CN103406069A - 湿法制粒机和制备药用颗粒物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及湿法制粒机和制备药用颗粒物的方法。具体地说，本发明一方面涉及一种湿法制粒机，其包括：制粒锅体，用于容纳待制粒的粉末物料；锅盖，其以可拆卸的方式置于所述制粒锅体顶部并用于在制粒时使锅体密封；转轴，其设置于制粒锅体内的底部或者设置于锅盖，由设置于制粒锅体外的电机驱动并用于驱动锅体内的制粒用切刀；切刀，包括2～6片，以转轴为轴心均匀分布设置转轴上，并由转轴驱动旋转而使制粒锅体内容纳的粉末物料翻腾以进行制粒。使用本发明湿法制粒机和方法制备得到的药用颗粒物具有例如圆整度大于60%和/或休止角小于40°的优良药用特征。

Description

湿法制粒机和制备药用颗粒物的方法

技术领域

本发明涉及一种湿法制粒机，本发明湿法制粒机可以在广泛的操作规模范围内（例如从实验室规模到中试规模到大生产规模）的制备量制备药用颗粒物。本发明还涉及一种制备药用颗粒物的方法，该方法以广泛的操作规模范围内（例如从实验室规模到中试规模到大生产规模）的制备量使用本发明湿法制粒机制备药用颗粒物，所得颗粒物具有良好的粒子分布和流动性等特征。

背景技术

在制药工业领域，固体药物制剂例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等，它们是使用最广的药物制剂形式。这些药物制剂形式的制备工艺过程中，最重要的也是涉及的技术问题最多的一步工序是制粒，其中要考虑所需颗粒大小、颗粒分布、颗粒致密度、流动性等诸多要素。

另外，在广泛的操作规模范围内（例如从实验室规模到中试规模到大生产规模）的制备量制备药用颗粒物也是现有制粒工艺中的难题。例如如果当以小试规模即实验室规模制备颗粒时可以获得期待的颗粒特征，在放大制备规模时颗粒特征可能会发生巨大的甚至是不可预测的变化。

获得良好颗粒特征和/或在不同投料规模下获得稳定、一致特征的颗粒是本领域技术人员一致期待的，并且人们在制药机械例如制粒机设计方面投入了巨大的努力。

例如，CN203043935U（201220669468.6，福州辰星）公开了一种湿法制粒机，包括机台，所述机台设置有一制粒筒体，所述制粒筒体上方设置有与其配合的盖体，下方周侧设置有落料管，其特征在于：所述制粒筒体底面上设置有经第一转轴带动的螺旋叶片，所述制粒筒体下部周侧壁设置有轴心线与制粒筒体底面相平行的第二转轴，所述第二转轴上联接有若干刀片，所述制粒筒体下部周侧设置有与落料管相联接的出料口，所述出料口设置有做横向运动的挡料板，该制粒机的工作效率高，出料后的颗粒大小均匀。

CN202289981U（201120428926.2，陆小龙）公开了一种湿法制粒机，包括机架、制粒塔、料筒以及料液泵，机架包括上下两层，制粒塔设于机架的上层，且在制粒塔的内部设有侧面放置的切割刀片以及底部放置的混合刀片；机架的上层还设置有切割电机，切割电机与制粒塔并排放置且其输出轴连接至切割刀片；机架的下层设有并排放置的搅拌电机与减速器，搅拌电机通过皮带与减速器连接；减速器位于制粒塔的下方且其输出轴连接至混合刀片。该实用新型技术方案提供的湿法制粒机，可以将原料一次性加入料筒，经混合后再通过料液泵注入粘合剂或是将原料与粘合剂一次性加入制粒塔，之后再在制粒塔中经混合制成软材并切碎制成颗粒，整体设备易于清洗、便于维护，且具有能耗低的优点。

CN2745642Y（200420109449.3，方享志）公开了一种具有上拆式密封装置的湿法混合制粒机，包括机座、料缸、搅拌机构、制粒机构、喷枪机构、出料阀机构、加料口和操作屏，在搅拌机构转轴与料缸之间设有密封机构，主要是搅拌机构转轴与料缸之间的密封机构采用上拆式密封结构。只需卸下搅拌机构转轴上端的端盖和旋转盘，然后分别松开密封连接环与转轴之间的安装螺钉及静密封座与料缸内底面之间的安装螺钉，整个密封机构就可以从料缸内向上取出，对密封机构的密封件维修、更换方便、省时，适用于制药、食品、化工等行业生产工艺流程中的混合制粒设备。

CN201670806U（201020140904.1，常州一步）公开了一种湿法制粒机，具有制粒塔，制粒塔内设有清洗喷头、搅拌桨和制粒刀，制粒塔侧面设有出料机构，搅拌桨通过轴与制粒塔外的驱动电机连接；所述轴为双套轴，具有与搅拌桨中心固定连接的芯轴和与驱动电机连接的套轴，芯轴截面与套轴内孔截面为相互配合的型面，芯轴上下方向滑动设置在套轴中，芯轴上端与搅拌桨连接，下端伸出套轴与汽缸连接。该实用新型搅拌桨可以垂直上升一段距离，制粒塔底部设有清洗孔，搅拌桨将制粒塔内壁大部分的物料刮除，出料机构可快速打开，清洗方便，设计新颖；制粒塔的塔壁设有保温层，有效减少热量的损耗，从而降低了能耗。

CN202356076U（201120487596.4，广东恒诚）公开了一种高效湿法制粒机，包括有机架、盛料缸、搅拌装置、切粒刀组件和传动机构，盛料缸设在机架上，搅拌装置和切粒刀组件设在盛料缸内，传动机构与切粒刀组件联接并且设在盛料缸外，其特征在于：所述搅拌装置包括有搅拌轴和多个搅拌桨，所述搅拌轴从盛料缸的底面中心部伸入到盛料缸内并与盛料缸的底面垂直，所述多个搅拌桨设在盛料缸内底部的搅拌轴上并沿搅拌轴的圆周切线方向均匀分布。由于采用上述的结构形式，在搅拌桨的带动下物料除了作旋转运动外，还产生从料缸中心甩向外壁的运动，物料甩到侧壁，撞击在料缸上部锥形腔壁后散落到料缸内，排除了物料层流状态，改善了搅拌效果，提高生产效率和混合效果。

CN201015731Y（200720002540.9，高一峰）公开了一种湿法制粒机，主要包括进料机构、搅拌机构、制粒机构及出料机构，其特征在于：所述的湿法制粒机还包括一制粒锅，进料机构主要包括配合制粒锅上端口设置的一密封盖及固设于制粒锅外部的一气弹簧，气弹簧控制密封盖的启闭；搅拌机构主要包括搅拌桨、搅拌轴及驱动搅拌轴转动的电机，搅拌桨置于制粒锅下端，搅拌轴驱动搅拌桨并延伸出制粒锅外，借轴承固定于电机轴上，延伸出制粒锅外的搅拌轴处设有压缩空气气密封，制粒锅借压缩空气气密封装置固定于机架上；制粒机构主要包括绞碎刀、绞碎制粒轴及驱动绞碎制粒轴转动的电机，绞碎刀伸入制粒锅内，绞碎制粒轴驱动绞碎刀并延伸出制粒锅，借轴承固定于电机轴上，延伸出制粒锅的绞碎制粒轴外包覆一密封罩体，密封罩体于适当位置处设气密封；出料机构主要包括对应制粒锅下端部开设的出料口设置的出料阀、出料气缸，出料气缸控制出料阀的启闭。

然而上述现有的制粒机特别是湿法制粒机一般地仅适用于工业化大规模生产，无法适用于小试规模的颗粒制备，甚至基本不用于中试规模的颗粒制备。另外，现有的制粒机特别是湿法制粒机尚未在颗粒大小、颗粒分布、颗粒致密度、和/或颗粒流动性等诸多要素方面获得令人期待的效果。因此，本领域技术人员仍然期待有一种新的制粒机特别是湿法制粒机以获得令人期待的药用颗粒物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制粒机，特别是一种湿法制粒机，期待该制粒机至少具备下列一个方面的优点：适用于小试规模、中试规模、和工业规模；制成的颗粒在在颗粒大小、颗粒分布、颗粒致密度、和/或颗粒流动性等一个或多个方面具有令人期待的效果。本发明人出人意料地发现，具有本发明特征的湿法制粒机可以实现至少一个上述要求。本发明因此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种湿法制粒机，其特征在于，其包括：

（i）制粒锅体，用于容纳待制粒的粉末物料；

（ii）锅盖，其以可拆卸的方式置于所述制粒锅体顶部并用于在制粒时使锅体密封；

（iii）转轴，其设置于制粒锅体内的底部或者设置于锅盖，由设置于制粒锅体外的电机驱动并用于驱动锅体内的制粒用切刀（当转轴设置于锅盖时，可通过移动锅体而向其中添加物料，这样设置有利于设备的清洗）；

（iv）切刀，包括2～6片，以转轴为轴心均匀分布设置转轴上，并由转轴驱动旋转而使制粒锅体内容纳的粉末物料翻腾以进行制粒。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述转轴垂直设置于制粒锅体内的底部，所述切刀以切刀面和水平面之间呈一个α角的角度从转轴引出。由于制粒时物料是向上翻腾，因此在规定的转轴转动方向，该切刀从其后沿（亦可称为上沿）至前沿（亦可称为下沿）之间形成一个向下的倾斜面，该倾斜面与水平面之间呈一个α角的角度。上述从后沿至前沿也是切刀旋转的方向；如果此方向设置相反，则粉末物质不是向上翻腾而是向下挤压，这是本领域技术人员公知的不可行的设置方式。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述α角在10～50°范围内。优选地，所述α角在10～40°范围内。优选地，所述α角在10～35°范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀后沿的外端（即切刀尾端，离制粒锅体桶壁接近的一端；与其对应的方向是切刀的内端，即与转轴连接的一端）从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部，该弯曲部的局部平面与切刀本体平面之间呈一β角的钝角角度。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部，该弯曲部的局部平面与切刀本体平面之间呈一β角的钝角角度，所述β角在100～170°范围内。优选地，所述β角在110～160°范围内。优选地，所述β角在110～150°范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述弯曲部位于所述切刀本体的后沿外端区域，并且占所述切刀本体面积约1/10至约1/2，优选占所述切刀本体面积约1/8至约1/4。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀的外端比内端宽。在一个实施方案中，所述切刀的内端与外端的宽度比为1：1.0至1:1.5。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀沿内端至外端可以以连续或非连续方式向转轴旋转方向弯曲。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔。在制粒时，该添加孔用于向翻腾的粉末物料中添加粘合剂或润湿剂，从而使得粉末物料粘合形成更大的、均匀的、结实的颗粒物。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔，该添加孔呈喷嘴的形式。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔，该添加孔呈喷嘴的形式，设置于所述锅盖上(可理解为顶喷)、或者设置于所述制粒锅体的上部(可理解为顶喷)、或者设置于所述制粒锅体的中部(可理解为侧喷)、、或者设置于所述制粒锅体的底部(可理解为底喷)、。在制粒过程中，粘合剂或者润湿剂通过喷嘴连续或者间断地向翻腾的粉末（或细颗粒）中喷入到湿法制粒机的制粒锅体内部，并使得粉末（或细颗粒）的尺寸逐渐增加，最终得到具有期待的特征的颗粒。无论如何，上述顶喷、侧喷或底喷均是在粉末顶层之下喷洒粘合剂或者润湿剂。

进一步地，本发明第二方面提供了一种制备药用颗粒物的方法，该方法包括以下步骤：

（1）提供粒度小于80目的粉末物料，按配方比例添加到湿法制粒机的制粒锅体内，用锅盖将制粒锅体密封，启动湿法制粒机以使粉末物料混合均匀；

（2）在切刀搅拌下向翻腾的粉末物料中添加粘合剂或者润湿剂，使细小微粒粘结以使颗粒尺寸增长；

（3）待颗粒尺寸增长到需要的大小时，停止搅拌，将成形的湿颗粒转移到干燥箱中进行干燥，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述湿法制粒机如本发明第一方面任一实施方案所述。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所得干燥颗粒的圆整度大于60%，优选大于75%，优选大于80%，优选大于85%。在本发明中，术语圆整度是指颗粒的短径除以长径所得的百分数，计算式为：

圆整度（%）=（颗粒短径÷颗粒长径）×100%

理论的亦是最佳的圆整度为100%，即颗粒完全呈球形，在测试本发明所得颗粒的圆整度时，通常是测定至少1000个颗粒所得的圆整度的平均值。颗粒短径和颗粒长径的测定可以通过本领域技术人员已知的方法容易地测定，例如可以通过光学显微镜测定。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所得干燥颗粒的休止角为10～50°，优选15～45°，优选15～40°。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机包括：

（i）制粒锅体，用于容纳待制粒的粉末物料；

（ii）锅盖，其以可拆卸的方式置于所述制粒锅体顶部并用于在制粒时使锅体密封；

（iii）转轴，其设置于制粒锅体内的底部或者设置于锅盖，由设置于制粒锅体外的电机驱动并用于驱动锅体内的制粒用切刀；

（iv）切刀，包括2～6片，以转轴为轴心均匀分布设置转轴上，并由转轴驱动旋转而使制粒锅体内容纳的粉末物料翻腾以进行制粒。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述转轴垂直设置于制粒锅体内的底部，所述切刀以切刀面和水平面之间呈一个α角的角度从转轴引出。由于制粒时物料是向上翻腾，因此在规定的转轴转动方向，该切刀从其后沿（亦可称为上沿）至前沿（亦可称为下沿）之间形成一个向下的倾斜面，该倾斜面与水平面之间呈一个α角的角度。上述从后沿至前沿也是切刀旋转的方向；如果此方向设置相反，则粉末物质不是向上翻腾而是向下挤压，这是本领域技术人员公知的不可行的设置方式。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述α角在10～50°范围内。优选地，所述α角在10～40°范围内。优选地，所述α角在10～35°范围内。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述切刀后沿的外端（即切刀尾端，离制粒锅体桶壁接近的一端；与其对应的方向是切刀的内端，即与转轴连接的一端）从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部，该弯曲部的局部平面与切刀本体平面之间呈一β角的钝角角度。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部，该弯曲部的局部平面与切刀本体平面之间呈一β角的钝角角度，所述β角在100～170°范围内。优选地，所述β角在110～160°范围内。优选地，所述β角在110～150°范围内。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述弯曲部位于所述切刀本体的后沿外端区域，并且占所述切刀本体面积约1/10至约1/2，优选占所述切刀本体面积约1/8至约1/4。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀的外端比内端宽。在一个实施方案中，所述切刀的内端与外端的宽度比为1：1.0至1:1.5。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀沿内端至外端可以以连续或非连续方式向转轴旋转方向弯曲。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机中，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔。在制粒时，该添加孔用于向翻腾的粉末物料中添加粘合剂或润湿剂，从而使得粉末物料粘合形成更大的、均匀的、结实的颗粒物。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，所述湿法制粒机中，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔，该添加孔呈喷嘴的形式。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其特征在于，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔，该添加孔呈喷嘴的形式，设置于所述锅盖上(可理解为顶喷)、或者设置于所述制粒锅体的上部(可理解为顶喷)、或者设置于所述制粒锅体的中部(可理解为侧喷)、、或者设置于所述制粒锅体的底部(可理解为底喷)、。在制粒过程中，粘合剂或者润湿剂通过喷嘴连续或者间断地向翻腾的粉末（或细颗粒）中喷入到湿法制粒机的制粒锅体内部，并使得粉末（或细颗粒）的尺寸逐渐增加，最终得到具有期待的特征的颗粒。无论如何，上述顶喷、侧喷或底喷均是在粉末顶层之下喷洒粘合剂或者润湿剂。

再进一步地，本发明第三方面提供了一种药用颗粒物，其特征在于，其圆整度大于60%，优选大于75%，优选大于80%，优选大于85%。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，其休止角为10～50°，优选15～45°，优选15～40°。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的：

（1）提供粒度小于80目的粉末物料，按配方比例添加到湿法制粒机的制粒锅体内，用锅盖将制粒锅体密封，启动湿法制粒机以使粉末物料混合均匀；

（2）在切刀搅拌下向翻腾的粉末物料中添加粘合剂或者润湿剂，使细小微粒粘结以使颗粒尺寸增长；

（3）待颗粒尺寸增长到需要的大小时，停止搅拌，将成形的湿颗粒转移到干燥箱中进行干燥，即得。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，其中所述湿法制粒机如本发明第一方面任一实施方案所述。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机包括：

（i）制粒锅体，用于容纳待制粒的粉末物料；

（ii）锅盖，其以可拆卸的方式置于所述制粒锅体顶部并用于在制粒时使锅体密封；

（iii）转轴，其设置于制粒锅体内的底部或者设置于锅盖，由设置于制粒锅体外的电机驱动并用于驱动锅体内的制粒用切刀；

（iv）切刀，包括2～6片，以转轴为轴心均匀分布设置转轴上，并由转轴驱动旋转而使制粒锅体内容纳的粉末物料翻腾以进行制粒。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述转轴垂直设置于制粒锅体内的底部，所述切刀以切刀面和水平面之间呈一个α角的角度从转轴引出。由于制粒时物料是向上翻腾，因此在规定的转轴转动方向，该切刀从其后沿（亦可称为上沿）至前沿（亦可称为下沿）之间形成一个向下的倾斜面，该倾斜面与水平面之间呈一个α角的角度。上述从后沿至前沿也是切刀旋转的方向；如果此方向设置相反，则粉末物质不是向上翻腾而是向下挤压，这是本领域技术人员公知的不可行的设置方式。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述α角在10～50°范围内。优选地，所述α角在10～40°范围内。优选地，所述α角在10～35°范围内。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述切刀后沿的外端（即切刀尾端，离制粒锅体桶壁接近的一端；与其对应的方向是切刀的内端，即与转轴连接的一端）从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部，该弯曲部的局部平面与切刀本体平面之间呈一β角的钝角角度。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部，该弯曲部的局部平面与切刀本体平面之间呈一β角的钝角角度，所述β角在100～170°范围内。优选地，所述β角在110～160°范围内。优选地，所述β角在110～150°范围内。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机中，所述弯曲部位于所述切刀本体的后沿外端区域，并且占所述切刀本体面积约1/10至约1/2，优选占所述切刀本体面积约1/8至约1/4。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀的外端比内端宽。在一个实施方案中，所述切刀的内端与外端的宽度比为1：1.0至1:1.5。

根据本发明第一方面任一实施方案的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀沿内端至外端可以以连续或非连续方式向转轴旋转方向弯曲。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机中，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔。在制粒时，该添加孔用于向翻腾的粉末物料中添加粘合剂或润湿剂，从而使得粉末物料粘合形成更大的、均匀的、结实的颗粒物。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，所述湿法制粒机中，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔，该添加孔呈喷嘴的形式。

根据本发明第三方面任一实施方案的药用颗粒物，其特征在于，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔，该添加孔呈喷嘴的形式，设置于所述锅盖上(可理解为顶喷)、或者设置于所述制粒锅体的上部(可理解为顶喷)、或者设置于所述制粒锅体的中部(可理解为侧喷)、、或者设置于所述制粒锅体的底部(可理解为底喷)、。在制粒过程中，粘合剂或者润湿剂通过喷嘴连续或者间断地向翻腾的粉末（或细颗粒）中喷入到湿法制粒机的制粒锅体内部，并使得粉末（或细颗粒）的尺寸逐渐增加，最终得到具有期待的特征的颗粒。无论如何，上述顶喷、侧喷或底喷均是在粉末顶层之下喷洒粘合剂或者润湿剂。

在本发明的任一方面，例如在本发明的第一方面，其中任意两个或更多个实施方案之间所具有的特征可以相互组合；任一方面的任一实施方案还可以其它方面的任一实施方案进行组合。只要这种组合不会相互矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“颗粒长径”，具有本领域特别是粉体科学领域（例如药剂制造领域，例如固体药剂制造领域）公知的含义，例如可以表示颗粒物在投影下显示最长直径的尺寸。类似地，对于术语“颗粒短径”，例如可以表示颗粒物在投影下显示最短直径的尺寸。术语“休止角”具有粉体科学领域（例如药剂制造领域，例如固体药剂制造领域）公知的含义，例如其记载于教科书《药剂学》中，通常而言颗粒的休止角小于45°，特别是小于42°，特别是小于40°时颗粒具有良好的流动性，而当休止角较大时会引起制剂例如片剂后续制备的诸多技术问题，例如片重差异大、填充不均匀、含量均匀度不能满足要求等。

如本文所述的，术语“药用颗粒物”，其还可以是指组合物、药用组合物、药物组合物等，其在本发明中可作为药物制剂特别是固体药物制剂的制剂中间体，其可进一步被制成方便使用的片剂、胶囊剂、颗粒剂等。本发明的药用颗粒物中可以包含药物活性成分，亦可以不包括活性成分而仅仅是药用辅料制成的空白颗粒。当包括药物活性成分时，其可以用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解该药物所能治疗的疾病或病症或不良健康状况。当不包括药物活性成分时，其可以作为片剂、胶囊剂、颗粒剂等的稀释剂，还可以继续用于与药物活性成分混合，例如将活性成分粘于本发明颗粒物的表面，必要时可以接着对该颗粒物包衣，从而制得内芯为辅料配制的空白颗粒，表面包含药物的含药颗粒物。

本发明提供了一种高效湿法制粒机，其用途是将药物粉末及辅料（或者全部是辅料）混匀，在加入粘合剂或润湿剂后，将混合物制备成具有较大粒径的颗粒。干燥后的颗粒具有较好的流动性和可压性，便于压制成药物片剂、填充成药物胶囊、或直接包装成颗粒制剂。而且颗粒的优异性能可以确保药物的均匀性。本发明高效湿法制粒机中的切刀的功能是，一方面可以混合粉末，另一方面是在加入粘合剂或液体后，可以将混合物制备成具有较大粒径的颗粒。由此可以克服目前现有设备的局限性及问题所在，例如目前现有的颗粒较为松散，仅可以压制成药物片剂或填充成药物胶囊。

本发明人已经发现，应用本发明具有特定形状切刀的高效湿法制粒机，制备的药物颗粒物具有以下特性：

颗粒基本呈圆形，圆整度高；与不规则形状的普通颗粒相比，圆形颗粒将具有较好的流动性，并且产生较低的粉尘。更适用于填充胶囊或袋装散剂；

较高的密度：较高的密度有助于颗粒流动性；在压片时，容易达到片剂重量均匀度；

良好的流动性：在高速压片时，较快的颗粒流速有助于保持片剂重量均一性；

良好的可压性：将圆形颗粒压制成微球片后，药片具有较强的硬度；较强的硬度可以使药片在随后的薄膜包衣过程中保持完整性；

由于本发明颗粒物具有良好的性能，将本发明药物颗粒物与其它药用辅料混合时并进行压片时，药片中圆形颗粒保持完整性。药片崩解后，颗粒恢复为圆形状的微球颗粒，即保持了微球颗粒的完整性。这种特性可以适用于需要按设计释放模式释放的制剂。

附图说明

图1：描绘了本发明一个实施方案的湿法制粒机示意图，其中包括制粒锅体1、锅盖2、转轴3和切刀4，以及任选的用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔5。另外图中示意性地绘出了由2个刀片组成的切刀设置于转轴上，刀片的数量可以是2-6个。

图2：描绘了本发明一个实施方案的湿法制粒机中转轴3和切刀4的局部示意图，如图所示，转轴是垂直设置，而切刀刀片本体与水平方向有一倾角α，切刀刀片本体从转轴引出，并且在其外端上沿向上翘起，与切刀刀片本体呈一个β角。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

A、本发明的湿法制粒机

在本发明的一个实施方案中，例如如图1所示，提供了一种湿法制粒机，其包括：

（i）制粒锅体1，用于容纳待制粒的粉末物料；

（ii）锅盖2，其以可拆卸的方式置于所述制粒锅体顶部并用于在制粒时使锅体密封；

（iii）转轴3，其设置于制粒锅体内的底部或者设置于锅盖，由设置于制粒锅体外的电机驱动并用于驱动锅体内的制粒用切刀4（图中未标示出电机）；

（iv）切刀4，包括2～6片，以转轴为轴心均匀分布设置转轴上，并由转轴驱动旋转而使制粒锅体内容纳的粉末物料翻腾以进行制粒。

在本发明湿法制粒机的一个实施方案中，所述转轴3垂直设置于制粒锅体内的底部，所述切刀4以切刀面和水平面之间呈一个α角的角度从转轴引出，例如，如图2所示。由于制粒时物料是向上翻腾，因此在规定的转轴转动方向，该切刀从其后沿41（亦可称为上沿）至前沿42（亦可称为下沿）之间形成一个向下的倾斜面，该倾斜面与水平面之间呈一个α角的角度。上述从后沿41至前沿42也是切刀旋转的方向；如果此方向设置相反，则粉末物质不是向上翻腾而是向下挤压，这是本领域技术人员公知的不可行的设置方式。

在本发明湿法制粒机的一个实施方案中，所述切刀后沿的外端（即切刀尾端，离制粒锅体桶壁接近的一端；与其对应的方向是切刀的内端，即与转轴连接的一端）以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部43（亦可称为上翘部），该弯曲部43的局部平面与切刀本体平面之间呈一β角的钝角角度。

在本发明湿法制粒机的一个实施方案中，所述α角在10～50°范围内。优选地，所述α角在10～40°范围内。优选地，所述α角在10～35°范围内。

在本发明湿法制粒机的一个实施方案中，所述β角在100～170°范围内。优选地，所述β角在110～160°范围内。优选地，所述β角在110～150°范围内。

在本发明湿法制粒机的一个实施方案中，所述弯曲部位于所述切刀本体的后沿外端区域，并且占所述切刀本体面积约1/10至约1/2，优选占所述切刀本体面积约1/8至约1/4（下面试验中，如未另外说明，后沿外端区域占所述切刀本体面积约1/8至约1/4）。

在本发明湿法制粒机的一个实施方案中，所述切刀的外端比内端宽，例如内端与外端的宽度比可以为1：1.0至1:1.5。这样设计的好处是可以方便地设置上述弯曲部。

在本发明湿法制粒机的一个实施方案中，所述切刀沿内端至外端可以以连续或非连续方式向转轴旋转方向弯曲。这样设计的好处是可以使制粒机内不同位置的物料可以获得均匀的制粒效果，特别是切刀内端区域与切刀外端区域的物料可以获得基本一致的制粒效果。

在本发明湿法制粒机的一个实施方案中，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔5。在制粒时，该添加孔5用于向翻腾的粉末物料中添加粘合剂或润湿剂，从而使得粉末物料粘合形成更大的、均匀的、结实的颗粒物。该添加孔5优选是呈喷嘴的形式。优选地，该添加孔5呈喷嘴的形式，设置于所述锅盖上(可理解为顶喷)、或者设置于所述制粒锅体的上部(可理解为顶喷)、或者设置于所述制粒锅体的中部(可理解为侧喷)、、或者设置于所述制粒锅体的底部(可理解为底喷)、。在制粒过程中，粘合剂或者润湿剂通过喷嘴连续或者间断地向翻腾的粉末（或细颗粒）中喷入到湿法制粒机的制粒锅体内部，并使得粉末（或细颗粒）的尺寸逐渐增加，最终得到具有期待的特征的颗粒。无论如何，上述顶喷、侧喷或底喷均是在粉末顶层之下喷洒粘合剂或者润湿剂。

B、使用本发明湿法制粒机制备本发明药用颗粒物的试验例

使用本发明湿法制粒机，试验性地制备药用颗粒物的方法，一般性的操作步骤如下：

（1）提供粒度小于80目的粉末物料，按配方比例添加到湿法制粒机的制粒锅体内，用锅盖将制粒锅体密封，启动湿法制粒机以使粉末物料混合均匀（这些粉末物料可以是预混合物料，也可以是未经混合而直接在该湿法制粒机中临时混合；在未添加粘合剂的情况下，本发明湿法制粒机具有良好的混合功能）；

（2）使用制药工业中常规的制粒工序，在切刀搅拌下向翻腾的粉末物料中添加粘合剂或者润湿剂，使细小微粒粘结以使颗粒尺寸增长；

（3）待颗粒尺寸增长到需要的大小时，停止搅拌，将成形的湿颗粒转移到干燥箱中进行干燥，即得。搅拌翻腾造粒持续时间通常根据经验掌握，并且可以通过随时监控颗粒形态来确定造粒进程。

可以根据物料的投料量/规模来选择/确定使用何种规格/尺寸的本发明湿法制粒机，本领域技术人员拥有这种选择的常规经验或知识。

下面一些试验例中，使用本发明湿法制粒机制备本发明药用颗粒物。

试验例1：

用典型的片剂辅料组合粉末（在本文中可称为组合粉末1，包括以下三种混合粉末：微晶纤维素50重量份、淀粉30重量份、乳糖40重量份，并用羟丙基甲基纤维素2份用水配制成粘合剂进行制粒，50克的实验室小试规模）进行制粒时，固定β角在110～150°范围内（分别为110°、120°、130°、140°、150°五种情况），当α角在10～35°范围内（α角为10°、18°、27°、35°四种情况下前面的五种β角组合）时，得到的干燥颗粒的圆整度在88～97%范围内，并且颗粒的休止角在20～35°范围内，显示使用本发明切刀制成的颗粒具有良好的物料性能。但是出人意料的是，而当α角在0～8°范围内（α角为0°、5°、8°三种情况下前面的五种β角组合）时，得到的干燥颗粒的圆整度在65～76%范围内，并且颗粒的休止角大于44°；而当α角在38～60°范围内（α角为38°、50°、60°三种情况下前面的五种β角组合）时，得到的干燥颗粒的圆整度在75～89%范围内，并且颗粒的休止角大于46°；显示使用不具有本发明切刀特征的制粒机制成的颗粒，物料性能完全不能满足常规的药用要求。

另外，固定α角在10～35°范围内（α角为10°、22°、35°三种情况）时，当β角在80～105°范围内（β角为80°、90°、105°三种情况下前面的三种α角组合）时，得到的干燥颗粒的圆整度在54～67%范围内，并且颗粒的休止角大于48°；当β角在155～180°范围内（β角为155°、170°、180°三种情况下前面的三种α角组合）时，得到的干燥颗粒的圆整度在61～73%范围内，并且颗粒的休止角大于44°；显示即使α角在本发明期待的范围内，但β角不在本发明范围内时，仍然无法获得令人满意的颗粒物料特征，物料性能完全不能满足常规的药用要求。

作为比较例，本发明人使用参照CN202527133U（2012201826161）说明书具体实施方式及其中图1所述的设计制成湿法制粒机，照本文上面针对组合粉末1进行制粒，结果得到的干燥颗粒的圆整度在61%范围内，并且颗粒的休止角49°。

试验例2：

在用另一种典型的片剂辅料组合粉末（在本文中可称为组合粉末2，包括以下三种混合粉末：微晶纤维素50重量份、羟丙基纤维素20重量份、糊精50重量份，并用聚乙烯吡咯烷酮2份用水配制成粘合剂进行制粒）进行制粒，同上述组合粉末1试验同样地使用不同的α角和β角组合的制粒机进行制粒，结果与上述组合粉末1配方所得结果完全一致，同样是仅仅在α角在10～35°范围内、并且β角在110～150°范围内时，才能获得圆整度大于85%、休止角小于40°的制剂工业中令人满意的性能特征的颗粒。

试验例3：

照上文组合粉末1的方法，增加投料量达10kg（达到中试规模），制粒机的各部件相应地放大到适合此物料规模的尺寸（一般而言，混合粉末物料占据制粒锅体内空间的30～60%，可根据此一般操作经验确定本发明的湿法制粒机尺寸），在α角在10～35°范围内（分别用10°、22°、35°三种情况）与β角在110～150°范围内（分别用110°、130°、150°三种情况）组合时，同样均能获得圆整度达86%～98%、休止角为23～36°的制剂工业中令人满意的性能特征的颗粒，表明本发明制粒机适用于中试规模。

另外的试验中，照上文组合粉末2的方法，增加投料量达100kg（达到大生产规模），制粒机的各部件相应地放大到适合此物料规模的尺寸，在α角在10～35°范围内（分别用10°、22°、35°三种情况）与β角在110～150°范围内（分别用110°、130°、150°三种情况）组合时，同样均能获得圆整度达87%～98%、休止角为19～38°的制剂工业中令人满意的性能特征的颗粒，表明本发明制粒机适用于大生产规模。

在不脱离本发明构思的范围的条件下，可以对本发明的各个实施方案进行改进和变形。并且，本发明的全部技术细节可以用技术上等同的元件代替。

Claims (10)

1.一种湿法制粒机，其特征在于，其包括：

（i）制粒锅体，用于容纳待制粒的粉末物料；

（ii）锅盖，其以可拆卸的方式置于所述制粒锅体顶部并用于在制粒时使锅体密封；

（iii）转轴，其设置于制粒锅体内的底部或者设置于锅盖，由设置于制粒锅体外的电机驱动并用于驱动锅体内的制粒用切刀；

（iv）切刀，包括2～6片，以转轴为轴心均匀分布设置转轴上，并由转轴驱动旋转而使制粒锅体内容纳的粉末物料翻腾以进行制粒。

2.根据权利要求1的湿法制粒机，其特征在于，所述转轴垂直设置于制粒锅体内的底部，所述切刀以切刀面和水平面之间呈一个α角的角度从转轴引出，所述α角在10～50°范围内，优选在10～40°范围内，优选在10～35°范围内。

3.根据权利要求1的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部，该弯曲部的局部平面与切刀本体平面之间呈一β角的钝角角度。

4.根据权利要求1的湿法制粒机，其特征在于，所述切刀后沿的外端以连续或非连续方式从该切刀本体平面向上倾斜弯曲形成弯曲部，该弯曲部的局部平面与切刀本体平面之间呈一β角的钝角角度，所述β角在100～170°范围内，优选在110～160°范围内，优选在110～150°范围内。

5.根据权利要求1的湿法制粒机，其特征在于，所述弯曲部位于所述切刀本体的后沿外端区域，并且占所述切刀本体面积约1/10至约1/2，优选占所述切刀本体面积约1/8至约1/4。

6.根据权利要求1的湿法制粒机，其特征在于，其中还包括用于添加粘合剂或者润湿剂的添加孔；例如，该添加孔呈喷嘴的形式；例如，其设置于所述锅盖上或者设置于所述制粒锅体的上部；在一个实施方案中，该湿法制粒机如说明书第一方面任一实施方案所述。

7.制备药用颗粒物的方法，该方法包括以下步骤：

（1）提供粒度小于80目的粉末物料，按配方比例添加到湿法制粒机的制粒锅体内，用锅盖将制粒锅体密封，启动湿法制粒机以使粉末物料混合均匀；

（2）在切刀搅拌下向翻腾的粉末物料中添加粘合剂或者润湿剂，使细小微粒粘结以使颗粒尺寸增长；

（3）待颗粒尺寸增长到需要的大小时，停止搅拌，将成形的湿颗粒转移到干燥箱中进行干燥，即得。

8.根据权利要求7的方法，其特征在于，其中所述湿法制粒机如权利要求1-6任一项所述。

9.根据权利要求7的方法，其特征在于，所得干燥颗粒的圆整度大于60%，优选大于75%，优选大于80%，优选大于85%；和/或，所得干燥颗粒的休止角为10～50°，优选15～45°，优选15～40°；在一个实施方案中，该方法如说明书第二方面任一实施方案所述。

10.一种药用颗粒物，其特征在于，其圆整度大于60%，优选大于75%，优选大于80%，优选大于85%；和/或，其休止角为10～50°，优选15～45°，优选15～40°；在一个实施方案中，该药用颗粒物是通过权利要求7-9任一项所述方法制备得到；在一个实施方案中，该药用颗粒物如说明书第三方面任一实施方案所述。

Images