TW201002689A - Novel compounds - Google Patents

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201002689 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的醫藥學上有用之化合物，尤其作為 胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶、尤其凝血酶之競爭性抑制劑的 化合物，其作為藥物之用途，含有其之醫藥組合物及其製 造之合成途徑。 ’ 【先前技術】 血液凝固為止血（亦即，防止自損傷血管失血）與血栓形 成（亦即，在金管中形成血塊，有時導致血管阻塞）中均涉 及到的關鍵過程。 7 凝血為一系列複雜酶促反應之結果。在此系列反應中最 終步驟之一為酶原凝血酶原至活性酶凝血酶之轉化。 已知凝血酶在凝血中起重要作用。其活化血小板，從而 引起血小板聚集；使企纖維蛋白原轉化成血纖維蛋白單 體，該等血纖維蛋白單體自發地聚合成血纖維蛋白聚合 物；且活化因子χΠΙ ’ @因子ΧΠΙ又使該等聚合物交聯形 成不浴性血纖維蛋白。此外，凝血酶活化因子V、因子 VIII及因子XI，導致自凝也酶原「正反饋」產生凝血酶。 藉由抑制血小板聚集及血纖維蛋白的形成與交聯，可預 期凝血酶之有效抑制劑展現抗血栓形成活性。此外，可預 期抗血栓形成活性藉由有效抑制正反饋機制而增強。實際 上，人類中凝血酶抑制劑之令人信服的抗血栓形成作用已 由 s. Schulman等人，M &g/•乂从^ 349, 1713_1721 (2003) ’ L. Wallentin等人，[⑽如 362，789-97 (2003)及 140780.doc 201002689 H.-C. Diener等人，Cere卜ova>sc. 21, 279-293 (2006)描 述。 凝血酶之低分子量抑制劑之早期研製已由Ciaess〇n, 5/ood Coagw/. 5，41 1 (1994)描述。

BlombSck 等人（在 J· /«ναί· 24，增刊 107，59 (1969)中）報導以位於企纖維蛋白原Αα鏈之裂解位點周圍 之胺基k序列為基礎的凝血酶抑制劑。在所討論之胺基酸 序列中’此等作者提出三肽序列phe_Val_Arg(p9_p2_pi， 下文稱為P3-P2-P1序列）將為最有效之抑制劑。 基於2-雜芳族基取代之基-苄醯胺結構單元（在分子之 P1位）的凝血酶抑制劑揭示於US 7,144,899及WO 2004032834中。 基於1 -乙醯基-吼咯啶_2_曱酸醯胺、i _乙醯基_哌啶_2_甲 酸酿胺或1 -乙醯基-氮雜環庚烷_2_曱酸醯胺結構單元（在分 子之P2位）之凝血酶抑制劑揭示於us 7,144,899中。 基於1 -乙酿基比咯啶_2_曱酸醯胺或丨_乙醯基_二氫吡咯_ 2-曱酸醢胺結構單元（在分子之p2位）之凝血酶抑制劑揭示 於 118 6,515,011及％〇2004032834 中。 基於1-乙醯基-氮雜環庚烷_2_甲酸醯胺結構單元（在分子 之P2位）之凝血酶抑制劑揭示於6,528,503中。 基於氮雜-雙環[3,1.0]己烷_丨-曱酸醯胺結構單元（在分子 之P2位）之凝血酶抑制劑揭示於us 6,288,077中。 基於1，3-噻唾啶-2-甲酸醯胺、1,3-噻唑啶_4-甲酸醯胺、 »比唾咬-3 -甲酸醯胺及4,5-二氫-1//-吡唑-5-曱酸醯胺結構單 140780.doc 201002689 元（在分子之P2位）之凝血酶抑制劑揭示於us 6,740,647中 且亦由 Lange 等人，

Ze"er5 16, 2648-2653 (2006)描述。 基於芳基雜環之凝血酶抑制劑的定量結構活性關係研究 由及oy 專又，European Journal of Medicinal Chemistry 4\， 1339-1346 (2006)描述。 基於4·氣膽胺S欠（在刀子之P2位）的凝金酶抑制劑由staas 專人，价⑹c& 14，6900-6916 (2 0 0 6 ) 4 苗 〇 基於在分子之P 1位具有多個芳基-雜環之吡嗪酮（在分子 之P2位）的凝血酶抑制劑由Y〇ung等人，J〇Mr⑹彳 C/zem⑹47, 2995-3008 (2004)描述。 仍需要胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶（諸如凝血酶）之有效抑 制劑。亦需要具有有利藥物動力學概況之化合物。預期該 等化合物可用作抗凝血劑’且因此可用於治療性治療血栓 形成及相關病症。 【發明内容】 在本發明之一態樣中，提供一種式（1)化合物：

其中： X 為 Ν、〇 或 ΝΗ ; 140780.doc 201002689 當X為Ο或NH時，Y為CH2，其中X與γ經由單鍵連接， 或 當X為Ν時，Υ為CH，其中X與Υ經由雙鍵連接； R1為含有2、3或4個選自Ν、Ο及S之雜原子的5員雜芳基 環’其中至少2個雜原子為Ν ’且〇或1個雜原子為〇或s， 其中6亥5員雜芳基環在任何碳環原子處經〇、1或2個獨立地 選自C〗_6烷基及含有1或2個氮原子之6員雜芳基環的取代基 取代’其中該6員雜芳基環在任何碳環原子處經〇、1、2或 3個獨立地選自Cl 6烷基之取代基取代； R為H、鹵素、氰基、c!_6烧基或(^_6烧氧基，其中該ci 6

其中： R3為 Η、Rs、Cw烷基、

基’其中該Cw烷基、C 基、C2.6烯基、c2.6炔基或c3 6環烷 CH烯基、（：2_6炔基及（：3_6環烷基中 140780.doc 201002689

、C!_4烷基、C3_6環烷基、 2、ΝΗ(<^·4 燒 C4-7環埽基、 之每一者獨立地經ο、1 及〇、1或2個選自OH 基）、NCCm烷基）2、C!_4烷；| 環雜院基、R5及R6之取代基取代； R5為笨基， 含有1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子的5或6員 雜芳族環， 含有1或2個獨立地選自〇、s及N之雜原子的4、5或6員 雜烧基環，或 含有1或2個獨立地_選自〇、s及N之雜原子的與苯基網人 之5或6員環雜烷基環，其中該苯基、該雜芳族環、該環雜 烧基環及該與苯基稠合之環雜烷基環在任何碳環原子處經 〇、1、2、3、4或5個獨立地選自COOH、OH '鹵素、 CF3、CHF2、CH2F、氰基、Cu烷基、R6及so2r7之取代基 取代； R6為Cm烷氧基’其中該匕^烷氧基經〇、1、2、3、4或 5個鹵素取代； R為C 1 _6烧基； R4 為 OH、0C(0)R7、0C(0)R8 或 NHR9 ; R為本基’其中该本基經〇、1、2、3、4或5個獨立地選 自Cb4烷基、CN4烷氧基、氰基、F、CF3、CHF2及CH2F之 取代基取代；或

Cw烷基’其中該C〗.4烷基經〇、1、2或3個獨立地選自 曱基及乙基之取代基及〇或1個選自苯基之取代基取代，其 140780.doc 201002689 中該苯基經0、1、2、3、4或5個獨立地選自Cw烷基、CK4 烷氧基、氰基、F、CF3、CHF2、CH2F及0C(0)R7之取代 基取代； R9為Η、COOR7或S02R7，其中該R7經0、1、2或3個獨 立地選自OH、鹵素、氰基、R6及C3_7環烷基之取代基取 代； Q為 〇、ch2或 s(o)n ; w為c或N ; η獨立地為〇、1或2 ; t獨立地為〇、1或2 ; u獨立地為〇或i ; R10為0、1、2、3、4或5個選自鹵素、〇H、側氧基、氰 基、CV4烷基、（：36環烷基、r1r6之取代基，其中該Cm 烷基經〇或1個選自rS、NH2、nh(Ci_4烷基L^n(C| 4烷基）2 之取代基取代；且 R 1 為 0、1、2、3 烧基、匚3.6環烷基、 或1個選自R5、NH2 基取代； 、4或5個選自鹵素、〇H、氰基、Cl-4 R5及R6之取代基，其中該烷基經〇 ' NH(CU4烷基）或N(Ci4烷基）2之取代 萬干上可接丈之鹽或對映異構體或該對映異構體之 醫藥學上可接受之鹽。 (Έ-ΐ』°物具有對掌性中心且—些具有幾何異構中心 與里福體及Ζ_異構體)，且應瞭解本發明涵蓋所有該等光 冓體、非對映異構體及幾何異構體。 140780.doc 201002689 在本發明之一態樣中，提供式⑴化合物在療法中之用 途。 在本發明之另一態樣中，提供式⑴化合物在抗凝血劑療 法中之用途。 在本發明之另一態樣中’提供式（1)化合物在治療凝血酶 抑制有益處之病狀中的用途。 在本發明之另一態樣中，提供式⑴化合物在治療及預防 血栓检塞性病症中之用途。 在本毛月之另一悲樣中，提供一種治療凝金酶抑制有益 處之病狀的方法，該方法包含向罹患或易患該病狀之人投 與治療有效量之式（I)化合物。 在本务月之另一態樣中，提供一種治療及預防血栓栓塞 病症之方法，該方法包含向罹患或易患血栓病 Philia)病狀之人投與治療有效量之式（ι)化合物。 一在本發明之另一態樣中，提供包含治療有效量之式（I)化 口物〃至v種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或 惰性載劑混合的醫藥調配物。 一在本發明之另一態樣中，提供一種包含式（I)化合物之醫 藥凋配物，其係用於治療凝血酶抑制有益之病狀(諸如血 栓枝塞）及/或需要抗凝血劑療法之病狀。 在本發明之另一態樣中’提供一種製備式（I)化合物之方 法，及其製備中所用之中間物。 下文中更6羊細描述本發明之此等及其他態樣。 【實施方式】 140780.doc 201002689 本發明之目的在於提供胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶、尤其 凝血酶之競爭性抑制劑的化合物，其作為藥物之用途，含 有其之醫藥組合物，及其製造之合成途徑。 下文所列為說明書及申請專利範圍中用於描述本發明之 多種術語的定義。 為了避免產生疑義，應瞭解在本說明書中基團由「上文 所定義」修飾時，該基團涵蓋第一次出現及最廣泛之定義 以及彼基團之其他定義中之每一者及所有。 為了避免產生疑義，應瞭解在本說明書中，「C^6」意謂 具有1、2、3、4、5或ό個碳原子之碳基團且「ci4」意謂 具有1、2、3或4個碳原子之碳基團。 在本》兒明書中，除非另外說明，否則術語「烷基」包括 直鏈烷基與分支鏈烷基且可為（但不限於）甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、正己基、異己基或 第三己基。 在本說明書中，除非另外說明，否則術語「環烧基」係 指飽和環烴環系統。術語「C3-6環烷基」彳為環丙基、環 丁基、環戊基或環己基。 在本說明書中，除非另外說明，否則術語「稀基」包括 直鏈烯基與分支鏈縣。術語^縣包括具有⑴個石炭 原子及W2個雙鍵之烯基，且可為（但不限於）乙稀基、稀 丙基、丙烯基、T烯基、巴豆基、戊稀基或己稀基，且丁 稀基可例如為丁稀·2-基、丁烯_3_基或丁烯_4_基。 140780.doc -10- 201002689 在本°兑明書中’除非另外說明，否則術語「炔基」包括 直鏈炔基與分支鏈炔基。術語C2 6快基包括具有心個碳 原子及！或2個參鍵之块基，且可為（但不限於）乙块基、快 丙基、戊快基或己块基，且丁块基可為例如丁块·3_基或丁 炔-4-基。 在本說明書中，除非另外說明，否則術語「環烯基」係 指含有1或2個雙鍵之非芳族環烴環系統。術語「C”環烯 基」可為（但不限於）環丁烯基、環戊埽基、環己稀基或環 庚稀基，且環戊稀基可為你丨如戸+ & 1 种丞j為例如壌戊烯_3_基或環戊烯-4_ 基。 在本說明書中，除非另外說明’否則術語「烧氧基」包 ^直鏈或分支鏈絲基。基可為（但不 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 氧基 '弟三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、第 二戊虱基、新戊氧基、正己急其 己乳基、異己氧基或第三己氧 & 0 在本說明書中，除非另外說明 4加A X 它貝】術§吾「含有2、3或 個k自N、〇及S之雜原子的 ^ ^ . 万暴％<，其中至少2個 雜原子為Ν且0或1個雜原子為〇 , 及S」包括芳族雜環。該等 %之Λ例為咪唑、四唑、三唑、 嚷一唑或噁二唑。 在本說明書中，除非另外說 ^ 否則術語「含有1或2個 氮原子之6員雜芳基環」包括吡 一 在太々ΗΒ I 士 噠嗪、嘧啶或吡嗪。 在本况明書中，除非另外說明， i#自D c R χτ 否則術語「具有1或2個 遙自〇、S及N之雜原子的4、5 貝1展雜烷基環」包括氧 140780.doc 201002689 雜環丁烷、吖丁啶、氧雜吖丁啶（oxazetidine)、吡咯啶、 咪唑啉、四氫呋喃、噁唑啶、哌啶、哌嗪、六氣噠嗪、六 氫嘧啶、嗎啉、氧氮雜環己烷（oxazinane)、硫雜環 硫雜環丁烧卜氧化物、硫雜環丁烧i山二氧化物、四二塞 吩、四氫嗔吩I氧化物、四氫π塞吩氧化物、四氮嘆 喃、四氫噻喃1-氧化物或四氫噻喃丨，卜二氧化物。 在本說明書中，除非另外說明，否則術語「含有丨、2或 3個獨立地選自〇、SAN之雜原子的_員雜芳族環/包 括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、味 峻、三唾、售二。坐…惡二峻、吼咬、健唤、喷咬、。比。秦或 三嗪。 在本說明書中，除非另外說明，否則術語「含有丄或2個 獨立地選自0、ΜΝ之雜原子的與笨基铜合之_員環雜 烷基環」包括吲哚啉、=氫異吲哚、二氫笨并呋喃、二氫 異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、二氣笨并。米唑、二氫。引唑、 二f苯并噁唑、二氫苯并噻唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、 四氮啥嘆琳、四氮啥崎也 与#主 ， 虱全上啉四虱酞嗪、吭烷 '異咣烷、硫 代吭烷、異硫代吮烷、二氫苯并噁嗪或二氩苯并噻嗪。 /本說明書中’除非另外說明’術語「齒素」可為氟、 氯 '溴或蛾。 在本說明書中，

N—c表示以下結構之主結構： ηνΛ νΛ οΛ N—C 、 N—C 或 N—C 0 I40780.doc -12· 201002689 在本發明之一實施例中，R1為含有2、3或4個選自N、〇 及S之雜原子的5員雜芳基環，其中至少2個雜原子為ν，且 〇或1個雜原子為〇或S，其t該5員雜芳基環在任何碳環原 子處經〇、1或2個獨立地選自Cl_6烷基及含有】或2個氮原子 之6員雜芳基環的取代基取代，其中該6員雜芳基環在任何 碳環原子處經0、i、2或3個獨立地選自Cw烷基之取代基 取代。 土

在本發明之另一實施例中，Rl為含有2、3或4個選自N、 〇及S之雜原子的5員雜芳基環，其中至少2個雜原子為N， 且〇或1個雜原子為〇或s。 在本發明之另一實施例中，Ri為四唑。 在本發明之-實施例中，R、H、素、氰基、Cm院 基或Cw烷氧基，其中該Ci ό烷基或Ci6烷氧基經〇、i、 2、3、4或5個鹵素取代。 在本發明之另一實施例中，R2為Η或!i素。 在本發明之另一實施例中，R2為Η、C1或F。 在本發明之-實施例中m二惡^定 (亦即含有X及Y之環）中與幾基共價結合之石炭周圍的立體化 學構型為（S)。 在本發明之一實施例中，G為：

在本發明之另一實施例中，G為： 140780.doc •13· 201002689

R3 為 Η、Rs、c 护 上 土、匸2-6浠基、C2-6炔基或c3.6環燒 土，/、中§亥C丨-6烧基、p C2-6烯基' C2-6炔基及(：3_6環烷基中 之母一者獨立地經〇、 、2、3、4或5個選自鹵素之取代基 及〇、1或2個選自 、側氧基、氰基、NH2 ' NHCCu烷 :N(Cl·4烧基）2、Cl·遺基、C3.6環院基、c4.7環烯基、 環雜烷基、RW之取代基取代， 其中R5為苯基，令古1 哥1、2或3個獨立地選自〇、s及N之 雜原子的5或6員雜芳族s 万奴％ ’含有1或2個獨立地選自〇、8及 N之雜原子的4、5或6昼τ™ & 飞6員％雜烷基環或含有1或2個獨立地選 自〇、S及N之雜原子的扣 的與本基稠合之5或6員環雜烷基環， ’、中。亥苯| „亥雜芳族環、該環雜烷基環及該與苯基稠合 之環雜烧基環在任何後環原子處經q小2、3、⑻個獨 立地選自COOH、〇H、占表 川鹵素、CF3、CHF2、CH2F、氰基、 Cw烷基、R6及S〇2R7之取代基取代； R6為CN6烧氧基’其中該ci6烷氧基經〇、丨、2、3、4或 5個素取代；且 R為C 1 烧基； R 為 OH、0C(0)R7 ' 〇c(〇)r8或 nhr9 ; R為苯基’其中S亥笨基經〇、丨、2、3、4或5個獨立地選 自Cl·4烧基、Cl-4烧氧基、氰基、F、CF3、CHFACH2F之 取代基取代； 140780.doc 14· 201002689 或 C1 ·4烧基’其中該c丨·4烧基經〇、1、2或3個獨立地選自 甲基及乙基之取代基及〇或1個選自苯基之取代基取代，其 中該苯基經0、1、2、3、4或5個獨立地選自Cw烷基、 烷氧基、氰基、F、cf3、chf2、ch2f&oc(o)r7之取代 基取代； R為Η ' COOR7或S02R7，其中該R7經0、1、2或3個獨 立地選自OH、鹵素、氰基、R6及C3 7環烷基之取代基取 代； 其中烷氧基’其中該Cl-6烷氧基經〇、1、2、 3、4或5個_素取代；且 R7為Cw烷基。 在本發明之另一實施例中，G為：

以為匸“烷基，C3.6環烷基，含有i、2或3個獨立地選自 0、S及N之雜原子的5或6員雜芳族環， 含有1或2個獨立地選自〇、S&N之雜原子的4、5或6員 環雜烷基環，或R12，其中該Cw烷基、該Cm環烷基、該 雜芳族環及該環雜烷基環經0或1個選自NH2、NH<C "浐 基）、NCCm烷基）2、C3環烷基、R6或R12之取代基取代， 其中以為匕·6烷氧基，其中該（^^烷氧基經〇、i2、 3、4或5個鹵素取代； 140780.doc •15· 201002689 1或2個選自鹵素及r6之取 R為苯基，其中該苯基經〇、1或2個 代基取代；且 R4為 OH、〇C(〇)R7、〇C(0)R8 或 ΝΗ2， 其中R7為C^.6烧基； 2、3、4或5個獨立地選 R8為苯基，其中該苯基經〇、1、2、3 自Cw烷基、Cu烷氧基、氰基、F、CF3、CHF2及CH2F之 取代基取代；

Ci·4炫基’其中該Cw烧基經〇、1、2或3個獨立地選自 曱基及乙基之取代基及〇或1個選自苯基之取代基取代，其 中該苯基經〇、1、2、3、4或5個獨立地選自Ci-4烷基、Cw 烷氧基、氰基' F、CF3、CHF2、（：时及OCOR7之取代基 取代。 在本發明之另一實施例中，G為：

R為〇3_6環烧基、烧基，其中該^^烧基經〇或 1個選自C3環烷基、NCCm烷基）2、R6或R12之取代基取 代， 其中以為匚“烷氧基，其中該CN6烷氧基經〇、1、2、 3、4或5個鹵素取代；且 R12為笨基，其中該苯基經0、1或2個選自_素之取代基 取代；且 140780.doc -16- 201002689 R4為 OH或 0C(0)R7。 在本發明之一實施例中，G中經R3及R4取代之後周圍的 立體化學構型為（R)。 在另一實施例中，〇為：

0 ; R10為0、1、2、3、4或5個選自鹵素、OH、側氡基、氛 基、Cw烷基、C3_6環烷基、R5及R6之取代基，其中該Cl_4 烷基經0或1個選自Rs、NH2、NHCCw烷基）或N(CK4烷基）2 之取代基取代； R5為經0、1、2、3、4或5個獨立地選自COOH、OH、鹵 素、CF3、氰基、C!·6烷基、R6及s〇2R7之取代基取代的苯 基， 其中…為心.6烷氧基’其中該烷氧基經0、1、2、 3、4或5個鹵素取代；且 R為C 1 _6烧基， Q為 0、CH2或 S(〇)n ; η獨立地為〇、1或2;且 各t獨立地為0、1或2。 在本發明之另一實施例中，G為：

140780.doc 17· 201002689 Q為〇或CH2 ; 各t獨立地為o或l ; R10為Ο、1或2個選自侧氧基、Cm烷基、rS&r6之取代 基；且 R5為經0、1、2、3、4或5個獨立地選自c〇〇H、〇H、鹵 素、cf3、氰基、Cl.6烧基、RjS〇2R7之取代基取代的苯 基； 其中只6為Cu烷氧基，其中該Ci_6烷氧基經〇、i、2 3、4或5個鹵素取代；且 R為C 1 _6院基。 在本發明之另一實施例中，G為：

Q為〇或CH2 ;且 各t獨立地為〇或1 ;且 R10為0、1或2個選自側氧基及(^-4烷基之取代基。 在本發明之另一實施例中，G為：

其中R7為cv6烷基； $ R為笨基’其中該笨基經0、1、2、3、4或5個獨立地選 140780.doc •18· 201002689 自〇1.4烧基、（：1.4烧氧基、氰基、？、匚？3、（^11?2及（^1121;'之 取代基取代； 或 C! ·4炫基，其中該C! _4烧基經0、1、2或3個獨立地選自 甲基及乙基之取代基及0或1個選自苯基之取代基取代，其 中該苯基經0、1、2、3、4或5個獨立地選自c 燒基、C w 烧氧基、氰基、F、CF3、CHF2、CH2F及co2r7之取代基取 代；且 R9為Η、COOR7或S02R7，其中該R7經〇、1、2或3個獨 立地選自OH、鹵素、氰基、R6及C3_7環烷基之取代基取 代； Q為 〇、ch2或 s(o)n ; W為c或N ; η獨立地為〇、1或2 ; u獨立地為〇或1 ;且 R1G為0、1、2、3、4或5個選自鹵素、ΟΗ、側氧基、氰 基、CV4烷基、C3_6環烷基、R5及R6之取代基，其中該C卜4 烧基經0或1個選自Rs、NH2、NHCCm烷基）或NCCw烷基）2 之取代基取代； 1^為0、1、2、3、4或5個選自鹵素、〇11、氮基、〇1-4 烧基、C3_6環烷基、R5及R6之取代基，其中該CN4烷基經〇 或1個選自R5、NH2、NHCCw烷基）或NCC"烷基）2之取代 基取代； R5為經0、1、2、3、4或5個獨立地選自COOH、OH、鹵 140780.doc 19 201002689 素、CF3、氰基、Cu烷基、R6及s〇2R7之取代基取代的笨 基， 其中R6為Ci-6烷氧基，其中該Cu烷氧基經0、1、2、 3、4或5個鹵素取代；且 R為Ci_6烧基。 在本發明之另一實施例中，G為：

R11- R4 為 OH、〇C(0)R7、〇C(0)R8 或 NH2 ’ 其中以為匚^烷基； R8為苯基’其中該苯基經〇、1、2、3、4或5個獨立地選 自C卜4烷基、C卜4烷氧基、氰基、F、CF3、CHF2及CH2F之 取代基取代； 或

Cu烷基，其中該Cl4烷基經〇、1、2或3個獨立地選自 曱基及乙基之取代基及〇或丨個選自苯基之取代基取代，其 中該苯基經〇、i、2、3、4或5個獨立地選自C丨_4烷基、Cu 烷氧基、氰基、F、CF3、CHF2、CH2F及co2r7之取代基取 代； Q為〇或CH2 ; u獨立地為〇或1 ;且 R10為0、1或2個選自C〗_4烷基、鹵素及R6之取代基； R11為〇、1或2個選自C〗.4烷基、鹵素及R6之取代基， 140780.doc -20- 201002689 其中R為C!·6院氧基，其中該c!_6境氧基經〇、1、2、 3、4或5個鹵素取代。 在本發明之另一貫施例中，G為：

R4 為 OH或 OC(0)R7 ; R10為0、1或2個選自 cl 4烧基、f、〇CH3、〇Cf3、 OCHF2及OCH2F之取代基； R11為0、1或2個選自 c丨.4烧基、F、ci、OCH3、OCF3、 OCHF2及OCH2F之取代基； Q為O或CH2 ;且 u獨立地為0或1。 在本發明之一實施例中，式（1)化合物係選自： (5S)-#-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]氟苯 基）-2-^基乙酸基]-4,5-二氫_iH-°比。坐-5_甲感胺， (5S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑 _ι_ 基）节基]小!^，％ 二氟苯 基）（羥基）乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺， (5S)-l-[(2R)-3-第三丁氧基_2_羥基丙醯基氯_2_ (1H-四唑-1-基）节基]_4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺， (5S)-#-[5-氣-2-(1Η-四唑-i_ 基）节基]_ι_[(3,5-二氟苯 基）（羥基）乙醯基]_4,5·二氫_1H_吡唑-5-曱醯胺， (5S)-#-[5-氯-2-(1Η-四唑 _1_基）苄基]_i_[(2R)-2-環戊基- 2-羥基乙酿基]-4,5-二氫_1Η_Π比唑_5_曱醯胺， 140780.doc -21 · 201002689 (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2,4-二氟苯 基）（羥基）乙醯基]-4,5-二氫-1 Η-吡唑-5-曱醯胺， (5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-2-(3-曱基苯基）乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺’ (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-5-曱基己醯基]-4,5-二氫-1H-。比唑-5-曱醯胺， (5 8)-#-[5-氣-2-(111-四唑-1-基）苄基]-1-[(2-氟苯基）（羥 基）乙醯基]-4,5-二氫-1H-。比唑-5-曱醯胺， (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基己醯 基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺， (5 8)-#-[5-氯-2-(1仏四唑-1-基）苄基]-1-[(211)-2-羥基-3-(1-曱基環丙基）丙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺， (5 8)省-[5-氣-2-(11"1-四唑-1-基）苄基]-；1-[(4-羥基-3,4-二 氫-2H-咬烯-4-基）羰基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺， (5 8)-#-[5-氯-2-(111-四唑-1-基）苄基]-1-[(211)-2-羥基-2-苯基乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺， (5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-4,4-二曱基戊醯基]-4,5-二氫-1H-°比。坐-5 -曱醯胺， (5S)-W-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-環己基-2-羥基乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺， (5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-3-曱氧基-3-甲基丁醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺， (5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四哇-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-3-苯基丙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺， 140780.doc -22- 201002689 (5S)-AT-[5-氣-2-(111-四唑-1-基）苄基]-1-(4-曱基-〇-白胺 醯基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺’ (5S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-3-環丙基-2-羥基丙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺， (5S)-#-|> 氯-2-(1Η-四唑-卜基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]_4,5_二氫-1Η-°比。坐-5-甲醯胺， (5 8)-#_[5-氣-2-(111-四。坐-1-基）苄基]-1-[(3-氰基苯基）（羥 基）乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑_5_甲醢胺， (5S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑-卜基）苄基]-l-[(2S)-2-(4-氟苯 基）_2_經基乙酿基]-4,5 -二氮-1Η-°比σ坐-5-甲酿胺’ 乙酸[(lR)-2-[(5S)-5-[[5-氯-2-(四唑-1-基）苯基]甲基胺甲 酿基]-4,5 -二氮°比唾-1-基]苯基）-2 -側氧基-乙基] 酯， 3 -曱基丁酸（1 R)-2- [(5 S)-5 - {[5 -氯- 2-(1Η-四。坐-1-基）节基] 胺曱醯基}-4,5·二氫-1Η-°比唑-1-基]-1-(4-氟苯基）_2_側氧基 乙酯， 丁酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氯-2-(1Η-四唑-i_基）苄基]胺甲 醯基}-4,5-二氫- lH-η比唑-1-基]-1-(4-氟笨基）_2_側氧基乙 酯， 2-甲基丙酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）节基；| 胺甲酿基}-4,5-二氫-1H-Dita坐-1-基]-1-(4 -氟苯基）_2_側氧基 乙酯， 戊酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氯-2-(1Η-四。坐-i_基）节基]胺曱 酸基}_4,5_二氫-1H-。比°坐-1 -基]-1 -(4-氟笨基）_2_側氧基乙 140780.doc -23 - 201002689 酯， 丙酸（1R)_2_[(5S)七{[5-氣 -2-( 1H-四唑-1-基）苄基]胺曱 醯基}_4,5_二氫-1H-。比唑_1-基]-卜（4_氟苯基）-2-側氧基乙 醋， 苯甲 S夂（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氯-2-(1//-四嗤-1-基）节基]胺 甲醯基}-4,5- - * —^'1Η_吡唑-1-基]-卜（4-氟苯基）-2-側氧基乙 酉旨， 3_(24 - m « ’ T丞-6-(丙醯氧基）苯基）_3_甲基丁酸（R)_2_((s)_ 5-(5-氣-2-(ih-四唑_卜基）节基胺甲醯基）_4,5二氫·ih_吡 唑-1-基）-1-(4-氟苯基）_2_側氧基乙酯， (3S)-7V-[5_ 氯 _2·(1Η-四唑-1-基）苄基]_2_[(2R)-2-(4-氟苯 基）-2-羥基乙醯基]異噁唑咬_3_曱醯胺， (3S)-2-(〇_第三丁基_〇絲胺醯基）善[5氯_2_(ih_四唑-卜 基）苄基]異噁唑啶_3_甲醯胺， (3S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑巧基）节基]_2-[(2,4-二氟笨 基）（每基）乙醯基]異嗯嗤咬_3_甲醯胺， (3S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑小基）节基]_2-[(2,3-二氟苯 基）（經基）乙酿基]異。惡。坐咬_3_甲酿胺， (3S)-；V-[5-氯-2-(1Η-四唑·丨_ 基）苄基]-2-[(3,5-二氟苯 基）（經基）乙醯基]異噪唾咬_3 _甲醢胺， (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-i•基）苄基]_2-[(2-氟笨基）（羥 基）乙醢基]異嚼唾咬_3_曱酸胺， (3S)-iV-[5-氣·2-(1Η-四唾·ι_基）苄基]_2-[羥基（3-甲基苯 基）乙醯基]異噁唑啶_3-曱醯胺， 140780.doc •24- 201002689 (3 8)-#-[5-氯-2-(11€-四唑-1-基）苄基]-2-[(211)-2-羥基己醯 基]異噁唑啶-3-甲醯胺， (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-5-曱基己醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-2-[(2R)-3-第三丁氧基-2-羥基丙醯基]-#-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基）苄基]異噁唑啶-3-曱醯胺， ' (3S)-#-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-環戊基- 2-羥基乙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， i (3S)-#-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-環己基- 2-羥基乙醯基]異噁唑啶-3-甲醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-3-(1 -甲基環丙基）丙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3 8)-#-[5-氯-2-(1«^四唑-1-基）苄基]-2-[(21〇-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]異噁唑啶-3-甲醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-4,4-二甲基戊醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， - (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-3- . 苯基丙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(3-氰基苯基）（羥 基）乙醯基]異噁唑啶-3-甲醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙醯基]吡唑啶-3-曱醯胺， 140780.doc -25- 201002689 (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2-氟苯基）（羥 基）乙醯基]吼唑啶-3 -曱醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η·四唑-1-基）苄基]-2-[(2,4-二氟苯 基）（羥基）乙醯基]吡唑啶-3-曱醯胺， (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-(4-氟苯 基）-2-羥基乙醯基]吡唑啶-3-甲醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(4-羥基-3,4-二 氫-2H-咣烯-4-基）羰基]吡唑啶-3-甲醯胺， (3 8)-#-[5-氯-2-(11^四唑-1-基）苄基]-2-[(211)-2-羥基，4,4-二曱基戊醯基]吡唑啶-3-甲醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-卜基）苄基]-2-[(2R)-2-環己基-2-羥基乙醯基]吡唑啶-3 -甲醯胺， (3 8)-#-[5-氯-2-(111-四唑-；1-基）苄基]-2-[(211)-2-羥基-3-苯基丙醯基]吼唑啶-3-曱醯胺，或 (3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]吡唑啶-3-曱醯胺， 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體之 醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一態樣中，提供一種式（X)化合物：

X 為 N、Ο 或 NH ; 140780.doc -26- 201002689 當X為0或NH時’ Y為CH2 ’其中X與Y經由單鍵連接， 或 當X為Ν時’ Υ為CH，其中X與Υ經由雙鍵連接； R為Ci-6烧基、壞烧基、含有1、2或3個獨立地選自 〇、S及N之雜原子的5或6員雜芳族環， 含有1或2個獨立地選自〇、S及N之雜原子的4、5或6員 環雜烧基環，或R12 ’其中該Ck烧基、該Cs_6環烷基、該 雜芳族環及該環雜烷基環經0或1個選自NH2、ΝΗ((^_4燒 基）、T^C!·4烧基）2、C3環烧基、R6或R12之取代基取代； 烷氧基，其中該(^.6烷氧基經〇、1、2、3、4或 5個鹵素取代；且 R12為苯基，其中該苯基經〇、1或2個選自鹵素及R6之取 代基取代。 在本發明之另一態樣中，提供一種式（XI)化合物：

X 為 Ν、Ο 或 NH ; 當X為Ο或NH時’ Y為CH2，其中X與Y經由單鍵連接， 或 當X為N時，Y為CH，其中X與γ經由雙鍵連接； Q為Ο或CH2 ; 140780.doc -27- 201002689 u獨立地為0或1 ;且 R10為0、1或2個選自c丨·4烷基、鹵素及R6之取代基； R為0、1或2個選自c!_4烧基、鹵素及R6之取代基； R為Ci-6炫*氧基’其中該Cu烧氧基經0、1、2、3、4或 5個鹵素取代。 本發明進一步提供一種製備如上文所定義之式（1)化合物 的方法，該方法包含： (A)使式（II)化合物：

其中X及Y如式（I)中所定義，或其在胺基處經保護之衍 生物’與式（III)之胺反應：

其中R及R如式（I)中所定義，以產生式（IV)化合物或其 在胺基處經保護之衍生物，

(B)使式（IV)化合物： 140780.doc 28- (IV)201002689 R2 所定義，與式（V)化合物： R3 0 (V)

其中X、Y、R1及R2如式（I)中 、其中R3如上文所定義且R4為〇H，或其在經基取代基處 或在羥基取代基與羧酸處均經保護之衍生物，反應以產生 式（I)化合物； (c)使式（IV)化合物：

物：

其中R10、R11、W、Q及U如上文所定義且尺4為〇H，或 其在超基取代基處或在羥基取代基與羧酸處均經保護之衍 生物’反應以產生式（IM匕合物； (D)使式（IV)化合物： 140780.doc -29- (IV) 201002689

R2 其中X、Y、R1及R2如式（1)中 所定義，與式（V)化合物： R4

OH (V) 其中R3如上文所定義且1^為NHR9(其中R9如上文所定 義），或其在fe基取代基處經保護之衍生物，反應以產生 式（I)化合物； (E)使式（IV)化合物：

R2 (IV) Η 其中X、Y、R1及R2如式（I)中所定義，與式（VI)化合 物：

其中R10、R"、W、Q及u如上文所定義且R4為NHR9(其 中R9如上文所定義），或其在胺基取代基處經保護之衍生 物’反應以產生式（I)化合物； (F)使式（IV)化合物： I40780.doc 30- (IV) 201002689 Η ΤΟ

R2 其中X、γ、R1及R2如式（I)中所定義，與式（νΙΙ)化合 物： R1

ΟΗ (VH) 0 ί" 其中R1G、Q及t如上文所定義，或其在胺基處經保護之 衍生物，反應以產生式（I)化合物； (G)使式（II)化合物：

.Ν-〇\^〇ΗT (II) 其中X及Y如式（I)中所定義’或其在羧酸處經保護之衍 生物，與式（V)化合物： R3

Ο ,ΟΗ (V) 其中R如上文所疋義且r4為OH ’或其在經基取代基處 或在羥基取代基與羧酸處均經保護之衍生物，反應以產生 式（VIII)化合物：

OH _) (H)使式（II)化合物： 140780.doc -31 - 201002689

其中x及y如式（i)中所定義，或其在缓酸處經保遵之衍 生物，與式（VI)化合物：

其中R10、R"、ΛΥ、Q及u如上文所定義且R4為OH，或 其在羥基取代基處或在羥基取代基與羧酸處均經保護之衍 生物’反應以產生式（IX)化合物：

(I)使式（VIII)化合物或其在羧酸處經保護之衍生物

R

OH (vm) 其中X、Υ及R3如上文所定義且R4為OH，或其在OH基團 處經保護之衍生物，反應以產生式（X)化合物： 140780.doc -32- 201002689

(J)使式（ιχ)化合物或其在羧酸處經保護之衍生物，

其中R10、R11、X、Y、W、Q及u如上文所定義且R4為 OH ’或其在OH基團處經保護之衍生物，反應以產生式 (XI)化合物：

(XI)

(K) 使式（X)或式（XI)化合物，其中r3、Rio、RU、X、 Y、W、Q及u如上文所定義，與式（ΠΙ)化合物，其中Ri及 R2如上文所定義，反應以產生式⑴化合物； (L) 使式（II)化合物：

0 其中X及Y如式（I)中所定義，或其在羧酸處經保護之衍 生物，與式（XII)化合物： 140780.doc •33- 201002689 R3 〇^^〇H (XII)

O 其中R如上文所定義，反應以產生式（XIII)化合物：

(ΧΙΠ) (M)使式（ΧΙΠ)化合物，其中X、γ及R3如上文所定義’ 或其在緩酸處經保護之衍生物，在還原條件下反應產生式 (VIII)化合物

(N)使式（XIV)化合物：

(xiv) 其中R12為OH、烷氧基、芳氧基或r、其中Ri3為對掌性 助劑’例如2,10-樟腦續内醯胺、6,6 -二曱基-7,10 -亞甲基_ 3_氧雜-1-氮雜螺[4_5]癸-2-酮或4-苄基-2-噁唑啶酮）與三甲 基矽烷基重氮曱烷反應產生式（XV)化合物：

R 12

Y (XV) 其中Y為CH，X為N，R12為OH、烷氧基、芳氧基或R13 140780.doc •34· (XVI) (XVI)201002689 且x與γ之間的鍵為雙鍵。 (〇)使式（XVI)化合物： X、

其中R12為ΟΗ或烷氧基，；L為Cl、Br、I或0S02CF3且X為 0、N或其經保護之衍生物，在鹼存在下反應產生式（XV) 化合物：

其中丫為（：出，X為N或Ο，R12為OH或烷氧基且X與Y之 間的鍵為單鍵。 可使用自羧酸製備醯胺之已知程序或類似地（例如）如下 文實例中所述進行方法（A)-(H)及（L)。其可在溶劑（例如， DCM、MeCN、H20、EtOAc或DMF)中在適當驗（例如，口比 咬、DMAP、NMM、TEA、NaHC03、2,4,6-三甲基吡啶或 DIPEA)及合適試劑（例如，乙二醯氯、三聚氟化氰、 EDC/HOBt、DCC/HOBt、HBTU、HATU、PyBOP、T3P 或 TBTU)存在下進行。反應溫度可為0°C至100°c，或在溶劑 之回流溫度（若<100°C)下，但便利地為室溫。 可使用製備内酯之已知程序或類似地（例如）如下文實例 中所述進行方法⑴及（J)。其可在有機溶劑（例如，CHC13、 苯、曱苯、EtOH或THF)中在合適試劑（例如，TsOH、 140780.doc -35. 201002689

MsOH、NaOH、特戊醢氯/TEA或DMAP/ΒΟΡ)存在下進 行。反應溫度可為0 °C至10 0 °c ’或在溶劑之回流溫度（若 <100°C )下，但便利地為室溫。 可使用自内酯製備酿胺之已知程序或類似地（例如）如下 文實例中所述進行方法（K)。其可在有機溶劑（例如， DCM、THF或MeOH)中在合適試劑（例如，TEA)存在下進 行。反應溫度可為0 C至10 0 °c，或在溶劑之回流溫度（若 < 100°c)下，但便利地為室溫。 可使用自酮製備醇之已知程序或類似地（例如）如下文實 例中所述進行方法（M)。其可在有機溶劑（例如，THF)中在 合適試劑（例如，NaBH4、Zn(BH4)2、Ph2SiH2)存在下在合 適催化劑（例如，Rh(PPh3)3Cl或Rh(I)-2-(2-。比啶基）_4_甲氧 戴基-1，3-"塞唾啶）存在下或在出及合適催化劑（例如， Ru/C、Rh-DI〇P或Rh_CYDIOP)存在下進行。反應溫度可 為0C至100°c，或在溶劑之回流温度（若<1〇〇。〇下但便 利地為室溫。 可使用自烯烴製備吡唑啉之已知程序或類似地（例如）如 下文實例中所述進行方法（N)。其可在有機溶劑（例如，二 氯甲烷、己烷或THF)中進行。反應溫度可為_1〇〇t：至 i〇〇°c，或在溶劑之回流溫度（若<1〇〇<t)下但便利地為 室溫。 可使用製備呲唑啶或異噁唑啶之已知程序或類似地（例 如）如下文實例中所述進行方法（◦)。其可在有機溶劑（例 如，THF)中在合適試劑（NaHMDS、UHMDS或四丁基氟化 140780.doc -36· 201002689 銨）存在下進行。反應溫度可為0°C至1 oo°c，或在溶劑之 回流溫度（若<l〇〇°C )下，但便利地為室溫。 可使用已知程序或類似地（例如）如下文實例中所述進行 用於將羧酸酯水解成羧酸之方法。其可在例如MeCN或 H20之溶劑中在適當鹼（例如，TEA或DIPEA)或合適酸（例 如，HC1)及視情況合適之試劑（例如，LiBr)存在下進行。 反應溫度可為〇°C至l〇〇°C，或在溶劑之回流溫度（若 <100°C )下，但便利地為室溫。 式（II)及式（XV)之化合物為市售的或可藉由已知方法（例 如，7^卜(2/^办〇«1^/化以 1997,3§，4935-4938 (>^-]^11- CH2) ； J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8379-8380 (N- N=CH) ; //e/v. C/n-w. Jcia 1983, 1241(N-0-C))製備。 式（III)化合物為市售的或可藉由已知方法（例如，X Med. C7?隱 2004,仏 2995)製備 ° 式（V)、（VI)、（VII)、（XII)及（XIV)之化合物為市售的或 可藉由已知方法製備。 官能基之保護及去保護描述於「Protective Groups in Organic Synthesis」，第 2版，T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)及「Protecting Groups」，P.J. Kocienski，Georg Thieme Verlag (1994)中。 本發明之另一實施例涵蓋式（I)化合物之醫藥學上可接受 之鹽。當化合物具有足夠酸性時，醫藥學上可接受之鹽包 括（但不限於）驗金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；驗土金屬鹽， 例如鈣鹽或鎂鹽；有機胺鹽，例如三乙胺、嗎啉、iV-曱基 140780.doc -37- 201002689 旅m基娘咬、普魯卡因（pr〇caine)、二节基胺、^_ 一苄基乙基胺或胺基酸（例如，離胺酸）之鹽。當化合物具 有足夠驗杜時’醫藥學上可接受之鹽包括（但不限於）酸加 成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯 二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、 甲烧磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。 視帶電官能基數及陽離子或陰離子價數而定，可能存在 一個以上陽離子或陰離子。 關於對合適鹽之評論，參見Me等人，y.以咖仏·， 66， 1-19 (1977)。 式⑴^物可以在人體或動物體中分解產生式⑴化合 勿勺刖藥开v式扠與。某些式⑴化合物本身可充當其他式 (1)化合物之前藥。式⑴之前藥可呈現改良之物理化學、 生物製藥或藥物動力學转柯# 動力子特性。前藥之實例包括式（I)化合物 的活體内可水解酯。 /有緩基或經基之式⑴化合物之活體内可水解（或可裂 :)醋例如為在人體或動物體内水解以產生母體酸或醇的 綱上可接受之醋。關於醋前藥衍生物之實例’參見： Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461 〇 前藥之各種其他形式為此 — 々此項技術中已知。關於前藥衍生 之貝例，參見：Rautio, j箅人， 人 ’ Nature Reviews Drug 仏“over少 2〇08, 7, 255及其 引用之參考文獻。 醫學及醫藥用途 因此’預期本發明化人 口勿適用於凝血酶抑制有益處之彼 140780.doc -38- 201002689 等病狀（如參考臨床上相關之終點所確定，例如需要或希 望抑制凝血酶之病狀（諸如，血栓栓塞）及/或需要抗凝血劑 療法之病狀），其包括以下内容·· 動物（包括人類）之血液及/或組織中血栓形成及高凝血狀 態（hypercoagulabmty)的治療及/或預防。已知高凝血狀態 可能引起血拴栓塞性疾病。與高凝血狀態及血栓栓塞性疾 病有關之病狀一般稱為血栓病病狀。此等 (限於）遺傳性或後天性活化蛋白c抵抗（諸如因子 子VLeiden))、遺傳性或後天性抗凝血酶m、蛋白c、蛋白 8、蛋白Ζ、肝素輔因子„之缺乏及諸如由凝血酶原 G20210A突變所引起之凝血因子之血漿含量增加的病狀。 已知與高凝血狀態及血栓栓塞性疾病有關之其他病狀包括 循％抗磷脂抗體（狼瘡抗凝血劑）、同型半胱胺酸血症、肝 素誘發之血小板減少症及纖維蛋白溶解缺陷，以及凝血症 候群（例如，彌散性血管内凝血（DIC))及一般血管損傷（例 ()*由外傷或手術引起）。此外，已知低身體活動量、低 輸出量或咼齡會增加血栓形成之風險且高凝企狀態可能 僅為隱藏於增加之風險下的若干因素中之一者。此等狀況 =括（但不限於）長期臥床、長期空中旅行、急性醫學病症 (古 U功忐不全或呼吸功能不全）之住院治療。以高凝 血狀態作為—成分之血栓形成風險增加的其他狀況為姓娠 及激素治療（例如，雌激素）。 存在凝血酶非所要過量但無高凝血狀態病徵之病狀的治 ;’、例如在神經退化性疾病（諸如阿茲海默氏病 140780.doc -39- 201002689 (A1Zheimer’s disease))中，動脈粥樣硬化之進展及/或預防 中，及癌症之生長及擴散中。 可提及之特疋疾病狀$兄包括靜脈血栓形成（例如，深靜 脈血栓形成’ DVT)及肺栓塞、動脈血栓形成（例如，心肌 梗塞、不穩定性心絞痛及急性冠狀動脈症候群、基於血检 形成之中風及周邊動脈血栓形成）及一般在心房顏動（: 如，非瓣膜性或瓣膜性心房顏動）期間來自心房或在透壁 性心肌梗塞後來自m或由充m衰竭所引起之^ 身性栓塞的治療性及/或預防性治療；血栓溶解、瘦皮智 管腔介入術（PTI)及冠狀動脈旁路手術後再閉塞（亦即，血 栓形成）之預防；顯微手術及—般血管手術、器官移植及 整形手術後血检形成之預防。 其他適應症包括由纟ϋ重外傷、巾毒或任何其他機 制引起之彌散性血管内凝血的治療性及/或預防性治療. 當血液與體内異物（諸如，血管移植物、血管支架、血管 導管'機械及生物修復瓣膜或任何其他s學裝置）表面= 觸時的抗凝血劑療法；&當血液與身體外之醫學裝置⑽ 如，在心▲管手術期間使用心肺機或在血液透析時）接觸 時的抗凝血劑療法；特發性及成人呼吸窘迫症候群、繼放 射線或化學療法治療後之肺纖維化、慢性阻塞性肺病、敗 血性休克、敗血症、發炎反應（包括（但不限於）水腫）、I 性或慢性動脈粥樣硬化(諸如’冠狀動脈疾病及動脈粥樣 硬化斑之形成）、心功能不全、腦動脈疾病、腦梗塞、腦 血栓形成、腦栓塞、周邊動脈疾病、局部缺血、心絞痛 140780.doc • 40- 201002689 不穩疋性心紋痛）、再灌注損傷、經皮經管腔介入術 (PTI)及冠狀動脈旁路手術後之再狹窄的治療性及/或預防 性治療。 抑制胰蛋白酶及/或凝血酶之本發明化合物亦可適用於 治療胰腺炎。 因此，本發明化合物適用於此等病狀之治療性及/或預 防性治療。

根據本發明之一態樣，因此提供式（1)化合物在療法中之 用途。 根據本發明之另—態樣，因此提供式⑴化合物在抗凝企 劑療法中之用途。 根據本發明之另-態樣’因此提供式(I)化合物在治療凝 血酶抑制有益處之病狀中的用途。 根據本發明之另—態樣，因此提供式（I)化合物在治療及 預防血拴栓塞性病症中之用途。 ” 根猓本發明之另 此從倂式（1)化合物 用以治療凝血酶抑制有益處之病狀的藥物之用途。 根據本發明之另—態樣，因此提供式（I)化合物用於製造 用以治療及預防崎栓塞性病症之藥物的用途。 根據本發明之另—態樣，因此提供治療凝血酶抑制有尹 處之病狀的方法，财法包含向罹患或易患該^之: 與治療有效量之式（I)化合物。 又 根據本發明之另一態樣，因此提供治療及預防血栓栓塞 性病症之方法’該方法包含向羅患或易患血栓病病狀之: 140780.doc -41 - 201002689 投與治療有效量之式（工)化合物。 本發明化合物具有可能比先前技術中已知之化合物更有 效、更低毒性、更具選擇性（例如，抑制凝血酶優於其他 絲胺酸蛋白酶，尤其胰蛋白酶及止血法中涉及之彼等）、 更具效力、產生更少副作用、更易吸收及，或具有更佳藥 物動力學概況（例如，更高經口生物可用性及/或更低清除 率）的優勢。 $ 醫藥調配物 根據本發明之另-態樣，提供治療需要抑制凝血酶之病 狀的方法，該方法包含向罹患或易患該病狀之人投與治療 有效量之本發明化合物。 “ 本發明化合物通常將以包含呈游離鹼或醫藥學上可接受 之無毒有機酸加成鹽或無機酸加成鹽形式之本發明化合物 的醫藥製劑形式以醫藥學上可接受之劑型經口、經靜脈 内、經皮下、經頰、經直腸、經皮、經鼻、經氣管、經支 氣管、藉由任何其他非經腸途徑或經由吸入投與。 本發明化合物之較佳投與途徑為經口投與。 視待治療之病症及患者以及投與途徑而定，組合物可以 不同劑量投與。 本發明化合物亦可與具有不同作用機制之任何抗血栓形 成劑組合及/或共投與’諸如以下中之一或多者：抗凝金 劑未分化肝素（unfractionated heparin)、低分子量肝素、其 他肝素衍生物、合成肝素衍生物（例如，磺達肝素 (fondaparinux))、維生素K拮抗劑、除凝血酶外之其他凝血 U0780.doc -42- 201002689

因子之合成或生物技術抑制劑（例如，合成FXa、FVila、 FIXa及FXIa抑制劑及rNAPc2)、抗血小板劑乙酿基水揚酸 及雙嘧達莫（dipyridamole)、血栓烷受體及/或合成酶抑制 劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、前列環素模擬物、磷酸二 酯酶抑制劑、ADP-受體（P2X!、P2Y!、P2Y12[例如，D塞氯 匹定（ticlopidine)、氯吡格雷（cl〇pid〇grel)、坎格瑞洛 (cangrelor)、沙替格雷（satigrel)及aZD6140])拮抗劑、磷酸 肌醇3-激酶β或γ抑制劑、羧基肽酶u(cpU4TAFIa)之抑制 劑及血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑“（PAZ-I，例如 SCH530348及 E-5555)之抑制劑。 本發明化合物可進一步與諸如以下一或多者之溶血栓藥 組合及/或共投與以治療血栓形成性疾病（尤其心肌梗塞” 組織血纖維蛋白溶酶原活化劑（天然、重組或經修飾）、鏈 激酶、尿激酶、尿激酶原、茴醯化血纖維蛋白溶酶原鏈 激酶活化劑複合物（APSAC)、動物唾液腺血纖維蛋白溶酶 原活化劑及其類似物。 4據本發月之另您、樣，因此提供—種醫藥調配物，其 包含式⑴化合物與至少一種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋 劑或載劑的混雜物。 就治療性治療人類而言， 經口投與時為每公斤體重約 與時為每公斤體重〇.〇〇1_5〇 本發明化合物之合適日劑量在 0-001-1 00 mg’且在非經腸投 mg 〇 治療」包括治 為了避免產生疑義 療性及/或預防性治療 如本文所用之術語 140780.doc -43- 201002689 實例 現將參考以下實例進一步說明本發明。在該等實例中’ 高解析度質譜係用裝備有電噴霧介面之Micromass LCT質 譜儀（LC-HRMS)記錄。4 NMR量測係用Varian UNITY加 上分別以400 MHz、500 MHz及600 MHz之1Η頻率操作之 400、500及600光譜儀執行。化學位移係以ppm給出，其中 溶劑作為内標。所報導之一些NMR譜中之（CH3)2SO*係指 取自溶解於（CH3)2S 〇中且以（CD3)2SO稀釋之濃縮樣本的溶 液。因為樣本中存在大量（ch3)2so，所以首先進行預掃描 且分析以自動消除（CH3)2S〇(2.54 ppm)及 H2〇(3.3 ppm) 峰。因此，處於3.3 ppm及2.54 ppm周圍之此等區域中的峰 強度經改變。因此’可能遺漏在此等頻率周圍之來自化合 物的一些信號，且在特定實例中指明所遺漏之區域。使用 Merck矽膠60(0.063-0.200 mm)進行急驟層析分離。下文提 出之化合物係使用來自八00/1^53之入〇0川&1116 9.04命名。 使用以下縮寫： DMF 二甲基曱醯胺 HATU 六氟磷酸0-(7-偶氮基苯并三唑-1-基)-1,1,3,3 -四曱基鎳 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吼咯啶基鎮 T3P 丙基膦酸酐 TBTU 四氟硼酸0-苯并三唑基四甲基異錁 EDC 1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺 DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶 NMM N-甲基嗎啉 TEA 三乙胺 DCM 二氯曱烷 140780.doc -44- 201002689 DCC 二環己基碳化二亞胺 BOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鱗 HBTU 六氟磷酸0-(苯并三唑-1-基)-况况W-四甲基錁 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-7V；WW-四甲基錁 HOBt 1-羥基苯并三唑 HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 DIPEA Ν,Ν-二異丙基乙基胺 DIOP 膦,[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4,5-二基)雙(亞甲基)]雙[二苯 基-，反_ CYDIOP 膦,[(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4,5-二基)雙(亞曱基)]雙[二環 己基-,反- ΝΜΡ 1-尽曱基-2-吡咯啶酮 ΤΒΜΕ 第三丁基曱基醚 實例1

(5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-(4-氟苯 基）-2-羥基乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺 (i)(2R)-(4-氟苯基）（羥基）乙酸 在1 L反應器中在氮氣氛圍下在200 rpm攪拌下進行反 應。向該反應器中饋入2-(4-氟苯基）-2-羥基乙酸（139 g， 8 1 6.9 8 mmol)。添加乙醇（800 mL)，產生混濁混合物。以 1 °C /min之勻變速率將混合物加熱至回流。接著在5分鐘内 140780.doc -45- 201002689 添加（RH+wm基胺（68.5 mL，531〇4 mm〇i)。接著 使澄清均質溶液以l°c/min之勻變速率緩慢冷卻至6〇它。 當達到彼溫度時，添加95:5非對映異構純度之晶種（約1〇〇 mg)。現緩慢開始結晶。溫度以o fc /min之速率勻降至 20。。。當達到彼溫度時’將混合物再攪拌2小時。接著過 濾混合物。此得到銨鹽晶體（95 g)。接著使用以下程序使 此鹽請〇H(99.5%，800 mL)再、结晶：幻L反應器中且在 氮氣氛圍下，將上文獲得之鹽饋入反應器中。添加 EtOH(800 mL)(獲得懸浮液）且接著以丨t /min之勻變速率使 溫度升至回流。當所有鹽均溶解時，溫度以i它/min之速 率勻降至65°C。當達到彼溫度時（澄清均質溶液），添加晶 種（添加約0.5 g)。立即但極緩慢地開始結晶。溫度接著以 0.51/：1^之速率勻降至2(^。接著攪拌（2〇〇卬爪）混合物 隔夜。過濾且真空乾燥後，獲得67 9 g鹽。該鹽之游離酸 的對掌性HPLC分析展示對映異構體過量為95.2%(97 6:2 4 er)。使用與上文所述相同之程序使鹽再次自Et〇H (99.5 /〇，500 mL)再結晶，但僅將混合物在室溫下攪拌2小 時而非攪拌隔夜。過濾且乾燥後，獲得56 3 g銨鹽晶體。 游離酸之對掌性HPLC分析展示對映異構體過量為99 1%。 接著使上文之銨鹽在曱基第三丁基醚（4〇〇 mL)與1 M HC1(水溶液，300 mL)之間分溶。以ΤΒΜΕ(2χ1〇〇 mL)萃取 水相。以水（100 mL)洗滌經彙集之有機相且接著乾燥 (MgSCU)且濃縮。此得到呈固體狀之標題化合物（32 5幻。 (ii)(2R)-(4-氟苯基）[(三曱基矽烷基）氧基】乙醯氧基氣化物 向（2R)_(4-氟苯基）（羥基）乙酸（20 g，117.55 mmol)、 140780.doc •46- 201002689 DMAP(0.718 g ’ 5.88 mmol)及吼咬（19.93 mL，246 86 mmol)於二氣甲烷（250 mL)中之(TC溶液中緩慢（i 〇分鐘）添 加乳二甲基石夕烧（30.6 mL，240.98 mmol)。將混合物在冰 冷卻下攪拌15分鐘，且接著在室溫下攪拌隔夜。接著在冰 浴中冷卻混合物且添加DMF(0.211 mL，2 74 mm〇l)，隨後 缓慢（15分鐘）添加乙二醯氯（1〇 25 mL，121 〇8 mm〇i)。將 懸浮液在0°C下攪拌1小時且在室溫下攪拌3〇分鐘。混合物 接著原樣用於隨後步驟中。假定（2R)-(4-氟笨基）[(三曱基 矽烧基）氧基]乙醯氧基氣化物之產率為1 00〇/〇。 (iii)(替代l)(5S)-l-【(2R)-2-(4-氟苯基）-2-羥基乙醯基】_4,5_ 二氫-1Η-°Λ哇-5-甲酸乙醋 在氮氣氣圍下且在冰冷卻時’將丙稀酸乙酯（13 . 〇〇 mL，120 mmol)溶解於庚烷（6〇 mL)及甲苯mL)中。添 加二甲基石夕烧基重氮曱烧（2 Μ(於己烧中），60·0 mL， 120.00 mmol)。接著使溶液達到室溫且攪拌15小時。接著 在減壓下在30 C下濃縮混合物。此得到粗中間物環加合 物’其未經進一步純化即使用。在氮氣氛圍下在冰冷卻 下，向（2R)-(4-氟苯基）[(三甲基矽烷基）氧基]乙醯氧基氯 化物（30.7 g，117.7 mmol，參見（Π))於二氯甲烷（25〇 mL) 中之溶液中緩慢（5分鐘）添加來自上文之粗環加合物。接著 使混合物達到室溫且攪拌2小時。粗混合物之LC/ms分析 展示合適產物及一種其中三甲基矽烷基仍保持完整之副產 物。添加水（300 mL)。以CH2C12(100 mL)萃取水相。濃縮 經合併之有機層’得到黏稠油狀物（45 g)。接著向其中添 140780.doc •47· 201002689 加 Me-THF(100 mL)及 TFA(44.6 mL，600.00 mmol)。將混 合物加熱至78°C且攪拌隔夜。添加水（200 mL)且接著將混 合物劇烈攪拌15分鐘。添加EtOAc(3 00 mL)，分離各相且 濃縮有機相。接著經由矽膠層析（使用庚烷中之20%-60% EtOAc作為溶離劑）純化粗的非對映異構混合物。收集含有 所要非對映異構體之純溶離份且濃縮。自熱EtOAc/庚烷 (3 0/70，200 mL)再結晶，得到呈固體狀之所要化合物（8.9 g，產率 25%)。4 NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.29 (t，3H)， 2.91 (ddd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.70 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.97-7.01 (2H), 7.39-7.43 (m, 2H) ° (iii)(替代 2)(5S)-l-[(2R)-2-(4-氟苯基）-2-羥基乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，在20°C下在150 rpm之攪拌速率下將丙 稀酸乙酉旨（288 g，2877 mmol)溶解於二氯曱炫（4000 mL) 中。經30分鐘之時段添加三甲基矽烷基重氮曱烷（2 Μ(於 己烷中），1150 mL，2301 mmol)，此後將混合物在20°C下 攪拌19.5小時。冷卻至-30°C之後，經35分鐘之時段緩慢添 加三氟乙酸（443 mL，5752 mmol)。在110分鐘期間緩慢添 加（R)-2-(4-氟苯基）-2-(三甲基矽烷氧基）乙醯氯（600 g， 23 01 mmol)於二氯曱烧（4000 ml)中之粗混合物，在此期間 使溫度升至20°C。將混合物在20°C下攪拌45分鐘，其後整 份添加EtOH(500 mL)及水（500 mL)。將混合物在200 rpm 下攪拌50分鐘，添加水（2500 mL)，在200 rpm下攪拌5分 140780.doc -48- 201002689 鐘，接著歷時10分鐘使各層分離。使水層（4 L)與有機層 (10.5 L)分離’且向有機層中添加NaHC〇3溶液（水溶液， 8°/〇 ’ 2·5 L)。將混合物在2〇〇 rpm下攪拌10分鐘，其後使有 機層（V=9.75 L)與水層（3000 mL)分離。將CH2C12溶液中之 粗產物在真空中在40。(：下濃縮1 5小時。向固體中添加 EtOAc(2000 mL)及庚烷（1〇〇〇 mL)且將所得混合物加熱至 回流。再添加1000 mL庚烷，其後添加（5S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-(4-氟苯基）-2-羥基乙醯基]_4,5_ 二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺之晶種（2〇〇 mg)，即刻產生結晶。 攪拌速率設定為1〇〇 rpm且溫度以1 /mjn之速率勻降至 20 C ’且接著將混合物攪拌隔夜。將混合物經p3過濾器過 濾，且以EtOAc/庚烷（50/50，3x3 00 ml)洗滌濾餅。接著在 真空中乾燥固體，得到標題化合物（345 g，產率51%)。 (iv)(5S)-l-[(2R)_2-(4-氟苯基）-2-羥基乙醢基卜4,5-二氫_ lH-吼唑-5-甲酸 向乙腈（70 mL)、水（1.5 mL)及 LiBr(12.69 g，146.12 mmol)之溶液中添加氟苯基）_2_羥基乙醯 基]·4,5-二氫 _1H-吡唑 _5-曱酸乙酯（8_6 g，29.22 mmol)，隨 後添加三乙胺（10·13 mL，73 〇6 mm〇1)。接著將均質澄清 溶液在室溫下攪拌隔夜。添加EtOAc(200 mL)及1 Μ HC：1(水溶液，150 mL)。以EtOAc(l〇〇 mL)萃取水相。接著 濃縮彙集之有機層。此得到7.2 g呈固體狀之所要酸。以 EtOAc(2x50 mL)萃取經彙集之水層，隨後以水（5〇 mL)洗 務輕合併之有機層，分離出額外0.42 g產物。總產率 140780.doc -49- 201002689 98%。】H NMR [400 MHz，（CD3)2SO] δ 2.86 (ddd, 1H)，3.23 (ddd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 5.71-5.77 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 3H)，7.36-7.42 (m，2H), 12.97 (s，br, 1H)。 (v)(5S)-7V-【5-氣-2-(lH-四唑-1-基）苄基]_i_[(2R)-2-(4-氟苯 基）-2-經基乙酿基]-4,5·二氮- 嗤-5 -曱酿胺 在敞口容器中’將5-氯-2-(1 H-四唑-1-基）苄基胺基曱酸 第三丁酯（14 g，45.20 mmol，如 J. Med. C/zem. 2004，萃 7, 2995中所述製備）懸浮於乙腈（80 mL)中。添加HC1(6 Μ水 溶液’ 37.7 mL，225.99 mmol)且接著將混合物在室溫下攪 掉4小時。添加水（200 mL)及TBME( 1 00 mL)。在冰冷卻下 向水相中添加EtOAc(200 mL)，隨後緩慢添加2 Μ NaOH(水溶液，130 mL)。接著以水（1〇〇 mL)洗滌有機相。 接著向含有粗（5-氣-2-(1 H-四唑-1-基）苯基）曱胺之EtOAc溶 液（220 mL)中添加（5S)-l-[(2R)-2-(4-氟苯基）-2-羥基乙醯 基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱酸（7.53 g，28.28 mmol)，隨後 添加N-甲基嗎啉（4.66 mL ’ 42.43 mmol)。接著向此澄清均 質溶液中整份添加TBTU(1 0.90 g，33.94 mmol)。接著將混 合物在室溫下攪拌隔夜。過濾所形成之沈澱物且接著以 TBME(100 mL)洗滌。在真空中乾燥後，獲得呈固體狀之 所要化合物（7.65 g，59%)。以EtOAc稀釋母液且以 Na2C03(飽和水溶液）、水及i μ HC1(水溶液）洗滌。自 CHsCN/水結晶，得到4.59 g標題化合物。總產率88%。ιΗ NMR (600 MHz, CD3CN) δ 2.93 (ddd, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 5.73-5.76 140780.doc -50. 201002689 (m，2H)， (m， ^ 7·28-7.3〇 1H)j 7·71 rn

(m，1H)，6.97-6.99 (m，1H)，7.07-7.10 (m，1H)，7.42-7.46 (m，3H)，7.54-7.56 1H)，9.20 (s，1H)。 以類似於上文所述實例1之方式使用 實例2-22。 實例2

基）乙醢基]_4,5-二氫-1Η-吡唑-5-甲醢胺 最有效異構體之1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 9.55 (s, 1Η), 7.75 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.95 (br. t, 1H), 6.06 (s, 1H), 4-64 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H)，2.90-2.82 (m, 1H)，C20H16C1F2N7〇3之HRMS (ESI)計 算值為 476.1049 (M+H)+，實驗值為 476.1050。 實例3

(5S)-l-[(2R)-3-第三丁氧基·2-羥基丙醯基】·;γ_[5_氣-2_(1H_ 四唾-1-基）苄基】-4,5-二氫-1H-0比嗤-5-甲酿胺 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9.03 (s, 1H), 7.92 (br. t, 1H), 7-59 (d5 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.90 140780.doc •51 - 201002689 (d, 1H), 4.89 (dd, lh), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 1.13 (s, 9H) > C19H24C1N704之HRMS (ESI)計算值為 450.1660 (M+H)+，實 驗值為450.1680。 實例4

(5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(3,5-二氟苯基）（羥 基）乙醯基】-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.96 (s, 1Η), 7.67 (br. t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (br., 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.15 (d, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.03-2.93 (m，1H)，C2〇H16C1F2N703 之 HRMS (ESI)計算值 為 476.1049 (河+11)+，實驗值為 476.1019。 實例5

(5S)-7V-[5-氣-2-(1Η·四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-環戊基-2-羥基乙醢基】-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺 'H NMR (600 MHz, CDC13): δ ppm 8.99 (s, 1 H), 7.88 (br. s., 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.86 (dd, 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 4.27 (d, 2 H), 3.64 (ddd, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 2.28-2.17 (m, 140780.doc -52- 201002689 1 H)，1.71-1.60 (m，3 Η), 1.56-1.40 (m，5 Η)。 實例6

((5S)-7V-[5-氣-2-(1Η·四唾-1-基）节基】_ι_[(2,4_ 二氟苯 基）（幾基）乙醯基]-4,5-二氫-1Η-0比嗤-5-甲醯胺 最有效異構體之1H NMR (500 MHz，CD3CN): δ 9.23 〇, 1Η), 7.73 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.33 (bt, 1H), 6.93-7.01 (m, 3H), 5.89 (d, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.17-4.31 (m, 3H)，3.12 (dd, 1H)，2.95 (dd, 1H)。 C20H17ClF2N7O3之HRMS (ESI)計算值為 476.1049 (M+H)+， 實驗值為476.1042。 實例7

(5S)-iV-[5-氣 _2-(1Η-四唑-1·基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲基苯基）乙醯基】-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醢胺 最有效異構體之1H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9.00 (s， 1Η)，7.83 (t，1Η), 7.62 (d，1Η), 7.46 (dd, 1Η)，7.27-7.16 (m， 4H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.28 (d，2H)，4.02 (br_，1H)，3.49 (dd, 1H)，2_91 (m， 1H)，2.32 (s，3H)，C21H2〇C1N703 之 HRMS (ESI)計算值為 140780.doc -53 - 201002689 454.1394 (M+H)，實驗值為 454.1407。 實例8

(5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1·基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-5-甲 基己酿基]-4,5 -二氮- 曱酿胺 NMR (500 MHz，CDC13): δ 9·01 (s，1H), 7.86 (br_ t，1H)， 7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.87(dd, 1H), 4.74 (br. t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 2H)，1.40-1.29 (m, 2H), 0.89 (t，6H)，C19H24C1N703之 HRMS (ESI)計算值為434.1707 (M+H)+，實驗值為 434.1703 ° 實例9

(5S)-iV-[5-氣-2-(lH-四唑-1-基）苄基]-l-[(2-氟苯基）（羥基） 乙醢基]-4,5·二氫-1 Η-吡唑-5-甲醢胺 最有效異構體之1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 9.00 (s， 1Η), 7.81 (br. t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.29(d, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.53 (dddd,lH), 2.98-2.87 (m, 1H)， C20H18ClFN7O3 之 HRMS (ESI)計算值為 458.1143 (M+H)+， 140780.doc -54- 201002689 實驗值為458.1136。 實例10

(5S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）节基】羥基己醯 基】-4,5-二氫-lH-nb唾-5-甲醯胺 !H NMR (600 MHz, CD3CN): δ 9.19 (s, 1Η), 7.69 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (br. t, 1H), 7.04 (br. t, 1H)，4.68-4.63 (m, 2H), 4.25-4.13 (m，2H), 3.29 (d，1H)， 3.20-3.14 (dd, 1H), 2.99-2.94 (dd, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 4H), 0.91 (t, 3H) > (：18^122(：1]^7〇3之1111]^8(£81)計算值為 420.1551 (]^+11)+，實 驗值為420.1556。 實例11

(5S)-iV-[5-氣-2-(lH-四唑-1-基）苄基】-l-[(2R)-2-羥基-3-(1-甲基環丙基）丙醢基】-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醢胺 ]Η NMR (500 MHz, CDC13)： δ 9.03 (s, 1H), 7.90 (bt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.97 (ddd, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.61 (ddd, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.04 (ddd, 1H), 1.70 (dd, 1H), 1.47 (dd, 1H), 1.16 (s，3H), 0.20-0.42 (m, 4H)。C19H23C1N703之 HRMS (ESI)計 -55- 140780.doc 201002689 算值為 432.155 1 (M+H)+，實驗值為 432.1541。 實例12

(5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基卜1-[(4-羥基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）羰基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺 最有效異構體之1H NMR (500 MHz，CDC13) : δ 8.95 (s， 1Η), 7.64 (bt, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.74-6.78 (m5 2H), 4.96 (bs, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.18-4.38 (m, 4H), 3.36 (ddd, 1H)，2.78-2.93 (m, 2H), 1.99 (dt，1H)。 實例13

(5S)-7V-丨5-氣四唑-1·基）苄基]-l-丨（2R)-2-羥基-2-苯 基乙醜基】- 4,5 -二氮-111-〇比嗤-5 -甲酿胺 丨H NMR (500 MHz，CD3〇D): δ 9.56 (s, 1H)，7.75 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.00 (bs, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.13 (ddd, 1H)，2.86 (ddd, 1H)。C20H19ClN7O3 之 HRMS (ESI)計算值為440.1238 (M+H)+，實驗值為 440.1246 。 140780.doc -56- 201002689 實例14

(5S)-TV-[5-氣·2-(1Η·四唑-1-基）苄基】-l-[(2R)-2·羥基-4,4-二曱基戊醢基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺

!H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 9.05 (s, 1Η), 7.89 (bt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.89 (ddd, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.55 (ddd, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.06 (ddd, 1H), 1.53 (dd, 1H), 1.40 (dd, 1H), 1.01 (s，9H)。C19H25C1N703 之 HRMS (ESI)計算值為 434.1707 (1\4+11)+，實驗值為 434.1702。 實例15

(5S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑·1_基）苄基]-l-[(2R)-2-環己基-2-羥基乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑_5_甲醯胺 4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 9.08 (s，1H)，7.92 (bt，1H)， 7.61 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.50 (ddd, 1H), 3.09 (ddd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.43-1.76 (m, 6H), 1.06-1.36 (m, 5H)。C2〇H25C1N703 之 HRMS (ESI)計算值為 446.1707 (]\4+1^+’實驗值為 446.1739。 140780.doc -57- 201002689 實例16

(5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-3-曱 氧基-3-甲基丁醯基】-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺 4 NMR (600 MHz，CDC13):非對映異構體之約3:2混合 物，主要異構體之資料：δ 9.02 (s, 1H)，7.91 (bt, 1H), 7·5 3 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.75-4.93 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.95-3.60 (m, 3H), 1.19 (s, 3H)，1.17 (s, 3H)。 實例17

(5S)-7V-[5-氣-2-(lH-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-3-苯 基丙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺 NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.54 (s, 1Η), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.15-28 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 2H)。 C21H21C1N703 之 HRMS (ESI)計算值為 454.1394 (M+H)+，實 驗值為454.1381。 實例18 140780.doc -58- 201002689

(58)-7\^-丨5-氣-2-(111-四嗤-1-基）节基】-1-(4-甲基_〇_白胺醮 基）-4,5-二氫-ΙΗ-吼唾-5-甲酿胺 'H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.54 (s, 1H), 8.9〇 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.75 (bt, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.66 (dd, 1H), 0.99 (s, 9H)。C19H26C1N802 之 HRMS (ESI)計算值為 433 1867 (]^+1^)+，實驗值為 433.1 877。 實例19

(5S)-7V-[5-氣-2·(1Η-四嗤-1-基）节基]_i_[(2R)_3_環丙基·2_ 幾基丙醯基]-4,5-二氫-1H-吼峻-5-甲酿胺 !H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.23 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.40-1.48 (m5 1H), 0.85-0.94 (m, 1H), 0.35- 0.50 (m，2H)，0.00-0.10 (m, 2H)。C18H21C1N703 之 HRMS (ESI)計算值為 418.1394 (M+H)+ ’ 實驗值為 418.1386。 實例20 140780.doc -59- 201002689

(5S)-iV-[5 -氣-2-(1Η-四唾-1-基）节基]-l-[(2R)-2 -經基-3,3-二甲基丁酸基]-4,5-二氫-1Η-»比唾-5-甲酿胺 *H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 9.01 (s, 1Η), 7.91 (bt, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.15 (bs，1H), 2.99 (dd，1H)，0.93 (s, 9H)。C18H23C1N703之 HRMS (ESI)計算值為420.1551 (M+H)+，實驗值為 420.1534。 實例21

(5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(3-氰基苯基）（羥 基）乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺 最有效異構體之1H NMR (400 MHz，CD3CN): δ 9.19 (s, 1Η), 7.64-7.78 (m, 4H), 7.43-7.57 (m, 3H), 7.27 (bt, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.25 (dd，1H), 4.16 (dd，1H), 3.10 (ddd，1H), 2.92 (ddd, 1H)。 C21H18C1N803 之 HRMS (ESI)計算值為 465.1 190 (M+H)+，實 驗值為465.1 185。 實例22 140780.doc 60· 201002689

(5S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基】-l-[(2S)-2-(4-氟苯基）-2-羥基乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑·5-甲醯胺 'Η NMR (500 MHz, CD3CN): δ 9.19 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.21 (bt, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 5.69 (d, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.19 (ddd, 1H), 2.95 (ddd，1H)。C2〇H18C1FN703 之 HRMS (ESI)計算值為 458.1143 (M+H)+，實驗值為 458.1135。 實例23

乙酸【（lR)-2-[(5S)-5-[【5-氣-2-(四唑-1-基）苯基】甲基胺曱醯 基】-4,5-二氫吼唑-1-基】-1(4-氟苯基）_2_側氧基_乙基]酯 向二氯甲烷（10 mL)中之（5S)-iV-[5-氣·2-(1Η-四唑-1-基） 苄基】-l-[(2R)-2-(4-氟苯基）_2_羥基乙醯基]-4,5-二氫-1Η- 咐·峻-5-甲酸胺（實例1)(483 mg，1.05 mmol)中添加η比咬（2 mL)及乙酸酐（1 〇〇 μΐ，1 ·〇6 mmol)。將混合物攪拌4小時。 添加另一份乙酸酐（600 pL，6.34 mmol)及DMAP(23 mg , 0.19 mmol)且將混合物再攪拌15小時。藉由蒸發移除溶劑 且藉由HPLC(MeCN梯度為〇至i〇〇〇/0，於含有5% MeCN之 140780.doc -61 - 201002689 0.1 M NH4OAc水性緩衝液中，C8管柱：5〇x3〇〇 mm)純化 殘餘物。收集相關溶離份，合併且冷康乾燥，得到呈固態 物質狀之標題化合物（476 mg，90%)。 】H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9.07 (s，1H), 7.60 (d, 1H)， 7.53 (m, 2Η)，7.46 (dd，1Η), 7.43 (bt, 1Η)，7.28 (d，1Η)， 7.06 (m, 2H), 7.02 (bt, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.30 (ddd, 1H), 3.11 (ddd, 1H), 2.13 (s, 3H)’ C22H19C1FN704之HRMS (ESI)計算值為 500.1249 (M+H)+，實驗值為 500.1267。 以類似於上文所述實例23之方式使用適當起始物質製備 實例24-27。 實例24

3-曱基丁酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氣·2-(1Η-四唑·1-基）苄基]胺 甲醯基}-4,5-二氫-1Η-"比唑-1-基】-1-(4-氟苯基）-2-側氧基乙酯 *Η NMR (500 MHz, (CH3)2SO*): δ 9.79 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.66 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)，0.84 (dd，6H)，C25H25C1FN704 (M+H)+之 HRMS (ESI)計算值為 542.1719，實驗值為 542.1715。 140780.doc -62- 201002689 實例25

丁酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]胺甲醯 基}_4,5_二氮- 唾-1-基]-1-(4 -氟苯基）-2-侧氧基乙醋 4 NMR (500 MHz，（CH3)2SO*): δ 9.80 (s，1H)，8_49 (t, 1H), 7.67 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.15 (s, 1H)，6.59 (s，1H), 4.54 (dd，1H), 4.20 (dd，1H), 4.05 (dd，1H)，3.14 (dd, 1H)，2.31 (m，2H), 1.50 (m，2H)， 0_83 (t, 3H)，C24H23C1FN704 (M+H)+之 HRMS (ESI)計算值 為 528.1563，實驗值為 528.1573。 實例26

2-甲基丙酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氣-2-(1Η-四唑·1_基）苄基]胺 甲醯基}·4,5-二氫-1Η-咐•唑-1-基】_ι_(4-氟苯基）-2-側氧基乙酶 4 NMR (500 MHz，（CH3)2S〇*): δ 9.79 (s，1H)，8.47 (t 1H), 7.67 (1H), 7.60 (m，2H)，7.45 (m, 2H), 7.19 (t，2H)， 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.21 (dd, lH) 4.05 (dd，1H), 3_15 (dd，1H)，2.57 (m，1H)，1.07 (d, 3H) 1_03 (d，3H) ’ C24H23ClFN7〇4 (m+H)+之 HRMS (ESI)計算值 140780.doc -63- 201002689 為 528.1563，實驗值為 528.1569。 實例27

F

戊酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氣-2·(1Η-四唑-1·基）苄基]胺甲醯 基}-4,5-二氣-111_0比嗅-1-基]-1-(4-氟苯基）_2-側氧基乙輯 ]H NMR (500 MHz, (CH3)2SO*): δ 9.80 (s, 1Η), 8.49 (t, 1H), 7.67 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.45，（m, 2H)，1_24 (m，2H), 0.80 (t，3H)，C25H25ClFN7〇4 (M+H)+之HRMS (ESI)計算值為542.1719，實驗值為 542.1719 。 實例28

丙酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氣四唑-1-基）苄基]胺甲醜 基}-4,5-二氫-1Η-»比唑-1-基]氟苯基）_2·側氧基乙酯 向（5S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑 基）苄基] 苯基）-2-羥基乙醯基]_4,5-二氫-1H_吡唑-5_曱醯胺（實例 1)(276 g，603 mmol)於2-甲基THF(4 6 L)中之懸浮液中添 140780.doc •64- 201002689 加吡啶（62 mL)，隨後添mN,n_二曱基吡啶_4_胺（7 36 g , 723 mmol)及丙酸酐（93 mL，723 mmol)。2小時後，懸浮 液變得略微較濃稠且3小時後，懸浮液極濃稠。添加另一 伤2-甲基THF(2 L)且向攪拌棒裝配額外葉輪。將懸浮液在 3 〇 C (夹套溫度）下授拌隔夜。接著使溫度降至丨5它且3 〇分 鐘後’經由P3燒結玻璃漏斗過濾反應混合物且以乙基乙酸 酯（2x250 mL)洗滌濾餅。在4〇。(：下在真空中乾燥白色產 物，得到呈固態物質狀之標題化合物（238 g，77%)。向母 液（7.6 L)中添加水（2 L)且分離各相。溫和蒸發有機相直至 觀測到濃稠沈澱。濾出漿液，在乾燥後獲得第二批標題化 合物（37 g，12%)。 jH NMR (500 MHz, CDC13)： δ 9.05 (s, 1Η), 7.55 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.25 (ddd, 1H), 3.09 (ddd, 1H), 2.41 (m, 2H)，1.03 (t, 3H)。 C23H21ClFN7〇4 (M+H)+之 HRMS (ESI)計算值為 514.1406, 實驗值為514.1405。 實例29

苯甲酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氣-2-(1丑-四唑-1-基）苄基】胺甲 醢基卜4,5-二氫-1H-*比唑-1-基]-1-(4-氟苯基）-2-側氧基乙酯 在-10°C下向（3S)-7V-[[5-氯-2-(四唑-1-基）苯基]曱基]-2- 140780.doc -65- 201002689 [(2R)-2-(4 -氟苯基）-2-經基-乙酿基]-3,4 -二氯D比。坐_3_甲酿 胺（0.48 g ’ 1.05 mmol)、°比咬（6 mL ’ 74 mmol)及 DMAP(〇.〇23 g，0.188 mmol)於 CH2C12(8 mL)中之混合物中 添加苯曱酸氯（135 pL，1.15 mmol)。使反應混合物達到室 溫且攪拌5小時。添加另一份苯甲醯氣（400 ，3>4 mmol)。將混合物攪拌60小時。LCMS分析指示僅有痕量產 物。藉由蒸發移除溶劑且添加π比。定（5 mL，62 mmol)，隨 後添加另一份苯甲醯氣（400 pL，3.4 mmol)。將反應混合 物加熱至70°C隔夜。LCMS分析指示起始物質轉化率約為 20°/。°蒸發溶劑且藉由HPLC(MeCN梯度為0至100%，於含 有5°/〇 MeCN之0.1 M NH4OAc緩衝液中）純化殘餘物。合併 相關溶離份且凍乾，得到標題化合物（77 mg，13%)以及 289 mg未反應之起始物質。 NMR (500 MHz, CDC13): δ 9.07 (s, 1Η), 7.86 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (bt, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.28 (ddd, 2H), 3.27 (ddd, 1H), 3.13 (ddd，1H)’ C27H21C1FN704 之 HRMS (ESI)計算值為 562.1406 (M+H)+，實驗值為 562.1390。 實例30

3-(2,4-二曱基-6-(丙醯氧基）苯基）_3_甲基丁酸（R)_2_((s)_5_ 140780.doc -66- 201002689 (5-氣_2-(111-四唑·1-基）节基胺曱酿基）_4,5二氫_1H_吡峻· 1-基）-1-(4-氟苯基）-2-侧氧基乙酯 向3-(2,4-二曱基-6-(丙醯氧基）苯基）_3_甲基丁酸（16〇 mg’ 0.57 mmol)及（S)-iV-(5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基）小 ((R)-2-(4- I 苯基）-2-經基乙醯基）_4,5-二氳-1H _ τι比嗤_ 5 -曱 醯胺（263 mg，0_57 mmol)於 DCM(3 mL)及 DMF(3 mL)中之 溶液中添加EDC(165 mg，0.86 mmol)及DMAP(7 mg，0.06 mmol)。將澄清無色溶液在室溫下擾摔48小時。以DCM稀 釋混合物且以水、1 M HC1及飽和NaHC03洗滌。乾燥有機 相’過濾’蒸發且藉由急驟層析（4:1至2:1之DCM/EtOAc梯 度）純化’得到呈半固體狀之3-(2,4-二甲基-6-(丙醯氧基）苯 基）-3 -曱基丁酸（R)-2-(( S )-5-( 5 -氯- 2-(1Η-四0坐-1-基）节基胺 甲&&基）-4,5-> —鼠-1Η-α比°坐-1-基）-1-(4 -氣苯基）-2 -側氧基乙 酯（380 mg，92〇/〇)。 'H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 9.08 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 5H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.21 (ddd, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 2.52 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)。C36H37C1FN706之HRMS (ESI)計算值為718.17 (M+H)+，實驗值為 718.2556 (M+H)+，實驗值為 718.2578。 實例31 140780.doc -67- 201002689

(3S)-iV-丨5-氣-2-(1Η-四峻-1-基）节基卜2_丨（2R)_2_(4氟苯 基）-2-羥基乙醯基】異噁唑啶-3-甲醢胺 (i)(2S)-4-漠-2-({[第三丁基（二甲基）發烧基】氧基}胺基）丁 酸乙酯 在〇 C下向（R)-4-溴-2-羥基-丁酸乙酯（89〇 mg，4.217 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲院績酸酐 (1.309 g , 4.639 mmol)。5分鐘後，添加2,6_二甲基吡啶 (542 mg，5.060 mmol)且使混合物達到室溫。3〇分鐘後， 添加0-(第三丁基二曱基矽烷基）羥基胺（932 mg，6.326 mmol)及2,6-二甲基吡啶（1.808 g，16.87 mmol)且將反應混 合物在室溫下攪拌48小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析（庚 烧/EtOAc 20:1，接著9:1)純化殘餘物，得到呈油狀之（μα-漠 -2善（第三丁基二 甲基矽烷基） 經基胺基_丁酸乙酯 （87〇 mg，61%)。 (ii)(3S)-異噁唑啶-3-曱酸乙醋 向（2S)-4-演-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}胺基） 140780.doc -68- 201002689 丁酸乙酯（870 mg，2.556 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中 添加三水合四丁基氣化銨（887 mg，2.8 12 mmol)且將混合 物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析 (DCM/EtOAc 9:1，接著4:1)純化殘餘物，得到呈油狀之 (3S) -異σ惡。坐咬-3-甲酸乙酉旨（340 mg，91%)。 (iii) (3S)-異噁唑啶-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯 _ 向（38)-異噁唑啶-3-曱酸乙酯（1.452 g，10.00 mmol)於 DCM(20 mL)中之溶液中添加boc酸奸（2.62 g，12.00 mmol)、三乙胺（2.02 g，20.00 mmol)及二曱基胺基 σ 比。定（61 mg，0.5 00 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌隔夜且接 著以TBME稀釋且以1 M HC1洗滌，隨後以飽和NaHC03(水 溶液）洗滌。乾燥有機相，過濾，蒸發且藉由急驟層析（庚 烷/EtOAc 4:1，接著2:1)純化殘餘物，得到呈油狀之（3 S)-異噁唑啶-2,3-二曱酸2-第三丁酯3-乙酯（2.20 g，90%)。 (iv) (3S)-3-{[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]胺曱醯基}異噁唑 啶-2-甲酸第三丁酯 1) 向（3 S)-異噁唑啶-2,3-二曱酸2-第三丁酯3-乙酯（245 mg，1.00 mmol)於乙腈（2·5 mL)及水（1 mL)中之溶液中添 加氫氧化鋰（1 M(於水中），1.00 mL，1.00 mmol)且將混合 .物在室溫下攪拌30分鐘。向此溶液中添加5-氯-2-四唑-1-基-苄基胺鹽酸鹽（295 mg，1.20 mmol，如 J_ Med. 2004, 47, 2995中所述製備）、羥基苯并三唑（135 mg，1.00 mmol，水中之20%溶液形式，約 0.65 mL)、EDC(288 mg， 1.50 mmol)及 NMM(202 mg，2.00 mmol)。將所得混合物在 140780.doc .69- 201002689 至溫下授拌隔夜，接著U ρ 牧考以DCM稀釋且以1 μ HC1及飽和碳 酸氫納洗務。齡、操古^ #c各有機相’過濾，蒸發且藉由急驟層析 (4:1至1:1之DCM/EtOAr说痒、蚪儿 , UAc梯度）純化，得到呈油狀之（3s)_3_ {[5-亂-2-(1Η-四唾·卜基）节基]胺曱酸基}異鳴嗤咬_2_曱酸 第三丁酯（357 mg，87%)。 (v) (3S)-N-[5-氣-2-(lH-四唾小基）节基】異兔峻咬冬甲醜胺 鹽酸鹽 向（3S)-3-{[5-氯-2-(ιη-θ唑-1_基）节基]胺曱醯基}異噁 唾》疋-2-甲酸第二丁酯（357 mg，〇 873匪叫於 mL)中之溶液中添加濃鹽酸（水溶液，5 mL)且將混合物在 室溫下攪拌1小時，且接著蒸發至乾燥’得到呈固體狀之 粗（3S)-；V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]異噁唑啶_3_曱醯胺 鹽酸鹽，其未經進一步純化即原樣用於隨後反應中。 (vi) (3S)-N-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基】_2_[(2R)-2-(4-氟笨 基）-2-羥基乙酸基]異噁咬咬_3甲酿胺 向含有二氯甲烷（150 mL)及吡啶（π mL)之溶液中添加 (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）节基]異噁唑啶_3-甲醯胺鹽 酸鹽（8.40 g，27.21 mmol)，隨後添加（r)_2-(4-氟笨基）-2- (二曱基石夕炫氧基）乙醯氯（7.80 g，29.93 mmol，參見製備 2)於二氣甲烧（約〇.3 Μ ’ 100 mL)中之粗溶液。將所得溶液 在室溫下攪拌12小時。添加MeOH(10 mL)且將反應混合物 再攪拌1小時。以二氯曱烷（200 mL)稀釋混合物，以1 Μ Ή(：1(3χ200 mL)、飽和 NaHCO3(100 mL)及鹽水（100 mL)洗 蘇’乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。添加 140780.doc •70· 201002689 CH2Cl2/EtOAc(50 mL，1:1)且將混合物加熱至回流。獲得 溶液。接著逐滴添加曱苯/EtOAc(l:l，50 mL)，產生一些 沈澱。12小時後，濾出沈澱物（6.1 g)。】H NMR分析指示 純產物。蒸發母液。向殘餘物中添加CH2Cl2/EtOAc(30 m L，1:1)且將混合物加熱至回流。獲得溶液。逐滴添加甲 苯/EtOAc(l:l，30 mL)。再過12小時後，可過濾出另外500 mg沈澱物（根據iHNMR ’此物質為純淨的）。（3s)-_/V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-(4-氟苯基）-2-羥基乙醯 基]異噁唑啶-3-曱醯胺之總產率（6.6 g，53%)。 最有效異構體之 H NMR (600 MHz, CDCI3) : δ 2 25-2 33 (1Η), 2.58-2.67 (1H), 2.75-2.82 (1H), 3.84-3.89 (1H), 4.11-4.15 (1H), 4.24-4.34 (2H), 4.60-4.65 (1H), 5.47-5.51 (1H), 7.01-7.06 (2H), 7.26-7.30 (]Η), 7.31-7.36 (3H), 7.45-7.48

所述貫例31之方式使用適當起始物質製備 實例32-48。 實例32

-[5-氣-2·(1Η-四唑-1- (3S)_2_(0-第三丁基-D-絲胺酿基） 基）苄基]異噁唑啶-3-甲醢胺 1H), 8.00 (br. s, 1H), 1H), 6.99 (br. t, 1H), !H NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.99 (s 7.64 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (m 140780.doc -71 · 201002689 5.41 (br. s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.27-4.02 (m, 4H), 3.89 (dd, 1H), 3_63 (dd，1H), 3.43 (dd，1H), 2.70 (m，1H)，2.50 (m， 1H)，1.17 (s，9H)，C19H27C1N704 之 HRMS (ESI)計算值為 452.1813 (M+H)+，實驗值為 452.1821。 實例33

(3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2,4-二氟苯基）（羥 基）乙醯基]異噁唑啶-3-甲醯胺 最有效異構體之1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 2.32-2.41 (1Η), 2.62-2.72 (1H), 2.85-2.93 (1H), 3.89-3.96 (1H), 4.20 (1H), 4.26-4.37 (2H), 4.66-4.73 (1H), 5.74 (1H), 6.81-6.95 (2H), 7.26-7.34 (2H), 7.37-7.44 (1H), 7.46-7.52 (1H), 7.61-7.66 (1H), 9.01 (1H)。C20H17ClF2N6O4之 HRMS (ES + )計算 值為 479.1046 (M+H)+，實驗值為 479.1059。 實例34

(3S)-7V-[5·氯·2-(1Η_ 四唑-1-基）苄基】-2-[(2,3·二氟苯基）（羥 基）乙醢基】異噁唑啶-3-甲醢胺 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.97 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.33 (br. t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18-7.03 (m, 140780.doc ·Ί2· 201002689 3H), 5.78 (s, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.16 (br., 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.73-2.62 (m，1H)，2.40-2.30 (m, 1H)，C2〇H17C1F2N6〇4之HRMS (ESI) 計算值為479.1046 (M+H)+，實驗值為479.1053。 實例35

(3S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(3,5-二氟苯基）（羥 基）乙醢基】異噁唑啶-3-甲醯胺 最有效異構體之1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.96 〇, 1Η), 7.62 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (br. t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.36-4.25 (m, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.42-2.32 〇,111)，（：2。1117(：1?2^04之1111]^8斤81)計算值為 479.1046 (M+H)+，實驗值為 479.1030。 實例36

(3S)-7V-【5-氣-2·(1Η-四唑-1-基）节基】-2-[(2·氟苯基）（羥基） 乙醢基】異噁唑啶-3-甲醢胺 ]H NMR (600 MHz, CDC13): δ 2.27-2.35 (1Η), 2.60-2.68 140780.doc -73· 201002689 (1H), 2.70-2.77 (1H), 3.81-3.87 (1H), 4.24-4.34 (2H), 4.65-4.70 (1H), 5.76 (1H), 7.04-7.10 (1H), 7.11-7.16 (1H), 7.26-7·34 (4H), 7.45-7.50 (1H)，7.59-7.62 (1H)，8.96 (1H)。 C20H18C1FN6〇4 之 HRMS (ES+)計算值為 461.1140 (M+H)+， 實驗值為461.1151。 實例37

(3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基】-2·[羥基（3-甲基苯基） 乙醯基]異噁唑啶-3-甲醯胺 最有效異構體之1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 9.02 (s， 1Η), 7.60 (d, 1H), 7.47 (br. t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.24-7.09 (m, 5H), 5.45 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H)， C21H21C1N604 之 HRMS (ESI)計算值為 457.1391 (M+H)+，實 驗值為457.1390。 實例38

氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基己醯 基】異噁唑啶-3-甲醢胺 140780.doc 74· 201002689 lH NMR (600 MHz, CDC13): δ 0.86-0.92 (3H), 1.23-1.54 (5H), 1.58-1.66 (1H), 2.47-2.55 (1H), 2.77-2.84 (1H), 3.22 (1H), 3.85-3.91 (1H), 4.16-4.22 (1H), 4.22-4.31 (2H), 4.47-4.52 (1H), 4.69-4.74 (1H), 7.24-7.26 (1H), 7.42-7.45 (1H), 7.50-7.56 (1H), 7.57-7.60 (1H), 9.00 (1H)。C18H23C1N604 之HRMS (ES+)計算值為423.1548 (M+H)+，實驗值為 423.1535 ° 實例39

(3S)-iV-[5-氣-2·(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-5-曱 基己醯基】異噁唑啶-3-甲醯胺 lU NMR (600 MHz, CDC13): δ 0.84-0.92 (6H), 1.24-1.40 (2H), 1.47-1.69 (3H), 2.46-2.55 (1H), 2.81-2.89 (1H), 3.11 (1H), 3.86-3.93 (1H), 4.17-4.33 (3H), 4.48-4.53 (1H), 4.69-4.75 (1H), 7.26-7.28 (1H), 7.42-7.48 (2H), 7.57-7.60 (1H), 8·96 (1H)。C19H25C1N604之 HRMS (ES + )計算值為 437.1704 (\1+11)+’實驗值為 437,1715。 實例40

(3S)-2-[(2R)-3-第三丁氧基 _2_ 幾基丙酿基】氮 四嗤-1-基）苄基】異噁唑啶_3_甲醯胺 140780.doc -75- 201002689 lU NMR (600 MHz, CDC13)： δ 1.14 (9H), 2.45-2.54 (1H), 2.74-2.83 (1H), 3.51-3.57 (1H), 3.64-3.69 (1H), 3.92-3.99 (1H), 4.13-4.19 (1H), 4.21-4.31 (2H), 4.65-4.70 (1H), 4.73-4.79 (1H), 7.24-7.28 (1H), 7.42-7.46 (1H), 7.48-7.54 (1H), 7.56-7.60 (1H)，9.00 (1H)。C19H25C1N605之HRMS (ES + )計 算值為 453.1653 (M+H)+，實驗值為 423.1571。 實例41

(3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基】_2-[(2R)-2-環戊基-2-羥基乙醯基]異噁唑啶-3-甲醢胺 ]H NMR (600 MHz, CDC13): δ 1.40-1.72 (8H), 2.12-2.20 (1H), 2.46-2.55 (1H), 2.80-2.90 (1H), 3.87-3.94 (1H), 4.16-4.31 (3H), 4.49-4.52 (1H), 4.70-4.75 (1H), 7.26-7.28 (1H), 7.43-7.47 (1H), 7.52-7.60 (2H), 8.99 (1H)。C19H23C1N604 之HRMS (ES+)計算值為435.1548 (M+H)+，實驗值為 435.1559。 實例42

(3S)-iV_丨 5-氣-2-(1Η-四唑-χ-基）节基】_2-[(2R)-2-環己基-2-經基乙酸基】異鳴唾咬-3-甲斑胺 140780.doc -76- 201002689 lH NMR (500 MHz, CDC13)： δ 8.99 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57 (br. t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (q, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H), 1.29-1.07 (m, 4H)。C2〇H26C1N604 之 HRMS (ESI)計算值為 449· 1704 (]\4+11)+，實驗值為 449.1725。 實例43

(3S)-；V-[5-氣-2-(lH-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-3-(1-曱基環丙基）丙醯基】異噁唑啶-3-甲醢胺 ]H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 9.02 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57 (bt, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.66-4.72 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.18 (ddd, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 1.60 (dd, 1H), 1.38 (dd, 1H), 1 · I3 (s，3H), 〇·21-().45 (m, 4H)。 C19H24C1N604之HRMS (ESI)計算值為 435 1548 (M+H)+，實 驗值為43 5.153 5。 實例44

140780.doc -77- 201002689 (3S)-#-丨5-氣-2-(1Η·四唑-1-基）苄基】-2-[(2R)_2-羥基·2-苯 基乙醢基】異噁唑啶-3-甲醢胺 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.02 (s, 1Η), 7.61 (d, 1H), 7.47 (bt, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.12-7.35 (m, 6H), 5.49 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.20 (d, 1H), 3.81 (ddd, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.22-2.31 (111,111)。（：2。112。(：11^604之1«1]^8(£81)計算值為 443.1234 (M+H)+，實驗值為 443.1234。 實例45

(3S)-#-[5-氣-2-(lH-四唑-1-基）苄基】-2-[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]異噁唑啶-3-甲醢胺 ]H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 9.04 (s, 1H), 7.73 (bt, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.22-4.30 (m, 3H), 4.11-4.17 (ddd, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.12 (bs, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 0.94 (s, 9H)。C18H24C1N604 之 HRMS (ESI)計算值為 423.1548 (]^+11)+，實驗值為 423.1552。 實例46

140780.doc • 78· 201002689 (3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑 _ι_基）节基】_2_[(2R)_2羥基 _4 4_ 二甲基戊醯基】異噁唾唆-3-甲醯胺 ^ NMR (500 MHz, CDC13)： δ 8.97 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.18 (ddd, 1H), 3.93 (q, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 1.40 (d, 2H), 1.01 (s, 9H)= C19H26C1N604 之 HRMS (ESI)計算值為 437 1704 (m+H)+，實 驗值為437.1700。 實例47

(3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1·基）节基】-2-[(2R)-2-羥基-3-苯 基丙醯基】異噁唑啶-3-甲醢胺 !H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 8.97 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45 (bt, 1H), 7.20-7.35 (m5 6H), 4.85 (ddd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.40 (q, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.76-2.84 (m，1H), 2.32-2.40 (m，1H)。C21H22C1N604之 HRMS (ESI)計算值為 457.1391 (M+H)+，實驗值為 457.1394。 實例48

140780.doc -79· 201002689 (3S)-TV-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基】-2-[(3-氰基苯基）（羥 基）乙醢基】異噁唑啶-3-甲醯胺 最有效異構體之1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8.95 (s， 1Η), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H)，5.54 (s, 1H)，4.63 (dd，1H)，4.31 (d，2H), 3.97 (ddd, 1H), 2.98 (ddd，1H), 2.70 (dddd, 1H), 2.34 (dddd, 1H)。 C21H19C1N704 之 HRMS (ESI)計算值為 468.1187 (M+H)+，實 驗值為468.1223。 實例49

(3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）节基】_2-[(2R)_2-羥基-2-苯 基乙酿基]nt峻咬-3-甲酿胺 (i)2-[(1S)-3-溴-l-(乙氧羰基）丙基】肼甲酸第三丁酯 在0 C下經由注射器向（2R)_4_溴-2-羥基丁酸乙酯（1 · 1 g ’ 5.2 mmo卜如 j c/z㈣.2003,紙 2057 或 C/iem. *Soc·, 2004，72(5，12432及 1997, M，4935-4938中所述製備）於無水dcm(20 mL)中之溶液中 添加Τ5〇(1·62 g，5.7 mmol)。5分鐘後，添加2,6-二甲基 °比。疋（0.67 g ’ 6.2 mmol)。再過5分鐘後，添加DCM(5 mL) 140780.doc -80· 201002689 中之肼基甲酸第三丁@旨（1.38 g’ 1G 4 mmQl)。使溶液達到 室溫且攪拌隔夜。蒸發溶劑且使用急驟層析（庚烧/Et〇Ac 4:1、3:1、2:1)純化殘餘物’得到略微不純之呈油狀之2_ [(1S)_3_溴小（乙氧羰基）丙基]耕甲酸第三丁酯（1.65 g， 97%)。 (ii) (3S)-吡唑啶·1，3·二甲酸1第三丁酯3乙酯 在(TC下向略微不純之^⑽如臭小（乙氧鼓基）丙基]耕 甲酸第二丁酯（1.57 g，4.83 mmol)於無水THF(50 mL)中之 溶液中添加 LiHMDS(l Μ(於 THF 中），4.83 mm〇l，4.83 mL)。使/谷液達到室溫且接著攪拌2小時。藉由添加飽和 ΝΗβΙ(水溶液）使反應中止且以TBME稀釋。分離各相，乾 燥有機相，過濾且蒸發。使用急驟層析（DCM/Et〇Ac 4:1， 1:1)純化殘餘物’得到呈油狀之純（3iS<)_吡唑啶_丨，3 _二曱酸 1-第三丁酯 3-乙酯（610 mg，52%)。 NMR (CDC13) 500 ΜΗζ: δ 1_30 (t, 3H), 1.51 (s, 9H) 2.13 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3·88 (t, 1H)，4.24 (m, 2H)，4.55 (bs，1H)。 (iii) (3S)_3-{【5-氣-2-(lH-四唑-1-基）苄基]胺甲醢基}11比峡 啶-1-甲酸第三丁酯 向（S)-吡唑啶-1，3-二曱酸1-第三丁酯3-乙酯（1.920 g， 7_86 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰之溶液 (188 mg’ 7.86 mmol，於20 mL水中）且將混合物在室溫下 撲拌1小時。蒸發溶劑且將固體殘餘物懸浮於DCM(70 中。向此懸浮液中添加5 -氯-2 -四峻-1-基-节基胺鹽酸鹽 140780.doc •81- 201002689 (2.13 g ’ 8.645 mmol，如 乂 Mei C/z謂· 2004，芩7，2995 中 所述製備）、羥基苯并三唑〇 17 g，8 645 mmol，於10 mL DMF中之溶液的形式），隨後添加EDC(2.26 g，11.79 mmol)及三乙胺（0.795 mg ’ 7.895 mmol)。將所得混合物在 室溫下授拌3小時，且接著以EtOAc稀釋且以1 M HC1、飽 和NaHC〇3(水溶液）及鹽水洗務。乾燥有機相，過濾，蒸發 且使用急驟層析（EtOAc，接著20:1至10:1之EtOAc/MeOH 梯度）純化，得到呈油狀之（38)_3_{[5_氯_2_(111_四唑_丨_基） 苄基]胺甲醯基}吼唑啶-；!_甲酸第三丁酯（2〇5 g，64%)。 (iv)(3S)-A^[5_ 氣-2-(1Η-四唑-1-基）节基]_2_[(2R)-2-經基-2- 苯基乙醯基】》比唾咬-3-甲醢胺 向（3S)-3-{[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]胺甲醯基}„比唑 啶-1-曱酸第三丁酯（82 mg, 0.200 mmol)於 DCM(2 mL)及 吡啶（0.080 mL)中之溶液中添加（R)_2_苯基_2_(三曱基石夕炫 氧基）乙酿氯之溶液（約0.3 μ(於DCM中），1 mL，0.3 mmol ’參見製備2)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。添加 TFA(約1 mL)且將混合物再攪拌丨小時且接著蒸發。使用急 驟層析（2:1至1:1之DCM/MeCN梯度）純化殘餘物，得到呈 油狀之（3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑 _1_ 基）苄基]_2_[(2R)_2_ 羥 基-2-苯基乙醯基]吡唑啶_3_曱醯胺（52 mg，59%)。 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9.04 (s, 1Η), 7.69 (bt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 4H), 5.61 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 140780.doc •82· 201002689 1H)，2.14-2.17 (m，2H)。C2〇H21C1N703之 HRMS (ESI)計算 值為 442.1394 (M+H)+，實驗值為 442.1418。 以類似於上文所述實例49之方式使用適當起始物質製備 實例50-57。 實例50

(3S)-7V-[5-氣-2-(1Η·四唑-1_基）苄基】_2-[(2-氟苯基）（羥基） 乙醯基]吡唑啶-3-甲醯胺

最有效異構物之1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 9.04 (s， 1Η), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.14 (br. d, 1H), 2.96 (br. dd, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m，1H)，1.96-1.81 (m, 1H)。 C2〇H20Cl FN703 之 HRMS (ESI)計算值為 460.1300 (M+H)+， 實驗值為460.1314。 實例SI

(3S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2,4-二氟苯基）（羥 基）乙醢基】吡唑啶-3-甲醯胺 最有效異構物之1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 9.03 (s， 140780.doc -83- 201002689 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (bt, 1H), 7.48 (dd5 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.02 (ddd, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H)。C2〇H19C1F2N703之 HRMS (ESI)計 算值為 478.1206 (M+H)+，實驗值為 478.1201。 實例52

(3S)-iV-[5-氣-2-(1Η·四唑-1-基）苄基]-2_[(2R)-2-(4-氟苯 基）-2-經基乙酿基]比嗤咬-3-甲酿胺 最有效異構物之1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 9.00 (s， 1Η), 7.62 (d, 1H), 7.55 (bt, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 5.62 (d5 1H), 4.37-4.45 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.30-2.44 (m，1H)，2.05-2.20 (m, 2H)。C2〇H2〇C1FN703之 HRMS (ESI) 計算值為460.1300 (M+H)+，實驗值為460.13 02。 實例53

(3S)-iV-[5-氣-2-(1Η·四唑-1-基）苄基】-2-[(4-羥基-3,4·二氫-2Η-咣烯-4-基）羰基]吡唑啶-3-甲醢胺 -84- 140780.doc 201002689 最有效異構物之 iH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 9.05 (s， 1Η), 7.69 (d, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 6.67-6.85 (m, 3H), 5.12 (bs, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.15-4.45 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H)，2.60-2.80 (m，2H)，2.20-2.40 (m, 2H), 1.94 (dt，1H)。 C22H23C1N704之HRMS (ESI)計算值為 484.1500 (M+H)+，實 驗值為484.1503。 實例54

(3S)-7V-[5-氣·2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-【(2R)-2-羥基-4,4-二甲基戊醯基]吡唑啶-3-甲醯胺 NMR (500 MHz，CDC13): δ 9.02 (s，1H)，7.64 (bt，1H)， 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.75 (ddd, 1H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H), 1.46 (dd, 1H), 1.35 (dd, 1H), 1 ·01 (s, 9H)。C19H27C1N703 之 HRMS (ESI)計算值為436.1864 (M+H)+，實驗值為 436.1881。 實例55

140780.doc -85· 201002689 (3S)-iV-【5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基】-2-[(2R)-2-環己基-2-羥基乙醯基】吡唑啶-3-甲醯胺 'H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.54 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.38-4.43 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.23 (ddd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H)，1.50-1.80 (m, 6H), 1.06-1.32 (m, 5H)。 (：201127(：旧7〇3之11111^8(£81)計算值為 448.1864 (]^+}1)+，實 驗值為448.1859。 實例56

(3S)-iV-[5·氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-丨（2R)-2-羥基-3-苯 基丙醯基]吡唑啶-3-甲醯胺 'H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.05-7.28 (m5 5H), 4.93 (dd, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.79 (dd，1H), 2.32-2.46 (m，2H)，1.90-2.00 (m, 1H)。 C21H23C1N703 之 HRMS (ESI)計算值為 456.1551 (M+H)+，實 驗值為456.1531。 實例57

140780.doc -86- 201002689 (38)-#-[5-氣-2-(1Η-四唑 _1_ 基）苄基]-2-【(2R)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基】吡唑啶-3-甲醯胺 !H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9.03 (s, 1Η), 7.68 (bt, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.25-2.33 (m，1H), 0.97 (s，9H)。C18H25C1N703 之 HRMS (ESI)計算值為422.1707 (M+H)+，實驗值為 422.1708 。 生物測試 可採用以下測試程序：

測試A 以機器人發色檢定測定凝血酶抑制 以發色基質法在Plato 3300機器人微定量盤處理器 (Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon，Switzerland)中使用 96 孔半體積微量滴定盤（Costar，Cambridge, MA, USA;目錄 號3690)測量凝血酶抑制劑效能。測試物質於dms〇(72 |iL) 中之儲備溶液（0.1 -1 mm〇l/L)以DMSO —系列1:3倍（24+48 μί)稀釋’獲得10種不同濃度，將其作為檢定中之樣本進 行分析。2 pL測試樣本以124 μ]：檢定緩衝液稀釋，添加在 h疋、’爰衝液中之12 pL發色基質溶液（S-2366，Chromogen ix， Molndal，Sweden)及最終在檢定緩衝液中之12 α_凝血酶 洛液（人類 α_凝血酶，sigma Chemicai c〇.或 Hematologic Technol〇gles) ’且使樣本混合。最終檢定濃度為：測試物 140780.doc •87· 201002689 質 0.00068-133 μπιοΙ/Χ，S-23η ·2λ b 2366 0.30 mm〇i/L，α_凝血酶 0.020 NIHU/mL。栋用 a qμ 使用在37C培育40分鐘期間之線性吸光 增量來計算測試樣本相較於無抑制劑空白之抑制百分比。 根據對數濃度對於抑制百分比之曲線計算^。值，其對應

於造成凝企酶活性50%抑制之抑制劑濃度。 測試B 活化部分凝血活酶時間（ActWated partia丨Thr〇mb〇 plastin Time ’ APTT)之測定

Stago^i^之试劑pTT Aut〇mated $在彙集之正常人類 衿檬酸鹽血漿（citrated plasma)中測定APTT。向該血漿中 添加抑制劑（向90吣血漿中添加1〇吣抑制劑溶液）且與 APTT試劑培育3分鐘，隨後添加1〇〇吣氯化鈣溶液⑺〇25 M)，使用凝血分析器Kcl〇(Amelung)根據試劑製造商之說 明來測定APTT。 凝血時間以絕對值（秒）以及無抑制劑情況下之 APTT(APTTo)與有抑制劑情況下之ApTT(ApTTi)之比率表 不。將後者之比率（範圍丨_〇)對抑制劑濃度（對數轉化）繪 圖’並根據以下方程式擬合s形劑量-反應曲線： y=a/[l+(x/IC5〇)s] 其中·· a=最大範圍，亦即！ ； s=劑量-反應曲線之斜率； 且使凝血時間加倍之抑制劑濃度。用pc使用軟體程 式GraFit第3版處理循環，設定方程式等於：在〇處開始， 疋義終點-l(Erithacus軟體，Robin Leatherbarrow，Imperial College of Science，London, UK)。 140780.doc -88- 201002689 IC50APTT定義為人類血漿中使活化部分凝血活酶時間加 倍之抑制劑濃度。 結果 在如上文所述之測試A中測試實例之化合物且發現其展 現小於1 μΜ之IC5Q值。下表展示化合物之代表性選擇的 IC50 值：

實例號 測試A ICso(nM) 1 4 2 34 3 22 4 18 5 24 6 35 7 5.7 8 5.8 9 32 10 11 11 21 12 130 13 7.8 14 8.5 15 6.3 16 44 17 20 18 3.5 19 31 實例號 測試A ICso(nM) 20 28 21 25 22 740 23 193 24 140 25 160 26 150 27 140 28 120 29 13 30 660 31 9.7 32 170 33 100 34 160 35 70 36 94 37 16 38 43 實例號 測試A IC5〇(nM) 39 13 40 44 41 41 42 21 43 68 44 26 45 32 46 40 47 80 48 92 49 16 50 79 51 63 52 8.4 53 240 54 24 55 8.4 56 79 57 27 140780.doc -89-

Claims (1)

1. 201002689 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：

   其中： X為 N、Ο 或 NH ; 當X為Ο或NH時’ Y為CH2’其中X與γ經由單鍵連 接，或 當X為N時，Y為CH，其中X與γ經由雙鍵連接； R1為含有2、3或4個選自N、〇及s之雜原子的5員雜芳 基環，其中至少2個雜原子為N，〇或丨個雜原子為〇或8, # t言玄5貢雜芳基環在任何磁谖庖；破Λ、1 士： λ ~

   〇或

   G表示： R3 140780.doc 201002689

   其中： 1^為11、只、（^1.6烧基、〇2-6細基、〇2-6快基或〇3-6環燒 基’其中該C〗_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基及c3-6環烷基 各獨立地經〇、1、2、3、4或5個選自鹵素之取代基及 〇、1或2個選自〇H、側氧基（oxo)、氰基、NH2、NHCCw 烧基）、NWw烧基）2、Ci-4烧基、C3-6環烧基、C4.7環烯 基、環雜烷基、R5及R6之取代基取代； R5為苯基， 含有1、2或3個獨立地選自〇、S及n之雜原子的5或6員 雜芳族環， 含有1或2個獨立地選自〇、S&N之4、5或6員環雜烷基 環，或 含有1或2個獨立地選自〇、S&N之雜原子的與笨基稠 合之5或6員環雜烷基環， 其中該苯基、該雜芳族環、該環雜烷基環及該與苯基 稠合之環雜烷基環在任何碳環原子經〇、丨、2、3、4或$ 個獨立地選自C〇〇H、OH、鹵素、CF3、CHF2、CH2F\ 氰基、C〗·6烷基、R^S〇2R7之取代基取代； 烷氧基，其中該匕^烷氧基經〇、1、2、3、4 或5個齒素取代； R為C 1 _6烧基， 140780.doc 201002689 R4為 OH、0C(0)R7、0C(0)R8 或 NHR9 ; R8為苯基，其中該苯基經〇、1、2、3、4或5個獨立地 選自Ci_4烧基、C!_4烧氧基、氰基、F、CF3、CHF2及 CH2F之取代基取代； 或 C]-4烷基，其中該。！·4烷基經0、1、2或3個獨立地選自 曱基及乙基之取代基及0或1個選自苯基之取代基取代， 其中該苯基經0、1、2、3、4或5個獨立地選自Cw垸 基、Cw烷氧基、氰基、F、CF3、CHF2、CH2F及 〇C(0)R7之取代基取代； R9為Η、COOR7或S〇2R7，其中該R7經〇、1、2或3個獨 立地選自OH、鹵素、氰基、R6及C3-7環烷基之取代基取 代； Q為 〇、ch2或 s(o)n ; w為c或N ; η獨立地為〇、1或2 ; 各t獨立地為〇、1或2 ; u獨立地為0或1 ; R10為0、1、2、3、4或5個選自鹵素、OH、側氧基、 氰基、CK4烷基、C3_6環烷基、R5及R6之取代基，其中該 Ci-4烷基經〇或1個選自、nh2、nh(Ci.4烷基）或Nfw 烧基）2之取代基取代；及 R"為0、1、2、3、4或5個選自鹵素、OH、氰基、Cu 烧基、〇3_6環烷基、Rs及R6之取代基，其中該匸“烷基經 140780.doc 201002689 〇或1個選自R 代基取代； 、nh2、nh(cN4烧基）或N(Cl_4烷基）2之取 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。

   2.如請求項1之化合物，其中G為： 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 3.如請求項2之化合物，其中： R為含有2、3或4個選自N ' 〇及8之雜原子的5員雜芳 基環，其中至少2個雜原子為N’❹或丨個雜原子為〇或8; R為Η或鹵素； 以為匸^6烷基，CM環烷基，含有i、2或3個獨立地選 自〇、S及N之雜原子的5或6員雜芳族環， 燒基）、NKm烷基）2、c3環烷基、 代； 含有1或2個獨立地選自0、S&N之雜原子的4、5或6員 裱雜烷基環，或R12，其中該Ci_6烷基、該Gw環烷基、 4雜芳族環及該環雜烷基環經〇或i個選自NH2、NH(c" C3環烧基、R6或R12之取代基取 1或2個選自鹵素及…之 R12為苯基’其中該笨基經〇、1或2個 取代基取代；及 R4為 OH、0C(0)R7、〇c(〇)r84NH2 ; 140780.doc 201002689 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 4. 如請求項3之化合物，其中： R為四。坐； R2 為 Η、C1或 F ; R為C3·1環烷基、只”或^“烷基，其中該ci 6烷基經〇 或1個選自A環烷基、N(c^烷基）2、R%tRl2之取代基取 代；及 R4為 OH或 〇c(〇)R7 ; 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 5_ 士响求項3至4中任一項之化合物，其中： ，疋一氫吡唑或異噁唑啶中，亦即含有X及γ之環 二與广基共價結合之碳周圍的立體化學構型為(s)，g 經R及R4取代之碳周圍的立體化學構型為（r); t 或邊藥學上可接受之_肖斟地@址— 之κ ^ 切映異龍或該對映異構體 之百樂學上可接受之鹽。 姐

   或4藥學上可接受越 之醫藥學上可接受之鹽構體或該對映異構 如叫求項6之化合物，其中： 140780.doc 1 ·如請求項1之化合物，其中G為： 201002689 R1為含有2、3或4個選自N、〇及s之雜原子的5員雜芳 基環’其中至少2個雜原子為N，0或1個雜原子為〇或S ; R2為Η或鹵素； Q為Ο或CH2 ; 各t獨立地為0或1 ; R10為0、1或2個選自側氧基、Cm烷基、R5及R6之取 代基；及 R5為經0、1、2、3、4或5個獨立地選自C〇〇H、〇H、 鹵素、CF3、氰基、Cl_6烷基、R6及s〇2R7之取代基取代 的苯基； 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 8.如s青求項7之化合物，其中： R為四σ坐； R為Η、C1或F ;及 R1。為卜1或2個選自側氧基及Ci4烧基之取代基； 之接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 I西糸學上可接党之鹽。 9·如請求項1之化合物，其中G為：

   R10 或醫藥學上可接受之鹽或對映 之醫藥學i 、、構體或忒對映異構體 求予上可接党之鹽。 140780.doc 201002689 10 ·如請求項9之化合物，其中： Rl為含有2、3或4個選自Ν、〇及s之雜原子的5員雜芳 基環’其中至少2個雜原子為N ’ 〇或1個雜原子為〇或s ; R為Η或鹵素； R4為 ΟΗ、oc(o)r7、〇c(o)r8*Nh2 ; Q為ο或ch2 ; U獨立地為0或1 ; R10為0、1或2個選自c〗_4烧基、έ素及R6之取代基；及 R為0、1或2個遙自C!·4炫基、鹵素及r6之取代基； 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 11.如請求項1 0之化合物，其中：

   、1或2個選自CK4烷基、 〇CF3、〇CHFa〇CH2F之取代基；及 C1、och3、 C1、och3、 或該對映異構體 R為〇、1或2個選自c!-4烷基、 〇CF3、〇CHF2 及 〇ch2f 之取代基； 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。

   吡唑啶、二氫吡唑或異噁唑啶中，亦 中，與羰基共價結合之碳周圍的立體化 &物，其中： 亦即含有X及Y之環 化學構型為（S); 140780.doc 201002689 或醫藥學上可接受之 1次對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 13.如明求項3至12中任—項之化合物，其中X為蘭且γ為 CH2，其中X與γ經由單鍵連接； 或西藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 14_如請求項3至12中任-項之化合物，其中X為…為 CH2，其中X與γ經由單鍵連接； 或W某车上可接丈之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 15·如請求項3至12中任一項之化合物，其中χ為Νίγ為 CH ’其中X與γ經由雙鍵連接； 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 1 6.如请求項丨之化合物，其係選自： (5S)-iV-[5-氯·2-(1Η_四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-(4-氟苯 土）罗工基乙酸基]-4,5 -二氫-1H-d比唾-5-甲醯胺， (58)'#-[5-氣_2-(1仏四唑_卜基）苄基]-1-[(；2,3-二氟苯 基）（ik基）乙醯基]_4,5_二氫比。坐_5_曱醯胺， (5s)-l-[(2R)-3-第三丁氧基_2_羥基丙醯基]_#_[5_氯_2_ (1H_四唑-1·基）节基]_4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺， (5S)-#-[5-氣-2·(1Η-四唑_丨_基）苄基卜丨^^^二氟笨 基）Ok基）乙醯基]_4,5_二氫比唾_5_甲醯胺， (5S)I[5-氣-2_(1H_四。坐基）节基環戊 140780.doc 201002689 基-2 -經基乙酸基]-4，5 -二鼠-1Η -α比。坐-5 -甲酸胺’ (5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-1-[(2,4-二氟苯 基）（羥基）乙醯基]-4,5-二氫-1Η-吡唑-5-曱醯胺， (58)-#-[5-氯-2-(11^-四唑-1-基）苄基]-1-[(211)-2-羥基-2-(3 -甲基苯基）乙醯基]-4,5-二氫-1Η-吡唑-5 -曱醯胺， (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-5-曱基己醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺， (5S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2-氟苯基）（羥 基）乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5 -曱醯胺， (5S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基己 醯基]-4,5-二氫-1Η-°比峻-5-甲醯胺， (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-3-(1-曱基環丙基）丙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5 -甲醯胺， (5S)-iV-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(4-羥基-3,4-二 氫-2H-咣烯-4-基）羰基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺， (5 8)-#-[5-氣-2-(111-四唑-1-基）苄基]-1-[(211)-2-羥基-2-苯基乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺， (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-4,4-二曱基戊醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺， (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-環己 基-2-羥基乙醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲醯胺， (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-3-曱氧基-3-甲基丁醯基]-4,5-二氫-1H-吡唑-5-曱醯胺， (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-l-[(2R)-2-羥基-3- 140780.doc -9- 201002689 苯基丙酿基]-4,5 -二氫-1 Η- °比。坐-5 -曱酿胺， (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）节基μι (4曱基_D·白胺 酸基）-4,5-二氫-1Η-°比。坐-5-曱醯胺， (58)善[5-氣_2_(1Η-四嗤-1-基）苄基]小⑹尺)3 —環丙 基-2-經基丙醯基]-4,5 -二氫-1Η-°比唾-甲醯胺， (5S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]^ 羥基 _ 3,3 - 一曱基丁酿基]-4,5-·—風比唾_5_甲酸胺， (5S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]_1[(3_氰基苯基） (經基）乙醯基]-4,5-二氫-1Η-°比嗤_5_甲酿胺， (5S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]氟苯 基）-2-經基乙隨基]-4,5-二氫-1Η-»比唾_5 -甲醯胺， 乙酸[(lR)-2-[(5S)-5-[[5-氣-2-(四唑q基）苯基]曱基胺 甲酿基]-4,5-二氫。比嗤小基]小(4_氣笨基）_2_側氧基_乙 基]酯， 3 -甲基丁酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5 -氯-2-(1Η-四唾-1-基）苄 基]胺曱醯基}-4,5-二氫- lH-η比唑_ι_基]_丨_(4_氟笨基）_2_ 側氧基乙酯， 丁酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]胺曱 醯基}-4,5-二氫-1H-吡唑_；μ基]氟苯基）_2_側氧基乙 酯， 2_ 甲基丙酸（lR)_2-[(5S)-5-{[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄 基]胺甲酿基}-4,5_二氫_1H_吡唑_1_基l·1_(4_氟苯基）_2 側氧基乙酯， 戍酉夂（1R) 2 [(5S)-5-{[5_氯_2_(ih-四。坐-1-基）节基]胺甲 140780.doc -10- 201002689 酿基}-4,5-二氫-1H-。比唾小基]_H4德苯基）_2_側氧基乙 酉旨， 丙酸（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氯-2-(lH-四唾小基）节基]胺甲 酿基}-4,5-二氫-1Η-α比唾-i-基]_H4_氟苯基）_2_側氧基乙 酯， 笨甲酉义（lR)-2-[(5S)-5-{[5-氯四嗤小基）节基]胺 甲醯基Μ，5·二氫.口比唾]•基]小（4_氣苯基）_2_側氧基 乙酯， 3-(2,4-二曱基_6_(丙醯氧基）苯基）_3_曱基丁酸（r)-2_ ((S)-5-(5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基胺甲醯基）_4,5_二氫_ 1H-吼唾-1-基）_;u(4_氟苯基）_2_側氧基乙酯， (3 8)-7\^-[5-氯-2-(111-四'1坐-1-基）节基]_2-[(21^)_2-(4-氟苯 基）-2-羥基乙醯基]異。惡唑咬-3-甲醯胺， (3S)-2-(〇-第三丁基-D-絲胺醯基）-iV-[5-氣·2-(ΐΗ·四唑_ 1-基）苄基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）节基]·2-[(2,4-二 t* 苯 基）（羥基）乙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四0坐-1-基）节基]-2-[(2,3-二氟苯 基）（羥基）乙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (38)劣-[5-氯-2-(lH-四唑-1-基）苄基]-2-[(3,5-二氟苯 基）（羥基）乙醯基]異噁唑啶甲醯胺， (3s)-#-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）节基]-2-[(2-氟苯基）（羥 基）乙酿基]異〇惡咬咬-3 -甲醯胺， (38)4[5-氯-2-(1Η-四唾-1-基）节基]-2-[羥基（3_甲基苯 140780.doc • 11 - 201002689 基）乙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基己 醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-5-甲基己醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-2-[(2R)-3-第三丁氧基-2-羥基丙醯基]-7V-[5-氣-2-(1H-四唑-1-基）苄基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-環戊 基-2-羥基乙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-#-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-環己 基-2-羥基乙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3 8)-#-[5-氯-2-(111-四唑-1-基）苄基]-2-[(211)-2-羥基-3-(1-曱基環丙基）丙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-7V-[5-氣-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-3,3 -二曱基丁醯基]異噁唑啶-3-甲醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-4,4-二甲基戊醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-3-苯基丙醯基]異噁唑啶-3-甲醯胺， (3S)-#-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(3-氰基苯基） (羥基）乙醯基]異噁唑啶-3-曱醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-2- 140780.doc -12- 201002689 苯基乙醯基]吡唑啶-3-甲醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2-氟苯基）（羥 基）乙醯基]π比唑啶-3-甲醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2,4-二氟苯基） (羥基）乙醯基]吡唑啶-3-曱醯胺， (3S)-iV-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）节基]-2-[(2R)-2-(4-氟苯 基）-2-羥基乙醯基]吡唑啶-3 -甲醯胺， (38)-#-[5-氣-2-(111-四唑-1-基）苄基]-2-[(4-羥基-3,4-二 氫-2H-咣烯-4-基）羰基]。比唑啶-3-甲醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-4,4-二曱基戊醯基]。比唑啶-3-曱醯胺， (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-環己 基-2-羥基乙醯基]吡唑啶-3-甲醯胺， (3 8)-#-[5-氯-2-(111-四唑-1-基）苄基]-2-[(211)-2-羥基-3-苯基丙醯基]吡唑啶-3 -曱醯胺，或 (3S)-7V-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苄基]-2-[(2R)-2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]吡唑啶-3-曱醯胺； 或醫藥學上可接受之鹽或對映異構體或該對映異構體 之醫藥學上可接受之鹽。 1 7. —種醫藥調配物，其包含如請求項1至1 6中任一項之式 (I)化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或 稀釋劑混合。 1 8·如請求項1至1 6中任一項之式（I)化合物，其係用於療法 中〇 140780.doc -13· 201002689 19. 20. 21.22. 23. 24. 25. 士。月求項1至16中任一項之式（I)化合物 血劑療法中。 其係用於抗凝 如Μ求項1至16中任_馆夕士…π八从 ^ 項之式⑴化合物，其係用於治療 旋血每抑制有益之病狀。 :请求項1至16中任-項之式⑴化合物’其係用於治療 及預防血栓栓塞（thr〇mb〇emb〇iic)病症。 ’、 :種如請求項咖中任一項之式⑴化合物之用途，其 係用於製造用以治療凝血酶抑制有益之病狀的藥物。 :種如請求項i至16中任_項.之式⑴化合物之用途其 係用於製造用以治療及預防血栓栓塞病症的藥物。 一種治療凝血酶抑制有益之病狀的方法，該方法包含向 罹患或易患該病狀之人投與治療有效量之如 3 ° 崎 1 s 1 6中任一項之化合物。 一種治療及預防血栓栓塞病症之方法，該方法 心s易心血栓病（thrcmb〇philia)病狀之人投與治療有 里之如請求項1至1 6中任一項之化合物。 、 140780.doc •14· 201002689 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： G

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