MX2012005416A - Formulaciones de tabletas bicapa. - Google Patents

Formulaciones de tabletas bicapa.

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Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones de tableta bicapa que comprenden formulación de liberación prolongada de metformina (XR) o metformina XR de masa reducida como la primera capa, una formulación del inhibidor SGLT2 como la segunda capa, y opcionalmente un recubrimiento de película. La presente invención proporciona métodos para preparar las formulaciones de tableta bicapa y métodos para tratar enfermedades o trastornos asociados con la actividad del SGLT2 empleando las formulaciones de tableta bicapa.

Description

FORMULACIONES DE TABLETAS BICAPA Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones de tableta bicapa que comprenden formulaciones de metformina de liberación prolongada (XR) o formulaciones de metformina XR de masa reducida como la primera capa, formulaciones de inhibidor de transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) como la segunda capa, y opcionalmente un recubrimiento de película. La presente invención proporciona métodos para preparar las formulaciones de tableta bicapa y í métodos para tratar enfermedades o trastornos asociados con la actividad de SGLT2 empleando las formulaciones de tableta bicapa .
Antecedentes de la Invención La diabetes tipo II es la forma más común de diabetes representando el 90% de los casos de diabetes. Más de 100 millones de personas alrededor del mundo tienen diabetes tipo-2 (casi 17 millones en los Estados Unidos) y la prevalencia se incrementa dramáticamente en tanto los países desarrollados como en desarrollo. La diabetes tipo- II es una enfermedad permanente, la cual en general inicia en la edad media o parte final de la vida, pero puede iniciar en cualquier edad. Pacientes con diabetes tipo-2 no responden apropiadamente a la insulina, la hormona que normalmente REF.: 230483 permite al cuerpo convertir la glucosa en la sangre en energía o almacenarla en células para ser usadas después. El problema en diabetes tipo-2 es una' condición llamada resistencia a la insulina en donde el cuerpo produce insulina, en cantidades normales o aún altas, pero ciertos mecanismos previenen a la insulina de mover la glucosa en las células. Debido a que el cuerpo no usa la insulina apropiadamente, la glucosa se eleva a niveles inseguros en la sangre, la condición conocida como hiperglicemia .
Con el tiempo, la hiperglicemia sostenida conduce a glucotoxicidad, la cual empeora la resistencia a la insulina y contribuye a la disfunción en las células betas del páncreas. El grado de hiperglicemia sostenida está directamente relacionado con complicaciones microvasculares diabéticas y puede también contribuir a complicaciones macrovasculares . De esta forma, la hiperglicemia perpetúa un ciclo de efectos deletéreos que exacerban el control y complicaciones de la diabetes tipo-2.
Es aceptado ampliamente ahora que el control glicémico hace una diferencia en pacientes con diabetes tipo II. La meta de la terapia de diabetes hoy día es lograr y mantenerse tan cerca de la glicemia normal como sea posible para prevenir las complicaciones microvasculares y macrovasculares a largo plazo asociadas con glucosa elevada en la sangre. Las opciones terapéuticas orales para el tratamiento de diabetes mellitus tipo II incluyen compuestos conocidos como: sulfonilureas , biguanidas (metformina), tiazolidindionas, e inhibidores de alfa-glucosidasa . Los agentes activos de cada clase son en general administrados a los pacientes solos. Sin embargo, una vez que la monoterapia llega a ser inadecuada, la terapia de combinación es un curso atractivo y racional de acción para tratar hiperglicemia debido al efecto secundario conocido de ganancia de peso asociada con terapias de sulfonilurea y tiazolidinona.
Recientemente, se descubrió una nueva clase de anti -diabéticos conocida como inhibidores del transportador-2 de glucosa en sodio (SGLT2) . Los inhibidores de SGLT2 previenen la reabsorción de glucosa en la sangre por los ríñones. Los ríñones continuamente filtran glucosa a través del glomérulo en la vejiga, sin embargo, casi toda esta glucosa es reabsorbida. El SGLT2 es la proteína responsable de la mayoría de la reabsorción de la glucosa y ayuda al cuerpo a retener glucosa para sus requerimientos de energía. Para pacientes con diabetes, la retención del exceso de glucosa por esta trayectoria contribuye a hiperglicemia persistente. Suprimiendo la actividad del SGLT2 se inhibe la reabsorción de glucosa renal en el cuerpo, de este modo conduciendo a la excreción de glucosa en la orina.
Por consiguiente, la presente invención proporciona formulaciones de tableta bicapa que consisten de metformina y un inhibidor de SGLT2 para administración oral en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de SGLT2 sin ganancia de peso asociada con otras terapias. La primera capa de la tableta bicapa es metformina de liberación prolongada (XR) o metformina XR en una formulación de masa reducida. La segunda capa es una formulación del inhibidor SGLT2. La tableta bicapa de SGLT2/metformina de la presente invención proporciona una terapia antidiabética a pacientes que es tanto conveniente como efectiva para controlar los niveles de glucosa en la sangre .
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona tabletas bicapa que comprenden (1) una formulación de metformina XR o una formulación de metformina XR de masa reducida como la primera capa, (2) una formulación del inhibidor SGLT2 como la segunda capa, y (3) opcionalmente un recubrimiento de película que cubre ambas capas. La metformina puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable donde se prefiere el clorhidrato de metformina (HCl) . Un inhibidor SGLT2 preferido es dapagliflozina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) (1:1:1), o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (R) (1:1:1). El inhibidor SGLT2 más preferido es dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) (1:1:1). La formulación del inhibidor SGLT2 es una formulación de liberación inmediata o liberación prolongada, donde se prefiere una formulación de liberación inmediata.
La capa de metformina XR (1000 mg) comprende metformina, un aglutinante, un modificador de liberación, un lubricante, y opcionalmente un deslizante. Un aglutinante preferido es carboximetilcelulosa de sodio. La hidroxipropilmetilcelulosa 2208 es un modificador de liberación preferido. El estearato de magnesio es un lubricante preferido y dióxido de silicio o dióxido de silicio coloidal son deslizantes preferidos. La capa del inhibidor SGLT2 comprende un inhibidor SGLT2 , dos o tres, rellenadores , un desintegrante, un deslizante, y un lubricante. Los rellenadores preferidos son lactosa anhidra, celulosa microcristalina 302, almidón pregelatinizado, y manitol. Un desintegrante preferido es crospovidona . El dióxido de silicio es el deslizante preferido y estearato de magnesio es el lubricante preferido. Hidroxipropilcelulosa EXF es el aglutinante preferido.
La capa de metformina XR (500 mg) comprende metformina, un aglutinante, al menos un modificador de liberación, un rellenador, un lubricante, y opcionalmente un deslizante. Un aglutinante preferido es carboximetilcelulosa de sodio. Los modificadores de liberación preferidos son hidroxipropilmetilcelulosa 2208 en combinación con hidroxipropilmetilcelulosa 2910.
La celulosa microcristalina es un rellenador preferido. El estearato de magnesio es un lubricante preferido y dióxido de silicio o dióxido de silicio coloidal son deslizantes preferidos. La capa de inhibidor SGLT2 comprende un inhibidor SGLT2 , dos o tres rellenadores, un desintegrante, un deslizante, y un lubricante. Los rellenadores preferidos son lactosa anhidra, celulosa microcristalina 302, almidón pregelatinizado, y manitol . Un desintegrante preferido es crospovidona. El dióxido de silicio es el deslizante preferido y estearato de magnesio es el lubricante preferido. La hidroxipropilcelulosa EXF es el aglutinante preferido.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedades o trastornos asociados con la actividad del SGLT2 que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta bicapa comprendida de metformina XR o metformina XR de masa reducida, un inhibidor del SGLT2 , y opcionalmente un recubrimiento de película. Las formulaciones de tableta bicapa de la presente invención pueden ser administradas a mamíferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos asociados con la actividad del SGLT2 que incluyen, pero no se limitan a, tratar o retardar el progreso o comienzo de diabetes (que incluye diabetes Tipo I y Tipo II) , tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, y complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrización de heridas, isquemia de tejido, aterosclerosis e hipertensión. Las formulaciones de la presente invención también pueden ser utilizadas para incrementar los niveles en sangre de lipoproteína de alta densidad (HDL) . Además, las condiciones, enfermedades, y males colectivamente referencias como "Síndrome X" o Síndrome Metabólico como se detalla en Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab. , 82, 727-34 (1997), pueden ser tratados empleando las formulaciones de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar una tableta bicapa que comprende metformina XR o metformina XR de masa reducida, un inhibidor del SGLT2, y opcionalmente un recubrimiento de película.
Descripción Detallada de la Invención Preparar tabletas bicapa con relaciones en peso significantemente diferentes entre las dos capas puede conducir a agrietamiento en la interfaz de la capa, separación de las capas, o aún contaminación cruzada de las dos capas. La gran diferencia en relación en peso entre la metformina y las capas de inhibidor de SGLT2 de los Ejemplos 4-15 proporciona retos con respecto a mantener la potencia y contenido de uniformidad de la capa de peso inferior, la capa de inhibidor de SGLT2. Además, se encontró que un número de formulaciones tríales mostró agrietamiento en las capas de SGLT2 en la superficie de la tableta en un área adyacente pero separada de la interfaz entre las capas y paralela a la interfaz . Formulaciones de la capa de SGLT2 con niveles incrementados de celulosa microcristalina, por ejemplo, agrietamiento reducido o eliminado, separación y contaminación cruzada de las dos capas mientras mantiene potencia y uniformidad de la segunda capa. Además, el almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa EXF, o manitol, pueden ser usados como un sustituto para una porción de la celulosa microcristalina. Finalmente, un peso total de aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs para la segunda capa contribuye a reducir o eliminar el agrietamiento, separación y contaminación cruzada de las dos capas. El peso preferido de la segunda capa es 300 mgs. Por consiguiente, la presente invención proporciona formulaciones de tableta bicapa que reducen o eliminan el agrietamiento, separación y contaminación cruzada de las capas de metformina y SGLT2 y mantiene o mejora la uniformidad y potencia de la capa SGLT2.
La presente invención proporciona una tableta bicapa que comprende formulaciones de metformina XR (1000 mg) , formulaciones inhibidoras de SGLT2 (2.5, 5.0, ó 10.0 mgs), y opcionalmente un recubrimiento de película. La formulación de metformina XR comprende clorhidrato de metformina (HCl) , carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, y estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende un inhibidor del SGLT2, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio, y estearato de magnesio. Para la segunda capa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa EXF, o manitol (pearlitol SD 200) pueden ser usados, para sustituir una porción de la celulosa microcristalina. Además, la segunda capa tiene un peso total de aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs. El peso preferido de la segunda capa es 300 mgs. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina, dapagliflozina (S) PGS, o dapagliflozina (R) PGS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 50-87% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 1-10% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 10-40% de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 0.1-75% de estearato de magnesio, y aproximadamente 0-2% de dióxido de silicio o aproximadamente 0-1.5% de dióxido de silicio coloidal . La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.1-10% de inhibidor SGLT2, aproximadamente 5-30% de lactosa anhidra, aproximadamente 40-90 microcristalina, aproximadamente 0-25% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 0-20% de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 0-25% de manitol, aproximadamente 1-10% de crospovidona, aproximadamente 0.1-5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.1-5% de estearato de magnesio. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 64-82% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 15-30% de hidroxipropilmetilcelulosa , aproximadamente 0.1-75% de estearato de magnesio, y aproximadamente 0-2% de dióxido de silicio o aproximadamente 0-1.5% de dióxido de silicio coloidal. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de inhibidor SGLT2 , aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra, aproximadamente 50-80% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0-20% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 0-15% de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 0-20% de manitol, aproximadamente 2-6% de crospovidona, aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.49-2% de estearato de magnesio. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 67-71% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 25-29% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra, aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 2-6% de crospovidona, aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 67-71% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de1 sodio, aproximadamente 25-29% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-22% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 67-71% de clorhidrato de metformina (HCl), aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 25-29% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 67-71% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 25-29% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 57-77% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 0-19% de almidón pregelatinizado, 0-10% de hidroxipropilcelulosa EXF, aproximadamente 0-15% de manitol, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HCl), aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 77% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente . 4% de crospovidona ; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación de tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 67-73% de clorhidrato de metformina (HCl), aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 25-30% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.08-0.2% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra, aproximadamente 55-70% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 10-25% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 3-5% de crospovidona, aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.5-2% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 56-64% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 13-19% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación de tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 67-73% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 25-30% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.08-0.2% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra, aproximadamente 55-70% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 5-20% de hidroxipropilcelulosa EXF, aproximadamente 3-5% de crospovidona, aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.5-2% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HCl), aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 67-73% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 25-30% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.08-0.2% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra, aproximadamente 55-70% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 5-25% de manitol, aproximadamente 3-5% de crospovidona, aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.5-2% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (1000 mg) comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 15% de manitol, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
La presente invención también proporciona una tableta bicapa que comprende formulaciones de metformina XR (500 mg) , formulaciones inhibidoras de SGLT2 (2.5, 5.0, ó 10.0 mgs), y opcionalmente un recubrimiento de película. La formulación de metformina XR comprende clorhidrato de metformina (HCl) , carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, y estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende un inhibidor del SGLT2 , lactosa anhidra, celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio, y estearato de magnesio. Para la segunda capa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa EXF, o manitol (pearlitol SD 200) pueden ser usados para sustituir una porción de la celulosa microcristalina . Además, la segunda capa tiene un peso total de aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs. El peso preferido de la segunda capa es 300 mgs. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina, dapagliflozina (S) PGS, o dapagliflozina (R) PGS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mg) comprende aproximadamente 40-60% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 1-10% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 20-45% de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 5-15% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio, y aproximadamente 0-2% de dióxido de silicio o aproximadamente 0-1.5% de dióxido de silicio coloidal. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.1-10% de inhibidor SGLT2 , aproximadamente 5-30% de lactosa anhidra, aproximadamente 40-90% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0-25% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 0-20% de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 0-25% de manitol, aproximadamente 1-10% de crospovidona, aproximadamente 0.1-5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.1-5% de estearato de magnesio. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mg) comprende aproximadamente 42-55% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 5-15% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio, y aproximadamente 0-2% de dióxido de silicio o aproximadamente 0-1.5% de dióxido de silicio coloidal. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de inhibidor SGLT2 , aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra, aproximadamente 65-80% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0-20% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 0-15% de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 0-20% de manitol, aproximadamente 2-6% de crospovidona, aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.49-2% de estearato de magnesio. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mg) comprende aproximadamente 46-50% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 5-15% de celulosa microcristalina, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra, aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 2-6% de crospovidona, aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mg) comprende aproximadamente 46-50% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 5-15% de celulosa microcrístalina, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcrístalina 302; aproximadamente 10-22% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mg) comprende aproximadamente 46-50% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 5-15% de celulosa microcrístalina, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcrístalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 2-6% de crospovidona ; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mg) comprende aproximadamente 46-50% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 5-15% de celulosa microcristalina, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mg) comprende aproximadamente 48-49% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 4.5-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 34.5-35% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 0.8-1.2% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, aproximadamente 9.75-10.25% de celulosa microcristalina, y aproximadamente 0.34% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 72-77% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 0-19% de almidón pregelatinizado, 0-10% de hidroxipropilcelulosa EXF, aproximadamente 0-15% de manitol, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 0.5-1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mg) comprende aproximadamente 48-49% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 4.5-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 34.5-35% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 0.8-1.2% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, aproximadamente 9.75-10.25% de celulosa microcristalina, y aproximadamente 0.34% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 72-77% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 0.5-1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
Formulaciones que reducen la masa de la capa de metformina XR, comparadas con formulaciones conocidas o actualmente disponibles de metformina XR, sin afectar la cantidad de ingrediente activo son deseables debido a que estas formulaciones proporcionan diferenciales de peso inferior entre las dos capas de este modo reduciendo o eliminando problemas asociados con la manufactura de una tableta bicapa (agrietamiento, separación, contaminación cruzada) . Además, las tabletas bicapa son proporcionadas más pequeñas y más adecuadas para administración oral a pacientes. La presente invención proporciona formulaciones de metformina XR de masa reducida que comprenden dióxido de silicio o dióxido de silicio coloidal con cantidades reducidas de hidroxipropilmetilcelulosa . La hidroxipropilmetilcelulosa se reduce desde aproximadamente 27% hasta aproximadamente 18%. Estas formulaciones mejoran la compactabilidad y reducen las relaciones en peso de la capa desde aproximadamente 4.8:1 hasta aproximadamente 4.4:1 mientras mantienen velocidades similares de liberación de metformina .
Por consiguiente, la presente invención proporciona tabletas bicapa que comprenden formulaciones de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) , formulaciones de inhibidor SGLT2 (2.5, 5.0, 10.0 mgs), y opcionalmente un recubrimiento de película. Las formulaciones de metformina XR de masa reducida comprenden HCl de metformina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio o dióxido de silicio coloidal, y estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende el inhibidor SGLT2 , lactosa anhidra, celulosa microcristalina, crospovidona , dióxido de silicio, y estearato de magnesio. Para la segunda capa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa, o manitol pueden ser usados para sustituir una porción de la celulosa microcristalina. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina, dapagliflozina (S) PGS, o dapagliflozina (R) PGS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 70-85% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 2-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 15-27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25%- 0.75% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.05-5% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.1-10% de inhibidor SGLT2 , aproximadamente 5-30% de lactosa anhidra, aproximadamente 40-90% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 0-25% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 0-20% de hidroxipropilcelulosa EXF, aproximadamente 0-25% de manitol (pearlitol SD 200) , aproximadamente 1-10% de crospovidona, aproximadamente 0.1-5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.1-5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina (HC1) ; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.1-10% de inhibidor SGLT2 , aproximadamente 5-30% de lactosa anhidra, aproximadamente 40-90% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 0-25% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 0-20% de. hidroxipropilcelulosa EXF, aproximadamente 0-25% de manitol (pearlitol SD 200) , aproximadamente 1-10% de crospovidona, aproximadamente 0.1-5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.1-5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina (HC1) ; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 2-6% de crospovidona ; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina (HCl) ; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-22% almidón pregelatinizado; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina (HCl) ,- aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina (HCl) ; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina (HC1) ; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 56-64% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 13-19% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina (HCl) ; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina (HC1) ; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina (S) PGS , aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 15% de manitol, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina (HC1) ; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra aproximadamente 77% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina (HCl) ; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina (HCl); aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) , aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona ; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina (HC1) ; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina (HCl) ; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs . El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina (HC1) ; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona ; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR de masa reducida (1000 mgs) comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina (HCl) ; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
La presente invención también proporciona tabletas bicapa que comprenden formulaciones de metformina XR (500 mgs), formulaciones de inhibidor SGLT2 (2.5, 5.0, 10.0 mgs), y opcionalmente un recubrimiento de película. Las formulaciones de metformina XR de 500 mg comprenden HCl de metformina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, y opcionalmente dióxido de silicio o dióxido de silicio coloidal. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende el inhibidor SGLT2 , lactosa anhidra, celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio, y estearato de magnesio. Para la segunda capa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa, o manitol pueden ser usados para sustituir una porción de la celulosa microcristalina. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina, dapagliflozina (S) PGS, o dapagliflozina (R) PGS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mgs) comprende aproximadamente 40-60% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, aproximadamente 5-15% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25%- 0.75% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.05-5% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.1-10% de inhibidor SGLT2 , aproximadamente 5-30% de lactosa anhidra, aproximadamente 40-90% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 0-25% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 0-20% de hidroxipropilcelulosa EXF, aproximadamente 0-25% de manitol (pearlitol SD 200) , aproximadamente 1-10% de crospovidona, aproximadamente 0.1-5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.1-5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS .
En otro, aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mgs) comprende aproximadamente 45-50% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, aproximadamente 5-15% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25%-0.75% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.05-5% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.1-10% de inhibidor SGLT2 , aproximadamente 5-30% de lactosa anhidra, aproximadamente 40-90% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 0-25% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 0-20% de hidroxipropilcelulosa EXF, aproximadamente 0-25% de manitol (pearlitol SD 200) , aproximadamente 1-10% de crospovidona, aproximadamente 0.1-5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 0.1-5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película opcional puede ser Opadry® II. En una modalidad preferida, el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o dapagliflozina (S) PGS .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mgs) comprende aproximadamente 45-50% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, aproximadamente 5-15% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25%- 0.75% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.05-5% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mgs) comprende aproximadamente 45-50% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, aproximadamente 5-15% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25%-0.75% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.05-5% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-22% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mgs) comprende aproximadamente 45-50% de clorhidrato de metformina (HC1) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, aproximadamente 5-15% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25%-0.75% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.05-5% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mgs) comprende aproximadamente 45-50% de clorhidrato de metformina (HCl) , aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, aproximadamente 5-15% de celulosa microcristalina , aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25%-0.75% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.05-5% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde la formulación de metformina XR (500 mgs) comprende aproximadamente 45-50% de clorhidrato de metformina (HCl), aproximadamente 4-6% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.1-1.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, aproximadamente 5-15% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25%-0.75% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.05-5% de estearato de magnesio. La formulación de inhibidor de SGLT2 comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina (S) PGS, aproximadamente 16% de lactosa anhidra, aproximadamente 74-77% de celulosa microcristalina 302, aproximadamente 4% de crospovidona, aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio, y aproximadamente 1% de estearato de magnesio. El peso total de la capa de inhibidor SGLT2 es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs donde el peso preferido es aproximadamente 300 mgs. El recubrimiento de película puede ser Opadry® II.
Los porcentajes de SGLT2 listados anteriormente corresponden al ingrediente activo. El ingrediente activo preferido es dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) . Se entiende que los porcentajes anteriores (cantidades) serán superiores para dapagliflozina como el hidrato de propilenglicol que como el solvato/hidrato .
Diferentes formas del agente antidiabético metformina son adecuadas para uso en las formulaciones de las tabletas bicapa de la presente invención que incluyen sales de las mismas farmacéuticamente aceptables tales como el clorhidrato, bromhidrato, fumarato, succinato, acetato o embonato de p-clprofenoxi . Las sales de fumarato y succinato son preferiblemente fumarato de metformina (2:1), y succinato de metformina (2:1) . El clorhidrato de metformina es preferido .
La presente invención también contempla tabletas bicapa recubiertas en donde el recubrimiento comprende saxagliptina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La saxagliptina es preferida como la base libre, como el monohidrato, o como el clorhidrato. La tableta recubierta comprende un núcleo de tableta, un primer recubrimiento, un segundo recubrimiento, y opcionalmente un tercer recubrimiento. El núcleo de tableta comprende metformina, preferiblemente clorhidrato de metformina. El primero y segundo recubrimiento opcionalmente comprenden saxagliptina en donde al menos uno del primero y segundo recubrimientos comprenden saxagliptina. El tercer recubrimiento es un recubrimiento protector externo opcional. La saxagliptina, mostrada abajo, puede ser preparada como se describe en el documento U.S. 6395767, aquí incorporado por referencia en su totalidad para cualquier propósito. El primero y segundo recubrimientos son preparados en una manera similar a la preparación de la capa de recubrimiento de sello interno o la capa de recubrimiento media (fármaco) descrita en el documento WO 2005/117841, aquí incorporado por referencia en su totalidad por cualquier propósito. El tercer recubrimiento se prepara en una manera similar a la preparación de la capa de recubrimiento protector externa descrita en el documento 2005/117841.
Saxagliptina El primer recubrimiento incluye hasta 95% del polímero con base en el peso de la primera capa de recubrimiento. La formulación contendrá al menos un polímero de capa de recubrimiento y un solvente de recubrimiento, preferiblemente el solvente es agua usada para procesamiento y eliminada por secado. El polímero de la primera capa de recubrimiento puede ser hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico (PVA, por sus siglas en inglés) , etilcelulosa, polímeros metacrílicos o hidroxipropilcelulosa, preferiblemente PVA. El primer recubrimiento opcionalmente incluye saxagliptina con el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 70%, preferiblemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50% en peso con base en el peso de la segunda capa de recubrimiento. El primer recubrimiento puede incluir: opcionalmente un plastificador tal como triacetina, ftalato dietílico, tributil sebacato o polietilenglicol (PEG) , preferiblemente PEG; un anti-adherente o deslizante tal como talco, sílice pirógena o estearato de magnesio; y un agente opacificante tal como dióxido de titanio. La capa de recubrimiento también puede incluir colorantes a base de óxido de hierro. El material de recubrimiento es comercialmente disponible bajo el nombre comercial Opadry® HP o Opadry® II white.
El segundo recubrimiento es similar en composición al primer recubrimiento y preferiblemente incluye saxagliptina .
El tercer recubrimiento es similar en composición al primer recubrimiento, solamente sin saxagliptina.
Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta bicapa que comprende dos capas en donde la primera capa comprende metformina; y la segunda capa comprende un inhibidor del SGLT2 ; en donde la segunda capa es aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mgs; (2) un primer recubrimiento que cubre el núcleo de la tableta bicapa y opcionalmente comprende saxagliptina; (3) un segundo recubrimiento que cubre el primer recubrimiento y opcionalmente comprende saxagliptina; y (4) opcionalmente un tercer recubrimiento que cubre el segundo recubrimiento; en donde al menos uno del primer recubrimiento y el segundo recubrimiento comprende saxagliptina .
En un aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta bicapa en donde la primera capa comprende aproximadamente 64-82% de clorhidrato de metformina, aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-30% de hidroxipropilmetilcelulosa; aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio; y aproximadamente 0-2% de dióxido de silicio ó 0-1.5% de dióxido de silicio coloidal; y la segunda capa comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-80% de celulosa microcristalina; aproximadamente 0-20% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 0-20% de manitol; aproximadamente 0-15% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-2% de estearato de magnesio; en donde la segunda capa es aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mgs ; (2) el primer recubrimiento comprende un polímero a base de alcohol polivinílico; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y un polímero a base de alcohol polivinílico; y (4) el tercer recubrimiento comprende un polímero a base de alcohol polivinílico .
En un aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta bicapa en donde la primera capa comprende aproximadamente 67-71% de clorhidrato de metformina, aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 25-29% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio; y la segunda capa comprende : (A) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) : aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 2-6% de crospovidona ; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-22% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; o (D) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; en donde la segunda capa es aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mgs; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP.
En un aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta bicapa en donde la primera capa comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina, aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.48% de estearato de magnesio y la segunda capa comprende : (A) aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 77% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona ; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (D) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (E) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (F) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; o (G) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; en donde la segunda capa es aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mgs; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP.
En un aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta bicapa en donde la primera capa comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio; la segunda capa comprende : (A) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-22% de almidón pregelatinizado ; aproximadamente 2-6.00% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; ' aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; o (D) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; en donde la segunda capa es aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mgs ; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP.
En un aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta bicapa en donde la primera capa comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; la segunda capa comprende: (A) aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 77% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) , aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (D) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (E) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% de almidón pregelatinizado ; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (F) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; o (G) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; en donde la segunda capa es aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mgs; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP.
En un aspecto, la presente invención proporciona una tableta recubierta que comprende un núcleo de tableta recubierto con un primer recubrimiento que contiene opcionalmente saxagliptina, un segundo recubrimiento que contiene opcionalmente saxagliptina, y . un tercer recubrimiento opcional . El núcleo de tableta comprende metformina donde el clorhidrato de metformina es preferido. Al menos uno del primero y segundo recubrimientos contiene saxagliptina. El primero y segundo recubrimiento son preparados en una manera similar a la preparación de la capa de recubrimiento de sello interno o la capa de recubrimiento media (fármaco) descrita en el documento WO 2005/117841. El tercer recubrimiento se prepara en una manera similar a la preparación de la capa de recubrimiento protectora externa descrita en el documento WO 2005/117841.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta que comprende metformina; (2) un primer recubrimiento que cubre el núcleo de tableta y opcionalmente comprende saxagliptina; (3) un segundo recubrimiento que cubre el primer recubrimiento y opcionalmente comprende saxagliptina; y (4) opcionalmente un tercer recubrimiento que cubre el segundo recubrimiento; donde al menos uno del primer recubrimiento y el segundo recubrimiento comprende saxagliptina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta que comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio; (2) un primer recubrimiento que comprende un polímero a base de alcohol polivinílico; (3) un segundo recubrimiento que comprende saxagliptina y un polímero a base de alcohol polivinílico; y (4) un tercer recubrimiento que comprende un polímero a base de alcohol polivinílico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta que comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; (2) un primer recubrimiento que comprende Opadry® HP; (3) un segundo recubrimiento que comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) un tercer recubrimiento que comprende Opadry® HP.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta que comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 1% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; (2) un primer recubrimiento que comprende Opadry® HP; (3) un segundo recubrimiento que comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) un tercer recubrimiento que comprende Opadry® HP.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta recubierta que comprende: (1) un núcleo de tableta que comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 1% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; (2) un primer recubrimiento que comprende aproximadamente 2% Opadry® HP; (3) un segundo recubrimiento que comprende aproximadamente 1.25% saxagliptina y aproximadamente 10% Opadry® HP; y (4) un tercer recubrimiento que comprende aproximadamente 2% Opadry® HP.
En otro aspecto, la presente invención proporciona terapias de combinación que comprenden la tableta bicapa de la presente invención en combinación con uno o más:anti-diabéticos; agentes anti -hiperglicémicos ; agentes que reducen el lípido/hipolipidémicos ; agentes anti-obesidad; agentes anti-hipertensivos supresores del apetito; secretagogos de la insulina, sensibilizadores de la insulina, activadores de glucocinasa, antagonistas del glucocorticoide, inhibidores de fructuosa 1,6-bis fosfatasa, activadores de cinasa AMP, moduladores de la trayectoria de incretina tales como secretagogos de incretina tales como agonistas GPR119 o GPR40, imitadores de incretina tales como Byetta, y potenciadores de incretina, secuestrantes del ácido biliar o antagonistas del receptor del ácido biliar tales como agonistas TGR5 , agonistas del receptor de dopamina tales como Cycloset, agonistas PPARy inhibidores de aldosa reductasa, agonistas PPARa, antagonistas o agonistas PPAR6, agonistas duales PPARa/?, inhibidores de ??-ß-HSD-l, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4) distintos de saxagliptina, inhibidores SGLT2 distintos de dapagliflozina, pétido-1 similar al glucagón (GLP-1) , agonistas GLP-1, e inhibidores PTP-1B. También agentes de pérdida de peso que actúan para reducir la absorción de alimento tales como sibutramina, antagonistas CB1, antagonistas 5HT2C, antagonistas MCHR1, y agentes los cuales reducen la absorción de nutrientes (tales como inhibidores de lipasa (Orlistat) ) , y agentes los cuales incrementan el gasto de energía tales como tiromiméticos , o motilidad GI lenta tales como miméticos de amilina o antagonistas de ghrelina.
Ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para uso en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de alfa glucosidasa (acarbosa o miglitol) , insulinas (que incluyen secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina) , meglitinidas (repaglinida) , sulfonilureas (glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida) , combinaciones de biguanida/gliburida (Glucovance®) , tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) , agonistas PPAR-alfa, agonistas PPAR-gama, agonistas duales PPAR alfa/gamma, inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de proteína de enlace al ácido graso (aP2) , moduladores de GPR-119, moduladores GPR 40, inhibidores de glucocinasa, péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y otros agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de SGLT2 distintos de dapagliflozina, e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4) distintos de saxagliptina .
Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, MCC-555 (descrita en la Patente Estadounidense No. 5,594,016, Mitsubishi), faraglitazar (GI-262570, Glaxo-Wellcome) , englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer; isaglitazona , IT/Johnson & Johnson) , reglitazar (JTT-501, (JPNT/Pharmacia & Upjohn) , rivoglitazona (R-119702, Sankyo/ L) , liraglutida (-2344, Dr. Reddy/N ), y (Z) -1 , -bis-4- [ (3 , 5-dioxo-l , 2 , 4-oxadiazolidin-2-il-metil) ] fenoxibut-2-eno (YM-440, Yamanouchi) .
Ejemplos de agonistas PPAR-alfa, agonistas PPAR-gamma y agonistas duales PPAR alfa/gamma incluyen, pero no se limitan a, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-H039242 (Astra/Zeneca) , GW-501516 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) , así como también aquellos descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alfa (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998); documento WO 01/21602 y en la Patente Estadounidense No. 6,414,002 y Patente Estadounidense No. 6,653,314, las descripciones de los cuales se incorporan en la presente por referencia en sus totalidades, empleando dosificaciones como se expone aquí. En una modalidad, los compuestos designados como preferidos en las referencias citadas son preferidos para uso en la presente .
Los inhibidores aP2 adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Solicitud Estadounidense Serie No. 09/391,053, presentada el 7 de Septiembre 1999, y en la Patente Estadounidense No. 6,548,529, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente por referencia en sus totalidades, empleando dosificaciones como se expone aquí .
Inhibidores DPP4 adecuados incluyen, pero no se limitan a, sitagliptina y vildagliptina, así como también aquellos descritos en los documentos WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG) , W099/67278 (PROBIODRUG) , W099/61431 (PROBIODRUG), VP-DPP728A (1- [ [ [2 - [ ( 5-cianopiridin-2 -il) amino] etil] mino] acetil] -2-ciano- (S) -pirrolidina) (Novartis) como se describe por Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (descrito por Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas y 4 -cianopirrolididas , como se describe por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett, Vol . 6, No. 22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996) , los compuestos descritos en la Solicitud Estadounidense Serie No. 10/899,641, todas las cuales están incorporadas en la presente por referencia en sus totalidades, empleando dosificaciones como se expone en las referencias anteriores.
Inhibidores SGLT2 adecuados contemplados por la tableta recubierta bicapa de la presente invención y terapia de combinación con la tableta bicapa de la presente invención incluyen sergliflozina, remogliflozina, etabonato de remogliflozina, canagliflozina, BI-10773 y BI-44847, ASP-1941, R-7201, LX-4211, YM-543, AVE 2268, TS-033 o SGL-0100, y los compuestos descritos en los documentos US 7,589,193, WO2007007628, EP2009010, O200903596, US2009030198 , US7,288,528 y US2007/0197623 , en la presente incorporados por referencia en su totalidad para cualquier propósito. Los siguientes inhibidores SGLT2 son preferidos Meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KADI 229 (PF/Kissei) .
Ejemplos de agentes anti-hiperglicémicos adecuados para uso en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) tal como GLP-Kl-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,614,492, incorporada en la presente por referencia en su totalidad) , así como también exenátida (Amylin/Lilly) , LY-315902 (Lilly) , MK-0431 (Merck) , liraglutida (NovoNordisk) , ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc) , y los compuestos descritos en el documento WO 03/033671, incorporado en la presente por referencia en su totalidad.
Ejemplos de agentes que reducen el lípido/hipolipidémico adecuado para uso en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de CoA reductasa de HMG, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores del co-transportador de ácido biliar/Na+ ileal, reguladores ascendentes de la actividad del receptor LDL, secuestrantes del ácido biliar, proteína de transferencia del éster de colesterol (por ejemplo, inhibidores de CETP, tales como torcetrapib (CP-529414, Pfizer) y JTT-705 (Akros Pharma) ) , agonistas PPAR (como se describe anteriormente) y/o ácido nicotínico y derivados de los mismos. El agente hipolipidémico puede ser un regulador ascendente de la actividad del receptor LD2 , tal como 1 (3H) - isobenzofuranona, 3 - (13-hidroxi-10-oxotetradecil) -5, 7-dimetoxi- (MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y colestan-3 -ol , 4- (2-propenil) -(3a, 4a, 5a) - (LY295427, Eli Lilly). Agentes hipolipidémicos preferidos incluyen pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina (ZD-4522) , por ejemplo.
Ejemplos de inhibidores de MTP que pueden ser empleados como se describe anteriormente incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Patente Estadounidense No. 5,595,872, Patente Estadounidense No. 5,739,135, Patente Estadounidense No. 5,712,279, Patente Estadounidense No. 5,760,246, Patente Estadounidense No. 5,827,875, Patente Estadounidense No. 5,885,983 y Patente Estadounidense No. 5,962,440, todas las cuales están incorporadas en la presente por referencia en sus totalidades.
Ejemplos de inhibidores de CoA reductasa de HMG que pueden ser empleados en combinación con las formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, mevastatina y compuestos relacionados, como se describe en la Patente Estadounidense No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados, tal como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados, como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de CoA reductasa de HMG adecuados que pueden ser empleados en la presente incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la Patente Estadounidense No. 5,354,772, cerivastatina , como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina, como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686, 104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,011,930, rosuvastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,260,440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente Estadounidense No. 5,753,675, análogos de pirazol de derivados de me alonolactona, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,613,610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como se describe en la solicitud de PCT WO 86/03488, 6 - [2- (sustituido-pirrol-1-il ) -alquil) piran-2 -onas y derivados de los mismos, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,647,576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentandioico 3 -sustituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud de PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propan-fosfónico, como se describe en la Patente Francesa No. 2,596,393, 2,3-pirrol disustituido, derivados de furano y tiofeno, como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025, análogos naftilo de mevalonolactona, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,686,237, octahidronaftálenos , tal como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,499,289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) , como se describe en la Solicitud de Patente Europea No.0142146 A2 , y derivados de quinolina y piridina, como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,506,219 y 5,691,322. Además, compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de CoA reductasa de HMG, tales como aquellos descritos en los documentos GB 2205837, son adecuados para uso en combinación con las formulaciones de la presente invención. Todas las referencias citadas están incorporadas en la presente por referencia en sus totalidades.
Ejemplos de inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente Estadounidense No. 5,712,396, aquellos descritos por Biller et al, J. Med. Chem. , 1988, Vol . 31, No. 10, pp . 1869-1871, que incluyen isoprenoides (fosfinil-metil) fosfonatos, así como también otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K. , Ponpipom, M.M. , and Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996). Otros inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para uso en la presente incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem. , 1977, 20, 243-249; el análogo A de farnesil difosfato y análogos de prescualeno pirofosfato (PSQ-PP) como se describe por Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293; fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544; y ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, Junio, 1987, Dept . Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary. Todas las referencias citadas están incorporadas en la presente por referencia en sus totalidades.
Ejemplos de derivados de ácido fíbrico que pueden ser empleados en combinación con las formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol , y compuestos relacionados, como se describe en la Patente Estadounidense No. 3,674,836, secuestrantes de ácido biliar, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) , así como también lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituida) , imanixil (HOE-402) , tetrahidrolipstatina (THL) , istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Aj inomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) , tal como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,759,923, poli (cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria y ionenos, tal como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,027,009, y otros agentes conocidos que reducen el colesterol en el suero. En una modalidad, el derivado de ácido fíbrico es probucol o gemfibrozilo . Todas las referencias citadas están incorporadas en la presente por referencia en sus totalidades .
Ejemplos de inhibidores de ACAT que pueden ser empleados en combinación con las formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en los documentos Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters" , Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannón, Irel) . (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein" , Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinil-difenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors : physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr. ; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995) , 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents" , Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol 0-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acil-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) . Development of a series of substituted N-phenyl-N1 - [ (1-fenylcyclopentil) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Farmaceutical Co. Ltd) . Todas las referencias citadas están incorporadas en la presente por referencia en sus totalidades.
Ejemplos de inhibidores de la absorción de colesterol adecuados para uso en combinación con las formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, SCH48461 (Schering-Plough) , así como también aquellos descritos en los documentos Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41, 973 (1998) , incorporados en la presente por referencia en su totalidad.
Ejemplos de inhibidores del co-transportador de ácido bilial/Na+ ileal adecuados para uso en combinación con las formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999), incorporado en la presente por referencia en su totalidad.
Ejemplos de inhibidores de lipoxigenasa que pueden ser empleados en combinación con las formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de 15-lipoxigenasa (15 -LO) , tales como derivados de bencimidazol , como se describe en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO, como se describe en el documento WO 97/12613, isotiazolonas , como se describe en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO, como se describe por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties" , Brit . J. Farmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Farmaceutical Design, 1999, 5, 11-20. Todas las referencias citadas están incorporadas en la presente por referencia en sus totalidades.
Ejemplos de agentes anti-hipertensivos adecuados para uso use en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, bloqueadores beta-adrenérgicos , bloqueadores del canal de calcio (tipo-L y tipo-T; por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida , triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno del ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrenena, amilorido, espironolactona) , inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril) , antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan) , antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,612,359 y 6,043,265), antagonistas ET/AII duales (por ejemplo, compuestos descritos en el documento O 00/01389) , inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP, por sus siglas en inglés), inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores dual NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) , y nitratos. Todas las referencias citadas están incorporadas en la presente por referencia en sus totalidades.
Ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para uso en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agonistas beta 3 adrenérgicos , inhibidores de lipasa, inhibidores de la reabsorción de serotonina (y dopamina) , fármacos del receptor beta de la tiroides, agonistas de 5HT2C (tales como Arena APD-356) ; antagonistas de MCHR1 , tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R) , antagonistas del receptor de la hormona de concentración de melanina (MCHR, por sus siglas en inglés) (tal como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926) , moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonistas de NPY1 o NPY5 , moduladores de NPY2 y NPY4 , agonistas del factor de liberación de corticotropina, moduladores del receptor-3 de histamina (H3), inhibidores de 11-beta-HSD-l , moduladores del receptor de adinopectina, inhibidores de la reabsorción de monoamina o agentes de liberación, factores neurotróficos ciliares (CNTF, por sus siglas en inglés, tales como ????G??® por Regeneron) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) , leptina y moduladores del receptor de leptina, antagonistas del receptor canabinoide-1 (tal como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay) ) , y agentes anorécticos.
Agonistas beta 3 adrenérgicos que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer,) u otros beta 3 agonistas conocidos, como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491, 134, 5,776,983 y 5,488,064, todas las cuales están incorporadas en la presente por referencia en sus totalidades.
Ejemplos de inhibidores de lipasa que pueden ser empleados en combinación con formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, orlistat y ATL-962 (Alizyme) .
Inhibidores de la reabsorción de serotonina (y dopamina) (o agonistas del receptor de serotonina) que pueden ser empleados en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, BVT-933 (Biovitrum) , sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) y axokina (Regeneron) .
Ejemplos de compuestos del receptor beta de la tiroides que pueden ser empleados en combinación con formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ligandos del receptor de la tiroides, tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/21993 (U. Cal SF) , WO 99/00353 (KaroBio) y WO 00/039077 (KaroBio) , incorporados en la presente por referencia en sus totalidades.
Ejemplos de inhibidores de reabsorción de monoamina que pueden ser empleados en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina , fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.
Agentes anorécticos que pueden ser empleados en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, topiramato (Johnson & Johnson) , dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.
Las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente están incorporadas en la presente por referencia.
Donde cualquiera de las formulaciones de la invención se usan en combinación con otro(s) agente (s) terapéutico (s) , el (los) otro(s) agente (s) terapéutico (s) que pueden ser usados, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Fysician's Desk Reference, como en las patentes y solicitudes de patentes expuestas anteriormente, o como se conoce y usa de otro modo por uno de habilidad ordinaria en la técnica.
La presente invención contempla una tableta bicapa que comprende (1) una formulación de metformina de masa reducida; (2) una formulación con canagliflozina ; y (3) opcionalmente un recubrimiento. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde (1) la primera capa comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio; (2) la segunda capa comprende canagliflozina; y (3) el recubrimiento opcional comprende Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta bicapa en donde (1) la primera capa comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; (2) la segunda capa comprende canagliflozina; y (3) el recubrimiento opcional comprende Opadry® II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta, bicapa en donde (1) la primera capa comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; (2) la segunda capa comprende canagliflozina; y (3) el recubrimiento opcional comprende Opadry® II.
Ejemplos de agentes de volumen o rellenadores adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina o celulosa de madera (que incluye celulosa microcristalina 302) , lactosa, lactosa anhidra, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado, dextrosa, manitol (que incluye manitol Pearlitol SD 200), fructuosa, xilitol, sorbitol, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, sales inorgánicas tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, dextrina/dextratos, maltodextrina, azúcares comprimibles y otros agentes o rellenadores de volúmenes conocidos, y/o mezclas de dos o más de los mismos. Varios tipos de celulosa microcristalina son adecuados para uso en las formulaciones descritas en la presente, por ejemplo, celulosa microcristalina seleccionada del grupo que consiste de Avicel® tipos: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301, y otros tipos de celulosa microcristalina, tales como celulosa microcristalina silicificada . Varios tipos de lactosa son adecuados para uso en las formulaciones descritas en la presente, por ejemplo, lactosa seleccionada del grupo que consiste de lactosa anhidra, monohidrato de lactosa, lactosa fast fio, lactosa anhidra directamente comprimible, y monohidrato de lactosa modificado.
Ejemplos de aglutinantes adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, carboximetil celulosa (que incluye carboximetilcelulosa de sodio) , hidroxipropilcelulosa (que incluye hidroxipropilcelulosa EXF) , almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón de maíz modificado, polivinil pirrolidona (PVP) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (que incluye hidroxipropilmetilcelulosa 2208) , lactosa, goma acacia, etilcelulosa, acetato de celulosa, así como también un aglutinante de cera tal como cera de carnauba, parafina, espermaceti, polietilenos o cera microcristalina, así como también otros agentes enlazantes convencionales y/o mezclas de dos o más de los mismos.
Ejemplos de desintegrantes adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón, almidón de papa, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, glicolato almidón sódico, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa baja sustituida y otros desintegrantes conocidos. Varios tipos específicos de desintegrantes son adecuados para uso en las formulaciones descritas en la presente. Por ejemplo, cualquier grado de crospovidona puede ser usado, que incluye por ejemplo crospovidona XI-10, e incluye miembros seleccionados del grupo que consiste de Kollidon CL®, Polyplasdone XL®, Kollidon CL-M®, Polyplasdone Xl-10®, y Polyplasdone INF- 10®. En una modalidad, el desintegrante, si está presente, del material de granulación es glicolato almidón sódico, croscarmelosa de sodio y/o crospovidona.
Ejemplos de lubricantes adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, ácido esteárico, ácido palmítico, estearil fumarato sódico, laurilsulfato de sodio, gliceril palmitoestearato, ácido palmítico, ácido mirístico y aceites y grasas vegetales hidrogenados, así como también otros lubricantes conocidos, y/o mezclas de dos o más de los mismos .
Ejemplos de deslizantes y/o anti-adherentes adecuados para uso en la presente incluyen pero no se limitan a, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, talco, y otras formas de dióxido de silicio, tales como silicatos agregados y sílice hidratada.
Ejemplos de modificadores de liberación adecuados, incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa , alcohol polivinílico (PVA) , etilcelulosa, polímeros metacrílieos , hidroxipropilcelulosa, almidones, gomas, éteres de celulosa, materiales derivados de proteína, nilón, resinas acrílicas, ácido poliláctico, polivinilcloruro, polivinilpirrolidonas , y ftalato acetato de celulosa.
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedades o trastornos asociados con la actividad del SGLT2 que comprenden administrar a un mamífero, preferiblemente un humano, en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta bicapa que comprende una formulación de metformina XR o una formulación de metformina XR de masa reducida, una formulación del inhibidor SGLT2 , y opcionalmente un recubrimiento de película. Las tabletas bicapa de la presente invención, como se describe en la presente, pueden ser administradas a mamíferos, preferiblemente humanos, para tratar diabetes (que incluye diabetes tipo I y diabetes tipo II) , tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, y complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en la sangre de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrización de heridas isquemia de tejido, aterosclerosis e hipertensión. En una modalidad preferida, las formulaciones de tableta bicapa de la presente invención se administran a humanos para tratar diabetes tipo II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un uso de una tableta bicapa que comprende una formulación de metformina XR o una formulación de metformina XR de masa reducida, una formulación del inhibidor SGLT2, y opcionalmente un recubrimiento de película para preparar, o para la manufactura de, un medicamento para tratar diabetes (que incluye diabetes tipo I y tipo II) , tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, y complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en la sangre de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrización de heridas isquemia de tejido, aterosclerosis e hipertensión.
Definiciones El término "aproximadamente" como se usa en la presente significa una desviación dentro de 10%, más preferiblemente dentro de 5%, y aún más preferiblemente, dentro de 2% de los números reportados.
El término "dapagliflozina" como se usa en la presente significa el compuesto del Ejemplo 1 e incluye sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
El término "dapagliflozina (S) PGS" como se usa en la presente significa el compuesto del Ejemplo 2 hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) (1:1:1).
El término "dapagliflozina (R) PGS" como se usa en la presente significa el compuesto del Ejemplo 3 hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (R) (1:1:1).
El término "liberación prolongada de metformina" o "metformina XR" como se usa en la presente, se refiere a una cantidad de HCl de metformina que está presente en una forma de dosificación que permite el suministro de liberación controlada oral que funciona liberando la carga útil del fármaco (HCl de metformina) durante un periodo prolongado de tiempo después de la administración,, mientras mantiene los niveles de plasma deseados del fármaco.
El término "Opadry® II" como se usa en la presente significa un recubrimiento de película para una tableta, que incluye una tableta bicapa, que comprende alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol (PEG) , y talco. Opadry® II white 85F 18422 está comprendido de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol , y talco. Opadry® II Yellow 85F92582 está comprendido de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco, y dióxido de hierro amarillo.
El término "Opadry® HP" como se usa en la presente significa un recubrimiento de película para una tableta que comprende 40% de alcohol polivinílico, 20% de polietilenglicol , 15% de talco, y 25% de dióxido de titanio. Estudios en Humanos En un estudio clínico fase 3 de 24 semanas, la combinación de metformina y dapagliflozina, un inhibidor del SGLT2, niveles de hemoglobina glicosilada reducida (HbAlc) y niveles de glucosa en plasma en ayunos (FPG) en pacientes diabéticos tipo II. Los niveles de hemoglobina glicosilada y glucosa en plasma en ayunas fueron inadecuadamente controlados con metformina sola, comparada con placebo más metformina. El estudio también mostró que individuos que reciben dapagliflozina tienen reducciones medias estadísticamente mayores en el peso corporal comparadas con individuos que toman placebo.
El estudio se diseñó para valorar la eficacia y seguridad de dapagliflozina como una adición a metformina durante 24 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada. Los datos representan hallazgos de un estudio controlado por placebo, de doble ciego, aleatorizado de 546 individuos con diabetes tipo 2 cuyo HbAlc fue mayor que o igual a 7.0 por ciento y menos que o igual a 10 por ciento en la línea base. Después de una fase conducida de dos semanas, los individuos fueron aleatorizados a uno de cuatro ramas de tratamiento separados: dapagliflozina 2.5 mg (n= 137) , dapagliflozina 5 mg (n= 137) , dapagliflozina 10 mg (n= 135) , o placebo (n= 137) . Pacientes en todas las ramas también recibieron metformina (mayor que o igual a 1500 mg/d) . El punto final primario del estudio comparó el cambio de HbAlc medio de la línea base para cada rama de tratamiento con dapagliflozina comparado con placebo después de 24 semanas. Los puntos finales secundarios incluyen cambio de línea base en FPG y peso corporal a la semana 24 comparado con placebo, y se ajustaron los porcentajes de individuos tratados con dapagliflozina quienes lograron HbAlc de menos de 7 por ciento a 24 semanas. Los puntos finales exploratorios incluyen reducción de peso corporal mayor que o igual a 5 porciento o mayor que o igual a 10 porciento así como también el cambio de porcentaje en peso de la línea base .
Después de 24 semanas, individuos que reciben dapagliflozina 2.5 mg, 5 mg y 10 mg más metformina demostraron un cambio de media ajustada estadísticamente significante en HbAlc de la línea base de -0.67 por ciento, -0.70 por ciento y -0.84 por ciento, respectivamente, comparado con -0.30 por ciento para placebo. Individuos tratados con dapagliflozina demostraron un cambio de media ajustada estadísticamente significante en FPG, un punto final secundario, de la línea base a la Semana 24: -17.8 mg/dL para dapagliflozina 2.5 mg-21.5 mg/dL para dapagliflozina 5 mg y -23.5 mg/dL/dl para dapagliflozina 10 mg, comparado con -6.0 mg/dL para placebo.
El estudio también evaluó el impacto potencial de dapagliflozina en pérdida de peso. Estos hallazgos incluyen cambios de medición de datos en el peso corporal total sobre el periodo de estudio de 24 semanas. A las 24 semanas, el cambio en el peso corporal total en kg, un punto final secundario, fue -2.21 kg para dapagliflozina 2.5 mg, -3.04 kg para dapagliflozina 5 mg y -2.86 kg para dapagliflozina 10 mg, comparado con -0.89 kg para placebo. En total, más pacientes que toman dapagliflozina lograron pérdidas de peso mayor que o iguales a 5 porciento comparadas con placebo, un punto final exploratorio.
Estos resultados indican que la combinación de un inhibidor del SGLT2 , en particular dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) , con metformina trata efectivamente la hiperglicemia en pacientes diabéticos tipo II sin inducir ganancia de peso.
Dapagliflozina- (2S,3R,4R,5S,6R)-2- (4 -cloro-3- (4- etoxibencil) fenil) -6-hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5- triol Dapagliflozina se puede preparar usando procedimientos similares como se describe en la Patente Estadounidense No. 6,515,117 o Solicitudes Internacionales Publicadas no. WO 03/099836 y WO 2008/116179, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad para cualquier propósito. SGLT2 EC50 = 1.1M.
Ejemplo 2 Hidrato de (S) -propan-1, 2-diol (1:1:1) de Dapagliflozina (S) PGS- (2S, 3R,4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol Hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) (1:1:1) se puede preparar usando procedimientos similares como se describe en las solicitudes publicadas WO 08/002824 y WO 2008/116179, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad para cualquier propósito. SGLT2 EC50 = 1.1 nM.
Ejemplo 3 Hidrato de (R) -propan-1, 2-diol (1:1:1) de Dapagliflozina (R) PGS- (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol Hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (R) (1:1:1) se puede preparar usando procedimientos similares como se describe en los documentos WO 08/002824 y WO 2008/116179, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad para cualquier propósito. SGLT2 EC50 = 1.1 nM.
Ejemplo 4 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina (1000 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagliflozina (S) PGS (5.00 mgs) se prepararon como se describe abajo.
Primera capa % p/p cantidad (mg) HC1 de metformina 68.97 1000 Carboximetilcelulosa de sodio 3.45 50.01 Agua purificada o agua para inyección - c . s . (a) Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 27.10 393 Estearato de magnesio 0.48 7.00 Metformina XR Total 100 1450 Segunda capa % p/p cantidad (mg) Dapagliflozina 1.67 5.00 Lactosa anhidra 16.00 48.00 Celulosa microcristalina 302 75.83 227.5 Crospovidona 4.00 12.00 Dióxido de silicio 1.50 4.50 Estearato de magnesio 1.00 3.00 Dapagliflozina IR Total 100 300 Bicapa de Núcleo Total 1750 Recubrimiento de Película % p/p cantidad (mg) Opadry® II (2.5% de ganancia de peso) 43.75 Tableta Recubierta de Película Total 1793.75 Granulación de Metformina (1000 mgs) HCl de metformina, 0.5% de estearato de magnesio, y carboximetilcelulosa de sodio se combinaron y mezclaron en un granulador de alto corte por un minuto. Se agregó agua purificada, usando una boquilla, con agitación por un minuto.
El material granulado en húmedo se pasó a través de un molino y después se secó hasta que el contenido de humedad fue 1.0% o menos. El material seco que contiene HCl de metformina, 0.5% de estearato de magnesio, y carboximetilcelulosa de sodio se pasó a través de un molino y descargó en cilindros revestidos de polietileno para proporcionar lg de granulación en volumen de metformina molida.
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP (100,000 centipoises) (metocel K100 Premium) se agregó a un cubo de mezcladora y mezcló por 60 revoluciones. El material se pasó a través de un molino y descargó para proporcionar hidroxipropilmetilcelulosa molida 2208 USP.
Metformina (lg de granulación en volumen molido) , hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP (molida) , hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP (no molida) , y estearato de magnesio se agregaron a un cubo de mezcladora y mezcló por 60 revoluciones. El material mezclado se descargó en cilindros revestidos de polietileno para proporcionar lg de granulación en volumen de liberación prolongada de metformina .
Granulación de dapagliflozina (2.5, 5 .0, 10.0 mgs) Dapagliflozina (S) PGS se mezcló con celulosa microcristalina, lactosa anhidra, una porción de crospovidona , y una porción de dióxido de silicio en un mezclador de tambor adecuado y se pasó a través de un molino cónico adecuado. Una porción de estearato de magnesio (tamizado) se mezcló en la mezcla y después se compactó usando un compactador de rodillo apropiado . La mezcla compactada se redujo para formar gránulos . Los gránulos se mezclaron con la cantidad restante de crospovidona y dióxido de silicio en un mezclador de tambor adecuado. Los gránulos entonces se mezclaron con la cantidad restante de estearato de magnesio en un mezclador de tambor adecuado.
Compresión de bicapa Una tableta bicapa se presionó con ya sea la formulación de metformina XR o la formulación de metformina XR de masa reducida en la primera tobera y la formulación de inhibidor de SGLT2 que es granulación de dapagliflozina (S) PGS (2.5 mg, 5 mg o 10 mg de intensidad) en la segunda tobera. La prensa de tableta se ajustó para obtener el peso objetivo para la primera capa (metformina XR o metformina XR de masa reducida) . La segunda tobera se abrió y la prensa de tableta se ajustó para obtener el peso de tableta objetivo de tabletas bicapa de dapagliflozina y metformina XR o dapagliflozina y metformina XR de masa reducida. Una vez que el peso objetivo se obtuvo, la prensa se ajustó para obtener la dureza objetivo. Una vez que la dureza de obtuvo, las tabletas manufacturadas fueron periódicamente manufacturadas con respecto al peso de la primera capa, y el peso, dureza, calibre y friabilidad de la tableta completa. Las tabletas bicapas recolectadas fueron recubiertas de película con Opadry® II PVA (alcohol polivinílico) .
Ejemplo 5 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina (1000 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagliflozina (S) PGS (2.5 mgs) se prepararon en una manera similar como se describe en el Ejemplo 4.
Primera capa % p/p cantidad (mg) HCl de metformina 68.97 1000 Carboximetilcelulosa de sodio 3.45 5001 Agua purificada o agua para inyección - c . s . <a) Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 27.10 393 Estearato de magnesio 0.48 7 Metformina XR Total 100 1450 Segunda capa ¾ p/p cantidad (mg) Dapagliflozina 0.83 2.50 Lactosa anhidra 16.00 48.00 Celulosa microcristalina 302 76.67 230.00 Crospovidona 4.00 12.00 Dióxido de silicio 1.50 4.50 Estearato de magnesio 1.00 3.00 Dapagliflozina IR Total 100 300 Bicapa de Núcleo Total 1750 Ejemplo 6 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina (1000 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagliflozina (S) PGS (10.00 mgs) se prepararon en una manera similar como se describe en el Ejemplo 4.
Primera capa % p/p cantidad (mg) HCl de metformina 68.97 1000 Carboximetilcelulosa de sodio 3.45 50.01 Agua purificada o agua para inyección - c.s.(a) Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 27.10 393 Estearato de magnesio 0.48 7 Metformina XR Total 100 1450 Segunda capa % p/p cantidad (mg) Dapagliflozina 3.33 10.00 Lactosa anhidra 16.00 48.00 Celulosa microcristalina 302 74.17 222.50 Crospovidona 4.00 12.00 Dióxido de silicio 1.50 4.50 Estearato de magnesio 1.00 3.00 Dapagliflozina IR Total 100 300 Bicapa de Núcleo Total 1750 Ejemplo 7 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina de masa reducida (1000 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagliflozina (S) PGS (5.00 mgs) se prepararon como se describe abajo.
Primera capa % p/p cantidad (mg) HC1 de metformina 76.62 1000 Carboximetilcelulosa de sodio 3.84 50.01 Agua purificada o agua para inyección - c . s . (a) Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 18.01(b) 235 Dióxido de silicio 1.00<c) 13 Estearato de magnesio 0.53 7 Metformina XR Total 100 1305 Segunda capa % p/p cantidad (mg) Dapagliflozina 1.67 5 Lactosa anhidra 16 48 Celulosa microcristalina 302 75.83 227.5 Crospovidona 4 12 Dióxido de silicio 1.5 4.5 Estearato de magnesio 1 3 Dapagliflozina IR Total 100 300 Bicapa de Núcleo Total 1605 Recubrimiento de Película % p/p cantidad (mg) Opadry® II (2.5% de ganancia de peso) 40.13 Tableta Recubierta de Película Total 1645.13 (a) Se refiere a la cantidad suficiente para hacer la composición de granulación 100% en p/p (b) El intervalo es 15%-27% (c) El intervalo es 0.75%-1.25% HCl de metformina, 0.5% de estearato de magnesio, y carboximetilcelulosa de sodio se combinaron y mezclaron en un granulador de alto corte por un minuto. Se agregó agua purificada, usando una boquilla, con agitación por un minuto. El material granulado en húmedo se pasó a través de un molino y después se secó hasta que el contenido de humedad fue 1.0% o menos. El material seco que contiene HCl de metformina, 0.5% de estearato de magnesio, y carboximetilcelulosa de sodio se pasó a través de un molino y descargó en cilindros revestidos de polietileno para proporcionar lg de granulación en volumen de metformina molida.
Metformina (lg de granulación en volumen molido) , hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP (100,000 centipoises) (metocel K100M Premium) , y dióxido de silicio se agregaron a un cubo de mezcladora y mezcló por 120 revoluciones. Se agregó estearato de magnesio, y después de 60 revoluciones, el material se descargó en cilindros revestidos de polietileno para proporcionar lg de granulación en volumen de liberación prolongada de metformina de masa reducida.
Los procedimientos de compresión de bicapa y la granulación de dapagliflozina (S) PGS se condujeron como se describe en el Ejemplo 4.
Ejemplo 8 Tabletas bicapa que contienen una formulación de liberación prolongada de metformina de masa reducida (1000 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagliflozina (S) PGS (2.5 mgs) se prepararon en una manera similar como se describe en el Ejemplo 7.
Primera capa % p/p cantidad (mg) HCl de metformina 76.62 1000 Carboximetilcelulosa de sodio 3.84 50.01 Agua purificada o agua para inyección c.s.(a) Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 18.01 (b) 235 Dióxido de silicio 1.00(c) 13 Estearato de magnesio 0.53 7 Metformina XR Total 100 1305 Segunda capa ¾ p/p cantidad (mg) Dapagliflozina 0.83 2.50 Lactosa anhidra 16.00 48.00 Celulosa microcristalina 302 76.67 230.00 Crospovidona 4.00 12.00 Dióxido de silicio 1.50 4.50 Estearato de magnesio 1.00 3.00 Dapagliflozina IR Total 100 300 Bicapa de Núcleo Total 1605 Ejemplo 9 Tabletas bicapa que contienen una formulación de liberación prolongada de metformina de masa reducida (1000 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapaglif lozina (S) PGS (10.00 mgs) se prepararon en una manera similar como se describe en el Ej emplo 7.
Primera capa % p/p cantidad (mg) HC1 de metformina 76.62 1000 Carboximetilcelulosa de sodio 3.84 50.01 Agua purificada o agua para inyección - c . s . <a) Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 18.01<b) 235 Dióxido de silicio 1.00(c) 13 Estearato de magnesio 0.53 7 Metformina XR Total 100 1305 Segunda capa % p/p cantidad (mg) Dapagliflozina 0.83 2.50 Lactosa anhidra 16.00 48.00 Celulosa microcristalina 302 76.67 230.00 Crospovidona 4.00 12.00 Dióxido de silicio 1.50 4.50 Estearato de magnesio 1.00 3.00 Dapagliflozina IR Total 100 300 Bicapa de Núcleo Total 1605 Otras formulaciones IR de inhibidor SGLT2 , descritas en la Tabla 2, pueden ser usadas para preparar tabletas bicapa de la presente invención. Las formulaciones de la Tabla 2 son compatibles con las formulaciones de metformina XR o formulaciones de metformina XR de masa reducida descritas en la presente. Las tabletas bicapa preparadas de las formulaciones IR del inhibidor SGLT2 de la Tabla 2 reducen o eliminan el agrietamiento, separación, yd/o contaminación cruzada con la capa de metformina XR y con capa de metformina XR de masa reducida.
Tabla 2 Ejemplo 10 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina (500 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagl i f loz ina (S) PGS (5.00 mgs) se prepararon en una manera similar como .se describe en el Ejemplo 13 excepto que el dióxido de silicio no se agregó a la capa de metformina.
Se usó agua purificada solamente para procesamiento y se eliminó durante el secado 2 El intervalo es 0.5%-1.5% Ejemplo 11 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina (500 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagliflozina (S) PGS (10.0 mgs) se prepararon en una manera similar como se describe en el Ejemplo 13 excepto que el dióxido de silicio no se agregó a la capa de metformina.
Se usó agua purificada solamente para procesamiento y se eliminó durante el secado 2 El intervalo es 0.5%-1.5% Ejemplo 12 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina (500 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagl i f loz ina (S) PGS (2.50 mgs) se prepararon en una manera similar como se describe en el Ejemplo 13 excepto que el dióxido de silicio no se agregó a la capa de met formina .
Se usó agua purificada solamente procesamiento y se eliminó durante el secado 2 El intervalo es 0.5%-1.5% Ejemplo 13 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina (500 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagliflozina (S) PGS (5.0 mgs) se prepararon como se describe abajo.
Se usó agua purificada solamente para procesamiento y se eliminó durante el secado 2 El intervalo es 0.5%-1.5% HCl de metformina, 0.5% de estearato de magnesio, y carboximetilcelulosa de sodio se combinaron y mezclaron en un granulador de alto corte por un minuto. Se agregó agua purificada, usando una boquilla, con agitación por un minuto. El material granulado en húmedo se pasó a través de un molino y después se secó hasta que el contenido de humedad fue 1.0% o menos. El material seco que contiene HCl de metformina, 0.5% de estearato de magnesio, y carboximetilcelulosa de sodio se pasó a través de un molino y descargó en cilindros revestidos de polietileno para proporcionar 500 mg de granulación en volumen de metformina molida. 500 mg de granulación en volumen de metformina molida, hidroxipropilmetilcelulosa 2208, hidroxipropilmetilcelulosa 2910, celulosa microcristalina y dióxido de silicio se agregaron a un cubo de mezcladora y mezcló por 240 revoluciones. Se agregó estearato de magnesio, y después de 60 revoluciones, el material se descargó en cilindros revestidos de polietileno para proporcionar 500 mg de granulación en volumen de liberación prolongada de metformina .
Los procedimientos de compresión de bicapa y granulación de dapagliflozina (S) PGS se condujeron en una manera similar como se describe en el Ejemplo 4.
Ejemplo 14 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina (500 mgs) y formulación de liberación inmediata de dapagliflozina (S) PGS (10.0 mgs) se prepararon en una manera similar como se describe en el Ejemplo 13. 1 Se usó agua purificada solamente para procesamiento y se eliminó durante el secado 2 El intervalo es ,0.5%-1.5% Ejemplo 15 Tabletas bicapa que contienen formulación de liberación prolongada de metformina (500 mgs ) y formulación de liberación inmediata de dapagl i f loz ina (S) PGS (2.50 mgs) se prepararon en una manera similar como se describe en el Ejemplo 13.
Se usó agua purificada solamente para procesamiento y se eliminó durante el secado 2 El intervalo es 0.5%-1.5% Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (44)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una tableta bicapa caracterizada porque comprende: (1) una primera capa en donde la primera capa es una formulación de metformina de liberación prolongada; (2) una segunda capa en donde la segunda capa es una formulación del inhibidor SGLT2 ; y (3) opcionalmente un recubrimiento de película que cubre la primera capa y la segunda capa.
2. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor SGLT2 es canagliflozina, dapagliflozina, hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) , o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (R) .
3. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el peso total de la segunda capa es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs.
4. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la (1) primera capa comprende metformina, un aglutinante, un modificador de liberación, un lubricante, y opcionalmente un deslizante; y (2) la segunda capa comprende dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) , dos o tres rellenadores , un desintegrante, un deslizante, y un lubricante .
5. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque (1) la metformina es clorhidrato de metformina, el aglutinante es carboximetilcelulosa de sodio; el modificador de liberación es hidroxipropilmetilcelulosa ; el lubricante es estearato de magnesio; y opcionalmente el deslizante es dióxido de silicio o dióxido de silicio coloidal; (2) el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; los dos o tres rellenadores se seleccionan de lactosa anhidra, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, manitol, e hidroxipropilcelulosa; el desintegrante es crospovidona ; el deslizante es dióxido de silicio; y el lubricante es estearato de magnesio; (3) el recubrimiento de película opcional es Opadry® II.
6. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 64-82% de clorhidrato de metformina, aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-30% de hidroxipropilmetilcelulosa; aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio; y aproximadamente 0-2% de dióxido de silicio ó 0-1.5% de dióxido de silicio coloidal; (2) la segunda capa comprende aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-80% de celulosa microcristalina; aproximadamente 0-20% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 0-20% de manitol; aproximadamente 0-15% de hidroxipropilcelulosa ; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-2%. estearato de magnesio; (3) el recubrimiento de película opcional es Opadry® II.
7. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 67-71% de clorhidrato de metformina, aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 25-29% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio; y (2) la segunda capa es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs.
8. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la segunda capa comprende: (A) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) : aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato . de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-22% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; o (D) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio.
9. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende un recubrimiento de película y el recubrimiento de película es Opadry® II.
10. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la (1) primera capa comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina, aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.48% de estearato de magnesio; y (2) la segunda capa es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs .
11. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la segunda capa comprende : (A) aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 77% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona ; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (D) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (E) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (F) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; o (G) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio.
12. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende un recubrimiento de película y el recubrimiento de película es Opadry® II.
13. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio; y (2) la segunda capa es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs .
14. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la segunda capa comprende: (A) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-22% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 2-6.00% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; o (D) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio.
15. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende un recubrimiento de película y el recubrimiento de película es Opadry® II.
16. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la relación en peso entre la primera capa y la segunda capa es aproximadamente 4.4:1.
17. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; y (2) la segunda capa es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs.
18. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la segunda capa comprende : (A) aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 77% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) , aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (D) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (E) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (F) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; o (G) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio.
19. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende un recubrimiento de película y el recubrimiento de película es Opadry® II.
20. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la relación en peso entre la primera capa y la segunda capa es aproximadamente 4.4:1.
21. Un método caracterizado porque es para tratar un trastorno o enfermedad seleccionada de diabetes (que incluye diabetes tipo I y tipo II) , tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en la sangre de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrización de heridas, isquemia de tejido, aterosclerosis e hipertensión en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una tableta bicapa que comprende (1) una primera capa en donde la primera capa es una formulación de metformina de liberación prolongada; (2) una segunda capa en donde la segunda capa es una formulación del inhibidor SGLT2 ; y (3) opcionalmente un recubrimiento de película que cubre la primera capa y la segunda capa.
22. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno es diabetes tipo II y el mamífero es un humano.
23. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la (1) primera capa comprende metformina, un aglutinante, un modificador de liberación, un lubricante, y opcionalmente un deslizante; y (2) la segunda capa comprende dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) , dos o tres rellenadores , un desintegrante, un deslizante, y un lubricante.
24. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque (1) la metformina es clorhidrato de metformina, el aglutinante es carboximetilcelulosa de sodio; el modificador de liberación es hidroxipropilmetilcelulosa; el lubricante es estearato de magnesio; y opcionalmente el deslizante es dióxido de silicio o dióxido de silicio coloidal; (2) el inhibidor SGLT2 es dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; los dos o tres rellenadores se seleccionan de lactosa anhidra, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, manitol, e hidroxipropilcelulosa; el desintegrante es crospovidona; el deslizante es dióxido de silicio; y el lubricante es estearato de magnesio; (3) el recubrimiento de película opcional es Opadry® II.
25. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la (1) primera capa comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; y aproximadamente 0.49% de estearato de magnesio; (2) la segunda capa es aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mgs and comprende (A) aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 77% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (D) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (E) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (F) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; o (G) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; y (3) hay un recubrimiento y el recubrimiento es Opadry® II.
26. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la (1) primera capa comprende aproximadamente 76.6% clorhidrato de metformina, aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; (2) la segunda capa es aproximadamente 300 mgs hasta aproximadamente 400 mgs and comprende (A) aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76.6% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovídona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovídona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovídona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (D) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (E) aproximadamente 1.7% dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (F) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; o (G) aproximadamente 1.7% dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; y (3) hay un recubrimiento y el recubrimiento es Opadry® II.
27. Una tableta bicapa recubierta caracterizada porque comprende: (1) un núcleo de tableta bicapa que comprende dos capas en donde la primera capa comprende metformina; y la segunda capa comprende un inhibidor del SGLT2 ; en donde la segunda capa es aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mgs; (2) un primer recubrimiento que cubre el núcleo de la tableta bicapa y opcionalmente comprende saxagliptina ; (3) un segundo recubrimiento que cubre el primer recubrimiento y opcionalmente comprende saxagliptina; y (4) opcionalmente un tercer recubrimiento que cubre el segundo recubrimiento; en donde al menos uno del primer recubrimiento y el segundo recubrimiento comprende saxagliptina .
28. Tableta bicapa recubierta de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 64-82% de clorhidrato de metformina, aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-30% de hidroxipropilmetilcelulosa; aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio; y aproximadamente 0-2% de dióxido de silicio ó 0-1.5% de dióxido de silicio coloidal; y la segunda capa comprende aproximadamente 0.5-4% dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-80% de celulosa microcristalina; aproximadamente 0-20% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 0-20% de manitol; aproximadamente 0-15% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 2-6% de crospoyidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-2% de estearato de magnesio; (2) el primer recubrimiento comprende un polímero a base de alcohol polivinílico; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y un polímero a base de alcohol polivinílico; y (4) el tercer recubrimiento comprende un polímero a base de alcohol polivinílico.
29. Tableta bicapa recubierta de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 67-71% de clorhidrato de metformina, aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 25-29% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.1-0.75% de estearato de magnesio; y la segunda capa comprende : (A) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) : aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 2-6% de crospovidona ; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-22% de almidón pregelatinizado; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; o (D) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP.
30. Tableta bicapa recubierta de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina, aproximadamente 3.5% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 27% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y aproximadamente 0.48% de estearato de magnesio y la segunda capa comprende : (A) aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 77% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona ; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio,- y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (D) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (E) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (F) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; o (G) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona ; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP.
31. Tableta bicapa recubierta de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio; la segunda capa comprende : (A) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 72-80% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 50-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-22% de almidón pregelatinizado ; aproximadamente 2-6.00% de crospovidona ; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 60-70% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 5-15% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; o (D) aproximadamente 0.5-4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 14-18% de lactosa anhidra; aproximadamente 55-65% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10-20% de manitol; aproximadamente 2-6% de crospovidona; aproximadamente 0.5-2.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.5-1.5% de estearato de magnesio; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP.
32. Tableta bicapa recubierta de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; la segunda capa comprende : (A) aproximadamente 0.8% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ,-aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 77% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona ; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (B) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 76% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (C) aproximadamente 3.4% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) , aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 74% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (D) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 64% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 13% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (E) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 57% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 19% almidón pregelatinizado; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (F) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 66% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa EXF; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; o (G) aproximadamente 1.7% de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) ; aproximadamente 16% de lactosa anhidra; aproximadamente 61% de celulosa microcristalina 302; aproximadamente 15% de manitol; aproximadamente 4% de crospovidona; aproximadamente 1.5% de dióxido de silicio; y aproximadamente 1% de estearato de magnesio; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP.
33. Una tableta recubierta caracterizada porque comprende: (1) un núcleo de tableta que comprende metformina; (2) un primer recubrimiento que cubre el núcleo de tableta y opcionalmente comprende saxagliptina; (3) un segundo recubrimiento que cubre el primer recubrimiento y opcionalmente comprende saxagliptina; y (4) opcionalmente un tercer recubrimiento que cubre el segundo recubrimiento; en donde al menos uno del primer recubrimiento y el segundo recubrimiento comprenden saxagliptina.
34. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque (1) el núcleo de tableta comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio; (2) el primer recubrimiento comprende un polímero a base de alcohol polivinílico; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y un polímero a base de alcohol polivinílico; y (4) el tercer recubrimiento comprende un polímero a base de alcohol polivinílico .
35. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque (1) el núcleo de tableta comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP .
36. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque (1) el núcleo de tableta comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 1% de dióxido de silicio; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; (2) el primer recubrimiento comprende Opadry® HP; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) el tercer recubrimiento comprende Opadry® HP .
37. Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende una tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 5, y un anti-diabético, en donde el anti-diabético es una sulfonilurea, tiazolidindiona, inhibidor de alfa glucosidasa, meglitinida, agonista del péptido similar al glucagón (GLP) , insulina, agonista de amilina, inhibidor de fructuosa 1 , 6-bis-fosfatasa, secretagogo de insulina, sensibilizador de insulina, activador de glucocinasa, antagonistas del glucocorticoide, activador de cinasa AMP, moduladores de la trayectoria de incretina tales como secretagogo de incretina, imitadores de incretina, potenciador de incretina, secuestrantes de ácido biliar o agonista del receptor de ácido biliar tal como agonista TGR5, agonista del receptor de dopamina, inhibidor de aldosa reductasa, agonista PPARy, agonista PPAR , antagonista . o agonista PPAR5, agonista dual PPAR /?, inhibidor de ??-ß-HSD-1, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP4) distinto de saxagliptina, inhibidor de SGLT2 distinto de dapagliflozina, pétido-1 similar al glucagón (GLP-1) , agonista GLP-1, o inhibidor PTP-1B.
38. Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende una tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 5, y un agente de pérdida de peso, en donde el agente de pérdida de peso es sibutramina, un antagonista CB1, un agonista 5HT2C, un antagonista MCHR1, Orlistat, un tiromimético, un mimético de amilina o un antagonista de ghrelina .
39. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 72-82% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3-5% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 15-22% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.1-0.6% de estearato de magnesio; y (2) la segunda capa comprende canagliflozina .
40. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque comprende un recubrimiento de película y el recubrimiento de película es Opadry® II.
41. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; y (2) la segunda capa comprende canagliflozina .
42. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque es comprende recubrimiento de película y el recubrimiento de película es Opadry® II.
43. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque (1) la primera capa comprende aproximadamente 76.6% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3.84% de carboximetilcelulosa de sodio; aproximadamente 18% de hidroxipropilmetilcelulosa 2208; aproximadamente 0.75-1.25% de dióxido de silicio o aproximadamente 0.25-0.75% de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0.53% de estearato de magnesio; y (2) la segunda capa comprende canagliflozina .
44. Tableta bicapa de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque comprende un recubrimiento de película y el recubrimiento de película es Opadry® II.
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