MX2011000394A - Analogos de piridona y piridazona como moduladores de gpr119. - Google Patents

Analogos de piridona y piridazona como moduladores de gpr119.

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Karen A Rossi
Dean A Wacker
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Abstract

Se proporcionan compuestos novedosos de fórmula I de estructura: (ver fórmula (I)) o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Z, R1, R2, R21, T1, T2, T3 y T4 están definidos en el presente documento, los cuales son moduladores del receptor acoplado a proteína G GPR119. Los moduladores del receptor acoplado a proteína G GPR119 son útiles para tratar, prevenir o ralentizar la progresión de enfermedades que requieren terapia de modulación del receptor acoplado a proteína G GPR119. Por lo tanto, la divulgación también se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos novedosos y a procedimientos para tratar enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad del receptor acoplado a proteína G GPR119 usando cualquiera de estos compuestos novedosos o una composición que comprende cualquiera de tales compuestos novedosos.

Description

ANALOGOS DE PIRIDONA Y PIRIDAZONA COMO MODULADORES DE GPR119 Campo de la Invención La presente invención proporciona compuestos y análogos de piridona y piridazona novedosos que son moduladores del receptor acoplado a proteína G GPR119, composiciones que los contienen y procedimientos para su uso, por ejemplo, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor acoplado a proteína G GPR119, por ejemplo, diabetes y obesidad.
Antecedentes de la Invención La diabetes mellitus es una enfermedad grave que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estádos Unidos hay más de 12 millones de diabéticos, con 600.000 nuevos casos diagnosticados cada año. La diabetes mellitus es un término de diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anormal de la glucosa que da como resultado una glucemia elevada. Hay muchos tipos de diabetes, pero los dos más comunes son el Tipo 1 (también denominado diabetes mellitus dependiente de insulina o DMDI) y el Tipo 2 (también denominado diabetes mellitus no dependiente de insulina o DMNDI) .
La etiología de los distintos tipos de diabetes no es la misma, sin embargo, todos los diabéticos tienen dos cosas en común: sobreproducción de glucosa por el hígado y poca o Ref.:216791 ninguna capacidad de expulsar la glucosa de la sangre al interior de las células, donde se convierte en el combustible principal del organismo.
Las personas que no tienen diabetes dependen de la insulina, una hormona fabricada en el páncreas, para transportar la glucosa desde la sangre al interior de las células del organismo. No obstante, las personas que tienen diabetes bien no producen insulina o bien no pueden usar eficazmente la insulina que producen; en consecuencia, no pueden trasportar la glucosa al interior de las células. La glucosa se acumula en la sangre creando una afección llamada hiperglucemia y, con el tiempo, puede provocar graves problemas de salud.
La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados . El síndrome metabólico, caracterizado, por lo general, por hiperglucemia, comprende alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas causadas por una ausencia o una reducción marcada de la secreción de insulina y/o una acción de la insulina ineficaz. El síndrome vascular está constituido por anormalidades en los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retínales y renales. Las anormalidades en los sistemas nerviosos periférico y autónomo son también parte del síndrome diabético.
También se ha implicado a la diabetes en el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades oculares y problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también denominada nefropatía, tiene lugar cuando se daña el "mecanismo de filtro" del riñon y las proteínas se filtran a la orina en cantidades excesivas y, eventualmente, el riñon deja de funcionar correctamente. La diabetes es también una causa principal de lesión retinal en la parte trasera del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada con lesiones de los nervios, especialmente en las piernas y pies, lo que interfiere en la capacidad de sentir dolor y contribuye a graves infecciones. Las complicaciones de la diabetes, tomadas en conjunto, 1 son una de las principales causas de muerte en la nación.
Muchas personas con DMNDI llevan estilos de vida sedentarios y son obesos, su peso es aproximadamente un 20% superior al peso recomendado para su altura y constitución. Además, la obesidad está caracterizada por hiperinsulinemia y insulinorresistencia, una característica compartida con la DMNDI, hipertensión y ateroesclerosis .
La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta de calorías y el gasto de energía, está muy correlacionada con la insulinorresistencia y la diabetes en animales de experimentación y seres humanos. No obstante, los mecanismos moleculares implicados en los síndromes obesidad-diabetes no están claros. Durante el desarrollo temprano de la obesidad, el aumento en la secreción de insulina equilibra la insulinorresistencia y protege a los pacientes de la hiperglucemia (Le Stunff y col., Diabetes, 43:696-702 (1989)). Sin embargo, con el tiempo, la función de las células ß se deteriora y la diabetes no dependiente de insulina se desarrolla en aproximadamente el 20% de la población obesa (Pederson, P., Diab. Metab. Rev_^, 5:505-509 (1989)) y (Brancati, F.L. y col., Arch. Intern. Med. , 159:957-963 (1999)). Dada su alta prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad se ha convertido, de este modo, en el factor principal de riesgo de la DMNDI (Hill, J.O. y col., Science, 280:1371-1374 (1998)). Sin embargo, los factores que predisponen a una parte de los pacientes a la alteración en la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasa siguen siendo desconocidos. Las enfermedades más comunes con obesidad son las enfermedades cardiovasculares (en particular hipertensión) , diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes) , enfermedades de la vesícula biliar (en particular cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha demostrado que incluso una reducción modesta en el peso corporal puede corresponder .a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria.
La obesidad aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar también enfermedades cardiovasculares. En la vanguardia de las complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad se encuentran la insuficiencia coronaria, las enfermedades ateromatosas y la insuficiencia cardiaca. Se estima que si el total de la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia disminuiría en un 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y de accidentes cerebrovasculares en un 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se multiplica por dos en sujetos de menos de 50 años de edad que tienen un 30% de sobrepeso. Los pacientes diabéticos afrontan un 30% de reducción en su esperanza de vida. Después de los 45 años de edad, las personas con diabetes tienen una probabilidad aproximadamente tres veces superior que las personas no diabéticas de padecer cardiopatías significativas y hasta cinco veces superior de sufrir una apoplejía. Estos hallazgos enfatizan las interrelaciones entre factores de riesgo de la DMNDI, la obesidad y la cardiopatía coronaria así como el valor potencial de un enfoque integrado que implique el tratamiento tanto de la obesidad como de la diabetes (Perry, I.J. y col., BMJ, 310:560-564 (1995)) .
La diabetes de tipo 2 es el resultado de la pérdida progresiva de la función de las células ß pancreáticas en presencia de insulinorresistencia, conduciendo a una reducción global de la salida de insulina (Prentki, M. y col., "Islet failure in type 2 diabetes", J. Clin. Invest., 116:1802-1812 (2006)) . Las células ß son el tipo de células que almacenan y liberan insulina en respuesta a una elevación de la glucosa en el plasma o en respuesta a señales hormonales del intestino tras la ingestión de alimento. La evidencia sugiere que en los diabéticos tipo 2 la tasa de muerte celular en células ß (apoptosis) excede la de desarrollo de células ß nuevas, resultando en una pérdida global en el número de células ß (Butler, A.E. y col., "ß-cell déficit and increased ß-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes", Diabetes, 52:102-110 (2003)). La apoptosis de células ß puede surgir a partir de elevaciones persistentes en los niveles de glucosa en el plasma (glucotoxicidad) y/o los niveles de lípidos en el plasma (lipotoxicidad) .
Se sabe que los receptores acoplados a proteína G (GPCR) expresados en células ß modulan la liberación de insulina en respuesta a cambios en los niveles de glucosa en el plasma (Ahren, B., "Autonomic regulation of islet hormone secretion - Implications for health and disease" , Diabetologia, 43:393-410 (2003)). Estos GPCR acoplados específicamente a la elevación de AMPc mediante la subunidad alfa Gg de la proteína G han demostrado que potencian la liberación desde las células ß de insulina estimulada por glucosa. Los GPCR estimuladores de A P cíclico en células ß incluyen GLP-1, GIP, receptores adrenérgicos de ß2 y GPR119. Se sabe que el aumento de la concentración de AMPc en células . ß conduce a la activación de PKA, el cual se supone que impide la apertura de los canales de potasio sobre la superficie de las células ß. La reducción en la salida de K+ despolariza las células ß conduciendo a una entrada de Ca++ que promueve la liberación de insulina.
El GPR119 (por ejemplo, GPR119 humano, GenBank® Accession N.° AAP72125 y sus alelos, por ejemplo, GPR119 murino, GenBank® Accession N. ° AY288423 y sus alelos) es un GPCR localizado en la posición cromosómica Xp26.1 (Fredricksson, R. y col., "Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking cióse relatives", FEBS Lett., 554:381-388 (2003)). El receptor está acoplado a la Gs, y cuando se estimula, produce una elevación en el AMPc en una variedad de tipos de células, incluyendo los insulinomas derivados de células ß (Soga, T. y col., "Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor" , Biochem. Biophys. Res. Comm., 326:744-751 (2005), solicitudes de patente internacional WO 04/065380, WO 04/076413, wo 05/007647, WO 05/007658, WO 05/121121, WO 06/083491 y EP 1338651) . Se ha demostrado que el receptor está localizado en las células ß del páncreas en una serie de especies, así como en tipos de células específicos del tracto gastrointestinal. La activación de GPR119, con ligandos agonistas tales como lisofosfatidilcolina, produce un incremento dependiente de glucosa en la secreción de insulina desde los islotes murinos primarios y varias líneas celulares de insulinomas , tales como NIT-1 y HIT-T15 (Soga, T. y col., "Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor" , Biochem. Biophys . Res. Comm. , 326:744-751 (2005); Chu, Z.L. y col., "A role for ß-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin reléase" , Endocrinology, doi:10.1210/ en.2006-1608 (2007))..
Cuando se administran los activadores de GPR119 a ratones normales o ratones propensos a la diabetes debido a mutación genética, se observan mejoras en la tolerancia a la glucosa antes del ensayo oral de tolerancia a la glucosa. Se observa también un incremento efímero en los niveles de péptido 1 similar al glucagón en plasma y de insulina en plasma en estos animales tratados (Chu, Z.L. y col., "A role for ß-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glücose-dependent insulin reléase" , Endocrinology, Jdoi : 10.1210/ en.2006-1608 (2007)). Además de los efectos sobre los niveles de glucosa en plasma, se ha demostrado que los activadores de GPR119 producen reducciones en la ingesta de alimento aguda y reducen el peso corporal en ratas tras una administración crónica (Overton, H.A. y col., "Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small- molecule hypophagic agents" , Cell Metabolis , 3:167-175 (2006) , y las solicitudes de patente internacional WO 05/007647 y WO 05/007658) .
Sumario de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura general de la fórmula I : o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Z, R1, R2, R21, T1, T2, T3 y T4 se definen a continuación.
Los compuestos de la presente invención modulan la actividad de receptores acoplados a proteína G. Preferentemente, los compuestos de la presente invención modulan la actividad de receptores acoplados a proteína G GPR119 ("GPR119"). En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados con el GPR119, tales como diabetes y afecciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con diabetes, las complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus afecciones constituyentes, obesidad y otras enfermedades. Ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con la modulación del receptor acoplado a proteína G GPR119 que pueden prevenirse, modularse o tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización retardada, ateroesclerosis y sus secuelas, funcionamiento cardiaco anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipidíeos, demencia y discapacidad cognitiva, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa VIH y glaucoma.
Además, la presente invención se refiere a un producto formulado, en la que la formulación seleccionada se fabrica usando un compuesto de fórmula I como el único ingrediente activo o por combinación de (a) un compuesto de fórmula I (usando cualquiera de las modalidades de compuestos enumeradas en el presente documento) y (b) un ingrediente activo adicional, por ejemplo, un inhibidor de dipeptidil peptidasa-IV (DPP4) (por ejemplo, un miembro seleccionado de entre saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina y alogliptina) .
Además, en otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procedimientos de uso de tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terepéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para prevenir, modular o tratar la progresión o la aparición de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor acoplado a proteína G GPR119, tal como se ha definido anteriormente y a continuación, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente mamífero, es decir, humano, con necesidad de tratamiento.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más agente (s) adicional (es) .
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para prevenir, modular o tratar las enfermedades, como se ha definido anteriormente y a continuación, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula I y otro compuesto de fórmula I y/o al menos un agente . terapéutico de otro tipo a un paciente mamífero, es decir, humano, con necesidad de tratamiento.
Descripción Detallada de la Invención En el primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula I: En la primera modalidad .del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6 ; R3 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en el que el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden contener cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R5 es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR10, -0CF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRV, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C(=0)OR9, -S (O) 2NR9C ( =0) NR9R9 , -C(=0)NR9S (0) 2CF3, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) R10 , OC(=0)R10, -C(=NR14)NR9R9, -NHC (=NR14 ) NR14R14 , -S(=0)R10, S(0)2R10, =0, -NR9C(=0)OR8 y -NR9S(02)R8, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con o a 5 R9a; R8, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R1 , -S (0)2NR1R14, -NR1S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14, S(0)2NR1C(=0)OR14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C (=0) NR1S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , -NHC(=NR1 )NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C ( =0) 0R14 y -NR14S (02)R14; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C (=0) NR1S (0) 2R10 , S(0)2NR14C(=0)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, ' -C ( =0) NR1S.(0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR1C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -C ( =NR14) NR14R14 , -NHC(=NR14)NR1R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C ( =0) 0R14 , NR14S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre , O y S; R10 , en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R14, -S (0)2NR14R14, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R9 , -S (0) 2NR14C (=0) OR9, -S (0) 2NR14C(=0)NR14R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C(=NR1 )NR14R14, -NHC ( =NR14) NR14R14 , -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14, -NR1S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)OR10, -0CF3, -0CHF2, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)R10 o -OC(=O)R10: ?? es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T2 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más Re; T3 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; y T4 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; siempre que cuando Z sea CH y R1 sea un arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, T1, T2, T3 y T4 no puedan ser todos hidrógeno.
Los términos "fórmula I" y todas las modalidades de la misma incluyen enant iómeros , dias tereómeros , solvatos y sales de la misma (particularmente enantiómeros , dias tereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la misma) .
En una segunda modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enant iómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es un arilo de 5 ó 6 miembros, un arilalquilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En una tercera modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es un arilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, pudiendo estar ambos opc ionalment e sustituidos con uno o más R6.
En una cuarta modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enant iómero , un dias tereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es un heteroarilo bicícliclo de 9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En una quinta modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un dias tereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula ii (y) : ii (y) en la que Z, Ri, R2, R2i, T3 y T4 se definen como se ha expuesto anteriormente.
En una sexta modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II (z): II(z) en la que Z, R1; R2 y R2i se definen como se ha expuesto anteriormente .
En una séptima modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de. los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; Rs es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6 ; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=O)OR10( -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10/ -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3 , -C(=0)NR9S (O) 2R9, -S(0)2NR9C(=0)OR9, -S (O) 2NR9C ( =0) NR9R9 , -C(=0)NR9S (0)2CF3, -C(=O)R10( -NR9C(=0)H, -NR9C ( =0) R10 , 0C(=0)R10, -C(=NR14)NR9R9, -NHC ( =NR14 ) NR14R14 , -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, -0CF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14, S (0)2NR1 C(=0)0R14, -S (0) 2NR1 C(=0)NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR1 C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, - C ( =NR14 ) NR1 R14 , -NHC(=NR14)NR1 R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C ( =0) OR14 y -NR14S(02)R14;.
R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R1 , -NR14R14, -S(0)2NR1R14, -NR14S(0)2CF3( -C (=0) NR14S (0) 2R10, S (O) 2NR14C ( =0) OR10 , -S (0) 2NR1C(=0)NR14R14, - C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR1C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C ( =0) OR14 , NR14S (02)R14, =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, ' alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R1 , -NR14R14, -S(0)2NR1R14, -NR14S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R9, -S (O) 2NR14C (=0) 0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR1R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1 C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC ( =NR14 ) NR14R14 , -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)0R14, -NR14S (02) R1 , =0 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0R10, -0CF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)R10 O -OC(=O)R10; Ti es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T2 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T3 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; y T4 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; En una octava modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3í -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3 , -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)OR9, -S (O) 2NR9C ( =0) NR9R9 , -C(=0)NR9S (0) 2CF3, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C ( =0) R10 , 0C(=0)R10, -C(=NR1 )NR9R9, -NHC ( =NR14) NR1R14 , -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R1 , -NR14R14 , -S(0)2NR1R14, -NR14S(0)2CF3, -C ( =0) NR14S (0) 2R14 , S (0) 2NR14C(=0)OR14, -S (O) 2NR14C ( =0) NR14R14 , -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C (=NR14) NR14R14 , -NHC(=NR1 )NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR1C (=0) OR14 y -NR1S (02)R14; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR1R14, -S (O) 2NR1R14 , NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S (O) 2R10, -S (O) 2NR14C ( =0) OR10 , S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C(=NR14)NR1R14, -NHC (=NR14 ) NR14R14 , -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14, -NR1S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , NR1S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R10, -S (O) 2NR14C ( =0) OR10 , S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR1C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC ( =NR14 ) NR14R14 , -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14, -NR14S (02) R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)OH, -C(=0)0R10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9 o -C(=0)R10,.
Ti es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T2 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T4 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquiló o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; En una novena modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 es alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3 , -C (=0) NR9S (O) 2R9, S (0)2NR9C(=0)OR9, -S (O) 2NR9C ( =0) NR9R9 , -C (=0) NR9S (O) 2CF3, C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C ( =NR14 ) NR9R9, - NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)R10, -S,(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1R14, -NR14R1 , -S (O) 2NR14R14 , -NR1S (O) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14, -S (O) 2NR14C (=0) OR14 , -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC ( =NR14) NR1R14 , -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR1C(=0)0R14 y -NR14S (02) R14 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR14S(0)2R10, -S(O)2NR14C(=0)0R10, -S (O) 2NR14C ( =0) NR14R14 , -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C ( =0) R1 , 0C(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC ( =NR14) NR14R14 , -S(=0)R14, S(0)2R", -NR14C(=0)OR14, -NR1S(02)R14, =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR1R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR14S(0)2R9, -S(0)2NR14C(=0)OR9, -S (0) 2NR14C (=0) NR1R14 , C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)R , -NR14C(=0)H, -NR14C ( =0) R14 , OC(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14 , -S(=0)R14, S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14, -NR14S (02)R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0R10, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9. O -C(=O)R10; ?? es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; T2 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6 y T4 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6 En una décima modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6 R2 es arilo, heteroarilo, -C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)0R10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3 , -C (=0) NR9S (O) 2R9 , S (0) 2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)R10, -0C(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -0CF3, -0CHF2< -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR1R14, -S (0) 2NR1R14 , -NR1S(0)2CF3, -C(=0)NR14S (0) 2R14 , -S (O) 2NR14C (=0) OR14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2 , =0, -NR1C(=0)OR14 y -NR14S (02) R14 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR1R14, -S (0) 2NR1R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR1S(0)2R10, -S(0)2NR14C(=0)OR10, -S (O) 2NR1C ( =0) NR14R14 , -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C ( =0) R14 , 0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14, -NR14S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroatomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , : C(=0)NR1S(0)2R9, -S (0) 2NR14C(=0)OR9, -S (0) 2NR14C (=0) NR1R14 , C(=0)NR14S (0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C ( =0) R14 , 0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR1C(=0)OR14, -NR14S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0R10, -OR10, -C(=0)NR9R9 o -C(=O)R10; Ti y T2 son hidrógeno; T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; y T4 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; En una undécima modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es arilo, heteroarilo o -C(=0)OR5, en el que el arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6.
R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, ' halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3 , -C (=0) NR9S (O) 2R9, S(0)2NR9C(=0)OR9, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C ( =0) R10 , 0C(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, - cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , NR1S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14, -S (0) 2NR14C (=0) OR14 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S(02)R14; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo, en . el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=O)0R14, -0CF3, -0CHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR14S (O) 2R10, -S(0)2NR14C(=0)0R10, -C(=0)R14, -NR1C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C ( =0) 0R14 , -NR14S (02)R14, =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroatomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1 R14, -NR14R14, -S (0) 2NR1 R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR14S(0)2R9, -S(0)2NR14C(=0)OR9, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C ( =0) OR14 , -NR14S(02)R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)0R10, -OR10, -C(=0)NR9R9 o -C(=O)R10; Ti, T2 y T4 son hidrógeno; y T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; En una duodécima modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es heteroarilo o -C(=0)OR5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6.
R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2 , -CN, -N02( -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3 , -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0)R10, -OC(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)0R14, -0CF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R1 , NR1S (O) 2CF3, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C(=0)0R14 y -NR14S (02) R14 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)OH, -C(=0)0R14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14 , -S (O) 2NR14R14 , -NR14S (O) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR1C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14 y -NR1S (02) R14 , =0 y arilalquilo ; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -0CHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, - C(=0)NR1R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR1S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S (02)R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)0R10, -C(=0)NR9R9 o -C(=0)R10; Ti, T2 y T4 son hidrógeno; y T3 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; En una décimo tercera modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es heteroarilo o -C(=0)OR5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6.
R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2 , -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)0R10, - OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C(=O)R10( -NR9C(=0)H, -NR9C ( =0) R10 , -OC(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , -NR14S (O) 2CF3 , C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, ^NR14C(=0)0R14 y -NR14S (02) R14 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C ( =0) OR14 y - NR14S(02)R , =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14R14 , -NR14R14 , -S(0)2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C ( =0) OR1 , -NR14S(02)R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)OR10 o -C (=0) NR9R9; i, T2 y T4 son hidrógeno; y T3 es hidrógeno o alquilo.
En una décimo cuarta modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es un arilo de 5 ó 6 miembros, una arilalquilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros o -C(=0)OR5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6.
R5 es alquilo o arilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0)R10, -OC(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2 , -CN, -NO2, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -0CF3, -OCHF2, -OR14, - OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , NR14S(0)2CF3 -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C ( =0) R14 , -OC(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S (02) R14 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (O) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14 y -NR1S (02)R14, =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3/ -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14 , -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S (02 ) R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo,' halo, -CN, -C(=0)OR10, -C(=0)NR9R9 o -C(=O)R10; Ti, T2 y T4 son hidrógeno; y T3 es hidrógeno o alquilo.
En una décimo quinta modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es un arilo de 5 ó 6 miembros, una arilalquilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es heteroarilo de 5 a 6 miembros o -C(=0)OR5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6.
R5 es alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6.
R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2/ -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -0R10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9( -NR9S(0)2CF3, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0)R10, -OC(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , NR1S(0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1C ( =0) R14 , -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S (02) R14 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R , y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=Q)NR1 R14, -NR1 R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1 C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1 R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR1 C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)0R14 y -NR1 S (02 ) R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo . y heteroarilo; R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)OR10 o -C (=0) NR9R9; Ti, T2 y T4 son hidrógeno; y T3 es hidrógeno o alquilo.
En una décimo sexta modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH o N R1 es fenilo, bencilo, benzoxazolilo, piperidinilo o pirimidinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es piridinilo, pirimidinilo o -C(=0)0R5, en el que el piridinilo y pirimidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6.
R5 es alquilo; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2 , -CN, -N02, -C(=0)0H, C(=0)0R10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3 , -C(=O)R10( -NR9C(=0)H, NR9C(=0)R10, -0C(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, ,-CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , NR14S(0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C ( =0) R14 , -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C(=0)0R14 y -NR14S (02) R14 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)OR14, -0CF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R1 , -NR14S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, - NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S(02)R14, =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10 , y el heteroarilo contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, het'erociclilalquilo , halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R1 , -NR14S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1 C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S (02) R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)OR10 o -C (=0) NR9R9; TI, T2 y T4 son hidrógeno; y T3 es hidrógeno o alquilo.
En una décimo séptima modalidad del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente v f aceptable del mismo, en la que el compuesto se selecciona de entre uno de los ejemplos.
Para cada una de las modalidades descritas en esta solicitud, pueden seleccionarse valores adicionales y más particulares de los términos que se usan en cada una de las modalidades de entre las definiciones siguientes; estos valores pueden usarse individualmente en cualquiera de las modalidades o en cualquier combinación. Se advierte que para cualquiera de las apariciones de "=0", éstas pueden usarse con la acomodación adecuada en la estructura de enlace en ese sitio como apreciarán los expertos en la técnica.
El heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo que se usan en cada aparición pueden contener cada uno de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S.
Para cada una de las modalidades descritas en esta solicitud, pueden seleccionarse valores adicionales y más particulares de los términos que se usan en cada una de las modalidades de entre las definiciones siguientes; estos valores pueden usarse individualmente en cualquiera de las modalidades o en cualquier combinación. Se advierte que para cualquiera de las apariciones de "=0" , éstas pueden usarse con la acomodación adecuada en la estructura de enlace en ese sitio como apreciarán los expertos en la técnica.
El heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo que se usan en cada aparición pueden contener cada uno de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo constituido por los compuestos, ejemplificados en los ejemplos .
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo u, opcionalmente , en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o uno o más agente (s) adicional (es) , por ejemplo, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagon o fragmentos del mismo.
En una modalidad del tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, II (y) o II (z) como se ha definido anteriormente, solo u, opcionalmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o uno o más agente (s) adicional (es) , por ejemplo, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagon o fragmentos del mismo.
En otra modalidad del tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos ejemplificados en los Ejemplos, solo u, opcionalmente, en combinación con un vehículo f rmacéuticamente aceptable y/o uno o más agente (s) adicional (es) , por ejemplo, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón o fragmentos del mismo.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos para modular la actividad del receptor acoplado a protelna G GPR119 que comprenden administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un agente terapéutico de otro tipo.
En una modalidad del cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir, modular o tratar la progresión o la aparición de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor acoplado a protelna G GPR119 que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, con necesidad de prevención, modulación o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un agente terapéutico de otro tipo.
Ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con la actividad del receptor acoplado a proteína G GPR119 que pueden prevenirse, modularse o tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización retardada, ateroesclerosis y sus secuelas, funcionamiento cardiaco anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurogenerativa, trastornos lipidíeos, demencia y discapacidad cognitiva, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa VIH y glaucoma.
En otra modalidad del cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir, modular o tratar la progresión o la aparición de diabetes, hiperglucemia, obesidad, dislipidemia, hipertensión y alteración cognitiva, que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, con necesidad de prevención, modulación o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un agente terapéutico de otro tipo.
En otra modalidad del cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir, modular o tratar la progresión o la . aparición de diabetes, que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, con necesidad de prevención, modulación o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz dé un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un agente terapéutico de otro tipo .
En otra modalidad del cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir, modular o tratar la progresión o la aparición de hiperglucemia, que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, con necesidad de prevención, modulación o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un agente terapéutico de otro tipo.
En otra modalidad del cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir, modular o tratar la progresión o la aparición de obesidad, que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, con necesidad de prevención, modulación o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un agente terapéutico de otro tipo .
En otra modalidad del cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir, modular o tratar la progresión o la aparición de dislipidemia, que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, con necesidad de prevención, modulación o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un agente terapéutico de otro tipo.
En otra modalidad del cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir, modular o tratar la progresión o la aparición de hipertensión, que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, con necesidad de prevención, modulación o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente v invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un agente terapéutico de otro tipo.
En otra modalidad del cuarto aspecto, la presenté invención se refiere a un producto formulado en la que la formulación seleccionada se fabrica por combinación de (a) un compuesto de fórmula I (usando cualquiera de las modalidades de compuestos enumeradas en el presente documento) y (b) un inhibidor de dipeptidil peptidasa-IV (DPP4) (por ejemplo, un miembro seleccionado de entre saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina y alogliptina) .
La presente invención puede realizarse en otras formas especificas sin apartarse del espíritu o de los atributos esenciales de la misma. Esta invención también comprende todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención destacadas en el presente documento. Se entiende que todas y cualquiera de las modalidades de la presente invención se puede (n) tomar en conjunción con cualquier otra modalidad para describir modalidades adicionales de la presente invención. Además, cualesquiera elementos de una modalidad pueden combinarse con todos y cualquiera de otros elementos de cualquiera de las modalidades para describir modalidades adicionales.
DEFINICIONES Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos . Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas . En la técnica se conoce bien como preparar formas ópticamente •activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares pueden también estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se pretenden todas las formas quirales, diaestereómericas , racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica específica.
Un enantiómero de un compuesto de fórmula I puede presentar una actividad superior en comparación con el otro. De este modo, se considera que todas las estereoquímicas son parte de la presente invención. Si se precisa, la separación del material racémico puede lograrse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una columna quiral o mediante una resolución usando un agente de resolución, tal como cloruro camfónico como en Young, S.D. y col., Antijnicrojbial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995) .
En la medida que los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos puedan existir en su forma tautomérica, todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
El término "sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos cualquiera en el anillo o el átomo designado está reemplazado con uña selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo anular o del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0) , entonces están reemplazados 2 hidrógenos en el átomo.
Cuando una variable (por ejemplo R4) , aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con (R4)m y m es 0 a 3 , entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R4, y R4 se selecciona independientemente en cada aparición de entre la definición de R4. Además, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo por medio del cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido por medio de cualquier átomo de tal sustituyente. Sólo son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que "alquilo" incluya grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que contengan 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 10 carbonos, más preferentemente 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4 -dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4 -trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de los mismos de cadena ramificada, y similares, así como tales grupos pueden opcionalmente incluir 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl, o í, o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi , alquenil, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi , amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi , heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi , ariloxialquilo, alquiltio, arilalquitio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo, y/o alquiltio .
A no ser que se indique lo contrario, el término "alquenilo" , tal como se usa en el presente documento, por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos, y más preferentemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4 , 8 , 12-tetradecatrienilo, y similares, y los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 substituyentes , a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente documento.
A no ser que se indique lo contrario, el término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos, y más preferentemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen un triple enlace en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3 -undecinilo, -dodecinilo, y similares, y los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 substituyentes , a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi,' alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi , alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente documento.
A no ser que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" tal como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 10 anillos, preferentemente de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono . formando el anillo, preferentemente de 3 al5 carbonos, más preferentemente de 3 a 10 carbonos formando el anillo, y los cuales pueden estar a 1 o 2 anillos aromáticos tal como se describe para arilo, los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo, cualquiera de tales grupos pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo.
Cuando los grupos alquilo, tal como se definen anteriormente, tienen enlaces sencillos para unirse a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se . denominan grupos "alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se define anteriormente para "alquilo" .
Cuando los grupos alquenilo tal como se definen anteriormente y los grupos alquinilo tal como se definen anteriormente, respectivamente, tienen enlaces sencillos para unirse a dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno" , respectivamente, y pueden opcionalmente estar sustituidos tal como se define anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo" .
"Halo" o "halógeno" tal como se usa en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo; y se pretende que "haloalquilo" incluya los grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada, por ejemplo, CF3, que tengan el número específico de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo, CvFWi donde v = l a 3 y w = l a (2v+l) ) .
A no ser que se indique lo contrario, el término "arilo" tal como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 10 átomos de carbono en la porción anular (tales como fenilo o naftilo, que incluye 1-naftilo y 2-naftilo) y puede incluir opcionalmente de 1 a 3 anillos adicionales condensados a un anillo carbocíclico o a un anillo heterocíclico (tales como anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 sustituyentes , por ejemplo, hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi , hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido, en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo, o cualquiera de los otros compuestos de arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ammocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi , alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino, o arilsulfonaminocarbonilo, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente documento .
A no ser que se indique lo contrario, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi", tal como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.
A no ser que se indique lo contrario, el término "amino", tal como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes , los cuales pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Además, los sustituyentes amino pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil--l-piperazinilo, 4 -arilalquil- -1-piperazinilo, 4-diarilalquil-l-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi .
A no ser que se indique lo contrario, el término "alquiltio inferior" , "alquiltio" , "ariltio" o "aralquiltio" , tal como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de azufre.
A no ser que se indique lo contrario, el término "alquilamino inferior" , "alquilamino" , "arilamino" o "arilalquilamino" , tal como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "heterociclilo" o "sistema heterocíclico" signifique un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico de 4 a 14 miembros, el cual está saturado o parcialmente insaturado y el cual está constituido por átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por N, NH, O y S e incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente . se condensa a un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido con su grupo lateral a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado . Es preferente que cuando el número total de átomos de S y de O en el heterociclo exceda de 1, estos heteroátomos no sean entonces adyacentes uno a otro.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a, pirrolidonilo, 4-piperidonilo, cromanilo, decahidroquinolinilo, dihidrofuro [2 , 3 -b] tetrahidrofurano, indolinilo, isocromanilo, isoindoliniloctahidroisoquinolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piranilo, dihidropiranilo, 1 , 4 -dioxanilo y 1 , 3 -dioxanilo . También están incluidos compuestos de anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique un anillo estable aromático heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, constituido por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por N, 0 y S y de naturaleza aromática.
Ejemplos de heteroarilos son ??-indazol, 2H, 6H- 1,5,2 -ditiazinilo, indolilo, 4aH-carbazol , 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5 , 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3 -b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo,. isoquinolinilo (benzimidazolilo) , isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, napftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinyl, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, pirazolotriazinilo, piridazinilo, piridooxazol , piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H- quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5- tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3 - triazolilo, 1, 2 , 4- triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. En otro aspecto de la invención, ejemplos de heteroarilos son indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo , benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolotriazinilo, piridazinilo, peridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo.
El término "heterociclilalquilo" , tal como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos heterociclilo, tal como se han definido anteriormente, unidos por medio de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena de alquilo.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo", tal como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, unido por medio de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena de alquilo, alquileno , o alquenileno, tal como se han definido anteriormente.
El término "ciano" , tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo CN.
El término "nitro" , tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -N02 El término "hidroxi" , tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo OH.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance de un juicio médico cabal, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, que corresponda a una relación razonable entre beneficio y riesgo.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto progenitor se modifica fabricando sales de ácidos o de bases del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácidos minerales de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílieos ; y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor que se forma, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las que se derivan de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales que se preparan a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor que contiene un resto ácido o básico, mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente son preferentes medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . La lista de las sales adecuadas se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985) , la divulgación de las cuales se incorpora en el presente documento mediante referencia .
Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y del espíritu de la invención.
El término "prof rmacos", tal como se emplea en el presente documento, incluye los ésteres y carbonatos que se forman haciendo reaccionar uno o más hidroxilos de compuestos de fórmula I con agentes acilantes sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos , benzoatos y similares.
Son bien conocidos en la técnica diversas formas de profármacos y se describen en: a) Wermuth, C.G. y col., The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulo 31, Academic Press (1996) ; b) Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed. Elsevier (1985) ; c) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen y col., Ed. Harwood Academic Publishers (1991) ; y d) Testa, B. y col., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003) .
Las referencias se incorporan al presente documento por referencia, particularmente en lo que se refiere a la descripción de profármacos.
Además, los compuestos de fórmula I son, después de su preparación, preferentemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 99% de un compuesto de fórmula I (compuesto "sustancialmente puro"), el cual después se usa o se formula como se describe en el presente documento. Tales compuestos "sustancialmente puros" de fórmula I se contemplan también en el presente documento como parte de la presente invención .
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en mezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo cualquiera de los sustituyentes R y/o mostrar polimorfismo. . Por consiguiente, el compuesto de fórmula I puede existir en formas enantiómeras o diastereómeras o en mezclas de las mismas. Los procedimientos de preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos , se pueden separar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccional .
La invención también incluye compuestos de la invención etiquetados isotópicamente, en los que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se halla habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1:LC, 13C y 14C, cloro, tales como 36C1, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos de la invención etiquetados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución hística de sustratos y/o fármacos. Los isótopos radiactivos tritio, 3H, y carbono-14, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección preparados. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida incrementada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, y así se puede ser preferente en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como nC, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores.de sustrato.
Los compuestos etiquetados isotópicamente de la invención pueden generalmente prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo etiquetado isotópicamente en lugar del reactivo no etiquetado empleado en caso, contrario.
"Compuesto estable" y "estructura estable" significan indicar un compuesto que es suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se pretende que la presente invención realice compuestos estables.
Se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos para modular el GPR119 o tratar o prevenir eficazmente diversos trastornos.
Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" abarca el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) prevenir que el estado de enfermedad tenga lugar en un mamífero, en particular cuando el mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero todavía no se ha diagnosticado que lo tenga; (b) modular el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo, (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad.
SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por medio de una serie de rutas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos descritos a . continuación, conjuntamente con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la técnica. Los procedimientos preferentes incluyen, pero no están limitados a, los descritos a continuación. Todas las referencias citadas en el presente documento se incorporan en su totalidad mediante referencia en lo que se refiere al objeto relevante referenciado en la citación .
Los compuestos novedosos de fórmula I pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se efectúan. Además, en la descripción de los procedimientos de síntesis descritos a continuación, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo el disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de procesamiento, se eligen por ser las condiciones estándar para esa reacción, lo que debe ser fácilmente reconocido por un experto en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la presente funcionalidad en diversas porciones de la molécula del documento debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. No todos los compuestos de fórmula I y que se incluyen en una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los procedimientos descritos. Tales restricciones a los sust i tuyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente aparentes para un experto en la técnica y se deben usar procedimientos alternativos.
Esquema de reacción Pueden prepararse compuestos de fórmula I mediante procedimientos representados en el Esquema de reacción 1. El intermedio 1, obtenido a partir de fuentes comerciales, puede hacerse reaccionar con R^X (donde R1 distinto de H es como se ha definido con respecto a la fórmula I y X es un haluro) en presencia de un ligando, tal como 8-hidroxiquinolina, Cul y una base, tal como K2C03, en un disolvente adecuado, tal como DMF, DMSO, etc., a una temperatura elevada, proporcionando el intermedio 2. La escisión del grupo bencilo del intermedio 2 puede realizarse usando los procedimientos conocidos en la técnica, tales como hidrogenólisis catalizada por paladio. El intermedio 3 puede alquilarse después con el intermedio 4, el cual puede prepararse por reacción de los alcoholes correspondientes con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base, tal como K2C03, a una temperatura elevada. Los alcoholes anteriores están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante muchos procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica (ejemplos típicos pueden encontrarse en Sandler, S. y col., Organic Functional Group Preparations, Vol. I (Academic Press, Inc., 1983)). La eliminación del grupo protector del intermedio 5 puede llevarse a cabo con los reactivos apropiados, bien conocidos por los expertos en la técnica (para detalles específicos véase Greene y col., Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Inc., 1991)). El producto desprotegido puede tratarse después con R2X (donde R2 se define como en la fórmula I y X es un grupo saliente, tal como haluro, mesilato, triflato, etc.), el cual está disponible en el mercado o puede prepararse mediante muchos procedimientos conocidos en la técnica, en una serie de condiciones rutinarias para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula I. Alternativamente, el intermedio 6 puede también hacerse reaccionar con isociatos o isotiocianatos en presencia de una base, tal como Et3N, proporcionando los compuestos de fórmula I.
Esquema de reacción 2 Compuestos de fórmula I en los que Y se define como S, S (=0) o S (0)2 pueden prepararse mediante procedimientos representados en el Esquema de reacción 2. La halogenación del intermedio 3 generado como se describe en el Esquema de reacción I puede llevarse a cabo con P0Br3, PBr3 o POCl3 usando las condiciones conocidas por un experto en la técnica. La piridona halogenada puede después hacerse reaccionar con el intermedio 8, el cual puede prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en el documento de patente de Estados Unidos N° . 6,556,384 Bl (Owen, D. y col.) incorporado por referencia al presente documento en lo que se refiere a estas preparaciones, en presencia de una base, tal como NaH, proporcionando el intermedio 9. La oxidación del intermedio 9 con un oxidante, tal como mCPBA, en un disolvente adecuado, tal como CH2C12, proporciona el intermedio 10 y el intermedio 11. Se puede continuar transformando el intermedio 9, el intermedio 10 o el intermedio 11 en compuestos de fórmula I siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 1, sustituyendo el intermedio 5 por el intermedio 9, 10 ó 11.
Esquema de reacción 3 Pueden prepararse compuestos de fórmula I en la que Y se define como NR3 mediante procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 3. El intermedio 7, preparado como se describe en el Esquema de reacción 3, puede hacerse reaccionar con el intermedio 12, el cual está disponible en el mercado o puede prepararse mediante los procedimientos conocidos por un experto en la técnica, en presencia de un catalizador, tal como Pd (P(tBu)3)2, y una base, tal como NaOtBu, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, proporcionando el intermedio 13. Se puede después continuar elaborando el producto hasta compuestos de fórmula I, usando los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de reacción 1, sustituyendo el intermedio 5 por el intermedio 13.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en la que Y se define como - (R3) - pueden también prepararse mediante procedimientos similares a los proporcionados en el Esquema de reacción 3. Estos compuestos de la invención pueden obtenerse alternativamente mediante tratamiento de los compuestos de fórmula I, en la que R3 = H, con un electrófilo adecuado R3X (donde X es un haluro, mesilato, triflato, etc.) en presencia de una base, tal como K2C03/ CsC03, NaOtBu, etc.
Esquema de reacción 4 I Intermedio IB Alternativamente, compuestos de fórmula I pueden sintetizarse mediante procedimientos representados en el Esquema de reacción 4. El intermedio 14, obtenido a partir de fuentes comerciales, puede hacerse reaccionar con el intermedio 15, el cual está disponible en el mercado o puede generarse mediante muchos procedimientos reconocidos fácilmente por un experto en la técnica (ejemplos típicos pueden encontrarse en Sandler, S. y col., Organic Functional Group Preparations , Vol . I (Academic Press, Inc., 1983)), en presencia de una base, tal como NaH, proporcionando el intermedio 16. La hidrólisis del intermedio 16 puede llevarse a cabo mediante tratamiento con DABCO en presencia dé una base, tal como K2C03, en dioxano/agua a una temperatura elevada. Después, puede hacerse reaccionar el intermedio 17 con R3^ (donde R1 se define con respecto a la fórmula I y X es un haluro) en presencia de un ligando, tal como 8-hidroxiquinolina, Cul y una base, tal como K2C03, en un disolvente adecuado, tal como DMF, DMSO, etc., a una temperatura elevada, proporcionando el intermedio 18. El intermedio 18 se puede continuar transíorinando en compuestos de fórmula I siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de reacción 1, sustituyendo el intermedio 5 por el intermedio 18.
Esquema de reacción 5 Pueden prepararse compuestos de fórmula I mediante procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 5. El intermedio 3 generado como se describe en el Esquema de reacción I puede hacerse reaccionar con el intermedio 19, el cual está disponible en el mercado o puede fabricarse mediante muchos procedimientos fácilmente reconocidos por un experto en la técnica (pueden encontrarse ejemplos típicos en Sandler, S. y col., Organic Functional Group" Preparations, Vol. I (Academic Press, Inc., 1983)), mediante la reacción de Mitsunobo proporcionando el intermedio 20, el cual puede convertirse a la fórmula I usando los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de reacción 1, sustituyendo el intermedio 5 por el intermedio 20.
Esquema de reacción 6 Alternativamente, pueden sintetizarse compuestos de fórmula I como se proporciona en el Esquema de reacción 6. El intermedio 21, obtenido a partir de fuentes comerciales, puede hacerse reaccionar con el intermedio 4 preparado como se describe en el Esquema de reacción 1 dando el intermedio 22. La hidrólisis del intermedio 22 puede lograrse mediante tratamiento con DABCO en presencia de una base, tal como K2C03, en dioxano/agua a una temperatura elevada. Después, puede hacerse reaccionar el intermedio 23 con I^X (donde R1 se define con respecto a la fórmula I y X es un haluro) en presencia de un ligando, tal como 8-hidroxiquinolina, Cul y una base, tal como K2C03/ en un disolvente adecuado, tal como DMF, DMSO, etc., a una temperatura elevada, proporcionando el intermedio 24. El intermedio 24 se puede continuar transformando en compuestos de fórmula I siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de reacción 1, sustituyendo el intermedio 5 por el intermedio 24.
Esquema de reacción 7 R)_NH¡ Intermedio 25 Intermedio 27 Pueden también prepararse compuestos de la fórmula I mediante procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 7. El intermedio 25 (R1-NH2, donde R1es como se define en la fórmula I) , el cual está disponible en el mercado o puede fabricarse mediante procedimientos reconocidos por un experto en la ténica, puede convertirse en formamidina, intermedio 26, en un procedimiento de dos etapas descrito por Donetti, A. y col., J". Med. Chem. , 27:380 (1984) . El intermedio 26 puede hacerse reaccionar con malonato de dimetilo proporcionando el intermedio 27, usando los procedimientos de la literatura (J. Med. Chem. , 45:3639 (2002) ) . Después, el intermedio 27 se puede continuar transformando en compuestos de fórmula I siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 1, sustituyendo el intermedio 3 por el intermedio 28.
Esquema de reacción 8 Pueden prepararse compuestos de fórmula I en los que R21 se define como H e Y como -O-, mediante procedimientos representados en el Esquema de reacción 8. El intermedio 28, obtenido a partir de fuentes comerciales, puede hacerse reaccionar con R^C (donde R1 diferente a H es como se define como respecto a la fórmula I, y X es un haluro) en presencia de un ligando tal como 8 -hidroxiquinolina, Cul y una base, tal como K2C03, en un disolvente adecuado, tal como DMF, DMSO, etc., a una temperatura elevada proporcionando el intermedió 29 (alternativamente, se puede hacer reaccionar con R1X (donde R1 diferente a H es como se define con respecto a la fórmula I, y X es un haluro) en presencia de una base tal como NaH en un disolvente adecuado, tal como DMF, DMSO, etc., a temperatura elevada) . La escisión del grupo metoxi del intermedio 29 puede realizarse usando los procedimientos conocidos en la técnica, tales como hidrólisis mediante NaOH.
El intermedio 30 puede alquilarse después con el intermedio 4, el cual puede prepararse por reacción de los alcoholes correspondientes con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base, tal como K2C03, a una temperatura elevada. Los alcoholes anteriores están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante muchos procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica (ejemplos típicos pueden encontrarse en Sandler, S. y col., Organic Functional Group Preparations , Vol . I (Academic Press, Inc., 1983)). La eliminación del grupo protector del intermedio 31 puede llevarse a cabo con los reactivos apropiados, bien conocidos por los expertos en la técnica (para detalles específicos véase Greene y col., Protecting Groups in Organic Synthesis (John iley & Sons Inc., 1991)). El producto desprotegido puede tratarse después con R2X (donde R2 se define como en la fórmula I y X es un grupo saliente, tal como haluro, mesilato, triflato, etc.), el cual está disponible en el mercado o puede prepararse mediante muchos procedimientos conocidos en la técnica, en una serie de condiciones rutinarias para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula I. Alternativamente, el intermedio 32 puede también hacerse reaccionar con isociatos o isotiocianatos en presencia de una base, tal como Et3N, proporcionando otros compuestos de fórmula I .
Esquema de reacción 9 Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula I en la que R21 se define como H e Y como -O- mediante procedimientos representados en el Esquema de reacción 9. El intermedio 30 puede después alquilarse con el intermedio 33, el cual puede prepararse mediante reacción de los alcoholes correspondientes con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base, tal como K2QO3, a temperatura elevada. Los alcoholes anteriores están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante muchos procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica (ejemplos típicos pueden encontrarse en Sandler, S. y col., Organic Functional Group Preparations, Vol. I (Academic Press, Inc., 1983)) proporcionando compuestos de fórmula I.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula I, en la que R21 se define como halógeno e Y como -0- por procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 10. El intermedio 34, obtenido a partir de fuentes comerciales, puede hacerse reaccionar con el intermedio 35, el cual está también disponible comercialmente o puede fabricarse por muchos métodos fácilmente reconocibles por un experto en la técnica (pueden encontrarse ejemplos típicos en Sandler, S. y col., Organic Functional Group Preparations, Vol. I, Academic Press, Inc. (1983)) en presencia de una base tal como NaH, en un disolvente adecuado, tal como DMF, EMSO, etc., a una temperatura adecuada, proporcionando el intermedio 36. La condensación del intermedio 36 con ????2 (donde R1 diferente a H es como se define con respecto a la fórmula I) proporcionando el intermedio 37. El tratamiento del intermedio 37 con POX3 a una temperatura elevada proporciona el intermedio 38. La eliminación del grupo protector del intermedio 39 puede llevarse a cabo con los reactivos apropiados conocidos por los expertos en la técnica (para detalles específicos, véase Greene, T.W. y ' col., Prtecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1991) ) . El producto desprotegido puede después tratarse con el agente alquilante R2Z (donde R2 se define como en la fórmula I y Z es un grupo saliente, tal como haluro, mesilato, triflato, etc.), el cual está disponible en el mercado o puede prepararse mediante muchos procedimientos conocidos en la técnica, en una serie de condiciones rutinarias para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula I. Alternativamente, el intermedio 39 puede también hacerse reaccionar con isociatos o isotiocianatos en presencia de una base, tal como Et3N, proporcionando los compuestos de fórmula I.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula I en la que Y se define como -O- y R21 como C , aminas, alcoxis, alquilos, arilos, alquenos o alquinos, mediante procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 11. El intermedio 40a puede después acoplarse con CuC , aminas, alcoholes, ácidos borónicos disponibles comercialmente mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica, en diversas condiciones rutinarias para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica proporcionando compuestos de fórmula I.
Esquema de reacción 11 o Esquema de reacción Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula I en la que Y se define como -O- y R21 como ásteres y amidas mediante procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 12. El intermedio 41, obtenido a partir de fuentes comerciales, puede hacerse reaccionar con cloruro de arildiazonio, el cual está también disponible en el mercado, y seguido del cierre térmico del anillo, proporcionando el intermedio 42 (pueden encontrarse ejemplos típicos en Schober, B.D., J. Heterocyclic Chem., 26:169 (1989)) . El intermedio 42 puede alquilarse después con el intermedio 4, el cual puede prepararse por reacción de los alcoholes correspondientes con cloruro de metanosulfonilo , en presencia de una base, tal como K2C03, a una temperatura elevada. Los alcoholes anteriores están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante muchos procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica (ejemplos típicos pueden encontrarse en Sandler, S. y col., Organic Functional Group Preparations , Vol . I (Academic Press, Inc., 1983)) . La eliminación del grupo protector del intermedio 43 puede llevarse a cabo con los reactivos apropiados, bien conocidos por los expertos en la técnica (para detalles específicos véase Greene y col., Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Inc.,, 1991)) . El producto desprotegido intermedio 44 puede tratarse después con R2X (donde R2 se define como en la fórmula I, y X es un grupo saliente, tal como haluro, mesilato, triflato, etc.), los cuales están disponibles comerc ialmente o pueden prepararse mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica, en diversas condiciones rutinarias para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula I, como el intermedio 45. Alternativamente, el intermedio 44 puede también hacerse reaccionar con isocianatos o isotiocianatos en presencia de una base, tal como Et3N proporcionando los compuestos de fórmula I como el intermedio 45. La elaboración adicional del intermedio 45 con aminas comercialmente disponibles a una temperatura elevada puede proporcionar compuestos alternativos de fórmula I.
Esquema de reacción 13 Intermedio 30 Intermedio 46 Intermedio 47 Intermedio 48 oxidación Intermedio 49 Intermedio SO Compuestos de fórmula I en los que Y se define como S, S (=0) o S (0)2 pueden prepararse mediante procedimientos representados en el Esquema de reacción 13. La halogenación del intermedio 30 generado como se describe en el Esquema de reacción 10 puede llevarse a cabo con P0Br3, PBr3 o P0C13 usando las condiciones conocidas por un experto en la técnica. El intermedio 46 halogenado puede después hacerse reaccionar con el intermedio 47, el cual puede prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en el documento de patente de Estados Unidos N° . 6,556,384 Bl (Owen, D. y col.) en presencia de una base, tal como NaH, proporcionando el intermedio 48. La oxidación del intermedio 48 con un oxidante, tal como mCPBA, en un disolvente adecuado, tal como CH2CI2 , proporciona el intermedio 49 y el intermedio 50. Se puede continuar transformando el intermedio 48, el intermedio 49 o el intermedio 50 en compuestos de fórmula I siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 8, sustituyendo el intermedio 31 por el intermedio 48, 49 ó 50. Esquema de reacción 14 I ntermed lo 46 Intermed ¡o 51 Intermedio 52 Pueden prepararse compuestos de fórmula I en la que Y se define como -N(R7)- mediante procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 14. El intermedio 46, preparado como se describe en el Esquema de reacción 13., puede hacerse reaccionar con el intermedio 51, el cual está disponible en el mercado o puede prepararse mediante los procedimientos conocidos por un experto en la técnica, en presencia de un catalizador, tal como Pd (P(tBu)3)2, y una base, tal como NaOtBu, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, proporcionando el intermedio 52. Se puede después continuar elaborando el producto hasta compuestos de fórmula I, usando los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de reacción 8, sustituyendo el intermedio 31 por el intermedio 52.
Alternativamente, pueden prepararse también compuestos de fórmula I en la que Y se define como -N(R7)-, mediante tratamiento de los compuestos de fórmula I en la que R7 = H con un electrófilo adecuado¡ R7X (donde X es un haluro, mesilato, triflato, etc.) en ¡presencia de una base, tal como K2C03, CsC03, NaOtBu, etc.
ABREVIATURAS Las abreviaturas siguientes se emplean en los Ejemplos y en las demás secciones del presente documento: EtOAc = acetato de etilo DMF = dimetilformamida THF = tetrahidrofurano K2C03 = carbonato de potasio Na2C03 = carbonato de sodio MgS04 = sulfato de magnesio Si02 = dióxido de silicio CH2C12 = cloruro de metileno MeOH = metanol HC1 = ácido clorhídrico Cs2C03 = carbonato de cesio KOH = hidróxido de potasio DME = 1 , 2-dimetoxietano Pd(dppf ) Cl2 = [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) t-BuONa = terc-butóxido de sojdio Pd2(dba)3 = tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) TFA = ácido trifluoroacético BINAP = rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo DABCO = 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano mCPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico min = minuto (s) h o hr = hora(s) mL o ml = mililitro g = gramo ( s) mg = miligramo (s) mmol = milimol(es) EMBR = espectroscopia de masas de baja resolución RMN = resonancia magnética nuclear EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos se ofrecen como ilustración de un alcance parcial y de modalidades particulares de la invención, y no pretende:jn limitar el alcance de la invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos j tienen sus significados habituales y convencionales, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos en el presente documento se han preparado, aislado caracterizado usando los Esquema de reaccións de reacción y otros procedimientos divulgados en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos.
EJEMPLO 1 Preparación de trar.s-2-metil-4- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-4 -iloxi) piperidin-1-carboxilato de Etapa A. Preparación 4-hidroxi-2-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de 2-metil-4 -oxopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (727 mg, 3,41 mmol, Small Molecules Inc.) en MeOH (6,0 mi) a 0 °C se añadió borohidruro de sodio (193 mg, 5,11 mmol, Aldrich) en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó de forma continua durante otras 2,5 h. Se inactivo la mezcla resultante con solución de NH4C1 acuoso saturado y se evaporó a presión reducida para eliminar el MeOH, seguido dé extracción con CH2C12 (3X) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (745 mg) en forma de un aceite pegajos'o incoloro, el cual se usó sin purificación adicional. i Etapa B. Preparación de 2-metil-4- (metilsulfoniloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una mezcla de 4-hidrpxi-2-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (745 mg, 3,4.6 mmol) y trietilamina (0,965 mi, 6,92 mmol, EMD) en CH2C12 (20,0 mi) a 0 °C se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,324 mL, 4,15 mmol, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min y a temperatura ambiente durante 3 h y después se inactivo con solución de HC1 0,5N La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (2X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-100% EtOAc en hexano) dancio tanto isómeros cis como trans de 4-hidroxi-2-metilpiperidijna-l-carboxilato de tere-butilo (isómero cis, 498,1 mg, sólido blancuzco, 49%; isómero trans, 146,4 mg, aceite incoloro, ll%) . Las estructuras se asignaron en base a NOE ID de RMN.
Etapa C. Preparación de 4- (benciloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) piridin}2 (1H) -ona Una mezcla de 4 -benciloxi-2 (1H) -piridona (6,87 g, 34,1 mmol, Aldrich), 4-bromofenilmetilsulfona (8,01 g, 34,1 mmol, Combi-Blocks Inc.), yoduro de cobre (I) (1,30 g, 6,82 mmol, Aldrich), 8 -hidroxiquinolina ( 0,99 g, 6,82 mmol, Alfa Aesar) y carbonato de potasio (6,12 g, 44,3 mmol, EMD) en DMSO (100 mi) se calentó a 145 °C durante 6 h, se enfrió hasta I temperatura ambiente y se diluyó con solución acuosa de NH4OH al 10% (50 mi) y EtOAc (100 mi) . La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con H20 y EtOAc dando 8,0 g de producto en bruto en forma de un sólido verdoso. EM (ESI) [M+H+] = 356.
Etapa D. Preparación de 4-hidroxi- (4-(metilsulfonil) fenil) piridin-2 (1H) -ona Una suspensión en agitación de 4- (benciloxi) -1- (4-(metilsulfonil) fenil) piridin-2 (1H) -ona (3,0 g, 8,44 mmol) y paladio sobre carbón activado (1,63 g, 10 % en peso, húmedo, Aldrich) en THF (150 mi) y metanol ( 250 mi) se mantuvo bajo hidrógeno (globo) durante 1 h. La mezcla resultante se purgó con nitrógeno y se diluyó con THF (150 mi) y metanol (50 mi) .
Tras agitar bajo nitrógeno durante 30 min, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de adyuvante de filtración CELITE® 545 y el filtrado se evaporó a presión reducida dando 2,28 g de producto en bruto en forma de un sólido verdoso oscuro. EM(ESI) [M+H+] = 266. j Etapa E. Ejemplo 1 Una mezcla de 4-hidroxi-l- (4- (metilsulfonil) fenil) piridin|2 (1H) -ona (173 mg, 0,652 mmol), cis-2-metil-4- (metilsulfoniloxi) piperidin-l-carboxilato . de tere-butilo (191 mg, 0,652 mmol) y carbonato de potasio (180 mg, 1,304 mmol) en DMF (3,0 mL) se calentó a 140 °C durante 6 h y 100 °C durante toda la1 noche. A la mezcla anterior se añadió adicionalmente carbonato de potasio (90 mg, 1 equiv.) y la reacción se calentó a durante 3 h y después Preparación de cis-2-metil 4- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) -2- oxo-1 , 2 -dihidropiridin-4 - iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (m, 2 H) , 1,89-1,96 (m, ? H) , 1,75-1,84 (m, 1 H) , 1,48 (s, 9 H) , 1,27 (d, J=l , 15 Hz, 3 H) . EM(ESI) [M+H+] 463.
· EM (ESI) [M+H+ ] = 483.
EJEMPLO 4 Preparación de trans-4- (2-metil-l- (5-propilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi) -1- (4- (¡metilsulfonil) fenil) piridin- de acuerdo con proced m entos descr tos en el Ejemplo 3 , Etapa B. Preparación de metanosulfonato de l-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4 -ilo A una solución en agitación de 1- (5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ol (9,2 g, 41,6 mmol), Et3N (12,85 mi, 91 mmol, Aldrich) en CH2C12 (80 mi) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (3,54 mi, 45,7 mmol, Acros) en CH2C12 (20 mi) . Laj mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se lavó con HC1 1N en H20, NaHC03 saturado en H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío proporcionando 11,7 g del producto deseado en forma de un- sólido blancuzco. EM(ESI) [M+H+] = 300.
Etapa C. Preparación de 4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H) -ona Una suspensión en agitación de 4 -hidroxipiridin-2 (1H) -ona (5,23 g, 47,1 mmol, Aldrich) , metanosulfonato de l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ilo (11,7 g, 39,2 mmol), carbonato de potasio (12,5 g, 90,0 mmol, EMD) y DIVISO (48 mi) se calentó a 100 °C durante 3 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (X2) . Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío hasta un sólido marrón. El sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Si02, 100% de EtOAc y después Si02, 10% de MeOH en CH2C12) proporcionando 5,00 g del producto deseado en forma de un sólido blancuzco. i EM(ESI) [M+H+] = 315. \ Etapa D. Ejemplo 5 Una mezcla de 5-bromo-2-metilbenzo [d] oxazol (81 mg, 0,38 mmol) , 4- (1- ( 5-propilpirimidin-2- il) piperidin-4 -iloxi) piridin-2 (1H) -ona (80 mg, 0,25 mmol), quinolin-8-ol (11 mg, 0,076 mmol, Alfa Aesar) , carbonato de potasio (46 mg, 0,33 mmol) , yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,076 mmol, Alfa Aesar) en DMSO (2 mi) se calentó en condiciones de microondas a 160 °C durante 30 min. La mezcla resultante se diluyó con H20 y se extrajo con EtojAc (X2) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron alj vacío hasta un aceite verde. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02, 0 a 5% de MeOH en CH2C12) proporcionando 37 mg del producto deseado en forma de un sólido marrón claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,30 (s, 2 H) 7,81 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=8,78, 2,01 Hz, 1 H) 6,05-6,17 (m, 2 H) 4,74-4,89 (m, 1 H) 4,22-4,34 (m, 2 H) 3,49-3,61 (m, 2 H) 2,71 (s, 3 H) 2,44 (t, J=7,53 Hz, 2 H) 2,00-2,16 (m, 2 H) 1,50-1,75 (m, 4 H) 0,94 (t, J"=7,28 Hz, 3 H) . EM'(ESI) [M+H+] = 446. EJEMPLO 6 Etapa A. Preparación de 5-metoxi-2- (4 - I (metilsulfonil) fenil) piridazin-3 (2H) -ona A una mezcla de 5-metoxipiridazin-3 (2H) -ona (631 mg, 5,00 mraol) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente bajo argón se añadió NaH (240 mg, 6,0 mmol) en tres porciones durante 2 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 1-fluoro- 4- (metilsulfonil) benceno (1,|045 g, 6,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C bajo argón durante 5 i horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron 3 mi de una disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se lavó con solución acuosa de HC1 0,1N, H20 y salmuera. La capa de 8, de n- d, ) , 5- d, 79 ) de 8, de 2- 0- 07 76 ) , = 5- 17 se i concentro después al vacio. El sólido obtenido se disolvió en metanol (2 mi) y se evaporó, dando 9,7 mg del producto en bruto en forma de un sólido canela. EM(ESI) [M+H+] = 350.
Etapa B. Ejemplo 12 ¡ A una mezcla de sal de TFA de 2- (4- (metilsulfonil) fenil) -5- (piperidin-4-iloxi) piridazin-3 (2H) - ona (9,7 mg, 0,02 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente bajo argón se añadió DIPEA (7,7 ul, 0,04 mmol) y 2-cloro-5-etilpirimidina (4,7 mg, 0,03 mmol). La mezcla fenilpiridazin-3 ( 2H) ona A una mezcla de 5-cloro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (207 mg, 1,0 mmol) en DMF (3 mi) a temperatura ambiente bajo argón se añadió K2CO3 (415 mg, 3,0 mmol), y se continuó con la adición de 1- (bromometil) - -metoxibenceno (241 mg, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche . Se añadió agua (25 mi) a la mezcla de reacción y se agitó durante |l hora. El producto se recogió por filtración y se secó durante la noche a presión reducida proporcionando 278 mg (81%) de 5-cloro-2- (4-metoxibencil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona en forma de un sólido canela.
EM(ESI) [M+H+] = 327.
Etapa B. Ejemplo 13 A una mezcla de 4-ho.droxipiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (121 mg, 0,60 mmol) en THF (3 mi) a temperatura ambiente bajo argón se anadió NaH (24 mg , 0,60 mmol) .
Después de agitar a temperatura ambiente bajo argón durante 30 minutos, se añadió 5-cloro-2- (4 -metoxibencil ) - 6 - fenilpirid''azin- 3 ( 2H) -ona (163 mg , 0,50 mmol) . La mezcla de rejacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . Se añadió a la mezcla de reacción. EtOAc 10 mi) y salmuera (10 mi) . Se separaron las capas . La capa orgánica se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto en bruto nitrito de sodio (1,38 g, 20 mmol) en 15 mi de agua. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 30 min.
El análisis por HPLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se usó dirjectamente en la siguiente etapa. Etapa B. Preparación de (E) -dimetil 2- (2- (3 , 4-diclorofenil) hidrazono) -3 -oxopentanodioato A una mezcla de 3-oxopentanodioato de dimetilo (3,48 g, mmol) en etanol (12 mi) y agua (40 mi) a temperatura ambiente se añadió acetato de sodio (12.0 g, 146 mmol), y se continuó con la adición de solución de 3,4-diclorobencenodiazono (20 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se recogió por filtración, después se lavó con agua (~50 mi) y se secó durante la noche a presión reducida proporcionando 6,776 g (93%) de (E) -2- (2- (3,4-diclorofenil) hidrazono) -3 -oxopentanodioato de dimetilo en i forma de un sólido amarillo . j EM (ESI) [M+H+] = 347.
Etapa C. Preparación de ! 1- (3 , 4 -diclorofenil) -4-hidroxi-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo.
Se calentó 2- (2- (3 , 4-diclorofenil) hidrazono) -3 -oxopentanodioato de (?') -dimitilo (6,7 g, 19,3 mmol) en 1, 2 diclorobenceno (20 mi) a 180 °C durante una. noche. Después de enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron 50 mi a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora. El producto se recogió por filtración y se lavó adicionalmente 6,38 (m, 1 H) 7,38 - 7,64 (m, 2 H) 7,75 (dd, ,7=7,91, 2,20 Hz, 1 H) . EM (ESI) 442 (M+H-tBu) EJEMPLO 15 4- (1- (3 , 4 -diclorofenil) -3- (metilcarbamoil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) iperidin-l-carboxilato de tere-butilo Etapa A. Preparación de ¡ácido 4- (1- ( terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1- (3, 4 -diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilico Se añadió a 4- (1- ( terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1- (3 , 4 -diclorofenil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridazin-3- j carboxilato de metilo (Ejemplo 14) (59,8 mg, 0,12 mmol) en THF (2 mi) a temperatura ambiente en argón NaOH 2M (0,18 mi, 0,36 mmol). La mezcla de jreacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche J La mayor parte del producto precipitó. Los disolventes se eliminaron al vacío. Se añadieron 10 mi de agua y lj mi de HC1 1M. El producto se recogió por filtración y se lavó además con agua (3 mi x 2) . Después de secar durante una noche, se obtuvieron 56,7 mg (96%) de ácido 4- (1- ( erc-butoxicarbonil) piperidin-4 - iloxi ) - tl- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-l,j6-dihidropiridazin-3-carboxilico como un sólido blanco. EM (ESI) 428 (M+H-tBu) .
Etapa B. Ejemplo 15 A una mezcla de ácido 4- (1- (terc- butoxicarbonil ) piperidin-4 iloxi) -1- ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 6 -oxo- 1 , 6 -dihidropiridazinij-3-carboxílico (23 mg, 0,047 mmol) en THF (1 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió HOBt (8,0 mg, 0,052 mmol) , EDC (10,01 mg , 0,052 mmol) y estuvo seguido por metilamina 1 M en THF (0,237 mi, 0,237 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche . Se añadieron EtOAc (10 mi) y NaOH 1 N (10 mi) la mezcla de reacción. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (10 mi) salmuera (10 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (columna C18; metanol al 10 a 100% en agua sin TFA) dando 4-(l- (3,4-diclorofenil) -3- (met ilcarbamoil ) - 6 -oxo- 1 , 6 - dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin- 1 - carboxi lato de tere-butilo (10 mg, sólido blanco, 40,9%) . RMN de H (400 MHz , CDC13) d ppm 1, 45 (s, 9 H) 1,78 - 2,05 H) 2,96 (d, J=5,27 Hz , 3 H) 3,43 3,57 (m, 2 H) 3,57 3,72 (m, 2 H) 4,49 - 4,71 (m, 1 H) 6,28 (s, 1 H) 6,58 - 6.69 (m, J-=3,95 Hz, 1 H) 7,46 (dd, 1 H) 7,54 (d, 1 H) 7.70 (d, J=2 , 20 Hz , 1 H) . EM (ESI) 441 (M+H-tBu) .
EJEMPLO 16 4- (3-Carbamoil-l- (3 , 4 -diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo ! El Ejemplo 16 se preparó con un 68,7% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 15 sustituyendo metilamina 1 en THF por amoníaco 0,5 M en dioxano. RMN de XH (400 MHz CDC13) d ppm 1,46 (s, 9 H) 1,77 2,10 (m, 4 H) 3,38 - 3,57 (m, 2 H) 3,57 - 3,73 (m, 2 H) 4,44 - 4,78 (m, 1 H) 5,57 (s, 1 H) 6,30 (s, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 7,51 - 7 , d^ß (m, 1 H) 7,71 (d, J=2,20 Hz, 1 H) . EM (ESI) 427 (M+H-tBu) . j EJEMPLO 17 4- (1- (3 , 4 -Diclorofenil) -3- (hiJdroximetil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo ! A una mezcla de ácido 4- (1- ( erc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1- (3 , 4 -diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 -carboxílic'o (del Ejemplo 15 etapa A) (5 mg, 0,01 mmol) en THF (1 ml) a temperatura ambiente en argón se añadió BH3 1 M en THF (3ll ul, 0,031 mmol). La mezcla de i reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió cuidadosamente metanol (2 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas . Los disolventes se eliminaron aí vacío. Se añadieron EtOAc (10 ml) y NaOH 1 N (10 ml) a la mezcla de reacción. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró I y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (columna C18; metanol al 10 a 100% en agua sin TFA) dando 4- (1- (3 , 4-diclorofenil) -3- (hidroximetil ) -6-oxo- 1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (2,3 mg, goma, 42:,6 %) . RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 1,45 - 1,48 (ra, 9 H) 1,68 - 1,93 (ra, Hz, 2 H) 1,88 - 2,17 (m, 2 H) 2,65 - ¡2,84 (m, 1 H) 3,27 - 3,46 (m, 2 H) 3,55 - 3,76 (m, 2 H) 4 , d - 4,60 (m, 1 H) 4,67 (s, 2 H) 6,08 - 6,35 (m, 1 H) 7,40 - 7,62 (m, 2 H) 7,63 - 7,83 (m, 1 H) . EM (ESI) 414 (M+H-tBu) .
EJEMPLO 18 4- (1- ( erc-Butoxicarbonil)pipéridin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3- Etapa A. Preparación de 4- (metilsulfonil) bencenodiazonio A una mezcla de 4- (metilsulfonil) anilina (3,42 g, 20 mmol) en 10 mi de HC1 concentrado y agua (20 mi) a 0 °C se añadió nitrito sódico (1,38 g, 20 mmol) en 15 mi de agua. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante aproximadamente 30 min. La mezcla de reacción se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa B. Preparación 2- (2- (4- (metilsulfonil) fenil) hidrazono) -3 -pentanodioato dé (E) -dimetilo A una mezcla de 3 -oxopentanodioato de dimetilo (3,48 g, 20 mmol) en etanol (12 mi y agua (40 mi) a temperatura ambiente se añadió acetato sódico (12,0 g, 146 mmol), y estuvo seguido por la ¡ adición de solución de 4- I (metilsulfonil) bencenodiazonio (20 mmol). La mezcla de reacción resultante se agito a temperatura ambiente durante lh. El producto se recogió por filtración, luego se lavó con agua (-50 mi) y se secó durante una noche a presión reducida proporcionando 7,0 g (83%) cié 2- (2- (4- (metilsulfonil) fenil) hidrazono) -3 -pentanodioato (E) -dimetilo como un sólido amarillo. EM (ESI) 357 (M+H) J Etapa C. Preparación de 4-hidroxi-l- (4- (metilsulfonil) i fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo La mezcla de 2- (2- (4- (metilsulfonil) fenil) hidrazono) -3 -pentanodioato de (E) -dimetilo (7,0 g, 19,6 mmol) en 1, 2 diclorobenceno (20 mi) se calentó a 180 °C durante una noche.
Después de enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron 50 mi de agua a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora. El producto se recogió por filtración y se lavó además con 20 mi de agua y metanol (10 mi x 3) , luego se secó durante una noche a presión reducida proporcionando 3,13 g (49,1%) de 4-hidroxi-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo. EM (ESI) 325 (M+H) .
Etapa D. Ejemplo 18 El Ejemplo 18 se preparó con un 12,2% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 14 sustituyendo 4-hidroxi-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo por l-(3,4-diclorofenil) -4 -hidroxi- 6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1,40 - 1,50 (m, 9 H) 1,68 - 1,82 1 H) 1,92 (d, J=3,08 Hz, 3 3,23 - 3,45 (m, 2 H) 3,49 59 (m, 1 H) 3,59 - 3,73 (m, H) 3,82 - 4,03 (m, 3 H) 4,48 - 5,43 (m, 1 H) 6,12 - 6,38 (m, 1 H) 7,38 - 7,64 (m, 2 H) 7,75 (dd, J=7,91, 2,20 Hz , 1 H) .
EM (ESI) 452 (M+H-tBu) .
EJEMPLO 19 4- (1- (4 -Metoxibencil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Etapa A. Preparación de 5-metoxi-2- (4 -metoxibencil] piridazin-3 (2H) -ona A una solución agitada de 5-cloro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (78 mg, 0,618 mmol) en DMF (3 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió 2C03 (256 mg, 1,855 mmol), y estuvo seguido por la adición de 1- (bromometil) -4 -metoxibenceno (149 mg, 0,742 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron EtOAc (20 mi) ? salmuera (30 mi) a la mezcla de reacción. Se separaron las ¡ fases . La fase orgánica se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto bruto (117 mg) (EM (ESI) 247 (M+H) ) se usó directamente en la etapa siguiente .
Etapa B. Preparación de 5-hidroxi-2- (4-metoxibencil) piridazin-3 (2H) -ona A una solución agitada de 5-metoxi-2- (4 -metoxibencil) piridazin-3 (2H) -ona (117 mg, 0,47 mmol) en THF (3 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió NaOH 1M (2,0 mi, 2,0 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C en argón durante un día y se controló por EMCL hasta que se completó la reacción. Se añadieron EtOAc (20 mi) , HC1 1 M (2 i mi) y agua (10 mi) a la mezcla de reacción. Se separaron las 2 H) 6,08 (d, J=2,64 Hz , 1 H) 6,84 (d, J=8,79 Hz, 2 H) 7,36 (d, J"=8,79 Hz , 2 H) 7,51 (d, J=2,64 Hz, 1 H) . EM (ESI) 360 (M+H- tBu) .
EJEMPLO 20 4- (3-Ciano-l- (3 , -diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 iloxi) piperidin-l-carboxilato de terc-buti A una solución agijtada de 4- (3-carbamoil-l- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (ejemplo 16) (9 mg, 0,019 mmol) en THF (1 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió TEA (5,65 mg, 0,056 mmol) , y estuvo seguido por la adición de TFAA (11,73 mg, 0,056 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
El disolvent se eliminó al vacío. El producto bruto se ¡ purificó por HPLC preparativa (columna C18; metanol al 10 a 100% en agua sin TFA) dando 4- (3-ciano-l- (3 , 4-diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (6 mg, sólido blanco, 69,2%) . RMN de XH (400 Hz, CDC13) d ppm 1,47 (s, 9 H) 1, 74 - 1,94 (m, 2 H) 1,92 -2,12 (m, 2 H) 3,32 - 3,55 (m, 2 H) 3,58 - 3,81 (m, 2 H) 4,42 - 4,72 (m, 1 H) 6,26 (s, 1 H) 7,45 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,72 (d, J=2 , EM (ESI) 409 (M+H-tBu) .
EJEMPLO 21 4 - ( 1- (5-Ciclopropilpirimidin-2-il) piperidin-4 -iloxi) -1- (3,4-diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo Etapa A. Preparación de 1- (3 , -diclorofenil) -6-oxo-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo, sal HC1 una solución agitada! Ejemplo 20 (400 mg, 0,860 mmol) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió HC1 4 M en dioxano (1,075 mi, 4,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
Se añadió Et20 (10 mi) a la mezcla de reacción. El producto i sólido se recogió por filtración y se lavó además con éter (5 mi x 2) . Después de secar al vacío durante 2 horas, se obtuvieron 302 mg (96%) de 1- (3 , 4-diclorofenil) -6-oxo-4- (piperidin-4 -iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo, sal HC1 como un sólido blanquecino. EM (ESI) 365 (M+H) .
Etapa B. Ejemplo 21 j A una solución agitada 'de 1- (3 , 4-diclorofenil) -6-oxo-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo HC1 (50 mg, 0,137 mmol) en MP ( temperatura ambiente argón se añadió DIPEA (53 ¡1 mg, 0,411 mmol) y 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (31,7 mg, 0,205 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C en argón durante una noche. Se añadieron 15 mi de EtOAc a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM (~2 mi) y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g que se eluyó con un gradiente de 20 minutos desde EtOAc al 20 a 100%/hexanos. Se obtuvieron 27 mg (38,8%) de 4- (1- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (3 , 4-diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo como un sólido blanco. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0,50 - 0,66 (m, 2 H) 0,82 - 0,98 (m, 2 H) 1,64 - 1,79 (m, 1 H) 1,83 -1,99 (m, 2 H) 1,99 - 2,16 (m, 2 H) 3,60 - 3,90 (m, 2 H) 3,96 - 4,25 (m, 2 H) 4,56 - 4,87 (m, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 7,41 - 7,50 (m, 1 H) 7,50 - 7,60 (m, 1 H) 7,73 (d, J"=2,20 Hz, 1 H) 8,05 - 8,18 (m, 2 H) EM (ESI) 483 ( +H) .
EJEMPLO 22 j 1- (3 , 4 -Diclorofenil) -6-oxo-4-| (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4 - iloxi) -1 , 6-dih!idropiridazin-3 -carbonitrilo Cl El Ejemplo 22 se preparó con un 31% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 sustituyendo 2-cloro-5-propilpirimidina por 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina . RMN Le XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0,93 (t, J=7,47 Hz, 3 H) 1,45 - 1,67 (m, 4 H) 1,81 - 2,00 (m, 2 H) 2,00 - 2,17 (m, 2 H) 2,41 (t| J=7,47 Hz , 2 H) 3,57 - 3,89 (m, H) 4,01 - 4,29 (m, 2 H) ,57 4,79 (m, 1 H) 6,26 6,36 (m, 1 H) 7,38 - 7,50 (m, 1 H) 7,50 - 7,63 (m, 1 H) 7,73 J=2,64 Hz, 1 H) 8,07 - 8,28 (m, 2 H) . EM (ESI) 485 (M+H) EJEMPLO 23 4- (1- (5-Cloropirimidin-2-il) p. peridin-4 -iloxi ) diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo El Ejemplo 23 se preparó con un 42% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 sustituyendo 5-cloro-2-yodbpirimidina por 2-cloro-5- I . ciclopropilpirimidina. RMN de H (400 MHz, CDC13) d ppm 1,86 - 2,00 (m, 2 H) 2,01 - 2,13 (m, 2 H) 3,71 - 3,94 (m, 2 H) 3,95 - 4,19 (m, 2 H) 4,54 - 41,82 (m, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 7,46 (dd, J"=8,79, 2,64 Hz, 1 H) ¡7,51 7,60 (m, 1 H) 7,73 (d, J=2,64 Hz, 1 H) 8,24 (s, 2 H) EM (ESI) 477 (M+H) .
EJEMPLO 24 | 1- (3 , 4-Diclorofenil) -4- (1- (5j-yodopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-l , 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo Etapa A. Preparación de 2-cíoro-5-yodopirimidina A una solución agitada |de 5-yodopirimidin-2 -amina (2,21 g, 10,0 mmol) en CH3CN (20 mi a temperatura ambiente en argón se añadió cloruro de cobre (II) (2,02 g, 15 mmol) y terc-butil nitrito (1,55 g, 15 mmol) . La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceitej precalentado (60 °C) en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 20 mi de éter. El material insoluble resultante se filtró y se concentró el filtrado. El producto bruto se I disolvió en una pequeña cantidad de DCM (-2 mi) y se cargó en una columna de gel de sílice I ISCO de 80 g que se eluyo con un gradiente de 20 minutos desde EtOAc al 0% a 100%/Hexanos . Se obtuvieron 778 mg (31%) de 2-cloro-5-yodopirimidina como un sólido blanquecino. RMN de | XH (400 MHz, CDC13) d ppm 8,79 (s, 2 H) . I Etapa B. Ejemplo 24 El Ejemplo 24 se preparó con un 52% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 sustituyendo 2-cloro-5-yodopirimidina por 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1,86 -2,00 (m, 2 H) 2,01 - 2,13 (ra, 2 H) 3,71 - 3,94 (m, 2 H) 3,95 - 4,19 (m, 2 H) 4,54 - 4/82 (m, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 7,46 (dd, J=8,79, 2,64 Hz, 1 H) 7,51 - 7,60 (m, 1 H) 7,73 (d, J=2,64 Hz, 1 H) 8,24 (s, 2 H) . EM ESI) 569 (M+H) .
EJEMPLO 25 4- (3-Amino-l- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilatd de tere-butilo Etapa A. Preparación de 4- (1- (3 , 4 -diclorofenil) -6-oxo-3- ( (2-(trimetilsilil) etoxi) carbonilamino) -1, 6 -dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilato| de tere-butilo I A una solución agitada de ácido 4-(l-(terc- I butoxicarbonil) piperidin-4-ilóxi) -1- (3 , 4 -diclorofenil) -6-oxo-1 , 6-dihidropiridazin-3 -carboxílico (del Ejemplo 15 etapa A) (48 mg, 0,10 mmol) en dioxanó (10 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió fosforazidato de difenilo (65 mg, 0,20 mmol) y TEA (51 mg, 0,50 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió 2- (trimetilsilil) etanol (118 mg, 1,0 mmol) La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C en argón durante una noche. Se concentró el disolvente. La mezcla de reacción bruta se usó directamente en la etapa siguiente. EM (ESI) 597 (M-H) .
Etapa B. Ejemplo 25 A una solución agitada de 4 - ( 1- ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 6 -oxo-3- ( (2- (trimetilsilil) ¡ etoxi) carbonilamino) - 1 , 6 - i dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tercbutilo (60 mg, 0,10 mmol) en THF (10 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió TBAF 1M en THF (1 mi, 1,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche J El disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (columna C18; metanol al 10 a 100% en agua sin TFA) dando 4 - ( 3 -amino- 1 - ( 3 , 4 - diclorofenil ) - 6 -oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (28 mg, sólido blanco, 55 %) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1¡55 (m, 9 H) 1,65 - 1,91 (m, 2 H) 2,04 (dd, .7=12,96, 3,30 Hz, 2 H) 3,06 - 3,39 (m, 2 H) 3,59 - 3,94 (m, 2 H) 4,29 - 4,71 (m, 2 H) 6 , 20 (s , 1 H) 7,43 - 7,50 (m, 1 H) 7,54 j 7,64 (m, 1 H) 7,80 (d, J=2,20 Hz, 1 H) . EM (ESI) 455 (M+H) .
EJEMPLO 26 1- (3,4 -Diclorofenil) -6-oxo-4-¡ (1- (5- (trifluorometil) pirimidin- , e r 3 C a , e secó (MgS04) , se filtró y sej concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM («2 ral) y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g que se eluyó con un gradiente de 20 minutos desde EtOAc al 0% a 100%/Hexanos . Se obtuvieron 43 mg (92%) de 1-j (3 , 4 -diclorofenil) - 6 -oxo-4 - ( 1- ( 5 - (trifluorometil) pirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo como un sólido marrón. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 86 - 2,00 (m, 2 H) 2,01 - 2,13 (m, 2 H) 3,71 - 3,94 (m, 2 3,95 - 4,19 (m, 2 H) 4,54 - 4,82 (m, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 7,46 (dd, J=8,79, 2,64 Hz, 1 H) 7,51 - 7,60 (m, 1 H) 7,73 (d, J=2,64 Hz, 1 H) 8,24 (s, 2 H) EM (ESI) 511 (M+H) .
EJEMPLO 27 4- (3 -Cloro-1- (3 , 4 -diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilato de fcerc-butilo A una solución agitada de 4- (3-amino-l- (3 , 4-diclorofenil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (20 mg, 0,044 mmol) en CH3CN (5 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió cloruro de cobre (II) (8,86 mg, 0,066 mmol) y terc-butil nitrito (6,79 mg, 0,066 mmol). La mezcla de reacción se colocó en un baño I de aceite precalentado (60 l °C) en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron ml de éter. El material insoluble resultante se filtró y concentró el filtrado. El producto bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (columna C18; metanol al 10 a 100% en agua sin TFA) dando 4- (3-cloro-l- (3 , 4-diclorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo (2,3 mg, sólido blanco, 11 %) oxo-1, 6- rop r az n-3-car ox co e E emp o 15 etapa A) (105 mg, 0,217 mmol) en DCM (2 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió HC1 4 M en dioxano (0,271 mi, 1,1 mmol).. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche . Se añadió a la mezcla de reacción Et20 (10 mi) .
El producto sólido se recogió por filtración y se lavó además i con éter (5 mi x 2) . Después de secar a presión reducida durante una noche, se obtuvieron 83 mg (100%) de ácido 1- (3 , 4 -diclorofenil) -6-oxo-4- (piperidin-4-iloxi) -1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico como sal HC1 como un sólido blanquecino. EM (ESI) 384 (M+H) .
Etapa B. Preparación de ácido 1- (3 , -diclorofenil) -6-oxo-4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1,6-dihidropiridazin-3 -carboxílico una solución agitada ácido 1- (3 , 4-diclorofenil) oxo-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 6 -dihidropiridazin- 3 -carboxílico HC1 (83 mg, 0,217 mmol) en NMP (2 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió DIPEA ( 84 mg, 0,651 mmol) y 2-cloro-5-propilpirimidina (51 mg, 0,326 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C en argón durante una noche. Se añadieron a la mezcla de reacción 15 mi de EtOAc . La mezcla de reacción se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto brüto se purificó directamente por HPLC preparativa (columna C18; metanol al 10 a 100% en agua sin TFA) dando ácido 1- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin- 3 -carboxílico (57 mg, sólido blanco, 52 %) EM (ESI) 504 (M+H) .
Etapa C. Ejemplo 28 ¡ A una solución agitada de ácido 1- (3 , 4-diclorofenil) -6-oxo-4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4 - iloxi) -1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (15 mg, 0,03 mmol) en NMP (2 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió K2C03 (8,22 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante una noche. El producto bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (columna C18; metanol al 10 a 100% en agua sin TFA) dando 2- (3 , 4-diclorofenil) -5- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) piridazin-3 (2H) -ona (9,5 mg, sólidos color castaño, 66 %) . RMN de 1H (400 MHz , estuvo seguido por la adición de 100 g de K2C03 sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se separó por filtración y se lavó además con EtOAc (50 mi x 2) . Se concentró él filtrado proporcionando 6,81 g (100%) de 4 -amino-2-fluorobenzonitrilo como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 4,30 (s, 2 H) 6,29 - 6,51 (m, 2 H) 7,27 |- 7,40 (m, 1 H) . EM (ESI) 137 (M+H) Etapa B. Preparación de 4-ciano-3-fluorobencenodiazonio Se preparó 4-ciano-3-f¡luorobencenodiazonio con un 100% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa A) sustituyendo 4-amino-2-fluorobenzonitrilo por 4 - (metilsulfonil) anilina. La mezcla de reacción se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa C. Preparación de (E) -dimetilo 2- (2- (4-ciano-3-fluorofenil) hidrazono) -3 -pehtanodioato Se preparó 2- (2- (4-ciano-3-fluorofenil) hidrazono) -3 -pentanodioato de (E) -dimetilo con un 86% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa B) sustituyendo 4-ciano-3-fluorobencenodiazonio por 4- (metilsulfonil) bencenodiazonio . EM (ESI) 322 (M+H) .
Etapa D. Preparación de 1- ^-ciano-S-fluorofenil) -4-hidroxi- 6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3¡-carboxilato de metilo I Se preparó 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -4-hidroxi-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato con un 73% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa C) sustituyendo (2- (4-ciano-3-fluorofenil) hidrazono) -3-pentanodioato de -dimetilo por 2- (2- (4- (metilsulfonil) fenil) hidrazono) -3 -pentanodioato de (E) -dimetilo. EM (ESI) 322 (M+H)J Etapa E. Ejemplo 29 ! El Ejemplo 29 se preparó con un 74% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 14 sustituyendo 1- (4-ciano-3- fluorofenil) -4-hidroxi-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo por l-(3,4-diclorofenil) -4 -hidroxi-6-oxo-l , 6-dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo con EM (4A) en la mezcla de reacción.
RMN de ? (400 MHz , CDC13) d ppm 1,46 (s, 9 H) 1,72 - 2,13 (m, 4 H) 3,26 - 3,74 (m, 17 H) 3,94 (s, 3 H) 4,35 - 4,78 (m, 1 H) 6,26 (s, 1 H) 7,52 - 7 , 8|7 (m, 3 H) . EM (ESI) 473 (M+H). EJEMPLO 30 4- (1- ( terc-Butoxicarbonil) pipjeridin-4-iloxi) -1- (6- I cianopiridin-3-il) -6-oxo-l, 6- lihidropiridazin-3 -carboxilato i de metilo ! Etapa A. Preparación de 6-ciánopiridin-3-diazonio Se preparó 6-cianopiridin-3 -diazonio se preparó con un 100% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa A) sustituyendo 5-aminopicolinonitrilo por 4- (metilsulfonil) anilina. La mezcla de reacción se usó directamente para la siguiente etapa .
Etapa B. Preparación de 2- (2- (6-cianopiridin-3-il) hidrazono) -3 -pentanodioato dé (E) -dimetilo Se preparó 2- (2- (6-cianopiridin-3-il) hidrazono) -3 -pentanodioato de (E) -dimetilo con un 87% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa B) sustituyendo 6 ianopiridin-3 -diazonio por (metilsulfonil) bencenodiazonio . EM (ESI) 305 (M+H) Etapa C. Preparación de 1- ( 6-cianopiridin-3-il) -4-hidroxi-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo preparó 1- (6-cianop Íridin-3-il) -4 -hidroxi- 6 -oxo- 1 , 6-dihidropiridazin-3-carboxilat¡o de metilo con un 90% de i rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa C) sustituyendo 2- (2- (6-cianopiridin-3-il) hidrazono) -3 -pentanodioatoj de (E) -dimetilo por 2- (2- (4- (metilsulfonil) fenil) hidrazono) -3 -pentanodioato de (E) dimetilo. EM (ESI) 273 (M+H) .
Etapa D. Ejemplo 30 El Ejemplo 30 se preparó con un 67% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 14 sustituyendo 1- (6-cianopiridin-3 -il) -4-hidroxi-6-oxo-l, 6- I dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo por l-(3,4-diclorofenil) -4-hidroxi-6-oxo-l, 6 -dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo con EM (4A) en la mezcla de reacción.
RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 1,46 (s, 9 H) 1,73 - 2,20 i (m, 4 H) 3,29 - 3,74 (m, 4 Hj) 3,95 (s, 3 H) 4,52 - 4,83 (m, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 7,79 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 8,25 (dd, J-=8,57, 2,42 Hz, 1 H) 9,09 (d, J=2,20 Hz, 1 H) . EM (ESI) 465 (M+H) . EJEMPLO 31 4- (3-Ciano-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo Etapa A. Preparación de 4- (3-carbamoil-l- (4· (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 iloxi) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo una solución agitada de 4- (1- ( terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (1015 mg, 2,0 mmol) en THF (15 mi) a ¡temperatura ambiente en argón se añadió amoníaco 7M en metanolj (4,3 mi, 30 mmol) . La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante una noche.
Los disolventes se eliminaron al vacío. El producto bruto, 1,0 g (100%) , se usó directamente en la etapa siguiente. EM (ESI) 437 (M+H-tBu) .
Etapa B. Ejemplo 31 A una solución agitada de 4- (3-carbamoil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (985 mg, 2,0 mmol) en THF (50 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió TEA (405 mg, 4,0 mmol) , y estuvo seguido por la adición de TFAA (840 mg, 4,0 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche . El H) 8,20 (dd, J=8,57, 2,42 Hz,| l H) 9,04 (d, J=2,64 Hz , 1 H) . EM (ESI) 419 (M+H-tBu) .
EJEMPLO 32 1- (4 -Ciano-3 -fluorofenil) -6-ox'o-4- (1- ( 5 -propilpirimidin-2¦ sólido se recogió por filtraeión y se lavó además con éter (2 mi x 2) . Después de secár a presión reducida durante" 2 horas, se obtuvieron 105 mg de 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo, sal HCl como un sjólido blanquecino. EM (ESI) 373 (M+H) .
Etapa B. Ejemplo 32 A una solución agitadá de 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6- propilpirimidina (23,5mg, 0,15 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 95 °C en argón durante una noche. Se ¡ añadieron 15 mi de EtOAc a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (columna C18; metanol al 10 a 100% en agua sin TFA) dando 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-<±Íhidropiridazin-3-carboxilato de metilo (16 mg, sólido blanco, 32 %) . RMN de ¾ (400 Hz, CDC13) d ppm 0,56 - 1,12 (m, 3 H) 1,37 - 1,67 (m, 2 H) 1,70 -2,20 (m, 4 H) 2,39 (q, J"=7,47 Hz, 2 H) 3,64 - 4,09 (m, 7 H) 4,02 -4,40 (m, 1 H) 4,40 - 4,95 (m, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 7,45 - 7,91 (m, 3 H) 7, 91 - 8,46 (m, 2 H) . EM (ESI) 4;93 (M+H) EJEMPLO 33 1- (4-Ciano-3-fluorofenil) -4 1- (5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) -6-oxo , 6 -dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo El Ejemplo 33 se preparó con un 31% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 (Etapa B) sustituyendo 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina por 2-cloro-5-propilpirimidina . RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0,41 - 0,73 (m, 2 H) 0,74 - 1,08 (m, 2 H) 1,50 - 1,78 (m, 2 H) 1,76 - 2,31 (m, 8 H) 3,33 - 3,78 (m, 2 H) 3,82 - 4,01 (m, 3 H) 4,00 - 4,43 (m, 2 H) 4,55 - 4,80 (m, 1 H) 6,30 (s, 1 H) 7,55 - 7,81 (m, 3 H) 8,00 - 8,29 (m, 2 H) . EM (ESI) 491 (M+H) .
EJEMPLO 34 4- (3-Ciano-l- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo Etapa A. Preparación de 4- (3-carbamoil-l- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1- I carboxilato de tere-butilo Se preparó 4- (3-carbamoil-l- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo- 1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi piperidin-l-carboxilato de tere-butilo con un 91% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 31 (Etapa . A) sustituyendo 4- (1- ( terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6 -dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo 4- (1- ( erc-butoxicarbonil) piperidin-4 -iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6 -dihidropiridazin- 3 -carboxilato de metilo (ejemplo 29) . EM (ESI) 402 (M+H-tBu) .
Etapa B. Ejemplo 34 j Ejemplo 34 se preparój con un 84% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 31 (Etapa B) sustituyendo 4- ( 3 -carbamoil-1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de de tere-butilo por 4- (3 -carbamoil-1- (4-(metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. RMN de (400 MHz, CDC13) d ppm 1,47 (s, 9 H) 1,77 - 1,94 (m, 2 H) 1,94 -2,08 (m, 2 H) 3,35 - 3,57 (m, 2 H) 3,56 - 3,74 (m, 2 H) 4,40 - 4,78 (m, 1 H) 6,28 (s, 1 H) 7,57 - 7,70 (m, 2 H) 7,71 -7,80 (m, 1 H) . EM (ESI) 384 (M+H-tBu).
EJEMPLO 35 4- (3-Ciano-l- (6-cianopiridin-3-il) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Etapa A. Preparación de 4 (3-carbamoil-l- (6-cianopiridin-3-il) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Se preparó 4- (3-carbamóil-l- (6-cianopiridin-3-il) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo con un 77% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 31 (Etapa A) sustituyendo 4- (1- ( erc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1-( 6 -cianopiridin- 3 - il ) - 6-oxo-l , 6-dihidropiridazin- 3 -carboxilato de metilo por 4-(l-(terc-butoxicarbonil) iperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil ) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 30) . EM (ESI) 441 (M+H) .
Etapa B. Ejemplo 35 El Ejemplo 35 se preparó con un 89% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 31 (Etapa B) sustituyendo 4- (3-carbamoil-l- (6-cianopiridin-3-il) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo por 4- (3-carbamoil-l- (4-(metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 1,43 - 1J5I (m, 9 H) 1,81 - 1,95 (m, 2 H) 1,95 - 2,09 (m, 2 H) 3,27 3,57 (m, 2 H) 3,57 - 3,88 (m, 2 H) 4,38 - 4,81 (m, 1 H) 6,29 (s, 1 H) 7,83 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 8,20 (dd, J"=8,57, 2,42 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=2,64 Hz, 1 H) .
EM (ESI) 423 (M+H) .
EJEMPLO 36 1- (4-Ciano-3-fluorofenil) -4- (1- (5-yodopirimidin-2-il) iperidin-4-iloxi) -6-oxo-l, 6-dihidropirida carbonitrilo Etapa A. Preparación de 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-4-(piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo, sal HC1 A una solución agitada de 4- (3-ciano-l- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (ejemplo 34) (22 mg, 0,050 mmol) en DCM (3 mi) a temperatura ¡ambiente en argón se añadió HC1 4 M en dioxano (0,375 mi, 1,5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió Et20 (10 mi) a la mezcla de reacción. El producto i sólido se recogió por filtración y se lavó además con éter (2 mi x 2) . Después de secar al vacío durante 2 horas, se obtuvieron 19 mg (100%) ¡de 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-4- (piperidin-4-iloxi) -1 , 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo, sal HC1 como un sólido blanquecino EM (ESI) 340 (M+H) .
Etapa B. Ejemplo 36 El Ejemplo 36 se preparó con un 71% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 sustituyendo 2 -cloro-5-yodopirimidina y 1 - (4 -ciano- 3 -f luorofenil ) - 6 -oxo-4 - (piper!idin-4 - iloxi) -1, 6 -dihidropiridazin-3-carbonitrilo, sal HCl por 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina y 1- ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 6 -oxo-4 -(piperidin- - iloxi ) - 1 , 6 -dihidropiridazin- 3 -carbonitrilo HCl. RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 1,83 - 2,00 (m, 2 H) 1,98 - 2,20 (m, 2 H) 3,71 - 3,95 (m, 2 H) 3,95 - 4,13 (m, 2 H) 4,53 - 4,84 (m, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 7,57 - 7,70 (m, 2 H) 7,70 - 7,81 (m, 1 H) |ß,41 (s, 2 H) . EM (ESI) 544 (M+H) .
EJEMPLO 37 1- (6-Cianopiridin-3-il) -4- (¡1- ( 5 -yodopirimidin- 2 - il ) piperidin-4 - iloxi) -6-oxo-l, 6 -dihidropiridazin- 3 carbonitrilo Etapa A. Preparación de 1- (6-cianopiridin-3-il) -6-oxo-4- (piperidin-4 -iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo, sal HCl una solución agitada de 4- (3-ciano-l- ( 6 -cianopiridin- 3-il) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 122 rag, 0,050 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente en argón se añadió HC1 4 M en dioxano (0,375 ml, 1,5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió Et20 (10 ml) a la mezcla de reacción producto sólido se recog por filtración y se lavó además con éter (2 ml x 2) . Después de secar al vacío durante 2 horas, se obtuvieron 17,3 mg (100%) de 1- (6-cianop|ridin-3-il) -6-OXO-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo, sal HC1, como un sólido blanquecino. EM (ESI) 323 (M+H) Etapa B. Ejemplo 37 El Ejemplo 37 se preparó con un 61% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 sustituyendo 2-cloro-5-yodop^irimidina y 1- ( 6-cianopiridin-3 -il) -6-OXO-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo, sal HC1, por ¡2-cloro-5-ciclopropilpirimidina y 1- (3 ,. -diclorofenil) -6-oxo-4 (piperidin- 4 - iloxi ) dihidropiridazin-3-carbonitrilo HC1 . RMN de X (400 MHz , CDCI3) d ppm 1,83 - 2,00 (m, 2 H) 1,98 - 2,20 (m, 2 H) 3,71 -3,95 (m, 2 H) 3,95 - 4,13 (m, 2 H) 4,53 - 4,84 (m, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 7,57 - 7,70 (m, 2 H) 7,70 - 7,81 (m, 1 H) 8,41 (s, 2 H) . EM (ESI) 527 (M+H) .
EJEMPLO 38 1- (4-Ciano-3-fluorofenil) -6-6xo-4- (1- (5-propilpirimidin-2-il] El Ejemplo 39 se preparó con un 76% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 26 sustituyendo 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -4- (1- (5-yodopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-l, 6 -dihidropiridazin-3 -carbonitrilo por 1- (3, 4-diclorofenil) -4- (1- (5-yodopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo (ejemplo 36) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 1, 94 2,04 (m, 2 H) 2,04 2,15 (m, 2 H) 3,83 - 4,29 (m, 4 H) 4,53 - 4,93 (m, 1 H) 6,13 - 6,46 (m, 1 H) 7,55 - 7,70 (m, 2 H) 7,75 (t, J=7,69 Hz , l |H) 8,50 (s, 2 H) . E (ESI) 486 (M+H) .
EJEMPLO 40 1- (6-Cianopiridin-3-il) -6-???-4- (1- (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo de rendimiento de en el Ejemplo 26 (5-yodopirimidin-2- dihidropiridazin-3 - 1- (5-yodopirimidin- 2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo (ejemplo 37) . RMN de H (400 MHz, CDC13) d ppm 1,91 - 2,05 (m, 2 H) 2,05 2,20 (m, 2 H) 3,85 - 4,30 (m, 4 H) 4,59 - 4,88 (m, 1 H) 6,16 - 6,45 (m, 1 H) 7,84 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=8,57, 2,42 Hz, 1 H) 8,51 (s, 2 H) 9,06 (d, J=2,64 Hz, 1 H) . EM (ESI) 469 (M+H) .
EJEMPLO 41 sustituyendo 5-bromo-2-cloropirimidina ; 1- (4-ciano-3- i fluorofenil) -6-oxo-4- (piperidin-4 - iloxi ) -1, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo, sal HCl, por 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina 1- (3 , 4-diclorofenil) -6-oxo-4- (piperidin-4 -iloxi) -1, 6-dihidropiridázin-3-carbonitrilo HCl. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0 1,90 - 2,01 (m, 2 H) 2,01 -2,19 (m, 2 H) 3,78 - 3,91 (n, 2 H) 3,99 - 4,19 (m, 2 H) 4,52 - 4,93 (m, 1 H) 6,32 (s, 1¡ H) 7,60 - 7,71 (m, 2 H) 7,71 - 7, 82 (m, 1 H) 8,31 (s, 2 H) (ESI) 497 (M+H) .
EJEMPLO 42 4- (1- (5-Bromopirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) -1- (4-ciano-fluorofenil) -6-oxó-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato metilo El Ejemplo 42 se preparó con un 78% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 (Etapa B) sustituyendo 5-bromo-2-cloropirimidina por 2-cloro- 5-propilpirimidina. RMN de (400 MHz , CDC13) d ppm 1,50 (m, 9 H) 1,80 - 1,95 (rh, 2 H) 1,95 - 2,08 (m, 2 H) 3,08 , 3 H) 3,33 - 3,58 (m, H) 3,55 - 3,81 (m, 2 H) 4,45 - 78 (m, 1 H) 6,30 (s, 1 7,83 (d, J=8,79 Hz, 2 H) 8,07 (d, J=8,79 Hz, 2 H) . EM (ESI) 530 (M+H) .
EJEMPLO 43 1 (4 -Bromo-3 -fluorofenil) (1- ( terc-butoxicarbonil) iperidin-4-iloxi) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin- 3 -carboxilato de metilo I Etapa A. Preparación de 4 bromo- 3 - fluorobencenodiazonio Se preparó 4 -bromo-3 fluorobencenodiazonio con un 100% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa A) sustituyendo 4-bromo- 3 - fluoroanilina por 4 - (metilsulfonil ) anilina. La mezcla de reacción se usó directamente para la siguiente etapa .
Etapa B. Preparación de 2- (2- (4-bromo-3-fluorofenil.) hidrazono) -3 -pentanodioato de (E) -dimetilo Se preparó 2- (2- (4-brdmo-3-f luorofenil) hidrazono) - 3 -pentanodioato de (E) -dimetilo con un 78% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa B) sustituyendo 4 -bromo-3 - fluorobencenodiazonio por 4 - (metilsulfonil ) bencenodiazonio . EM (ESI) 375 (M+H) .
Etapa Preparación de 1 -( 4 -bromo- 3 - fluorofenil )- 4 hidroxi -6 -oxo- 1 , 6 -dihidrop Ii.ridaz in- 3 - carboxilato de metilo Se preparó 1 -( 4 -brojmo- 3 - f luorofenil )- 4 -hidroxi - 6 -oxo - 1 , 6 - dihidropiridaz in- 3 - carboxilato de metilo con un j 60% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa C) sustituyendo 2- (2- ( 4 -bromo- 3 - fluorofenil ) hidrazono )- 3 -pentanodioato de (E) -dimetilo por 2 - (2 - ( 4 - (metilsulfonil ) fenil) hidrazono )- 3 -pentanodioato de (E) -dimetilo . EM (ESI) 343 (M+H) .
Etapa D. Ejemplo 43 El Ejemplo 43 se preparó con un 80% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 14 sustituyendo 1 - ( 4 -bromo- 3 - f luorofenil ) - 4 -hidroxi - 6 - oxo - 1 , 6 - dihidropiridaz in- 3 - carboxilato de metilo por 1 - ( 3 , 4 - diclorofenil ) - 4 - hidroxi - 6 - oxo- 1 , 6 -dihidropiridazin- 3 -carboxilato de metilo con EM (4A) en la mezcla de reacción RMN de XH (400 MHz , CDC13) ppm 1,46 (s, 9 H) 1,-73 - 2,08 (m, 4 H) 3,39 - 3,67 4 H) 3,93 (s, 3 H) 4,44 4,74 (m, 1 H) 6,26 (s, 1 7,36 (d, .7=8,79 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,56 - 7,71 (m, 1 H) . EM (ESI) 472 (M+H- tBu) .
EJEMPLO 44 1- (4-Bromo-2-f luorofenil) -|4- (1- ( terc-butoxicarbonil ) piperidin-4-iloxi) -6 -oxo -1,6 dihidropiridazin- 3 -carboxilato de metilo Etapa A. Preparación de 4 -b omo-2-fluorobencenodiazonio Se preparó 4 -bromo-3-fluorobencenodiazonio con un 100% i de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa A) susitituyendo 4-bromo-2-fluoroanilina por 4 - (metilsulfonil) anilina. La mezcla de reacción se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa B. Preparación de 2- (2-'(4-bromo-2-fluorofenil) hidrazono) -3 -pentanodioato de. (E) -dimetilo Se preparó 2- (2- (4-bromo-2-fluorofenil) hidrazono) -3 -pentanodioato de (E) -dimetilo con un 83% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa B) sustituyendo 4-bromo-2-fluorobencenodiazonio por 4-(metilsulfonil) bencenodiazonio . EM (ESI) 375 (M+H) .
Etapa C. Preparación de 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -4-hidroxi- i 6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo Se preparó 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -4-hidroxi-6-oxo- j 1, 6-dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo con un 51% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa C) sustituyendo 2- (2- (4-bromo-2-fluorofenil) hidrazono) -3-pentanodioato de (E) -dimetilo por 2- (2- (4- (metilsulfonil) fenil) hidrazono) -3 -pentanodioato de í (E) -dimetilo. EM (ESI) 343 (M+H).
Etapa D. Ejemplo 44 ¡ El Ejemplo 44 se preparó con un 75% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 14 sustituyendo 1- (4 -bromo-2-fluorofenil) -4 -hidroxi-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo por l-(3,4-diclorofenil ) -4-hidroxi-6-oxo-l, 6 -dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo con EM (4A) en la mezcla de reacción.
RMN de ?? (400 ???, CDC13) d i ppm 1,41 - 1,51 (m, 9 ?) 1,70 -2,03 (m, 4 ?) 3,39 - 3,67 (ra, 4 ?) 3,91 (s, 3 ?) 4,36 - 4,76 (m, 1 ?) 6,27 (s, 1 ?) 7,26 - 7,34 (m, 1 ?) 7,41 (d, J=9,23 ??, 2 ?) . ?? (ESI) 472 (M+H-tBu) .
EJEMPLO 45 4- (1- (4-Bromo-3-fluorofenil) 3-ciano-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 - iloxi ) pipéridin-l-carboxilato de tere-butilo ) -3- l-6- de los A) erc- l, 6- erc- - (4- carboxilato de metilo (Ejemplo 43) . EM (ESI) 511 (M+H) Etapa B. Ejemplo 45 El Ejemplo 45 se preparó con un 82% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 31 (Etapa B) sustituyendo 4- (1- (4-bromo-3-fluorofenil) -3-carbamoil- 6 -oxo- 1 , 6 -dihidropiridazin-4 - iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo por 4- (3 -carbamoil- 1- (4-(metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-Butilo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 1,47 (s, ¡9 H) 1,79 - 1,94 (m, 2 H) 1,95 2,09 (m, J=3,85 Hz, 2 H) 3,3 4 - 3,56 (m, 2 H) 3,59 - 3,88 (m, 2 H) 4,47 - 4,78 (m, 1 H) 6, 26 (s, 1 H) 7,31 (d, J"=8,80 Hz , 1 H) 7,40 - 7,52 (m, 1 H) 7 , 6|0( - 7,76 (m, 1 H) . EM (ESI) 439 (M+H-tBu) .
EJEMPLO 46 4- (1- (4-Bromo-2-fluorofenil) -3-¡ciano-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Etapa A. Preparación de 4- (1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3-carbamoil - 6-oxo-l , 6 -dihidropiridazin-4 - iloxi ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Se preparó 4- (1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3 -carbamoil- 6- oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo con un 100% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 31 (Etapa A) sustituyendo 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -4- (1- ( tere-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo por 4- (1- (tere-butoxicarbonil) piperidin-4 -iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 · carboxilato de metilo (Ejemplo 44) . EM (ESI) 511 ( +H) .
Etapa B. Ejemplo 46 El Ejemplo 46 se preparó con un 78% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 31 (Etapa B) sustituyendo -bromo- 2 - fluorofenil ) carbamoil-6-oxo-l , 6 -dihidropi idazin- 4 - iloxi ) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 4 - ( 3 - carbamoil - 1 - ( 4 - (metilsulfonil ) fenil¡) -6-oxo-l, 6 -dihidropiridaz in- 4 iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. R N de XH i (400 MHz , CDC13) d ppm 1 ' 47 (s, 9 H) 1, 79 - 1,94 (m, 2 1 ¡ H) 1,94 - 2,08 (m, J-=3,85|Hz, 2 H) 3,29 - 3,54 (m, 2 H) 3,53 - 3,86 (m, 2 H) 4,36 - 4,78 (m, 1 H) 6,26 (s, 1 H) 7,10 - 7,37 (m, 2 H) 7,43 (d, J"=8,80 Hz, 1 H) . EM (ESI) 439 (M+H-tBu) .
EJEMPLO 47 4- (l- (5-Cloropirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) -1- (4 (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 carbonitrilc- Etapa A. Preparación de l{ (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-4-(piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihiclropiridazin-3-carbonitrilo, sal HCl. una solución (agitada de 4- (3-ciano-l- (4-(metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (700 mg, 1,475 mmol) en DC (10 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió HCl 4 M en dioxano (3,69 mi, 14,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió Et20 (10 mi) a la mezcla de reacción. El producto sólido se i recogió por filtración y se ¡lavó además con éter (2 mi x 2) . Después de secar al vacío dirante 2 horas, se obtuvieron 567 mg (90%) de 1- (4 - (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-4- (piperidin-4 -iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo, sal HCl como un sólido blanquecino. EM (ESI) 375 (M+H) .
Etapa B. Ejemplo 47 A una solución agitada de 1 -( 4 - (metilsulfonil ) fenil) -6 -oxo- 4 - (piperidin-4 - iloxi )!- 1 , 6 -dihidropiridazin- 3 -carbonitrilo HCl (124 0,33 mmol) en NMP (3 mi; temperatura ambiente en argón se añadió DIPEA (128 mg, 0,99 mmol) y 5-cloro-2-yodopirimidina (159 mg, 0,66 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C en argón durante una noche. Se añadieron 15 mi de EtOAc a la mezcla de reacción. La mezcla de El Ejemplo 48 se preparó con un 69% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 47 (Etapa B) sustituyendo 2-cloro-5-yodopirimidina por 5-cloro- 2-yodopirimidina. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1,83 - ? 2,02 (m, 2 H) 1,99 - 2,18 (m, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 3,73 - 3,95 (m, 2 H) 3,95 - 4,24 (m, 2 H) 4,54 - 4,85 (m, 1 H) 6,33 (s, 1 H) 7,84 (d, J=8,79 Hz, 2 H) 7,96 - 8,20 (m, 2 H) 8,41 (s, 2 H) . EM (ESI) 579 (M+H) . ! EJEMPLO 49 1- (4- (Metilsulfonil) fenil) -6-oxo-4- (1- (5-( trifluorometil) pirimidin-2-jil) piperidin-4 - iloxi) -1,6- de 26 -1- in- ppm ,54 4,97 (m, 1 H) 6,35 (s, 1 H) 7,84 (d, J=8,35 Hz, 2 H) 8,08 (d, J=8,79 Hz, 2 H) 8,51 (s, 2 H) . EM (ESI) 521 (M+H) .
EJEMPLO 50 6- (Hidroximetil) -5- (1- (5-cloropirimidin-2-il) piperidin-4 iloxi) -2- (4- (metilsulfonil) fenil) piridazin-3 (2H) -ona Etapa A. Preparación de 4- (3- (hidroximetil) -1- (4-(metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilatp de terc-butilo A una solución agitada de 4- (1- ( terc-butoxicarbonil) piperidin-4 -iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (ejemplo 18) (254 mg, 0,5 mmol) en THF/MeO )H: (1:1) (10 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió NaBH4 (95 mg, 2,5 mmol) a 0 °C en i un baño de hielo cuidadosamente en argón. Se dejó calentar la mezcla de reacción gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadieron EtOAc (20 mi) y agua (20 mi) a la mezcla de reacción. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña de 20 230 (4- xi) 434 (4- (metilsulfonil) fenil) -5- (piperidin-4 -iloxi) piridazin-3 (2H) -ona, sal HCl A una solución agitada de 4 - (3- (hidroximetil) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6 ¦oxo-1 , 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,417 mmol) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió HCl 4 I > M en dioxano (0,521 mi, 2,085 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Et20 (10 mi) se añadió a la mezcla de reacción. El producto sólido se recogió por filtración y se¡ lavó además con éter (2ml x 2) . j Después de secar al vacío durante 2 horas, se obtuvieron 171 i mg (100%) de 6- (hidroximetil) -2- (4 - (metilsulfonil) fenil) -5- I (piperidin-4 -iloxi) piridazin-3 (2H) -ona, sal HCl como un sólido blanquecino. EM (ESI) 380 (M+H) .
Etapa C. Ejemplo 50 A una solución agitada de 6- (hidroximetil) -2- (4- (metilsulfonil) fenil) -5- (piperidin-4-iloxi) piridazin-3 (2H) -ona HC1 (18,97 mg, 0,05 mmol) en NMP (2 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió DIPEA (19,4 mg, 0,150 mmol) y 5-cloro-2-yodopirimidina (24 mg, 0,1,0 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C en argón durante una noche. Se añadieron 15 mi de EtOAc a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM (~2 ml)¡ y se cargó en una columna de gel de sílice ISCX) de 24 g que se eluyó con un gradiente de 20 minutos desde EtOAc al 20 a 100%/hexanos . Se obtuvieron 16 mg (62%) de 5- (1- (5-cloropirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6- (hidroximetil) -2- (4- (metilsulfonil) fenil) piridazin-3 (2H) -ona como un sólido color castaño. RMN de XH (400 MHz, CE>C13) d ppm 1,73 - 1,95 (m, 2 H) 1,98 - 2,22 (m, 2 H) 2,58 (s, 1 H) J, 96 - 3,16 (m, 3 H) 3,61 - 3,83 (m, 2 H) 3,96 - 4,17 (m, 2 H) 4,48 - 82 (m, 3 H) 6,30 (s, 1 H) 7,88 (d, J=8,79 Hz, 2 H) 8,04 (d, J=8,35 , 2 H) 8,24 (s, 2 H) . EM (ESI) 492 (M+H) .
EJEMPLO 51 6- (Hidroximetil) -5- (1- (5-yodopirimidin-2-il) piperidin-4 i iloxi) -2- (4- (metilsulfonil) f¡enil) piridazin-3 (2H) -ona éter. El material insoluble resultante se filtró y se concentró el filtrado. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM (~2 mi) y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g jque se eluyó con un gradiente de 20 minutos desde EtOAc al oj% a 100%/Hexanos . Se obtuvieron 723 mg (61%) de 2-cloropirimidin-5-carbonitrilo como un sólido color castaño. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 8 , 90 (s, 2 H) .
Etapa B. Ejemplo 52 El Ejemplo 52 se prepáró con un 60% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 (Etapa B) sustituyendo 2-clcropirimidin-5-carbonitrilo por 5-cloro-2-yodopirimidina. RM de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1,89 - 2,20 (m, 4 H) 3,09 (s, 3 H) 4,00 - 4,10 (m, 2 H) 4,10 - 4,20 (m, 2 H) 4,71 - 5,07 (m, 1 H) 6,34 (s, 1 H) 7,84 (d, J"=8,79 Hz, 2 H) 8,08 (d, J=8,79 Hz, 2 H) 8,52 (s, 2 H) . EM (ESI) 478 (M+H) .
EJEMPLO 53 1- (4-Bromo-3-fluorofenil) -4-1(1- (5-cloropirimidin il) iperidin-4-iloxi) -6-oxo-Jl, 6-dihidropiridazin carbonitrilo Etapa A. Preparación de 1- (4-bromo-3-fluorofenil) -6-oxq-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo, sal HC1 una solución agitada de 4 - (1- (4 -bromo-3 - fluorofenil) -3-ciano-6-oxo-l, 6 -dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (493 mg, 1,0 mmol) en DCM (5 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió HC1 4 M en dioxano (1,25 mi, 5,0 mmol) La ¡ mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió Et20 (10 mi) a la mezcla de reacción. El producto sólido se recogió por filtración y se lavó además con éter (2 mi x 2) . Después de secar al vacío durante 2 horas, se obtuvieron 411 mg (100%) de 1- (4-bromo-3-fluorofenil) -6-OXO-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo, sal HC1 como un sólido blanquecino. EM (ESI) 393 ( +H) .
Etapa B. Ejemplo 53 | El Ejemplo 53 se preparó con un 87% de rendimiento de I . acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 47 (Etapa B) sustituyendo 1- (4-bromo-3-fluorofenil) -6-oxo-4-(piperidin-4-iloxi) -1 , 6-dihiciropiridazin-3-carbonitrilo, sal HC1, por 1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-4- (piperidin-4 -iloxi) -1, 6 -dihidropiridazin-3 -carbonitrilo HC1. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 1,85¡- 2,01 (m, 2 H) 2,00 - 2,13 (m, 2 I H) 3,48 (S, 1 H) 3,72 - 3,94 (m, 2 H) 3,96 - 4,21 (m, 2 H) 4,48 - 4,94 (m, 1 H) 6,31 (¡s, 1 H) 7,32 (d, .7=8,79 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J=9,01, 2,42 Hz , 1 H) 7,62 - 7,80 (m, 1 H) 8,24 (s, 2 H) . E (ESI) 507 (M+H) . ' EJEMPLO 54 1- (4-Bromo-2-fluorofenil) -4- 1- (5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo Etapa A. Preparación de 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -6-oxo-4-(piperidin-4 -iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo, sal HC1.
A una solución agitada de 4- (1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3-ciano-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (493 rag, 1,0 mmol) en DCM (5 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió HC1 4 M en dioxano (1,25 mi, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió Et20 (10 mi) a la mezcla de reacción. El producto sólido se recogió por filtración y se lavó además con éter (2 mi x 2) . Después de secar al vacío durante 2 Ihoras, se obtuvieron 334 mg (85%) de 1- (4-bromo-2-fluorofenil 6-???-4- (piperidin-4-iloxi) -1,6-dihidropiridazin-3-carbonitr!ilo, sal HC1, como un sólido blanquecino. EM (ESI) 393 (M+H) Etapa B. Ejemplo 54 El Ejemplo 54 se preparó con un 91% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 47 (Etapa B) sustituyendo 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -6-oxo-4-(piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo, sal HC1, por 1- (4- (metilsulforiil) fenil) -6-oxo-4- (piperidin-4 -iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo HC1. MN dé 1H (400 MHz , CDC13) d ppm 2,20 (m, 4 H) 3,72 - 3,95 (m, 2 H) 3,95 - 4,20 (m, 2 H) 4,48 - 4,90 (m, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,44 (d, J"=9,23 Hz , 2 H) 8,24 (s, 2 H) . EM (ESI) 507 (M+H) .
EJEMPLO 55 4- (1- (4-Ciano-3-fluorofenil) -3- (hidroximetil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) iperidin-l-carboxilato de tere butilo una solución agitada de 4- (1- ( tere-butoxicarbonil) iperidin-4 -iloxi) -1- (4 -ciano-3-fluorofenil) 6-oxo-l, 6 -dihidropiridazin-3 carboxilato de metilo (27,2 0,1 mmol) en THF/MeOH (1:1) (3 mi) a temperatura ambiente argón se añadió NaBH4 (18,9 mg, 0,5 mmol) a 0 °C en un bañó de hielo cuidadosamente en argón. Se dejó calentar la mezcla de reacción gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadieron EtOAc (20 mi) y agua (20 mi) a la mezcla de reacción. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió Jn una pequeña cantidad de DCM (~2 mi) y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g que se eluyó con un gradiente de 20 minutos desde EtOAc al 20 a 100%/hexanos . Se obtuvieron 37 mg (82%) de 4 (1- (4-ciano- 3 -fluorofenil) -3- (hidroximet Jtil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. RMN de ?? (400 Hz, CDC13) d ppm 1,39 - 1,53 (m, 9 H) 1,68 - 1,88 (m, 2 H) 1,88 - 2,09 (m, 2 H) 2,51 (t, J"=5,93 Hz, 1 H) 3,20 - 3,49 (m, 2 H) 3,54 - 3,76 (m, 2 H) 4,43 - 4,63 (m, 1 H) 4,69 (d, J"=5,71 Hz, 2 H) 6,23 (s, 1 H) 7,53 - 7,85 (m, 3 H) . EM (ESI) 389 (M+B-tBu).
EJEMPLO 56 4- (3-Ciano-l- (4 -nitrofenil)|- 6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilat de terc-butilo Etapa A. Preparación de 4 -nitrobencenodiazonio Se preparó 4 -nitrobencenodiazonio con un 100% de rendimiento de acuerdo con lps procedimientos descritos en el Ejemplo 18 (Etapa A) sustituyendo 4 -nitroanilina por 4-(metilsulfonil) anilina. La mezcla de reacción se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa B. Preparación de 2- (2- (4-nitrofenil) hidrazono) -3 -pentanodioato de (E) -dimetilo Se preparo 2- (2 (4-nitrofenil) hidrazono) - 3 -pentanodioato de (E) -dimetilo se preparó con un 94% de rendimiento de acuerdo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 Etapa B) sustituyendo 4-Nitrobencenodiazonio por 4 - (metilsulfonil ) bencenodiazonio . EM (ESI) 124 (M+H) .
Etapa C. Preparación de 4-hidroxi-l- (4-nitrofenil) -6-oxo-1 , 6-dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo I Se preparó 4-hidroxi-l- (4-nitrofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 -carboxilato de metilo se preparó con un 48% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo Se preparó 4- (1- ( terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1-(4-nitrofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo se preparó con un 67% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 14 sustituyendo 4-hidroxi-1- (4-nitrofenil) -6-oxo-l , 6-dihjidropiridazin-3 -carboxilato de metilo por 1- (3 , -diclorofenil) -4-hidroxi-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3 -carboxilato, de metilo con EM (4A) en la mezcla de reacción. RM de ¾ (400 MHz, CDC13) d ppm 1,39 - 1,52 (m, 9 H) 1,75 - 2,21 (m, 4 H) 3,55 (d, J=3,30 Hz, 4 H) 3,94 (s, 3 H) 4,38 - 4,94 (m, 1 H) 6,28 (s, ,l H) 7,88 (d, J=8,79 Hz, 2 H) 8,32 (d, vJ=8,79 Hz, 2 H) . EM (ESI) 419 (M+H-tBu) .
Etapa E. Preparación de 4- (3-carbamoil-l- (4-nitrofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Se preparó 4- (3-carbamoil-l- (4-nitrofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) pjiperidin- 1-carboxilato de tere-butilo con un 100% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 31 (Etapa A) sustituyendo 4- (1- ( terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1-(4-nitrofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo por 4 -( 1- ( terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1-(4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo. EM (¡ESI ) 404 (M+H) Etapa F. Ejemplo 56 El Ejemplo 56 se preparó con un 93% de rendimiento de I acuerdo con los procedimientos descritos . en el Ejemplo 31 (Etapa B) sustituyendo 4- (3-carbamoil-l- (4 -nitrofenil) -6-oxo-1 , 6-dihidropiridazin- -iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo por 4- (3-carbamoil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 1,44 - 1,50 (m, 9 H) 1,76 - 1,94 (m, 2 H) 1,94 - 2,18 (m, 2 H) 3,28 -3,55 (ra, 2 H) 3,58 - 3,95 (m, 2 H) 4,36 - 4,89 (m, 1 H) 6,29 (s, 1 H) 7,84 (d, J=9,34 Hz, 2 H) 8,35 (d, J"=8,79 Hz , 2 H) . EM (ESI) 386 (M+H-tBu) .
EJEMPLO 57 4- (1- (5- (Difluorometoxi) pirimidin-2 -il) piperidin-4 -iloxi) -1-(4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo Etapa A. Preparación de 2- (raetiltio) -5- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirimidina A una solución agitada de 5-bromo-2- (metiltio) pirimidina (950 mg, 4,63 mmol) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5, 5, 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi (1 , 3 , 2-dioxaborolano) (1,77 g, 6,95 mmol), acetato potásico (1,36 g, 13,90 mmol) y diacetoxipaladio (104 mg, 0,463 mol). La suspensión resultante se desgasificó con argón durante 15 minutos y se calentó a 85 °C durante una noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (10 mi) a la mezcla de reacción, que se lavó con salmuera (15 mi x 3) . La fase orgánica se secó ( gS04) , se filtró y 1 se concentró. El producto bruto se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa B. Preparación de 2- (metiltio) pirimidin-5-ol A una solución agitada de 2- (metiltio) -5- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirimidina (de la etapa A) (1,167 g, 4,63 mmol) en THF/H20 (20 mi 1:1) a temperatura ambiente en argón se añadió perborato sódico tetrahidratado (2,137 g, 13,9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (10 mi) a la mezcla de reacción, que se lavó con salmuera (15 mi x 3). La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto bruto era muy insoluble, por tanto se usó directamente en la etapa siguiente. EM (ESI) 143 (M+H) .
Etapa C. Preparación de 5- (difluorometoxi) -2- (metiltio) pirimidina A una solución agitada de 2- (metiltio) pirimidin-5-ol (de la etapa B) (71 mg, 0,50 mmol) en CH3CN (2,5 mi) y agua (2,5 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió K2C03 (0,69 g, 5,0 mmol) y · seguido por 2-cloro-2, 2-difluoro-1-feniletanona (286 mg, 1,5 mmol) . El tubo de reacción se selló y se calentó a 80 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (10 mi) a la mezcla de reacción, que se lavó con salmuera (15 mi x 3) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM (~2 mi) y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g que se eluyó con un gradiente de 20 minutos desde EtOAc al 0% a 100%/Hexanos . Se obtuvieron 23 mg (23% para las tres etapas) de 5- (difluorometoxi) -2- (metiltio) pirimidina como un sólido blanquecino. EM (ESI) 193 (M+H) .
Etapa D. Preparación de 5- (difluorometoxi) -2- (metilsulfonil) pirimidina A una solución agitada de 5- (difluorometoxi) -2- (metiltio) pirimidina (19 mg, 0,10 mmol) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió MCPBA (74 mg, 0,30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante l hora. El disolvente se eliminó al vacio a presión reducida y el producto bruto se usó directamente en la etapa siguiente. EM (ESI) 225 (M+H) .
Etapa E. Ejemplo 57 A una solución agitada de 1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo HC1 (ejemplo 47 etapa A) (41 mg, 0,10 mmol) en NMP (3 mi) a tenperatura ambiente en argón se añadió DIPEA (38,8 mg, 0,30 mmol) y 5- (difluorometoxi) -2- (metilsulfonil)pirimidina (22,4 mg, 0,1,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C en argón durante una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron 15 mi de EtOAc a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) . La fase orgánica se secó (MgSQj) , se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM (~3 mi) y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g que se eluyó con un gradiente de 20 minutos desde EtOAc al 20 a 100%/hexanos. Se obtuvieron 8 mg (15% para las dos etapas) de 4- (1- (5- (difluorometoxi)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo como un sólido color castaño RMN de ¾ (400 Hz, CDC13) d ppm 1,75 - 2,27 (m, 4 H) 3,08 (s, 3 H) 3,66 - 3,97 (m, 2 H) 3,97 -4,24 (m, 2 H) 4,54 - 4,95 (m, 1 H) 6,34 (s, 1 H) 7,84 (d, J"=8,79 Hz, 2 H) 8,07 (d, J=8,79 Hz, 2 H) 8,24 (s, 2 H) . EM (ESI) 519 (M+H) .
EJEMPLO 58 4- (3-Ciano-l- ( 4 -ciano- 3 - fluorofenil ) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4 -iloxi) piperidin-l-carboxilato de isopropilo A una solución agitada de 1 - ( 4 - c iano - 3 -fluorofenil) - 6 - oxo- 4 - (piperidin-4-iloxi) -1,6-dihidropiridazin- 3 - carboni t i lo , sal HCl (Ejemplo 36, etapa A) (19 mg, 0,05 mmol) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente en argón se añadió TEA (0,014 mi, 0,10 mmol) y carbonoc loridato de isopropilo (12 mg , 0,10 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM (~2 mi) y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g que se eluyó con un gradiente de 20 minutos desde EtOAc al 0% a 100%/Hexanos . Se obtuvieron 15 mg (43%) de 4- (3-c iano- 1 - ( 4 - c iano- 3 -fluorofenil) - 6 -oxo- 1,6-dihidropiridazin- 4 - iloxi ) piperidin- 1-carboxilato de isopropilo como sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 7,72 - 7,81 (1 H, m) , 7,56 - 7,72 (2 H, m) , 6,30 (1 H, s), 4,82 -5,04 (1 H, m, J=6 , 6 , 6,3, 6,2, 6,2 Hz) , 4,65 (1 H, ddd, J=7,0, 3,4, 3,3 Hz ) , 3,65 - 3,84 (2 H, m), 3,37 - 3,61 (2H, m) , 1,96 - 2,12 (2 H, m) , 1,81 - 1,96 (2 H, m) , 1,13 - 1,33 (6 H, m) . EM (ESI) 426 (M+H) .
EJEMPLO 59 4- (3-Ciano-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4- iloxi) piperidin-l-carboxilato de isopropilo El Ejemplo 59 se preparó con un 47% de rendimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 50 (Etapa C) sustituyendo 1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-4-(piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3 -carbonitrilo HC1 (ejemplo 47 etapa A) por 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-4-(piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo, sal HC1. ' RMN de H (400 MHz, CDC13) d ppm 8,09 (2 H, d, J=8,8 ??) , 7,85 (2 H, d, J=8,8 Hz) , 6,32 (1 H, s) , 4,96 (1 H, t, J=6,3 Hz) , 4,49 - 4,78 (1 H, m) , 3,60 - 3,93 (2 H, m) , 3,40 -3,64 (2 H, m) , 3,10 (3 H, s) , 1,77 - 2,12 (4 H, ra) , 1,28 (6 H, d, .7=6,0 Hz) . EM (ESI) 461 (M+H) .
EJEMPLO 60 Preparación de 4- (5-cloro-l- (4-ciano-3-fluorofenil) -2-oxo- I, 2-dihidropiridin-4-iloxi) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de trans- tere-butilo Etapa A. Preparación de 4- (5-cloro-4-hidroxi-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) -2-fluorobenzonitrilo Se agitó a 140 °C en nitrógeno durante 3 horas una mezcla de 2-fluoro-4-yodobenzonitrilo (4000 mg, 16,19 mmol) , 5-cloro-4 -hidroxipiridin-2 ( 1H) -ona (2357 mg, 16,19 mmol), 4 , 7-dimetoxi-l , 10-fenantrolina (778 mg, 3,24 mmol), yoduro de cobre (I) (617 mg, 3,24 mmol) y carbonato potásico (4476 mg, 32,4 mmol) en DMSO (40 mi). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H20 (50 mi) y se añadió HC1 1N para ajustar el pH a ~ 2 (papel pH) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (400 mi, 2X) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron a presión reducida dando aceite negro. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 0 - 7%/CH2Cl2) dando aceite marrón (3,2 g, 43,3 %) . EM (ESI) 265 (M+H) .
Etapa B. Ejemplo 60 A una mezcla de 4- (5-cloro-4-hidroxi-2-oxopiridin-l (2H) -il) -2-fluorobenzonitrilo (193 mg, 0,729 mmol), 4-hidroxi-3-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (173 mg, 0,802 mmol) y trifenilfosfina (230 mg, 0,875 mmol) en THF (2,0 mi) se añadió DEAD (0,129 mi, 0,875 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0 -100% /hexano) proporcionando 4- (5-cloro-l- (4-ciano-3- fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi) -3- metilpiperidin-l-carboxilato de trans- terc-butilo (183,5 mg, 50,1 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) : d ppm 7,99 - 8,15 (m, 2 H) , 7,80 (dd, «7=10,55, 1,76 Hz , 1 H) , 7,55 (dd, J=8,35, 1,76 Hz, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 4,67 - 4,84 (m, 1 H) , 3,52 (s ancho aparente, 2 H) , 3,18 (s ancho aparente, 2 H) , 1,99 (s ancho aparente, 1 H) , 1,82 (s ancho aparente, 1 H) , 1,62 -1,73 (m, 1 H) , 1,40 (s, 9 H) , 0,90 (d, .7=7,03 Hz, 3 H) . EM (ESI) 406 (M-56+H) .
EJEMPLO 61 Preparación de los isómeros cis- y trans- de 4- (5-cloro-4- (1- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) -3-metilpiperidin-4-iloxi) -2- oxopiridin-1 (2H) -il) -2-fluorobenzonitrilo Etapa A. Preparación de clorhidrato de 4- (5-cloro-4- (3- metilpiperidin-4 -iloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -2- fluorobenzonitrilo A una solución de 4- (5-cloro-l- (4-ciano-3-fluorofenil) - 2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-4 - iloxi ) -3 -metilpiperidin-l- carboxilato de trans- terc-butilo (200 mg, 0,433 mmol) en MeOH (1,0 mi) a temperatura ambiente se añadió ácido clorhídrico (2,5 mi, 10,00 mmol, 4,0 M en dioxano) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y luego se evaporó a presión reducida. El. residuo se evaporó junto con etanol (2X) dando 198 mg del compuesto del título como un sólido naranja. Este material se usó en la etapa siguiente sin posterior purificación. EM (ESI) 362 (M+H) .
Etapa B. Ejemplo 61 Se calentó a 90 - 100°C durante 40 horas una mezcla de clorhidrato de 4- (5-cloro-4- (3-metilpiperidin-4-iloxi) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) -2-fluorobenzonitrilo (159 mg, 0,399 mmol) , 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (67,9 mg, 0,439 mmol) y carbonato potásico (221 mg, 1,597 mmol) en DMSO (1,5 mi) y luego se añadió más carbonato potásico (110 mg, 0,788 mmol). La mezcla resultante se calentó de forma continua a 100 °C durante una noche y luego se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3X) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0 - 100%/hexano) proporcionando cis-4 - ( 5 -cloro-4 -(1- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) -3-metilpiperidin-4-iloxi) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) -2-fluorobenzonitrilo (10,2 mg, 5 %, mancha superior en la placa de TLC) como un sólido amarillo claro y proporcionando trans-4- (5-cloro-4- (1- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) -3-metilpiperidin-4-iloxi) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) -2-fluorobenzonitrilo (34,4 mg, 15%, mancha inferior en la placa de TLC) como un sólido amarillo claro. Isómeros Cis: RMN de Hí (500 MHz , CDC13) d ppm 8,13 (s, 2 H) , 7,76 (t, J=7,42 Hz, 1 H) , 7,36 - 7,41 (m, 2 H) , 7,33 (d, J=8,25 Hz, 1 H) , 6,04 (s, 1 H) , 4,48 - 4,62 (m, 2 H) , 4,16 (td, J=8,80, 3,85 Hz, 1 H) , 3,19 - 3,29 (m, 1 H) , 2,98 (dd, -7=13,75, 9,90 Hz , 1 H) , 2,18 - 2,30 (m, 1 H) , 2,01 -2,12 (m, 1 H) , 1,63 - 1,77 (m, 2 H) , 1,08 (d, J=6,60 Hz, 3 H) , 0,89 - 0,95 (m, 2 H) , 0,57 - 0,62 (m, 2 H) . EM (ESI) 480 (M+H) . Isómeros Trans: RMN de XH (500 MHz, CDC13) d ppm 8,13 (s, 2 H) , 7,76 (t, J=7,42 Hz , 1 H) , 7,36 - 7,43 (m, 2 H) , 7,33 (d, J=8,25 Hz , 1 H) , 6,03 (s, 1 H) , 4,58 (s ancho aparente, 1 H) , 4,29 - 4,42 (m, 2 H) , 3,28 - 3,40 (m, 2 H) , 2,01 - 2,17 (m, 2 H) , 1,77 - 1,89 (m, 1 H) , 1,68 - 1,77 (m, 1 H) , 0,99 - 1,12 (m, 3 H) , 0,85 - 0,97 (m, 2 H) , 0,51 - 0,63 (m, 2 H) . EM (ESI) 480 (M+H) .
ENSAYO (S) DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G GPR119 La modulación in vi ro del GPR119 humano recombinante se determinó como sigue.
Ensayo de AMPc de HIT-T15 Se adquirió de ATCC una línea celular de insulinomas de hámster HIT-T15 y se cultivaron en un medio recomendado por ATCC (es decir, medio de cultivo: Medio F12K (Invitrogen 21127-022; suero de caballo D al 10%; y 2,5 % de FBS) .
Para realizar el ensayo de AMPc, se plaquean las células que expresan un receptor de GPR119 en placas de 96 pocilios (por ejemplo, BD Falcon: REF 353948, cara negra, fondo transparente, superficie de TC) a una densidad de aproximadamente 4,5 X 104 células por pocilio en medio de cultivo, y se incubaron durante toda la noche. Tras la incubación, el medio de cultivo se eliminó de los pocilios, seguido de un único enjuague con tampón de ensayo del kit de AMPc de Hit Hunter (???µ?/pocillo) . Tras el enjuague, se añadieron 20µ1 de tampón de ensayo a cada pocilio, seguido de la adición de ??µ? de una concentración 3X de solución de trabajo del compuesto. Después, la solución se mezcla bien. El intervalo de concentración final del compuesto es desde aproximadamente 1CT"5 M a" aproximadamente 10_11M. La reacción se incuba a 37 °C, en un 5% de C02, durante 1 hora. Tras la incubación, se determina la concentración de AMPc usando el kit de AMPc de HITHUNTER® de acuerdo con el protocolo del fabricante .
Ensayo de AMPc inducible por Tet humano Las líneas celulares que expresan el GPR119 se generan usando el sistema de expresión génica inducible por tetraciclina Flp-In-T-REx 293 y se cultivan en medio de cultivo que comprende los componentes siguientes: DMEM N.° 11965, FBS al 10%, L-glutamina 2mM, Higromicina B 200 ug/ml y blasticidina 15ug/ml.
Para los ensayos de AMPc, las células se plaquean en placas 'de 96 pocilios (por ejemplo BD Falcon: REF 353948, cara negra, fondo transparente, superficie de TC) a una densidad de aproximadamente 4,5 X 104 ^élulas por pocilio en medio de crecimiento que contiene 1,0 ug/ml de tetraciclina (1,0 mg/ml de solución madre). Las células se incuban después durante 48 horas a 37 °C.
Tras la incubación, el medio de cultivo se elimina de los pocilios, y los pocilios se enjuagan (una vez) con tampón de ensayo del kit de AMPc de Hit Hunter (100 µ?/pocillo) . Tras el lavado, se añaden 20µ1 de tampón de ensayo a cada pocilio, seguido de la adición de ??µ? de una concentración 3X de solución de trabajo del compuesto. Después, la solución se mezcla. El intervalo de concentración final del compuesto es1 desde aproximadamente 10 M hasta aproximadamente 10_11M. Los reactivos se incuban después a 37 °C al 5% de C02 durante 1 hora.
El protocolo del fabricante puede seguirse para la determinación de AMPc. Para los ensayos de AMPc de HIT-T15 descritos anteriormente se destaca el protocolo del kit de AMPc de HITHUNTER® .
Se analizaron los compuestos de la presente invención en el ensayo de AMPc inducible por Tet humano descrito justo anteriormente y se obtuvieron los resultados que se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Ensayo de luciferasa Las células HEK 293 se pueden plaquear en placas BD de cara negra/fondo transparente de 96 pocilios tratadas con poli-D-lisina a una densidad de aproximadamente 3xl04 células/pocilio en medio de cultivo. El medio de cultivo puede comprender lo siguiente: D-MEM (Cat N.° 12430) con glucosa alta y suero bovino fetal al 10%.
Las células pueden transíectarse con vectores que comprenden secuencias de GPR119 nativo o no nativo usando vectores disponibles en el mercado (por ejemplo, Stratagene) y reactivos de transíección. Para transfectar las células pueden seguirse los protocolos estándar del fabricante. Tras la transfección, pueden eliminarse el medio de transfección y el medio de ensayo añadido a los pocilios de las placas de ensayo .
Una vez que están preparadas las placas de ensayo, se pueden hacer las placas de dilución del compuesto. Para hacerlo, preparar una primera placa de dilución del compuesto usando una concentración lOmM del compuesto de interés diluida a aproximadamente lmM en DMSO. Después, hacer 12 puntos de diluciones semilogarítmicas (en DMSO) usando un manipulador de líquidos automatizado. Después, hacer una segunda placa de dilución diluyendo los pocilios de la primera placa diez veces (10X) usando medio de ensayo. Una vez se completen las placas, la dosis más alta es de aproximadamente ??µ? y la dosis más baja es de aproximadamente 0,03nM.
Una vez se completen las placas de dilución, se pueden añadir aproximadamente ??µ? de la dilución del compuesto 10X a las placas de ensayo que contienen el medio de ensayo de células transfectadas de forma transitoria. Golpear ligeramente la placa con los dedos para mezclar los reactivos e incubar la placa durante toda la noche a 37 °C, 95% de 02 y 5% de C02, en una incubadora.
Tras la incubación puede usarse el sistema de ensayo de luciferasa (por ejemplo el sistema de ensayo de luciferasa STEADY-GLO® de Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Tras completar la reacción, medir inmediatamente la lectura de salida del ensayo usando un luminómetro de conteo superior.
Ensayo oral de tolerancia a la glucosa murino Veinticuatro (24) ratones C57BL/6J machos (8 a 10 semanas de edad, peso medio de 28 g) se dispusieron aleatoriamente en 4 grupos (1 ratón/jaula) de 6 ratones por grupo, en base a la glucosa en plasma recibida y el peso corporal. Antes de iniciar el estudio, se alimentó a los ratones durante la noche y se pesaron a la mañana siguiente y se colocaron en el laboratorio de experimentación. Tras 30 min en el ambiente, se sacó sangre de la punta de la cola de los ratones en el punto temporal -30 min e inmediatamente recibieron la primera administración oral de vehículo (Metocel al 0,5%, Tween 80 al 0,1% en agua) o soluciones del compuesto (5 ml/kg) . En el tiempo 0, se sacó sangre de los ratones y recibieron glucosa al 50% (2 g/kg) , para iniciar el ensayo de tolerancia a la glucosa (oGTT) . Se sacó sangre de los ratones 30, 60 y 120 min tras la carga de glucosa. Las muestras de sangre se extrajeron en EDTA de potasio, se colocaron en hielo durante el estudio y subsiguientemente se centrifugaron durante 10 min a 3000 rpm a 4 °C. Las muestras de plasma se diluyeron 11 veces para el análisis de glucosa en el sistema COBAS MIRA® (Roche Diagnostics) . Se calculó la superficie bajo la curva (AUC) de datos del ciclo temporal de glucosa en plasma usando la regla del trapecio con la glucosa en plasma en ayuno como línea de base (Programa informático GraphPad Prism) . La significancia estadística de los cambios en las AUC de glucosa resultante de los distintos tratamientos se determinó mediante un A OVA de una vía, seguido de un ensayo de Dunnett usando el grupo de vehículo como el control (programa JMP, edición 5.1.2).
UTILIDADES Y COMBINACIONES A. Utilidades Los compuestos de la presente invención poseen actividad como agonistas del receptor del GPR119, y, en consecuencia, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor GPR119. Mediante la activación del receptor GPR119, los compuestos de la presente invención pueden emplearse preferentemente para aumentar la producción de insulina o aumentar la secreción de GLP-1, o ambas.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento de una variedad de afecciones y trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, tratar, prevenir o ralentizar la progresión de la diabetes y afecciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus afecciones constituyentes, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades. En consecuencia, se cree que los compuestos de la presente invención pueden usarse para prevenir, inhibir o tratar diabetes , hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización, ateroesclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, isquemia miocárdica, apoplejía, insuficiencia cardiaca) , síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, restenosis vascular, enfermedad arterial periférica, trastornos lipidíeos, enfermedad ósea (incluyendo ostereoporosis) , SOPQ, lipodistrofia asociada a la proteasa VIH , glaucoma y enfermedades inflamatorias, tales como, soriasis, artritis reumatoide y osteoartritis , y tratamientos de efectos secundarios relacionados con la diabetes, lipodistro ia y osteoporosis de tratamiento corticosteroidal.
El síndrome metabólico o "síndrome X" se describe en Ford y col., J". Ara. Med. Assoc. , 287:356-359 (2002) y Arbeeny y col., Curr. Med. Chem. - Iwm. , Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001).
B . Combinaciones La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula I, solo o en combinación con un transportador o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros agente (s) terapéutico (s) , por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéutico activo.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con otros agonistas del receptor GP 119 o uno o más de otros agentes terapéuticamente adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente, que incluyen: agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos , agentes antihiperinsulinémicos , agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos , agentes antinefropáticos , agentes antiateroescleróticos , agentes antiisquémicos, agentes antihipertensivos , agentes antiobesidad, agentes antidislipidémicos , agentes antidislipidémicos, agentes antihiperlipidémicos , agentes antihipertrigliceridémicos , agentes antihipercolesterolémicos , agentes antirrestenóticos , agentes antipancreáticos, agentes hipolipidemiantes , supresores del apetito, tratamientos para la insuficiencia cardiaca, tratamientos para la enfermedad arterial periférica y agentes antiinflamatorios .
Ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen insulina y análogos de insulina (por ejemplo, insulina lispro, formulación para inhalar que comprenden insulina); péptidos similares al glucagón; sulfonilureas y análogos (por ejemplo, clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, gliburida, glimepirida, repaglinida, meglitinida) ; biguanidas (por ejemplo, metformina, fenformina, buformina) ; antagonistas alfa 2 e imidazolinas (por ejemplo, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan) ; otros secretagogos de insulina (por ejemplo, linoglirida, insulinotropina, exendina-4, sal de N, N-dimetil-N' - [2- (4-morfolinil) fenyl] guanidina (E) -2-butenodioato (BTS-675820) , (-) -N- ( t-rans-4-isopropilciclohexanocarbonil) -D-fenilalanine (A-4166)); tiazolidindionas y agonistas de PPAR-gamma (por ejemplo., ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona) ; agonistas de PPAR-alfa, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo) ; agonistas duales de PPAR alfa/gamma (por ejemplo, muraglitazar, peliglitazar) ; inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, 3- (benzo [b] furan-5-il) -2 ' , 6 ' -dihidroxi-4 ' -metilpropiofenona-2 ' -O- (6-0-metoxicarbonil) -ß-d-glucopiranósido (T-1095 Tanabe Seiyaku) , florizina, TS-033 (Taisho) , dapagliflozina (BMS) , sergiflozina (Kissei) , AVE 2268 (Sanofi-Aventis) ) ; inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I (por ejemplo AMG221, INCB13739) ; inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP4) (por. ejemplo., saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina y denagliptina) ; agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) (por ejemplo, Exenatida (ByettaTM) , N 2211 (Liraglutida, Novo Nordisk) , AVE0010 (Sanofi-Aventis) , R1583 (Roche/Ipsen) , SUN E7001 (Daiichi/Santory) , GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences) y Exendina-4 (PC-DACTM) ; inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, aquellos desvelados en el documento WO 99/26659) ; agonistas de RXR (por ejemplo, reglitizar (JTT-501), 5- [ [6- [ (2-fluorofenil) metoxi] -2-naftalenil] metil] - 2,4-tiazolidinadiona (MCC-555) , 5- [ [3- (5, 6, 7, 8 -tetrahidro- 3 , 5, 5, 8 , 8-pentametil-2-naftalenil) -4- (trifluorometoxi) fenil] metileno] -2 , 4 -tiazolidinadiona (MX-6054), DRF2593, farglitazar, (±) -5- [ (2, 4 -dioxotiazolidin- 5 -il)metil] -2-metoxi-N- [ [ (4-trifluorometil) fenil] metil] benzamida (KRP-297) , ácido 6- [1-(5,6,7, 8-tetrahidro-3 , 5,5,8, 8 -pentametil-2 -naftalenil) ciclopropil] -3-piridinacarboxílico (LG100268) ) ; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos (por ejemplo., clomoxir, etomoxir; inhibidores de a-glucosidasa : precosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, 2 , 6 -dideoxi-2 , 6- imino-7-?-ß -D-glucopiranosil-D-glicero-L-gulo-heptitol (MDL-25,637), camiglibosa) ; agonistas beta (por ejemplo, éster metílico del ácido [4- [ (2R) -2- [ [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] propil] fenoxi] -acético (BRL 35135), ácido 2- [4- [ (2S) -2-'[ [ (2S) -2- (3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] propil] fenoxi] -acético (BRL 37344), 4- [ (3R) -3- [bis [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] amino] util] -benzamida (Ro 16-8714), 2- [4- [2- [ [ (2S) -2-hidroxi-3-fenoxipropil] amino] etoxi] fenoxi] -N- (2-metoxietil) -acetamida (ICI D7114), ácido 5- [ (2R) -2- [[ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] ropil] -3 -benzodioxol-2 , 2 -dicarboxílico, sal disódica (CL 316,243), TAK-667, AZ40140); inhibidores de fosfodiesterasa, tanto el tipo GMPc como el A Pc (por ejemplo sildenafil, hidrocloruro de 9- ( (1S, 2R) -2-fluoro-1-metilpropil) -2-metoxi-6- (1-piperazinil) purina (L-686398) , L-386,398); agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida) ; inhibidores de lipoxigenasa (por ejemplo., masoprocal) ; análogos de somatostatina (por ejemplo, lanreotida, seglitida, octreotida) ; antagonistas de glucagón (por ejemplo, BAY 276-9955) ; agonistas de la señal de insulina, miméticos de insulina, inhibidores de PTP1B (por ejemplo., 2- [2- (1, l-dimetil-2-propenil) -lH-indol-3 -il] -3 , 6-dihidroxi-5- [7- (3-metil-2-butenil) -lH-indol-3-il] -2 , 5-ciclohexadieno-l, 4-diona (L-783281) , TER17411, TER17529) ; inhibidores de la gluconeogénesis (por ejemplo, GP3034); análogos y antagonistas de somatostatina; agentes antilipolíticos (por ejemplo, ácido nicotínico, acipimox, N-ciclohexil-2 ' -O-metil-adenosina (WAG 994)); agentes estimulantes del transporte de glucosa (por ejemplo, ácido 4 -cloro-D- [ (4 -metilfenil) sulfonil] -bencenoheptanoico (BM-130795) ) ; inhibidores de la glucosa sintasa cinasa (por ejemplo, cloruro de litio, CT98014, CT98023) ; agonistas del receptor de galanina; antagonista del receptor de chemoquina CCR2/5 (por ejemplo, NCB3284, MK-0812, INCB8696, maraviroc (Pfizer) y vicriviroc) ; agonista del receptor de tiroides (por ejemplo, KB-2115 (KaroBio) ) ; activadores de la glucocinasa (por ejemplo, RO-27-4375, RO-28-1675 (Roche), ácido 6- [ [3- [ (1S) -2-metoxi-l-metiletoxi] -5- [ (1S) -l-metil-2-feniletoxi] benzoil] amino] -3 -piridinecarboxílico (GKA-50 AstraZeneca) ) ; agonistas de GPR119 (por ejemplo, éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4- [ [3- (4 -piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il] metoxi] -1-piperidinecarboxílico (PSN-632408 OSI Prosidion) ) ; agonistas de GDIR (por ejemplo, APD668 (Arena) ) ; moduladores de GPR40 (por ejemplo, ácido (S) -4-(dimetilamino) -3- (4- ( (4-metil-2-p-toliltiazol-5-il) metoxi) fenil) -4-oxobu anoico, 6 -cloro-2- (4-clorobenciltio) -1- (4- (metoxmetoxi) fenil) -1H-benzo [d] imidazol) .
Ejemplos de agentes hipolipidemiantes adecuados y agentes anti ateroescleróticos para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de la secreción de MTP/ApoB (por ejemplo, dirlopatida, N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- [4- [4- [ [ [4' -(trifluorometil) [1, 1' -bifenil] -2-il] carbonil-] amino] -1-piperidinil] butil] -9H-fluoreno-9-carboxamida, metanosulfonato, CP-741952 (Pfizer) , SLx-4090 (Surface Logix) ) ; HMG CoA inhibidores de reductasa (por ejemplo., atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina) ; inhibidores de escualeno sintetasa, agonistas de PPAR alfa y derivados de ácido fíbrico (por ejemplo. , fenofibrato, gemfibrozil) ; inhibidores de ACAT; inhibidores de lipoxigenasa; inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba) ; agonistas del receptor de tiroides (por ejemplo, tal como se estableció anteriormente) ; Inhibidores del cotransportador de Na+/ácido bilial ileal (por ejemplo, compuestos como se divulgan en Drugs of the Future, 24:425-430 (1999); regulador por incremento de la actividad del receptor de LDL (por ejemplo, (3R) -3- [ (13R) -13 -hidroxi-10 -oxotetradecil] -5, 7-dimetoxi- 1 (3H) - isobenzofuranona (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.) y (3a, 4a, 5a) -4- (2-propenil) -colestan-3 -ol (Eli Lilly); secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, WELCHOL®, COLESTID®, LOCHOLEST® y QUESTRA ® ; y derivados de ácido fíbrico, tales como ATROMID®, LOPID® y TRICOT®); inhibidores de la proteína de transferencia de éster del colesterol (por ejemplo, torcetrapib y (2R) -3- { [3- (4-cloro-3-etil-fenoxi) -fenil] - [ [3- (1, 1, 2 , 2-tetrafluoroetoxi) fenil] metil] amino} -1 , 1, l-trifluoro-2 -propanol) ; ácido nicotínico y derivados del mismo (por ejemplo, niacina,* acipimox) ; inhibidores de PCSK9; agonistas de LXR (por ejemplo, aquellos divulgados en la solicitud de patente de Estados Unidos Publicación N° . 2003/01814206, 2005/0080111 y 2005/0245515); inhibidores de lipoxigenasa (por ejemplo, tales como derivados de bencimidazol , como se divulga en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO, como se divulga en el documento WO 97/12613, isotiazolonas , como se divulga en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO, como se divulga por Sendobry y col., "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitór lacking significant antioxidant properties" , Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997), y Cornicelli y col., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease" , Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999) ) .
Agentes hipolipidémicos preferentes son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina, y rosuvastatina .
Ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen " bloqueadores beta adrenérgicos , bloqueadores de los canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipino, amlodipino y mibefradilo) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, ticrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, spironolactona) , inhibidores de renina (por ejemplo., aliskiren) , inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril) , antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán) , antagonistas del receptor de ET (por ejemplo., sitaxsentan, atrsentan y compuestos divulgados en la patentes de Estados Unidos N.°. 5,612,359 y 6,043,265), antagonistas duales de ET/AII (por ejemplo, compuestos divulgados en el documento WO 00/01389) , inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP) , inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores duales NEP-ACE ) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) , nitratos, agonistas alfa centrales (por ejemplo, clonidina) , bloqueadores alfa 1 (por ejemplo, prazosina) , vasodilatores arteriales (por ejemplo, minoxidil) , simpatolíticos (por ejemplo, resperina) , inhibidores de renina (por ejemplo, Aliskiren (Novartis) ) .
Ejemplos de agentes antiobesidad para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un canabinoide agonista o agonista inverso del receptor 1 (por ejemplo, rimonabant, (4S) -3 - (4 -clorofenil) -N- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -4 , 5-dihidro-N' -metil-4-fenil-lH-pirazol-1-carboximidamida (SLV 319) , CP-945598 (Pfizer) , Surinabant (SR-147778, Sanofi-Aventis) , N- [ (1S, 2S) -3- (4-clorofenil) -2-(3-cianofenil) -1-metilpropil] -2-metil-2- { [5- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }propanamida (Merck) y los que se describen en Hertzog, D.L., Expert Opin. Ther. Patents , 14:1435-1452 (2004)); un agonista adrenérgico beta 3 (por ejemplo, rafabegrón (AJ9677, Takeda/Dainippon) , N-[4-[2-[ [ (2S) -3- [ (6-amino-3-piridinil) oxi] -2-hidroxipropil] amino] etil] fenil] -4- (l-metiletil) -bencenosulfonamida (L750355, Merck), o CP331648 (Pfizer,) u otro agonista beta 3 conocido, como se divulga en las patentes de Estados Unidos N.°. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983, y 5,488,064, con rafabegrón, N-[4-[2- [ [ (2S) -3- [ (6-amino-3-piridinil) oxi] -2-hidroxipropil] amino] etil] fenil] -4- (l-metiletil) -bencenesulfonamida y CP331648 siendo preferentes) ; un inhibidor de lipasa (por ejemplo, orlistat o cetilistat, con orlistat siendo preferente) ,· un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina (por ejemplo, sibutramina, Abbott y tesofensina, Neurosearch) siendo preferente ala sibutramina; un inhibidor de la recaptación de doparaina (por ejemplo, buproprión, GSK) ; o agonista de 5-HT2c/ (por ejemplo, clorhidrato de lorcaserina (Arena), AY-163909 [(7bR,10aR)-1, 2,3,4,8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b] [1 , 4] diazepino [6 , 7 , lhi] indol] , siendo preferido el clorhidrato de lorcaserina) ; agonistas del receptor de 5-HT6 (Suven, Biovitrum, Epix) , topiramato antiepiléptico (Johnson & Johnson) y zonisamida, un agonista del factor neurotrófico ciliar (por ejemplo, axokina (Regeneron) ; factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) , antagonistas de orexina, moduladores del receptor-3 (H3) de histamina, antagonistas del receptor de hormona de concentración de melanina (MCHR) (por ejemplo, GSK-856464 (GlaxoSmithKline) , T-0910792 (Amgen) ) ; inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) (por ejemplo, BAY-74-4113 (Bayer) ) ; inhibidores de la acetil- CoA carboxilasa (ACC) (por ejemplo, N- (4- (4- (4-isopropoxifenoxi) fenil) but-3-in-2-il) acetamida (A-80040, Abbott) , (R) -antracen-9-il (3- (morfolina-4-carbonil) -1,4' -bipiperidin-l' -il)metanona (CP-640186, Pfizer)), inhibidores de SCD-1 como se describe por Jiang y col., Diabetes, 53 (2004) , (abs 653 -p) ; agonistas del receptor de amilina (por ejemplo, compuestos divulgados en el documento WO 2005/025504); agonistas del receptor de tiroides (por ejemplo, como se expone anteriormente) ; antagonistas del receptor de secretagogue de hormona del crecimiento (GHSR) (por ejemplo, A-778193 (Abbott) , leptina y miméticos de leptina (por ejemplo., OB-3 (Aegis/Albany Medical College) , análogos A-100 y A-200 de leptina (Amgen) , CBT-001452 (Cambridge Biotechnology) , ML-22952 ( iiiennium) ) , agonista del receptor de PYY (por ejemplo, AC-162352 (Amylin) , PYY-3-36 (Emishere) , PYY(3-36)NH2 (Unigene) ) , agonistas de NPY-Y4 (7TM Pharma WO 2005/089786 (A2,A3) -1) , antagonistas de NPY-5 (por ejemplo, NPY5RA-972 (AstraZeneca) , GW-594884A (GlaxoSmithKline) , J-104870 (Banyu) ) inhibores de la secreción de MTP/apoB (como se expone anteriormente), y/o un agente anorexígeno.
El agente anorexígeno, el cual puede opcionalmente emplearse en combinación con compuestos de la presente invención, incluye dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, siendo preferente la dexamfetamina .
Otros compuestos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los agonistas del receptor de CCK (por ejemplo, SR-27895B) ; antagonistas del receptor de galanina; antagonistas de MCR-4 (por ejemplo, N-acetil-L-norleucil-L-glutaminil-L-histidil-D-fenilalanil-L-arginil-D-triptofil-glicinamida, (HP-228) ; miméticos de urocortina, antagonistas de CRF y proteínas de unión de CRF (por ejemplo, mifepristona (RU-486) , urocortina) .
Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con inhibidores de proteasa VIH, incluyendo, pero sin limitarse a, REYATAZ® y KALETRA®.
Ejemplos de agentes potenciadores de la memoria adecuados, agentes antidemencia o agentes promotores de la cognición para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aricept, razadina, donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina, metrifonato, muscarina, xanomelina, deprenilo y fisostigmina .
Ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, NSAIDS, prednisona, paracetamol, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sunlindac, interferón alfa, prednisolona, metilprednisolona, dexametazona, flucatisona, betametasona, hidrocortisona, · beclometasonea, REMICADE®, ORENCIA® y ENBREL®.
Las patentes y las solicitudes de patente mencionadas anteriormente se incorporan al presente documento como referencia .
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Guía de Referencia Médica (PDR) , como en las patentes presentadas anteriormente o como se determinan de otra manera por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tal como en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; de modo sublingual, bucal, parenteral, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal , o técnicas de infusión (por ejemplo, como suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas estériles inyectables) ; nasalmente, incluyendo administración a las membranas nasales, tal como por pulverización de inhalación; tópicamente, tal como en forma de crema o ungüento; o rectalmente, tal como en la forma de supositorios; en formulaciones unidad de dosificación que contienen diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos.
Al llevar a cabo el procedimiento de la invención para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas, se empleará una composición farmacéutica que contiene los compuestos de fórmula I, con o sin otro(s) agente (s) antidiabético ( s ) y/o agente(s) antihiperlipidémico (s) y/o otro tipo de agentes terapéuticos en asociación con un diluyente o vehículo farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse empleando diluyentes o vehículos líquidos o sólidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada, tales como vehículos, excipientes, aglutinantes y similares. Los compuestos pueden administrarse a un paciente mamífero, incluyendo seres humanos, monos, perros, etc., por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos o polvos. La dosis para adultos está comprendida, preferentemente, entre 1 y 2000 mg al día, la cual puede administrarse en una dosis única o en forma de dosis individuales de 1 a 4 veces al día.
Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de fórmula I y/o IA (250 mg) , lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg) . La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina . ° 1.
Una preparación inyectable típica se produce colocando asépticamente 250 mg de compuestos de fórmula I y/o IA en un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para el uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 mi de solución salina fisiológica, produciento una preparación inyectable.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula I o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R3 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en el que el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden contener cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R5 es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C(=0)NR9S (O) 2R9, -S(0)2NR9C(=0)OR9, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, -C(=0)NR9S (O) 2CF3, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C ( =0) R10 , OC(=0)R10, -C(=NR1 )NR9R9, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)R10, S(0)2R10, =0, -NR9C(=0)OR8 y -NR9S(02)R8, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8a; R , en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR1R1 , -NR14R14 , -S(0)2NR14R14, -NR1 S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14 , S(0)2NR1C(=0)OR14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C ( =0) NR1S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C ( =0) 0R14 y -NR14S (02)R14; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14 , -NR14R14 , -S(0)2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C ( =0) NR1S (O) 2R10 , S(O)2NR14C(=O)0R10, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C ( =NR14 ) NR1R14 , -NHC(=NR1 )NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C ( =0) OR14 , NR14S(02)R14, =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NR1S(0)2CF3, -C ( =0) NR14S (0) 2R9 , -S (0) 2NR14C (=0) 0R9, -S (O) 2NR C (=0) NR R , -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC (=NR14 ) NR14R14 , -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14, -NR14S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0R10, -0CF3, -0CHF2, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)R10 o -OC(=O)R10; ?? es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T2 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T3 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; y T4 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; siempre que cuando Z sea CH y R1 sea un arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, T1, T2, T3 y T4 no puedan ser todos hidrógeno.
2. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II (y) ii (y) caracterizados porque Z, Ri, R2, R2i, T3 y T4 son de conformidad con la reivindicación 1.
3. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II (z) : II(z) caracterizados porque Z, R1( R2 y R2i es de conformidad con la reivindicación 1.
4. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6 ; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3 , -C (=0) NR9S (O) 2R9, -S(0)2NR9C(=0)OR9, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9 , -C(=0)NR9S (O) 2CF3, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C ( =0) R10 , 0C(=O)R10, -C(=NR14)NR9R9, -NHC ( =NR14 ) NR14R14 , -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR1S(0)2CF3, -C ( =0) NR1S (0) 2R14 , S (0) 2NR14C(=0)OR14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C ( =NR14 ) NR1R1 , -NHC(=NR1 )NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C ( =0) OR14 y -NR14S(02)R14; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre , O y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C ( =0) NR14S (0) 2R10 , S (0) 2NR14C(=0)OR10, -S (0) 2NR1C(=0)NR1R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C ( =NR14 ) NR14R1 , -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR1C ( =0) OR14 , NR14S (02)R14, =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2< -CN, -N02, -G(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R9, -S (0) 2NR1C (=0) OR9, -S(0)2NR14C(=0)NR1R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC ( =NR1 ) NR14R14 , -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)0R14, -NR14S (02) R1 , =0 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0R10, -0CF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)R10 O -OC(=O)R10; i es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T2 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T3 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; y T4 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6.
5. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)OR9, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, -C(=0)NR9S (O) 2CF3, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) R10, 0C(=0)R10, -C(=NR14)NR9R9, -NHC ( =NR14 ) NR14R14 , -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0) NR14P.14 , -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, · -C ( =0) NR1S (0) 2R14 , S (0)2NR14C(=O)OR14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C ( =NR14) NR14R14 , -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C ( =0) 0R14 y -NR14S(02)R14; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R1 , -S (O) 2NR14R14 , NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R10, -S (0) 2NR14C ( =0) OR10 , S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -C(=NR14)NR1R14, -NHC (=NR1 ) NR14R1 , -' S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14, -NR14S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y'S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR1R14, -S (O) 2NR14R14 , NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S (0) 2R10, -S (0) 2NR14C ( =0) 0R10 , S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14( -NR14C(=0)H, -NR1 C(=0)R14, -OC(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC ( =NR14 ) NR1R14 , -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14, -NR1S (02) R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9 O -C(=O)R10; TI es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T2 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; y T4 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6.
6. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 es alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2 , -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)OR9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (O) 2CF3, C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)R10, -0C(=0)R10, -C ( =NR14) NR9R9 , -NHC ( =NR14 ) NR1R1 , -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -OR14, - OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14, -S (O) 2NR14C (=0) OR14 , -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C (=0) NR14S (O) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC ( =NR14) NR14R14 , -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR1C(=0)OR14 y -NR14S (02) R14 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR14S(0)2R10, -S(0)2NR14C(=0)OR10, -S (0) 2NR14C ( =0) NR14R14 , -C(=0)NR1S(0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14 , 0C(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC ( =NR14) NR14R14 , -S(=0)R14, S(0)2R14, -NR14C(=0)0R14, -NR14S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R , en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo contienen, cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR1R14, -S (O) 2NR14R14 , -NR14S (O) 2CF3 , C(=0)NR1S(0)2R9, -S(0)2NR14C(=0)OR9, -S (O) 2NR14C (=0) NR14R14 , C (=0) NR14S (O) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1C (=0) R14 , 0C(=0)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC ( =NR14) NR14R14 , -S(=0)R14, S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14, -NR1S (02) R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0R10, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9 O -C(=O)R10; Ti es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; T2 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más^ R6; y T es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6.
7. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es arilo, heteroarilo, -C(=0)R5 o -C(=0)OR5, en el que el arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Rs; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3f -C(=0)NR9S(0)2R9, S (O) 2NR9C(=0)OR9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)R10, -0C(=0)R10, -S(=0)R10, S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, -0CF3, -OCHF2( -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14, -S (O) 2NR14C ( =0) 0R14 , -S (O) 2NR1C(=0)NR14R14, -C ( =0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S(02)R14; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR1R14 , -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR14S(0)2R10, -S(O)2NR14C(=0)0R10, -S (O) 2NR14C ( =0) NR14R14 , -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C (=0) H, -NR14C ( =0) R14 , 0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)0R14, -NR14S (02 ) R14 , =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR14S (O) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1C ( =0) R14 , 0C(=0)R14, -S(=0)R14, -SC0)2R14, -NR14C ( =0) 0R14 , -NR14S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)OH, -C(=0)OR10, -OR10, -C(=0)NR9R9 o -C(=0)R10. Ti y T2 son hidrógeno; T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; y T4 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6.
8. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RE; R2 es arilo, heteroarilo o -C(=0)OR5, en el que el arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RE; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3í -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3 , -C (=0) NR9S (0) 2R9, S (0) 2NR9C(=0)OR9, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C ( =0) R10 , 0C(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14, -S (0) 2NR14C (=0) 0R14, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C(=0)0R14 y -NR14S (02 ) R14 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2/ -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR14S(0)2R10, -S(0)2NR14C(=0)OR10, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR1 C ( =0) OR1 , -NR14S(02)R14, =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14; -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , C(=0)NR14S(0)2R9, -S (0) 2NR14C(=0)OR9, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1 C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C ( =0) OR14 , -NR14S(02)R14 y arilalquilo; R , en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)OR10, -OR10, -C(=0)NR9R9 o -C(=O)R10; Ti, T2 y T4 son hidrógeno; y T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6.
9. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cu lquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es heteroarilo o -C(=0)OR5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6 ; R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, C(=0)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3 , -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0)R10, -0C(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2) -CN, -NO2, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -0CF3, -OCHF2( -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR1R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R1 , NR14S (O) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR1C (=0) R14 , -0C(=O)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR14C(=0)0R14 y -NR1S <02) R1 ; R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R8a, y el heteroarilo y heterociclilo contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)0R14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR1S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, - NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S (02) R14 , =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -0CHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14 , -S (0) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR14 y -NR14S (02) R14 y arilalquilo; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)0R10, -C(=0)NR9R9 O -C(=O)R10; TI, T2 y T son hidrógeno; y T3 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uño o más R6.
10. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: Z es CH o N R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R2 es heteroarilo o -C(=0)OR5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR10, -OCF3/ -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9 , -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0)R10, -NR9C(=0)H, -NR9C ( =0) R10, -0C(=0)R10, -S(=0)R10, -S(0)2R10 y =0, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 5 R9a; R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)0R14, -OCF3, -0CHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NR1S (O) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR1C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, =0, -NR1C ( =0) OR14 y -NR1S(02)R14; R9 , en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R8a, y el heteroarilo contiene l a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R9a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -OCHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C ( =0) NR14R14 , -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C (=0) OR14 y -NR14S (02)R14, =0 y arilalquilo; R10, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 0 a 3 R10a, y el heteroarilo contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -0CHF2, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C ( =0) NR1R14 , -NR14R14, -S(0)2NR1R14, -NR14S (0) 2CF3 , -C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C ( =0) OR14 , -NR1S(02)R14 y arilalquilo; R1 , en cada aparición, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo R2i es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C(=0)OR10 o -C (=0) NR9R9; i, T2 y T4 son hidrógeno; y T3 es hidrógeno o alquilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de entre uno de los ej emplos .
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un enantiómero., un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque además comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros agentes terapéuticamente activos.
14. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un agente terapéutico adicional, para la manufactura de un medicamento para modular la actividad del receptor acoplado a proteína G GPR119 en un paciente mamífero.
15. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un agente terapéutico adicional, para la manufactura de un medicamento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor acoplado a proteína G GPR119, en un paciente mamífero, en el que: (a) las enfermedades o trastornos se seleccionan del grupo constituido por diabetes, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización retardada, ateroesclerosis y sus secuelas, funcionamiento cardiaco anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipidíeos, demencia y discapacidad cognitiva, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa VIH y glaucoma; y (b) el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo constituido por agentes antidiabéticos, agentes antirretinopáticos , agentes antineuropáticos , agentes antinefropáticos , agentes antiateroescleróticos , agentes antiisquémicos, agentes antihipertensivos , agentes antiobesidad, agentes antidislipidémicos, agentes antidislipidémicos, agentes antihiperlipidémicos , agentes antihipertrigliceridémicos , agentes antihipercolesterolémicos , agentes antirrestenóticos , agentes antipancreáticos, agentes hipolipidemiantes , supresores del apetito, tratamientos para la insuficiencia cardiaca, tratamientos para la enfermedad arterial periférica y agentes antiinflamatorios .
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