MX2010014229A - Nuevas carboxamidas heterociclicas para uso como inhibidores de trombina. - Google Patents

Nuevas carboxamidas heterociclicas para uso como inhibidores de trombina.

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MX2010014229A
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David Gustafsson
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Esta invención se relaciona con nuevos compuestos farmacéuticamente útiles de la fórmula (I), en particular compuestos que son inhibidores competitivos de la serina proteasas similares a la tripsina, especialmente la trombina, su uso como medicamentos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y las rutas sintéticas para su producción.

Description

NUEVAS CAR BOX AMIDAS HETEROCICLICAS PARA USO COMO INHIBIDORES DE TROMBINA Campo de la Invención Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, en particular compuestos que son inhibidores competitivos de las serina proteasas similares a la tripsina, especialmente la trombina, su uso como medicamentos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y las rutas sintéticas para su producción.
Antecedentes de la Invención La coagulación de la sangre es el proceso clave involucrado tanto en la hemostasia (es decir, la prevención de la pérdida de sangre de un vaso dañado) y la trombosis (es decir, la formación de un coágulo sanguíneo en un vaso sanguíneo, que conduce algunas veces a la obstrucción del vaso).
La coagulación es el resultado de una serie compleja de reacciones enzimáticas. Uno de los últimos pasos en esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima protrombina a la enzima trombina activa.
La trombina es conocida por desempeñar una función central en la coagulación. Activa las plaquetas, conduciendo a la agregación plaquetaria, convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina, que polimerizan espontáneamente en polímeros de fibrina, y activa el factor XIII, el cual a su vez retícula los polímeros para formar fibrina insoluble. Además, la trombina activa el factor V, el factor VIII y factor XI conduciendo a una "retroalimentación positiva" la generación de trombina a partir de la protrombina.
Mediante la inhibición de la agregación de plaquetas y la formación y reticulación de la fibrina, pudiera esperarse que los inhibidores efectivos de trombina exhiban la actividad antitrombótica. Además, pudiera esperarse que la actividad antitrombótica sea aumentada por la inhibición eficaz del mecanismo de regeneración positiva. De hecho, los convincentes efectos antitrombóticos de un inhibidor de trombina en el hombre han sido descritos por S. Schulman y colaboradores en N. Engl. J. Med. 349, 1713-1721 (2003), L. Wallentin y colaboradores en Lancet 362, 789-97 (2003) y H.-C. Diener y colaboradores en Cerebrovasc. Dis.21, 279-293 (2006).
El desarrollo temprano de inhibidores de trombina de bajo peso molecular ha sido descrito por Claesson en Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411 (1994).
Blombáck y colaboradores (en J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969)) reportaron inhibidores de trombina basados en la secuencia de aminoácidos situada alrededor del sitio de escisión para la cadena de fibrinógeno Aa. De las secuencias de aminoácidos discutidas, estos autores sugirieron que la secuencia tripeptídica Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, referida de aquí en adelante como la secuencia P3-P2-P1) sería el inhibidor más efectivo.
Los inhibidores de trombina basados (en la posición P1 de la molécula) en la unidad estructural 1 -il-bencilamida 2-heteroaromática sustituida son descritos en US 7,144,899 y WO2004032834.
Los inhibidores de trombina basados (en la posición P2 de la molécula) en las unidades estructurales amida del ácido 1-acetil-pirrolidina-2-carboxílico, amida del ácido 1-acetil-piperidina-2-carboxílico o amida del ácido 1 -acetil-azepano-2-carboxílico son descritos en US 7,144,899.
Los inhibidores de trombina basados (en la posición P2 de la molécula) en las unidades estructurales amida del ácido 1-acetil-pirrolidina-2-carboxílico o amida del ácido 1-acetil-dihidropirrolo-2-carboxílico son descritos en US 6,515,011 y WO2004032834.
Los inhibidores de trombina basados (en la posición P2 de la molécula) en la unidad estructural amida del ácido 1-acetil-azepano-2-carboxílico son descritos en US 6,528,503.
Los inhibidores de trombina basados (en la posición P2 de la molécula) en la unidad estructural amida del ácido aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico son descritos en US 6,288,077.
Los inhibidores de trombina basados (en la posición P2 de la molécula) en las unidades estructurales amida del ácido 1,3-tiazolidina-2-carboxílico, amida del ácido 1 ,3-tiazolidina-4-carboxílico, amida del ácido pirazolidina-3-carboxílico y amida del ácido 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico son descritos en US 6,740,647 y también descritos por Lange y colaboradores en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16, 2648-2653 (2006).
Los estudios cuantitativos de la relación de la actividad de la estructura de los inhibidores de trombina basados en el heterociclo aril son descritos por Roy y colaboradores en European Journal of Medicinal Chemistry 41, 1339-1346 (2006).
Los inhibidores de trombina basados (en la posición P2 de la molécula) en 4-fluoroprolinas son descritos por Staas y colaboradores en Bioorganic & Medicinal Chemistry 14, 6900-6916 (2006).
Los inhibidores de trombina basados (en la posición P2 de la molécula) en pirazinonas que portan varios heterociclos aril en la posición P1 de la molécula son descritos por Young y colaboradores en Journal of Medicinal Chemistry 47, 2995-3008 (2004).
Sigue existiendo la necesidad de inhibidores efectivos de serina proteasas similares a la tripsina, tal como la trombina. También existe la necesidad de compuestos que tengan un perfil farmacocinético favorable. Pudiera esperarse que tales compuestos sean útiles como anticoagulantes y por lo tanto en el tratamiento terapéutico de la trombosis y los trastornos referidos.
Breve Descripción de la Invención En un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde X es N, O ó NH; Y es CH2 cuando X es O ó NH, con X e Y conectados a través de un enlace simple, o, alternativamente, Y es CH cuando X es N, con X e Y conectados a través de un enlace doble; R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de N, O y S, en donde al menos 2 heteroátomos son N, y 0 ó 1 heteroátomos son O o S, en donde tal anillo heteroarilo de 5 miembros es sustituido, en cualquier átomo del anillo de carbono, por 0, 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en donde tal anillo heteroarilo de 6 miembros es sustituido, en cualquier átomo del anillo de carbono, por 0, 1, 2 6 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; G representa (b), o (c); en donde R3 es H, R5, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde cada uno de tales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son independientemente sustituidos por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno y 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de OH, oxo, ciano, NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloheteroalquilo, R5 y R6; R5 es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, un anillo cicloheteroalquilo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o un anillo cicloheteroalquilo de 5 ó 6 miembros fusionado al fenilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, en donde tal fenilo, tal anillo heteroaromático, tal anillo cicloheteroalquilo y tal anillo cicloheteroalquilo fusionado al fenilo son sustituidos, én cualquier átomo del anillo de carbono por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de COOH, OH, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 y S02R7; R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es OH, OC(0)R7, OC(0)R8 o NHR9; R8 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2 y CH2F o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo y etilo y 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano F, CF3, CHF2, CH2F y OC(0)R7; R9 es H, COOR7 o S02R7 en donde tal R7 es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, halógeno, ciano, R6 y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Q es O, CH2 o S(0)n; W es C o N; n es independientemente 0, 1 ó 2; t es independientemente 0, 1 ó 2; u es independientemente 0 ó 1; R10 es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, oxo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R5 y R6, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0 ó 1 sustituyente seleccionado de R5, NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; y R11 es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R5 y R6, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0 ó 1 sustituyente seleccionado de R5, NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiómero.
Los compuestos de fórmula (I) tienen centros quirales y algunos tienen centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y se entiende que la invención comprende todos esos, isómeros ópticos, diastereoisoméricos y geométricos.
En un aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en terapia.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en terapia anticoagulante.
En aún un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) en el tratamiento de una afección en donde la inhibición de la trombina es beneficiosa.
En aún un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
En aún un aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento de una afección en donde la inhibición de la trombina es beneficiosa, este método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a una persona que sufre de, o susceptible de, una afección de este tipo.
En aún un aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos, este método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a una persona que sufre de, o susceptible de, afecciones trombofílicas.
En un aspecto adicional de la invención se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), en mezcla con al menos un portador inerte, excipientes y/o diluente farmacéuticamente aceptable.
En aún un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de aquellas afecciones en donde la inhibición de la trombina es beneficiosa, tal como el tromboembolismo y/o afecciones donde la terapia anticoagulante es indicada.
En otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I), y los productos intermedios usados en la preparación de los mismos.
Estos y otros aspectos de la presente invención son descritos con más detalles aquí a continuación.
Descripción detallada de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que son inhibidores competitivos de las serina proteasas similares a la tripsina, especialmente la trombina, su uso como medicamentos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y las rutas sintéticas para su producción.
A continuación están referidas las definiciones de varios términos usados en la descripción y las reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas será entendido que en esta descripción un grupo es calificado por "definido aquí anteriormente", "definido de aquí en adelante" o "definido anteriormente" tal grupo comprende la definición más amplia y que primero aparezca así como cada una y todas las otras definiciones para ese grupo.
Para evitar dudas será entendido que en esta descripción "Ci_6" significa un grupo carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y "Ci_4" significa un grupo carbono que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y puede ser, pero no está limitado a, metilo, etilo, n-propilo, ¡-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, i-hexilo o t-hexilo.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarburos cíclicos saturados. El término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "alquenilo" incluye ambos grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada. El término alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces dobles, y puede ser, pero no está limitado a, vinil, alilo, propenilo, butenilo, crotilo, pentenilo, o hexenilo, y un grupo butenilo puede ser por ejemplo buten-2-il, buten-3-il o buten-4-il.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "alquinilo" incluye ambos grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. El término alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples, y puede ser, pero no está limitado a, etinilo, propargilo, pentinilo o hexinilo y un grupo butinilo puede ser por ejemplo butin-3-il o butin-4-il.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarburos cíclicos no aromáticos que contiene uno o dos enlaces dobles. El término "cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono" puede ser, pero no está limitado a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo y un grupo ciclopentenilo puede ser por ejemplo ciclopenten-3-il o ciclopenten-4-il.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "alcoxi" incluye ambos grupos alcoxi lineal o ramificado. El alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono puede ser, pero no está limitado a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, i-pentoxi, t-pentoxi, neo-pentoxi, n-hexiloxi, i-hexiloxi o t-hexiloxi.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2, 3,0 4 heteroátomos, seleccionados de N, O y S, en donde al menos 2 heteroátomos son N, y 0 ó 1 heteroátomos son O o S" incluye anillos heterocíclicos aromáticos. Los ejemplos de tales anillos son imidazol, tetrazol, triazol, tiadiazol u oxadiazol.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno" incluye piridina, piridazina, pirimidina o pirazina.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "anillo cicloheteroalquilo de 4, 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N" incluye oxetano, azetidina, oxazetidina, pirrolidina, imidazolina, tetrahidrofurano, oxazolidina, piperidina, piperazina, hexahidropiridazina , hexahidropirimidina, morfolina, oxazinano, tietano, tietano 1- óxido, tietano 1,1-dióxido, tetrahidra-tiofeno, tetrahidra-tiofeno 1-óxido, tetrahidra-tiofeno 1,1-dióxido, tetrahidra-tiopiran, tetrahidra-tiopiran 1-óxido o tetrahidra-tiopiran 1,1-dióxido.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátpmos independientemente seleccionados de O, S y N" incluye furano, tiofeno, pirrólo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o triazina.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "anillo cicloheteroalquilo de 5 ó 6 miembros fusionado al fenilo que contiene 1 ó 2 heteroatomos independientemente seleccionados de O, S y N" incluye indolina, dihidroisoindol, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidrobenzoimidazol, dihidroindazol, dihidrobenzooxazol, dihidrobenzotiazol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidraquinazolina, tetrahidroftalazina, cromano, isocromano, tiocromano, isotiocromano, dihidrobenzooxazina o dihidrobenzotiazina.
En esta descripción, a menos que se declare lo contrario, el término "halógeno" puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo.
En esta descripción, representa motivos de las siguientes estructuras En una modalidad de la invención R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de N, O y S, en donde al menos 2 heteroátomos son N, y 0 ó 1 heteroátomos son O o S, en donde tal anillo heteroarilo de 5 miembros es sustituido, en cualquier átomo del anillo de carbono por 0, 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en donde tal anillo heteroarilo de 6 miembros es sustituido, en cualquier átomo del anillo de carbono por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad adicional de la invención R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de N, O y S, en donde al menos 2 heteroátomos son N, y 0 ó 1 heteroátomo es O o S.
En una modalidad adicional de la invención R1 es tetrazol.
En una modalidad de la invención R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos.
En una modalidad adicional de la invención R2 es H o halógeno.
En aún otra modalidad de la invención R2 es H, Cl o F.
En una modalidad de la invención la configuración estereoquímica alrededor del carbono en la pirazolidina, dihidropirazol o isoxazolidina, es decir, el anillo que contiene X e Y, que está covalentemente unido al carbonilo es (S).
En una modalidad de la invención G es En una modalidad adicional de la invención G es R3 es H, R5, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde cada uno de tales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son independientemente sustituidos por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno y 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de OH, oxo, ciano, NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloheteroalquilo, R5 y R6, en donde R5 es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, un anillo cicloheteroalquilo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N o un anillo cicloheteroalquilo de 5 ó 6 miembros fusionado al fenilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de. O, S y N, en donde tal fenilo, tal anillo heteroaromático, tal anillo cicloheteroalquilo y tal anillo cicloheteroalquilo fusionado al fenilo son sustituidos, en cualquier átomo del anillo de carbono por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de COOH, OH, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, ciano, alquilo de l a 6 átomos de carbono, R6 y S02R7; R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es OH, OC(0)R7, OC(0)R8 o NHR9; R8 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos dé carbono, ciano, F, CF3, CHF2 y CH2F o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo y etilo y 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de fenilo, en donde tal feniio es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2, CH2F y OCOR7; R9 es H, COOR7 o S02R7 en donde tal R7 es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, halógeno, ciano, R6 y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad adicional de la invención G es R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, un anillo cicloheteroalquilo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o R12, en donde tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, tal anillo heteroaromático y tal anillo cicloheteroalquilo son sustituidos por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, cicloalquilo con 3 átomos de carbono, R6 o R12, en donde R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; R12 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y R6; y R4 es OH, OC(0)R7, OC(0)R8 o NH2, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2 y CH2F o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo y etilo y 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2, CH2F y OCOR7.
En aún una modalidad adicional de la invención G es R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R12 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo con 3 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, R6 o R12, en donde R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; y R12 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halóge.no; y R4 es OH o OC(0)R7.
En una modalidad de la invención la configuración estereoquímica alrededor del carbono sustituido por R3 y R4 en G es (R).
En una modalidad adicional G es R 0 es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, oxo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R5 y R6, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0 ó 1 sustituyente seleccionado de R5, NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; - R5 es fenilo, el cual es sustituido, por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de COOH, OH, halógeno, CF3, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 y S02R7, en donde R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es O, CH2 o S(0)n; n es independientemente 0, 1 ó 2; y cada t es independientemente 0, 1 ó 2.
En aún una modalidad adicional de la invención G es Q es O o CH2; cada t es independientemente 0 ó 1; R10 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R5 y R6;'y R5 es fenilo, en el cual es sustituido pór 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de COOH, OH, halógeno, CF3, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 y SOzR7; en donde R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; En aún una modalidad adicional de la invención G es Q es O o CH2; y cada t es independientemente 0 ó 1; y R10 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En una modalidad adicional de la invención G es R4 es OH, OC(0)R7, OC(0)R8 o NHR9; en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2 y CH2F o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo y etilo y 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2, CH2F y C02R7; y R9 es H, COOR7 o S02R7 en donde tal R7 es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, halógeno, ciano, R6 y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Q es O, CH2 o S(0)n; W es C o N; n es independientemente 0, 1 ó 2; u es independientemente 0 ó 1; y R 0 es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, oxo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R5 y R6, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0 ó 1 sustituyente seleccionado de R5, NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; R11 es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R5 y R6, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de R5, NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; Rs es fenilo, el cual es sustituido, por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de COOH, OH, halógeno, CF3, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 y S02R7, en donde R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En aún una modalidad adicional de la invención G es R4 es OH, OC(0)R7, OC(0)R8 o NH2> en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2 y CH2F o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo y etilo y 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2, CH2F y C02R7; Q es O o CH2; u es independientemente 0 ó 1; y R10 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y R6; R11 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y R6, en donde R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos.
En aún una modalidad adicional de la invención G es R4 es OH o OC(0)R7; R10 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, OCH3, OCF3, OCHF2 y OCH2F; R 1 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, OCH3, OCF3, OCHF2 y OCH2F; Q es O o CH2; y u es independientemente 0 ó 1.
En una modalidad de la invención el compuesto de fórmula (I) es seleccionado de: (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 /--pirazol-5-carboxamida , (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2,3-difluorofenil)(hidroxi)acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-1 -[(2R)-3-ferc-butoxi-2-hidroxipropanoil]-A/-[5-cloro-2- (1 /-/-tetrazol-1 -il)bencil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(3,5-difluorofenil)(hidroxi)acetil]-4,5-dihidro-1 /--pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-c¡clopentil-2-hidroxiacetil]-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2,4-difluorofenil)(hidroxi)acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-hidroxi- 2- (3-metilfenil)acetil]-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol-5-carboxamida , (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-hidrox¡-5-metilhexanoil]-4,5-dih¡dro-1 /-/-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-1 -[(2-fluorofenil)(hidrox¡)acetil]-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)bencil]-1-[(2R)-2-h¡droxihexanoil]-4,5-d¡h¡dro-1 /--pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)benc¡l]-1-[(2R)-2-hidrox¡- 3- (1-metilciclopropil)propano¡l]-4,5-d¡hidro-1/-/-pirazol-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(4-hidroxi-3,4-dihidro-2/--cromen-4-il)carbon¡l]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-S-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-M)bencil]-1-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 W-pirazol-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -i I ) be n ci I ] - 1 -[(2R)-2-hidroxi-3-metoxi-3-metilbutanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-N-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-hidroxi-3-fen¡lpropano¡l]-4,5-d¡h¡dro-1 /-/-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-M)bencil]-1-(4-metil-D-leucil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-3-ciclopropil-2-hidrox¡propanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -il)benc¡l]-1 -[(2R)-2-hidrox¡-3,3-dimetilbutanoil]-4,5-dihidro-1 --pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(3-cianofenil)(h¡droxi)acet¡l]-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-M)bencil]-1-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, [(1 R)-2-[(5S)-5-[[5-cloro-2-(tetrazol-1-il)fenil]metilcarbamoil]-4,5-dihidropirazol-1 -il]-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-etil] acetato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)benc¡l]carbamoil} 4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-1 -i l]-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil 3 metilbutanoato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]carbamoil} 4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-1 -il]-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil butanoato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1 -/-tetrazol-1-il)bencil]carbamo¡l} 4,5-dihidro-1/-/-pirazol-1-il]-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil 2 metilpropanoato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]carbamoil} 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 - il]-1 - (4-fluorofenil)-2-oxoetil pentanoato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -¡l)bencil]carbamoil} 4, 5-d¡hidro-1 /-/-pirazol-1 -i l]-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoet¡l propanoato, (1R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)bencil]carbamoil} 4, 5-dihidro-1 /-/-pirazol-1 -il]-1 -(4-fluorofen¡l)-2-oxoetil benzoato, (R)-2-((S)-5-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-M)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil 3-(2,4 dimetil-6-(propioniloxi)fenil)-3-metilbutanoato, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-2-(0-rerc-butil-D-seril)-A/-[5-cloro-2-( 1 H-tetrazol-1 -il)bencil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -i l)bencil]-2-[(2, 4-difluorofenil) (hidroxi)acetil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-( 1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2, 3-difluorofenil)(hidroxi)acetil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -M)bencil]-2-[(3, 5-difluorofenil)(hidroxi)acetil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2-fluorofenil)(hidroxi)acetil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[hidrox¡(3- metilfenil)acetil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2R)-2-hidroxihexanoil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2R)-2-h id roxi 5-metilhexanoil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-2-[(2R)-3-ferc-butoxi-2-h¡drox¡propanoil]-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 - il)bencil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)benc¡l]-2-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxiacetil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-\/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2R)-2-hidrox¡ 3-(1-metilciclopropil) propanoil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il) bencil]-2-[(2R)-2-h id roxi 2- fenilacetil]isoxazol¡dina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -M)bencil]-2-[(2R)-2-hidroxi 3.3- dimetilbutanoil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2R)-2-hidrox¡ 4.4- dimetilpentanoil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2R)-2-hidrox¡ 3- fenilpropanoil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/\/-[5-cloro-2-( 1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(3-c¡anofenil)(h¡droxi)a ce t¡l]isoxazolidina-3-carbox amida, (3S)-N-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -M)bencil]-2-[(2R)-2-hidrox¡ 2-fenilacetil]pirazolidina-3-carboxam ida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2-fluorofenil)(hidrox¡) acetil] pirazolidina-3-carboxamida, (3S)-/ -[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2,4-difluorofenil)(hidrox¡) acetil] pirazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1AY-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil] pirazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)carbonil]pirazol¡dina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-hidrox¡-4,4-dimetilpentanoil] pirazolidina-3-carboxamida, (3S)-/ -[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxíacetil] pirazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-hidrox¡-3-fenilpropanoil] pirazolidina-3-carboxamida o (3S)-/ -[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-h¡droxi-3,3-dimetilbutanoil] pirazolidina-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiomero una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona u compuesto de fórmula (X) X es N, O o NH; Y es CH2 cuando X es O o NH, con X e Y conectados a través de un enlace simple, o Y es CH cuando X es N, con X e Y conectados a través de un enlace doble; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, un anillo cicloheteroalquilo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o R12, en donde tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, tal anillo heteroaromático y tal anillo cicloheteroalquilo son sustituidos por 0 ó 1 sustituyente seleccionado de NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, cicloalquilo con 3 átomos de carbono, R6 o R12; R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; y R 2 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y R6.
Todavía en otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (XI) X es N, O o NH; Y es CH2 cuando X es O o NH, con X e Y conectados a través de un enlace simple, o Y es CH cuando X es N, con X e Y conectados a través de un enlace doble; Q es O o CH2; u es independientemente 0 ó 1; y R10 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y R6; R1 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y R6; R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos.
La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como el definido anteriormente el cual comprende: (A) reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde X e Y son como se definió en la fórmula (I), c derivado de lo mismo que está protegido en el grupo amino, una amina de fórmula (III) en donde R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I) para entregar un compuesto de fórmula (IV), o un derivado de lo mismo que está protegido en el grupo amino, reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en donde X, Y, R y R2 son como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V) en donde R3 es como se definió aquí anteriormente y R4 es OH, o un derivado de lo mismo que está protegido tanto en el sustituyente hidroxi o en ambos sustituyentes hidroxi y en el ácido carboxilico, para entregar un compuesto de fórmula (I); (C) reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en donde X, Y, R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VI) en donde R10, R11, W, Q y u son como se definió aquí anteriormente y R4 es OH, o un derivado de lo mismo que está protegido tanto en el sustituyente hidroxi o en ambos sustituyentes hidroxi y en el ácido carboxilico, para entregar un compuesto de fórmula (I); (D) reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en donde X, Y, R1 y R2 son como sé definió en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V) en donde R3 es como se definió aquí anteriormente y R4 es NHR9, en donde R9 es como se definió aquí anteriormente, o un derivado de lo mismo que está protegido en el sustituyente amino, para entregar un compuesto de fórmula (I); (E) reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en donde X, Y, R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VI) en donde R10, R11, W, Q y u son como se definió aquí anteriormente y R4 es NHR9, en donde R9 es como se definió aquí anteriormente, o un derivado de lo mismo que está protegido en el sustituyente amino, para entregar un compuesto de fórmula (I); (F) reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en donde X, Y, R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VII) en donde R10, Q y t son como se definió aquí anteriormente, o un derivado de lo mismo que está protegido en el grupo amino, para entregar un compuesto de fórmula (I); (G) reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde X e Y son como se definió en la fórmula (I), o un derivado de lo mismo que está protegido en el ácido carboxílico, con un compuesto de fórmula (V) en donde R3 es como se definió aquí anteriormente y R4 es OH, o un derivado de lo mismo que está protegido tanto en el sustituyente hidroxi o en ambos sustituyentes hidroxi y en el ácido carboxílico, para entregar un compuesto de fórmula (VIII); (H) reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde X e Y son como se definió en la fórmula (I), o un derivado de lo mismo que está protegido en el ácido carboxílico, con un compuesto de fórmula (VI) en donde Ri0, R1 , W, Q y u son como se definió aquí anteriormente y R4 es OH, o un derivado de lo mismo que está protegido tanto en el sustituyente hidroxi o en ambos sustituyentes hidroxi y en el ácido carboxílico, para entregar un compuesto de formula (IX) (I) reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), o un derivado lo mismo que está protegido en el ácido carboxílico, en donde X, Y y R3 son como se definió aquí anteriormente 4 < y R es OH, o un derivado de lo mismo que está protegido en el grupo OH, para entregar un compuesto de fórmula (X) (J) reaccionar un compuesto de fórmula (IX), o un derivado de lo mismo que está protegido en el ácido carboxílico, en donde R10, R11, X, Y, W, Q y u son como se definió aquí anteriormente y R4 es OH, o un derivado de lo mismo que está protegido en el grupo OH, para entregar un compuesto de fórmula (XI) (K) reaccionar un compuesto de fórmula (X) o la fórmula (XI), en donde R3, R10, R11, X, Y, W, Q y u son como se definió aquí anteriormente con un compuesto de fórmula (III), en donde R1 y R2 son como se definió aquí anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (I); (L) reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde X e Y son como se definió en la fórmula (I), o un derivado de lo mismo que está protegido en el ácido carboxilico, con un compuesto de fórmula (XII) en donde R3 es como se definió aquí anteriormente, entregar un compuesto de fórmula (XIII) (M) reaccionar un compuesto de fórmula (XIII), en donde X, Y y R3 son como se definió aquí anteriormente, o un derivado de lo mismo que está protegido en el ácido carboxilico, bajo condiciones reductoras para entregar un compuesto de fórmula (VIII) (N) reaccionar un compuesto de fórmula (XIV), en donde R 2 es OH, alcoxi, ariloxi o R13, en donde R 3 es un quiral auxiliar, por ejemplo, 2, 10-camforsultam, 6,6-dimetil-7, 10-met¡len-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]decan-2-ona o 4-bencil-2-oxazolidinona, con trimetilsilildiazometano para entregar un compuesto de fórmula (XV) en donde Y es CH, X es N, R 2 es OH, alcoxi, ariloxi o R13 y el enlace entre X e Y es un enlace doble.
(O) reaccionar un compuesto de fórmula (XVI), en donde R 2 es OH o alcoxi, L es Cl, Br, I o" OS02CF3 y X es O, N o un derivado protegido de lo mismo, en presencia de base para entregar un compuesto de fórmula (XV) en donde Y es CH2, X es N o O, R12 es OH o alcoxi y el enlace entre X e Y es un enlace simple.
Los procesos (A)-(H) y (L) pueden ser llevados a cabo usando los procedimientos conocidos para la preparación de amidas a partir de ácidos carboxilicos, o de manera análoga, por ejemplo como es descrito aquí posteriormente en los Ejemplos. El mismo puede ser llevado a cabo en un solvente, por ejemplo DCM, MeCN, H20, EtOAc o DMF, en presencia de una base apropiada, por ejemplo piridina, DMAP, NMM, TEA, NaHC03, 2,4,6-colidina o DIPEA, y un reactivo adecuado, por ejemplo oxalil cloruro, fluoruro cianúrico, EDC/HOBt, DCC/HOBt, HBTU, HATU, PyBOP, T3P o TBTU. La temperatura de reacción puede estar de 0°C a 100°C, o a la temperatura de reflujo del solvente si <100°C, pero convenientemente a la temperatura ambiente.
Los procesos (I) y (J) pueden ser llevados a cabo usando los procedimientos conocidos para la preparación de lactonas, o de manera análoga, por ejemplo como es descrito aquí posteriormente en los Ejemplos. El mismo puede ser llevado a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo CHCI3, benceno, tolueno, EtOH o THF, en presencia de un reactivo adecuado, por ejemplo TsOH, MsOH, NaOH, pivaloil cloruro/TEA o DMAP/BOP. La temperatura de reacción puede estar de 0°C a 100°C, o a la temperatura de reflujo del solvente si <100°C, pero convenientemente a la temperatura ambiente.
El proceso (K) puede ser llevado a cabo usando los procedimientos conocidos para la preparación de amidas a partir de lactonas, o de manera análoga, por ejemplo como es descrito aquí posteriormente en los Ejemplos. El mismo puede ser llevado a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo DCM, THF o MeOH, en presencia de un reactivo adecuado, por ejemplo TEA. La temperatura de reacción puede estar de 0°C a 100°C, o a la temperatura de reflujo del solvente si <100°C, pero convenientemente a la temperatura ambiente.
El proceso (M) puede ser llevado a cabo usando los procedimientos conocidos para la preparación de alcoholes a partir de cetonas, o de manera análoga, por ejemplo como es descrito aquí posteriormente en los Ejemplos. El mismo puede ser llevado a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo THF, en presencia de un reactivo adecuado, por ejemplo NaBH4, Zn(BH4)2, Ph2SiH2 en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo Rh(PPh3)3CI o Rh(l)-2-(2-piridil)-4-carbometoxi-1 ,3-tiazolidina, o, alternativamente, en presencia de H2 y un catalizador adecuado, por ejemplo Ru/C, Rh-DIOP o Rh-CYDIOP. La temperatura de reacción puede estar de 0°C a 100°C, o a la temperatura de reflujo del solvente si <100°C, pero convenientemente a la temperatura ambiente.
El proceso (N) puede ser llevado a cabo usando los procedimientos conocidos para la preparación de pirazolinas a partir de olefinas, o de manera análoga, por ejemplo como es descrito aquí posteriormente en los Ejemplos. El mismo puede ser llevado a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo cloruro de metileno, hexano o THF. La temperatura de reacción puede estar desde -100°C a 100°C, o a la temperatura de reflujo del solvente si <100°C, pero convenientemente a la temperatura ambiente.
El proceso (O) puede ser llevado a cabo usando los procedimientos conocidos para la preparación de pirazolidinas o isoxazolidinas, o de manera análoga, por ejemplo como es descrito aquí posteriormente en los Ejemplos. El mismo puede ser llevado a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo THF, en presencia de un reactivo adecuado, por ejemplo NaHMDS, LiHMDS o tetrabutilamonioflururo. La temperatura de reacción puede estar de 0°C a 100°C, o a la temperatura de reflujo del solvente si <100°C, pero convenientemente a la temperatura ambiente.
Los procesos usados para hidrolizar los ésteres carboxílicos a ácidos carboxílicos pueden ser llevados a cabo usando los procedimientos conocidos, o de manera análoga, por ejemplo como es descrito aquí posteriormente en los Ejemplos. El mismo puede ser llevado a cabo en un solvente, por ejemplo MeCN o H20 en presencia de una base apropiada, por ejemplo TEA o DIPEA, o un ácido adecuado, por ejemplo HCI, y opcionalmente un reactivo adecuado, por ejemplo LiBr. La temperatura de reacción puede estar puede ser de 0°C a 100°C, o a la de 0°C a 100°C puede ser de 0°C a 100°C, o a la puede ser de 0°C a 100°C, o a la de 0°C a 100°C, o a la temperatura de reflujo del solvente si <100°C, pero convenientemente a la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (II) y la fórmula (XV) son comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos (por ejemplo Tetrahedron Letters 1997, 38, 4935-4938 (N-NH-CH2); J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8379-8380 (N-N = CH); Helv. Chim. Acta 1983, 66, 1241 (N-O-C)).
Los compuestos de fórmula (III) son comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos (por ejemplo J. Med. Chem. 2004, 47, 2995).
Los compuestos de fórmula (V), (VI), (VII), (XII) y (XIV) son comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos.
La protección y desprotección de grupos funcionales es descrita en 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2da Ed, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-I nterscience (1991) y 'Protecting Groups', P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).
Una modalidad adicional de la invención comprende las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Cuando el compuesto es suficientemente ácido, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, una sal de metal alcalino por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalino terreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, / -etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina o aminoácidos por ejemplo lisina. Cuando el compuesto es suficientemente básico, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de adición ácidas tal como una sal de hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones encargadas y la valencia de los cationes o aniones.
Para una revisión de las sales adecuadas, ver Berge y colaboradores, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados en forma de un profármaco el cual se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de fórmula (I). Algunos compuestos de fórmula (I) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Los profármacos de fórmula (I) pueden exhibir propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas o farmacocinéticas mejoradas. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (I).
Un éster hidrolizable (o escindible) in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o uno hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Para los ejemplos de derivados de profármacos de éster, ver: Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461.
Varias otras formas de profármacos son conocidas en la técnica. Para los ejemplos de derivados de profármacos, ver: Rautio, J. y colaboradores Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255 y las referencias citada aquí.
Uso médico v farmacéutico Se espera así, que los compuestos de la invención sean útiles en aquellas afecciones en donde la inhibición de la trombina es beneficiosa (como se determinó con referencia al punto final clínicamente relevante, por ejemplo afecciones, tal como el tromboembolismo, en donde la inhibición de la trombina es requerida o deseada, y/o afecciones en donde la terapia anticoagulante es indicada), incluyendo las siguientes: El tratamiento y/o profilaxis de la trombosis y la hipercoagulabilidad en la sangre y/o tejidos de animales incluyendo el hombre. Es conocido que la hipercoagulabilidad puede conducir a enfermedades tromboembólicas. Las afecciones asociadas con la hipercoagulabilidad y las enfermedades tromboembólicas son usualmente designadas como afecciones trombof ílicas. Estas afecciones incluyen, pero no están limitadas a, resistencia a la proteína C activada adquirida o heredada, tal como el factor de mutación V (factor V de Leiden), deficiencias adquiridas o heredadas en la antitrombina III, proteína C, proteína S, proteína Z, cofactor II de la heparina, y afecciones con niveles de plasma aumentados de los factores de coagulación tal como el provocado por la mutación de la protrombina G20210A. Otras afecciones conocidas que se asocian con la hipercoagulabilidad y la enfermedad tromboembólica incluyen anticuerpos antifosfolipídicos circulantes (Lupus anticoagulante), homocistinemia, trombocitopenia inducida por la heparina y defectos en la fibrinolisis, así como síndromes de coagulación (por ejemplo coagulación intravascular diseminada (DIC)) y lesión vascular en general (por ejemplo debido a trauma o cirugía). Además, la baja actividad física, bajo rendimiento cardiaco o avanzada edad se conoce que aumentan el riesgo de la trombosis y la hipercoagulabilidad puede ser uno de los muchos factores que refuerzan el riesgo incrementado. Estas afecciones incluyen, pero no están limitadas a, reposo en cama prolongado, viaje aéreo prolongado, hospitalización por un trastorno médico agudo tal como la insuficiencia cardiaca o la insuficiencia respiratoria. Otras afecciones con riesgo incrementado de trombosis con hipercoagulabilidad como un componente son el embarazo y el tratamiento con hormonas (por ejemplo estrógeno).
El tratamiento de afecciones en donde hay un exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad, por ejemplo en enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer, en el progreso y/o prevención de la aterosclerosis y en el crecimiento y diseminación del cáncer.
Los estados de enfermedad particulares que pueden ser mencionados incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la trombosis venosa (por ejemplo la trombosis venosa profunda, DVT) y el embolismo pulmonar, trombosis arterial (por ejemplo en infarto del miocardio, angina inestable y síndrome coronario agudo, accidente cerebro vascular basado en la trombosis y trombosis arterial periférica), y embolismo sistémico (que puede conducir al accidente cerebro vascular) usualmente a partir del atrio durante la fibrilación atrial (por ejemplo fibrilación atrial valvular o no valvular) o a partir del ventrículo izquierdo después del infarto transmural del miocardio, o provocado por el fallo congestivo del corazón; profilaxis de re-oclusión (es decir, la trombosis) después de la trombolisis, intervenciones trans-luminales percutáneas (PTI) y operaciones de derivación coronaria; la prevención de la trombosis después de la microcirugía y cirugía vascular en general, transplante de órganos y cirugía plástica.
Otras indicaciones incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular diseminada provocada por las bacterias, trauma múltiple, intoxicación o cualquier otro mecanismo; tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con superficies extrañas en el cuerpo tales como los injertos vasculares, stents vasculares, catéteres vasculares, válvulas protésicas mecánicas y biológicas o cualquier otro dispositivo médico; y tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con dispositivos médicos fuera del cuerpo tal como durante la cirugía cardiovascular usando una máquina corazón-pulmón o en hemodiálisis; el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del síndrome de diestrés respiratorio del adulto e idiopático, fibrosis pulmonar a continuación del tratamiento con radiación o quimioterapia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, choque séptico, septicemia, respuestas inflamatorias, que incluyen, pero no están limitadas a, edema, aterosclerosis aguda o crónica tal como la enfermedad arterial coronaria y la formación de placas ateroescleróticas, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial cerebral, infarto cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral, enfermedad arterial periférica, isquemia, angina (incluyendo la angina inestable), daño por reperfusión, restenosis después de intervenciones trans-luminales percutáneas (PTI) y cirugía con derivación arterial coronaria.
Los compuestos de la invención que inhiben la tripsina y/o trombina pueden ser útiles en el tratamiento de pancreatitis.
Los compuestos de la invención son así indicados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de estas afecciones.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona así el uso de un compuesto de fórmula (I) en terapia.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona así el uso de un compuesto de fórmula (I) en la terapia anticoagulante.
De acuerdo con aún un aspecto adicional de la invención se proporciona así el uso de un compuesto de fórmula (I) en el tratamiento de una afección en donde la inhibición de la trombina es beneficiosa.
De acuerdo con aún un aspecto adicional de la invención se proporciona así el uso de un compuesto de fórmula (I) en el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
De acuerdo con aún un aspecto adicional de la invención se proporciona así el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en donde la inhibición de la trombina es beneficiosa.
De acuerdo con aún un aspecto adicional de la invención se proporciona así el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
De acuerdo con aún un aspecto adicional de la invención se proporciona así un método de tratamiento de una afección en donde la inhibición de la trombina es beneficiosa, este método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a una persona que sufre de, o susceptible de, una afección de este tipo.
De acuerdo con aún un aspecto adicional de la invención se proporciona así' un método de tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos, este método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a una persona que sufre de, o susceptible de, afecciones trombofílicas.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, más selectivos (por ejemplo para la inhibición de la trombina sobre otras serina proteasas, en particular la tripsina y aquellas involucradas en la hemostasia), más potentes, producir menos efectos secundarios, más fácilmente absorbidos, y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo mayor biodisponibilidad oral y/o menor depuración), que los compuestos conocidos en la técnica anterior.
Formulación farmacéutica De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una afección en donde la inhibición de la trombina es requerida, este método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a una persona que sufre de, o susceptible de, una afección de este tipo.
Los compuestos de la invención serán normalmente administrados de manera oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, por cualquier otra ruta parenteral o a través de la inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención como una base libre, o como una farmacéuticamente aceptable sal de adición ácida orgánica o inorgánica no tóxica, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
La ruta de administración preferida de los compuestos de la invención es oral.
Dependiendo del trastorno y el paciente a ser tratado y la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas en dosis variables.
Los compuestos de la invención también pueden ser combinados y/o co-administrados con cualquier agente(s) antitrombótico(s) con un mecanismo de acción diferente, tal como uno o más de los siguientes: la heparina anticoagulante no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, otros derivados de heparina, derivados de heparina sintéticos (por ejemplo fondaparinux), antagonistas de la vitamin K, inhibidores sintéticos o biotecnológicos de otros factores de coagulación que la trombina (por ejemplo inhibidores FXa, FVIIa, FlXá y FXIa sintéticos, y rNAPc2), los agentes antiplaquetas ácido acetilsalicílico y dipiridamol, receptor dé tromboxano y/o inhibidores de la sintetasa, antagonistas del receptor de fibrinógeno, prostaciclinas miméticas, inhibidores de la i fosfodiesterasa, antagonistas del receptor ADP (P2X1t P2Y!, I P2Y12 [por ejemplo ticlopidina, clopidogrel, cangrelor, satigrel y i AZD6140]), inhibidores de fosfoinositide 3-quinasa beta o gamma, inhibidores de carboxipeptidasa U (CPU o TAFIa) e inhibidores del inhibidor de activación del plasminógeno 1 (PAI-1, por ejemplo SCH530348 y E-5555). j Los compuestos de la invención también pueden ser combinados y/o coadministrados con trombolíticos tales como uno o más del activador plasminógeno tisular (natural, recombinante o modificado), estreptoquinasa, uroquinasá, prouroquinasa, complejo activador de plasminógeno estreptoquinasa no aislado (APSAC), activadores de plasminógeno de la glándula salivar animal y similares, en el tratamiento ; de enfermedades j trombóticas, en particular el infarto del miocardio.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona así una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), en mezcla con al menos un portador, diluente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son de alrededor de 0.001-100 mg/kg peso corporal en la administración I peroral y 0.001-50 mg/kg peso corporal e¡n la administración parenteral. ! I Para evitar dudas, como es usado aquí, el término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico y/o profiláctico.
Ejemplos i La invención será ahora explicada adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. ¡ En los ejemplos, los espectros de masa de alta resolución fueron registrados en un espectrómetro de masa Micromass LCT equipado con una interface de electrospray (LC-HREM). Las mediciones 1H RMN fueron realizadas en espectrómetros Varían UNITY plus 400, 500 y 600, operando a frequencias 1H de 400, 500 y 600 MHz respectivamente. Los cambios 'químicos son dados en ppm con el solvente como estándar interno. (CH3)2SO* de algún espectro RMN reportado se refiere a soluciones que son I tomadas de una muestra concentrada disuelta en (CH3)2SO y diluida con (CD3)2SO. Ya que una cantidad sustancial de (CH3)2SO está presente en la muestra, primero un barrido previo es corrido y analizado para suprimir automáticamente los picos (CH3)2SO (2.54 ppm) y H20 (3.3 ppm). Así, a intensidad de los picos que reside en estas áreas alrededor de:3.3 ppm y 2.54 ppm son alterados. Debido a esto algunas señales del compuesto alrededor de estas frequencias pueden haber sido omitidas y el área omitida es indicada en los Ejemplos específicos. Las separaciones por cromatografía instantánea fueron realizadas i usando gel de sílice 60 de Merck (0.063 - 0.200 mm). Los compuestos nombrados a continuación fueron nombrados usando ACD/Name 9.04 de ACD/Labs. I Las siguientes abreviaturas son usadas: I DMF Dimetilformamida ¡ HATU 0-(7-azobenzotriazol-1-il)-1 ,1;,3,3- tetrametiluronio hexafluorofos|fato PyBOP benzotriazol-1 - iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato i T3P Anhídrido Propilfosfónico ¡ I TBTU O-benzotriazolil 1 tetrametilisouronio tetrafluoroborato EDC 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilparbodiimida I DMAP 4-(dimetilamino)piridina NMM /V-metilmorfolina TEA Trietilan ina DCM Diclorometano Diciclohexilcarbodiimida benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato 0-(benzotriazol-1 - \)-N, ?,?',? '-tetrametiluronio hexafluorofosfato 0- (7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',/V'- tetrametiluronio hexafluorofosfato 1 - hidroxibenzotriazol 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol i N, /V-diisopropiletilamina Fosfina, [(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5 diil)bis(metileno)]bis[difenil-, trans- Fosfina, [(2,2-dimet¡l-1 ,3-dioxolano-4,5 diil)bis(metileno)]bis[d ¡ciclón e¡xil-, trans- 1 -/V-metil-2-p¡rrol¡dinona rerc-butil metil éter Ejemplo 1 i (5S)-A/-r5-cloro-2-MH-tetrazol-1-¡l)benciM-1 -r(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetin-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (i) Acido (2R)-(4-f luorofenil)(hidroxi>acético La reacción fue realizada en un reactor de 1 L bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación a 200 rpm. Acido 2-(4- i fluorofenil)-2-hidroxiacético (139 g, 816.98 mmol) fue cargado en el reactor. Etanol (800 mi) se añadió lo cual resultó en una I mezcla turbia. La mezcla se calentó a reflujo con una rampa de 1°C/min. (R)-( + )-1 -feniletilamina (68.5 mi, 531.04 mmol) se añadió a continuación dentro de 5 minutos. La solución clara homogénea se dejó luego enfriar lentamente hasta 60°C con una rampa de 1°C/min. Cuando esa temperatura se alcanzó] semillas de pureza i diastereomérica 95:5 fueron añadidas (~100 rrig). La cristalización se inició ahora lentamente. La temperatura fue descendida hasta 20°C con 0.5°C /min. Cuando ésa temperatura se alcanzó la mezcla se dejó de agitar durante otras 2 horas. La mezcla se filtra a continuación. Esto formó cristales de la sal de amonio (95 g). Esta sal fue luego recristalizada a partir de EtOH (99.5%, 800 mi) usando el siguiente procedimiento: En un reactor de 1 L y bajo una atmósfera de nitrógeno, la sal óbténida anteriormente fue cargada en el reactor. EtOH (800 mi) se añadió (una i suspensión fue obtenida) y la temperatura fue luego elevada a reflujo con una rampa de 1°C/min. Cuando toda la sal se disolvió, i la temperatura fue descendida con 1°C/min — > 65°C. Cuando esa I temperatura se alcanzó (solución homogénea; clara), los cristales de siembra fueron añadidos (aproximadamente 0.5 g fueron añadidos). La cristalización se inició inmediatamente pero muy lentamente. La temperatura fue luego descendida hasta 20°C con 0.5°C/min. La mezcla se agitó posteriormente (200 rpm) toda la noche. Después de la filtración y el secado al vacío, 67.9 g de la sal fueron obtenidos. El análisis HPLC quiral del ácido libre de la sal mostró un exceso enantiomérico de 95.2% (97.6:2.4 er). La sal fue recristalizada una vez más a partir de EtOH (99.5%, 500 mi) usando el mismo procedimiento que el descrito anteriormente pero la mezcla se dejó agitar solamente durante 2 horas a temperatura ambiente en lugar de agitar toda la noche. Después de la filtración y el secado, 56.3 g de cristales de la sal dé amonio fueron obtenidos. El análisis HPLC quiral del ácido libre mostró un exceso enantiomérico de 99.1%.
La sal de amonio anterior fue luego particionada entre metil t-butil éter (400 mi) y HCI 1M (ac, 300 mi). La fase acuosa fue extraída con TBME (2 X 100 mi). La fase orgánica mezclada fue lavada con agua (100 mi) y luego secada (MgS04) y concentrada. Esto formó el compuesto del título como un sójlido (32.5 g). (ii) (2R)-(4-fluorofenil)r(trimetils¡IÍI)oxi1acetoil cloruro A una solución de 0°C de ácido (2R)-(4-fluorofenil)(hidroxi)acético (20 g, 117.55 mmpl), DMAP (0.718 g, 5.88 mmol), y piridina (19.93 mi, 246.86 mmol) en diclorometano (250 mi) fue lentamente (10 min) añadido clorotrimetilsilano (30.6 mi, 240.98 mmol). La mezcla fue agitada bajo enfriamiento con hielo durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla fue luego enfriada en un baño de hielo y DMF (0.211 mi, 2.74 mmol) fue añadido seguido por la adición lenta (15 min) de oxalilcloruro (10.25 mi, 121.08 mmol). La suspensión fue agitada a 0°C durante 1 hora y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue luego usada como tal en el próximo paso. El irendimiento de I (2R)-(4-fluorofenil)[(trimetilsilil)oxi]acetoil cloruro se asume que es 100%. (¡ii) (Alternativa 1) Etil (5S)-1 -T(2R¾-2-(4-f luorofen i h-2-hidroxiacet¡n-4.5-dihidro-1 ff-pirazol-5-carboxilato Bajo una atmósfera de nitrógeno y con enfriamiento en hielo, etil acrilato (13.00 mi, 120 mmol) fue disuelto en heptano l (60 mi) y tolueno (60 mi). Trimetilsilildiazometano (2M en hexanos, 60.0 mi, 120.00 mmol) fue añadido. ¡La solución se dejó luego alcanzar la temperatura ambiente y fue agitada durante 1.5 hora. La mezcla fue luego concentrada a presión reducida a 30°C. Esto formó el cicloaducto intermedio crudo el cual fue usado sin purificación adicional. Bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo, a una solución de (2R)-(4-fluorofenil)[(trimetilsilil)oxi]acetoil cloruro (30.7 g, 117.7, mmol, ver (ii) en diclorometano (250 mi) fue lentamente (5 minutos) añadido el cicloaducto crudo anterior. La mezcla se dejó luego alcanzar la temperatura ambiente y fue agitada durante 2 horas.
El análisis LC/EM de la mezcla cruda mostró¡el producto crudo y un subproducto en donde el grupo trimetilsilil todavía permanece intacto. Agua (300 mi) fue añadida. La fase acuosa fue extraída I con CH2CI2 (100 mi). Las capas orgánicas . combinadas fueron concentradas para dar un aceite viscoso (45 g). A este fueron luego añadidos Me-THF (100 mi) y TFA (44.6 mi, 600.00 mmol).
La mezcla fue calentada hasta 78°C y fue agitada toda la noche. Agua (200 mi) fue añadida y la mezcla se dejó luego agitar vigorosamente durante 15 minutos. EtOAc (300 mi) fue añadido, las fases separadas y la fase orgánica fue concentrada. La mezcla diastereomerica cruda fue luego purificada a través de cromatografía en gel de sílice usando un ¡eluente de 20-60% EtOAc en heptano como eluente. Las fracciones puras que contienen el diastereómero fueron recogidas ¡y concentradas. La recristalización a partir de EtOAc/heptano caliente (30/70, 200 mi) produjo el compuesto deseado como un sólido (8.9 g, 25% rendimiento). ¡ 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 1.29 (t, 3?), 2.91 (ddd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.21 - 4.27 (m,!2H), 4.70 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 6.88 - 6.90 (m, 1H), 6.97 - 7.01 (2H), 7.39 - 7.43 (m, 2H). ; (Mi) (Alternativa 2) Etil (5S)-1 -f(2FO-2-(4-f I uorofeni D-2-hidroxiaceti n-4.5-di ni dro-1 H-pi razo l-5-carboxi lato Bajo una atmósfera de nitrógeno, etil acrilato (288 g, 2877 mmol) fue disuelto en diclorometano (4000 mi) a 20°C con un i régimen de agitación de 150 rpm. Trimetilsili diazometano (2M en hexanos, 1150 mi, 2301 mmol) fue añadido durante un período de 30 min, después de lo cual la mezcla fue agitada a 20°C durante 19.5 h. Después de enfriar hasta -30°C, ácido trifluoroacético (443 mi, 5752 mmol) fue lentamente añadidoj durante un período de 35 min. Una mezcla cruda de (R)-2-(4-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)acetil cloruro (600 g, 2301 mm l) en diclorometano (4000 mi) fue lentamente añadida durante 110 min, durante tal tiempo la temperatura se dejó elevar hasta 20°C. La mezcla fue agitada a 20°C durante 45 min después de lo cual EtOH (500 mi) y agua (500 mi) fueron añadidos en una porción. La mezcla fue I agitada a 200 rpm durante 50 min, agua (2500 mi) fue añadida, agitada 5 minutos a 200 rpm, luego las capas se dejaron separar durante 10 minutos.
La capa acuosa (4 I) fue separada de la orgánica (10.5 I), y a la capa orgánica fue añadida una solución de NaHC03 (ac, 8%, 2.5 I). La mezcla fue agitada 10 minutos a 200 rpm después de lo i cual la capa orgánica (V = 9.75 I) fue sepárada de la acuosa (3000 mi). El producto crudo en la solución de CH2CI2 fue I concentrada al vacío a 40°C durante 15 h. EtOAc (2000 mi) y i heptano (1000 mi) fueron añadidos al sólido y la mezcla resultante fue calentada a reflujo. Otros 1000 mi de heptano fueron añadidos después de lo cual los cristales de siembra (200 mg) de (5S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-1.[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxamida fueron añadidos, resultando en la cristalización inmediata. El régimen de agitación fue establecido a 100 rpm y la temperatura fue descendida hasta 20°C ;con 1°C/min y la mezcla fue luego agitada toda la noche. La mezcla fue filtrada a través de un filtro P3 y la torta del filtro fue lavada con EtOAc/heptano (50/50, 3 x 300 mi). sólido fue luego secado al vacío para dar el compuesto del título (345 g, 51% rendimiento). ¡ (iv) ácido (5S)-1-r(2R)-2-(4-fluorofenin-2-hidroxiacet¡n-4.5- i dihidro-1 H-pi razol-5-carboxíl ico A una solución de acetonitrilo (70 mi), agua (1.5 mi) y LiBr (12.69 g, 146.12 mmol) fue añadido etil (5S)-1 -[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 H-pi razo l-5-carboxi lato (8.6 g, 29.22 mmol) seguido por trietilamina (10.13 mi, 73.06 mmol). La solución clara homogénea fue¡ luego agitada a temperatura ambiente toda la noche. EtOAc (200 mi) y HCI 1 M (ac, 150 mi) fueron añadidos. La fase acuosa fue extraída con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas ¡ mezcladas fueron luego concentradas. Esto formó 7.2 g del ácido deseado como un sólido. Las capas acuosas ¡mezcladas fueron extraídas con EtOAc (2 X 50 mi), seguido por el lavado de las capas orgánicas combinadas con agua (50 mi), unos 0.42 g adicionales del producto fueron aislados. Rendimiento total 98%. 1H RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 2.86 (ddd, 1H), 3.23 (ddd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 5.71 - 5.77 (m, 2H), 7.07 - 7.15 (m:, 3H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 12.97 (s amplio, 1H). (vj f5S -A-r5-cloro-2-f1H-tetrazol-1-il)bencin-1-r(2R -2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacet¡n-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida En un recipiente abierto, ferc-butil 5-cloro-2-( 1 /-/-tetrazol-1 -il)bencilcarbamato (14 g, 45.20 mmol, preparado como es descrito en J. Med. Chem. 2004, 47, 2995, fue suspendido en acetonitrilo (80 mi). HCI (solución acuosa 6 M, 37.7 mi, 225.99 mmol) fue añadido y la mezcla fue luego agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Agua (200 mi) y TBME (100 mi) fueron añadidos. A la fase acuosa y bajo enfriamiento con hielo fue añadido EtOAc (200 mi) seguido por la adición lenta de NaOH 2 M (ac, 130 mi). La fase orgánica fue luego lavada con agua (100 mi). A la solución de EtOAc (220 mi) que contiene la (5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)metanamina cruda fue luego ¡añadido ácido (5S)-1-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (7.53 g, 28.28 mmol) seguido por la adición de N-metilmorfolina (4.66 mi, 42.43 mmol)., A esta solución homogénea clara fue luego añadido TBTU (10.90 g, 33.94 mmol) en una porción. La mezcla fue luego agitada a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado formado fué filtrado y luego lavado con TBME (100 mi). Después de secar al vacío, el compuesto deseado fue obtenido como un sólido (7.65 g, 59%). i El licor madre fue diluido con EtOAc y lavado con Na2C03 (ac, sat), agua y HCI 1 M (ac). La cristalización a partir de CH3CN/agua dio 4.59g del compuesto del título. Rendimiento total 88%. i 1H RMN (600 MHz, CD3CN) d 2.93 (ddd,;lH), 3.10 (ddd, 1H), 4.15 - 4.19 (m, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 5.73 - 5.76 (m, 1H), 6.97 - 6.99 (m, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 2H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 3H), 7.54 - 7.56 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.20 (s, 1H). I Los Ejemplos 2-22 fueron preparados de una manera análoga al Ejemplo 1 descrito anteriormente usando los materiales de inicio apropiados.
Ejemplo 2 (5S)-A-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencin-1-r(2.3-d¡fluorofenil)(h¡droxi)acetil1-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CD3OD) para el ¡sóniero más potente: d 9.55 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (t amplio,1 1H), 6.06 (s, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1 H), i HREM (ESI) calculado para 476.1049 (M + H)\ encontrado 476.1050.
Ejemplo 3 (5S)-1 -r(2R)-3-ferc-butoxi-2-hidroxipropano¡n-A 5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)benciH-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.03 (s, 1H), 7.92 (t amplio, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H),! 7.28 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.89 (dd, 1h), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.69 -3.62 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), ! HREM (ESI) calculado para C19H24CIN704 450.1660 (M + H) + , encontrado 450.1680. ¡ Ejemplo 4 (5S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencin-1-r(3.5-difluorofenil)(hidroxi)acetin-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5- i carboxamida I 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.96 (s, 1H), 7.67 (t amplio, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H),¡7.29 (d, 1H), 7.04 (amplio., 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.15 (d, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), ! HREM (ESI) calculado para 476.1049 (M + H) + , encontrado 476.1019.
Ejemplo 5 (5S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡nbencin-1-r(2R¾-2-ciclopentil-2-hidroxiacetiH-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida 1H R N (600 MHz, CDCI3): d ppm 8Í.99 (s, 1 H), 7.88 (s amplio, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.86 (dd, 1 H), 4.73 (dd, 1 H) J 4.27 (d, 2 H), 3.64 (ddd, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 2.28 } 2.17 (m, 1 H), 1.71 - 1.60 (m, 3 H), 1.56 - 1.40 (m, 5 H).
Ejemplo 6 (5S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡nbenciM-1-r(2.4-dif luorofenil)(hidrox¡)acetil1-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CD3CN) para el isómero más potente: d 9.23 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H),; 7.48 (d, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.33 (bt, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 3H)j 5.89 (d, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2i95 (dd, 1H).
HREM (ESI) calculado para C2oH17!ciF2N703 476.1049 (M + H) + , encontrado 476.1042. ! Ejemplo 7 (5S)-/V-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-H)bencMl-1-r(2R)-2-hidroxi-2-(3-metilfenil)acetil1-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d 9.00 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.95 (s, 1H),¡ 5.77 (s, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.02 (amplio, 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.91 i (m, 1H), 2.32 (s, 3H), ¡ HREM (ESI) calculado para C21H2oCIN703 454.1394 (M + H) + , encontrado 454.1407.
Ejemplo 8 (5S)-AJ-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -ihbencin-1 -r(2R)-2-hidrox¡-5-metilhexanoil1-4,5-dihidro-1 AV-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.01 (s, 1H), 7.86 (t amplio, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H)j 7.29 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.74 (t amplio, 1H),' 4.28 (d, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 1.78 - ,1.69 (m, 1H), 1.61 -1.50 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 6H)> HREM (ESI) calculado para C19H24CIN703 434.1707 (M + H) + , encontrado 434.1703.
Ejemplo 9 (5S)-A 5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡nbencil1-1-r(2-fluorofenil)(hidroxi)acetiH-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida ?? RMN (500 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d 9.00 (s, 1H), 7.81 (t amplio, 1H), 7.62 (d, 1 H ) , 7.47 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H),Í7.02 (dd, 1H), 6.91 (s amplio 1H), 5.96 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.08 i (d, 1 H), 3.53 (dddd, 1 H), 2.98 - 2.87 (m, 1 H), ! HREM (ESI) calculado para C20H 18CIFN7Ó3458.1143 (M + H) + , i encontrado 458.1136. (5S¾-A/-r5-cloro-2-f1H-tetrazol-1-inbencin-1-r(2R)-2-hidroxihexanoin-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-c rboxamida 1H RMN (600 MHz, CD3CN): d 9.19 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (t amplio, 1H), 7.04 (t amplio, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.29 (d, 1H), 3.20 - 3.14 (dd, 1H), 2.99 - 2.94 (dd, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 4H), 0.91 (t, 3H), HREM (ESI) calculado para 420.1551 (M + H) + , encontrado 420.1556. , Ejemplo 11 (5S>-A-r5-cloro-2- 1H-tetrazol-1-inbenc¡n-1-r(2R)-2-hidroxi-3-(1 - metilciclopropil)propanoiH-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.03 (s, 1H), 7.90 (t amplio, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H),¡ 7.29 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.97 (ddd, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.61 (ddd, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.04 (ddd, 1H), 1 .70 (dd, 1H), 1.47 (dd, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.20 - 0.42 (m, 4H).
HREM (ESI) calculado para C19H23CI 7P3 432.1551 (M + H) + , encontrado 432.1541.
Ejemplo 12 (5S)-AI-f5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il bencin-1-r(4-hidroxi-3.4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)carbon¡n-4,5-d¡h¡dró-1 H-pirazol-5-carboxamida H RMN (500 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: 5 8.95 (s, 1H), 7.64 (t amplio, 1H), 7.57 (d, 1H)i 7.45 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 6.82 - 6.88 (m, 2H), |6.74 - 6.78 (m, 2H), 4.96 (s amplio, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.18 - 4.38 (m, 4H), 3.36 (ddd, 1H), 2.78 - 2.93 (m, 2H), 1.99 (dt, 1H).
Ejemplo 13 (5S)-A/-r5-cloro-2-(1 W-tetrazol-1-¡nbenc¡n-1-r 2R)-2-h¡droxi-2-fenilacetin-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida RMN (500 MHz, CD3OD) 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 - 7.47 (ni, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 7.00 (s amplio, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.13 (ddd, 1H), 2.86 (ddd, 1H). j HREM (ESI) calculado para C2oH19CIN703 440.1238 (M + H) + , encontrado 440.1246.
Ejemplo 14 (5S^Af-r5-cloro-2-( H-tetrazol-1-ihbencin-1-r(2R -2-hidroxi-4,4- I dimetilpentanoin-4.5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.05 (s, '1?), 7.89 (t amplio, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.89 (ddd, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.55 (ddd, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.06 (ddd, 1H), 1.53 (dd, 1H), 1.40 (dd, 1H), 1.01 (s, 9H).
HREM (ESI) calculado para Ci9H25CIN703 434,1707 (M + H) + , encontrado 434.1702.
Ejemplo 15 ' f5S)-A-r5-cloro-2-f1H-tetrazol-1-inbencin-1-f(2R -2-ciclohexil-2-hidroxiacetin-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.Q8 (s, 1H), 7.92 (t amplio, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.50 (ddd, 1H), 3.09 (ddd, 1H), 2.80 (s amplio, 1H), 1.43 - 1.76 (m, 6H), 1.06 -1.36 (m, 5H). j HREM (ESI) calculado para C2oH25CI 703 446.1707 (M + H) + , encontrado 446.1739.
Ejemplo 16 (5S)-V-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbencin-1-r 2R)-2-hidroxi-3-metoxi-3-metilbutanoil1-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carbox amida 1H RMN (600 MHz, CDCI3): aproximadamente mezcla 3:2 de diastereómeros, datos para el isómero principal: d 9.02 (s, 1H), 7.91 (t amplio, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.75 - 4.93 (m, 2H), 4.10 - 4.25 (m', 2H), 3.17 (s, 3H), 2.95 - 3.60 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). i Ejemplo 17 (5S)-A/-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -¡nbencill-1-r(2R)-2-hidrox¡-3- i fenilpropanoill-4,5-dihidro-1 tt-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 Hz, CD3OD): d 9.54 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.15 - 28 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.05 (s amplio, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.13 - 3.23 (m, 1H), 3.01 - 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.93 (m, 2H).
HREM (ESI) calculado para C2iH21CIN7Ó3 454.1394 (M + H) + , encontrado 454.1381.
Ejemplo 18 (5S)-/V-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -i l)bencill-1 -(4-metil-d-leuci I )-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 9:54 (s, 1H), 8.90 (s amplio, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1 H), i 7.51 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.75 (t amplio, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.02 (dd ¡ 1H), 1.66 (dd, 1H), 0.99 (s, 9H). ; HREM (ESI) calculado para C19H26CINe02 433.1867 (M + H) + , encontrado 433.1877. | Ejemplo 19 i f5S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbencin-1-r(2R -3-ciclopropil-2-hidrpxipropanoil1-4,5-dihidro-1 AY-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 9.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.90 ¡(s amplio, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.23 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.68 - 1.75 (m, 1H), 1.40 - 1.48 (m, 1H), 0.85 - 0.94 (m, 1H), 0.35 - 0.50 (m, 2H), 0.00 - 0.10 (m, 2H).
HREM (ESI) calculado para C18H2iCIN703 418.1394 (M + H) + , encontrado 418.1386.
Ejemplo 20 (5S)-yV-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbéncin-1-r(2R)-2-hidróxi-3.3-dimetilbutano¡H-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 901 (s, 1H), 7.91 (t amplio, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.63 (s, ¡1H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.15 (s amplio, 1H), 2.99 (dd, 1H), 0.93 (s, 9H). ¡ HREM (ESI) calculado para C18H23CIN703 420.1551 (M + H)+, encontrado 420.1534.
Ejemplo 21 (5S)-A 5-cloro-2-MH-tetrazol-1-¡nbencin-1-r(3-cianofenil)(hidroxi)acetil1-4,5-dihidro-1 H- irazol-5-carboxamida i 1H RMN (400 MHz, CD3CN) para el isómero más potente: d 9.19 (s, 1H), 7.64 - 7.78 (m, 4H), 7.43 - 7.57 (m, 3H), 7.27 (t amplio, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), :4.60 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 2.92 (ddd, 1H).
HREM (ESI) calculado para C21H18CIN803 465.1190 (M + H) + , encontrado 465.1185.
Ejemplo 22 (5S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbencin-1-r(2S)-2-f4-fluorofenil)-2-h¡droxiacet¡H-4.S-dih¡dro-1 H- p i razo! -5-carboxamida ! 1H RMN (500 MHz, CD3CN): d 9.19 (s,| 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.21 (t amplio, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 3H), 5.69 (d. jlH), 4.74 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.19 (ddd, 1H), 2.95 i (ddd, 1H).
HREM (ESI) calculado para C2oH18CIFN7Ó3458.1143 (M + H) + , encontrado 458.1135.
Ejemplo 23 r(1R^-2-r(5S>-5-rr5-cloro-2-(tetrazo>-1-il feninmetilcarbamoin- 4.5-dihidropirazol-1-IH-1 -f4-fluorofenil)-2-oxo-etiH acetato A (5S)-/V-r5-cloro-2- 1H-tetrazol-1-il)benc¡n-1-r(2R)-2-í4-fluorofen l)-2-hidroxiacet¡n-4.5-dih¡dro-1 H-p¡razol-5-carboxamida (Ejemplo 1) (483 mg, 1.05 mmol) en diclorometano (10 mi) fueron añadidos piridina (2 mi) y anhídrido acético (100 µ?_, 1.06 mmol). La mezcla fue agitada durante 4 h. Otra porción de anhídrido acético (600 µ?_, 6.34 mmol) y DMAP (23 mg, 0.19 mmol) fueron añadidas y la mezcla fue agitada durante otras 15 h. Los solventes fueron eliminados por evaporación y el residuo fue purificado por HPLC (Gradiente MeCN 0 a 100% en amortiguador NH4OAc 0.1 M acuoso que contiene 5% MeCN, columna C8: 50 x 300 mm). Las fracciones relevantes fueron recogidas, combinadas y liofilizadas para dar el compuesto del título (476 mg, 90%) como un material sólido. ! 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.07 (s, 1H), 7.60 (d, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 (t amplio, 1H); 7.28 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.02 (t amplio, 1H), 6.53 (s, 1H), A.B'i (dd, 1 H), 4.27 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.30 (ddd, 1 H), 3.11 (ddd, 1H), 2.13 (s, 3H), i HREM (ESI) calculado para C22H19CIF 7b4.500.1249 (M + H) + , encontrado 500.1267.
Los ejemplos 24-27 fueron preparados de una manera análoga al Ejemplo 23 descrito anteriormente usando los i materiales de inicio apropiados.
Ejemplo 24 (1 R)-2-r(5S)-5-a5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbéncincarbamoil)- 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-ill-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil 3^ metilbutanoato i 1H RMN (500 MHz, (CH3)2SO*): d 9.79 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), I 7.66 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92, (m, 1 H), 0.84 (dd, 6H), HREM (ESI) calculado para CzsHzsCIFN^C (M + H)+, 542.1719 encontrado 542.1715. j Ejemplo 25 (1 R)-2-r(5S)-5-fr5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡nbéncincarbamoil)-4.5-dihidro-1 H-pirazol-1 -??-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil butanoato H RMN (500 MHz, (CH3)2SO*): d 9.80 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 7.67 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), ^4.05 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.50, (m, 2H), 0.83 (t, 3H), HREM (ES!) calculado para C24H23CIFN704 (M + H) + , 528.1563 encontrado 528.1573. | Ejemplo 26 M R)-2-r(5S)-5- 5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencincarbamoil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -ill-1 -(4-f luorofenil)-2-oxoetil 2^ metilpropanoato 1H RMN (500 MHz, (CH3)2SO*): d 9.79 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), i 7.67 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), i i HREM (ESI) calculado para C^H^CIFI^C (M + H) + , 528.1563 encontrado 528.1569.
Ejemplo 27 (1 R)-2-r(5S)-5-(r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -i I) bencílica rbamoil - i 4.5-dihidro-1H-pirazol-1-¡n-1 -(4-fluorofenil -2-oxoetil i pentanoato 1H RMN (500 MHz, (CH3)2SO*): d 9.80 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 7.67 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.45, (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.80 (t, 3H), j HREM (ESI) calculado para (M + H) + , 542.1719 encontrado 542.1719. i i Ejemplo 28 (1R>-2-r(5S)-5-fr5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)benc¡ncarbamo¡l)- 4.5-dihidro-1 H-pirazol-1 -ill-1 -(4-fluorofenih-2-oxoetil propanoato I I A una suspensión de (5S)-/V-[5-clóro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-1 - [(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 1) (276 g, 603 mmol) en 2-metil THF (4.6 I) .fue añadida piridina (62 mi): seguido por N,N-dimetilpiridina-4-amina (7.36 g, 723 mmol) y anhídrido propiónico (93 mi, 723 mmol). Después de 2 h la suspensión se hizo un poco más espesa y después de 3 h la suspensión era muy espesa. Otra porción de 2-metil THF (2 I) fue añadido y un! propulsor extra fue I montado en la barra de agitación. La suspensión fue agitada a 30°C (temperatura de la camisa) toda la noche. La temperatura fue luego descendida hasta 15°C y después de 30 minutos la mezcla de reacción fue filtrada a través de un embudo de vidrio sinterizado P3 y la torta del filtro fue lavada con etilacetato (2 x 250 mi). El producto blanco fue secado a 40°|C al vacío para dar el compuesto del título (238 g, 77%) como un material sólido. Al licor madre (7.6 I) agua (2 I) fue añadida y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue evaporada suavemente hasta que una precipitación gruesa fue observada. La lechada fue filtrada para obtener, después de secar, una segunda cosecha del I compuesto del título (37 g, 12%). ' 1H RMN (500 MHz, (CDCI3): d 9.05 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 4.79 i (dd, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.25 (ddd, 1H), 3.09 (ddd, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
HREM (ESI) calculado para C23H2iCIFN704 ( + H)+, 514.1406 encontrado 514.1405.
Ejemplo 29 (1 R)-2-r(5S)-5-fr5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡nbencillcarbamoil)- 4,5-dihidro-1AV-pirazol-1-¡n-1 -(4-f luorofenil)-2-oxoetil benzoato A una mezcla de (3S)-A/-[[5-cloro-2-(tetrazol-1 -il)fenil]metil]-2-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-acetil]-3,4-dihidropirazol-3-carboxamida (0.48 g, 1.05 mmol), piridina (6 mi, 74 mmol), y i DMAP (0.023 g, 0.188 mmol) en CH2CI2 (8 mi) a -10°C fue añadido benzoil cloruro (135 µ?_, 1.15 mmol). La mezcla de i reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y fue agitada durante 5 h. Otra porción de benzoil cloruro¡(400 pL, 3.4 mmol) fue añadida. La mezcla fue agitada durante 60 h. El análisis LCMS indicó solamente trazas del producto. Los solventes fueron eliminados por evaporación y piridina (5 mi, 62 mmol) fue añadida seguido por otra porción de benzoil cloruro (400 mi, 3.4 mmol). La mezcla de reacción fue calentada hasta 70°C i toda la noche. El análisis LCEM indicó aproximadamente 20%; de conversión del material de inicio. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por HPLC (gradiente MeCN 0 a 100% en amortiguador NH4OAc 0.1 M que contiene 5% MeCN). Las fracciones relevantes fueron combinadas y liofilizadas para dar el compuesto del título (77 mg, 13%) junto con 289 mg del material de inicio que no reaccionó.
H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.07 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (jt amplio, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 -Í7.05 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.28 (ddd, 2H), 3.27 (ddd, 1H), 3.13 (ddd, 1H), í HREM (ESI) calculado para C27H21CIFN7C 562.1406 (M + H) + , encontrado 562.1390.
Ejemplo 30 (R)-2-((S)-5-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbencilcarbamoil)-4.5-dihidro-1H-pirazol-1-¡n-1- 4-fluorofenin-2-oxoetil 3-(2.4-dimetil-6-(propioniloxi)fenil)-3-metilbutanoato A una solución de ácido 3-(2,4-dimetil-6-(propioniloxi)fenil)-3-metilbutanoico (160 mg, 0.57 mmol) y (S)-/V-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)bencil)-1-((R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil)-4,5-dihidro-1 /--pirazol-5-carboxamida (263 mg, 0.57 mmol) en DCM (3 i mi) y DMF (3 mi) fueron añadidos EDC (165 mg, 0.86 mmol) y DMAP (7 mg, 0.06 mmol). La solución clara in olora fue agitada a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con agua, HCI 1M y NaHC03 sat. La fase orgánica fue secada, filtrada, evaporada y purificad^ por cromatografía instantánea (Gradiente DCM/EtOAc de 4:1 a!2:1) para dar (R)-2-((S)-5-(5-cloro-2-(1 H-tetrazql-1 -il)bencilcarbamoil)-4,5-dihidro-1 --pirazol-1 -il)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil 3-(2;4-dimétil-6- (propioniloxi)fenil)-3-metilbutanoato (380 nrig, 92%) como un semisólido. | 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.08 (s, 1H), 7.33 - 7.48 (m, 5H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 6.95 - 7.03 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.21 (ddd, 1H), 2.90 - 3.10 (m, 3H), 2.52 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.19 (t, 3H). i HREM (ESI) calculado para C36H37CIFN7O6 718.17 (M + H) + , encontrado 718.2556 (M + H) + , encontrado 718:2578.
Ejemplo 31 (3S)-/V-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbenc¡n-2-r(2R)-2- 4-fluorofenil)-2-hidrox¡acetiH¡soxazol¡dina-3-carboxam¡da íi) EtjJ (2SÍ-4-bromo-2-(merc-but¡l(dimetil)silil1oxi)amino)butanoato A una solución de etil éster del ácido (R)-4-bromo-2-hidrox¡-butírico (890 mg, 4.217 mmol) en DCM (20 mi) fue añadido anhídrido trifluorometanosulfónico (1.309 g, 4.639 mmol) en forma de gotas a 0°C. Después de 5 min, 2,6-dimétilpiridina (542 mg, 5.060 mmol) fue añadida y la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente Después de 3,0 min, 0-(terc-butildimetilsilil)hidroxilamina (932 mg, 6.326 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (1.808 g, 16.87 mmol) fueron añadidas y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 48 h. Los solventes fueron evaporados y el residuo ¡fue purificado por cromatografía instantánea (heptano/EtOAc 20:1, luego 9:1) para dar etil éster del ácido (S)-4-bromo-2-A/-(ferc-butildimetilsilil)hidroxilamino-butírico (870 m!g, 61%) como un aceite. ' (ii) Etil (3S)-isoxazolidina-3-carboxilato A una solución de etil (2S)-4-bromo-2-({[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}amino)butanoato (870 mg, 2.556 mmol) en THF (25 mi) fue añadido tetrabutilamoniofluoruro trihidrato (887 mg, 2.812 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Los solventes fueron evaporados y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (DCM/EtOAc 9:1, luego 4:1) para dar etil (3S)-isoxazolidina-3-carboxilato (340 mg, 91%) como un aceite. ; I (tii) 2-ferc-butil 3-etil (3S)-isoxazolidina-2.3-dicarboxilato A una solución de etil (3S)-isoxazblidina-3-carboxilato (1.452 g, 10.00 mmol) en DCM (20 mi) fueron añadidos boc-anhídrido (2.62 g, 12.00 mmol), trietilamina (2.02 g, 20.00 mmol) y dimetilaminopiridina (61 mg, 0.500 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente toda la noche y fue luego diluida con TBME y lavada con HCI 1 M seguido por NaHC03(ac) saturado. La fase orgánica fue secada, filtrada, evaporada y el residuo fue purificado ¡ por cromatografía instantánea (heptano/EtOAc 4:1, luego 2:1) para dar 2-rerc-butil 3-etil (3S)-isoxazolidina-2,3-dicarboxilato (2.20 g, 90%) como un aceite. (iv) ferc-butil (3S -3-(r5-cloro-2-M H-tetrazol-1 -il)bencillcarbamoil)isoxazolidina-2-carboxiláto A una solución de 2-ferc-butil 3-etil (3S)-isoxazolidina-2,3-dicarboxilato (245 mg, 1.00 mmol) en acetonitrilo (2.5 mi) y agua (1 mi) fue añadido hidróxido de litio (1 M en agua, 1.00 mi, 1.00 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. A este solución fueron añadidos 5-cloro-2-tetrazol-1 -il-bencilamina hidrocloruro (295 mg, 1.20 mmol, ¡ preparado como es I descrito en J. Med. Chem. 2004, 47, 2995), ¡ hidroxibenzotriazol (135 mg, 1.00 mmol, como una solución 20% en agua, aprox 0.65 mi), EDC (288 mg, 1.50 mmol) y NMM (202 jng, 2.00 mmol). La I mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche, luego diluida con DCM y lavada con HCI 1 M e hidrógeno carbonato de sodio saturado. La fase orgánica fue secada, filtrada, evaporada y purificada por cromatografía instantánea (gradiente DCM/EtOAc de 4:1 a 1:1) para dar rerc-butil (3S)-3-{[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 - il)bencil]carbamoil}isoxazolidina-2-carboxilato (357 mg, 87%) como un aceite. ¡ (v) (3S)-/V-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -i hberici ll isoxazolidina-3- i carboxamida hidrocloruro A una solución de ferc-butil (3S)-3-{[5-|cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]carbamoil}isoxazolidina-2-carboxilaito (357 mg, 0.873 mmol) en MeOH (5 mi) fue añadido HCI conc. (ac, 5 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h y luego evaporada hasta secarse para dar (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 /-/-tetrazol- i 1 -il)bencil]isoxazolidina-3-carboxamida hidrocloruro cruda como un sólido el cual fue usado como tal en la próxima reacción sin purificación adicional. (vi) (3S -A>-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -inbenci)1-2-r(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetiHisoxazolidina-3-carboxamida A una solución que contiene diclorometano (150 mi) y i piridina (11 mi) fue añadido (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]isoxazolidina-3-carboxamida hidrocloruro (8.40 g, 27.21 mmol) seguido por la solución cruda del (R)-2-(4-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)acetil cloruro (7.80 g, 29.93 mmol, ver la Preparación 2) en diclorometano (~0.3 M, 100 mi). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 12 h. MeOH (10 mi) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada 1 durante otra hora. La mezcla fue diluida con diclorometano (200 I mi), lavada con HCI 1 M (3 x 200 mi), NaHC03 sat (100 mi) y salmuera (100 mi), secada, filtrada y evaporada para dar el producto crudo. CH2CI2/EtOAc (50 mi, 1:1) fue añadido y la i mezcla fue calentada a reflujo. Una solución fue obtenida. Tolueno/EtOAc (1:1, 50 mi) fue luego añadido en forma de gotas resultando en alguna precipitación. Después de 12 h el precipitado (6.1 g) fue filtrado. El .análisis¡ H RMN indicó el producto puro. El licor madre fue evaporado. Al residuo fue añadido CH2CI2/EtOAc (30 mi, 1:1) y la mezcla fue calentada a reflujo. Una solución fue obtenida. Tolueno/EtOAc (1:1, 30 mi) fue i añadido en forma de gotas. Después de otras 12 h, otros 500 mg de precipitado pudieron ser filtrados (este material era puro de acuerdo con la 1 HRMN). Rendimiento total de (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-íl)bencil]-2-[(2R)-2-(4-fluorofeni',l)-2-hidrox¡acetil]isoxazolidina-3-carboxamida (6.6 ig , 53%). 1H RMN (600 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d 2.25 - 2.33 (1H), 2.58 - 2.67 (1H), 2.75 - 2.82 (1H), 3.84 - 3.89 (1H), 4.11 - 4.15 (1H), 4.24 - 4.34 (2H), 4.6?! - 4.65 (1H), 5.47 -5.51 (1H), 7.01 - 7.06 (2H), 7.26 - 7.30 (1H), 7.31 - 7.36 (3H), 7.45 - 7.48 (1H), 7.60 - 7.62 (1H), 8.97 (1H). j HREM (ES + ) calculado para C2oH18'CIF 604 461.1140 (M + H) + , encontrado 461.1122. ¡ i Los Ejemplos 32-48 fueron preparados de una manera análoga al Ejemplo 31 descrito anteriormente usando los materiales de inicio apropiados. i Ejemplo 32 ¦ (3S)-2-(Q-ferc-butil-D-seril^A 5-cloro-2-MH-tetrazol-1-il)benc¡Hisoxazolid¡na-3-carboxamida 1H RMN (500 Hz, CDCI3): d 8.99 (s, ¡1H), 8.00 (s amplio 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.99 (t amplio, 1H), 5.41 (s amplio 1H), 4.44 (m, 1H), 4.27 - 4-02 (m, 4H), 3.89 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.70 (ni, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), ¡ HREM (ESI) calculado para 452.1813 (M + H) + , encontrado 452.1821.
Ejemplo 33 j f3S)-A/-r5-cloro-2-f1H-tetrazol-1-inbencin-2-r 2.4-dif luorof enil)(hidroxi)acetill isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d 2.32 - 2.41 (1H), 2.62 - 2.72 (1H), 2.85 - 2.93 (1H), 3.89 - 3.96 (1H), 4.20 (1H), 4.26 - 4.37 (2H), 4.66 - 4.73 (¡1H), 5.74 (1H), 6.81 - 6.95 (2H), 7.26 - 7.34 (2H), 7.37 - 7.44 (1H), 7.46 - 7.52 (1H), 7.61 - 7.66 (1H), 9.01 (1H).
HREM (ES + ) calculado para C20H1: CIF2N604 479.1046 (M + H) + , encontrado 479.1059.
Ejemplo 34 (3S)-A-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -¡nbencin^-r^.S-dif luorofenil)(hidroxi)acetiH isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 8.97 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.33 (t amplio, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.36 - 4:24 (m, 2H), 4.16 (amplio, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.73;- 2.62 (m, 1H), 2.40 i - 2.30 (m, 1H), HREM (ESI) calculado para C2oHi7CIF2N604 479.1046 (M + H) + , encontrado 479.1053. j Ejemplo 35 (3S}-A 5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbenc¡n-2-r(3,5-dif luorofenil)(hidroxi)acetil1 isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d 8.96 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31| (t amplio, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (rrV, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.21 (d, ÍH), 4.03 - 3.97 (m, i 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), HREM (ESI) calculado para CzoH^CIFzNeC^ 479.1046 (M + H)\ encontrado 479.1030. j Ejemplo 36 i (3Sl-A/-r5-cloro-2-MH-tetrazol-1-inbencin-2-r(2-fluorofenil)(hidroxi)acetin isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (600 MHz, CDCI3): d 2.27 - 2.35 (1H), 2.60 - 2.68 (1H), 2.70 - 2.77 (1H), 3.81 - 3.87 (1H), -4.24¡ - 4.34 (2H), 4.65 -4.70 (1H), 5.76 (1H), 7.04 - 7.10 (1H), 7.11 l - 7.16 (1H), 7.26 -7.34 (4H), 7.45 - 7.50 (1H), 7.59 - 7.62 (1H), ¿.96 (1H).
HREM (ES + ) calculado para C20H1£;CIFN6O4 461.1140 (M + H) + , encontrado 461.1151. I Ejemplo 37 (3S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencin-2-rhidroxi(3-metilfeniDacetill isoxazolidina-3-carboxamida i 1H RMN (500 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d i 9.02 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (t amplio, 1H)!, 7.44 (dd, 1H), 7.2 - 7.09 (m, 5H), 5.45 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4-34 - 4.21 (m, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.76 - 2.67¡(m, 1H), 2.62 - 2.51 i (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), i HREM (ESI) calculado para C2iH21CIN604 457.1391 (M + H) + , i encontrado 457.1390. i Ejemplo 38 | (3S)-A-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbenc¡n-2-r(2R)-2-hidroxihexanoinisoxazolidina-3-carboxamidá 1H RMN (600 MHz, CDCI3): d 0.86 -! 0.92 (3H), 1.23 - i 1.54 (5H), 1.58 - 1.66 (1H), 2.47 - 2.55 ¡ (1H), 2.77 - 2.84 (1H), 3.22 (1H), 3.85 - 3.91 (1H), 4.16 -¡ 4.22 (1H), 4.22 -4.31 (2H), 4.47 - 4.52 (1H), 4.69 - 4.74 ; (1H), 7.24 - 7.26 (1H), 7.42 - 7.45 (1H), 7.50 - 7.56 (1H), 7.5¡7 - 7.60 (1H), 9.00 (1H). ! HREM (ES + ) calculado para 423.1548 (M + H) + , encontrado 423.1535. i Ejemplo 39 (3S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbencin-2-T(2R)-2-hidroxi-5-metilhexanoill isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (600 MHz, CDCI3): d 0.84 - 0.92 (6H), 1.24 - 1.40 (2H), 1.47 - 1.69 (3H), 2.46 - 2.55 (1H), 2.81 - 2.89 (1H), 3.11 (1H), 3.86 - 3.93 (1H), 4.17 - 4.33 (3H), 4.48 - 4.53 (1H), 4.69 -4.75 (1H), 7.26 - 7.28 (1H), 7.42 - 7.48 (2H), 7.57 - 7.60 (1H), 8.96 (1 H).
HREM (ES + ) calculado para C19H25CIN604 437.1704 (M + H) + , encontrado 437.1715.
Ejemplo 40 1 (3S)-2-r(2R)-3-ferc-butoxi-2-hidroxipropanoin-A 5-cloro-2-(1 H-tet razo 1-1 -il)bencil1isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (600 MHz, CDCI3): d 1.14 (9'H), 2.45 - 2.54 (1H), 2.74 - 2.83 (1H), 3.51 - 3 - 57 (1H), 3.64 - 3.69 (1H), 3.92 - 3.99 (1H), 4.13 - 4.19 (1H), 4.21 - 4.31 (2H), 4.65; - 4.70 (1H), 4.73 - 4.79 (1H), 7.24 - 7.28 (1H), 7.42 - 7.46 (1H), 7.48 - 7.54 (1H), i 7.56 - 7.60 (1H), 9.00 (1H).
HREM (ES + ) calculado para dgHssCINeOs 453.1653 (M + H) + , encontrado 423.1571. j Ejemplo 41 ; (3S)- -r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -ihbencill-2-r(2R)-2-ciclopentil- 2-hidroxiacetin isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (600 MHz, CDCI3): d 1.40 - 1.72 (8H), 2.12 - 2.20 (1H), 2.46 - 2.55 (1H), 2.80 - 2.90 (1H), 3.87 - 3.94 (1H), 4.16 - 4.31 (3H), 4.49 - 4.52 (1H), 4.70 - 4.75 (1H), 7.26 - 7.28 (1H), 7.43 - 7.47 (1H), 7.52 - 7.60 (2H), 8.99 (1H).
HREM (ES + ) calculado para C19H23CIN6Ó4 435.1548 (M + H)\ encontrado 435.1559.
Ejemplo 42 I (3S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-ihbencin-2-rí2R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetill isoxazolidina-3-carboxamida H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.99 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57 (t amplio, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (q, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.07 (m, 4H).
HREM (ESI) calculado para C20H26CIN6O4 449.1704 (M + H) + , i encontrado 449.1725.
Ejemplo 43 I (3S -jV-r5-cloro-2-(1^-tetrazol-1-il)bencill-2-r(2R)-2-hidroxi-3- (1-metilciclopropil) propanoinisoxazolidina-3-carboxamida H RMN (500 Hz, CDCI3): d 9.02 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57 (t amplio, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.66 - 4.72 (m, 2H), 4.23 - 4.33 (m, 2H), 4.18 (ddd, 1H), 3.92 (q1, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 2.46 - 2.54 (m, 1H), .60 (dd, 1H), 1.38 (dd, 1 H), 1.13 (s, 3H), 0.21 - 0.45 (m, 4H). ! HREM (ESI) calculado para C19H24CIN6p4435.1548 (M + H) + , encontrado 435.1535.
Ejemplo 44 (3S)-A/-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-inbencill-2-f(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetiH isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.02 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (t amplio, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.12 - 7.35 (m, 6H), 5.49 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 2H)J 4.20 (d, 1H), 3.81 (ddd, 1H), 2.64 - 2.72 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 2.22 - 2.31 (m, 1H).
HREM (ESI) calculado para CzoHaoCINeC 443.1234 (M + H)\ encontrado 443.1234.
Ejemplo 45 (3S)-V-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbenc¡n-2-r 2R)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoill isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3) : d 9.04 (s, ÍH), 7.73 (t amplio, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H),| 4.75 (dd, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 3H), 4.11 - 4.17 (ddd, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.12 (s amplio, i 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), Ó.94 (s, 9H).
HREM (ESI) calculado para C18H24CIN604 423.1548 (M + H) + , encontrado 423.1552.
Ejemplo 46 f3S)-V-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbenc¡n-2-r 2R)-2-hidroxi-4.4-dimetilpentanoill isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.97 (s,! 1H), 7.59 (d, 1H), ¦ i 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.18 (ddd, 1H), 3.93 (q; 1H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 2.47 - 2.55 (m, 1H),¡ 1.40 (d, 2H), 1.01 (s, 9H).
HREM (ESI) calculado para 019?26???604 437.1704 (M + H) + , encontrado 437.1700. ¡ Ejemplo 47 (3S)-yV-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencin-2-r(2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoill isoxazolidina-3-carboxamida ¦i 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.97 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45 (t amplio, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 6H), 4.85 (ddd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.24 - 4.34 (m, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.40 (q, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 - 2.84 (m, 1H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H).
HREM (ESI) calculado para C21H22CIN6Ó4 457.1391 (M + H) + , encontrado 457.1394.
Ejemplo 48 (3S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencin-2-r(3-cianofenil)(hidroxi)acetill isoxazolidina-3-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d I 8.95 (s, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 4H), 7.45 - 7.52 |(m, 2H), 7.25 - 7.31 i (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.97 (ddd, 1H), 2.98 (ddd, 1H), 2.70 (dddd, 1H), 2.34 (dddd, 1H).
HREM (ESI) calculado para C21H19CIN704 468.1187 (M + H) + , i encontrado 468.1223. ! Ejemplo 49 (3S)-A-r5-cloro-2- 1H-tetrazol-1-ihbencin-2-r(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetill pirazolidina-3-carboxamida j 1 i ferc-butil l 2-G? SI-3-bromo-1 - (etoxicarboniMpropilIhidrazinacarboxilato I i A una solución de etil (2R)-4-bromo-2-hidroxibutanoato (1.1 g, 5.2 mmol, preparado como es descrito en J. Med. Chem. 2003, 46, 2057 o J. Am. Chem. Soc, 2004, 126, 12432 y Tetrahedron Letters 1997, 38, 4935-4938, en DCM seco (20 mi) a 0°C fue añadido Tf20 (1.62 g, 5.7 mmol) a través; de una jeringuilla. Después de 5 min, 2,6-lutidina (0.67 g, 6.2 mmol) fue añadida. Después de otros 5 min, t-butilcarbazato (1,38 g, 10.4 mmol) en DCM (5 mi) fue añadido. La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente y agitada toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo fue! purificado usando cromatografía instantánea (heptano/EtOAc 4:1, 3:1, 2:1) para dar el rerc-butil 2-[(1 S)-3-bromo-1 - (etoxicarbonil)propil]hidrazinacarboxilato ('1 65 g, 97%) ligeramente impuro como un aceite. i (¡i) 1-ferc-butil 3-etil (3S)-pirazolidina-1.3-dicarboxí lato A una solución de ferc-butil 2-[(1 S)-3-bromo-1 -(etoxicarbonil)propil] hidrazinacarboxilato (1.57 g, 4.83 mmol) ligeramente impuro en THF seco (50 mi) á 0°C fue añadido i LiHMDS (1 M en THF, 4.83 mmol, 4.83 mi). La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente y fue luego agitada durante 2 h. La reacción fue apagada por la adición de NH4CI(ac) saturado y diluido con TBME. Las fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado usando cromatografía instantánea (DCM/EtOAc 4:1, 1:1) para dar el 1-rerc-butil 3-etil (3S)-pirazolidina-1 ,3-dicarboxiliato (610 mg, 52%) puro como un aceite. 1HRMN (CDCI3) 500 MHz: d 1.30 (t, 3H), 1.51 (s, 9H), 2.13 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.88 (t, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.55 (s amplio, 1H). ülil ferc-butil (3S)-3-(r5-cldro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencincarbamoil)pirazolidina-1-carboxilato A una solución de 1-rerc-butil éster 3-et i I éster del ácido (S)-pirazolidina-l ,3-dicarboxílico (1.920 g, 7.86 mmol) en THF (60 mi) fue añadida una solución de hidróxido de litio (188 mg, 7.86 mmol en 20 mi agua) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Los solventes fueron evaporados y el residuo sólido fue suspendido en DCM (70 mljj. A esta suspensión fueron añadidos 5-cloro-2-tetrazol-1 -il-bencilamina hidrocloruro (2.13 g, 8.645 mmol, preparado como es descrito en J. Med. Chem. 2004, 47, 2995), hidroxibenzotriazol (1.17 g, 8.645 mmol, como una solución en 10 mi de DMF), seguido por EDC (2.26 g, 11.79 mmol) y trietilamina (0.795 mg, 7.895 mmol). La mezcla í resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h y fue luego diluida con EtOAc y lavada con HCI. 1 M, NaHC03(ac) saturado y salmuera. La fase orgánica fue secada, filtrada, evaporada y purificada usando cromatografía instantánea (EtOAc, luego gradiente EtOAc/MeOH de 20:1 a 10:1) para dar ferc-butil (3S)-3-{[5-cloro-2-(1 H¡-tetrazol-1 -il)bencil] carbamoil} pirazolidina-1 -carboxilato (2.05 g, 64%) como un aceite. ¡ i i (iv) (3S)-A-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbenc¡n-2-r(2R)-2-hidrox¡-2-fenilacet¡npirazolidina-3-carboxamida A una solución de ferc-butil (3S)-3-{[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]carbamoil} pirazolidina-1 -carboxilato (82 mg, 0.200 mmol) en DCM (2 mi) y piridina (0.080 mi) fue añadida una solución de (R)-2-fenil-2-(trimetilsililoxi)acetil cloruro (aproximadamente 0.3 M en DCM, 1 mi, 0.3 mmol, ver la Preparación 2). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. TFA (aprox 1 mi) fue añadido y la mezcla fue agitada durante una hora más y luego evaporada. El residuo fue purificado usando cromatografía instantánea (gradiente DCM/ MeCN de 2:1 a 1:1) para dar (3S)-/V-[5-clpro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-2-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]pirazolidina-3-carboxamida (52 mg, 59%) como un aceite. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.04 (s, 1H), 7.69 (t amplio, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 4H), 5.61 (d, 1H), 4.51 (d, 1H:), 4.42 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.18 - 4.26 (m, 2H), 3.01 - 3.08 (m, 1H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.14 - 2.17 (m, 2H). '; HREM (ESI) calculado para C2oH21CIN7q3 442.1394 (M + H) + , encontrado 442.1418.
Los Ejemplos 50-57 fueron preparados de una manera análoga al Ejemplo 49 descrito anteriormente usando los i materiales de inicio apropiados.
Ejemplo 50 ¡ (3S¾-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-inbencin-2-r(2-fluorofenilHhidroxilacetin pirazolidina-3-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d 9.04 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.14 (d amplio, 1H), 2.96 (dd amplio, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H). i HREM (ESI) calculado para C2oH2oCI FN703 460.1300 (M + H) + , encontrado 460.1314. ¡ Ejemplo 51 (3S)-A-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡nbenc¡n-2-r 2,4-difluorofenil)(hidroxi)acetiH pirazolidina-3-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d 9.03 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (t amplio, 1 H ) 7.48 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.30 (s amplio, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.02 (ddd, 1H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.13 - 2.20 (m, 1H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H).
HREM (ESI) calculado para C20H 19CIF2N703 478.1206 (M + H) + , encontrado 478.1201.
Ejemplo 52 f3S)-A/-r5-cloro-2-f1H-tetrazol-1-inbencin-2-r(2R -2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacet¡npirazolidina-3-carboxamida H RMN (500 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d 9.00 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (t amplio, 1H)', 7.48 (dd, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6. 96 - 7.03 (m„ 2H), 5.62 (d, 1H), i 4.37 - 4.45 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.30 - 2.44 (m, 1H), 2.05 - 2.20 (m, 2H).
HREM (ESI) calculado para C20H2oCIFN703460.1300 (M + H) + , encontrado 460.1302.
Ejemplo 53 (3S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)bencin-2-r(4-h¡droxi-3.4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)carbonil1p¡razolidina-3-carboxamida 1H RMN (500 MHz, CDCI3) para el isómero más potente: d 9.05 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2 ), 7.30 (d, 1 H), 7.10 -7.17 (m, 1H), 6.67 - 6.85 (m, 3H), 5.12 (s amplio, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.15 - 4.45 (m, 4H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 2.60 - 2.80 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m, 2H), 1.94 (dt, 1H).
HREM (ESI) calculado para 022?23???704 484.1500 (M + H) + , encontrado 484.1503.
Ejemplo 54 (3S)-/V-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)benciM-2 r(2R)-2-hidroxi-4.4-dimetilpentanoinpirazolidina-3-carboxamida i H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.02 (s, 1 H), 7.64 (t amplio, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1 H) j 7.28 (d, 1H), 4.69 (dd, 1 H), 4.52 (t, 1 H), 4.40 (dd, 1H), 4.18 (dd¡, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.75 (ddd, 1 H), 2.46 - 2.56 (m, 1 H), 2.27 -í 2.37 (m, 1H), 1.46 (dd, 1H), 1.35 (dd, 1H), 1.01 (s, 9H). ¡ HREM (ESI) calculado para C19H27CIN703 436.1864 (M + H) + , i encontrado 436.1881. ; Ejemplo 55 (3S)-A/-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -inbencill-2-f(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetinpirazolidina-3-carboxamida H RMN (500 MHz, CD3OD): d 9.54 (s; 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.38 - 4.43 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.23 (ddd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.41 - 2.48 (rri, 1H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 1.06 - 1.32 (m, 5H).
HREM (ESI) calculado para C20H27CIN7O3 448.1864 (M + H) + , i encontrado 448.1859.
Ejemplo 56 3S)-A/-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencin-2-rf2R)-2-hidroxi-3- i fenilpropanoill pirazolidina-3-carboxamida H RMN (500 MHz, CD3OD): d 9.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.05 - 7.28 (m, ;5H), 4.93 (dd, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.10 - 3.17 (m, 1H),13.01 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.32 - 2.46 (m, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 1¡H).
HREM (ESI) calculado para C21H23CIN703 456.1551 (M + H) + , encontrado 456.1531.
Ejemplo 57 (3S)-A;-r5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-¡nbenc¡n-2-r(2R)-2-hidroxi-3.3-dimetilbutanoill pirazolidina-3-carboxamidá 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9Í03 (s, 1H), 7.68 (t amplio, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (dd, 1 H) ; 7.28 (d, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.28 (jdd, 1H), 4.10 - 4.25 (m, 2H), 3.30 - 3.37 (m, 1H), 2.78 - 2.88 ¿m, 1H), 2.54 - 2.64 (m, 1H), 2.25 - 2.33 (m, 1H), 0.97 (s, 9H).
HREM (ESI) calculado para C18H25CIN7¿3 422.1707 (M + H) + , encontrado 422.1708. 1 1 Pruebas biológicas ; Los siguientes procedimientos de prueba pueden ser 1 utilizados: Prueba A I Determinación de la Inhibición de Trombina con un Ensayo Robótico. Cromoqénico La potencia del inhibidor de trombina ; es medida con un método de sustrato cromogénico, en un procesador de microplaca i robótico Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634 Horhbrechtikon, Suiza), usando placas de microtítulo de medio volumen, de 96 pocilios (Costar, Cambridge, MA, USA; Cat No 3690). Las soluciones madre de la sustancia de prueba en DMSÓ (72 µ?), 0.1 - 1 mmol/L, son diluidas serialmente 1:3 (24 + 48 <pL) con DMSO para obtener diez concentraciones diferentes, las que son analizadas como muestras en el ensayo. 2 µ? de la muestra de prueba son diluidos con 124 L de amortiguador de ensayó, 12 µ? de solución de sustrato cromogénico (S-2366, Chromogenix, Mólndal, Suecia) en amortiguador de ensayo y finalmente 12 pl_ de solución de a-trombina (a-trombina humana, Sigma Chemical Co. o Hematologic Technologies) en amortiguador de ensayo, son añadidos, y las muestras mezcladas. Las concentraciones finales del ensayo son: sustancia de prueba 0.00068 - 133 µ????/L, S-2366 0.30 mmol/L, a-trombina 0.020 NIHU/ml. El incremento de la absorbancia lineal durante 40 minutos de incubación a 37°C es usado para el cálculo del porcentaje de inhibición para las muestras de prueba, en comparación con los blancos sin inhibidor. El valor IC5o, correspondiente a la concentración del inhibidor la cual provoca 50% de inhibición de la actividad de la trombina, es calculado a partir de un log concentración vs. % curva de inhibición.
Prueba B Determinación del Tiempo de la Tromboplastina Parcial Activada (APTT) El APTT es determinado en plasma ide citrato humano normal combinado con el reactivo PTT Automated 5 fabricado por Stago. Los inhibidores son añadidos al plasma (10 pL solución de inhibidor para 90 pL plasma) e incubados con el reactivo APTT durante 3 minutos seguido por la adición de 100 ? de solución de cloruro de calcio (0.025 M) y el APTT es determinado mediante el uso del analizador de coagulación KC10 (Amelung) de acuerdo con las instrucciones del productor del ¦ i i reactivó. i El tiempo de coagulación es expresado como valor absoluto (segundos) así como la relación de APTT sin inhibidor (APTT0) a APTT con inhibidor (APTT¡) . Las últimas relaciones (intervalo 1-0) ' son trazadas contra la concentración de inhibidor (lo'g transformado) y ajustadas a curvas dosis-respuesta sigmoidales de acuerdo con la ecuación y = a/[1+(x/IC50)s] en donde: a = intervalo máximo, es decir, 1; s = pendiente de la curva dosis-respuesta; y IC5o = la concentración de inhibidor que duplica el tiempo de coagulación. j Los cálculos son procesados en una PC usando el programa i de software GraFit Versión 3, ecuación fijada igual a: Inicio a 0, final definido = 1 (Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK).
IC50APTT es definida como la concentración de inhibidor en el plasma humano que duplicó el Tiempo de la Tromboplastina Parcial Activada. , Resultados I Los compuestos de los Ejemplos fueron probados en la Prueba A como se describió anteriormente ¡y se encontró que exhiben valores IC50 de menos de 1 µ?. La siguiente tabla muestra los valores IC50 para una selección répresentativa de los compuestos:

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) en donde , X es N, O o NH; Y es CH2 cuando X es O o NH, con X e Y conectados a través de un enlace simple, o, alternativamente, Y es CH cuando X es N, con X e Y colectados a través de un enlace doble; R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de N, O y S,' en donde al menos 2 heteroátomos son N, y 0 ó 1 heteroátomos son O o S, en donde tal anillo heteroarilo de 5 miembros es sustituido, en cualquier átomo del anillo de carbono, por 0, 1 ¡ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo ¡de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en donde tal anillo heteroarilo de 6 miembros es sustituido, en cualquier átomo del anillo de carbono, por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo dé a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, donde tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; G representa (a), (C) ! en donde 1 R3 es H, R5, alquilo de 1 a 6 átomos de' carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde cada uno de tales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y i ' . cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son independientemente sustituidos por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno y 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de OH, oxo, ciano, NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloheteroalquilo, R5 y R6; R5 es fenilo, ¡ un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, un anillo cicloheteroalquilo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o un anillo cicloheteroalquilo de 5 ó 6 miembros fusionado al i fenilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, en donde tal fenilo, tal anillo heteroaromático, tal anillo cicloheteroalquilo y tal anillo cicloheteroalquilo fusionado al fenilo son sustituidos, en cualquier átomo del anillo de carbono por 0, 1, 2, 3, ¼ ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de COOH, OH, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 y S02R7; \ R6 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alcoxi I de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es OH, OC(0)R7, OC(0)R8 o NHR9; R8 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2 y CH2F o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo y etilo y 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de fenilo; en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, F, CF3, CHF2, I CH2F y OC(0)R7; ¡ R9 es H, COOR7 o S02R7 en donde tal R7 es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, halógeno, ciano, R6 y cicloalquilo de i 3 a 7 átomos de carbono; Q es O, CH2 o S(0)n; j W es C o N; n es independientemente 0, 1 ó 2; cada t es independientemente 0, 1 ó 2; | u es independientemente 0 ó 1; j R10 es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, oxo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y R6, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0 ó 1 sustituyente seleccionado de R5, NH2, NH(alqüilo de 1 a 4 átomos I de carbono) o N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; y R1 es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, Rs; y R6, en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por 0 ó 1 sustituyente seleccionado de R5, NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantlómero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantlómero.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde G es o una sal farmacéuticamente aceptable b un enantlómero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantlómero.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de N, O y S,|en donde al menos 2 heteroátomos son N, y 0 ó 1 heteroátomos son O o S; R2 es H o halógeno; j i R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, un anillo cicioheteroalquilo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o R12, en donde tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, tal anillo heteroaromático y tal anillo cicioheteroalquilo son sustituidos por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de NH2, NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, cicloalquilo con 3 átomos de carbono, R6 o R12; R12 es fenilo, en donde tal fenilo es sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y R6; y ! R4 es OH, OC(0)R7, OC(0)R8 o NH2; ¡ o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiómero.
4. Un compuesto de conformidad con!la reivindicación 3, en donde ! R1 es tetrazol; R2 es H, Cl o F; j R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R12 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo con 3 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, R6 o R12; y ! R4 es OH o OC(0)R7; | o una sal farmacéuticamente aceptableio un enantlómero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantlómero.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-4, en donde i la configuración estereoquímica alrededpr del carbono en la pirazolidina, dihidropirazol o isoxazolidina, es decir, el anillo que contiene X e Y, que está covalentemente unidp al carbonilo es (S) i y la configuración estereoquímica alrededor del carbono sustituido por R3 y R4 en G es (R); o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantlómero o i una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantlómero.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde G es o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantlómero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enjantiómero.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de N, O y S,¡ en donde al menos 2 heteroátomos son N, y 0 ó 1 heteroátomos son O o S; R2 es H o halógeno; Q es O o CH2; cada t es independientemente 0 ó 1; R10 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R y R ; y R5 es fenilo, el cual es sustituido, por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de COOH, OH, halógeno, CF3, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 y S02R7; o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiomero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
8. Un compuesto de conformidad coni la reivindicación 7, i en donde 1 i R es tetrazol; , R2 es H, Cl o F; y R 0 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiomero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde G es o una sal farmacéuticamente aceptablelo un enantiomero o i I una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R1 es un anillo heteroaril de 5 miembros que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde al menos 2 heteroátomos son N, y 0 ó 1 heteroátomos son O o S; R2 es H o halógeno; R4 es OH, OC(0)R7, OC(0)R8 o NH2; Q es O o CH2; u es independientemente 0 ó 1; R10 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y R6; y R11 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y R6; i o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiomero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R1 es tetrazol; R2 es Cl; R4 es OH o OC(0)R7; R10 es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionadlos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, OCH3, OCF3, OCHF2 y OCH2F; y es 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 4 átomos de carbono, F, Cl, OCH3, OCF3, OCHF2 y OCH2F; o una sal farmacéuticamente aceptableio un enantiomero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-8, 10-11, en donde la configuración estereoquímica alrededor del carbono en la pirazolidina, dihidropirazol o isoxazolidina, es decir, el anillo que i contiene X e Y, que está covalentemente unido al carbonilo es (S); o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiomero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-12, en donde X es NH e Y¡ es CH2, con X e Y conectados a través de un enlace simple; o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiomero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-12, en donde X es O e Y¡es CH2, con X e Y i conectados a través de un enlace simple; o una sal farmacéuticamente aceptable :o un enantiomero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-12, en donde X es N e Y¡ es CH, con X e Y conectados a través de un enlace doble; i o una sal farmacéuticamente aceptable p un enantiomero o una sal farmacéuticamente aceptable de tal ehantiómero.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 el cual es seleccionado de (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 /-/-pirázol-5-carboxamida , (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil:]-1-[(2,3-difluorofenil)(hidroxi)acetil]-4,5-dihidro-1 -/-pirazol-5-carboxamida, (5S)-1-[(2R)-3-ferc-Butoxi-2-hidroxipropanoil]-/V-[5-cloro-2-(1 --tetrazol-1 -il)bencil]-4,5-dihidro-1 H-pirazolj-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(3,5-difluorofenil)(hidroxi)acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencilj-1-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida , (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2,4-difluorofenil)(hidroxi)acetil]-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-hidroxi- 2- (3-metilfenil)acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, ? (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]!-1-[(2R)-2-hidroxi-5-metilhexanoil]-4,5-dihidro-1 --pirazol-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -M ) be nci I ]:- 1 -[(2-fluorofenil)(hidroxi)acetil]-4,5-dihidro-1 --pirazól-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]:-1-[(2R)-2-hidroxihexanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, i (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]r1-[(2R)-2-hidrox¡- 3- (1 -metilciclopropil)propanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5- carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-S-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencili]-1-[(2R)-2-hidroxi- 2- fenilacetil]-4,5-dihidro-1 H-p i razo I -5 -carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-1 -[(2R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazpl-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-hidroxi- 3- metoxi-3-metilbutanoil]-4,5-dihidro-1 H- p i razo I -5 -carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil]-1 -[(2R)-2-hidroxi- Í 3-fenilpropanoil]-4,5-dihidro-1 /-/-pirazoJ-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-(4-metil-D-leucil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, (5S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)benc¡lj-1-[(2R)-3-ciclopropil-2-hidroxipropanoil]-4,5-dihidro-1 --fi)irazol-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2R)-2-hidroxi- 3,3-dimetilbutanoil]-4,5-dihidro-1 --pirazol-5-cárboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(3-cianofenil)(hidroxi)acetil]-4,5-dihidro-1 --pirazol-5-carboxamida, (5S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, [(1 R)-2-[(5S)-5-[[5-cloro-2-(tetrazol-1-il)fenil]metilcarbamoil]-4,5-dihidropirazol-1 -il]-'l -(4-fluorofenil)-2-oxo-etil] acetato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1 V-tetrazol-1 -il)bencil]carbamoil} 4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-1 -il]-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil 3 metilbutanoato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1H-tetrazol-l il)bencil]carbamoil} 4 , 5-d i h id ro- 1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-fluorofenil)-2-pxoetil butanoato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencM]carbamoil} 4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-1 -il]-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil 2 metilpropanoato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 Jil)bencil]carbamoil} 4,5-di idro-1 H-pirazol-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil pentanoato, i (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]cárbamo¡l} 4, 5 -dihidro-1 /-/-pirazol-1 -il]-1 -(4-fluorofenil)-2-pxoetil propanoato, (1 R)-2-[(5S)-5-{[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡il)bencil]carbamoil} 4,5 -dihidro-1 /-/-pirazol-1 -il]-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil benzoato, (R)-2-((S)-5-(5-cloro-2-( H-tetrazol-1-il)bencilcarbamoil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-1 -i l)-1 -(4-fluorofenil)-2-6xoetil 3 -(2, 4 d i metil-6-(propioniloxi)fenil)-3-metil butanoato, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-2-(0-rerc-Butil-D-seril)-A/-[5-cloro-2-(1/-/-tetrazol-1- i il)bencil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2,4- difluorofenil) (hidroxi) acetil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2,3-difluorofenil)(hidroxi)acetil] ¡soxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(3,5-difluorofenil)(hidroxi)acetil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2-fluorofenil)(hidroxi) acetil] ¡soxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)benc¡l]-2-[h¡drox¡(3-met¡lfenil)acetil]isoxazolidina-3-carboxam¡da, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencM]-2-[(2R)-2-hidroxihexanoil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-hidroxi 5-metilhexanoil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-2-[(2R)-3-ferc-Butoxi-2-hidroxipropanoil]-/V-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)bencil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 -/-tetrazol-1-il)bencilj-2-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxiacetil] isoxazolid ina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-M)bencil]-2-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetil] isoxazolid i na-3-carboxa mida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-hidroxi 3-(1-metilciclopropil) propanoil]isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]|-2-[(2R)-2-hidroxi 2-fenilacetil] isoxazolidina-3-carboxamida, | (3S)-/V-[5-cloro-2-(1 -tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-hidroxi 3.3- dimetilbutanoil] ¡soxazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-h¡droxi 4.4- dimetilpentanoil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/\/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)benc¡l]-2-[(2R)-2-h¡droX¡ 3-fenilpropanoil] isoxázolidina-3-carboxamida,j (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil)-2-[(3-cianofenil)(hidroxi)acetil] isoxazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencilj-2-[(2R)-2-hidroxi 2- fenilacetil] pirazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencilj-2-[(2-fluorofenil)(hidroxi)acetil] pirazolidina-3-carboxamida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1/-/-tetrazol-1-il)bencilj-2-[(2,4- I difluorofen¡l)(hidroxi) acetil] pirazolidina-3-carboxamidá, i (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetil] pirazolidina-3-carbpxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(4-hidroxi-3,4-dihid ro-2 H-cro m e ?-4-il) carbón i l]pi razo lid ina-3-carboxam ida, (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-hidrox¡ 4,4-dimetilpentanoil] pirazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetil] pirazolidina-3-carboxamida, (3S)-A/-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]:-2-[(2R)-2-hidroxi 3- fenilpropanoil] pirazolidina-3-carboxamida o j (3S)-/V-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-2-[(2R)-2-hidroxi I 3,3-dimetilbutanoil] pirazolidina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiomero o I una sal farmacéuticamente aceptable de tal enantiomero.
17. Una formulación farmacéutica que comprendé un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en mezcla con al menos un portador, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en terapia.
19. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las , reivindicaciones 1 a 16, para su uso en la terapia anticoagulante.
20. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en el tratamiento de una afección en donde la inhibición de la trombina l es beneficiosa.
21. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
22. Uso de un compuesto de fórmula; (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en donde la inhibición de la trombina es beneficiosa.
23. Uso de un compuesto de fórmulaj(l) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
24. Un método de tratamiento de una afección en i donde la inhibición de la trombina es beneficiosa, este método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un; compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, a una persona que sufre de, o susceptible de, una afección de este tipo. ¡
25. Un método de tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos, este método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, a una persona que sufre de, o susceptible de, afecciones trombofílicas.
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