MX2011001772A - Sistema de granulacion en fase humeda que comprende al menos una boquilla ultrasonica. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema para la distribución uniforme de un aglutinante líquido sobre la superficie de los sólidos finamente particulados de al menos un producto farmacéutico. El sistema comprende un mezclador substancialmente circular, provisto con medios rotatorios en la parte inferior, colocado para hacer posible que los sólidos giren a lo largo de la periferia del mezclador en un primer movimiento rotatorio, al menos una boquilla ultrasónica conectada a un dispositivo de alimentación que proporciona el aglutinante líquido, y colocado para distribuir el aglutinante líquido en forma de gotas sobre la superficie de los sólidos durante su movimiento rotatorio.

Description

SISTEMA DE GRANULACION EN FASE HUMEDA QUE COMPRENDE AL MENOS UNA BOQUILLA ULTRASONICA Campo de la Invención La presente invención ese refiere a un sistema para la distribución uniforme de un aglutinante líquido sobre la superficie de los sólidos finamente particulados de al menos un producto farmacéutico.

La invención se refiere además al uso de tal sistema, y a un método para la distribución uniforme de un aglutinante líquido sobre la superficie de los sólidos finamente particulados.

Antecedentes de la Invención La distribución de un aglutinante líquido sobre la superficie de los sólidos farmacéuticos, los sólidos finamente particulados de un producto farmacéutico, así llamada granulación en fase húmeda, es utilizada ampliamente dentro de la industria farmacéutica para la formulación de las formas de dosificación sólida. La granulación en fase húmeda es un proceso de agrandamiento de tamaño en el cual el aglutinante líquido es utilizado para aglomerar las partículas sólidas. Las partículas en los sólidos farmacéuticos están unidas conjuntamente por el aglutinante líquido por medio de las fuerzas capilares y viscosas hasta el secado en donde se forman uniones más permanentes .

REF.217182 El proceso de granulación agranda las partículas de los sólidos farmacéuticos y las partículas así agrandadas son llamadas usualmente gránulos . El proceso de granulación cambia las propiedades físicas y reológicas de los sólidos farmacéuticos. Las razones principales para la granulación son que previene la segregación de los constituyentes de los sólidos farmacéuticos mezclados de varios componentes farmacéuticos, para mejorar las propiedades de flujo de los sólidos farmacéuticos, para mejorar las características de compactación de los sólidos farmacéuticos, para reducir el polvo y densificar los sólidos farmacéuticos. Por el cambio de las características mencionadas anteriormente de los sólidos farmacéuticos de una manera exacta, la manipulación y el procesamiento adicional de los sólidos farmacéuticos en artículos tales como la compresión en tabletas en una máquina tabletadora, son mejorados. Durante las últimas décadas ha existido una mejora considerable en el entendimiento del proceso de granulación. En el presente, el proceso de granulación se considera que va a ser un ejemplo del diseño de partículas farmacéuticas en donde los atributos deseados de los gránulos así producidos son controlados de una manera exacta por una combinación de las variables de formulación (de los sólidos farmacéuticos y del aglutinante líquido) y de los parámetros del proceso dependientes de la máquina.

Las variables de formulación principales que afectan la calidad de los gránulos producidos son la distribución del tamaño de partícula de los sólidos farmacéuticos, la humectación del sólido por el aglutinante sólido, la solubilidad del sólido y las características y la cantidad del aglutinante líquido. El conocimiento del proceso de crecimiento de la granulación está aumentando rápidamente y se han identificado tres procesos principales que afectan el comportamiento en la granulación. Los tres procesos principales son identificados como la humectación y la nucleación, la consolidación y el crecimiento, y la trituración y ruptura. Los investigadores dentro del área de granulación creen que un entendimiento de los procesos identificados hará posible la predicción de cómo afectarán conjuntamente las variables de la formulación y los parámetros del proceso a los gránulos producidos.

En los procesos de granulación, las variables principales del proceso que afectan la calidad de los gránulos son la velocidad del impulsor en el mezclador, el tiempo de granulación, la temperatura y el método de adición de un aglutinante líquido.

La granulación inapropiada provoca problemas en los procesos corriente abajo tales como la formación de una torta, segregación y funcionamiento pobre durante el tabletado y por lo tanto el proceso de granulación se va a considerar como una etapa muy importante en la producción de formas de dosificación sólida.

Un factor clave para el proceso de granulación es la distribución y el tamaño de la gota del aglutinante líquido, que tiene una influencia principal durante la humectación. El tamaño de las gotas afecta adicionalmente el comportamiento del crecimiento de los gránulos. Si el tamaño de la gota del aglutinante liquido es mucho más grande que el tamaño de las partículas primarias, esto conduce al crecimiento por los mecanismos de sumergimiento en lugar del mecanismo de distribución que conduce a la producción de gránulos sobre-dimensionados . Tales gránulos sobre-dimensionados van a ser triturados hasta gránulos más pequeños antes de su uso en los procesos adicionales. Para triturar los gránulos un triturador necesita estar presente en el mezclador, y el proceso de trituración depende de la velocidad del triturador y de las fuerzas de cizallamiento para desmenuzar los grumos humectados .

El método de adición del aglutinante líquido es así muy importante para la calidad de los gránulos producidos. Convencionalmente, se utilizan dos modos principales para la adición del aglutinante líquido: el vertido y el rociado del aglutinante líquido que va a ser distribuido.

El método de vertido incluye el vertido de un aglutinante líquido directamente sobre un lecho móvil de sólidos farmacéuticos sin alguna dispersión del aglutinante líquido. La distribución del aglutinante líquido por el método de vertido solamente es dependiente del mezclado mecánico que es el método por el cual se provoca una distribución inicial del aglutinante líquido muy pobre. Esta distribución no uniforme del aglutinante líquido provoca áreas locales de contenido de humedad elevado y un crecimiento superior, mientras que las otras áreas permanecen sin granular.

Aunque el método de vertido posee algunas ventajas que incluyen la velocidad de procesamiento y el tiempo de proceso breve, como una consecuencia de la desventaja mencionada anteriormente con la distribución no uniforme del aglutinante líquido, este método no es aplicable en donde la distribución exacta y uniforme del aglutinante líquido sea crítica para la calidad de los gránulos así producidos.

El método de rociado proporciona un método más exacto para la distribución de un aglutinante líquido. El método involucra una dispersión del aglutinante líquido en las gotas haciendo pasar el aglutinante líquido a través de una o varias boquillas a alta presión y velocidades elevadas. Las gotas son rociadas bajo presión sobre un lecho móvil de los sólidos farmacéuticos. Para evitar la sobre-humectación, es deseable agregar el aglutinante líquido lentamente. Con el método de rociado, el aglutinante líquido es agregado lentamente comparado con el método de vertido. Además, para mejorar la distribución del aglutinante líquido con el método de rociado, se utilizan boquillas pequeñas para el rociado. Las boquillas más pequeñas, y por consiguiente las gotas más pequeñas, proporcionan una mejor distribución del aglutinante líquido. Aunque el método de rociado tiene ventajas comparado con el método de vertido, el mismo también posee limitaciones. Debido a la necesidad de que el aglutinante líquido sea agregado bajo presión, las boquillas pueden ser tapadas con los sólidos farmacéuticos que van a ser granulados, y por esta razón el orificio de la boquilla no puede ser demasiado pequeño. La presión no puede ser demasiado baja, puesto que conduce al taponamiento de la boquilla y a un tiempo de la granulación que es demasiado prolongado .

Otra desventaja con el método de rociado es que las gotas muestran una distribución de tamaño amplia, provocando una distribución amplia del tamaño del gránulo. Además, la necesidad de que el aglutinante líquido sea agregado bajo presión conduce a la pérdida de los sólidos farmacéuticos en los filtros y sobre las paredes del equipo. Como resultado de los hechos descritos anteriormente, es difícil controlar el tamaño de las gotas. El incremento de la presión conduce a un tamaño de la gota más pequeño y una velocidad de flujo más elevada pero a una mayor sobre-humectación debido a los denieres de impacto de las gotas. La reducción del orificio de la boquilla reduce el flujo del aglutinante líquido e incrementa el riesgo de taponamiento de la boquilla.

Además, una presión substancial agregada al aglutinante líquido dispersa así los sólidos farmacéuticos, conduciendo a que el fondo y la pared del recipiente lleguen a ser humedecidos. Como resultado, es difícil lograr gránulos uniformes con una distribución estrecha del tamaño de partícula. Si la presión es reducida, las gotas del aglutinante líquido llegan a ser más grandes con la desventaja de que la humidificación llegue a ser no uniforme. Otro problema es que los sólidos farmacéuticos dispersados se adhieran a la boquilla perturbando el patrón de rociado con la humidificación no uniforme como un resultado. Además, la sobrepresión también crea una pila de los sólidos farmacéuticos que taponan cualquier unidad del filtro conectada con el mezclador de la granulación, y también reduce el rendimiento para la granulación.

Todavía surge otro problema con algunas formulaciones, es decir las formulaciones que contienen diferentes polímeros de gelificación . Un polímero de gelificación está definido aquí como un polímero que es capaz de formar una red tridimensional transitoria sólida que se extiende a través de un medio líquido. Los ejemplos de los polímeros de gelificación, que pueden ser sintéticos o naturales, incluyen los polisacáridos , tales como maltodextrina, xantano, escleroglucano, dextrano, almidón, alginatos, pululano, ácido hialurónico, quitina, quitosana y semejantes; otros polímeros naturales, tales como proteínas (albúmina, gelatina, etc.), poli -L- lisina , poli (ácido acrílico) sódico; poli (hidroxialquilmetacrilatos) (por ejemplo poli (hidroxietilmetacrilato) ) , carboxipolimetileno (por ejemplo carbopol RTM) ; carbómero; polivinilpirrolidona ; goma, tales como goma de guar, goma arábiga, goma de carayá, goma gatti, goma de algarroba, goma de tamarindo, goma de gelano, goma de tragacanto, agar, pectina, gluten y semejantes; poli (alcohol vinílico) ; etileno alcohol vinílico; poli (óxido de etileno) (PEO); y éteres de celulosa, tales como hidroximetilcelulosa (HMC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa (MC) , etilcelulosa (EC) , carboxietilcelulosa (CEC) , etilhidroxietilcelulosa (EHEC) , carboximetilhidroxietilcelulosa (CMHEC) , hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC) , hidroxipropiletilcelulosa (HPEC) y carboximetilcelulosa sódica (Na CMC) ; así como los copolímeros y/o las mezclas (simples) de cualquiera de los polímeros anteriores. Ciertos de los polímeros mencionados anteriormente pueden ser reticulados adicionalmente por medio de las técnicas estándares . Las formulaciones que comprenden los polímeros de gelificación pueden ser muy sensibles a la sobre-humectación puesto que los sólidos farmacéuticos se expanden durante la granulación y crean grumos de diferentes tamaños que pueden ser difíciles de moler después del secado, conduciendo a un rendimiento inferior. Otro factor crítico también es el tiempo de granulación para estas clases de formulaciones. Los tiempos prolongados generan grumos más grandes que pueden ser difíciles de secar y moler. Estos grumos tienden a ser muy duros después del proceso de secado, conduciendo a gránulos con una compresibilidad baja que no son adecuados para su uso por ejemplo en un proceso de compresión de una tableta.

Objeto de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar un sistema y un método para la distribución uniforme de un aglutinante líquido sobre la superficie de los sólidos finamente particulados de al menos un producto farmacéutico, que resuelve los problemas mencionados anteriormente.

Breve Descripción de la Invención El objeto mencionado anteriormente es logrado por la provisión de un sistema para la distribución uniforme de un aglutinante líquido sobre la superficie de los sólidos finamente particulados de al menos un producto farmacéutico. En las modalidades preferidas, un material finamente particulado se refiere a un material que tiene una partícula promedio, preferentemente medida por análisis de tamizado, de menos de 250 µp?, preferentemente de menos de 100 µp?. El sistema comprende un mezclador substancialmente circular, provisto con medios rotatorios sobre la parte inferior, colocados para hacer posible que los sólidos giren a lo largo de la periferia del mezclador en un primer movimiento rotatorio, y al menos una boquilla ultrasónica conectada a un dispositivo de alimentación que proporciona el aglutinante líquido, y colocado para distribuir el aglutinante líquido en la forma de gotas sobre. la superficie de los sólidos durante su movimiento rotatorio.

Utilizando una boquilla ultrasónica para la distribución del aglutinante líquido de una manera muy exacta en la forma de gotas que no están bajo presión, la producción de los gránulos con una capacidad de flujo buena, una distribución de tamaño pequeña, una estructura porosa y una buena compresibilidad, es posible. Puesto que los gránulos así producidos son pequeños y de un tamaño unitario, no existe necesidad de un triturador que desmenuce los gránulos a un tamaño más pequeño, para producir gránulos pequeños.

La atomización ultrasónica involucra la formación de gotas finas por la vibración de una película aglutinante líquida delgada sobre una superficie vibratoria. Las gotas así formadas son expulsadas entonces desde la superficie vibratoria en el entorno como una niebla densa, que cae descendentemente por gravedad evitando los denieres de impacto. Si el flujo de sólidos farmacéuticos es suficientemente elevado y se utiliza un flujo del aglutinante líquido apropiado, se obtiene un tiempo de humectación breve que conduce a un control mejorado del crecimiento de los gránulos. Puesto que la superficie de la boquilla está vibrando, ninguno de los sólidos farmacéuticos es adherido a la boquilla y tampoco perturba el patrón de rociado. Además, la producción de los gránulos que comprenden preferentemente la gelificación de los polímeros con una buena capacidad de flujo, una distribución de tamaño pequeña, una estructura porosa y una buena compresibilidad, son habilitados. Además, el uso de las boquillas ultrasónicas en los procesos de granulación también tienen una ventaja con respecto al tamaño de las gotas, puesto que las gotas son de un tamaño más uniforme, y el tamaño es controlado de una manera muy exacta cambiando la amplitud-energía de entrada, y el flujo del aglutinante líquido.

De acuerdo con al menos una modalidad de la invención, el mezclador es provisto además con una superficie cónica en la parte superior, colocado para hacer posible que los sólidos giren en al menos un segundo movimiento rotatorio. El eje rotatorio del primer movimiento rotatorio es desviado desde el eje rotatorio del segundo movimiento rotatorio .

Llevando los sólidos a un movimiento rotatorio, con los movimientos rotatorios en varias direcciones, el área de los sólidos es expuesta al aglutinante líquido de una manera eficiente, conduciendo a una distribución uniforme del aglutinante líquido sobre la superficie completa de cada sólido .

De acuerdo con al menos una modalidad de la invención, el tamaño de las gotas está entre 25 µp? y 300 µt? de diámetro.

De acuerdo con al menos una modalidad de la invención, la velocidad de flujo del aglutinante líquido está entre 10 g/min y 2000 g/min.

De acuerdo con al menos una modalidad de la invención, la temperatura del aglutinante líquido está entre 5 °C y 75 °C.

De acuerdo con al menos una modalidad de la invención, están comprendidas dos o más boquillas, las boquillas están colocadas alrededor de la periferia del mezclador.

La invención se refiere además al uso de tal sistema en donde al menos uno de los productos farmacéuticos comprende un polímero de gelificación .

La invención se refiere además a un método para la distribución uniforme de un aglutinante líquido sobre la superficie de los sólidos finamente particulados de al menos un producto farmacéutico en un mezclador, que comprende las etapas de : llevar los sólidos hacia un primer movimiento rotatorio a lo largo de la periferia del mezclador; - distribuir el aglutinante líquido en la forma de gotas sobre la superficie de los sólidos finamente particulados del producto farmacéutico durante su rotación, en donde las gotas tienen la misma presión que el aire circundante.

De acuerdo con al menos una modalidad de la invención, los sólidos son llevados hacia un segundo movimiento rotatorio, el eje rotatorio del primer movimiento rotatorio es desviado desde el eje rotatorio del segundo movimiento rotatorio.

Los medicamentos adecuados para la granulación en tal sistema incluyen por ejemplo Seroquel TM (Quetiapina) .

Breve Descripción de las Figuras La presente invención será descrita, para propósitos ejemplares con mayor detalle a manera de modalidades y con referencia a las figuras anexas, en las cuales: La figura 1 muestra un atomizador ultrasónico utilizando en un mezclador con un impulsor de accionamiento inferior que es una modalidad de la presente invención.

La figura 2 muestra la distribución del tamaño de partícula después de la granulación. También muestra los resultados de un ejemplo comparativo con un proceso de granulación convencional comparado con la invención.

La figura 3 muestra el perfil de compresión y la dureza de la tableta. También muestra los resultados de un ejemplo comparativo con un proceso de granulación convencional comparado con la invención.

Descripción Detallada de la Invención La figura 1 muestra una modalidad de la presente invención. Una boquilla atomizadora ultrasónica 3 es utilizada en un mezclador 7 con medios rotatorios, es decir, un impulsor de accionamiento inferior. Los sólidos finamente particulados de al menos un producto farmacéutico, es decir en la forma de un material sólido farmacéutico, son agregados en un mezclador 7, y una cantidad apropiada del aglutinante líquido 1, es decir una solución acuosa o una solución orgánica, es aplicada desde arriba por un atomizador ultrasónico equipado con una boquilla atomizadora 3.

Durante la operación, el sistema trabaja como sigue. Una cantidad fija del aglutinante líquido 1 de la granulación es suministrado por medio de una bomba dosificadora 2 (por ejemplo una bomba de engranes) a una boquilla 3 por medio de un tubo 4. Las vibraciones ultrasónicas apropiadas son impartidas a la boquilla 3 por medio de una unidad de control 5 para descargar las gotas 6 en un mezclador 7. Por el uso de una bomba de engranes junto con una unidad ultrasónica, el flujo del aglutinante líquido 1 es controlado muy exactamente y así, como una consecuencia, se controla indirectamente el crecimiento del granulo.

En las figuras 2 y 3 se muestran los resultados de un ejemplo que evalúa el nuevo proceso de granulación comparado con el método de rociado. El ejemplo es efectuado con una formulación que consiste de hidroxil-propil-metil celulosa (HPMC) de 15000 cps y poli-vinil-pirrolidona (PVP) . Como un aglutinante líquido de granulación se utiliza el agua.

Se utilizó un diseño factorial para encontrar las condiciones óptimas para los dos métodos que se refieren a los factores del proceso como el volumen de la adición del aglutinante líquido, el tiempo de granulación y la velocidad de adición del agua con respecto al porcentaje de las variables de las respuestas sobredimensionadas (> 1.6 mm) , el rendimiento después de la molienda, la capacidad de flujo y la dureza de la tableta. Un diseño factorial involucra la creación de un conjunto de experimentos representativos en donde la totalidad de los factores se hacen variar simultáneamente y hacen posible la extracción de un lote de información a partir de un número pequeño de experimentos.

Los límites de los parámetros son mostrados en la tabla 1 que se da enseguida.

Tabla 1 El diseño experimental total y los resultados logrados pueden ser observados en la tabla 2 que muestra los datos para el método de rociado y en la tabla 3 que muestra los datos para el método ultrasónico. Ambas tablas se dan enseguida.

Tabla 2 Tabla 3 La tabla 4 siguiente muestra los parámetros de proceso de granulación favorables encontrados para los diferentes métodos de adición de un aglutinante líquido.

Tabla 4 La tabla 5 siguiente muestra los datos sobre los gránulos producidos en el experimento.

Tabla 5 Los experimentos números 1 y 2 utilizan métodos de rociado y los experimentos 3 y 4 utilizan la atomización ultrasónica.

La figura 2 muestra la distribución del tamaño de partícula después de la granulación. El análisis de tamizado muestra que cuando se utiliza la atomización ultrasónica los gránulos tienen una distribución más estrecha y son más homogéneos en comparación con los gránulos producidos con el método de rociado.

Como se puede observar en la figura 3, los gránulos preparados por el nuevo método logran tabletas con una resistencia más elevada a la fractura y todas fueron investigadas para verificar las fuerzas de aplicación del punzón. Una explicación a esto puede ser la densidad volumétrica más elevada de los gránulos producidos por el método de rociado, véase tabla 4. Una densidad volumétrica elevada para los polvos de una densidad verdadera comparable está asociada con una porosidad reducida, lo cual usualmente está relacionado con una compactabilidad reducida.

La granulación fue implementada en un mezclador de alto cizallamiento (Aeromatic-Fielder, GP-1) . Todas las granulaciones fueron efectuadas en un tamaño del lote de 1000 g, que corresponde a un nivel de llenado de aproximadamente 40 por ciento. Previo a la granulación, los componentes de la formulación fueron mezclados en un mezclador durante 3 minutos a 250 rpm. Para la granulación, la velocidad del impulsor fue fijada en 350 rpm, y la velocidad del triturador fue mantenida constante a 1000 rpm. Cuando se utiliza el método de atomización ultrasónica para la granulación, el triturador fue desmontado y no está en uso.

Además, se entenderá que la presente invención no está limitada a las modalidades descritas, sino que puede ser modificada de muchas maneras diferentes sin apartarse del alcance de las reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un sistema para la distribución uniforme de un aglutinante líquido sobre la superficie de los sólidos finamente particulados de al menos un producto farmacéutico, caracterizado porque comprende: - un mezclador substancialmente circular, provisto con medios rotatorios en la parte inferior, colocados para hacer posible que los sólidos giren a lo largo de la periferia del mezclador en un primer movimiento rotatorio, - al menos una boquilla ultrasónica conectada a un dispositivo de alimentación que proporciona el aglutinante líquido, y colocada para distribuir el aglutinante líquido en la forma de gotas sobre la superficie de los sólidos durante su movimiento de rotación.

2. Un sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mezclador es provisto además con una superficie cónica en la parte superior, colocado para hacer posible que los sólidos giren en al menos un segundo movimiento rotatorio, el eje rotatorio del primer movimiento rotatorio es desviado desde el eje rotatorio del segundo movimiento rotatorio.

3. Un sistema de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el tamaño de las gotas está entre 25 µp? y 300 µp? de diámetro.

4. Un sistema de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque la velocidad de flujo del aglutinante líquido está entre 10 g/min y 2000 g/min.

5. Un sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura del aglutinante líquido está entre 5 °C y 75 °C.

6. Un sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dos o más boquillas están comprendidas en el mismo, las boquillas están colocadas alrededor de la periferia del mezclador.

7. El uso de un sistema de conformidad con la reivindicación 6, en donde al menos uno de los productos farmacéuticos comprende un polímero de gelificación.

8. Un método para la distribución uniforme de un aglutinante líquido sobre la superficie de los sólidos finamente particulados de al menos un producto farmacéutico en un mezclador, caracterizado porque comprende las etapas de: llevar los sólidos hacia un primer movimiento rotatorio a lo largo de la periferia del mezclador; - distribuir el aglutinante líquido en la forma de gotas sobre la superficie de los sólidos finamente particulados del producto farmacéutico durante su rotación, en donde las gotas tienen la misma presión que el aire circundante .

9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque además comprende la etapa de llevar los sólidos hacia un segundo movimiento rotatorio, en donde el eje rotatorio del primer movimiento rotatorio es desviado desde el eje rotatorio del segundo movimiento rotatorio.