrae la mezcla acuosa con EtOAc (3x), los orgánicos se combinan y se lavan con solución salina, se secan (MgS04) y se concentran. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 60% de EtOAc/hexanos proporciona 30 mg de 5- (8-oxo-5- (4- (pirimidin-2-iloxi ) fenil) -6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil ) picolinonitrilo como un sólido blancuzco. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) ? 9.24 (d, 1H), 8.78 (d, 1H) , 8.73 (d, 2H) , 7.48 (dd, 4 h), 7.35 (t, 1H) , 2.72-2.61 (m, 2H) , 2.54-2.42 (m, 2H) , 2.10-1.93 (m, 1H) , 1.69-1.52 (m, 1H) . LCMS [M + 1] + 497.8.
EJEMPLO 23: Síntesis del Compuesto 207 5- (pirazin-2-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil ) picolinonitrilo Una mezcla de 5- (5- (4-hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Compuesto 63, 100 mg, 0.24 mmol) , NaH (14 mg, 0.36 mmol, 60% dispersi [on en aceite) y cloropirazina (0.025 mL, 0.29 mmol) en DMF anhidro (1.4 mL) se calienta a 90° C durante 16 h. Se agrega cloropirazina adicional (0.025 mL, 0.29 mmol) y se continúa el calentamiento durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega agua. Se extrae el acuosa con EtOAc (3x), los orgánicos se combinan y se lavan con solución salina, se secan (MgS04) y se concentran. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% de EtOAc/hexanos proporciona 50 mg de producto impuro. La purificación adicional mediante HPLC preparativo (30 a 100% de acetonitrilo/agua, 10 min) proporciona 10 mg de 5- (8-oxo-5- (4- (pirazin-2-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo como un sólido blancuzco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 9.23 (d, 1H) , 8.78 (d, 1H), 8.65 (d, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 8.31 (dd, 1H) , 7.48 (dd, 4 h), 2.75-2.60 (m, 2H) , 2.57-2.42 (m, 2H) , 2.06-1.94 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H) . LCMS [ + 1]+ 496.9.
Los Compuestos 208 y 209 se sintetizan siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 23 a partir de los fenoles apropiados .
EJEMPLO 24: Síntesis del Compuesto 210 3-Metil-5- (8-???-5- (4- (piperidin-4-iloxi) fenil)-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo 4- (4- (7- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo- 5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenoxi ) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (preparado mediante reacción de 5- (5- (4-hidroxifenil ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- metilpicolinonitrilo (Compuesto 77) con 4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butilo, de acuerdo con Ejemplo 16, 300 mg, 0.55 mmol) se agita en HC1 2M/metanol (1.5 mL) . a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna, eluyendo con 10% de eOH/DCM para proporcionar 230 mg de 3-metil-5- (8-oxo-5- (4- (piperidin-4-iloxi ) fenil ) -6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo como un sólido blanco. 1H R N (300 MHz, D SO-d6) (d, 1H) , 8.14 (d, 1H), 7.30 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 4.53-4.42 (m, 1H) , 3.94-3.86 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 3H) , 2.66-2.50 (m, 5H) , 2.49-2.33 (m, 3H), 2.11-1.80 (m, 3H) , 1.60-1.33 (m, 3H) . LCMS [M + 1]+ 448.1.
EJEMPLO 25: Síntesis del Compuesto 211 5- (8-OXO-5- (4- (piperidin-4-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo Se sintetiza el compuesto del titulo como se describe en Ejemplo 24 utilizando el Compuesto 63 como el material de partida. *H RMN (300 MHz, D SO-d6) ? 9.22 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.16 (d, 2H) , 4.48 (m, 1H) , 3.32 (s, 1H) , 3.01-2.94 (dt, 2H) , 2.64-2.57 (m, 4 h) , 2.51-2.38 (m, 2H) , 1.98-1.95 (m, 3H) , 1.58-1.43 (m, 3H) . LCMS [M + 1]+ 502.2.
EJEMPLO 26: Síntesis del Compuesto 212 5- (8-0x0-5- (4- ( (l-propionilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo Se agrega cloruro de propionilo (17 pL, 0.2 mmol) a una mezcla de 5- (8-oxo-5- (4- (piperidin-4-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, -diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo (50 mg, 0.1 mmol) y trietilamina (28 µ?-, 0.2 mmol) en THF (2mL) y la mezcla lechosa resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega metanol para detener la reacción y la mezcla se absorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 50 a 100% de EtOAc/hexanos para proporcionar 21 mg de 5- (8-oxo-5- (4- ((1-propionilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo como un sólido blanco. XH R N (300 MHz, DMSO-d6) ? 9.15 (d, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7.25 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 4.62 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H), 3.62 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.55-2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H) , 2.39-2.25 (m, 2H) , 1.92-1.88 (m, 3H) , 1.50-1.45 (m, 3H) , 0.93 (t, 3H) . LCMS [M + 1]+ 558.1.
Los Compuestos 213 a 219 se sintetizan siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 a partir de las piperidinas apropiadas y los cloruros de ácido apropiados, cloroformiatos, bromuros de alquilo, o cloruros de sulfonilo.
EJEMPLO 27: Síntesis del Compuesto 220 5- (5- (4- ( ( l-Isopropilpiperidin-4-il) oxi ) fenil)-8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-(trifluorometil) picolinonitrilo A una solución de 5- (8-oxo-5- (4- (piperidin-4-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octán-7-il ) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo (50 mg, 0.10 mmol) en THF anhidro (1 mL) 2-bromopropano (20 µ?,, 0.20 mmol) seguido por carbonato de cesio (100 mg, 0.30 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 70° C durante la noche. Se agrega DMF (1 mL) se agrega para mejorar la solubilidad y la reacción se calienta a 85° C durante 3 h. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se particiona entre agua y EtOAc. Se extrae la mezcla acuosa adicionalmente con EtOAc (2x) y los orgánicos combinados se lavan con agua, luego con solución salina. Los orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. La purificación mediante HPLC preparativo proporciona 5 mg de 5- (5- (4- ( ( l-isopropilpiperidin-4-il)oxi) fenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il)-3- (trifluorometil ) picolinonitrilo como un sólido blancuzco. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 9.04 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 6.99 (d, 2H) , 4.37-4.26 (m, 1H) , 2.81-2.33 (m, 10H), 2.25-1.74 (m, 5H) , 1.00 (d, 6H) . LCMS [M + 1] + 544.0.
EJEMPLO 28: Síntesis del Compuesto 221 2- (4- (4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3- il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5- il) fenoxi) piperidin-l-il) acetato de etilo Se ¡sintetiza el compuesto del titulo como se describe en Ejemplo 27 utilizando 5- (8-oxo-5- (4- (piperidin-4-iloxi) fenil) -6--tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo y 2-bromo acetato de etilo como materiales de partida. LCMS [M + 1]+ 588.1.
EJEMPLO 29: Síntesis del Compuesto 222 3- (4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8- oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5- il ) fenoxi ) piperidina-l-carboxamida Una mezcla de 5- (8-oxo-5- (4- (piperidin-4-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo (70 mg, 0.14 mmol) y isocianatotrimetilsilano (23 L, 0.17 mmol) en DCM (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua y la mezcla se agita vigorosamente durante 1 h. La capa acuosa se extrae con DCM (3x), los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado. La cromatografía de columna sobre gel de sílice (0 a 20% de MeOH/DCM) proporciona 55 mg de 4- (4- (7- (6-ciano-5-(trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) fenoxi ) piperidina-l-carboxamida como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, D S0-d6) ? 9.15 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H), 7.23 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 5.92 (s, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 3.67-3.63 (m, 2H) , 3.08-3.04 (m, 2H) , 2.44 (m, 2H) , 2.39 (m, 2H) , 1.88 (m, 3H) , 1.46 (m, 3H) . LCMS [M + 1] + 545.2 EJEMPLO 30: Síntesis del Compuesto 223 5- (5- (4- (2-Hidroxietoxi) fenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- metilpicolinonitrilo Se agrega Dihidrofurano-2 , 5-diona (604 mg, 6.87 mmol) en DMF (5mL) a una mezcla de 5- (5- (4-hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metilpicolinonitrilo (500 mg, 1.37 mmol) y carbonato de potasio (378 mg, 2.74 mmol) en DMF (10 mL) y la mezcla resultante^ se calienta a 85° C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se particiona entre agua y EtOAc. Se extrae la mezcla acuosa adicionalmente con EtOAc (2x) y los orgánicos combinados se lavan con agua, luego con solución salina. Los orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentra. La cromatografía' de columna sobre gel de sílice (50 a 100% de EtOAc/hexanos) proporciona 396 mg de 5- (5- (4- (2-hidroxietoxi) fenil)-8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metilpicolinonitrilo como un sólido blanco. JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 8.71 (d, 1H), 8.14 (d, 1H) , 7.33 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 4.92 (t, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H) , 3.78-3.73 (m, 2H) , 2.63-2.5 (m, 5H) , 2.49-2.37 (m, 2H) , 2.00-1.90 (m, 1H) , 1.56-1.51 (m, 1H) . LC S [M + 1]+ 409.0.
EJEMPLO 31: Síntesis del Compuesto 224 Ácido 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzoico Una mezcla de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzoato de etilo (Compuesto 3, 1 g, 2.03 mmol) y NaOH (3M(. 10 mL) en MeOH (10 mL) se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se agrega HC1 acuoso (2M) a la mezcla de reacción hasta pH =2 y la capa acuosa se extrae con DCM (5x), los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar 900 mg de ácido 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzoico como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) ? 13.58 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.13 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 2.69-2.49 (m, 4 h), 2.03-1.93 (m, 1H) , 1.63-1.57 (m, 1H) .
Los Compuestos 225 a 228 se sintetizan siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 31 a partir del éster correspondiente .
EJEMPLO 32: Síntesis del Compuesto 229 Ácido 5- (7- ( 6-Carbamoil-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzoico Se sintetiza el compuesto del título como un subproducto en la síntesis del Compuesto 226. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 13.63 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.95 (m, 2H), 7.72 (m, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 1.97 (m, 1H) , 1.56 (m, 1H) . LC S [M + 1]+ 483.4.
EJEMPLO 33: Síntesis del Compuesto 230 4- (4- (7- (6-Ciano-5- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil) -N-metilbutanamida A una solución de ácido 4- (4- (7- (6-ciano-5- ( trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil) butanoico (Compuesto 227, 85 mg, 0.17 mmol) en DCM (2 mL) se agregan trietilamina (0.013 mL, 0.09 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (15 mg, 0.07 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se agrega metilamina (0.3 mL, 2M en THF) . Después de 30 min, la mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. La cromatografía de columna sobre gel de sílice (Hexano: EtOAc = 1:1) proporciona 35 mg (40%) de 4- (4- (7-(6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil) -N-metilbutanamida como un sólido blanco. JH RMN (400 MHz, CDC13) ? 9.11 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 2.86-2.81 (m, 3H) , 2.81-2.73 (t, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H) , 2.64-2.53 (m, 2H) , 2.26 (t, 2H) , 2.24-2.17 (m, 1H) , 2.11-2.01 (m, 2H) , 1.69 (m, 1H) . LCMS [M + 1]+ 502.0.
EJEMPLO 34: Síntesis del Compuesto 231 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-S, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2- fluorobenzamida A una suspensión de ácido 4- (7- (6-Ciano-5-(trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzoico (Compuesto 224, 5.00 mg, 1.08 mmol) en DCM se agrega DMF (cat. , 0.1 mL) , seguido por cloruro de oxalulo (0.14 mL, 1.61 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h luego se concentra en vacío para producir un residuo amarillo que se seca adicionalmente sobre una bomba de alto vacío. Se agrega directamente amoniaco (0.5M en dioxano, 40 mL, 20 mmol) al residuo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se agrega eOH y la mezcla se absorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía flash (50 a 100% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar el producto deseado impuro que se repurifica mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua : TFA) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinan, se elimina el acetonitrilo en vacío, y se trata la capa acuosa restante con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con DCM (3x);, los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar 100 mg de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il)-2- fluorobenzamida como un sólido blanco. 1H RMN (300 Hz, D SO-de) ? 9.21 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.87 (t, 1H), 7.80 (s, 1H) , 7.46 (dd, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 2.69-2.62 (m, 2H) , 2.55-2.47 (m, 2H) , 2.00 (m, 1H) , 1.58 (m, 1H) .
Los Compuestos 232 y 233 se sintetizan siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 34 a partir de los ácidos carboxilicos apropiados.
EJEMPLO 35: Síntesis del Compuesto 234 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2-(pirrolidin-l-il ) etil ) benzamida Una mezcla de ácido 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzoico (Compuesto 224, 100 mg, 0.21 mmol) , 2-(pirrolidin-l-il) etanamina (32 mg, 0.28 mmol), HATU (106 mg, 0.28 mmol), y DIEA (0.1 mL, 0.63 mmol) en DCM (3 mL) y DMF (1.5 mL) se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregan solución salina y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc (4x), los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de MeOH/DCM para proporcionar el producto deseado impuro que se repurifica mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua : TFA) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinan, se elimina el acetonitrilo en vacío, y se trata la capa acuosa restante con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con DCM (3x), los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar 88 mg de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2- (pirrolidin-l-il) etil) benzamida como un sólido blancuzco. LCMS [M + 1]+ 561.1.
EJEMPLO 36: Síntesis del Compuesto 235 N-Bencil-4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzamida Una mezcla de ácido 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzoico (Compuesto 224, 68 mg, 0.14 mmol), bencilamina (22 mg, 0.21 mmol), HATU (70 mg, 0.18 mmol), y DIEA (40 pL, 0.21 mmol) en DMF (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua : TFA) para proporcionar 51 mg de N-bencil-4- (7- (6-ciano-5-(trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2- fluorobenzamida como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0 9.22 (d, 1H) , 9.12 (t, 1H) , 8.75 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.37-7.31 (m, 4 h), 7.29-7.24 (m, 1H) , 4.51 (d, 1H) , 2.69-2.63 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H) , 2.03-1.94 (m, 1H) , 1.62-1.56 (m, 1H) . LCMS [ + 1]+ 554.5.
EJEMPLO 37: Síntesis del Compuesto 236 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2-(piridin-2-il) etil) benzamida Una mezcla de ácido 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro¦ [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzoico (Compuesto 224, 70 mg, 0.15 mmol) , 2-(piridin-2-il) etanamina (24 mg, 0.20 mmol), HATU (74 mg, 0.20 mmol), y DIEA (80 µ?,, 0.45 mmol) en DMF (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, 0.1% de TFA) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinan, se elimina el acetonitrilo en vacio, y se trata la capa acuosa restante con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con DCM (3x), los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar 51 mg de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3--il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- (2- (piridin-2-il ) etil ) benzamida como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, D S0-d6) ? 9.22 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H), 8.66 (t, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 7.82-7.70 (m, 2H) , 7.47-7.22 (m, 4 h), 3.65 (q, 2H) , 3.01 (t, 2H) , 2.68-2.62 (m, 2H) , 2.54-2.43 (m, 2H) , 2.03-1.93 (m, 1H) , 1.60-1.57 (m, 1H) . LCMS [M + 1]+ 569.5.
EJEMPLO 38: Síntesis del Compuesto 237 4- (7- (6-Ciano-5— (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- (3-(pirrolidin-l-il) propil) benzamida Una mezcla de ácido 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzoico (Compuesto 224, 550 mg, 1.18 mmol) , 3- (pirrolidin-l-il) propan-1- amina (303 mg, 2.37 mmol), HATU (673 mg, 1.77 mmol), y DIEA (0.6 mL, 3.54 mmol) en DMF (25 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan solución salina y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc (4x), los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20% de MeOH/DCM para proporcionar 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (3- (pirrolidin-l-il) propil) benzamida como un sólido naranja pálido. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ? 9.22 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H), 8.64 (t, 1H), 7.83 (t, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 3.35 (m, 4 h) , 2.65-2.54 (m, 6H) , 2.53-2.43 (m, 2H) , 2.03-1.93 (m, 1H) , 1.74 (m, 6H) , 1.64-1.53 (m, 1H) . LCMS [M + 1]+ 575.1.
Se prepara la sal de trífluoro ácido acético de acuerdo con el siguiente procedimiento: Una mezcla de ácido 4- (7-(6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 1-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzoico (Compuesto 224, 70 mg, 0.15 mmol) , 3- (pirrolidin-l-il ) propan-1- amina (25 mg, 0.20 mmol), HATU (74 mg, 0.20 mmol), y DIEA (80 pL, 0.45 mmol) en D F (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua,- 0.1% de TFA) para proporcionar 60 mg de 2 , 2 , 2-trifluoro acetato e 4-(7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazae:spiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- (3- (pirrolidin-l-il) propil) benzamida como sólido amarillo pálido. XH R N (300 MHz, DMSO-d6) ? 9.47 (s, 1H) , 9.22 (d, 1H), 8.75 (d, 1H) , 8.68 (t, 1H) , 7.86 (t, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.41 (dd, 1H), 3.56 (m, 2H) , 3.40-3.34 (m, 2H) , 3.23-3.16 (m, 2H), 3.07-3.96 (m, 2H) , 2.70-2.64 (m, 2H) , 2.54-2.43 (m, 2H) , 2.08-1.85 (m, 7H) , 1.60-1.55 (m, 1H) . LCMS [M + 1]+ 575.6.
Los Compuestos 238 a 311 se sintetizan siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 35 a partir de los ácidos y aminas apropiadas (las aminas están disponibles comercialmente o se sintetizan de los procedimientos de la bibliografía) .
EJE PLO 39: Síntesis del Compuesto 312 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -6, 8-dioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N-metilbenzamida Una mezcla de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- metilbenzamida (sintetizada como se describe por ejemplo 1 utilizando 5-amino-3- (trifluorometil) picolinonitrilo (Intermedio 1) y de 4- ( (1-cianociclobutil) amino) -2-fluoro-N- metilbenzamida (Intermedio 21) como materiales de partida) (90 mg, 0.19 mmol) y H202 (30%, 0.72 mL) en MeOH (8 mL) se agita a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (10 mL) y la capa orgánica se lava con agua, solución salina, y se seca sobre sulfato de magnesio. El residuo obtenido se purifica mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua : TFA) para obtener 10 mg de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -6, 8-dioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N-metilbenzamida como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ? 9.28 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.23 (t, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H), 6.93 (m, 1H) , 3.07 (d, 3H) , 2.71 (m, 2H) , 2.57 (m, 2H), 2.28 (m, 1H) , 1.82 (m, 1H) .
EJEMPLO 40: Síntesis del Compuesto 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -N- (3- - (3,3-difluoropirrolidin-l-il ) propil ) -2- fluorobenzamida Etapa 1: metanosulfonato de 3- (4- (7- (6-Ciano-5- ( trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzamido) propilo Una mezcla de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 3-hidroxipropil ) benzamida (Compuesto 306, 80 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (22 pL, 0.16 mmol) en THF (5 mL) se enfria a 0o C. Se agrega en forma de gotas cloruro de metanosulfonilo (23 µ??, 0.3 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan solución salina y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2x) , los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado para proporcionar metanosulfonato de 3-(4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzamido) propilo crudo que se utiliza como es.
Etapa 2: 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -N- (3-(3, 3-difluoropirrolidin-l-il)propil) -2- fluorobenzamida Una mezcla de metanosulfonato de 3- (4- (7- (6-Ciano-5- ( trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzamido) propilo (45 mg, 0.075 mmol) , clorhidrato de 3 , 3-difluoropirrolidina (54 mg, 0.37 mmol), y trietilamina (0.14 mL, 1.05 mmol) en THF (2mL) se calienta a 70° C durante la noche, solución salina y EtOAc se agregan a una mezcla de reacción enfriada y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2x) , los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta secado. El residuo obtenido se purifica mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua : TFA) para obtener 4.2 mg de 4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -N- (3- (3, 3-difluoropirrolidin-l-il)propil) -2- fluorobenzamida . 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) ? 9.15 (s, 1H), 8.68 (d, 1H) , 8.51 (t, 1H) , 7.72 (t, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.30 (dd, 1H) , 3.25 (m, 4 h) , 2.80 (t, 2H) , 2.64-2.58 (m, 4 h), 2.44-2.40 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 1.91 (m, 1H) , 1.64-1.45 (m, 3H) . LCMS [M + 1]+ 611.1.
ENSAYOS EJEMPLO 41 - AR En Ensayo Western Celular Se colocan en placas células LNCaP (8,000/pozo) en medio RPMI que contiene 10% de Suero Depurado de Dextrano Carbón en placas recubiertas con poli-d-lisina . Después 24 horas se tratan células con el compuesto desde 30 µ? hasta 0.0003 µ?. 20 horas post adición del compuesto las células se fijan (30% de formaldehido en PBS) durante 20' . Se permeabilizan las células en PBS 0.1% de Tritón (50 µ?/????, tres veces durante 5' cada vez) y se bloquean con regulador de bloqueo LiCor (50 µ?/????, 90' ) . Luego se incuban los pozos durante la noche a 4 o C con el anticuerpo del receptor de andrógenos IgG de conejo (anticuerpo AR-N20, Santa Cruz) diluido 1:1000 en regulador de bloqueo LiCor /0.1% de Tween-20. Se lavan los pozos con 0.1% de Tween-20/PBS (50 µ?/????, 5' cada uno) y luego se incuban en IRDye™ 800CW anti-conejo de cabra (1:1000) y tinte de ADN DRAQ5 (1:10,0000 para 5 mM de patrón) diluido en 0.2% de Tween-20/0.01%SDS/regulador de bloqueo LiCor en la oscuridad (90')· Se lavan las células (50 µ?/????, 5' cada uno) en 0.1% de Tween-20/PBS . Se elimina el regulador de lavado y las placas se leen utilizando el LiCor Odyssey .
EJEMPLO 42 - Ensayo de Polarización Fluorescente de AR (Invitrogen) Se diluyen los compuestos que se van a probar a 2X la concentración final deseada en Regulador Green Assay Buffer AR (DMSO final: 0.6%). Se diluyen Fluormone AL Green y el Dominio de- Unión de Ligando de rata a 2X la concentración final deseada (Fluormone: 2nM, AR LBD: 50nM) en Regulador Green Assay Buffer de AR que contiene DTT 2mM. Las solución de AR LBD/Fluormone se agrega a todos los pozo de una placa negra de 384 pozos (10 µ?/????) . Los compuestos se agregan a la solución de AR LBD/Fluormone (10 µ?/????) . Se incuba la placa durante 4 horas en la oscuridad. La polarización fluorescente de cada pozo se mide utilizando una longitud de qnda de excitación de 485 nm y longitud de onda de emisión de 530 nm.
EJEMPLO 43 - Ensayos de Viabilidad en Células de Cáncer de próstata Se ajustan células LNCaP, LNCaP AR, PC3, y VCaP a una concentración de 30,000 células por mL en RPMI que contiene 10% de FBS y HEPES 20 mM. Se agrega 16 microlitros de la suspensión celular a cada pozo de una placa de 384 pozos, y se incuban las células durante la noche para dejar que se adhieran. las células. Al siguiente día una dilución semilogarítmica serial, de punto siete de cada compuesto se agrega a las células en 16 pL a una concentración final que varía de 30-0.003 µ . Después de 5 días' de exposición al compuesto, se agrega 16 pL de CellTiter-GLo (Promega, adison I) a las células, se determinan las unidades luminiscentes relativas (RLUs) de cada pozo. El CellTiter-Glo agregado a a 32 pL de medio sin células se utiliza para obtener un valor antecedente. El Porcentaje de viabilidad de cada muestra se determina como sigue: (muestra de RLU - antecedente de RLU /células no tratadas de RLU - antecedente de RLU) x 100=% de viabilidad EJEMPLO 44 - ensayos de Reportero Transcripcional de Luciferasa AR de LNCaP Se mantienen LNCaP-AR-Luc en RP I 1640 complementado con 10% de FCS (Cáncer Res 2006; 66: (21). Noviembre 1, 2006). Se realizan ensayos transcripcionales al sembrar 100 pL de células en una densidad de 25,000 células/ml en placas de cultivo de 96 pozos en RPMI 1640 complementado con 10% de suero depurado de carbón y se deja adherir durante la noche. Para los ensayos de- agonistas de AR, los compuestos se diluyen serialmente y 50 pL del compuesto más RPMI 1640 complementado con suero depurado de carbón se agrega a las células. Para ensayos de antagonista de AR, los compuestos se diluyen serialmente y 50 µL del compuesto con RP I más R1881 complementado con suero depurado de carbón se agregan a las células. La concentración final de R1881 utilizada en los ensayos de antagonista es 0.1 nM. Luego de 40 horas de incubación se retira el medio y las células se someten a lisis en 40 L de regulador de lisis (Tris Fosfato 25mM Tris, CDTA 2mM, 10% de Glicerol, 0.5% de Tritón X-100, DTT 2 mM) . Se mide la actividad de luciferasa de luciérnaga inmediatamente luego de la adición de 50 L de regulador de luciferasa (tricina 20 mM, EDTA 0.1 mM, (MgCo3)4 Mg(0H)2 · 5H2O1.07 mM, MgS042.67 mM, DTT33.3 mM, Coenzima A 270 µ?, luciferina 470 µ?, ATP 530 µ?) .
EJEMPLO 45 - Ensayos de Unión al ADN -VP16 de AR Se mantienen células HepG2 en RPMI 1640 complementado con 10% de FCS. Los ensayos de unión al ADN VP16 de AR se realizan al sembrar 100 µL de células en una densidad de 250,000 células/ml en placas de cultivo de 96 pozos en RPMI 1640 complementado con 10% de suero depurado de carbón y se deja adherir durante la noche. Las células se transfectan transitoriamente utilizando Lipofectin (Life Technologies) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se realizan transíecciones triplicada utilizando 33.3 ng de AR-VP16 pCDNA3 (vector de expresión), 66.7 de ng 4X ARE-Luciferasa (vector reportero), 15.7 ng de · CMVpRL (vector de normalización), y 43.3 ng de pCMX (ADN de relleno). Se incuban las células transíectadas durante la noche luego se trata con ligando. Para los ensayos de agonista, los compuestos se diluyen serialmente y 50 pL del compuesto más RPMI 1640 complementado con suero depurado de carbón se agrega a las células. Para los ensayos de antagonista, los compuestos se diluyen serialmente y 50 pL del compuesto con RPMI complementado con suero depurado de carbón más metiltrienolona (R1881) se agregan a las células. La concentración final de R1881 utilizada en los ensayos de antagonista es 0.1 nM. Luego de 48 horas de incubación se retira el medio y las células se someten a lisis en 40 pL de regulador de lisis (Tris Fosfato 25mM Tris, CDTA 2mM, 10% de Glicerol,, 0.5% de Tritón X-100, DTT 2 mM) . Se mide la actividad de luciferasa de luciérnaga inmediatamente luego de la adición de 40 pL de regulador de luciferasa (tricina 20 mM, EDTA 0.1 mM, (MgCo3)4 Mg(OH)2 · 5H20 1.07 mM, MgS04 2.67 mM, DTT 33.3 mM, Coenzima A 270 µ?, luciferina 470 µ?, ATP 530 pM) . Se mide la luciferasa de Renilla luego de la adición de 40 pL de regulador de colelenterazina (NaCl 1.1 M, Na2EDTA 2.2 mM, KxP04 0.22 M (pH 5.1), 0.44 mg/ml de BSA, NaN3 1.3 mM, coelenterazina 1.43 pM, pH final ajustado a 5.0).
Los datos biológicos ilustrativos para los compuestos representativos descritos aqui se presentan en la siguiente : Agonista definido como un compuesto cuyo Emax en el Ensayo de Unión al ADN ARVP16 (modo Agonista) es >20x control DMSO EJEMPLO 46 - Ensayo de Unión de Radioligando de Antagonista de Canal de Cl activado con GABA Se incuban homogenatos de membrana de corteza cerebral (120 ug de proteína) durante 120 min a 22° C con [35S]-TBPS 3 nM en la ausencia o presencia del compuesto de prueba en un regulador que contiene Na2HP04/KH2P04 50 mM (pH 7.4) y NaCl 500 mM. Se determina la unión no específica en la presencia de picrotoxinina 20 µ?. Luego de incubación, se filtran las muestra rápidamente bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard) se remojan previamente con 0.3% de PEI y se enjuagan varias veces con Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo utilizando un cosechador celular de 96 muestras (Unifilter, Packard) . Los filtros se secan luego se cuentan para radioactividad en un contador de centelleo (Topcount, Packard) utilizando un cóctel de centelleo (Microscint 0, -Packard) .. Los resultados se expresan porcentaje de inhibición ' de la unión específica de radioligando de control. La el compuesto de referencia estándar es picrotoxinina, que se prueba en cada experimento en diversas concentraciones para obtener una curva de competencia de la cual se calcula IC5o.
En este ensayo, los siguientes compuestos representativos descritos aquí demuestran una inhibición de menos del 65% a 10 µ? en el Ensayo de Unión del Canal de Cl activadazo con GABA: Compuesto 5, Compuesto 13, Compuesto 124, Compuesto 168, Compuesto 171, Compuesto 208, Compuesto 218, Compuesto 237, Compuesto 268, Compuesto 291.
Ensayos In vivo Ejemplo 47: Estudios de Xenoinjerto de Cáncer de próstata resistente a Castración Ratones SCID Hairless Outbred machos de seis a siete semanas (SHO, Charles Rivers Laboratories) se someten a orquiectomia bilateral bajo anestesia con isoflurano. Se cultivan células LNCaP/AR en RPMI a 5% de C02, 37° C. Se centr.i fugan las células y se resuspenden en 50% de RPMI libre de suero y 50% de Matrigel a IX 107 células/ml. Se inyectan subcutáneamente células LNCaP/AR (100 µ?/animal) en el flanco derecho 3-5 días post castración. Se supervisa el volumen del tumor (longitud x anchura2/2) semanalmente . Cuando los tumores alcanzan un volumen promedio de ~200mm3 se reparten aleatoriamente los animales en grupos de tratamiento. Durante el periodo de tratamiento se supervisa el volumen del tumor quincenalmente. En la terminación del estudio se recolectan los tumores y se almacenan para análisis adicionales.
Composiciones farmacéuticas Ejemplo 48: Composición Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración mediante inyección (subcutánea, intravenosa, y similares) , 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se disuelve en agua estéril y luego se mezcla con 10 mL de 0.9% de solución salina estéril. La mezcla se incorpora en una forma de dosificación adecuada para administración por inyección.
En otra realización, se mezclan los siguientes ^ingredientes para formar una formulación inyectable: 1.2 g de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X), 2.0 mL de solución reguladora de acetato de sodio (0.4 M) , HC1 (1 N) o NaOH (1 M) (c.s. para pH adecuado), agua (destilada, estéril) (c.s. para 20 mL) . Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y agitan y si es necesario, con calentamiento leve. Luego se agrega una cantidad suficiente de agua .
Ejemplo 49: Solución Oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral se prepara una solución de propilenglicol al 20% acuosa. A esta se agrega una cantidad suficiente del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) para proporcionar 20 mg/ml de una solución del compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X).
Ejemplo 50: Cápsula Oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, 100 mg de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), .(IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se mezcla con 750 mg de almidón. La mezclase incorpora en una forma de dosificación oral tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración oral.
En otra realización, 100 mg de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se colocan en una cápsula de tamaño 4, o cápsula de tamaño 1 capsule (hopromelosa o gelatina dura) y se cierra la cápsula.
Ejemplo 51: Comprimido Oral Se preprar un comprimido al mezclar 48% en peso de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X), 45% en peso de celulosa microcristalina, 5% en peso de baja hidroxipropil celulosa sustituida , y 2% en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se preparan mediante compresión directa. Se mantiene el peso total de las tabletas comprimidas en 250 mg.
Ejemplo 52: Composición en Gel Tópica Para preparar una composición en gel típica farmacéutica, 100 mg de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (IXa) o (X) se mezclan con 1.75 g de hidroxipropil celulosa, 10 mL de propilenglicol, 10 mL de miristato de isopropilo y 100 mL de alcohol USP purificado. La mezcla de gel resultante luego se incorpora en recipientes, tales como tubos, que son adecuados para administración tópica.
Los ejemplos y realizaciones descritas aquí son solo para propósitos ilustrativos y diversas modificaciones o cambios sugeridos por el experto en la técnica se incluyen dentro del espíritu y ámbito de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones adjunta.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (X), o una farmacéuticamente aceptable, solvato, o W-óxido del mismo Fórmula (X) en donde, cada R1 se selecciona independientemente de H y -CH3; o ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclobutilo; y a) X es 0 o S; X1 es CH o N; RA es -CN o -C(=0)NH2; y R5 es -C02H, o -C(=0)NH2; o b) X es O; X1 es CH o N; RA es -CN o -C(=0)NH2; y R5 es -C02H, -C(=0)NH2 o -C (=0) H (CH3) ; o c) X es 0 o S; X1 es CH o N; RA es -C(=0)NH2; y R5 es -C02H, -C(=0)NH2 o -C (=0) NH (CH3) .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es Ácido 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, -diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzoico; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2- fluorobenzamida; o 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -6, 8-dioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N-metilbenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos o i\7-óxido de los mismos.
3. Un compuesto de la Fórmula (Villa), o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo: Fórmula (Villa) en donde, ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; o cada R1 es independientemente H, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o fluoroalquilo C^-Cs; X es O o S; R es alquilo Ci-C6; anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico; n es 0, 1, ó 2; R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C1-C6, o heteroalquilo Ci-C6; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N(R11)S(=0)2R1°, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -OC02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, NRnC (=0)N (R9)2, -NRnC (=0) R10, -NRnC (=0) OR10, alquilo Ci-C10, fluoroalquilo C1-C10, fluoroalcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S (0) -, -S(0)2-, -NH- , -C (=0) -, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -OC(=0) -, -0C(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6, fluoroalquileno C1-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es -CN, -NO2, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -OC(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, -OC (=0) N (R9) 2, -NRnC (-0) N (R9) 2, -NRUC (=0) R10, -NRnC(=0)0R10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci~C6, fluoroalquilo i-C6, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (heteroalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido), y -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo C1-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci -Ce , un cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2 -C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno C1-C4- ( cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (heteroalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (arilo sustituido o no sustituido), o -alquileno C1-C4- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, o ¡V-óxido del mismo, en donde : ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6; o cada R1 es independientemente alquilo Ci-C4; X es S; anillo B es fenilo; R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, o alcoxi d-C6; R5 es halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, C(=0)N(R9)2, alquilo C1-C10, fluoroalquilo C1-C10, fluoroalcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L1-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)- , -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6, fluoroalquileno i-C$ o heteroalquileno Ci-Cg; R6 es -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0)2N (R9)2, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde el compuesto de la Fórmula (Villa) tiene estructura de la Fórmula (IXa): Fórmula (IXa) . en donde, R5 es halógeno, -CN, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, C(=0)NH(R9), alquilo Ci-C10, fluoroalquilo C -Cio, fluoroalcoxi C1-C10, alcoxi Ci-Cio, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -L^-I^-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6; R6 es -CN, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S (=0)2N (R9)2, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Cg, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo d-C6, un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, y un heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C5 sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde: Rft es -CH3; ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; o cada R1 es -CH3; R5 es halógeno, -CN, -OH, -0R9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, C(=0)NH(R9), alquilo C1-C10 , fluoroalquilo C1-C10 , fluoroalcoxi C1-C10 , alcoxi C1 -C10 , heteroalquilo C1-C10 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o -Lx-L2-R6; L1 está ausente, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, o -S(=0)2NH-; L2 es alquileno C1-C6; R6 es heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto es: 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- metilbenzamida; 4- (3- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -4-oxo-2-tioxo-l, 3-diazaespiro [4.4] nonan-l-il ) -2-fluoro-N- metilbenzamida; 3-Metil-5- (5- (4- ( 5-metilfuran-2-il ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- ( 8-oxo-6-tioxo-5- (p-tolil) - 5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 4- (3- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -5, 5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-il ) -2-fluoro-N- metilbenzamida; 5- (5- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 4- (7- (6-ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -3'-fluorobenzoato de metilo; 5- (5- (4-Hidroxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -N- metilbenzamida; 3-Metil-5- (5- (4- ( 6-metilpiridin-3-il ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (5- (4- (4-metilpiridin-3-il) fenil) -8-oxo-6 -tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (5- (4- ( 5-metilpiridin-3-il ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (5- (4- (2-metilpiridin-3-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (3- (4-Hidroxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-il) -3-metil picolinonitrilo; 3-Metil-5- (5- (4- (metil (l-metilpiperidin-4-il) amino) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3- etil-5- ( 8-OXO-5- (4- (pirimidin-5-il ) fenil ) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -3-fluoro-N- metilbenzamida; 5- (5- (4- (5-Fluoropiridin-3-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -N, 2-dimetilbenzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-metoxi-N- metilbenzamida; 2-Cloro-4- (7- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -N- metilbenzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -N-metil-2- (trifluorometil) benzamida; 3- etil-5- (8-???-5- ( l-oxoisoindolin-5-il) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8-OXO-5- (4- (tetrahidro-2H-piran -4-il) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (5- (4- (Furan-2-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2-metoxietoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (piridin-2-il ) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; 3-Metil-5- (5- (4- ( (l-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- ( (l-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) 8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8-???-5- (4- ( (tetrahidro-2H-piran -4-il)oxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil -5- (8-OXO-5- (4- ( (tetrahidro-2H-tiopiran -4-il)oxi) fenil ) -6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (4, 4-Dimetil-3- (4- ( ( l-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-il) -3-metil picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8-oxo-6-tioxo-5- (4- (2-(4-(2,2,2- trifluoroetil) piperazin-l-il) etoxi) fenil) -5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil- 5- (5- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (1, l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran -4-il)oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (4-Metoxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8-OXO-5- (4- (pirimidin-4-iloxi) fenil) -6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- ( 8-oxo-5-.( 4- (piperidin-4-iloxi) fenil) -6-tioxo-5,7- diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (l-acetilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5-(5-(4- ( (l-Etilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (1- (2-Hidroxietil)piperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (4- (2-Hidroxietoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; Ácido 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-.il) -8-???-ß-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzoico; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2- fluorobenzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2- metilbenzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- fenilbenzamida; N-Bencil -4- (7- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2- fluorobenzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il)' -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- ( tiofen-2-ilmetil ) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- (3- (pirrolidin-1-il)propil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- (4-fluorobencil) benzamida; N- ( 2-Clorofenil ) -4- (7- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il).-2-fluorobenzamida ; N- ( 3-Clorofenil ) -4- (7- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorobenzamida; N- ( -Clorofenil) -4- (7- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2-fluorofenil) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (3-fluorofenil) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (4-fluorofenil) benzamida; 4- (7- (6-ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- (oxazol-2-il) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (tiazol-2-il) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- ( 1-metil-lH-pirazol-5-il) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (1-metil-lH- pirazol-3-il ) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7- diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 6-metilpiridin-3- il) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7- diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N ( 5-fluoropiridin-3-il) benzamida; (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7 diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran -4-il) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7- diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- ( (tetrahidro-2H-piran -4-il)metil) benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los estos o N- óxido de los mismos.
8. Un compuesto de la Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo: Fórmula (la) en donde, el anillo A es Heteroarilo monociclico, heteroarilo bicíclico, o naftilo; m es 1, 2, 3 ó 4; cada RA es independientemente H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (R11) S (=0) 2R10, S (=0)2N (R9)2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, C(=0)N(R9)2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci~C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C1-C6, o heteroalquilo Ci-Ce; ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido; o cada R1 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, y fluoroalquilo Ci-C¿; X es S o 0; · El anillo B es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico,. o heteroarilo bicíclico; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, N(Rn)S(=0)2R10, -S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2/ -C(=0)N(R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, -NRnC (=0) N (R9) 2, -NRnC(=0)R10, -NRnC (=0)0R10, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-Cs, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C1-C6, y heteroalquilo Ci-C6; R5 es -Lx-L2-R6 0 -L'-R7; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, C(=0)0-, -OC(=0) -, -OC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S (=0)2NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno Ci-C6; R6 es halógeno, -CN, ^N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -N (Ru) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C02R9, -0C02R10, -N(R9)2, -C (=0)N (R9)2, -0C (=0) N (R9) 2, NRnC(=0)N(R9)2, -NR C (=0) R10, -NR11C (=0) OR10, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2~C6 monociclico sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4- (fenilo sustituido o no sustituido), y -alquileno C1-C4- (heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido) ; o dos grupos R9 adheridos al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual se adhieren para formar un heterocicloalquilo C2-C6 monociclico sustituido o no sustituido; R10 es alquilo Ci-C6, heteroalquilo C!-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4- (cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4- (heterocicloalquilo C2-C5 monociclico sustituido o no sustituido) , -alquileno C1-C4-(fenilo sustituido o no sustituido) , o -alquileno C1-C4-(heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido) ; R11 es H o alquilo C1-C4.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, en donde : ambos R1 se toman juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; X es S; el anillo ? es piridinilo; cada RA se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -S(=0)2R10, -S (=0)2N(R9)2, -C (=0) N (R9) 2, alquilo Cx-Ce , fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi C1-C6, y alcoxi C1-C6.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, en donde: el anillo B es fenilo; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C4, fluoroalquilo Ci-C4, fluoroalcoxi C1-C4, y alcoxi C1-C4; R5 es -I^-L^-R6; L1 está ausente, -O-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno Ci-C6, fluoroalquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; o R5 es -I^-R7; L1 está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, C(=0)0-, -OC(=0) -, -OC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NHS(=0)2-, o -S (=0)2NH-; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido;
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde el compuesto de la Fórmula (la) tiene la estructura de la Fórmula (II): Fórmula (II) en donde, m es 2; un RA es -CN, -N02, -S(=0)2R10, -S (=0) 2N (R9) 2, -C(=0)R10 C02R9, o -C(=0)N (R9)2; y el otro RA es H, halógeno, -alquilo C1-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6; n es 0 ó 1; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -N02, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi Ci-C6; R5 es -iZ-l^-R6 o -iZ-R7; L1 está ausente, -O-, o -C(=0)NH-; L2 es alquileno i- e, fluoroalquileno Ci-C6 o heteroalquileno ??-?ß; R6 es -CN, -N02, -OH, -OR9, -SR9, -S (=0) R10, ' -S (=0) 2R10, -C(=0)R10, -C02R9, -N(R9)2, -C(=0)N(R9)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido; R7 es heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde el compuesto es: 3-Metil-5- (5- (4- (5-metilfuran-2-il). fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (8-OXO-5- (4- (piridin-2-il) fenil ) -6-tioxo-5, 7- . .... 407 diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (8-0x0-5- (4- (piridin-3-il ) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (8-OXO-5- (4- (piridin-4-il) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (8-OXO-5- (4- (piridin-3-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (d-???-5- (4- (piridin-4-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (d-???-5- (4- (piridin-2-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (8-0x0-5- (4- (pirimidin-5-iloxi ) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- ( 3- (Hidroximetil) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (2- (Hidroximetil ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- ( 5- ( 4- (Hidroximetil ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- (3-Hidroxipropil) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- (4-Metidpiperazin-l-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (8-OXO-5- (4- ( (2- (piridin-4-il) etil) sulfonil) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5-(5-(4- ( (Metil (piridin-4-ilmetil ) amino)metil) fenil) - 8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (4-Metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (5- (4- ( 6-metilpiridin-3-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, -diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (5- (4- (4-metilpiridin-3-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3- etil-5- ' (5- (4- (5-metilpiridin-3-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5 - (5- (4- (2-metilpiridin-3-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (5- (4- (metil ( l-metilpiperidin-4-il) amino) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil- 5- (8-???-5- (4- (pirimidin-5-11) fenil ) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (5- (4- (5-Fluoropiridin-3-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8-???-5- (4- (tetrahidro-2H-piran -4-il) fenil ) -6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (8-OXO-5- (4- (tetrahidro-2H-piran -4-il) fenil)-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- (Furan-2-il) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (8-0x0-5- (4- (piperazin-l-il ) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 4- (4- (7- ( 6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil) piperazine-l-carboxilato de tert-butilo; 4- (4- (7- ( 6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil) butanoato de metilo; 5-(5-(4-(3- (4-Metilpiperazin-l-il)propil) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, -diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-5-il ) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-(trifluorometil ) picolinonitrilo; 5-(5- (3-Fluoro-4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- (Benciloxi) -3-fluorofenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (l-Metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3- Fluoro-4- (2- (piridin-2-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3- Fluoro-4- (2-metoxietoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 2- (4- (7- ( 6-ciano-5- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2- luorofenoxi ) acetato de etilo; 5- (5- ( 3-Fluoro-4- ( -metoxibutoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- ( (4,4,5,5, 5-pentafluoropentil ) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5-(5-(4-(3- (Benciloxi) propoxi) -3-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil ) picolinonitrilo; 5-(5-(4-(4- (Benciloxi) butoxi) -3-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- ( 3-Fluoro-4- (2-metilfenetoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- ( 3-fenilpropoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (naftalen-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo; 5-(5- (3-Fluoro -4- (2- (naftalen-2-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo; 5-(5- (3-Fluoro- 4- (2- (piridin-4-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro- 4- (2-morfolinoetoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (piridin-3-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (3- (piridin -3-il) propoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- (2- (lH-Pirrol-l-il) etoxi ) -3-fluorofenil ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (piridin-3-ilmetoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (4-metilpiperazin.-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-(trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- ( 3-morfolinopropoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (4- ( (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil) tio) butoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5-(5- (3-Fluoro-4- (4- ( (4, 4, 5, 5, 5-penta fluoropentil) sulfinil) butoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ftrifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (3- ( (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil) tio) propoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo^5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (3- ( (4,4,5,5,5-pentafluoropentil ) sulfinil ) propoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (4- (2- (Piridin-2-il) etoxi) fenil ) -6-tioxo-7- ( 3- ( trifluorometil ) - [1,2, 4]triazolo[4, 3-b] piridazin-6-il) -5,7-diazaespiro [3.4] octan-8-ona; 5- (5- (3-Fluoro-4- (piridin-4-ilmetoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-( trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4-Fluoro-3- (2- (piridin-2-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4-Fluoro-3- (2- (piridin-3-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (4-Fluoro-3- (2- (piridin-4-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3- (Benciloxi) -4-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4-Fluoro-3-fenetoxifenil) -8-oxo'-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4-Fluoro-3- ( 3-fenilpropoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4-Fluoro-3- (2-morfolinoetoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4-Fluoro-3- ( 3-morfolinopropoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4-Fluoro-3- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4-Fluoro-3- (3- ( -metilpiperazin-l-il ) propoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5-- (3-Fluoro-4- (2-metoxietoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (piridin-2-il) etoxi) fenil) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- ( 3-Fluoro-4- ( 2-metoxietoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) quinolina-8-carbonitrile; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (piridin-2-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) quinolina-8-carbonitrile; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) quinolina-8-carbonitrile; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (piperazin-l-il ) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2-tiomorfolinoetoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, -diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (pirazin-2-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- (2- (4-Metilpiperazin-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5f 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonit ilo; 5- (5- (4- (2-Ciclohexiletoxi) -3-fluorofenil) -8-???-ß-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- ( tetrahidro-2H-piran -4-il)etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-(trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- ( 5- (2-Fluoro-4- (2-metoxietoxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (2-Fluoro-4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (2-Fluoro-4- (2- (piridin-2-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (2-Fluoro-4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (3- (pirrolidin-l-il)propoxi) fenil) 8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- (2- (1, 1-Dioxidotiomorfolino) etoxi) -3-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (2- Fluoro-4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4-fenetoxifenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (pirimidin-2-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (2-Fluoro -4- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) oxi ) fenil) - 8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (5- (4- ( (l-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) oxi ) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (3-Fluoro-4- ( (l-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8- ???-5- ( 4- ( (tetrahidro-2H-piran -4-il)oxi) l fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8- oxo-5- ( 4- ( (tetrahidro-2H-tiopiran -4-il)oxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (4, 4-Dimetil -3- (4- ( (l-metilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (4, 4-Dimetil- 3- (4- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) oxi) fenil) -5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-il ) -3-metil picolinonitrilo; 5- (8-0x0-5- (4- ( (tetrahidro-2H-piran -4-il)oxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8- oxo-6-tioxo-5- ( 4- (2- (4- (2, 2, 2-trifluoroetil ) piperazin-l-il) etoxi) fenil) -5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- ( 5- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (1, l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran -4-il)oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; 5-[5-(4-(2- (4-Acetilpiperazin-l-il) etoxi) -3-fluorofenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (d-???-5- (4- (pirimidin-2-iloxi) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (8-0x0-5- (4- (pirazin-2-iloxi) fenil ) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (d-???-5- ( 4- (pirimidin-4-iloxi ) fenil) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8-oxo-5- (4- (pirimidin-4-iloxi) fenil)-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 3-Metil-5- (8-???-5- (4- (piperidin-4-iloxi) fenil)-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) picolinonitrilo; 5-(8-Oxo- 5- (4- (piperidin-4-iloxi) fenil ) -6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (d-???-5- (4- ( ( l-propionilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil ) picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (l-isobutirilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 4- (4- (7- ( 6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenoxi) piperidina-l-carboxilato de etilo; 5- (5- (4- ( (l-acetilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (l-Etilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (1- (2-Hidroxietil) piperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3-metil picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il) oxi) fenil) 8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil) picolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il ) oxi) fenil) 8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il ) -3- (trifluorometil) icolinonitrilo; 5- (5- (4- ( (l-Isopropilpiperidin-4-il) oxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- (trifluorometil) picolinonitrilo; 2- (4- (4- (7- ( 6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) 8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenoxi) piperidin-l-il) acetato de etilo; 4- (4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenoxi) piperidina-l-carboxamida; 5- (5- (4- (2-Hidroxietoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3-metil picolinonitrilo; Ácido 4- (4- (7- (6-Ciano -5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil) butanoico o; Ácido 2- (4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluorofenoxi ) acético; 4- (4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil) -N-metilbutanamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2-(pirrolidin-l-il) etil) benzamida; N-Bencil-4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 2- (piridin-2-il) etil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (3-¦ (pirrolidin-l-il ) propil ) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2- (piridin-4-il) etil) benzamida; 5- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2- (piridin-2-il) etil) benzamida; 5- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2- (piridin-3-il) etil) benzamida; 5- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2- (piridin-4-il ) etil ) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 2- morfolinoetil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-' 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2- (4- metilpiperazin-l-il ) etil) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 2- (piridin-3-il ) etil ) benzamida; 2- (4- (7- ( 6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8- oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4]· octan-5-il) -2- fluorobenzamido) acetato de etilo; 3- (4-(7- ( 6-ciano-5- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzamido) propanoato de etilo; 4- (4- (7- ( 6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluorobenzamido) butanoato de etilo; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2-metoxietil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (3-metoxipropil ) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2-metoxietil ) -N- metilbenzamida ; 5- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2- (pirrolidin-l-il ) etil) benzamida; 5- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 3-(pirrolidin-l-il) propil) benzamida; 5- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2-morfolinoetil ) benzamida; 5- (7- ( 6-Ciano-5- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) benzamida; N- (2- (4-Bromo-l-metil-lH-pirazol-5-il) etil) -4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2- fluorobenzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N-fenetilbenzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (3-fenilpropil) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (piridin-4-ilmetil ) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (tiofen-2-ilmetil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (piridin-2-il ) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (piridin-3-il) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridín-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (piridin-4-il) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- (piridin-2-ilmetil ) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- (piridin-3-ilmetil) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo- 6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (furan-2-ilmetil) benzamida; 4-÷(7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (3-morfolinopropil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (3- (4-metilpiperazin-l-il ) propil ) benzamida; N-Bencil-4- (7- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2- fluorobenzamida ; ^4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (tíofen-2-ilmetil) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (3- (pirrolidin-1-il)propil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 1-metilpiperidin-4-il) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -N- (ciclopentilmetil) -2- fluorobenzamida ; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, -diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (2-hidroxi-2-metilpropil ) benzamida; N- ( 2-Clorobencil ) -4- ( 7- ( 6-ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il)-2- fluorobenzamida ; N- (3-Clorobencil) -4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il)-2- fluorobenzamida; N- (4-Clorobencil) -4- (7- (6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il)-2- fluorobenzamida ; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (pirazin-2-ilmetil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( ( 5-metilfuran-2-il) metil ) benzamida; 4- (4- (7- (6-Ciano-5- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) fenil)-N-fenilbutanamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( -fluorobencil ) benzamida; > 4- (7- ( 6-ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (oxazol-2-il) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- ( tiazol-2-il ) benzamida ; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 1-metil-lH-pirazol-5-il) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- ( 1-metil-lH-pirazol-3-il) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- ( 6-metilpiridin-3-il) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 5-fluoropiridin-3-il) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, -diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (3-hidroxipropil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -N- (3- (ciclopentil (metil) amino) propil) -2- fluorobenzamida; 4- (7~ (6-Ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -2-fluoro-N- ( 3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil) benzamida; 5- (5- (3-Fluoro-4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetoxi) fenil) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-7-il) -3- ( trifluorometil ) picolinonitrilo; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran -4-il) benzamida; 4- (7- (6-Ciano-5-metilpiridin-3-il) -8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il) -2-fluoro-N- ( ( tetrahidro-2H-piran -4-il)metil) benzamida; 4- (7- ( 6-Ciano-5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -8-oxo-6-tioxo-5 , 7-diazaespiro [3.4] octan-5-il ) -N- ( 3- ( 3, 3-difluoropirrolidin-l-il) propil) -2- fluorobenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos o N-óxido de los mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal. farmacéuticamente aceptable del mismo.
1 . Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o W-óxido del mismo, en el tratamiento de hiperplasia de próstata benigna, hirsutismo, acné, adenomas y neoplasias de- próstata, células neoplásicas benignas o malignas que contienen el receptor de andrógeno, hiperpilosidad, seborrea, endometriosis , síndrome de ovario poliquístico, alopecia androgénica, hipogpnadismo, osteoporosis, supresión de espermatogenia, libido, caquexia, anorexia, suplementos de andrógeno para niveles de testosterona reducidos relacionados con la edad, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer uterino, sofocos, y atrofia muscular o enfermedad de Kennedy y debilidad, atrofia cutánea, disminución de la masa ósea, anemia, arteriesclerosis, enfermedad cardiovascular, pérdida de energía, pérdida de bienestar, diabetes tipo 2 y acumulación de grasa abdominal en un mamífero.
15. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o W-óxido del mismo, en el tratamiento de cáncer en un mamífero.
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