MX2010008050A - Peptidos y analogos de peptidos protectores de los tejidos para evitar y tratar padecimientos y desordenes asociados con daño de los tejidos. - Google Patents

Peptidos y analogos de peptidos protectores de los tejidos para evitar y tratar padecimientos y desordenes asociados con daño de los tejidos.

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MX2010008050A
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Araim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

La presente invención proporciona péptidos y análogos de péptidos que tienen actividades protectoras de los tejidos mientras que tienen poco o ningún efecto hematopoyético potencialmente indeseable. Los péptidos y análogos de péptidos son útiles para evitar y tratar una variedad de padecimientos y desórdenes asociados con daño de los tejidos.

Description

TIDOS Y ANALOGOS DE PEPTIDOS PROTECTORES DE LOS EVITAR Y TRATAR PADECIMIENTOS Y DESÓRDENES ASOCI DAÑO DE LOS TEJIDOS 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona péptidos y análogos de ctores de los tejidos para prevenir o tr imiento o desorden asociado con el daño de los l daño un efecto, o un síntoma del mismo, inc no limitado a, cáncer, inflamación, y exposic e tóxico. En particular, la invención pro dos y análogos de péptidos protectores de los comparten secuencias de consenso con fragme dos del receptor de citocina Tipo I que tiene n efecto hematopoyético potencialmente indeseabl dos de longitud completa.
Estos péptidos también incluyen fragmentos, Adicionalmente, la presente invención pr siciones farmacéuticas que comprenden un pépt dor, excipiente o diluente farmacéuticamente el tratamiento de un padecimiento o desorden l daño de los tejidos; o el daño, un efecto o u mismo, incluyendo, pero no limitado a, mación y exposición a un agente tóxico, en un s idad del mismo. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN.
El daño de los tejidos puede ser causado por un ntiva de tejidos debido a lesiones is áticas, tóxicas, o inflamatorias en las cu as dentro del tejido se destruyen por apo sis. El daño de los tejidos puede ocurrir en u ondiciones y padecimientos agudos y crónicos. El ocurre el daño de los tejidos es mediado po es et al., 2004, Proc. Nati. Acad. Sc 1 ) : 14907-12 ) . Aunque se tiene como hipótesis qu proporcionar respuestas compensatorias que sir ar el ambiente celular hipóxico y modular l ar programada causada por el estrés . metabó ismo molecular subyacente aún se debe menté .
Con base en esta observación, los investigad rado el uso de la EPO en diversas indicaciones, ío, los investigadores han explorado el uso d un tratamiento potencial para cánceres, basad vación de que la EPO utilizada para tratar la a ntes de oncología no sólo rectificó la anemia én dio como resultado una mejora del biene nte de oncología (vea Patente Norteamerican ,525 y Blau C.A., 2007, Stem Cells 25(8):209 s tejidos sufre de serias desventajas debido a s opoyético. En particular con la dosificación como se visualizaría en las indicaciones ta r e inflamación, las frecuentes aplicaciones éuticas de EPO pueden incrementar significativa ocrito de un sujeto, lo cual puede con tensión, convulsiones, y trombosis vascular.
Además, con respecto al cáncer, no se ha lo cial de la EPO como un terapéutico. Se ha det varios tipos de cánceres, tales como los cán expresan y tienden a sobre-expresar recept opoyetina. Esto ha conducido a preocupaciones a el uso terapéutico de. la EPO para tratar ciría a un crecimiento adicional del tumor, o regresión del desarrollo del tumor (vea Bla , y Solicitud de Patente Norteamericana Adicionalmente, la proteina EPO humana madura ína de 165 aminoácidos que tiene un peso mole imadamente 30.4 kDa medido mediante espectros La proteina recombinante se puede producir en vario de hámster Chino en un proceso caro y siva que está altamente regulado. Además, la EPO enar bajo condiciones rigurosas para mant idad. Dadas estas limitaciones, la EPO no dato ideal para encargarse de las emergencias como la liberación de un agente tóxico ción o un agente químico, ya sea a travé ente industrial o un acto de terrorismo o gu riria la rápida producción en masa del terapéut plia distribución.
Consecuentemente, existe una necesidad por tra ctores de los tejidos que tengan poco o ningú nálogos de péptidos protectores de los tej arten secuencias de consenso con porciones de receptor de citocina Tipo I y EPO. En lidades, un péptido aislado o un análogo del rende una secuencia de aminoácidos de 9 a 29 res enta una secuencia molecular recurrente estruc eo, seleccionada de (1) dos aminoácidos nega ados y (2) un aminoácido positivamente carga oácido negativamente cargado. Los aminoácidos núcleo están flanqueados por 7 a 27 aminoácidos ribe aqui . En ciertas modalidades, los am ados del núcleo están inmediatamente adyacentes iertas modalidades, los aminoácidos cargados se 1 a 5 aminoácidos o por un solo aminoácido polar.
En ciertos aspectos, la invención proporciona ados y análogos de péptidos que tienen al m células mamíferas receptivas y sus células asoci os, y los órganos. En modalidades relaciona siciones son para la administración a un s sidad de las mismas.
En otros aspectos, los péptidos aislados y los éptidos de la invención también tienen poca o idad eritropoyética, por ejemplo no in ificativamente la hemoglobina o el hematocrit o, o más generalmente tienen poca o ninguna opoyética, por ejemplo no incrementan significa componentes celulares de la sangre tales como la oides, linfoides, y mieloides. En mo ificas, los péptidos aislados y los análogos de n poca o ninguna actividad seleccionada d ctiva (por ejemplo, vasoconstricción) , hiper-a laquetas, actividades pro-coagulantes, y estimul tejidos. En otros aspectos, la presente i rciona métodos para utilizar un péptido aisla go del péptido aqui descrito para la preparació sición farmacéutica para la protección contra o nción de una lesión del tejido receptivo, uración de, o para el rejuvenecimiento del tivo o de la función del tejido receptivo en u ecesidad de la misma. En un aspecto particu as mamiferas receptivas y sus células asocia os, o los órganos son distantes a la vascula d de una barrera estrecha de células endoteli aspecto particular, las células, tejidos, ó partes corporales se aislan de un cuerpo como aquellas pretendidas para trasplante. En tos de la invención, el tejido excitable es te ma nervioso central, tejido del sistema cantidad efectiva de un péptido.
En ciertas modalidades, la invención se refie os para modular la actividad de un mediador de respuesta del cuerpo a los agentes tóxicos amación. En particular, la invención se refiere ctividad de un mediador inflamatorio. Preferi péptidos de la invención actual son capaces de fectos de uno o más mediadores inflamatorios.
En otra modalidad, la invención se refiere a lo detener el crecimiento de una célula, que c actar una célula en necesidad de detenc miento con una cantidad efectiva de un péptido.
En otra modalidad, la invención se refiere a lo causar la muerte de una célula neoplástica o d comprende contactar una célula neoplástica o d na cantidad efectiva de un péptido. darios asociados con la quimioterapia o terapia incluyen caquexia, bajo conteo s a, diarrea, lesiones orales, y alopecia.
En otra modalidad, la invención se refiere a los tratar o prevenir el cáncer o el pad ástico en un paciente, que comprenden conta a neoplástica o de cáncer con una cantidad efe ptido .
En otra modalidad, la invención se refiere a los tratar o prevenir el cáncer o el pad ástico en un paciente, que comprenden administ nte en necesidad de tal ' tratamiento o preven dad efectiva de un péptido.
En ciertas modalidades, la invención se refier péptido para la preparación de una co céutica para la prevención, tratamiento, me las alergias y los padecimientos alérgic imientos reumáticos, y las lesiones relacionad tes .
En otra modalidad, la invención se refiere a los tratar, prevenir, mejorar o manejar los efect ición a un agente tóxico en una persona en neces miento. Entre los agentes tóxicos considerados e es biológicos, químicos y radioactivos.
En ciertas modalidades, la invención también se siciones farmacéuticas que comprenden los dos anteriormente mencionados para la administ jeto en necesidad de las mismas. En aspectos es uerdo con esta modalidad, la composición farmacé nvención comprende además un portador farmacéu able. Tales composiciones farmacéuticas se lar para la administración oral, intranasal, oc BREVIATURAS Como se utiliza aquí, las abreviaturas ácidos enantioméricos L genéticamente codi ncionales y son como sigue: Aminoácido Símbolo de Una Abreviatura Letra Común Alanina A Arginina R Asparagina N Ácido aspártico D Cisteína C Glutamina Q Ácido Glutámico E Glicina G Histidina H Isoleucina I Leucina L Lisina K erminología .
A menos que se defina lo contrario, todos los cos y científicos utilizados aqui tienen el si mente entendido por una persona experta en el a ual pertenece esta invención. Como se utiliza a entes términos tienen los significados atri a menos que se especifique lo contrario. (i) Como se utiliza aqui, el término "aproxim o se utiliza en conjunción con un número, se r uier número dentro de 1, 5, 10, 15 o 20% de ido . (ii) El término "administrado en conjunción co xto de los métodos de la invención, istrar un compuesto antes de, al mismo tiempo posterioridad al inicio de un padecimiento, des ción . s, soya, nueces, pescado, marisco, trigo) , as, pólenes, y humo. (iv) El término "padecimiento alérgico" se refi ición o padecimiento causado por o referent ia. Los padecimientos alérgicos incluyen, per an a, asma, padecimientos de hipersensibil n, rinitis, rinosinusitis , eccema atópico, d contacto, con untivitis alérgica (intermi istente) , conjuntivitis vernal (fiebre del toconj untivitis atópica, conjuntivitis papilar as (urticaria) , angioedema, neumoniti sensibilidad, bronquitis eosinofilica, va litis por hipersensibilidad, vasculitis aso uerpo citoplásmico anti-neutrófilos lomatosis de Wegner, vasculitis de Churg ngiitis microscópica, arteritis temporal, pad cijones, dolor abdominal, vómito y/o baja ial . (vi) El término "alergia" se refiere a un e sensibilidad inducida por la exposición a un cular (alérgeno) dando como resultado re ológicas negativas sobre las subsiguientes expos (vii) El término "aminoácido" o cualquier refe minoácido especifico pretende incluir los ami ogénicos existentes de manera natural asi como aminoácidos no existentes de manera natural ta análogos de aminoácidos. Aquellos expertos en an que esta definición incluye, a menos que ificamente lo contrario, aminoácidos (L) prote entes de manera natural, sus isómeros (D) ácidos químicamente modificados, incluyendo los inoácidos tales como penicilamina ( 3-mercapto-D tución. De esta manera, por ejemplo, los equiva ácidos pueden incluir aminoácidos que icaciones o sustituciones de la cadena latera én incluyen ácidos orgánicos relacionados, ares. , El término "aminoácido" pretende incl alentes de aminoácidos. El término "residuos" s a los aminoácidos como a los equivale ácidos. Los aminoácidos también se pueden clasi siguientes grupos como es comúnmente conocido en ácido = Asp, Glu; (2) básico = Lys, Arg, His; (hidrofóbico) = Cys, Ala, Val, Leu, lie, Pro, Gly, Tyr; y (4) polar no cargado = Asn, Gln, S polar se puede subdividir en: fuertemente hidr Val, Leu, lie, Met, Phe; y moderadamente hidro Pro, Cys, Tyr, Trp. En una manera alterna torio de aminoácidos se puede agrupar como (1) ados de ellos (tales como bacterias, virus, h as) que causan el padecimiento en o que dañan a les, o plantas, o que causan el deterioro íales. Estos agentes biológicos son ubicuos aleza y se pueden diseñar u optimizar para el u a o el terrorismo (bioterrorismo) . Estos gicos pueden consistir de priones, organismos {bacterias y hongos), y algunos eu lulares y multicelulares (es decir, parásit cular, los agentes biológicos (identificados e común, nombre biológico y el código de letr encia Estándar de la OTAN, donde esté disponible ir, pero no se limitan a, agentes idioides mycosis, OC, Coccidioides p dioides immitis) , agentes bacterianos (ántrax ( ación, gastrointestinal) (Bacillus anthracis, N eria monocytogenes, TQ) ) , agentes cia acosis "Fiebre de Loro" (Chlamydophilia psitti es rickettsiales (fiebre manchada de las as (Rickettsia rickettsii, RI y UY) , fiebre Q ( tti, OU, N (tipo húmedo) , y NT (tipo seco) ) o (Rickettsia prowazekii, YE) , tifus murino (Ri , AV) ) , agentes virales (fiebre amarilla (A virdae, OJ, UT, y LU) , fiebre del Valle Ri ovirus bunyaviridae, FA) , alfavirus (por alitis equina del este (ZX) , encefalitis eq , encefalitis equina Venezolana (NU, TD, y FX) ) , Encefalitis B Japonesa (AN) , Herpesvirus cerco irus de Herpes B) , Virus de Fiebre Hemorrágica , fiebre hemorrágica viral (Filoviridae (v rg y ébola) y Arenaviridae (Lassa y Machupo) ) , la de mono, virus de influenza 1918 reconstruid enza aviar, virus de lengua azul, virus de vi io, virus clásico de fiebre de cerdo, virus d a, virus de viruela de cabra, virus de padecim iel grumosa, virus de fiebre catarral malign tico de alcelafina tipo 1), virus Menangle, V imiento de New Castle, Virus pestes des petits pequeños rumiantes, virus de la rabia, virus a, virus de viruela de ovejas, virus de pad ular de cerdo, virus de somatitis vesicular) , na botulinica (Clostridium, X y XR) , ricina nis,W y WA) , Enterotoxina B de estafilococo (U oxina (envenenamiento paralitico por mariscos tetrodotoxina (PP) f conotoxinas, toxina éps ridium perfringens, micotoxinas de tricoteceno shigatoxina) , y simuants (molasis residiu lus globigii (BG, BS, y U) , Serratia marescens ( trófica, Shigella (Y), SEB (UC) , y mic etoxiescirpenol , micoides Cowdria rum lasma capricolum M.F38/ . Mycoides capri, M deSf abrina. Los agentes biológicos se pueden a los humanos (por ejemplo, la pequeña viruela, bola, el virus de influenza 1918 reconstruido, era) , contra los animales tales como gana ío, virus Africano de enfermedad del caball ano de fiebre de cerdo, fiebre aftosa, etc a ambos (virus de encefalitis equina de era) . Además, aun los agentes biológicos no n presentar una amenaza dado que se pueden re una mayor letalidad para el uso como una arma bi sta manera, incluso los virus responsables iado común pueden presentar un riesgo. (ix) El término "cáncer" como se utiliza aqui se ológicos/cle la sangre, musculo-esqueléticos/de o, respiratorios, y de mama. Ejemplos adicionale res o desórdenes neoplásticos incluyen, pero an a, aquellos del cerebro (astrocitoma, glio a) , médula espinal, glándula pituitaria, mama ( matorios, Pre-invasivos, de Infiltración, Pade aget, Cáncer de Mama Recurrente y etastático) cimiento de Hodgkin, Leucemia, Mieloma M rna) , cáncer del nodo linfático, Pulmón (Adenoca as en Avena, Célula no pequeña, Célula Pequeña osa, Mesotelioma) , piel (melanoma, célula basal osa, Sarcoma de Kaposis) , Cáncer Óseo (Sarcoma d sarcoma, Condrosarcoma ) , cabeza y cuello ( geos, faríngeos (cavidad nasal & cavidad del sen fágicos) , oral (cánceres de mandíbula, glándula nta, tiroides, lengua, y de amígdala) , ojo, gine denes, vea Fishman et al., 1985, Medicine, 2a E ncott Co . , Filadelfia) : Leucemia: leucemia mia linfocitica aguda, leucemia mielocitica oleucemia monocitica, mieloblástica, promiel monocitica, leucemia crónica, leucemia mié ca (granulocitica) , leucemia linfocitica itemia vera, Carcinoma gástrico, Linfoma (ma no) : padecimiento de Hodgkin, padecimiento in, Mieloma Múltiple, macroglobulinemia de Wald imiento de cadena pesada, Sarcomas de tumores s nomas : fibrosarcoma, mixosarcoma, lipo osarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angio eliosarcoma, linfangio ngioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, , leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma d r pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, c no, tumor testicular, carcinoma pulmonar, nar de células pequeñas, adenocarcinoma pul as no pequeñas, carcinoma de vejiga, lial, glioma, glioma maligno, glioblastoma, citicos multiformes, meduloblastoma, craniofa imoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma dendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblas oblastoma . (x) El término "agente químico" como se utiliza re a las sustancias químicas que causan muert o a las personas o animales. Al grado que e co se ha optimizado para ser entregado ut iones o un dispositivo de dispersión, el agen química. En general, los agentes químicos u armas se pueden clasificar por su método de ac agentes de sangre, agentes de ampollas o amp nilcloroarsina) , Clark II (difenilcianoars ro (cloruro de cianógeno (CK) , cianuro de , etc. ) . Los compuestos de arsina causan vascular que conduce a la falla renal. Los comp ro previenen que las células utilicen el oxige as recurren entonces a la respiración anaerobica exceso de ácido láctico conduciendo a la ólica. Las victimas de los agentes de sangr ir síntomas que incluyen, pero no se limitan a, cabeza, mareos, náuseas, vómito, irritación as, disnea, conciencia deteriorada, coma, conv tmias taqui- y bradi-, hipotensión, ovascular, y acianosis.
(A) Los "agentes neurotóxicos" se refieren a es químicos que desactivan la acetilcolinestera a . El incremento resultante de la acetilco S- [2- (dietilamino) etil] fosfonotioato) , VG (0,0-ietilamino) etil ] fosforotioato) , VM (O-e ilamino) etil]metilfosfonotioato) , etil ropiletilfosfonofluoridato, GE) , EDMP propilaminoetilmetilfosfonato) , DF (difluor. fosfonilo) , Agentes de Novichok, GV (fluoru tilamino) etil] -N, -dimetilfosfonamidico ) , Gd 2 , es Tammelin, fluorofosfocolinas , fosfotiocolatos ticidas ( fenotiazinas, organofosfatos (d ión, paratión, fentión, amidón, paraoxón, clor x, pirofosfato, TOCP) ) . Las victimas de los tóxicos pueden exhibir síntomas que incluyen, pe an a, bradicardia, miosis, salivación excesiva, ea, micción involuntaria, fasciculación del isis fláccida despolarizadora inicial, desca y convulsiones, síndrome intermedio, inhibici -cloroetiltio) -n-butano, 1, 5-bis (2-cloroeti no, 2-Cloroetilclorometilsulfuro, etil) sulfuro (HD) , Bis (2-cloroetiltio) metano, etiltiometil ) éter, Bis (2-cloroetiltioetil) éter, etilsulfuro y combinaciones de los mismos (HT, H zas de nitrógeno (Bis (2-cloroetil ) etilamina -cloroetil ) metilamina (HN2), Tris { 2-cloroet , clorhidrato de 2-cloro-N- (2-cloro etanamina-N-óxido, ciclofosfamida, clora stina, melfalan) , lewisitas (2-Clorovinildiclor -clorovinil ) cloroarsina, Tris (2-clorovinil ro ( 2-clorovinil ) arsina) , etildiclor dicloroarsina, fenildicloroarsina, y oxima de oroformoxima ) . Las victimas de los agentes de n exhibir síntomas que incluyen, pero no se li ma, edema, necrosis y ampollas, mela to más pronunciado sobre el sistema respirator resultado que el sistema respiratorio sea inund ima se asfixie. Los agentes químicos dentro goria incluyen, pero no se limitan a, leina, Bis (clorometil) éter , cloro, Clor sfogeno, clorosulfato de metilo, cloruro e uro de hidrógeno, óxidos de nitrógeno, y fosg imas de los agentes pulmonares pueden exhibir incluyen, pero no se limitan a, sensaciones de s, nasofaringe, orofaringe) , lagrimeo profuso, e de tos, disnea, odinofagia, conjuntivitis, al, edema/lesión naso-orofaringea, iratoria debido a la inflamación de las es icas, secreciones, y/o laringoespasmos , iratorios agudos, y síndrome reactivo de disfu ias respiratorias.
Cloracetofenona (CN) , cloroformato de clo zoxazepina (CR) , yodoacetato de etilo, bencilideno malonitrilo (CS) , cloroform orometilo, y bromuro de xililo. Agentes incap onales incluyen, pero no se limitan a, beneila clidinilo (psicodélico; BZ) , ácido ci litico) , difenilcloroarsina (que genera estornu ilcianoarsina (DC), K0L0K0L-1 (derivado de fe a estramonio, Hellborne, Belladona, Hyoscyamus es (dietilamida de ácido lisérgico (LSD-25) ) , rihuana (DMHP) , anfetaminas, cocaína, cafeína, cnina, metrazol, barbitúricos (metohexital ) , psicóticos (haloperidol ) , benzodiazepinas , cogé ñilo, silocibina, ibogaína, harmina, ectasi ina, escopolamina, oxibutinina, ditropano, minas anti-colinérgicas , benactizina, y calmante uoruro de boro, bisulfuro de carbono, cloro, de etileno, flúor, formaldehido, bromuro de h ro de hidrógeno, cianuro de hidrógeno, flu geno, sulfuro de hidrógeno, ácido nítrico, oruro fosforoso, dióxido de azufre, ácido s fluoruro de tungsteno, cianohidrin acetona, a otrilo, alcohol alílico, alil amina, clorocarb , tribromuro de boro, monóxido de carbono, su nilo, cloroacetona, cloroacetilnitrilo, ácid nico, dicetona, 1,2-dimetil hidrazina, dibr no, seleniuro de hidrógeno, cloruro de sulfonil ro de metilo, cloroformato de metilo, metil clo hidrazina, isocianato de metilo, metil me do de nitrógeno, fosfina, oxicloruro f fluoruro fosforoso, hexafluoruro de fluoruro de silicona, stiloina, trióxido de formato de etilo, clorotioformato de etilo, fosfonotioico, dicloruro etil fosfónico, etil lorociclopentadieno, yoduro de hidrógeno, pent hierro, cloroformato de isobutilo, clorofor opilo, isocianato de isopropilo, cloroformat o, isocianato de n-butilo, óxido nítrico, clo -propilo, paratión, perclorometil mercaptano, i ec-butilo, isocianato de ter-butilo, tetraeti osfato de tetraetilo, tetra metil plom cianato de tolueno, y 2 , 6-diisocianato de toluen (xi) Como se utiliza aquí, una "cantidad ye aquella cantidad de un péptido suficie ar cualquier padecimiento o desorden asociado de los tejidos o el daño, efectos, o síntomas d riblemente para inhibir, suprimir, o moderar los áreos de la respuesta del cuerpo al padeci (xii) Como se utiliza aquí, "actividad eritro fica cualquier incremento significativo en los emoglobina o hematocrito en un sujeto. "Poca o idad eritropoyética" significa que un nivel inc a hemoglobina o hematocrito de un sujeto r rios aceptados en el arte como un i iciente para causar un efecto adverso en un vidad eritropoyética significativamente incr fica que la diferencia en el nivel de la hemog ocrito de un sujeto comparada a un control r rios aceptados en el arte como una d ficativa, la cual puede, ínter alia, increm bilidad de hipertensión, convulsiones, y lar . (xiii) "Tejido excitable" significa el tej ene células excitables. Las células excitab able incluye, pero no se limita a, tejidos n s como tejido del sistema nervioso periférico a) y del sistema nervioso central (cerebro al); tejido cardiovascular tal como las cél zón y los nervios asociados; y tejido glandular áncreas donde los canales de calcio de tipo T j intersecciones de espacios célula a célula parti ecreción de insulina. Una lista ejemplar d able incluye órganos y tejidos que incluyen lo esquelético, músculo liso, músculo cardiaco ma nervioso central, médula espinal, cerebro, ma olfatorio, sistema auditivo, etcétera. (xiv) El término "actividad hematopoyética" uier incremento significativo en los co ares de la sangre tales como las células er ides, y mieloides. Además, la actividad hemat nie potencial de tal una célula. La progenie de a no puede ser idéntica a la célula p fectada con la molécula de ácido nucleico iones o influencias ambientales que pueden oc generaciones subsiguientes o a la integració ula de ácido nucleico dentro del genoma de l dera . (xvi) El término "condiciones inflamatorias" za aqui se refiere a varios traumas o padecimie mecánicamente o químicamente inducidos, que t nente inflamatorio. El término incluye condici lugar a inflamación en uno o más órganos o yendo, pero no limitado a, cerebro, médula o conjuntivo, corazón, pulmón, riñon, tracto eas, ojos y próstata. Ejemplos no limitativos ciones incluyen, pero no se limitan a, ape ingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, to tis, uretritis, vaginitis, vulvitis, asma ematoso sistémico, miastenia grave, tendonitis, quitis crónica, pancreatitis, osteomielitis, atoide y psoriática) , glumeronefritis , neuritis ritis temporal, encefalitis, meningitis, sversa, dermatomiositis , polimiositis , tizante, hepatitis, entercolitis necr imiento inflamatorio pélvico, padecimiento inf intestino (colitis ulcerativa, padecimiento d is, y enteritis) , proctitis, vasculitis, lar, reestenosis, hipotensión, diabetes imiento de Kawasaki, padecimiento de Decum, pad nar obstructivo crónico, psoriasis, arteros rodermia, síndrome de Sjogren, padecimiento d ntivo mixto, rosácea, úlceras gástricas, teral difusa) , granuloma anular, síndrome del able, gastroenteritis, padecimiento de Grave, e ple, contractura de Dupuytren, padecimientos de jerto (incluyendo padecimiento de injerto contr chazo de aloinjerto) , por ejemplo rechazo de in rechazo de trasplante de órgano sólido, re lante de médula ósea, dermatosis infl ogias cutáneas virales tales como aquellas deri del papiloma humano, VIH, o infección RLV, bac ideas y/u otras patologías cutáneas parasitaria matoso cutáneo, y padecimiento Hiper IgG4. A ición inflamatoria" puede referirse a la inflama ta de las condiciones isquémicas o no is yendo pero no limitado a, trauma directo, con ias y padecimientos alérgicos, padecimiento itis de infancia, artritis reumatoide, sín tter) , lesiones por tensión repetitiva (padecimi a acumulativo, distonia focal, síndrome de l, síndrome de intersección, síndrome de tica al reflejo, tenosinovitis estenosante (sín ain, dedo índice/dedo pulgar) , síndrome de ica, tendonitis, tenosinovitis, síndrome de l, padecimiento de Raynaud, ganglio, pulgar de tis, etcétera) , infecciones incluyendo ideas y bacterianas. La "condición inflamatori guda o crónica. (xvii) Un péptido "aislado" o "purificad ncialmente libre de material celular u otras minantes de la célula o la fuente del tejido de eriva la proteína o el péptido, o sustancialmen ecursores químicos u otros productos químicos c tiza químicamente. El lenguaje "sustancialmente binante, preferiblemente también está sustan de medio de cultivo, es decir, el medio de senta menos que aproximadamente 20%, 10%, o en de la preparación de proteina. Cuando el pé ce mediante síntesis química, preferiblemen ncialmente libre de precursores químicos cos, es decir, se separa de los precursores qu químicos que están involucrados en la síntes ína. Consecuentemente tales preparaciones de n menos que aproximadamente 30%, 20%, 10%, ) de compuestos o precursores químicos aparte de nterés. En una modalidad preferida, los péptid ción se aislan o se purifican. (xviii) Una molécula de ácido nucleico "aislada ula que se separa de otras moléculas de ácido están presentes en la fuente natural de la mol (xix) Como se utiliza aquí, el término "manejo" rovisión de uno o más efectos secundarios benéf aciente deriva de un péptido que, en una modal sa el daño, los efectos o los síntomas imiento o desorden asociado con el daño de los iertas modalidades, a un paciente se admin do para "manejar" los síntomas de un padeci den asociado con el daño de los tejidos a nir la progresión o el empeoramiento de los sínt (xx) Los términos "modular", "modulaciones" y fieren a la habilidad de un compuesto para incr nuir la función y/o la expresión de los mediador esta del cuerpo a un padecimiento o desorden l daño de los tejidos, incluyendo la transcripci idad reguladora y/o el enlace a la prote ación, como se describe aquí, incluye la inhibi ulación, disminuye, previene, inhibe, ret ación, desactiva, desensibiliza, o regula d ndenté la transducción de la señal. La habilid do particular útil en el método de la invenció inhibir la función de un mediador se puede demo nsayo bioquímico, por ejemplo un ensayo de en o basado en células, por ejemplo un en fección transitoria, o un ensayo in vivo, por ej o animal de lesión neuronal, cáncer, inflam n por químicos o radiación tal como un modelo d o . (xxi) Como se utiliza aquí con referencia ctura dentro de un péptido, el término s ular recurrente" se refiere ya sea a un con ácidos consecutivos dentro de la secue ácidos de la cadena del péptido y/o a un con (xxii) Como se utiliza aquí, los términos " péptido" y "proteína" se utilizan de cambiable y en su sentido más amplio se refier ncias de aminoácidos constreñidas (es decir, qu elemento de estructura como, por ejemplo, la inoácidos que inician una lámina ß u hoja pleg jemplo, en ciclo por la presencia de residuos Cy isulfuro) o no constreñidas (por ejemplo, linea as modalidades, el péptido de la invención con que 30 aminoácidos. Sin embargo, tras gación de la presente, el artesano experto r o es la longitud de un péptido particular idad para enlazar un complejo del receptor prot ejidos y/o competir con el enlace de un péptido lo que distingue los péptidos útiles en el méto ción actual. Los términos "péptido", "polipép (xxiii) El término "prevenir los daños, ef rnas de un padecimiento o desorden asociado con os tejidos" significa retrasar el inicio, im eso, impedir la aparición, la protección contra, minar el surgimiento, o reducir la incidencia, , efectos o síntomas. El uso del término "preven fica que implica que todos los pacientes ción de pacientes administrados con una ntiva nunca serán afectados por o desarrollarán spuesta al padecimiento o desorden asociado con s tejidos que se tiene como objetivo para la pre más bien que la población de pacientes exhi ción en el daño, los efectos, o los sínto imiento o desorden. Por ejemplo, muchas vacuna ripe no son 100% efectivas en prevenir la íos administrados con la vacuna. Uno experto en iduos que viven en la vecindad de inst cas, nucleares, o de fabricación, o individ za de ataque militar o terrorista) . (xxiv) Como se utiliza aquí, una lácticamente efectiva" se refiere a aquella can éptido suficiente para dar como resultado la pr daño, los efectos o los síntomas que resulta imiento o desorden asociado con el daño de los antidad profilácticamente efectiva puede referi dad de un péptido suficiente para prevenir el d os o los síntomas que resultan de un padeci den asociado con el daño de los tejidos. Ade dad profilácticamente efectiva con respecto e profiláctico significa aquella cantidad de es láctico en combinación con un péptido que propor icio profiláctico en la prevención del daño, los nas de los tumores cancerosos, y generalm es benignos y no progresivos. Los neoplasmas, no se limitan a lunares, fibromas uterinos, deos, adenomas adrenocorticales, adenomas pituit omas . (xxvi) El término "agente de radiación" como se significa cualquier material radiactivo que pue ñar a un sujeto, y que se pueda utilizar para c ación en una ciudad o una nación. La exposic e de radiación puede ocurrir a través mentación de un arma (bomba nuclear (fisión, oñes, fisión fomentada, o bombas saladas), cor enen uranio agotado) , dispositivo terrorista ") , o lluvia radiactiva que resulta de la deton rma nuclear o de la falla de una planta nucl es radiactivos pueden incluir, pero no se li oso central, cardiovascular, piel y/o a los ductivos, síndrome de radiación aguda, sin ción crónica, y síndrome de radiación cutá ome de radiación aguda generalmente resulta de de radiación al cuerpo de un sujeto ocurrien periodo de tiempo. El síndrome tiene u sible que inicia con una sensación de náusea, a y afección general, depresión del ológico, pérdida de pelo, sangrado incontrolabl la piel, ríñones) , diarrea masiva, delirio, e. El síndrome de radiación cutánea es un su índrome de radiación aguda y se refiere a los ef radiaciones sobre la piel, los cuales incluyen, imitan a, inflamación, eritema, descamación a, pérdida de pelo, formación de ecimiento, ulceración, daño a las glándulas se mano . (xxviii) Como se utiliza aquí, el término ados con neoplasmas o cánceres" se refiere omes que resultan de la acción directa de los t s del "efecto masivo" (compresión de órganos o al tumor) o "tumores funcionales" (sobreprodu nas por el órgano afligido con el tumor) omes incluyen, pero no se limitan a, sín ith-Wiedmann, síndrome SBLA, síndrome de Li- ome de Poliposis Adenomatosa Familiar er) , Cáncer Hereditario Colorrectal no P ome Turcot, síndrome Cowden, síndrome Carne omes de Neoplasia Endocrina Múltiple (Wermer e (MEN-2a, MEN-2b) , síndrome Von Hipple-Lindau, ushing, síndrome de Addison, síndrome Verner ome Zollinger-Ellison, síndrome WDHA, eoplástica, síndrome Sweets, síndrome Birt-H ome del carcinoma nevoide basocelular, ular Basaloide Generalizado, síndrome H ome Bazex, síndrome Brooke Spiegler, Cilind iar, Tricoepiteliomas Familiares Múltiples, sín ción de Andrógenos, síndrome Mielodi ionado a la Terapia, síndrome de Somnolencia, Guerra del Golfo, y síndrome Somatostatinoma . (xxvix) Como se utiliza aquí, el término " ctora de los tejidos" o "protección de los tej re al efecto de inhibir o retardar el daño o l na célula, tejido, u órgano. A menos que se ario, el "retraso" en el daño o muerte de una o u órgano se evalúa con relación a una cond ol en la ausencia de un péptido de la inven idad protectora de los tejidos es específica al ropoyetina y al menos una subunidad del recept . El complejo del receptor protector de los teji ener múltiples subunidades del receptor de eritr múltiples subunidades del receptor común beta, ién otros tipos de receptores o proteínas. V /096148, la cual se incorpora aqui por este m rencia en su totalidad. (xxxi) El término "agente tóxico" como se util efiere a los agentes biológicos, químicos y de riormente mencionados. (xxxii) Para determinar el por ciento de iden secuencias de aminoácidos, las secuencias se ali sitos de comparación óptima. Los residuos de am as posiciones de aminoácidos correspondientes se ces. Cuando una posición en la primera secu por el mismo residuo de aminoácidos que la ere a una comparación de la secuencia más cor ión de la secuencia más larga, en donde dicha p a misma longitud que dicha secuencia más corta. (xxxiii) Como se utiliza aquí, el término "tra uye la eliminación, reducción, manejo o control tos o síntomas que resultan de un padecimiento o iado con el daño de los tejidos o el daño, e omas del mismo. 5. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 es una gráfica referente a la prol as células de EPO UT-7 en la presencia de EPO SEQ ID NO: 282) . Como se muestra en la gráfica ujo a una proliferación de las células de tras que el Péptido ID en todas las dosis no itado la proliferación de las células, demostran ido ID no es eritropoyético . ilustran (a) la concentración de hemoglobina/ tocrito, y (c) el conteo de plaquetas en las mu re tomadas a partir de Conejos Blancos de Nuev nistrados con varias dosis de Péptido ID dos vec vía intravenosa durante un periodo de 28 días. tra en las gráficas, la administración de Pépti s las dosis, no tuvo efecto sobre la concent globina, el hematocrito, o el conteo de plaquet ales .
La FIGURA 4 es una gráfica de barras que i rvivencia relativa de motoneuronas sometidas ico. Como se muestra en la gráfica, aquellas cél adas con ya sea el Péptido B (SEQ ID NO: 3) bieron tasas de supervivencia mejoradas.
La FIGURA 5 es una gráfica que ilustra los reg de las ratas sometidas a una prueba de falla concentración de creatinina {Gráfica A) , urea y aspartato aminotransferasa (AST) (Gráfica o de ratones que habían sido sometidos a 30 m emia renal bilateral seguida por un periodo de rfusión y que recibieron ya sea un control (PBS) éptido ID en 1 minuto dentro de la reperfusión, éptido ID en 30 minutos dentro de la reperfusión éptido ID en 6 horas dentro de la reperfusión, o éptido ID en 6 horas dentro de la reperfusión, tra en cada gráfica, el 1 g/kg de Péptido ID e ro de la reperfusión o los 10 µ?/kg de Péptido s dentro de la reperfusión dieron como resul cción en estos marcadores bioquímicos de d l.
Las FIGURAS 7A a 7C son una serie de gráficas r concentración de creatinina (Gráfica A) , urea isfunción renal.
La FIGURA 8 es una gráfica que ilustra la redu rea de la herida sobre un periodo de tratamien o de herida por biopsia de sacabocado de eto en ratas que recibieron el Péptido ID (24 n corporal) diariamente s.c. Como se muestr ca, las heridas en las ratas que recibieron el curaron más rápidamente.
La FIGURA 9 es una gráfica de barras que mué tados de una prueba de reconocimiento de objet zada en ratas Wistar adultas que recibieron a, galantamina de control positivo (3 mg/kg ral) , o Péptido ID (24 nmol/kg de peso corp s puntos de tiempo. Como se muestra en la grá tamina y el Péptido ID incrementaron el recon s ratas de los objetos nuevos. as protegió a las ratas tratadas contra el da o al cisplatino .
La FIGURA 11 es una gráfica que compara los tie a una rata en retirar una pata de la placa cal tratadas con cisplatino, cisplatino con Pépti ol (PBS). La gráfica ilustra que el tiempo que atas tratadas con cisplatino y Péptido IC en re de la placa caliente fue sustancialmente si de control (PBS) . De esta manera, la gráfica d en un modelo de neuropatía inducida por cispl , el Péptido IC administrado tres veces semanal osis de 0.4 g/kg sobre un periodo de 5 semanas S ratas tratadas contra la neuropatía periféric splatino .
La FIGURA 12 es una gráfica que compara el ivo de un tumor cortical implantado en el cerebr de acuerdo con el protocolo de Lampson L.A. et r Res. 53(l):176-82 después de 25 días. La ra que el volumen relativo de los tumores en l das mediante solución salina iniciando dos és de la implantación es aproximadamente 300 m ras que el tratamiento con Péptido ID y Péptid do de vida media extendida, SEQ ID NO: 298) semanas después de la implantación redujo el ta en ambos casos. La administración del Péptido I as dio como resultado una reducción en el ta equivalente a aquella lograda por el tra iato con el Péptido ID.
La FIGURA 14 es una comparación del tamaño d cal en las ratas tratadas con solución amente, Péptido ID, o Péptido IW después de un os semanas. Las áreas oscurecidas en la f solución salina. Las orejas de las ratas tratada do ID, exhibieron menos inflamación en respue cación de actividad fisiológica por exposi mina que las orejas de las ratas tratadas ión salina.
La FIGURA 16 es una gráfica que demuestra la d tamaño del verdugón (urticaria) en los abdómen en respuesta a la histamina administrada d dérmica en aquellas ratas pre-tratadas con a y aquellas pre-tratadas con el Péptido ID. La ra los efectos anti-inflamatorios del Péptido ras después de la inyección de histamina.
La FIGURA 17 es una gráfica que demuestra la d l área del verdugón (urticaria) en respuest cación de actividad fisiológica por exposi mina en ratas, entre aquellas ratas tratadas c ales tratados con ya sea Péptido ID o Pé bieron casi la mitad del área de la oximadamente 0.35 cm2 y 0.3 cm2 respectivamente ones en los animales tratados con solución ido IY (aproximadamente 0.6 cm2) .
La FIGURA 19 es una gráfica que compara la dife amaño (área de la lesión) del verdugón (urtic s sometidas a provocación de actividad fisioló sición de histamina y tratadas utilizando na, Péptido JA (SEQ ID NO: 301), Péptido IW, P ID NO: 300), y Péptido ID. Los animales tratad Péptido IW, IZ, o ID exhibieron un área de le eña (0.3 cm2, 0.35 cm2, y 0.4 cm2 respectivam aración a los animales tratados con solución ido JA (ambos aproximadamente 0.6 cm2) .
La FIGURA 20 es una gráfica que compara la dife r para ratones irradiados con 796cGy (A) o 831c eriormente tratados con el Péptido ID de utánea diariamente durante 29 dias después diación, o con PBS de manera subcutánea durante ambas dosis de radiación, el Péptido ID i ificativamente el tiempo de supervivencia globa nes en el dia 30 (45% de supervivencia en el d Gy, 20% de supervivencia en el dia 30 en 831cGy) La FIGURA 22 es una gráfica que muestra la rvivencia de los ratones que recibieron irradia o parcial de 15Gy y posteriormente se trataro ido ID en el dia 1 y diariamente en lo sucesiv en el dia uno y diariamente en lo sucesivo. Com ráfica, el número de ratones que sobrevivieron a sustancialmente mayor entre aquellos que recib ido ID en comparación a aquellos que recibiero año de los tejidos, administrando un péptido a de la eritropoyetina u otra citocina de riblemente, el péptido utilizado en el método a ctor de los tejidos, neuroprotector, neurito apoptótico .
Varios péptidos derivados de citocinas de Tipo la EPO, se han descrito en el arte, tales com rines et al. en la PCT/US2006/031061 , publicada 019545, y las Solicitudes de Patente Nortea ue Protective Peptides and Peptide Anal nting and Treating Diseases and Disorders As Tissue Damage", número de serie 61/062,012, p 2 de Enero de 2008; "EPO-derived Tissue P des and Peptide Analogs for Preventing and ders Associated with Tissue Damage", número 2, 022, presentada el 22 de Enero de 2008; y M icación Norteamericana Número 2003013019 towsky"), y (f) Yuan et al. en la PCT/IB20 icada como WO/2007 /052154 ("Yuan"), cada una nciones se incorpora por este medio en su totalid Para el propósito de discutir los temas ante dos, la estructura tridimensional de la EPO s se describe por Cheetham et al., 1998, Nat. 5; 861-866, incorporada por este medio por r u totalidad, y como se establece en la SEQ bién disponible como datos depositados en el S de Proteínas del Centro Nacional para la Infor ecnología como la entrada "1BUY") .
Como se indica anteriormente, los péptidos út odulación de la respuesta del cuerpo a un padec rden asociado con el daño de los tejidos y/o úti ención, tratamiento, mejora y manejo del daño, inal de la hélice B (Péptido A: NITVPDTKVNFYAWKR ÍO: 2, que corresponde a los aminoácidos 38- 57 síO : 1) ; (2) porción C-terminal de la hélice B 'AVEVWQGLALLSEAVLRGQALLV, SEQ ID NO: 3, que corr aminoácidos 58-82 de la SEQ ID NO: 1), y (3) un lazo A-B que consiste de un lazo de cisteina hoja plegada ß (Péptido C : GCAEHCSLNENITVPDTKVN 4, que corresponde a los aminoácidos 28-47 de l 1) · Específicamente, estas secuencias mo rrentes pueden ser: (a) Secuencia molecular recurrente A Estructural En esta secuencia molecular recurrente estruct ido útil para la prevención, tratamiento, m jo de un padecimiento o desorden asociado con e tejidos o de los daños, efectos o síntomas que (a5) HNXXXXNH, SEQ ID NO: 10; o (a6) HNXXXXXNH, SEQ ID NO: 11, donde H representa aminoácidos hidrofóbic pío, los aminoácidos moderadamente hidrofóbicos : (P), Cys (C) , Tyr (Y), y Trp (W) , y preferible oácidos altamente hidrofóbicos : Ala (A), Val Met (M) , Leu (L) , Phe (F)), N representa un a tivamente cargado tal como Glu (E) o Asp ( esenta cualquier aminoácido, aunque preferible oácido hidrofilico.
Una variación de esta secuencia molecular r uctural, representada estructuralmente como Hi-Ni n donde n es 0-5, SEQ ID NO: 12, o Li-Ni-(X)n-e n es 0-5, SEQ ID NO: 13, se describe donde un ácidos hidrofóbicos flanqueadores se ha reempla inoácido polar tal como Ser (S) , Thr (T) , Asn ( miento, mejora, o manejo de un padecimiento iado con el daño de los tejidos o de los daños, ornas que resultan del mismo, puede tener la ctural (SEQ ID NO. 15) : ??~ 2- X3- 4- Xs~ ß~ T~ X9~ Xio*- Xii~ X12- Xl5~ Xl6~ l7~ Xl8~ Xl9~ ^20~ ^21~ ^22~ ^23" ^24 en donde : Xi es Cys (C) 0 Pro (P) ; X2 es Asp ( D) O Pro (P) ; X3 es Ser (S) 0 Arg (R) ; X4 es Arg (R) O Leu (L) ; Xs es Val (V) 0 lie (i) ; Xe es Leu (L) 0 Cys (C) ; X7 es Glu (E) 0 Asp (D) ; X8 es Arg ( R) 0 Ser (S) ; X9 es Tyr (Y) 0 Arg (R) ; Xi8 es Thr T) , Glu (E) , o Gly (G) ; Xi9 es Thr T) , Asn (N) , o Ala (A) ; X2o es Gly G) o lie (I) ; X21 es Cys C) o Thr (T) ; X22 es Ala A) o Thr (T) ; X23 es Glu E) o Gly (G) ; X24 es His (H) o Cys (C) .
En ciertas modalidades, los péptidos aislado ogos de péptidos de Fórmula I pueden no in ido D, APPRLICDSRVLERYLLEAKEAE ( SEQ ID NO: ido A, NITVPDTKVNFYA KRMEVG (SEQ ID NO: 2); el P EVWQGLALLSEAVLRGQALLV (SEQ ID NO: 3), el Péptido HCSLNENITVPDTKVN (SEQ ID NO: 4) o el Pé EAKEAENITTGC (SEQ ID NO: 15) .
En ciertas modalidades, los péptidos aislado ogos de péptidos pueden contener menos que 24 re idos aislados y de los análogos de péptidos de uctural, en ciertas modalidades de la invenció imen los residuos que comprenden los aminoácidos tivamente y positivamente cargados, e inmed centes. De esta manera, en ciertas modalidade imen los residuos n, X3.2, X13, y ?14· Los péptidos aislados y los análogos de pép ula I también se pueden extender en una inales o internamente con residuos de am ionales que sustancialmente no interfieren co as modalidades incluso mejoran, las pr ionales y/o estructurales de los péptidos o ogos de péptidos. Ciertamente, los péptidos de ndidos y los análogos de péptidos contienen ta 26, 27, 28, o 29 residuos de aminoácidos y se c n dentro del alcance de la presente i a presente invención las formas alteradas o mu péptidos aislados y de los análogos de pép la I en donde al menos uno y hasta ocho res ácidos en la fórmula se sustituyen de rvativa con otro residuo de aminoácidos. En idades se sustituyen de manera conservativa siet , cuatro, tres, dos, o un aminoácido.
En modalidades especificas, los péptidos aislad gos de péptidos consisten de la secue ácidos : do F CDSRVLERYLLEAKEAENITTGCAEH (SEQ ID N do G PPRLICDSRVLERYLLEAKEAENITTGC (SEQ ID do H ADRELEKIGA (SEQ ID N ecuencia molecular recurrente B Estructural.
En esta secuencia molecular recurrente estruct artato .
En una variación de esta secuencia molecular r icular, los aminoácidos negativos y positivo r separados por un aminoácido polar, por ejemplo, (b3) HNLPH, SEQ ID NO: 21; (b4) HPLNH, SEQ ID NO: 22, en donde L representa un aminoácido polar a, treonina, asparagina, o glutamina. Altérnat secuencias moleculares recurrentes estr riormente mencionadas se pueden representar co Pi-H2, en donde n es 0-1, SEQ ID NO: 23, o tam - (L) n-Ni-H2, en donde n es 0-1, SEQ ID NO: 24. U sta secuencia molecular recurrente es el p HCSLNENITVPDTKVN, SEQ ID NO: 4).
En ciertas modalidades,, los péptidos aislado gos de péptidos de las modalidades particular los análogos de péptidos útiles para la pr miento, mejora, o manejo de un padecimiento o ado con el daño de los tejidos o de los daños, rnas que resultan del mismo, puede comprender úos de aminoácidos consecutivos, que tienen la tructural (SEQ ID NO: 25): ?? ~ 2 - X3 - - X5- Xe~ X7-" s ~ X9- Xio~ Xii ~* Xi2 ~ Xl6~ Xl7~ Xl8~ Xl9~ X20*" ^21" ^22" ^23" ¾4 en donde : Xi es Ser (S) / X2 es Arg (R) • * X3 es Val (V) f X4 es Leu (L) f X5 es Glu (E) • f X6 es Arg (R) r X7 es Tyr (Y) • ??7 es lie (I) • Xl8 es Thr (T) Xl9 es Thr (T) • ¾0 es Gly (G) * r X21 es Cys (C) r ^22 es Ala (A) r 23 es Glu (E) r 24 es His (H) • En ciertas modalidades, los péptidos aislado gos de péptidos pueden contener menos que 24- re ácidos. Ciertamente, las formas truncadas o int midas de Fórmula II estructural contienen tan p 2, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, esiduos de aminoácidos que sustancialmente reti terísticas globales y las propiedades protectora os de los péptidos aislados y de los aná Los péptidos aislados y los análogos de pép la II también se pueden extender en una inales o internamente con residuos de am ionales que sustancialmente no interfieren co as modalidades incluso mejoran, las pr ionales y/o estructurales de los péptidos o gos de péptidos. Ciertamente, los péptidos de didos y los análogos de péptidos contienen tan 26, 27, 28, o 29 residuos de aminoácidos y se c dentro del alcance de la presente i eriblemente, tales péptidos extendidos sustan drán las propiedades protectoras de los tejido gos de péptidos de Fórmula II.
Ciertos residuos de aminoácidos en los pépt o y en los análogos de péptidos de Fórmula II lazar con otros residuos de aminoácidos sin cinco, cuatro, tres, dos, o un aminoácido.
En modalidades especificas, el péptido aisla go del péptido consiste de la secuencia de amino Péptido I SRVLERYLLEAKEAENITTGCAEH (SEQ ID N En una modalidad adicional de la Secuencia rente B Estructural, una clase de los péptidos los análogos de péptidos útiles para la pre miento, mejora, o manejo de un padecimiento o ado con el daño de los tejidos o de los daños, e rnas que resultan del mismo, tiene la Fór ctural {SEQ ID NO: 27): ??~ X2- X3- Xs~ e~ X7~ Xs~ X9- X10- Xii~ X12- Xl6~ Xl7~ Xl8~ l9- ^20~ ¾1" ^22~ 23~ ^2 en donde : Xi es Pro (P) , Lys (K) , o Ser (S) ; X2 es Pro (P) , Glu (E) , o Gln (Q) ; Xi2 es un aminoácido negativamente cargado; X13 es un aminoácido positivamente cargado; Xl4 es Tyr (Y) , Cys (C) , Ala (A) , , o0 lie (I) ; Xl5 es Leu (L) , Ser (S) , Val (V) ,f o0 Gly (G) ; es Leu (L) , Ser (S) , 0 Ala (A) ; Xl7 es Glu (E) , Asn (N) , 0 Gly (G) ; Xl 8 es Ala (A) , Glu (E) , 0 Leu (L) ; es Lys (K) , Asn (N) , 0 Arg (R) ; es Glu (E) , lie (I) , 0 Ser (S) ; 2 I es Ala (A) , Thr (T) , 0 Leu (L) ; ¾2 es Glu (E) , Val (V) , 0 Thr (T) ; ^23 es Asn (N) , Pro (P) , 0 Thr (T) ; X24 es lie (I) , Asp (D) , 0 Leu (L) .
En ciertas modalidades, los péptidos aislado ogos de péptidos pueden contener menos que 24 re oácidos . Ciertamente, las formas truncadas o int estructural, en ciertas modalidades de la inven uprimen los residuos que comprenden los am ivamente y positivamente cargados e inmed entes. De esta manera, en ciertas modalidades men los residuos Xn, X12, X13, y X14- Los péptidos aislados y los análogos de pép la III también se pueden extender en una nales o internamente con residuos de am onales que sustancialmente no interfieren co as modalidades incluso mejoran, las pr onales y/o estructurales de los péptidos o gos de péptidos. Ciertamente, los péptidos de didos y los análogos de péptidos contienen tan 6, 27, 28, o 29 residuos de aminoácidos y se c dentro del alcance de la presente i riblemente, tales péptidos extendidos sustan péptidos aislados y de los análogos de pép la III en donde al menos uno y hasta ocho res ácidos en la fórmula se sustituyen de rvativa con otro residuo de aminoácidos. En idades, se sustituyen de manera conservativ cinco, cuatro, tres, dos, o un aminoácido.
En modalidades especificas, los péptidos aislad gos de péptidos se seleccionan del grupo de lecido a continuación: Péptido J PPRLICDSRVLERYLLEAKEAENI (SEQ ID Péptido K KEAENITTGCAEHCSLNENITVPD ( SEQ ID Péptido L SQPWEPLQLHVDKAVSGLRSLTTL (SEQ ID Péptido H ADRELEKIGA (SEQ ID N En aún otra modalidad de la Secuencia i rente B Estructural, una clase de los péptidos Xi es His H X2 es Cys X3 es Ser S X4 es Leu L X5 es Ala A o Asn (N) X6 es Pro o Glu (E) X7 es Pro o Asn (N) X8 es Arg R o lie (I) X9 es Leu o Thr (T) X10 es lie (I) o Val (V) ; Xn es Cys (C) o Pro (P) ; X12 es un aminoácido negativamente cargado; X13 es un aminoácido polar; X14 es un aminoácido positivamente cargado; X15 es Val (V) ; Xie es Leu (L) o Asn (N) ; En ciertas modalidades, los péptidos aislado ogos de péptidos pueden contener menos que 25 re oácidos. Ciertamente, las formas truncadas o int imidas de Fórmula IV estructural contienen tan p 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 1 uso 10 residuos de aminoácidos que sustan enen las características globales y las pr ectoras de los tejidos de los péptidos aislados ogos de péptidos de Fórmula IV estructural .
Debido a la importancia inferida de la configu as espacialmente compacta en los residuos intern idos aislados y de los análogos de péptidos de F uctural, en ciertas modalidades de la invenció imen los residuos que comprenden los aminoácidos tivamente y positivamente cargados, e inmed centes. De esta manera, en ciertas modalidade 27, 28, o 29 residuos de aminoácidos y se c n dentro del alcance de la presente i eriblemente, tales péptidos extendidos sustan ndrán las propiedades protectoras de los tejido ogos de péptidos de Fórmula IV.
Ciertos residuos de aminoácidos en los pépt eo y en los análogos de péptidos de Fórmula IV plazar con otros residuos de aminoácidos sin ificativamente de manera deletérea, y en much uso mejorando, la actividad de los péptidos ogos de péptidos. De esta manera, también se c la presente invención las formas alteradas o m péptidos aislados y de los análogos de pép ula IV en donde al menos uno y hasta ocho res oácidos en la fórmula se sustituyen de ervativa con otro residuo de aminoácidos. En secuencias moleculares recurrentes A y B estru riormente notadas, lo que es importante para la al. De esta manera uno de habilidad ordinaria e noceria que el péptido aislado puede tener menos s que 85%, menos que 80%, menos que 75%, menos s que 65%, menos que 60%, menos que 55%, menos s que 45%, menos que 40%, menos que 35%, menos q s que 20 por ciento de identidad de secue quier porción de la secuencia de aminoácidos d na madura establecida en la SEQ ID NO:l, en do ión de EPO contiene el mismo número de res oácidos que dicho péptido.
Los solicitantes proponen además que la ectora de los tejidos de las secuencias mo rrentes A y B estructurales, se debe a una conf argas espacialmente compacta, apropiada, generad r, la estructura tridimensional. Sin desea esta na teoria especifica, los Solicitantes creen ral, este requerimiento dicta que un péptido pro tejidos tendrá una estructura terciaria disti plo, hélices u hojas plegadas) que proporci ación espacial requerida del par de aminoácidos decir, los dos aminoácidos negativamente cargad oácido positivamente y negativamente cargado) . U pción es un péptido lineal en donde el par de am n inmediatamente adyacentes entre si, con la erida impartida por la estructura principal del ecuentemente, la secuencia molecular recur uctural, está comprendida por una secuencia 1 dúos de aminoácidos, por ejemplo, Hi- i-Ni-H2 (SE o por una secuencia lineal de residuos de amino e ? y 2 están separados por 1, 2, 3, 4, 5, ximadamente 4.4 Á a aproximadamente 4.8 Á de se se puede lograr de muchas maneras, por ejemplo, oácidos cargados adyacentes en un péptido lineal los péptidos que puede formar una héli oácidos cargados separados por un residuo de a rventor. Se debe notar que la estructura terci plo, una hélice alfa en los péptidos antipáticos) puede impartir cuando el péptido está dentr oambiente especifico, tal como en la acelular de la membrana superficial de la célu est, 1990, Proteins 8:103-117, incorporada por e referencia en su totalidad) .
Además, la actividad protectora de los te ice para los péptidos que contienen pares de am ados tal que las cadenas laterales cargadas tiva y negativa o dos negativas) sean c ados, así como también el diseño de moléculas imitar la separación de cargas dentro del péptid Las distancias espaciales entre los carbó amilo de cualesquiera dos aminoácidos o entre la rales de cualesquiera dos aminoácidos se pueden cualquier método conocido en el arte o aquí desc pío, donde la estructura tridimensional de la pr cida, la separación de las cargas de dos rales o la distancia espacial entre dos carb amilo dentro de una porción de interés de dicha puede calcular con base en las co imensionales publicadas, o de otra manera acep , de los residuos de aminoácidos en dicha po rés. Donde la estructura tridimensional de la pr consiguiente, la porción de interés son descono onde un péptido completamente sintético se cons jante, tal software predictivo, también disp ir de las compañías anteriormente notadas, ta cido en el arte para el diseño de moléculas pequ onsecuentemente, uno de habilidad ordinaria en base en las enseñanzas aqui, podria hacer eñas que emulan las secuencias moleculares re ucturales descritas. ecuencia molecular recurrente C Estructural.
Otra secuencia molecular recurrente estructural los péptidos útiles para la prevención, tra ra y manejo de un padecimiento o desorden asocia de los tejidos o el daño, los efectos o los sin itan del mismo, de la invención actual es: X1 -X2-X3-X4-X5-X6 (SEQ ID NO: 34) en donde Xi es un residuo de aminoácidos carga esiduo de aminoácidos hidrofóbico o A, y X2 , X3, rente. Ejemplos de tales secuencias mo rrentes preferidas pueden ser las secuencias (i) - L (SEQ ID NO: 35), y (ii) R-V- X3-X4-X5-A (SE R-V-L- X4-X5-Y { SEQ ID NO: 37), K-A-V- X4-X5-L (S R-X2-L- X4-X5-L (SEQ ID NO: 39), o R-S-L- X4-X5-L 40) . Pero, Ser (S) o Thr (T) en algunos casos p en la posición X4 independientemente de la pres siduo hidrofóbico en la posición X2 y/o X3.
Un grupo de péptidos útiles en la pr miento, mejora, o manejo de un padecimiento o ado con el daño de los tejidos o de los daños, rnas que resultan del mismo, que exhiben la ular recurrente C estructural son: Péptido O DSRVLERYLLEAKE (SEQ ID N Péptido P NENITVPDTKVNFYAWKR (SEQ ID N Péptido Q QLHVDKAVSGLRSLTTLLRA (SEQ ID otróficas y hematopoyéticas que estimul ecencia de neurita e imitarán la activida aposina. Esta secuencia de consenso se deriv aración del péptido 22-mer activo derivado de la >n la secuencia de aminoácidos establecida en l 45 (CEFLVKEVTKLIDNNKTEKEIL) y un péptido CNTF 2 ecuencia de aminoácidos establecida en la SEQ I HQGLNKNINLDSVDGVP) con varias citocinas y fac imiento revelaron similitud de secuencias a la EP La secuencia de consenso es: A(X)nN (X)0N (X)pB(X)qC, (SEQ ID NO: 47) en donde N es Asp (N) , A es un Leu (L) o lie { pendientemente cualquier aminoácido, n es 2-3, 1-7, B es uno o más aminoácidos cargados (Asp Glu (E) , o Arg (R) ) , q es 4-7, y C es u oácidos hidrofóbicos (Ala (A), Leu (L) , lie ( e. Secuencia molecular recurrente E Estructural.
Además, los péptidos que comprenden una secu oácidos de núcleo de X3 -X4 - 5 -G-P-X6- T-W-X7- X 49) en donde X3 puede ser Cys (C) , Glu (E) , Ala ( ino-y-bromobutirico, o Hoc, donde Hoc es homocis e ser Arg (R) , His (H) , Tyr (Y) , Leu (L) , o Trp n enlace; X5 puede ser Met (M) , Phe (F), o lie ( pendientemente cualquiera de los 20 aminoá icamente modificados o los aminoáci reoisoméricos ; X7 puede ser Asp (D) , Glu (E) , lie o Val (V) ; y X8 puede ser Cys (C) , Lys (K) , a-amino-Y-bromobutírico, o Hoc, donde cisteina, siempre y cuando ya sea X3 o Xs sea son útiles en la prevención, tratamiento, m jo de un padecimiento o desorden asociado con el tejidos o del daño, los efectos o los sint n enlace; X5 puede ser Met (M) , Phe (F) , o lie ser Asp (D) , Glu (E) , lie (I), Leu (L) , o Val ser Cys (C) , Lys (K) , Ala (A) , ácido butirico, o Hoc, donde Hoc es homocistei riblemente, ya sea X3 o X3 es Cys (C) o Hoc. Se ariación adicional de la secuencia molecular re a cual la unidad de péptido monomérico del mero comprende una secuencia de aminoácidos d X X5GPX6 WX7X8 (SEQ ID NO: 51), en donde cada una independientemente cualquiera de los 20 amino icamente modificados; X3 es Cys (C) ; y X2 es Cys ibe otra variación de la secuencia molecular re nde la unidad de péptido monomérico del dimero secuencia de aminoácidos de X3X4X5G X6 X7X8X9 io ii (SEQ ID NO: 52), en donde Y>2 r ?ß ^9 Xio/ y X11 se selecciona independi ncía molecular recurrente también puede ncia de aminoácidos de núcleo Xi YX2 CX4 X5 GPX6 u (SEQ ID NO: 54), donde X puede ser Arg (R) o ede ser Phe (F) o et (M) ; X6 puede ser lie (I) , (T), Met (M) , o Val (V); X es Asp (D) o Val (V) ; ly (G), Lys (K) , Leu (L) , Gln (Q) , Arg (R) , Se (T) ; y X10 puede ser Ala (A), Gly (G) , Pro (P), Ar (Y) . O la secuencia molecular recurrente puede c secuencia de aminoácidos de núcleo Xi YX2 CX4 X5 10 X11 ( SEQ ID NO: 55), donde Xi puede ser Asp Leu (L), Asn (N) , Ser (S) , Thr (T) , o Val (V); la (A), His (H), Lys (K) , Leu (L) , Met (M) , Se (T) ; X4 es Arg (R) o His (H) ; X9 puede ser Lys Ser (S), o Thr (T) ; y X10 es Pro (P) . Altérnat ecuencia molecular recurrente comprenderá una s inoácidos de núcleo Xx YX2 CX4 X5 GPX6 TWX7 CX9 X10 , efectos o síntomas que resultan del mismo, son Péptido S GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG (SEQ ID N Péptido T GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID N Péptido U GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG (SEQ ID N Péptido V VGNYMCHFGPITWVCRPGGG (SEQ ID N Péptido W GGVYACRMGPITWVCSPLGG (SEQ ID N Péptido X VGNYMAHMGPI WVCRPGG (SEQ ID N Péptido Y GGTYSCHFGPLTWVCKPQ (SEQ ID N Péptido Z GGLYACHMGPMTWVCQPLRG (SEQ ID N Péptido AA TIAQYICYMGPETWECRPSPKA (SEQ ID N Péptido AB YSCHFGPLTWVCK (SEQ ID N Péptido AC YCHFGPLTWVC (SEQ ID N Péptido AD SCHFGPLTWVCK (SEQ ID N Péptido AE GGTASCHFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID N Péptido AF GGTYSCHFAPLTWVCKPQGG (SEQ ID N Péptido AG GGTYSCFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID N GGTYSCHFGALTWVCKPQGG (SEQ ID N GGTYSCHFGPATWVCKPQGG (SEQ ID N GGTYSCHFGPLAWVCKPQGG (SEQ ID N GGTYSCHFGPLTAVCKPQGG (SEQ ID N GGTYSCHFGPLTFVCKPQGG (SEQ ID N GGTYSCHFGPLTWVCKAQGG (SEQ ID N GGTXSCHFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID N GGTXSCHFGPLTWVCKPQGG (SEQ ID N GGTXSCHFGPLTWVCKPQGG; (X = p-NH2 GGTXSCHFGPLTWVCKPQGG; (X = p-F-P GGTXSCHFGPLTWVCKPQGG; (X = p-I-P GGTXSCHFGPLTWVCKPQGG; (X = 3, 5 cula biciclica pequeña a al menos uno del e inal o el extremo C terminal de la secu oácidos del péptido.
Los péptidos particulares de acuerdo con la cular recurrente F Estructural que son útile ención, tratamiento, mejora, y manejo de un pad sorden asociado con el daño de los tejidos o efectos o los síntomas que resultan del mismo son Péptido BG D-biotina-AEHCSLNENITVPDTKV (SEQ Péptido BH D-Biotina-AEHCSLNENITVP (SEQ Péptido AEHCSLNENITVPDTKK-biotina (SEQ y Péptido AEHCSLNENITVP-D-biotina (SEQ ? sulfhidral del primer residuo de aminoácidos distancia apropiada del grupo sulfhidral del dúo de aminoácidos para formar el enlace de disu rupo sulfhidral del segundo residuo de aminoácid a secuencia del péptido, estabilizando de esta ido ( Fórmula I ) .
Los péptidos particulares de acuerdo con la cular recurrente F Estructural, Fórmula I, que s la prevención, tratamiento, mejora, y manej cimiento o desorden asociado con el daño de los daño, los efectos o los síntomas que resultan d Péptido BK TTGCAEHCSLNENITVPDTK (SEQ ID Péptido BL CAEHCSLNENITVPDTKV (SEQ ID N Péptido BM CAEHCS (SEQ ID N Péptido BN GCAEHCSL (SEQ ID N ña a al menos uno del extremo N terminal o el nal de la secuencia de aminoácidos del péptido.
El péptido también puede exhibir la siguiente ular recurrente de al menos 7 aminoácidos que ncia del péptido XAEHYS (SEQ ID NO: 111), en do rimer residuo de aminoácidos que contiene idral y Y es un segundo residuo de aminoác ene un grupo sulfhidral, y en donde el grupo s primer residuo de aminoácidos está en una iada del grupo sulfhidral del segundo res ácidos para formar el enlace de disulfuro con idral del segundo residuo de aminoácidos dent ncia del péptido, estabilizando de esta ma do (Fórmula II).
Los péptidos particulares de acuerdo con la ular recurrente F Estructural, Fórmula II, os, los péptidos de EPO, los fragmentos o itos en las Patentes Norteamericanas Números 5, ,293, 6,004,758, 6,346,390, 6,932,968, 5, ,902, 7,084,245, y 7,272,508; Solicitud de americana Número 20050191301; WO2005/021579; Sk "Amino Acid Determinants of Beta-hairpin Confirm ropoietin Receptor Agonist Peptides Derived From ay Library", Journal of Molecular Biology V cación 8, 2002, páginas 1111-1125; Livnah ional Mimcry of a Protein Hormone by a Peptide EPO Receptor Complex at 2Á, Science 26, Julio 273, no. 5274, pp. 464-471; Johnson and hropoietin Mimetic Peptides and the Future", . Transplant (2000) 15:1274-1277, righton et al ce 273:458-463; Johnson et al. (1998) Bioc 99-3710, también pueden ser útiles en los méto os o los síntomas que resultan del mismo, guiente son terapéuticamente efectivas en r, mejorar o mantener un padecimiento o ado con el daño de los tejidos o el daño, los e síntomas que resultan del mismo. La famili iña de Tipo 1 incluye, pero no se limita a, inte 2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, r de estimulación de la colonia de macró locitos (GM-CSF) , leptina, factor de estimulaci ia de granulocitos (G-CSF) , factor de inhib mia (LIF) , factor neurotrófico ciliar opoyetina (TPO) , hormona de crecimiento, fa ulación de la colonia de macrófagos opoyetina (EPO) y prolactina.
La consideración de la estructura secundaria d rciona una guia para la preparación de un ulación de un receptor protector de los teji ío, considerando la hélice B de estas citocinas os aminoácidos homólogos en la trombopoyeti o 1V7M del Banco de Datos de Proteínas (PDB)) co G65, T68, L69, E72, A76 y Q80, donde estos ami espacialmente adyacentes entre sí en una dis l; los aminoácidos homólogos en el factor de in eucemia (LIF; acceso 1EMR del PDB) comprende E S72, N75, y D79 ; los aminoácidos homólogos en e trófico ciliar (CNTF; accesión 1CNT del PDB) c E75. Todos estos son ejemplos de la Secuencia rente A Estructural descrita anteriormente en d ácidos subrayados están negativamente cargados.
En ciertas modalidades de la Secuencia rente A Estructural descrita a continuación las V-VI, los péptidos aislados y los anál ??~ 2- X3- X ~ Xs~ ?ß~ X7" ?d~ XlO~ Xll"* Xl2~ Xi6~ X17- X18" X19 en donde: Xi es Trp (W) , Val (V), Ala (A) , lie (I), Leu (L), Ser (S) , Asp (D) , o Thr (T) ; X2 es cualquier aminoácido; X3 es cualquier aminoácido; X4 es cualquier aminoácido; X5 es cualquier aminoácido; X6 es cualquier aminoácido; X7 es cualquier aminoácido; X8 es lie (I) , Phe (F) , Leu (L) , Val (V), Tyr (Y) , o Gly (G) ; X9 es un aminoácido negativamente cargado; X10 es un aminoácido negativamente cargado; X11 es lie (I), Leu (L) , Ala (A), Gly (G) , Val (V) , o Pro (P) ; Xi7 es cualquier aminoácido; Xi8 es Pro (P) , Lys (K) , Arg (R) , lie (I), Ser (S) , Gln (Q) , o Phe (F) ; Xi9 es Pro (P), lie (I), Tyr (Y), Leu (L) , Ser (S), Ala (A) , Asp (D) , Asn (N) , o Lys (K) .
En ciertas modalidades, los péptidos aislado gos de péptidos pueden contener menos que 19 re ácidos . Ciertamente, las formas truncadas o int midas de Fórmula V estructural contienen tan po 7, 16, 15, 14, 13, 12, 11, o incluso 10 res ácidos que sustancialmente retienen las caract les y las propiedades protectoras de los tejido dos aislados y de los análogos de péptidos de ctural .
Debido a la importancia inferida de la configur s espacialmente compacta en los residuos interno nales o internamente con residuos de ami onales que sustancialmente no interfieren co as modalidades incluso mejoran, las pro onales y/o estructurales de los péptidos o gos de péptidos. Ciertamente, los péptidos de didos y los análogos de péptidos contienen tan 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, o 29 res ácidos y se consideran están dentro del alcan nte invención. Preferiblemente, tales didos sustancialmente retendrán las pro ctoras de los tejidos de los análogos de pép la V.
Ciertos residuos de aminoácidos en los pépti o y en los análogos de péptidos de Fórmula V s lazar con otros residuos de aminoácidos sin ficativamente de manera deletérea, y en much En modalidades especificas, los péptidos aislad gos de péptidos de Fórmula V se seleccionan del dos establecido a continuación: Péptido CA KTSWVNCSNMIDEIITHLKQPPLP (SEQ Péptido CB LLQVAAFAYQIEELMILLEYKIPR (SEQ Péptido ce HQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSF (SEQ Péptido CD DSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLED (SEQ Péptido CE EEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQ (SEQ Péptido CF SNVDKETGEDG (SEQ Péptido CG YSIIDKLVNIVDDLVECVKENSSK ( EQ Péptido CH FKSPEPRLFTPEEFFRIFNRSIDA (SEQ Péptido CI LDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALS (SEQ Péptido CJ QALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPD (SEQ Péptido CK LQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFH (SEQ Péptido CI AQDLERSGLNIEDLEKLQMARP I (SEQ Péptido CM VPPSTALRELIEELVNITQNQKAP (SEQ Xl~ ?2~(?)?~ X4 en donde : Xi es Phe (F) , Val (V), Ala (A), Gly (G) , Leu (L), Tyr (Y) , lie (I), Cys (C) o Met (M) ; X2 es un aminoácido negativamente cargado; (Z)n es un aminoácido, en donde n es 1-5; X3 es un aminoácido negativamente cargado; X4 es Pro (P) , Met (M) , Val (V), lie (I), Gly (G), Leu (L) , Ala (A), Tyr (Y) , y Trp (W) .
En ciertas modalidades, los péptidos aislado gos de péptidos pueden contener menos que 9 res ácidos . Ciertamente, las formas truncadas o inte midas de Fórmula VI estructural contienen tan po , 6, o incluso 5 residuos de aminoáci ncialmente retienen las características globale a, en ciertas modalidades, no se suprimen los y ¾· Los péptidos aislados y los análogos de pép la VI también se pueden extender en una nales o internamente con residuos de ami onales que sustancialmente no interfieren co as modalidades incluso mejoran, las pro onales y/o estructurales de los péptidos o gos de péptidos. Ciertamente, los péptidos de didos y los análogos de péptidos contienen tan 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 6, 27, 28, o 29 residuos de aminoácidos y se co dentro del alcance de la presente i riblemente, tales péptidos extendidos sustanc drán las propiedades protectoras de los tejido gos de péptidos de Fórmula VI. ácidos en la fórmula se sustituyen de rvativa con otro residuo de aminoácidos. En idades, se sustituyen de manera conservativa dos o un aminoácido.
En modalidades especificas, los péptidos aislad gos de péptidos de Fórmula VI se seleccionan d ptidos establecido a continuación: Péptido CR NETVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELY (SEQ ID N Péptido CS NLKDFLLVIPFDCWEPVQE (SEQ ID N Péptido CT RDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQ (SEQ ID N Péptido CU RLLNLSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEP (SEQ ID Péptido CV LPLLDFNNLNGEDQDILMENNLRRPN (SEQ ID N Péptido CW PTRHPIHIKDGDWNEFRRKLTFYLKT (SEQ ID N Péptido CX HVGHVDVTYGPDTSGKDVFQKKKLGCGL (SEQ ID Péptido CY KHQGLNKNINLDSADGMPVASTDQWS (SEQ ID N Péptido CZ WSELTAEQELQRVAREVH (SEQ ID N Péptido DJ KATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLA (SEQ ID Péptido DK SSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNY (SEQ ID Péptido DL FKDDQSIQKSVETIKEDMNVKFFNSNKK (SEQ ID Péptido DM VEIEEQTKRLLEGMELIVSQVHPETK (SEQ ID Péptido DN GMELIVSQVHPETKENEIYPVWSGLPSL (SEQ ID Péptido DO PEAIVEERELSQV (SEQ ID N Péptido DP HKCDITLQEIIKTLNSLTEQ (SEQ ID N Péptido DQ AENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEET (SEQ ID N Péptido DR TCLVKI ITGLLEFEVYLEYLQNRFE (SEQ ID N Péptido DS VPPGEDSKDVAAPHRQPLTS (SEQ ID N Péptido DT RKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPK (SEQ ID N Péptido DU LVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEE (SEQ ID N Péptido DV TCLVKIITGLLEt'EVYLEYLQNRFESSEE (SEQ ID NO Péptido D IQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKL (SEQ ID NO Péptido DX RNNIYCMAQLLDNSDTAEPTKAGRGASQP (SEQ ID Péptido DY PLPTPVIJLPAVDFSIJGE KTQMEETKAQ (SEQ ID N Péptido El LQRIHQGLIFYEKLLGSDIFTGEPSLLPD (SEQ ID Péptido EJ NHLKTVLEEKLEKEDFTRGKLMSSLH (SEQ ID N Péptido EK LEYCLKDRMNFDIPEEIKQLQQFQKED (SEQ ID N Ejemplos adicionales de péptidos protectores os útiles en los métodos de tratamiento de la i l, derivados de las citocinas de Tipo lifican la Secuencia molecular recurrente B Est ita aqui anteriormente, y descrita dentro S2006/031061, incluyen, pero no se limitan a, hélice A del GM-CSF, Péptido BV : EHVNAIQEARRLL 114); Fragmento de la hélice A de TPO, KLLRDSHVLH (SEQ ID NO: 115); Fragmento de la hél E56, K59; Fragmento de la hélice A de CNTF, RSDLTALTESYVKH (SEQ ID NO: 116); Fragmento de l CNTF: R89, E92, Fragmento de la hélice B de LIF, KLVELYRIVVYL (SEQ ID NO: 117) o el Pépt EIIHHLKRPPNPL (SEQ ID NO: 118).
Péptidos derivados de la citocina de Tipo 1 adi exhiben la Secuencia molecular recurrente B Est son útiles en el método actual para prevenir, ar y manejar un padecimiento o desorden asociad de los tejidos o el daño, los efectos o los sint tan del mismo, son aquellos que exhiben la Fór ctural: ( SEQ ID NO: 184) Xl~ 2~ X4 en donde : Xi es Leu (L) , lie (I), Gly (G) , Val (V), Pro (P) , o Ala (A) ; X2 es un aminoácido positivamente cargado; X3 es un aminoácido negativamente cargado; X4 es Phe { F) , Gly (G) , Val (V), Leu (L) , Al X3 es un aminoácido negativamente cargado; X4 es Phe (F) , Gly (G) , Val (V), Leu (L) , Al Tyr (Y); X5 es Arg (R) , Asp (D) , Glu (E) , Asn (N) , Thr (T), Phe (F) , Val (V), o Tyr (Y) ; X6 es His (H) , Lys (K) , Asp (D) , Glu (E) , Asn (N), Ser (S) , Leu (L) , Trp (W) , o Phe (F) .
En ciertas modalidades, los péptidos aislado gos de péptidos pueden contener menos que 5 o i úos de aminoácidos. Ciertamente, las formas tru ámente suprimidas de las Fórmulas VII cturales contienen tan pocos como 6 o incluso 5 aminoácidos que sustancialmente retiene teristicas globales y las propiedades protectora os de los péptidos aislados y de los anál dos . la VII y de Fórmula lia también se pueden ext o ambas terminales o internamente con resi ácidos adicionales que sustancialmente no int y en algunas modalidades incluso mejor edades funcionales y/o estructurales de los pé s análogos de péptidos. Ciertamente, los pépt o extendidos y los análogos de péptidos contiene 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 3, 24, 25, 26, 27, 28, o 29 residuos de aminoáci deran están dentro del alcance de la presente i riblemente, tales péptidos extendidos sustanc drán las propiedades protectoras de los tejido gos de péptidos de Fórmula VII o de Fórmula lia.
Ciertos residuos de aminoácidos en los pépti o y en los análogos de péptidos de Fórmula V la lia se pueden reemplazar con otros resi gos de péptidos de Fórmula VII o de Fórmula cionan del grupo de péptidos establecido a conti Péptido EL IITFESFKENLKDFLLVI PFDCWE (SEQ ID N Péptido EM TAAPTRHPIHIKDGDWNEFRRKLT (SEQ ID N Péptido EN VDVTYGPDTSGKDVFQKKKLGCQL (SEQ ID N Péptido EO SGKDVFQKQGQSVQ (SEQ ID N Péptido EP QELSQWTVRSIHDLRFISSHQTGI (SEQ ID N Péptido EQ WSELTAEQELQRVAREVH (SEQ ID N Péptido ER GASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGR (SEQ ID N Péptido ES GICRNRVTNNVKDVTKLVANLPKD (SEQ ID N Péptido ET FRIFNRSIDAFKDFVVASEETSDCV (SEQ ID N Péptido EU VIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSC (SEQ ID N Péptido EV THFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTF (SEQ ID N Péptido EW PGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQM (SEQ ID N Péptido EX LAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLE (SEQ ID N Péptido EY QDPYVKEAENLKKYFNAG (SEQ ID N Péptido FI YYGRILHYLKAKEYSHCAWTIVRV (SEQ ID N En aún otra modalidad de los péptidos útile nción, tratamiento, mejora, o manejo de un pad sorden asociado con el daño de los tejidos o d efectos o los síntomas que resultan del mi dos aislados o los análogos de péptidos derivado iñas de Tipo 1 y que exhiben la Secuencia rente B Estructural tienen la Fórmula (VIII) es ID NO: 209) : Xi~ X2- X3~ X - Xs~ Xe~ 7- Xs~ Xio- Xn~ X12- Xl6~Xl7~ Xl8~ Xl9~ ^20~ ^21~ ¾2~ ¾3~ ^24 en donde : Xi es Ala (A), Thr (T) , Ser (S) , Tyr (Y), Val (V), lie (I), Phe (F) , o Glu (E) ; X2 es cualquier aminoácido; Tyr (Y), Gln (Q) , Glu (E) , lie (I) o Ala (A); X9 es cualquier aminoácido; X10 es Pro (P) , Asn (N) , Glu (E) , Asp (D) , Leu (L), lie (I), Gln (Q) , Phe (F) , o Trp (W) ; X11 es Trp (W) , Leu (L) , Ala (A), Met (M) , lie (I) , Phe (F) , o Tyr (Y) ; X12 es un aminoácido negativamente cargado; X13 es un aminoácido positivamente cargado; X14 es Val (V) , Leu (L) , o Ala (A) ; X15 es cualquier aminoácido; Xi6 es cualquier aminoácido; X17 es cualquier aminoácido; Xi8 es cualquier aminoácido; X19 es cualquier aminoácido; X20 es cualquier aminoácido; X21 es Arg (R) , Asp (D), Tyr (Y), Val (V), 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 1 so 10 residuos de aminoácidos que sustanc nen las características globales y las pro ctoras de los tejidos de los péptidos aislados gos de péptidos de Fórmula VIII estructural.
Debido a la importancia inferida de la configur s espacialmente compacta en los residuos interno dos aislados y de los análogos de péptidos de en la actividad protectora de los tejidos, en idades de la invención, no se suprimen los resi enden los aminoácidos negativamente y posit dos e inmediatamente adyacentes. De esta ma as modalidades, no se suprimen los residuos Xn, - Los péptidos aislados y los análogos de pép la VIII también se pueden extender en una drán las propiedades protectoras de los tejido gos de péptidos de Fórmula VIII.
Ciertos residuos de aminoácidos en los pépt o y en los análogos de péptidos de Fórmula n reemplazar con otros residuos de aminoáci ar significativamente de manera deletérea, y e incluso mejorando, la actividad de los pépti análogos de péptidos. De esta manera, tam mplan por la presente invención las formas alt as de los péptidos aislados y de los anál dos de Fórmula VIII en donde al menos uno y ha úos de aminoácidos en la fórmula se sustituyen d rvativa con otro residuo de aminoácidos. En idades, se sustituyen de manera conservativa cinco, cuatro, tres, dos, o un aminoácido.
En modalidades especificas, los péptidos aislad ISEGLSNYSIIDKLVNIVDDLVEC (SEQ ID N SSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNG (SEQ ID N FNSNKKKRDDFEKLTNYSVTDLNV (SEQ ID N ARCQVTLRDLFDRAVVLSHYIHNL {SEQ ID N LDRVYNEEKRYTH (SEQ ID N EANQSTLENFLERLKTIMREKYSK (SEQ ID N LERSGLNIEDLEKLQMARPNILGL (SEQ ID N LWRLVLAQRWMERLKTVAGSKMQG (SEQ ID N TVAGSKMQGLLERVNTEIHFVTKC (SEQ ID N LHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS (SEQ ID N Péptido GA LQRIHQGLIFYEKLLGSDIFTGEP (SEQ ID N En otra modalidad de la invención, los péptidos análogos de péptidos basados en citocinas de Ti en la Secuencia molecular recurrente B Est n la Fórmula estructural IX (SEQ ID NO: 228): X7 es Leu (L) , Phe (F), o Tyr (Y); X8 es Ala (A), Asn (N) , o Phe (F); X9 es Arg (R) , Pro (P), o Asn (N) ; Xio es Lys (K) , Leu (L) , o Ala (A) ; Xn es lie (I), Val (V), o Gly (G) ; X12 es un aminoácido positivamente cargado; Xi3 es un aminoácido polar; Xi4 es un aminoácido negativamente cargado; X15 es Leu (L) , Gly (G) , o Val (V) ; Xi6 es Thr (T) , lie (I), o Ala (A); Xi7 es Ala (A), Cys (C) , o Asp (D) ; Xi8 es Leu (L) , Arg (R) o Asn (N) ; X19 es Thr (T) , Asn (N) , o Gly (G) ; X2o es Glu (E) , Arg (R) , o Thr (T) ; X21 es Ser (S) , Val (V), o Leu (L) ; X22 es Tyr (Y), Thr (T) , Phe (F); nen las características globales y las pro ctoras de los tejidos de los péptidos aislados gos de péptidos de Fórmula IX estructural.
Debido a la importancia inferida de la configur s espacialmente compacta en los residuos interno dos aislados y de los análogos de péptidos de Fó a actividad protectora de los tejidos, en idades de la invención, no se suprimen los resi enden los aminoácidos polares, negativam ivamente cargados, e inmediatamente adyacentes . a, en ciertas modalidades, no se suprimen los Los péptidos aislados y los análogos de pép la IX también se pueden extender en una nales o internamente con residuos de ami onales que sustancialmente no interfieren co Ciertos residuos de aminoácidos en los pépt o y en los análogos de péptidos de Fórmula XI S lazar con otros residuos de aminoácidos sin ficativamente de manera deletérea, y en much so mejorando, la actividad de los péptidos y gos de péptidos. De esta manera, también se c la presente invención las formas alteradas o mu péptidos aislados y de los análogos de pép la XI en donde al menos uno y hasta ocho res ácidos en la fórmula se sustituyen de rvativa con otro residuo de aminoácidos. En idades, se sustituyen de manera conservativ cinco, cuatro, tres, dos, o un aminoácido.
En modalidades especificas, los péptidos aislad gos de péptidos se seleccionan del grupo de lecido a continuación: ??— X2- X3- X4 - X5- ?ß~ X7~ ?ß"* T~ io- ???~ Xl6~ Xl7~ Xl8~ Xl9~ X20~ X21~ X22~ X23~ X2 ~ 25 en donde : Xi es Leu L) ; es Gly G) ; es Cys C) ; X4 es Val V) ; X5 es Leu L) ; es His H) ; es Arg ) ; Xs es Leu L) ; X9 es Ala A) ; Xio es Asp (D) ; X11 es Leu (L) ; X12 es un aminoácido negativamente cargado; Xi3 es un aminoácido polar; X23 es Arg (R) ; X24 es Ser (S) ; X25 es Gly (G) .
En ciertas modalidades, los péptidos aislado gos de péptidos pueden contener menos que 25 res ácidos . Ciertamente, las formas truncadas o inte midas de Fórmula X estructural contienen tan po 3, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 1 so 10 residuos de aminoácidos que sustanc nen las características globales y las pro ctoras de los tejidos de los péptidos aislados gos de péptidos de Fórmula X estructural.
Debido a la importancia inferida de la configur s espacialmente compacta en los residuos interno dos aislados y de los análogos de péptidos de F a actividad protectora de los tejidos, en as modalidades incluso mejoran, las pro onales y/o estructurales de los péptidos o gos de péptidos. Ciertamente, los péptidos de didos y los análogos de péptidos contienen tan 7, 28, o 29 residuos de aminoácidos y se co dentro del alcance de la presente in riblemente, tales péptidos extendidos sustanc drán las propiedades protectoras de los tejido gos de péptidos de Fórmula X.
Ciertos residuos de aminoácidos en los pépti o y en los análogos de péptidos de Fórmula X s lazar con otros residuos de aminoácidos sin ficativamente de manera deletérea, y en much so mejorando, la actividad de los péptidos y gos de oéptidos. De esta manera, también se co a presente invención las formas alteradas o mu Péptido GF LGCVLHRLADLEQRLPKAQDLERSG (SEQ ID NO : Ejemplos adicionales de péptidos derivados iñas de Tipo 1 que ejemplifican la Secuencia m rente C Estructural descrita aqui anter yen, pero no se limitan a, los deriv opoyetina humana; Péptido GG : DLRVLSKLLRDSHV (SE Péptido GH: PTPVLLPAVDFSLGEWKTQM (SEQ ID NO do GI : TAHKDPNAIFLSFQHLLRGKVRFL (SEQ ID NO: do GJ: PNRTSGLLETNFTAS (SEQ ID NO: 238); los deri F; Péptido GK : PSTQPWEHVNAIQEARR (SEQ ID NO do GL : NETVEVISE (SEQ ID NO: 240); RLELYKQGLRGSLTKLKGPLTM (SEQ ID NO: 241); y FLLVIPFDCWEPVQE (SEQ ID NO: 242); los derivados do GO:CSRSIWLARKIRSD (SEQ ID NO: 243); NINLDSADGMPVASTD (SEQ ID NO: 244); QVAAFAYQIEELMILLEYK (SEQ ID NO: 245); y : 254); Péptido HA: QQIFNLFTTKDSSAAWDE (SEQ ID N ptido HB : LMNADSILAVKKYFRRITLY (SEQ ID NO: 25 ados de interferón beta humano; YNLLGFLQRSSNFQCQKLLWQLN (SEQ ID NO: 257); NFDIPEEIKQLQQFQK (SEQ ID NO: 258); EKEDFTRGKLMSSLHLKR (SEQ ID NO: 259) y NRLTGYLRN (SEQ ID NO: 260); los derivados de i humano; Péptido HG : CYCQDPYVKEAENLKKYFNA (SEQ Péptido HH : DNGTLFLGILKNWKEESDR (SEQ ID NO do HI : NSNKKKRDDFEKLTNYSVTD (SEQ ID NO: 263); y SPAAKTGKR (SEQ ID NO: 264); los derivados del f a madre humana, HK: SLIIGFAAGALYWKKRQPSL (SEQ HL: RNRVTNNVKDVTKLV (SEQ ID NO: 266); LVNIVDDLVECVKE (SEQ ID NO: 267); y Péptido TSDCWSSTLSPEKDSRV (SEQ ID NO: 268); y los deri roteina 2 de deficiencia del factor de coa KHQGLNKNINLDSVDGVP (SEQ ID NO: 46); los deriv AB de hIL-6; Péptido HT : EALAENNLNL K AG (SEQ los derivados del lazo AB de hIL-2; MILNGINNYKNPKLT { SEQ ID NO: 273), los derivados e hIL-3; Péptido HV : ILMENNLRRPNL (SEQ ID NO. 2 ados del lazo AB de hIL-gamma; Péptido H : FYLRN ID NO: 275), los derivados del lazo AB de hLIF; AQGEPFPNNVELKLCAP (SEQ ID NO: 276); los derivad e C de hIL-1 beta; Péptido HY : FNKIEINNKLEFESA 77) , y los derivados de la hélice C de hONC-M; NILGLRNNIYCMAQLL (SEQ ID NO: 278).
Ejemplos adicionales de péptidos derivados iñas de Tipo 1 que ejemplifican la Secuencia m rente F Estructural descrita aquí anter yen, pero no se limitan a, los derivados de do IA: YVKHQGLNKNINLDSVDGVP-biotina (SEQ ID NO: Los péptidos quiméricos" -las secuencias de ami les que incorporan elementos estructurales no s aminoácidos dispuestos externamente de la mol u otras citocinas de Tipo 1 que exhiben las se ulares recurrentes estructurales anteriormente a én se contemplan por la invención actual. Los ricos útiles en la invención actual pueden cons ntos estructurales combinados de secuenc ácidos separadas en un solo péptido. En otras p \ ptido quimérico puede estar comprendido de secue ácidos derivadas de elementos estructurales no adyacentes, tales como un fragmento derivado ncias de aminoácidos 110-115, 133-136, y 160-165 : 1, el cual permitirla a los elementos estructu orción C terminal de la hélice C y de la p nal del lazo C-D, a la hoja plegada ß en el laz do IC, QEQLERALNSS, SEQ ID NO: 281) o, e ras, todos los aminoácidos que se iormente de la hélice B de la EPO, como se des CT/US2006/031061. Un péptido quimérico adiciona se reemplaza la primera glutamina con pirogluta lo, el Péptido ID, UEQLERALNSS, SEQ ID NO. 282), ntempla por la invención actual .
Además, los péptidos quiméricos o no exist a natural se pueden diseñar de modo que im midades espaciales criticas entre los carbo milo de cualesquiera dos aminoácidos o entre las ales de cualesquiera dos aminoácidos opoyetina u otra citocina de Tipo 1 descr iormente por medio de una secuencia li ácidos y pueden proporcionar una guia en la e sibles quimeras protectoras de los tejidos deri por ejemplo a partir de péptidos que señalizan s receptores acoplados a la proteina G de Clas ío, Segrest et al., 1990, Proteins 8:103, inc ste medio por referencia en su totalidad) , qu localizar el ligando del péptido a la membran a. Ejemplos de tales hélices incluyen, pero an a, las regiones altamente hidrofóbic tonina (Péptido IE : ALSILVLLQAG, SEQ ID NO: 283); beración de corticotropina (Péptido IF:VALLPCPP : 284); endorfina beta (Péptido IG : AIIKNAYKKG, 85); glucagón (Péptido IH : GSWQRSLQDTE, SEQ ID N tina (Péptido II: GGSAARPAPP, SEQ ID NO: 287); ntestinal (Péptido IJ : ALAENDTPYY, SEQ ID NO péptido Y (Péptido IK: GALAEAYPSKP, SEQ ID N na de liberación de gonadotropina SSQHWSYGL, SEQ ID NO: 290); hormona para ido IC : QEQLERALNSS , SEQ ID NO : 281) unida en el nal a la hélice anfipática del polipéptido pan ido IN : LRRYINMLTRP, SEQ ID NO: 292) para un rico (Péptido IP : QEQLERALNSSLRRYINMLTRP, SEQ como se describe en la PCT/US2006 icaciones adicionales se pueden hacer al nal de la hélice anfipática sin afectar sus pro ctoras de los tejidos. De esta manera, un onal de un péptido útil en el tratamiento imiento o desorden asociado con el daño de los t año, los efectos o los síntomas que resultan de nera reemplazando el Pro terminal del péptido q ior con la secuencia TR QLERALNSSLRRYINMLTRTR, SEQ ID NO: 294) .
Adicionalmente , en lugar de las hélices anter as, se pueden unir otras estructuras terciaria arcial (Péptido IU : LGAQKEAISPPDAASAAPLRTI , SEQ correspondiente a los aminoácidos 112-133 de SE ra formar el Péptido IVrALGKALGAQKEAISPPDAASAAPL : 299) .
Adicionalmente, los péptidos aislados que exh sas secuencias moleculares recurrentes d iormente -las Secuencias moleculares recurr cturales (incluyendo las Fórmulas I-IV) , la S ular recurrente B Estructural (incluyendo las la Secuencia molecular recurrente C Estruct ncía molecular recurrente D Estructural, la S ular recurrente E Estructural y la Secuencia m rente F Estructural- también se pueden combi r diversas quimeras. En ciertas modalidad ras excluirán el Péptido IC, QEQLERALNSS , SEQ el Péptido IP : QEQLERALNSSLRRYINMLTRP, SEQ ID NO: n tener un efecto sinérgico, obteniendo conjunta efecto protector de los tejidos, a distin idualmente posiblemente a través del enlace mejo omplejo del receptor protector de los tejidos media biológica incrementada.
Uno de habilidad ordinaria en el arte recon icio de combinar diversos elementos estru dos en un solo péptido para maximizar la efecti compuestos en el método para prevenir, tratar, ejar los daños, efectos, o síntomas que result ición a un agente tóxico de acuerdo con la i l. Tales quimeras pueden comprender Jpépt ácidos, y elementos sin aminoácidos, tales s o radicales para formación de puentes o enlaza éptidos de Fusión La presente invención contempla además que dos ransporte similar a aquel descrito en la PCT/US cada como WO 2002/053580 incorporada por este m encia en su totalidad. abricación de los Péptidos Los péptidos útiles en el método de la invenció pueden hacer utilizando técnicas recombin ticas bien conocidas en el arte. En partic sis de proteínas de fase sólida es adecuada tud relativamente corta de los péptidos rcionar mayores rendimientos con resulta stentes. Adicionalmente, la síntesis de prot sólida puede proporcionar flexibilidad a ente a la manufactura de los péptidos. Por eje n incorporar modificaciones químicas deseadas do en la etapa de la síntesis: se podría itrulina en la síntesis del péptido a difer Chem. Soc. 85:2149-2154; Chemical Approaches esis of Peptides and Proteins, Williams et al CRC Press, Boca Ratón Fia., y las referencias Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical ton & Sheppard, Eds . , 1989, IRL Press, terra, y las referencias citadas ahi).
Alternativamente, los péptidos y los anál dos útiles en la invención actual se pueden prep de condensación por segmentos, como se descr ío, en Liu et al., 1996, Tetrahedron Lett. 37 Baca, et al., 1995, J. Am. Chem. Soc. 117:1881-l l, 1995, Int. J. Peptide Protein Res. 45: lzer and Kent, 1992, Science 256:221-225; Liu J. Am. Chem. Soc. 11 ( 10 ): 149-4153 ; Liu and Ta Nati. Acad. Sci. USA 91 : 6584-6588; Yamashiro Int. J. Peptide Protein Res. 31 :322-334). do de interés se puede producir y subsigui icar, pero también representan las células que o se transforman o transfectan con las s iadas de codificación del nucleótido, exh cto del gen de eritropoyetina modificado in si yen pero no se limitan a, bacterias, insectos, eros, incluyendo sistemas hospederos humanos , pero no limitados a, sistemas de células de tados con vectores de expresión del virus rec ejemplo, baculovirus) que contienen las secuen ican el péptido; sistemas de células de tados con vectores de expresión del virus rec ejemplo, virus mosaico de coliflor, CaMV; virus tabaco, TMV) o transformados con vectores de plásmido recombinante (por ejemplo, plásmido enen las secuencias que codifican la do que module la expresión de las secuencias in e modifique y procese el producto del gen en l ifica deseada. Tales modificaciones y procesam productos de proteina pueden ser importantes ón de la proteina. Como se conoce por aqu idad ordinaria en el arte, diferentes células h n mecanismos específicos para la modific samiento post-traduccional de proteínas y produ Se pueden escoger líneas celulares o sistemas n iados para asegurar la modificación y proc ctos de la proteína extraña expresada. Para este n utilizar las células hospederas eucarióti n la maquinaria celular para el procesamiento transcripto primario, la glicosilación, rilación del producto del gen. Tales células h eras, incluyendo las células hospederas deras se pueden transformar con ADN controlado ntos apropiados de control de expresión, por tor, mejorador, secuencias, terminador cripción, sitios de poliadenilacion, y similar dor selecciónatele . Después de la introducción ño, a las células diseñadas se les puede permití te 1-2 dias en un medio enriquecido, y posterior an a un medio selectivo. El marcador seleccionab ido recombinante confiere resistencia a la sel te que las células integren de manera est ido en sus cromosomas y crezcan para formar foc z se pueden clonar y expandir en las lineas c método se puede utilizar ventajosamente para s celulares que expresen el producto protecto os. Tales líneas celulares diseñadas pue cularmente útiles en la selección y evaluació cturales anteriormente notadas se pueden sintet o más aminoácidos (D) . La elección de in ácido (L) o (D) en un péptido de la presente de, en parte, de las características dese do. Por ejemplo, la incorporación de uno ácidos (D) pueden conferir estabilidad crecien éptido in vitro o in vivo. La incorporación de u ácidos (D) también pueden incrementar o dism idad de enlace del péptido según se determ lo, utilizando los bioensayos aquí descritos, os bien conocidos en el arte.
El reemplazo de toda o parte de una secu ácidos (L) por la secuencia respectiva de am nantioméricos da una estructura ópticamente iso arte respectiva de la cadena de péptido. La inve ecuencia de toda o parte de una secuencia de am jar en las propiedades bioquímicas de los ialmente los altos grados de enlace de los pé gos respectivos a una proteína receptora. La sí propiedades de los retro-inverso-análogos de pép escrito por ejemplo en Methods of Organic en-Weyl) , Synthesis of Peptides and Peptidomi ench Edition Volumen E22c ( Editor-in-chief Goo (George Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York) , encias citadas ahí, las cuales se incorporan medio por referencia en sus totalidades.
La "modificación" del aminoácido se refier ación de un aminoácido existente de manera natu cir un aminoácido no existente de manera natu ados de los péptidos de la presente inven ácidos no existentes de manera natural se pued nte síntesis química o mediante incorporación e ucturalmente similares a un polipéptido parad r, un polipéptido que tiene una propiedad bio vidad farmacológica) , pero tienen uno o más e ido opcionalmente reemplazados por un enlace sel grupo que consiste de: —CH2 — NH— , —CH2S--, — =CH-(cis y trans), —COCH2— f —CH (OH) CH2-- , y -ante los métodos conocidos en el arte y además as siguientes referencias: Spatola, A.F. en " Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Prot stein, eds . , Marcel Dekker, Nueva York, p 267 ola, A.F., Vega Data (Marzo 1983), Vol. 1. Publi tide Backbone Modifications" (revisión general) ; , Trends Pharma Sci (1980) pp. 463-468 ral); Hudson, D. et al., (1979) Int J Pept 77-185 (—CH2-NH- --CH2-CH2--) ; Spatola, A.F. 6) Life Sci 38:1243-1249 (—CH2-S— ) ; Harm, . M rido es --CH2NH --. Tales miméticos de péptido ventajas significativas sobre las modalidade dos, incluyendo, por ejemplo: producción más e estabilidad química, propiedades farma adas (vida media, absorción, potencia, era) , especificidad alterada (por ejemplo, u tro de las actividades biológicas), anti ida, y otras. s posible una variedad de diseños para los mim dos. Por ejemplo, los péptidos cíclicos, en lo nformación necesaria se estabiliza mediante no específicamente contemplados, la Patente Norte o 5,192,746 para Lobl, et al., la Patente Norte o 5,576,423 para Aversa, et al., la americana Número 5,051,448 para Shashoua, y la americana Número 5,559,103 para Gaeta, et al sis de una serie de tales compuestos.
Se pueden implementar modificaciones adicionales síntesis. Por ejemplo, los péptidos se pueden n onalmente químicamente, es decir se pueden ca lar, succinilar, guanidar, nitrated, trinitr nar, etcétera, de acuerdo con la Solicitud de americana Número 10/188,905, la cual se publ 072737-A1 el 17 de Abril de 2003 y describe camente modificada, y de acuerdo con la Soli te Norteamericana Número 10/612,665, presentada de 2003, y la Solicitud de Patente Norte o 09/753,132, presentada el 29 de Diciembre d cuales se incorporan aquí por referencia idades .
Adicionalmente, los péptidos pueden consi dos recombinantes - muteínas. Las mutaciones Thereof for Protection, Restoration, and Enhan nsive Cells, Tissues, and Organs (la cual se por referencia en su totalidad) Ya sea las sustituciones de aminoácidos conserv onservativas se pueden hacer en uno o más res ácidos . Se pueden hacer ambas susti rvativas y no conservativas. Los r rvativos son aquellos que tienen lugar dentro ia de aminoácidos que se relacionan en sus ales. Los aminoácidos genéticamente codific n dividir en cuatro familias: (1) ácida = Asp (2) básica = Lys (K) , Arg (R) , His (H) ; (3) no ofóbicos) = Cys (C) , Ala (A), Val (V), Leu (L) , (P), Phe (F), Met ( ) , Trp (W) , Gly (G) , Tyr (Y es no cargados = Asn (N) , Gln (Q) , Ser (S) , Thr lares se pueden subdividir en: fuertemente hidr contienen azufre = Cys (C) y Met (M) . (Vea, por emistry, 4a ed., Ed. por L. Stryer, H Freeman , la cual se incorpora aqui por referencia idad) .
Alternativamente, las mutaciones se pueden i oriamente a lo largo de toda o parte de la sec icación de un peptido, tal como mediante mutagé ación, y los mutantes resultantes se pueden se actividad biológica para identificar los muta nen la actividad. Después de la mutagénesis, el icado se puede expresar de manera recombinan determinar la actividad del péptido recombinant En otra modalidad, el péptido se puede onalmente a través de las adiciones de polímero polietilenglicol ) , azúcares, o proteínas ad s como un constructo de fusión) en un esfu do, se pueden anexar uno, dos, o un número sel limeros en una manera reproducible . El modo pri de un PEG, y sus derivados, a los péptidos es specifico a través de un residuo de aminoác do (vea por ejemplo, la Patente Norteamerican ,538, Patente Norteamericana Número 4,496,689, americana Número 4,414,147, Patente Norte o 4,055,635, y la PCT WO 87/00056). Otro modo d a los péptidos es a través de la oxidación no e siduos de glicosilo en un glicopéptido (vea por O 94/05332) . En estos métodos no específicos, e a en una manera aleatoria, no especifica a los ivos en una estructura principal del péptido.
SAYOS PARA PROBAR LOS PÉPTIDOS Se pueden utilizar varios ensayos para deter dad de los péptidos anteriormente notados para e simple microensayo para eritropoyetina basad rporación de 3H-timidina en células del bazo par ados con fenilhidrazina . Exp. Hematol. 11, 649 yos clónales (Spivak, J. L., Seiber, F. hropoietin. Horm. Norm. Abnorm. Hum. Tissues 3, yos in vivo, tales como el ensayo de ratón pol hipóxico (Cotes PM, Bangham DR, Bio-a hropoietin in mice made polycythaemic by exposu a reduced pressure, Nature* 1961 Sep 9; 191 ionalmente, uno de habilidad ordinaria en nocerá que la habilidad del péptido para gar o tratar un padecimiento o desorden asociad de los tejidos o el daño, los efectos o los sin itan del mismo, se puede confirmar a través d yos tanto in vitro como in vivo, aunque en lidades pueden ser preferidos los ensayos in vivo cativas de la actividad protectora de los uyen, por ejemplo, ensayos de proliferación yos de diferenciación celular, o detectar la pre einas o ácidos nucleicos regulados de manera a el complejo del receptor protector de los teji plo el complejo del receptor de citocina prote tejidos, la actividad de, por ejemplo, nu oglobina, citoglobina, o frataxina. La neuroglo plo, se puede involucrar en facilitar el transpo cenamiento de corto plazo del oxigeno. Por cons ensayos de transporte o almacenamiento del ox en utilizar como un ensayo para identificar o se uestos que modulan la actividad protectora dos .
La neuroglobina se expresa en las células y tej ema nervioso central en respuesta a la hipoxia o ueden medir antes y después de contactar el pépt la. En ciertas modalidades, la presencia de una iada de manera ascendente asociada con la ectora de los tejidos en una célula, se puede confirmar las actividades protectoras de los t éptido .
La nucleolina puede proteger las células del da rosos papeles en las células incluyendo la modu procesos de transcripción, proteina que enlaz cifico de la secuencia, citocinesis, núcle sducción de la señal, apoptosis inducida por la emodelado de cromatina, o replicación. Tambi ionar como una helicasa de . ADN/ARN del recept rficie de la célula, ATP-asa dependiente del AD proteina, componente del factor de transcri esor de transcripción (Srivastava and Pollar La expresión de una proteina regulada de ndente se puede detectar detectando los niveles espondiente a la proteina en una célula. El ARNm idized para una sonda que enlaza específicamente eico que codifica la proteína regulada de ndente. La hibridación puede consistir de, por ha Northern, mancha Southern, hibridación de atografía de afinidad, o hibridación in situ.
La actividad protectora de los tejidos del pépt nción también se puede detectar utilizando en o-protección in vi tro. Por ejemplo, los oñales primarios se pueden preparar a pa campos de rata recién nacida mediante tripsiniz ivarse por cualquier método conocido en el arte rito por ejemplo en medio de crecimiento itrogen) , glucosa D 20 mM, glutamina L 2 mM, su cación de actividad fisiológica por exposición µ? en PBS a temperatura ambiente (RT) . Después edio pre-acondicionado se regresa a los cult eriormente se regresan a la incubadora durante 2 las se fijan en paraformaldehído, se manchan po 2 {Sondas Moleculares, Eugene, OR) y se pueden c eos apoptóticos condensados . El NGF (50 ng/ml) y M) se incluyen como los controles positivos .
Los sistemas de modelos animales se pueden util strar la actividad protectora de los tejido esto o para demostrar la seguridad y la eficac uestos identificados por los métodos de selecci nción anteriormente descritos. Los c tificados en los ensayos se pueden probar ento vidad biológica utilizando modelos animales para año, padecimiento, condición, o síndrome de lo auración o protección de la función cognitiva d ratones después de recibir trauma cerebral, bral ("apoplejía") o convulsiones estimula totoxinas (Brines et al, 2000, PNAS, 97:10295- se incorpora aquí por referencia en su to ección de isquemia retinal inducida (Rosenbaum Vis. Res. 37:3443-51, la cual se incorpora rencia en su totalidad) , protección de lesión ico, y protección de lesión de reperfusión de el corazón (estudios del cardiomiocito in vitro reperfusión de isquemia in vivo, vea, por illo et al., 2003, PNAS 100:4802-4806 y Fior 2005, PNAS 102:2046-2051, cada una de las c rpora por este medio por referencia en su to S ensayos se describen en mayor detalle en Gras 4) Med Sci Monit 10: BR1-3, publicación PC rimentar. Otros ensayos para determinar la ectora de los tejidos de un péptido son bien aquellos de habilidad en el arte.
Alternativamente, los ensayos de enlace de en ser para la evaluación de los péptidos ción. Por ejemplo, el péptido de interés zar a un marcador biológico tal como un rescente radioetiquetado para la facilidad de de puede probar por el enlace a las célul sfectadas que expresan el receptor pc y/o EPOR a de 96 pozos, se colocan ocho diluciones seri péptido de interés en medio de crecimiento (RP bovino fetal al 10%, piruvato de sodio 1 mMf mM) , tal que el volumen final en cada imadamente 100 µ? . La linea parental BaF3 y la transíectadas con el receptor ße y/o EPOR se pue rcador asociado con la actividad biológica del terés .
De modo semejante, se puede utilizar un titivo para determinar si un péptido es protecto os. En el ensayo competitivo, un compuesto cono rotector de los tejidos incluyendo, pero no li citocinas protectoras de los tejidos tales como itas en las Solicitudes de Patente Norte os 10/188, 905 y 10/185,841 (cada una de las c pora aqui por referencia en su totalidad) , se p biomarcador adecuado.
En una placa de 96 pozos se colocan ocho d les 1:2 de un biomarcador/compuesto protector os conocido en medio de crecimiento adecuado s diluciones seriales del biomarcador/ ctor de los tejidos conocido y un exceso del pé r que la lectura de las placas que contienen arcador/compuesto protector de los tejidos ees el péptido de interés es protector de los te Muchos factores de proteínas descubiertos a, incluyendo todas las citocinas conocidas, vidad exhibida en uno o más ensayos de prol lar dependientes de los factores, y por lo tan yos sirven como una afirmación conveniente vidad de la citocina. La actividad de un péptido enciar por cualquiera de un número de ensayos roliferación celular, dependientes de los facto líneas celulares incluyendo, sin limitación, 3 , TIO, B9, B9/11, BaF3, MC9/G, M+{preB M+) , 2 123, T1165, HT2 , CTLL2, TF-1, Mo7e y CMK . Esta ultivan en la presencia o ausencia de un pépti iferación celular se detecta, por ejemplo, mid cidos por aquellos expertos en el arte, tales c limitado a, los ensayos de células P-19 ionalmente, varios modelos in vivo tales como lo ales relacionados con lesión de la médula lejia isquémica, daño de los nervios per das, o daño al corazón, ojos, ríñones, etcéter yuda en la caracterización adicional del péptido itro e in vivo adecuados se describen en las So atente Norteamericana Números 10/188,905 y 10 una de las cuales se incorpora aquí por referen lidad.
Ensayos para indicaciones específicas A. Agentes Tóxicos.
Se puede demostrar que los péptidos aislado izados dentro del método de la invención actual, año, los efectos o los síntomas que resulta tiendo esa célula a un agente tóxico de i ando una porción de las células con un péptido d terminando la respuesta o la supervivencia de la a presencia del agente tóxico y en la prese te tóxico y el péptido de interés. Si la célu supervivencia mejorada o una reducción del daño, ntomas en la presencia del péptido, se puede c el péptido es un posible terapéutico para la e ca. Además, uno de habilidad ordinaria en ocerá que la habilidad de los péptidos como un uede evaluar tratando las células con el péptido rovocación de actividad fisiológica por expos te tóxico.
Por ejemplo, los ensayos adecuados para los eos incluyen, pero no se limitan a: Agentes Qui as celulares de la piel tales como J-774 {line ófagos (Amir A., et al., Sulfur mustard tox ophages: effect of dexamethasone, J Appl Toxic l:S51-8 (2000)); d) líneas celulares del iratorio superior (Andrew, D.J. and CD. ection of human upper respiratory tract ce nst sulphur mustard toxicity by gluthione esters, col 17(7): 387-95 (1998); Calvet et al., Airway e ge and reléase of inflammatory mediators in h nchyma after sulfur mustard exposure, Hum Exp ) : 77-81 (1999) ; Langford, A. M. et al., The e hur mustard on glutathione levéis in rat lung s influence of treatment with arylthiols and rs, Hum Exp Toxicol 15 ( 8 ) : 619-24 ) ; e) modelos ha et al., Effects of CEES on inflammatory m shock protein 70A, histology and ultrastructur models, J Appl Toxicol Supl. 20 l:S101-8 ed enclothelial cell apoptosis, Radioprotection 2 no. 5, b) , células neuroinmunes (nervios a os sensoriales entéricos, mastocitos) (Wang, J. immune interactions : potential target for mitig ing intestinal radiation injury, British Jo logy (2007) 80, S41-S48), c) cultivos de san citos (Lloyd DC et al., Phys Med Biol 18( ); Lloyd DC et al., Mutat. Res. 179 ( 2 ) : 197-208 ly F et al . , Stem Cells 13 (Supl. 1) : 223-30 E et al., Int. J Radiation. Biol. 81(1) : 33-40 es Biológicos: (a) células mononucleares d érica (Rasha, H. et al. Modeling of SEB-indu expression to correlate in vitro to in vivo r arrays for biodefense and environmental appl nsors and Bioelectrics (2004) vol . 20, no. 4, 71 Además, los ensayos in vivo adecuados son cono ated clinically and histopathologically, Jo ied toxicology, vol. 20 (SI) , páginas S153-S160 Isidore, M. A. et al, A dorsal model for ant injury 2-chloroethyl ethyl sulfide using , Cutaneous and ocular toxicology, Vol. 26 (3), ) ; ( 3 ) Vea gene ounteract . rutgers . edu/animal . html : (4) Kassa J.
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Los péptidos aislados que se utilizan dentro d izar midiendo la incorporación de H-timidina, eo celular directo, detectando cambios scripción, traducción o actividad de genes s como proto-oncogenes (por ejemplo, fos, dores del ciclo celular {Rb, cdc2, ciclina A, D . Los niveles de tal proteina y ARNm y n determinar mediante cualquier método bien co écnica. Por f ejemplo, la proteina se puede cu nte métodos conocidos de inmunodiagnóstico ta otransferencia Western o inmunoprecipitación u uerpos comercialmente disponibles (por ejemplo os anticuerpos del marcador de ciclo celular son Inc.). El ARNm se puede cuantificar mediante sean bien conocidos y habituales en la técn lo mediante análisis northern, protección con ión en cadena de polimerasa en conexión Como un ejemplo, puede utilizarse la incorpor odesoxiuridina ("BRDU") como un ensayo para id células proliferantes. El ensayo de BRDU identi ación de células que se somete a síntesis de ADN ncorporación de BRDU en ADN recién sintetizado én sintetizado puede detectarse entonces utiÜ cuerpo anti-BRDU (ver Hoshino et al., 1986, Int. 369; Campana et al., 1988, J. Immunol . eth. 107, La proliferación celular también puede e izando incorporación de (3H) -timidina (ver por , J., 1996, Oncogene 13:1395 403; Jeoung, J., Chem. 270:18367 73). Este ensayo peri cterización cuantitativa de la síntesis de ADN d este ensayo, las células que sintetizan rporarán la 3H-timidina en el ADN recién sintet rporación puede medirse entonces mediante ador para las células proliferantes. Las tivas se identifican mediante inmunotinción util cuerpo anti-PCNA (ver Li et al., 1996, Curr. Bi Vassilev et al. , 1995, J Cell Sci. 108:1205 15).
La proliferación celular puede medirse cuantifi tras de una población celular con el transc o (por ejemplo, conteos de células diarios) . La en cuantificarse utilizando un hemacitó oscopia de luz (por ejemplo, hemacitometro ser Scientific) . El número de células puede g ra el tiempo o contra reloj con el fin de obt a de crecimiento para la población de interés, lidad preferida, las células cuantificarse media do primero se mezclan con el tinte Azul de a) , de tal manera que las células vivientes ex e, y se cuantifican como miembros viables sta 4N. El valor de ploidia y la cinética d lar puede medirse además utilizando ensayo de y idio (ver, por ejemplo, Turner, T . , et al. tate 34:175 81). Alternativamente, la ploidia determinarse mediante la cuantificación de en de ADN (la cual se une al ADN de uiométrica ) en un sistema computarizado de tin densitometria (ver por ejemplo, Bacus, S., 1989 ?? . 135:783 92). En otra modalidad, el contenid analizarse mediante la preparación de un sómico (Zabalou, S., 1994, Heredltas. 120: e, 1994, Meth. Cell Biol. 44:333 351).
La expresión de las proteínas del ciclo celu lo, CycA, CycB, CycE, CycD, cdc2, Cdk4/6, Rb, p rciona información crucial en relación al ferativo de una célula o población de célu o celular pueden examinarse mediante inmunotran ern utilizando anticuerpos comercialmente dispon modalidad, las poblaciones celulares se si s de la detección de una proteina del ciclo cel einas del ciclo celular también pueden d ante análisis FACS (clasificador de células acti rescencia) utilizando anticuerpos contra la pr rés .
La detección de cambios en la longitud del cicl locidad del ciclo celular también puede utiliz r la inhibición de la proliferación celular me ido de la Invención. En una modalidad la long o celular se determina mediante el tiempo de du na población de células (por ejemplo, utilizand estén en contacto o que no estén en contacto c péptidos de la Invención) . En otra modalidad, el ra un cierto evento celular en un orden partic S del punto de inspección se definen mediante m permiten que ocurran eventos tardíos letamiento previo de un evento temprano (Weiner ell, L., 1993, Genetics, 134:63 80). La ind bición de los genes del punto de inspección d lar pueden analizarse, por ejemplo, mediante an notransferencia Western, o mediante inmunotinci apso de los puntos de inspección del ciclo célul izarse además mediante el avance de una célula nspección sin la previa aparición de eventos es ejemplo avance a mitosis sin una replicación DN genómico) .
Además de los efectos de la expresión de una ciclo celular particular, la actividad y modif -traducción de las proteínas involucradas en la miristilación, pueden detectarse en cromato delgada o h.p.l.c. de fase inversa (ver por er, C, 1988, Biochem. J. 250:485 91; Paige, L hem J. ; 250:485 91) .
La actividad de señalización y proteínas d lar y/o complejos de proteínas frecuentemente ante una actividad de quinasa. La presente orciona un análisis de la actividad de quinasa yos tales como el ensayo de histona Hl (ver por a, D. et al.f 1997, Oncogene 14:213747).
También se puede demostrar que los péptidos u ro del método de la Invención alteran la prol lar en células cultivadas in vitro utilizando mé bien conocidos en la técnica. Los ejemplos es odelos de cultivos celular incluyen, pero tados a, cáncer pulmonar, células tumorales pri o de modelos de células bien caracterizadas par róstata (Webber et al., 1996, Prostate, Parte 1 Parte 2, 30:58 64; y Parte 3, 30:136 142; , Anticancer Res. 17:1471 1505); para ourinarios, lineas celulares continuas de c a humana (Ribeiro et al. , 1997, Int. J. Radia 20); cultivos de órganos de carcinomas itorios (Booth et al., 1997, Lab Invest. 76:84 os de avance de ratas (Vet et al., 1997, ys Acta 1360:39 44); y lineas celulares est leucemias y linfomas (Drexler, 1994, Leuk. Res Tohyama, 1997, Int. J. Hematol. 65:309 317).
También se puede demostrar que los péptido ción inhiben la transformación celular (o ipo maligno) in vitro. En esta modalidad, las un fenotipo celular transformado entran en cont ementada, requerimiento de suero disminuido, o ntigenos fetales, etc. (ver Luria et al., 1978, logy, 3d Ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 43 La pérdida de invasividad o adhesión disminuid e utilizarse para demostrar los efectos anti-can os péptidos utilizados en el método de la Inven plo, un aspecto critico de la formación de u stásico es la capacidad de una célula precan erosa de desprenderse del sitio primario de la e tablecer una nueva colonia de crecimiento en ndario. La capacidad de una celular de invadi féricos es reflejar el potencial de un estado c érdida de invasividad puede medirse mediante una écnicas conocidas en el arte que incluyen, por cción de adhesión célula-célula mediada con cad adhesión mediada con cadherina E puede dar como do en la técnica que permita la medición de la lar. En una modalidad relacionada, la pé sividad se examina mediante la respuesta al imiento de hepatocitos (HGF) . La dispersión cida con HGF está correlacionada con la invas ias tales como células de riñon canino Ma K) . Este ensayo identifica una población celula ido la actividad de dispersión' celular en res (Hordijk et al., 1997, Science 278:1464 66).
Alternativamente, la pérdida de invasivida rse mediante migración celular a través de una iotaxia (Neuroprobe/Precision Biochemicals ouver, BC) . En tal ensayo, un agente quimio-atr ba en un lado de la cámara (por ejemplo, l irior) y las células se colocan en placas sobre separa el lado opuesto (por ejemplo, la cámara s rproliferativos, que incluyen tumorigénesis y d stásica, son conocidos en la técnica (ver la Tab tulo "Principies of Neoplasia", en Harrison's P nternal Medicine, 13th Edition, Isselbacher et a aw-Hill, N. Y., p. 1814, y Lovejoy et al., ol. 181:130 135). Los ejemplos específicos er de pulmón, trasplante de nodulos tumorales g et al., 1997, Ann . Thorac. Surg. 64:216 blecimiento de metástasis de cáncer de pulmón e bajos en células NK (Yono y Soné, 1997, Gan O 24:489 494); para cáncer de colon, trasplante células cancerígenas de colon de humano en udos o mutantes genéticamente (Gutman and Fidl d J. Surg. 19:226 234), el modelo de tamarín tis ulcerativa humana ( arren, 1996, Aliment. P 10 Supp 12:45 47) y modelos de ratones con m 5 40) ; para canceres genitourinarios, neoplasma cida en ratas y ratones (Oyasu, 1995, Food Chem Al 755) y xenotrasplantes de carcinomas sitorios humanos en ratas desnudas o mo ticamente (Jarrett et al., 1995, J. Endourol. 9 canceres hematopoyéticos , médula alogénica tra animales (Appelbaum, 1997, Leukemia 11 (Suppl . Además, se han descrito modelos animales cables a muchos tipos de cáncer, que incluyen, restringidos a, el modelo de ratón carente ehower, 1996, Semin. Cáncer Biol. 7:269 278), (Shoemaker et al., 1997, Biochem. Biophys . Acta, , y respuestas inmunes a tumores en ratas (Fr ods, 12:173 188) .
Por ejemplo, se puede administrar un péptido iza en el método de la Invención a un animal d arcinógeno) y subsecuentemente se examina la ral de los tumores en los animales de p aración con animales no administrados con el p nvención . 8. USO TERAPÉUTICO A. Modulación de Mediadores de la Respuesta del Un experto en la técnica podrá reconocer idos de la presente invención pueden utiliza lar los efectos de la respuesta del cuer cimiento o desorden asociado con el daño del t icular, pueden utilizarse un ejemplo de mediad idos indicados anteriormente para modular son mo amatorios, que incluyen pero no están limi adores inflamatorios derivados de plasma, ta iquininas, C3, C5a, Factor XII, complejo de a rana, factor Hageman, plasmina, trombina, li olonias de granulócitos (G-CSF) , factor estim ni s de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) , mulante de colonias de macrófagos ( -CSF) , mulante de multi-colonias (IL-3) ) , fact imiento de polipéptidos (factor de er oblástico ácido (aFGF) , factor de er oblástico básico (bFGF) , factor de crecimiento e ; factor de crecimiento nervioso (NGF) , f imiento derivado de las plaquetas (PDGF) , y f imiento endotelial vascular (VEGF) ) ; sformantes del crecimiento (TGF- y TGF ioquinas (IL-8, proteina 2 activadora de ne -2) factor 4 de plaquetas (PF-4), y ß-trombo ) ) ; ß-Quimioquinas (proteina 1 quimiotáctica de -1), MCP-3, MIP-l , proteina 1ß inflamat ófagos (MIP-?ß) , quimioquina regulada en a eriblemente inhiben la actividad del TNF-a, h o nítrico, e interleuquinas . Más preferibleme idos inhiben la actividad de dos o más m amatorios .
B. Tratamiento o Prevención de Varios Padec rdenes, y Condiciones Los péptidos y análogos de péptidos protec do de la presente invención también son úti ancias terapéuticas para el tratamiento o prev os padecimientos, desórdenes, y condiciones. U la técnica también reconocerá que tales pé ogos de péptidos se pueden utilizar para l lación de un complejo receptor del protector d ejemplo, complejo de citocina del protector d s técnicas in vitro e in vivo que se pueden util izar las indicaciones terapéuticas de, por eje ioso periférico que tengan síntomas princ ológicos o psiquiátricos, padecimientos of cimientos cardiovasculares, pade iopulmonares , padecimientos respiratorios, pade riñon, urinarios y reproductivos, padecimiento cimientos de la piel, padecimientos del tejido c cimientos gastrointestinales y anormalidades end bólicas. Los ejemplos de uso incluyen, pero tados a, protección contra y reparación itante del trauma e inflamación resultante en e plejía isquémica, trauma contundente, h racnoidea) , medula espinal (isquemia, trauma p undente) , nervios periféricos (daño del nervio opatía diabética, síndrome del túnel carpiano) , ina macular, retinopatía diabética, glaucoma) , arto al miocardio, insuficiencia cardiaca crón ectores de tejido de la invención se pueden util ar o prevenir daño al tejido responsivo resul iciones hipóxicas en una variedad de condi nstancias. Se proporcionan ejemplos no limit s condiciones y circunstancias en la tabla poster Los péptidos y análogos de péptidos protec do también son de interés en la modulació vidad de las células madre. Se ha establecido cinas que exhiben actividad protectora de tej plo EPO, son capaces de movilizar células ma muían la migración a regiones de daño y que eso de reparación, por ejemplo en un rol rege ejemplo, en una apoplejía experimental, EPO ación de neuroblastos a una región de lesión regenerar las neuronas durante el per peración (Tsai et al, J. Neuroscl (2006) 26: e .
En el ejemplo de la protección de patologías d oñales tratables y prevenibles utilizando pé ogos de péptidos protectores de tejido de la i s patologías incluyen aquéllas que resultan ación reducida de tejidos neuronales. Cualquier reduzca el suministro de oxígeno al tejido neur ita en estrés, daño, y finalmente, muerte de oñales, se puede tratar utilizando péptidos y an idos protectores de tejido de la presente i ralmente denominadas como hipoxia y/o isquemi iciones originadas de o incluyen, pero no están apoplejía, oclusión vascular, privación de atal o postnatal, sofocación, estrangu amiento, intoxicación con monóxido de carbono, i umo, traumatismo, que incluye cirugía y radi auterina, y déficits neurológicos causa edimientos de operación de derivación en corazón- En una modalidad, por ejemplo, los péptidos y éptidos protectores de tejido de la presente tificados utilizando los ensayos indicados anter ian administrarse solos o como parte de una co prevenir lesiones o daño del tejido resulta go de lesión o daño del tejido antes, du ecuente a un procedimiento quirúrgico o un proc co. Por ejemplo, los procedimientos quirúrgico uir resección o ectomia de tumores o repar risma y procedimientos médicos, pueden incluir o o alumbramiento. Otras patologías causada itantes de hipoglucemia las cuales son izando péptidos o análogos de péptidos protec do de la presente invención incluyen sobre ue fulminante, esclerosis múltiple, hipotensi iaco, insuficiencia cardiaca crónica, enfer eimer, mal de Parkinson, parálisis cerebral, t bro o medula espinal, encefalopatía asociada ida de la función cognitiva relacionada con ida de memoria, esclerosis lateral ami rdenes con espasmos, alcoholismo, isquemia retiñi ervio óptico resultante del glaucoma, pérdida neuronal.
Los péptidos y análogos de péptidos protec dos específicos de la presente invención izarse para tratar o prevenir la inflación resu iciones de padecimientos o varios traumatismo inflamación física o químicamente inducida. Los álogos de péptidos protectores de tejido ta emplan para el tratamiento y prevención de co amatorias en uno o más órganos o tejidos que áticos, lesiones relacionadas con el deporte, e gentes tóxicos, infecciones que incluyen in ies, fúngicas y bacterianas, los ejemplos adici s condiciones se describen anteriormente en la iv) , (v) y (xvi) . La inflamación puede ser ica. Las aplicaciones adicionales en el camp mación se indican dentro de la PCT/US2004/031789 presen jptiembre de 2004 y publicada como WO 2005/032467.
Los péptidos y análogos de péptidos protec dos, específicos, de la presente invención izarse para tratar padecimientos del sistema ral y sistema nervioso periférico resultante ielinización o daño de la capa de mielin cimientos se definen como lesiones inflamato cipalmente involucran la capa de mielina d nocido, con la excepción de padecimientos de de ral. Además, la encefalomielitis diseminada agud erosis difusa inflamatoria, encefalomielitis hem ótica, aguda y subaguda, y mielitis transvers uidas en padecimientos de desmielinizacion. Tam dos nerviosos periféricos dependen de las célula mantener la capa de mielina, si estas células casiona un padecimiento de desmielinizacion perif Los péptidos y análogos de péptidos protec do de la presente invención pueden utilizarse pa evenir condiciones de, y daño al corazón que quier evento patológico crónico o agudo que inv zón y/o tejido asociado (por ejemplo, el pe a y otros vasos sanguíneos asociados) , que ón por isquemia-reperfusión; insuficiencia estiva; paro cardiaco, infarto al m sclerosis, fuga de la válvula mitral, pa ración quirúrgica de un aneurisma aórtico torá risma aórtico suprarrenal; choque cardiogénico nfarto al miocardio o insuficiencia cardiaca ogénico y anafilaxia. Los péptidos y análogos de ectores de tejido de la presente invención tambi izarse para tratar a aquellos individuos en ries rmedad cardiaca tal como insuficiencia card r, cuando el corazón no es capaz de bombear san 0 requerido mediante los tejidos de metaboliz do el corazón puede hacerlo solamente con una ada de llenado) . Tales pacientes en riesgo uir pacientes que tienen o están en riesgo rto cardiaco, padecimiento de la arteria c arditis, quimioterapia, cardiomiopatía, hipe cimientos valvulares del corazón (más frecu :iciencia mitral y estenosis aórtica) y cardiomiopatía in iano, hipotensión, y retinopatia diabética.
En otra modalidad, los péptidos y análogos de ectores de tejido de la presente invenció cipios de la invención pueden utilizarse para p ar lesiones resultantes de la exposición a eos, es decir radiación o daño por sustancias qu do responsivo. En una modalidad de la inven idos mencionados anteriormente son útiles como s péuticas para modular los mediadores de la resp po a agentes tóxicos, preferiblemente para su bir la actividad de tales moduladores. Adició péptidos mencionados anteriormente son úti ancias terapéuticas para el tratamiento, pr ra o manejo del daño, efectos o síntomas de la e n agente tóxico. Los péptidos pueden utiliza ar una exposición a varios agentes tóxicos, que tos o síntomas debidos a agentes químicos. Tale uyen, pero no están limitados a, agentes sa tes vesicantes, agentes nerviosos, agentes pulm tes incapacitantes. Adicionalmente, los péptid enté invención pueden utilizarse para prevenir, rar o manejar el daño, efectos, o síntomas debi sición tóxica a sustancias químicas industri uyen pero no están limitadas a las listadas en l (x) . El daño, efectos o síntomas debidos a la e agente de radiación son prevenibles, trat jables utilizando los péptidos de la presente i péptidos pueden prevenir, tratar, mejorar, o m , efectos o síntomas debidos a agentes radioac uyen, radiación alfa, beta o gamma, y más partic en incluir, pero no están limitados a, 137Cs, 60 , 192Ir, 238Pu, 90Sr, 226Ra, 91Sr, 92Sr, 95Zr, 99Mo, 106 te vesicante en conjunción con un agente nervi ar que las victimas busquen un refugio efectivo aminando balas o granadas de metralla con ógicos o radioactivos para inhibir o complicar e sanación, etc.) - Preferiblemente, los péptido enté invención serán capaces de tratar, mediar, enir efectos tóxicos en diferentes tipos de os, o tejidos por ejemplo en dos o más de los s emas nervioso central, nervioso periférico, o iovascular, cardiopulmonar , respiratorio, ario, reproductivo, músculo-esquelético, piel, ctivo, gastrointestinal, hematopoyético, endo ólico. Además, un péptido de la presente ia ser efectivo como un agente terapéutico o p más de un agente tóxico dentro de la misma c rr contra más de un tipo de agente químico, bi ltado de agentes quimioterapéuticos de expo ación; neurolatirismo ; enfermedad de Guam; e ral amiotrófica; y mal de Parkinson.
Como se menciona anteriormente, la presente ién proporciona péptidos y análogos de ectores de tejido de la presente invención par mejorar la función del tejido en células res dos y órganos en un mamífero mediante la admin ferica de un péptido protector de tejido como se riormente. Varios padecimientos y condicio ptivos a tratamientos utilizando este método. Po método es útil para mejorar la función en tables que dan como resultado un incremento en l itiva incluso en la ausencia de cualquier con cimiento. Además, las citocinas protectoras de útiles para mejorar la calidad de sanación de Estos usos de los péptidos de la presente inve riben con mayor detalle posteriormente e inc ra de aprendizaje y adiestramiento en mamífer os como no humanos .
En otra modalidad, los péptidos y análogos de ctores de tejido de la presente invención, pu s generalmente para la prevención, tr éutico, tratamiento profiláctico o manejo d res o desórdenes neoplásicos del sistema al, sistema nervioso periférico, ointestinal/digestivo, sistema genitourinario, ológico, cabeza y cuello, hematológico/sanguíne lo-esquelético/blando, respiratorio, y del pe los de uso incluyen, pero no están limit cción contra y reparación del daño result res o desórdenes neoplásicos listados en la ditarios tales como Li Fraumeni, cáncer he rrectal sin poliposis, poliposis adenomatosa fa rome de Von Hippel-Lindau ya sea retardando la os aspectos neoplásicos del padecimiento, reduc ro de crecimientos neoplásicos asociados con el general mejorando la calidad de vida o la long llos pacientes afligidos con estas condicio idos también pueden administrarse profilácticame der síndromes relacionados con cierto tra ioterapia o terapia de radiación, del desorden n ncer, tal como síndrome de privación andrógina, odisplásico relacionado con la terapia, o sín olencia, con la esperanza de prevenir los sín cir la severidad del síndrome.
Además, los péptidos pueden utilizarse para nir la caquexia o padecimientos relacionados ioso central, incluyen pero no está limitado a humor, trastornos de ansiedad, depresión, torno de hiperactividad con déficit de ate unción cognitiva. Estas condiciones se benefici ra de la función neuronal. Otros trastornos tra rdo con las enseñanzas de la presente invención, torno del sueño, por ejemplo, apnea del tornos relacionados con los viajes; sangrado rana subaracnoidea y por aneurismas, choque hip ón concusionaria, choque séptico, choque anafil elas de varios encefalitis y meningitis, por britis relacionadas con padecimientos del ctivo tales como lupus. Otros usos incluyen la p protección de intoxicación por neurotoxinas, t xicación con el ácido domoico de los olatirismo, y enfermedad de Guam, esclerosis te. Por ejemplo, la enfermedad de Leigh (ence ótica subaguda) está caracterizado por una pérdi resiva y encefalopatía, debidas al despre oñal, y miopatía. En estos casos, el me condrial defectuoso falla en suministrar su tratos de alta energía para alimentar el metab las excitables. Un péptido o análogo de péptido ejido optimiza la función defectuosa en una va cimientos mitocondriales . Como se menciona anter condiciones hipóxicas afectan adversamente los tables. Los tejidos excitables incluyen, pero tados a, tejidos neuronales tales como tejido de oso periférico (oído y retina) y sistema ral (cerebro y medula espinal) ; tejido cardiovas las células del corazón y nervios asociados; dular tal como el páncreas donde los canales de tratamiento de intoxicación por inhalación xido de carbono e inhalación de humo, asma rome de la membrana hialina del aá angulamiento y ahogamiento. Además las condici n condiciones hipóxicas o por otros medios in do responsivo, tal como daño del tejido excitabl lucemia que puede ocurrir en una dosificación inap ina, o con neoplasmas que producen insulina (insulinoma) .
Se describen varios trastornos neurofisiológico inan del daño de tejido excitable, son izando los péptidos y análogos de péptidos prote do de la presente invención. Los trastornos cr cuales está involucrado el daño neuronal y para amiento o enfermedad prevenible mediante la nción incluye trastornos que están relacionado ema nervioso central y/o sistema nervioso perif rofia miotónica, ataxia de Freidrich y otras ata síndrome de Gilíes de La Tourette, desór smos tales como epilepsia y desorden de ÍCOS, apoplejía, traumatismo cerebral o de l al, encefalopatía asociada al SIDA, ale smo, isquemia retiniana, glaucoma, desórdenes ión autónoma tales como hipertensión y trasto o, y trastornos neuropsiquiátricos que incluyen, limitados a esquizofrenia, trastorno esquizo torno de déficit de atención, trastorno d orno depresivo mayor, manía, trastorno lsivo, trastornos por uso de sustancias psic dad, trastorno de pánico, así como trastornos lares y bipolares. Los trastornos neuropsiquiá degenerativos adicionales incluyen, por ejem dos en el Manual de Diagnóstico y Estadístic itado de una diarrea severa o quemaduras, reac sfusiones, paro cardiaco o arritmias, trauma qui lantes de riñon. El flujo reducido de sangr es resultante de las condiciones anteriore ir el flujo sanguíneo a niveles peligrosamen te un periodo de tiempo lo bastante suficiente r el desarrollo de falla renal aguda. El flujo ido también da como resultado necrosis, o mu o, en el riñon, que daña las células tubulares alla renal también puede dar como resultado pade rsticiales y diabéticos) , síndromes ne ciones, lesión (inducida por CPB) , toxinas, ( contraste, inducidas por quimioterapia, ciclo mación autoinmune (por ejemplo Lupus, eritr ) . Los péptidos y análogos de péptidos protec o de la presente invención, asisten en la reparación o TABLA I ECIMIENTOS Y DESÓRDENES RECEPTIVOS AL TRATAMIENTO PÉPTIDOS Y ANÁLOGOS DE PÉPTIDOS PROTECTORES DE T , tejido, u órgano Disfunción o patología Condición o Tipo padecimiento n Isquemia Padecimiento de la Agudo crón arteria coronaria inestable Infarto al miocardio Síndrome d Angina Padecimiento cardiaco Cardiomiop congénito Angina prinzmetal Ruptura cardiaca Aneurismát Angeítis Arritmia Taqui-, brad ¡arritmia, Estable, ine anormalidades hipertensiv iSw raventricular, nodo del se Anormalidades por Conducción ventricular, Insuficiencia cardiaca Izquierdo, derecho, bi- Cardiomiop congestiva ventricular, sistólico, como idiop diastólico infecciosa, padecimien relacionado almacenami sustancias, Disfunción o patología Condición o Tipo padecimiento Hipertensión Primaria, secundaria Aeroembolismo Hiperplasia fibromuscular Aneurisma intramural, desgarrado, agrandado Cáncer Hemangioma Hemangi hemangioperictoma angiosarc Obstructivo Asma, Bronquitis crónica, Enfisema y obstrucción de las vías respiratorias Padecimiento isquém Embolismo pulmonar, pulmonar Trombosis pulmonar, Embolismo grasosa Padecimientos pulmonares por humo de tabaco Padecimiento pulmonar Fibrosis pulmonar intersticial idiopática Congénita Fibrosis cística Corazón pulmonar Traumatismo Neumonía e inflación de Infecciosa (incluyendo los pulmones Gripe Aviar), parasitaria, tóxica, traumática, por quemadura, aspiración Sarcoidosis , tejido, u órgano Disfunción o patología Condición o Tipo padecimiento S Osteopenia Primaria Hipogonad Secundaria Inmoviliza Postmenop Hipoparati relacionad Hipertiroid Deficiencia magnesio, vitamina D Osteomielitis Necrosis avascular Traumatismo Enfermedad de Paget Cáncer Osteoma Osteosarco Alopecia Areata Totalis Primaria Secundaria Alopecia a masculina Vitíligo Localizado Primario Generalizado Secundario Ulceración Diabética Formación Decúbito Ulceras po Isquemia úlceras por Padecimiento vascular Infección, auto- periférico amputación , tejido, u órgano Disfunción o patología Condición o Tipo padecimiento enes autoinmunes Lupus eritematoso, Síndrome de Sjogren, ¦ Artritis reumatoide, Glomerulonefritis, Angeítis, Fibromialgia, Espondilitis anquilosante Histiocitosis de Langerhans Neuritis óptica Lesiones contundentes y penetrantes, heridas quirúrgicas, infecciones, Sarcoidosis, Padecimiento, de células falciformes C, Desprendimiento de la retina, arteritis temporal Isquemia retiniana, Degeneración macular, Retinitis pigmentosa, Retinopatía arterioscl erótica, Retinopatía hipertensiva, Bloqueo de la arteria retiniana, Bloqueo de la vena retiniana, Hipotensión, Retinopatía , tejido, u órgano Disfunción o patología Condición o Tipo padecimiento Hematoma subdural Adicción a la nicotina Abuso y abstinencia de Cocaína, heroína, crack o sustancias psicotrópicas grieta, marihuana, LSD, PCP, consumo simultáneo de sustancias psicotrópicas, éxtasi, opiáceos, hipnóticos sedantes, anfetaminas, cafeína, alcohol Trastornos obsesivos- compulsivos Trastornos psicóticos y depresivos Déficit de atención y trastornos de hiperactividad Estenosis espinal, Mielitis transversal, Guillian Barré, lesión traumática en nervios periféricos, médula espinal, o cerebro, Compresión de raíces de los nervios, Compresión por tumor o malformaciones Disfunción o patología Condición o Tipo padecimiento Falla renal Aguda, crónica Vascular/i padecimie padecimie diabético, nefríticos, lesión, ind contraste, i quimiotera ciclospori por radiaci por Deriva Pulmonar Lesión por radiación Henoch Purpura Schónlein Cánceres y precánceres Adenoma tubular renal Carcinom Renales, h Desórdenes autoinmunes Mi astenia grave Dermatomiositis Polimiositis Miopatías Metabólica heredada, endocrina y tóxica Golpe de calor Lesión por aplastamiento Rabdomiolisis Padecimiento mitocondrial 1 Disfunción o patología Condición o Tipo padecimiento Padecimiento del intestino isquémico Padecimiento inflamatorio intestinal Enterocolitis necrotizante Sanación de heridas post- Adhesiones abdominales quirúrgica o perforación debidas a cirugía o infecciones Cánceres o precánceres Carcinoide Carcinoide I Tratamiento del donador, Rechazo de trasplante, órgano y receptor rechazo de injerto, función retardada del injerto, padecimiento de injerto vs huésped Crecimiento de células o cultivos de tejido para la regeneración de tejido, injerto o trasplante Infertilidad Vascular Autoinmunes Anormalidades uterinas, Desórdenes por implante Cánceres y precánceres Seminoma, disgermino coriocarcin carcinoma tejido, u órgano Disfunción o patología Condición o Tipo padecimiento Cánceres y precánceres Adenoma basofílico, Carcinoma p Adenoma eosinófílo, Carcinoma Adenoma cromófobo, tiroides, Feo Adenoma paratiroideo, Maligno Hiperplasia de células C, Feocromocitoma Contusión Séptica, Anorexia Caquexia, Caquexia por hemodinámica, Astenia, Cáncer Anemia Paras ítem ia Malaria, tripanosomiasis, Leshmaniasis Como se menciona anteriormente, estos padec rdenes o condiciones son meramente ilustrativos eneficios ofrecidos por los péptidos y aná idos protectores de tejido de la presente inven rdo con esto, esta invención generalmente propo miento preventivo, terapéutico o profiláctico cuencias de un traumatismo mecánico o de pade iopulmonar, respiratorio, riñon, urinario, repr rointestinal, endocrino, o metabólico. Los n ser útiles para la prevención, tr éutico, tratamiento profiláctico o man imientos o desórdenes asociados con daños de t los daños, efectos o síntomas de los mismos en os o tejidos, preferiblemente al menos d yen, pero no están limitados a, el cerebro al, tejido conectivo, piel, tracto gastroin os reproductivos, hígado, corazón, pulmón, riño rio, páncreas, ojos y próstata.
En ciertas modalidades, los métodos de la ción pueden excluir péptidos de la presente in aciones particulares. Por ejemplo, los pép do con el Motivo C Estructural, pueden excluirs os de la presente invención en las ind plante de órganos; desórdenes musculares ticos o traumáticos; condiciones degenerativas das, páncreas, riñon, corazón, hígado e in etes melitosa tipo I o II; nefrosis; psicosis; t óticos; trastornos de personalidad; desviac tornos sexuales; retraso mental; padecimient ema nervioso y órganos que responden a la esti alidades cognitivas; padecimiento inflamato ema nervioso central; degeneraciones ce ulación de la memoria a corto o largo cimientos extra-piramidales y desórdenes de mo ales; padecimientos de neuronas motoras; pade la médula espinal; desórdenes del sistema omo, padecimientos del sistema nervioso pe opatías; desórdenes que afectan estructuras múlt ojos; padecimientos del oído y proceso m ome del dolor; autismo y estimulación de la cap dizaje. También, por ejemplo, los péptidos de El Motivo D Estructural pueden excluirse en los a presente invención en las indicaciones descrit tes Norteamericanas Nos. 5,571,787, 5, 6,080, 5,714,459, 6,590,074, 6559,124, 6, 8,347, y 6,849,602 que incluyen: dolor neuropáti euroma (amputación, transacción nerviosa) , c osa (neuropatías por atrapamiento, o compre ) , traumatismo de nervios (aplas chamiento, o corte transversal incompleto) ; osa; irradiación, isquemia, vasculitis, síndro , alcohol, amiloideo, toxinas, VIH, hipoti a, deficiencias de vitaminas, quimioterap itabina) , enfermedades de Fabry, compresión , tejido cicatrizado), avulsión de raíz, in dos de la presente invención en las ind ritas en la Patente Norteamericana No. 7,2 icación de Patente Norteamericana No. 20030130 uyen: desórdenes neurodegenerativos agudos: is rto cerebral que incluye oclusión embólica y bótica; reperfusión posterior a isquemia aguda xica-isquémica perinatal; paro cardiaco; h acraneal; lesiones intracraneales e intraverteb rome por maltrato infantil; desórdenes neurodege ieos; enfermedad de Alzheimer, enfermedad cimiento difuso por cuerpos de Lewy, enuclear progresiva, degeneración en múltiples iciones epilépticas crónicas, padecimientos de ras, padecimientos por priones, manife ológicas y psiquiátricas asociadas con pade féricos que incluyen deficiencia de EPO, pé falopatías; plexopatias, neuropatías; enferm cot- arie-Louth; ataxia de Friedreich; leuco cromática; enfermedad de Refsum; adrenomielone ia telangiectasia ; neuropatía de Dj erine-Sottas ; ambert-Eaton; y desórdenes de los nervios cranea jemplo adicional, los péptidos de acuerdo con el uctural puede excluirse en los métodos de la ción en las indicaciones descritas en WO/2007/0 uyen: inflamación inmuno-mediada; pade inmunes que incluyen tiroiditis de Hashimoto, tosa dependiente de insulina, lupus er émico; padecimiento de desmielinización que erosis múltiple, mielitis transversal, sind lain-Barre, y leucoencefalopatía multifocal pro ielinización resultante de exposición a órgan itis; lesión cerebrovascular agudo; lesión agu padecimientos y desórdenes mencionados anteriorn icular, el método actual de tratamiento se puede atender síntomas que incluyen, pero no están caquexia, carcinogénesis , esterilización, form ratas, radiodermatitis, quemaduras por partícul aduras por rayos gamma, pérdida de células (en p édula ósea, células del tracto digestivo) , da emas hematopoyético, gastrointestinal, nervioso iovascular, piel, y/o reproductivo, síndrome de a (sensación de nausea, vómito, debilidad g ga, depresión del sistema inmune, pérdida de rado incontrolable (boca, bajo la piel, ríñones) , va, delirio, coma y muerte) , síndrome de ica, síndrome de radiación cutánea (inflamación, mación seca o húmeda, pérdida de cabello, for lias, enrojecimiento, ulceración, daño a las otóxica, neuropatía retardada inducida por órgan ema, edema, necrosis y vesículas, mela ueobronquitis , broncoespasmos , obstrucción b a pulmonar hemorrágico, falla respiratoria, eriana, eritema ocular, lacrimación, molestia , dolor severo en los ojos, blefaroespasmo, era, supresión de la médula ósea, choque de SÍS hepática, falla renal secundaria a hipop aciones de quemaduras (ojos, nasofaringe, oro arre profuso, coriza, ronquera por expectoración, ofagia, con untivitis, lesión de la córnea, d -orofaringeo, insuficiencia respiratoria debi amación de la estructuras glóticas, secreció ngoespasmos, síndromes respiratorios rientación, modificaciones en el comportami rome de disfunción reactiva de las vías respirato OS .
Los padecimientos o desórdenes asociados con el do o daño, efectos o síntomas resultantes del en tratar o prevenir mediante la administració idad efectiva de un péptido de la invención. E lidades, la presente invención proporciona méto ar o prevenir un padecimiento o desorden descri ente, que comprenden la etapa de administrar a tiene el padecimiento o desorden una cantida ido de la invención, efectiva para tratar o pr cimiento o desorden. En una modalidad, se admin osición que comprende una cantidad efectiva de idos de la invención, o una sal farmacéu table del mismo.
D. Tratamiento en Conjunción con otros péuticos para un Efecto Acumulativo o Sinérgico. tos secundarios del agente terapéutico) de los péptido y agentes terapéuticos. Esto inc nistración concurrente, sustancialmente simultán urrente del péptido y un agente terapéutico ade nistración no concurrente del péptido y u éutico adecuado, incluye la administración se rnante, y aguda vs crónica de los péptidos y péuticos adecuados. También, el péptido y e péutico adecuado pueden administrarse en la osiciones farmacéuticas o composiciones farm radas, y si se administran separadamente la en administrarse a través de la misma nistración o diferentes vías. Los métodos y éuticos adecuados pueden incluir, pero n tados a, carbamatos (piridostigmina, fiso ostigmina, neostigmina, sinostigmina, Epastigmin ina, Benzodiazepinas , tubocurina, M clidina, Nimodipina, Clonidina, pralidoxima , falinas, fluoruro de fenilmetilsulfonilo, bicarb , análogos de vitamina E (succinato de -tocof rienol) , superóxido dismutasa/imitador de 189) , selenio, bencil-estiril-sulfona, ada, estatinas, genisteina, galantamina, hipóte stenediol, CpG-oligodesoxinucleótidos , antimic lantes de células madre, amifostina, avonas, análogos de bencilsulfona, GM-CSF, G-CS tasio, hidróxido de aluminio, azul de Prusia, a ción (dietiientriaminopentaacetato ( lentriaminopentaacetato de zinc (Zn-DTPA) ) , f miento de queratinocitos , hormonas de tinales, beta-glucano, octreotida, pento idores de la enzima conversiva de la angi sidos, campatecinas, bleomicina, doxor rubicina, daunorrubicina, dactinomicina, pli antrona, asparaginasa, vinblastina, vin elbina, paclitaxel, y docetaxel; Radiación: rad es alquilantes; mostaza nitrogenada: ciclof famida trofosfamida, Clorambucilo; Nitr stina (BCNU) , Lomustina (CCNU) , busulf lsulfonatos, Treosulfano; Triazenos: Dac estos que contienen platino: Cisplatin-carb oides de Plantas; Vinca alcaloides: vin astina, Vindesina, Vinorelbina; Taxoides: pa axol; Epipodofilinas Inhibidoras de Topoisom etopósido, Tenipósido, Topotecán, 9-aminocam tecano (Campto . RTM.) crisnatol; Mit icina C, Mitomicina C; Anti-metabolitos , Anti idores de DHFR: metotrexato, Trimetrexato; In rolida; Anti-andrógenos : flutamida, bica ogos Retinoides/Deltoides de la Vitamina D3 : EB , KH 1060; Terapias fotodinámicas : vertoporfina sensibilizador de ftalocianina, Pc4 Demetoxi-hi BA-2-D HA) Citocinas: Interferón-a, Interferón- necrosis tumoral; Inhibidores de isopre statina; Neurotoxinas dopaminérgicas : ion de 1 lpiridinio; Inhibidores del ciclo urosporina; Actinomicinas : Actinomicina D, Dacti icinas: bleomicina A2, Bleomicina B2, Pep ciclinas: daunorrubicina, Doxorrubicina (adri rubicina, Epirrubicina, Pirarrubicina , Zor antrona; Inhibidores de DR: verapamilo; inhibi TPasa Ca.sup.2+: tapsigargina; inhibidores d idores de la angiogénesis de talidomida 3-(3,4-1) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionami óxido dismutasa, catalasa, barredores ca ticos, asi como imitadores) , derivados de in l o, indolaminas, carbazoles, y carbolinas) , ralizantes del ácido cítrico, adenosina/agon sina, sustancias fitoquímicas ( flavonoides ) , les (ginkgo biloba y cúrcuma) , vitaminas (vita C) , inhibidores del aceptor de electrones de ej emplo, inhibidores de electrones de xantina ales {por ej empl o, cobre, zinc, y magnesio) , inflamatorios no esteroideos (por ej empl o, xeno, e ibuprofeno) , y combinaciones de los onalmente los agentes incluyen, pero no están gentes anti-inflamatorios (por ej empl o, corticos isona e hidrocortisona) , glucocorticoides, es cos anti-inflamatorios no esteroideos (por iña, ibuprofeno, diclofenaco, e inhibidores de statina) , dapsona, psoralenos (por ejemplo, met xsaleno) , agentes anti-malarias (por xicloroquina ) , agentes anti-virales , anti-hist ióticos (por ejemplo, eritromicina y penicilina izarse en conjunción con las composiciones farm les .
En otras modalidades, los presentes métodos par ar, mejorar, o prevenir un padecimiento o iado con el daño del tejido o daño, efectos o ltantes de los mismos comprenden además la admin os péptidos en conjunción con métodos de tr s como quimioterapia, terapia de radiación (radi s x, mega-voltaje de alta energía (radiación m de energía) , haz de electrones, radiación con ra -voltaje, radioisótopos emisores de rayos gamma activos de radio, cobalto y otros elementos) ) , e quimioterapéutico o terapia de radiación se a S o subsecuente a la administración de un riblemente al menos una hora, cinco horas, 12 una semana, un mes, más preferiblemente vari ejemplo, hasta tres meses) . Adicionalmente, la rciona métodos de tratamiento de cáncer o pad ásico con un péptido como una alternativ oterapia o terapia de radiación donde la quimio erapia de radiación han demostrado o pueden demo i* iado tóxicas, por ejemplo, resulta en darios inaceptables o insufribles, para el pa rse. Alternativamente, la invención proporciona ratamiento en donde el péptido se administra a táneamente con o después de un tratamie oterapia o radiación en un esfuerzo por pr ar los efectos secundarios tóxicos del mé xposición a agentes tóxicos para lograr r gicos, aditivos o neutralizantes .
E. Formulación y Administración de Péptidos En una modalidad, el método de la invenció rciona una composición farmacéutica que comp do que se puede administrar sistémicamente para ratar las células, tejido u órgano objeti istración puede ser parenteralmente, por rr ación, o de manera trans-mucosa, por ejemplo, o mente, nasalmente, rectalmente, intra-vagi ngualmente, ocularmente, sub-mucos mente o camente. Preferiblemente, la administrac teral, por ejemplo, por medio de inyección intra peritoneal, y también incluyendo, pero no lim istración intra-arterial , intramuscular, intrad tánea . idad especifica, el término "farmacéu able" significa aprobado por una agencia regula rno Federal o de un gobierno estatal o lista copea Norteamericana u otra Farmacopea e aímente reconocida para el uso en animales, cularmente en humanos. El término "portador" se diluente, adyuvante, excipiente, o vehículo con dministra el terapéutico. Tales portadores farm n ser líquidos estériles, tales como soluciones agua y aceites, incluyendo aquellos de or lero, animal, vegetal o sintético, tales como a uate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ares. Una solución salina es un portador o la composición farmacéutica se administra venosa. También se pueden emplear soluciones s osa acuosa y soluciones de glicerol como p la forma de soluciones, suspensiones, tas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaci ación sostenida y similares. La composición lar como un supositorio, con portadores y agl cionales tales como los triglicéridos . Los comp vención se pueden formular como neutros o como Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen das con grupos amino libres tales como ados de ácido clorhídrico, fosfórico, acético, ico, etcétera, y aquellos, formados con grupos s tales como aquellos derivados de hidróxido d io, amonio, calcio, férrico, isopro ilamina, 2-etilamino etanol, histidina, era. Ejemplos de portadores farmacéuticos adec iben en "Remington ' s Pharmaceutical Sciences" p n, incorporada aquí por este medio por referenc siciones farmacéuticas adaptadas para la admin se pueden proporcionar como cápsulas o tablet s o gránulos; como soluciones, jarabes o sus líquidos acuosos o no acuosos) ; como whips o tibles; o como emulsiones. Las tabletas o cápsul latina pueden comprender lactosa, almidón o der mismos, estearato de magnesio, sacarina de osa, carbonato de magnesio, ácido esteárico o ismos. Las cápsulas suaves de gelatina pueden c es vegetales, ceras, grasas, polioles semisó dos, etcétera. Las soluciones y los jarabe ender agua, polioles y azúcares.
Un agente activo pretendido para la administrac uede recubrir con o mezclar con un material que esintegración y/o la absorción del agente acti o gastrointestinal (por ejemplo, se puede Las composiciones farmacéuticas adaptadas istración transdérmica se pueden proporcion es discretos pretendidos para permanecer en o con la epidermis del receptor durante un pe o prolongado. Las composiciones farmacéuticas la administración tópica se pueden proporció ntos, cremas, suspensiones, lociones, iones, pastas, geles, pulverizadores, aero es. Para la administración tópica para la pie u otros tejidos externos, preferiblemente se uti o ungüento tópico. Cuando se formula en un ung diente activo se puede emplear con ya sea una nto parafinica o miscible en agua. Alternativam diente activo se puede formular en una crema de aceite en agua o con una base de agua en ace siciones farmacéuticas adaptadas para la admini o de partícula en el rango de 20 a 500 mier s se pueden administrar en la manera en la cual inhalación fuerte, es decir, por inhalación s de la nariz desde un contenedor de polvo de la nariz. Alternativamente, las comp adas para la administración nasal pueden c dores líquidos, por ejemplo, pulverizadores n nasales. Alternativamente, la inhalación estos directamente en los pulmones se pued nte inhalación profunda o mediante la insta s de una boquilla en la orofaringe. Estas comp n comprender soluciones acuosas o de ace diente activo. Las composiciones para la admini inhalación se pueden suministrar en disp ialmente adaptados incluyendo, pero no limi oles presurizados , nebulizadores o insufladores rcionar como pesarlos, tampones, cremas, geles, as o formulaciones en pulverizador.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas istracion parenteral incluyen soluciones o sus tables estériles, acuosas y no acuosas, qu ner antioxidantes, amortiguadores, bacteriós os que vuelven las composiciones sustan nicas con la sangre de un receptor pretendid nentes que pueden estar presentes en tales comp yen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, gli es vegetales. Las composiciones adaptadas istracion parenteral se pueden presentar en con sis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo das y viales, y se pueden almacenar en una a por congelamiento ( liofilizada) que requiere ón de un portador líquido estéril, por eje mputación traumática, tal como por el uso impru odadora de césped. La probabilidad de que las c tejidos en un pie o un dedo del pie cortado s és de la re-unión, se puede incrementar administ do a múltiples sitios en la parte cortada ta sea factible, incluso antes de la llegada del o al sitio, o de la llegada del individuo afli edo del pie cortado en el vehículo en la encias .
En una modalidad preferida, la composición se fo do con los procedimientos de rutina como una co céutica adaptada para la administración intraven seres humanos. Típicamente, las composiciones istración intravenosa son soluciones en amo o isotónico, estéril. Donde sea necesa sición también puede incluir un agente de solub a o agua de grado farmacéutico, estéril. sición se administra por inyección, s rcionar una ampolla de solución salina estéril los ingredientes se puedan mezclar antes istración .
Los supositorios generalmente contienen el in o en el rango de 0.5% a 10% en peso; las form s preferiblemente contienen 10% a 95% del in o .
Una composición de perfusado o perinfundido rcionar para el uso de perfusión in situ siciones farmacéuticas pueden comprender niv dos, o una forma de péptidos no adecuada istración local o sistémica, aguda o crónic iduo, pero servirá para las funciones pretendi un baño del órgano, perfusado del órgano, o perf de fármacos o productos biológicos, cuya not ja la aprobación por la agencia de la manufactu para la administración humana.
En otra modalidad, por ejemplo, un péptido gar en un sistema de liberación controlada. Por péptido se puede administrar utilizando venosa, una bomba osmótica implantable, un dérmico, liposomas, u otros modos de administra modalidad, se puede utilizar una bomba (vea Í; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng . ald et ai, 1980, Surgery 88:507; Saudek et al, J. Med. 321 :574, cada una de las cuales se por referencia en su totalidad) . En otra modal esto se puede entregar en una vejiga, en parti oma (vea Langer, Science 249:1527-1533 (1990); en Liposomes in the Therapy of Infectious Dis ); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci. Rev. . 23:61, 1953; vea también Levy et al, 1985, 90; During et al, 1989, Ann . Neurol. 25:351; H 1989, J. Neurosurg. 71:105, (cada una de las c pora aquí por referencia en su totalidad) .
En aún otra modalidad, se puede colocar un si ación controlada en proximidad del terapéutico ecir, las células, tejido u órgano objetivo, re sta manera sólo una fracción de la dosis sistémi ejemplo, Goodson, pp. 115-138 en Medical Applica olled Reléase, vol. 2, supra, 1984, la cual se por referencia en su totalidad) . Otros sis ación controlada se discuten en la revisión po , Science 249: 1527-1533, la cual se incorpora encia en su totalidad) .
En otra modalidad, el péptido, apropiadamente f medio de un catéter, por medio de un supositori de un implante, dicho implante siendo de un o, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membrana las membranas silásticas, o fibras. Un ej ativo de tal una modalidad seria un stent olding revestido con un péptido de la presente ntado en una porción de la vasculatura, ducto, e La selección de la dosis efectiva preferi mente determinable por un artesano experto con derar varios factores, que serán conocidos po idad ordinaria en el arte. Tales factores inc particular del péptido, y sus p cocinéticos tales como biodisponibilidad, met media, etcétera, que habrán sido establecidos procedimientos de desarrollo usuales ti ados en la obtención de la aprobación reguladora ejemplo, dependiendo de la condición y el estad paciente individual, y de acuerdo con las icas estándar.
En otro aspecto de la invención, una sol sión o perfusado se proporciona para la per enamiento de órganos para trasplante, la sol sión incluye una cantidad de un péptido o aná ido efectiva para proteger las células receptiv las, tejidos u órganos asociados. El trasplante no se limita a alo-trasplante, donde un uyendo las células, el tejido u otra parte cor ha de un donante y se trasplanta a un ente, ambos siendo de la misma especie; auto-tr el órgano se toma de una parte de un cuerpo y tra parte del mismo cuerpo, incluyendo proce rgicos bench, en los cuales se puede remover u imadamente 200,000 a aproximadamente 300,000 y ncialmente libre de etilenglicol, etileno clo ro de sodio y acetona) ; KH2P04 25 mM, glutatio sina 5 mM; glucosa 10 mM; amortiguador HEPES nato de magnesio 5 mM; CaCl2 1.5 mM; gluconato mM; 200,000 unidades de penicilina; 40 uni ina; 16 mg de dexametason ; 12 mg de Rojo de un pH de 7.4-7.5 y una osmolalidad de aproxi mOsm/1 suplementada con una cantidad apropiad do de la invención. Este perfusado partic ente ilustrativo de un número de tales solucione n adaptar para el presente uso mediante la incl cantidad efectiva de un péptido. En una onal, la solución de perfusado contien imadamente 1 hasta aproximadamente 500 ng/m do, o desde aproximadamente 40 hasta aproximada En aspectos adicionales de la invención ex emplear cualquier péptido tal como pero no li escritos anteriormente.
En otro aspecto de la invención, los método siciones para prevenir, tratar o manejar un pad orden asociado con el daño de los tejidos o el os o los síntomas que resultan del mismo en os u órganos que no están aislados de la vascula barrera celular endotelial, se proporcionan e células, el tejido o los órganos directament sición farmacéutica que comprende un pép istrando o contactando una composición farmacéu ene un péptido a la vasculatura del tejido o del De modo similar a otros compuestos protectore os basados en eritropoyetina, es posible dos de la presente invención se puedan transport citosis del péptido se puede interactuar con un ctor de los tejidos en una célula, por ejem a neuronal, del ojo (por ejemplo, retinal) , tiva, del pelo, dental, de la mucosa, pan rina, aural, epitelial, de la piel, del músc ón, del . pulmón, del hígado, del riñon, del do, adrenal (por ejemplo, de la corteza adrena a adrenal) , capilar, endotelial, de los testícu o, madre o endometrial, y el enlace del recept ar una cascada de transduccion de la señal que tado la activación de un programa de expresión o de la célula o tejido receptivo, dando como rotección de la célula o tejido, u órgano, c tal como por la exposición a un agente mación, hipoxia, etcétera. En otra modalidad, el uede reticular a un compuesto que puede c En la práctica de una modalidad de la inven nte mamífero experimenta quimioterapia sistémica miento del cáncer, incluyendo terapia de radiac mente tiene efectos adversos tales como dañ os, pulmones, corazón, ovarios o testicu istración de una composición farmacéutica que éptido o análogo del péptido protector de los se describe anteriormente, se realiza antes y d oterapia y/o la terapia de radiación, para prot varios órganos y tejidos mediante el oterapéutico, tal como para proteger los testíc miento se puede continuar hasta que los lantes del agente quimioterapéutico hayan caíd nivel de peligro potencial para el cuerpo del m En la práctica de otra modalidad de la inven que varios órganos se cosechen de una vícti ibe aquí, y se almacenan en un baño que compr dos o análogos de péptidos protectores de los os órganos se impregnan continuamente con un di erfusión pulsátil, utilizando un perfusado que péptidos y análogos de péptidos protectores os de acuerdo con la presente invención. O ioro mínimo de la función del órgano dur porte y tras el implante y reperfusión de los ó En otra modalidad de la presente invenc cipante en una actividad peligrosa que ex iduo a agentes tóxicos, podría tomar una dosi sición farmacéutica que contiene un péptido s ya sea prevenir (es decir retrasar el in ir, o detener) , proteger contra, o mitigar los a exposición a un agente tóxico. En partícul oplejia temporal y oclusión arterial. Antes ia, el paciente se inyecta con un péptido o aná do protector de los tejidos. Tal tratamiento pr celular isquémico hipóxico, particularmente de reperfusión . Adicionalmente, las comp céuticas de la presente invención se pueden lácticamente para preparar a un individuo ia en un esfuerzo por limitar el trauma asociad dimiento quirúrgico o para ayudar en la recuper iduo del procedimiento quirúrgico. Aunque el o de tratamiento que utiliza las comp céuticas que contienen los péptidos y los aná dos protectores de los tejidos proporciona láctico para los procedimientos quirúrgicos, p cularmente útil en los procedimientos que os isquémicos temporales incluyendo, pero no li ación cardiopulmonar , se puede utilizar un p go del péptido protector de los tejidos de la i na modalidad, la administración de una co céutica que comprende los péptidos y los aná dos protectores de los tejidos como se iormente se realiza antes, durante, y/o des dimiento de desviación, para proteger la fu ro, corazón, y otros órganos.
En los ejemplos anteriores en los cuales se ut do para aplicaciones ex vivo, o para aplicac para tratar un padecimiento o desorden asociad de los tejidos o los daños, efectos o sint tan del mismo, la invención proporciona una co céutica en forma de dosificación unitaria adapt revención, tratamiento o manejo de los daños y e xposición a un agente tóxico o de los síntom Además, este aspecto restaurativo de la inve e al uso de cualquier péptido aquí para la pr na composición farmacéutica para la restaurad nción celular, del tejido o del órgano, en miento se inicia después, y mucho despu amiento inicial responsable de la disfunción-. A miento que utiliza los péptidos de la invención der a lo largo del curso del padecimiento o te la fase aguda asi como también una fase cróni Un péptido de la invención se puede ad micamente en una dosis entre aproximadamente imadamente 300 g/kg de peso corporal, prefer imadamente 5 - 150 g/kg de peso corpor riblemente aproximadamente 10-100 yg/kg ral, por administración. Por ejemplo, la admin uede repetir cada hora, diariamente, tanto tie ncentración de hemoglobina o hematocrito. Tales refieren en casos en donde los métodos de la ción pretenden ser proporcionados crónicamente. LOS LO 1: MÉTODO DE SÍNTESIS DEL PÉPTIDO.
A. Síntesis del Péptido A (SEQ ID NO: 2, corres secuencias de aminoácidos de EPO 38-57) y del ID NO: 3, correspondiente a las secuen ácidos de EPO 58-82) .
El Péptido A, SEQ ID NO: 2, y el Péptido B, SE ragmentos dé EPO, se sintetizaron utilizando la éptidos de fase sólida por etapas del Boc Chemi neutralization", como se describe en Band, D., ent, S., "Total Synthesis of Crambin", J. AM. C 126, 1377-1383 (incorporada aqui por referenc idad) . en resumen, dos fragmentos correspondient zl), Tyr(Br-Z). Después de que se ensambló la c do, los péptidos se desprotegieron y simultánea dieron del soporte de la resina mediante el tr HF anhidro que contenia p-cresol (90:10,. v/v) d 0°C. Después de la evaporación del HF bajo ida, los productos crudos se precipitaron y t dietil éter enfriado, y los péptidos se disolv nitrilo acuoso al 50% que contenia TFA al 0. icaron mediante el sistema de HPLC preparat siciones de péptido se confirmaron utilizando LC El Péptido ID (UEQLERALNSS, SEQ ID NO: 280) do lineal de 11 aminoácidos con una N terminal ante la estructura de anillo de 5 miembros d lutámico) y un grupo carboxilo libre en la C so molecular es 1257 Daltons. Se sintetizó utili sis estándar de péptidos de fase sólida Fm otencia eritropoyética de los péptidos. Las cé epo (Deutsche Sammlung von ikroorganis kulturen (DSMZ), Cat . No. ACC 363) se hicieron edio de RPMI- 1640 completo con FBS al 10% y 5 opoyetina. La respuesta de proliferación/supe ncremento de viabilidad) de las células expues opoyetina es mediada por el receptor clá opoyetina de tipo eritrocitos y es una itativa de la capacidad de las varía ropoyetina para estimular el receptor clá opoyetina .
Las células de UT-7epo se transfirieron a un me completo fresco que contenía suero de becerro d glutamina L 4 mM, y se suplementaron con 5 opoyetina humana recombinante . Las célu vieron en matraces de 75 cm con 20 mi de medio/ suspensión celular sencilla. Las células re-su iluyeron con medio de inanición para obtener una x 105 células/ml, y se colocaron en placas en u itivo total de 10 mi por matraz de 25 cm2. Despu ación de 4 h, las células se transfirieron nue tubo cónico de 50 mi. Las células de con vieron de principio a fin con 5 ng/ml opoyetina .
Las células se diluyeron a 200,000 células/ml anición, se colocaron en 100 µ?/???? en una pla y se expusieron a concentraciones varia opoyetina, y Péptido ID, SEQ ID NO: 280. Una iones de 10 veces en medio RPMI 1640 que conten % se utilizó para generar las concentraciones estos de prueba desde 5 pM hasta 50 nM. Despué ación adicional durante 48 h, se agregó a cada idad eritropoyética para una dosis menor que 1 referiblemente para una dosis menor que 10 µg/ml loración In vivo.
Para evaluar la actividad eritropoyética de los logos de péptidos protectores de los tejidos, el administró por via intravenosa dos veces al dia ue-Dawley durante 28 dias. Nueve ratas macho hembra se asignaron a los grupos 1-4 recibiend y 600 g/kg por dosis (0, 48, 143, y 477 ctivamente) de Péptido ID en PBS por admin venosa en bolo durante 1-28 dias, las muestras el ensayo por variables hematológicas se colec ia 29. La concentración de hemoglobina se nte el uso de un analizador automatizado ration) . Como se muestra en la FIGURA 2, encia alguna en cualquiera de los grupos as se asignaron a los grupos 2 y 3. El grupo 1 grupo 2 recibió 30 yg (24 nmol/kg de peso corp 3 recibió 90 yg/kg (72 nmol/kg de peso corpora 4 recibió 300 g/kg (240 nmol/kg de peso corpo de Péptido ID en PBS mediante administración venosa en bolo. Las muestras de sangre para ens bles hematológicas se colectaron en el dia ración de la linea base contra los p ológicos del dia 29 no mostró diferencia algú ntración de hemoglobina, hematocrito, o co etas (FIGURA 3, a, b, y c) .
LO 3: EL PÉPTIDO O ANÁLOGO DEL PÉPTIDO ES PROT EJIDOS EN LOS ENSAYOS IN VITRO.
Los péptidos y los análogos de péptidos se ar fácilmente por la protección de los zando cualquier número de ensayos in vi tro. Por mbraron en una densidad de 2,000 células/cm en de 24 mm pre-revestidas con poli-DL orn ina. Las motoneuronas se purificaron adici nte immunopanning y las células se sembraron dad (20,000 células/cm ) sobre placas de pozos evestidas con DL-ornitina y laminina, y que de cultivo completo [Neurobasal/B27 (2% ) ; glu mM; suero de caballo al 2%; 2-mercaptoetanol mato 25 mM; penicilina y estreptomicina al 1%; NF] . El medio (sin glutamato) se agregó nuevamen vos en los dias 4 y 6. La muerte celular se indu en el cultivo mediante la incubación durante cainico (5 mM para los cultivos mezclados 50 mM para los cultivos purificados). Se agregó ng/mL, 1.8 nM) , EPO (3.3 nM) o vehículo a los antes de la inducción de la muerte celula s de cuatro lados del cubreobjetos y el manch os apoptóticos se realizó utilizando H33258. ra en la FIGURA 4, el Péptido B protegió las a los efectos neurotóxicos del ácido caínico eceptor de glutamato .
LO 4: MODELO DE OCLUSIÓN DE LA ARTERIA MEDIA.
Las ratas Sprague-Dawley (8 por grupo) se somet ente protocolo MCAO. La cirugía se realizó de as enseñanzas de Brines et al, 2000, PNAS USA (incorporada por este medio por referenci idad) . En resumen, las ratas se anestesiaron co loral (400 mg/kg-de peso corporal, i.p.), las idas se visualizaron, y la carótida derecha s nte dos suturas y se separó. Un agujero po ente y rostral a la órbita derecha perm ón mezclada del Péptido B, SEQ ID NO: 3,. como por vía intravenosa (2 pg/kg de peso corporal) fusión, seguido por tres inyecciones adició valos de 2 horas. Para la valoración de la les se someten a la prueba de comportamiento o el lesión se determina mediante manchado con tetr secciones del cerebro realizadas 24 horas despu ía de acuerdo con el protocolo previamente notad olumen de la lesión.
El volumen de la lesión se determinó entonces ado con tetrazolio de las secciones del zadas 24 horas después de la cirugía. El pé tró una reducción significativa en el volumen d ¦5 horas (225 ± 20 mm ) en comparación a las ratas olución salina (291 ± 23 mm3) . rueba de comportamiento.
) . El número de fallas del pie se midió du odo de 1 minuto.
El número de fallas del pie es indicativo del Ítivo de las ratas debido al MCAO, mientras meno ro de fallas del pie menor será el deterioro c se muestra en la FIGURA 5, el Péptido I ificativamente el desempeño de las ratas en el alla del pie (11.2 ± 1.1 fallas del pie) en comp ratas tratadas con solución salina (20.2 ± 0.8 f y a las ratas tratadas con Péptido IX (20.1 ± 2. ie) .
LO 5: ENSAYO DE ISQUEMIA RENAL BILATERAL Sesenta ratones C57/BL6 macho (~ 25 g; Charl atories) se anestesiaron con quetamina (150 zina (15 mg/kg) i.p. Cada animal se colocó s homeotérmica ajustada a 37 °C, y después , los ratones recibieron ya sea múltiples dos ol (PBS), 0.1 pg/kg de Péptido ID, 1 pg/kg de 10 yg/kg de Péptido ID en 1 minuto, 6 horas y o de la reperfusión.
Veinticuatro horas más tarde, los rato esiaron nuevamente y la sangre se obtuvo azo cardiaco. La creatina y la urea del p zaron como indicadores de la disfunción ren tato aminotransferasa se utilizó como un indicad n renal. Los datos se analizaron utilizand do por la comparación de la prueba post hoc de D Como se muestra en la FIGURA 6 y 7. Como se mu gráfica, 1 yg/kg de Péptido ID o 10 µg/kq de Pé n como resultado una reducción en estos ma imicos de disfunción renal.
LO 6: SANACIÓN DE LA HERIDA rafías digitales seriales, exhibió una sana a en los animales que recibieron el Péptido ID ra en la FIGURA 8.
LO 7: MEJORA DE COGNICIÓN Un paradigma de reconocimiento de nuevos ob se utilizó para evaluar su memoria de amente experimentados. Específicamente, las rata as se expusieron a nuevos objetos de p riormente se re-expusieron a éstos 24 horas má nimales se dividieron en 5 grupos que recibieron ehículo, (2) galantamina {3 mg/kg i.p.) 1 hr ant a como un control positivo, (3) Péptido ID (24 eso corporal i.p.) 3 horas después de la ición a los nuevos objetos, (4) Péptido ID (24 so corporal i.p.) dos veces al día durante 5 dí entrenamiento y continuado a través LO 8: NEFROPATÍA INDUCIDA POR CISPLATINO Se sabe que los agentes quimioterapéuticos d como el cisplatino (CDDT) inducen la lesión re toxicidades. La habilidad del Péptido IC para s ratas de la nefropatia inducida por cispl ó administrando 2 mg/kg de CDDT de peritoneal, dos veces por semana durante 5 seni do IC se administró simultáneamente en una dosi , tres veces por semana durante 5 semanas. La se evaluó midiendo el volumen de producción d se muestra en la FIGURA 10, el tratamiento co éptido IC protegió contra la disfunción renal d También, se sabe que el CDDT induce la n érica, entre otras toxicidades. Siguiendo e imental descrito anteriormente para la funció arición de neuropatía periférica.
PLO 9: IMPLANTE DE TUMOR CORTICAL .
Se condujo un estudio del implante de tumor cor do con el protocolo de Lampson et al. Can 6-82: 1993 para determinar el efecto del Pé el crecimiento del tumor.
De acuerdo con el protocolo, ratas Fisher CD esiaron y su pericráneo derecho fue afeitado desinfectante. Posteriormente se hizo una ión en el pericráneo que yace sobre la corteza ral derecha. Se taladró un agujero de 1 mm a t alvaria, sin perforar la materia de la duramad ciones asépticas, 50,000 células de gliosarcoma en 5 µ? se inyectaron lentamente a través de u alibre 22 unida a una jeringa de precisión riormente se aplicó cera ósea al sitio de tre e espesor y la superficie de la masa del minó mediante una metodología planimétrica.
La FIGURA 12 demuestra que el Péptido ID in miento adicional del tumor cortical en este ras que el volumen relativo del tumor en l das con solución salina incrementó a mayor que tumores en las ratas tratadas con Péptido imentaron crecimiento en el volumen del tumor.
LO 10: MODELO DE IMPLANTACIÓN DE GLIOSARCOMA 9L .
De acuerdo con el protocolo de Lampson et al 53:176-82: 1993 descrito anteriormente, las rata implantaron con células de gliosarcoma 9L tran el gen LacZ mediante el uso de una jeringa 00 células en 10 microlitros se inyectaron en el ho .
Dos semanas después de la implantación, los ani topiranosida (Xgal) . Las células del tum enen el gen LacZ) metabolizaron la Xgal en un oscuro, localizando el grado del tumor. Se o nes digitales de alta resolución y las áreas azul se determinaron utilizando la me métrica. Los datos se expresan como el área de tración del tumor.
Los resultados, como se representa en la FI ran una reducción marcada en el tamaño del tum tratado con el péptido con vida media m ido IW) a un área total igual a aquella obtenid nimales se trataron diariamente con el péptido más corta (Péptido ID) iniciado en el dí ntación y continuado diariamente hasta el sacrif aste, mientras que el área promedio del g ió el péptido de actuación más corta (Péptido ID I emanas exhibieron los mejores resultados.
Estas conclusiones son consistentes con la habi éptidos para causar la regresión de la linea ce arcoma 9L.
LO 11 (PROFÉ ICO) : TRATAMIENTO EN LA CAQUE R.
La habilidad de los péptidos para ocuparse xia sintomática del cáncer se puede verificar guiente protocolo.
Ratas pesando aproximadamente 200 g serían inocu a intraperitoneal con 108 células de Hepatoma táneamente, un grupo de ratas sería tratado do de interés tal como, Péptido ID o Péptido IW que estaría dentro de un rango terapéut ivo, aproximadamente 0.10 a 2.0 µg/kd/día. Un sería tratado con un placebo. En el día 16, l mida y la actividad locomotora de las ratas trat ptido serian mejoradas.
LO 12: INFLAMACIÓN DE OREJAS INDUCIDA POR HISTAM La habilidad de los péptidos útiles en el éutico actual para antagonizar los afect matorios de la histamina se evaluaron en un m de edema inducido por histamina descrito en "Tea tree oil reduces histamine-induced edema i Inflamm. Res. 51 (2002) 283-289. En res zaron 24 ratas Sprague-Dawley (macho, 250 gm io. Antes de la provocación de actividad fisioló ición de histamina, cada rata se anestesió y el a oreja de la rata se midió utilizando un mi do por resorte. Se inyectaron de manera intradé 60 mg/ml de solución de difosfato de histamin de la rata y 30 segundos más tarde la rata re idad fisiológica por exposición de hista ración a la solución salina.
LO 13: FORMACIÓN DE VERDUGÓN INDUCIDA POR HISTAM La habilidad del Péptido ID para red vasación de plasma (verdugón) inducida istración de histamina intradérmica se evaluó e animales se pre-administraron con tinte Evans B nlaza estrechamente a la albúmina) para proporc dor visual de la fuga vascular. Para deter stencia de la actividad del Péptido IG, e dos de tiempo después de la administración del (30 µq/kq, administrado por via intraveno istró una dosis intradérmica de 0.12 µg de hist xtensión de la fuga de tinte se cuantificó metria realizada sobre fotografías digitales inutos después de la colocación de histamina, u LO 14: FORMACIÓN DE VERDUGÓN INDUCIDA POR HISTAM Bajo anestesia de isoflurano, se afeitaron y bdómenes de 12 ratas Sprague-Dawley. Posteriorme se inyectó por via intravenosa (via yugular inte solución diluida de Evans Blue (30 mg/ml en a, 1 ml/kg de peso corporal) . Después de 5 mi ñas dosis de histamina (difosfato de hista litros administrados de manera intradérmica) n rectangular en el abdomen de cada rata. De e minutos, /cuando el verdugón alcanza su tamañ erdugón es fotografiado y el área de la am mina mediante planimetría digital. Para pr cia de los diversos péptidos, el péptido de in istró a las ratas por via intravenosa poco despu ción de histamina. Los péptidos probados tados se notan a continuación.
D NO: 299, GLpLSEARNQSEL) .
Las ratas recibieron ya sea solución salina, Pé g/kg), Péptido ID (30 ug/kg) , o Péptido IW (30 to de la provocación de actividad fisioló ición de histamina. La FIGURA 18 ilustra que el gón (área de la lesión) de las ratas trat do ID y con Péptido IW (aproximadamente 0.35 c respectivamente) fue la mitad del área de la 1 animales tratados con solución salina y con Pé ximadamente 0.6 cm2 cada uno). Esto no sólo de cia de los Péptidos ID e IW en modular la hista esta inflamatoria asociada con la histamina sin mportancia de las secuencias moleculares re iormente descritas para la eficacia de los pépti l Péptido IY no exhibió actividad antiinflamator éptido IW, Retro Inverso Péptido IC (Péptido IZ de la lesión de los animales tratados con a y Péptido JA (aproximadamente 0.6 cm2 cada uno) LO 15: ENSAYO DE ULCERA POR DECÚBITO Un ensayo de úlcera por decúbito (ulcerac ón) se realizó en 24 ratas adultas Sprague-D do con la divulgación de Pierce et al., Selec sine receptor activation reduces, skin pressu tion and inflammation, Am J Physiol Heart Circ 7-74, 2001. En resumen, una placa de magnética se implantó bajo una región dorsal de s ratas. Un imán permanente rectangular se a de la piel bajo la cual se implantó la pí imir la piel entre la placa y el imán. Esta c o el flujo de sangre a la piel causando isque se sometieron a un ciclo de reperfusión por emia de 2 horas con una reperfusión de 0.5 hora) a de Péptido IG dio como resultado el tamaño d equeño .
LO 16 (EJEMPLO PROFÉTICO) : PRUEBA DE PINCHAZO EN Una prueba de pinchazo en la piel de histamina ealiza para determinar una linea base. La pr azo en la piel se realiza en un paciente en una recostada sobre el aspecto volar de ambos a que 5 cm por encima de los pliegues de la piel s muñecas) . El antebrazo se limpia con alcohol y . Utilizando una pluma, los sitios prospectiv a de la piel, para la histamina y el control arcan y designan al menos 2 cm separados entre de diclorhidrato de histamina (10 mg/ml) o ivo se coloca en la marca apropiada, y posterior duce una lanceta estéril a través de cada go o de 90° y se retira. Los sitios se observan rovocación de actividad fisiológica por expos mina , al momento de la administración de la pr v ctividad fisiológica por exposición de histamin nutos después de la provocación de actividad fi exposición de histamina para determinar la hábil do para prevenir, manejar/me orar o tr mación inducida por histamina, respectivamen ío, al momento del pinchazo de histamina el recibir una dosis de Péptido ID por inyección spera que el área del verdugón sea aproximadam después del tratamiento con el Péptido ID.
LO 17: ACTIVIDAD RADIOMI IGANTE EN EL EN CIÓN HEMATOPOYÉTICA.
La habilidad de los péptidos útiles en el éutico actual para mitigar los efectos de u ctivo sobre el sistema hematopoyético se eval cGy) y posteriormente 20 de los ratones se admi el Péptido ID (30 ug/kg de manera subcutánea) e és de la irradiación y luego una vez al dia du . Los 20 ratones restantes (grupo de control) r (de manera subcutánea) en 24 hrs después iación y luego una vez al dia durante 29 dias. El grupo B recibió una dosis de LD90/30 de cGy) y posteriormente 20 de los ratones se admi el Péptido ID (30 ug/kg de manera subcutánea) e és de la irradiación y luego una vez al dia áu Los 20 ratones restantes (grupo de control) r (de manera subcutánea) en 24 hrs después iación y luego una vez al dia durante 29 días.
Los ratones se monitorearon por supervivencia un hasta que aparecieron señales de eutanasia ant riormente dos veces/dia hasta el día 30. sa de supervivencia del 5% del grupo de control. LO 18: ACTIVIDAD RADIOMITIGANTE EN UN EN CIÓN GASTROINTESTINAL.
La habilidad de los péptidos útiles en el éutico actual para mitigar los efectos de u ctivo en el sistema gastrointestinal se eval o murino de lesión por radiación. En resumen, 30 /6 (macho, 20-30 gm) se utilizaron en el estudio La radiación se administró a los ratones u X Pantak HF320 (Agfa NDT Ltd., Reading, UK) , o kV, 10 mA. El tubo de rayos X tiene filtración proporcionar una calidad de radiación de alor de cobre de 2.3 mm (HVL) . Los ratones tuv a, tórax, y extremidades delanteras escuda ger su médula ósea y hacer una selección esta GI . Los ratones se restringieron en ol) recibieron PBS (de manera subcutánea) y post ez al dia durante la duración del estudio.
Los ratones se pesaron y monitorearon una vez que aparecieron señales de diarrea y ipada, posteriormente dos veces al dia.
Como se muestra en la FIGURA 22, la supervivenci e de los ratones que recibieron el Pép istrado de manera subcutánea fue significat que de los ratones que recibieron PBS (6 raton de tratamiento vs . 1 en el grupo de control).
Esta invención no se debe limitar en alcance idades especificas descritas que se pretend raciones sencillas de los aspectos individúale ción, y los métodos y componentes funcio alentes están dentro del alcance de la in amente, diversas modificaciones de la inven

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un péptido aislado caracterizado en que comp ncia de aminoácidos UEQLERALNSS {SEQ ID NO. 282 jemplo, p. 121, lineas 3-6; p. 237, lineas 15-17] 2. Un péptido aislado caracterizado en que con ecuencia de aminoácidos UEQLERALNSS (SEQ ID N por ejemplo, p. 121, lineas 3-6; p. 237 , lineas 3. El péptido aislado de la reivindicación terizado en que dicho péptido se modifica on de polietilenglicol . [Vea, por ejemplo, s 5-12] 4. El péptido aislado de cualquiera ndicaciones 1-3, caracterizado en que dicho pé menta la hemoglobina en un receptor. [Vea, por lineas 5-12] 5. El péptido aislado de cualquiera de atravesar la barrera celular endotelial. [ ío, p. 126, lineas 20 a p. 127 linea 3] 7. Un péptido aislado caracterizado en que compr (i) un péptido o análogo de péptido de 10 a 28 tiene una actividad protectora de los tejidos a receptiva, tejido, u órgano y que comprende la ctural (II): 2- X3" 4 ~~ Xs~ e- X7~ ?d~ X9- Xio~ Xn~ i2~ Xi3~ X17- X18- X19- X20- X21- X22- X23- X24 (SEQ ID NO: 25) nde : Xi es Ser (S) * X2 es Arg (R) X3 es Val (V) f X4 es Leu (L) m f Xs es Glu (E) m Xe es Arg <R> • r • Xl6 es Asn (N) ; Xl7 es Ile (i) ; Xia es Thr (T) ; Xl9 es Thr (T) ; X20 es Gly (G) ; X21 es Cys (C) ; 22 es Ala (A) ; 23 es Glu (E) ; X2 es His (H); 0 (ii) una forma suprimida de fórmula estructural ual se suprimen al menos uno y hasta 14 de los 2 3 4/ 5 l3 l7 l8 l9 20 21/ 22 23^ y X2 ; O (iii) una forma alterada de fórmula estructura forma suprimida de la misma en la cual al men ocho de los residuos Xi, X2, X3, X4, X5, ?e, X7 X3~ X4- 5- ß~ X7~ ?d~ Xio- Xii~ Xi2~ Xi3~ X18- X19- X20- X21-X22- 23- 24 (SEQ ID NO: 27) Xi es Pro (P) , Lys (K) , 0 Ser (S) ; X2 es Pro (P) , Glu (E) , 0 Gln (Q) ; X3 es Arg (R) , Ala (A) , 0 Pro (P) ; x4 es Leu (L ) , Glu (E) , 0 Trp (W) ; X5 es lie (I) , Asn (N) , 0 Glu (E) ; ?ß es Cys (C) , lie (I) , 0 Pro (P) ; ?7 es Asp (D) , Thr (T) , Leu (L) , 0 Ala (A) ; X8 es Ser (S) , Thr (T) , Gln (Q) 0 Asp (D); X9 es Arg (R) , Gly (G) , 0 Leu (L) ; X10 es Val (V) , Cys (C) , His (H), 0 Glu (E) ; X11 es Leu (L) , Ala (A) , Val (V) ; X12 es un aminoácido negativamente cargado; X13 es un aminoácido positivamente cargado; X23 es Asn (N) , Pro (P) , o Thr (T) ; X24 es lie (I), Asp (D) , o Leu (L) ; o (ii) una forma suprimida de fórmula estructural al se suprimen al menos uno y hasta 14 residuo 4, X5 , ?ß, X7, XQ, X9, lOr Xllr. l2 Xl3f Xl4 Xl5 (iii) una forma alterada de fórmula estructural al al menos uno y hasta ocho de los residuos Xi $r Xs, X71 8f XlO/ Xll l2 Xl3f l4 / Xl5 Xl6/ X20, X2i X22, 23 y X24 se sustituyen de rvativa con otro residuo. [Vea, por ejem ndicación 3] 9. Un péptido aislado caracterizado en que compr (i) un péptido o análogo de péptido de 10 a 28 tiene una actividad protectora de los tejidos a receptiva, tejido, u órgano y que comprende la X6 es Pro (P) o Glu (E) ; X7 es Pro (P) o Asn (N) ; X8 es Arg (R) o lie (I) ; X9 es Leu (L) o Thr (T) ; Xio es lie (I) o Val (V) ; Xn es Cys (C) o Pro (P); X12 es un aminoácido negativamente cargado; X13 es un aminoácido polar; Xi es un aminoácido positivamente cargado; X15 es Val (V) ; Xi6 es Leu (L) o Asn (N) ; Xi7 es Glu (E) o Phe (F); Xi8 es Arg (R) o Tyr (Y) ; X19 es Tyr (Y) o Ala (A) ; X2o es Leu (L) o Trp (W) ; X21 es Leu (L) o Lys (K) ; (iii) una forma alterada de fórmula estructural al al menos uno y hasta ocho de los residuos Xi 5, Xsr X71 XlSi- Xl6#- X20 ¾i, ituyen d rvativa con otro residuo. [Vea, por ejem ndicación 5] 10. Un péptido aislado caracterizado en que comp (i) un péptido o análogo de péptido de 10 a 28 tiene una actividad protectora de los tejidos a receptiva, tejido, u órgano y que comprende la ctural (I) : 2- X3- ~ 5 ~ Xe~" X7"" ??" ??~ X10- Xn~ Xi2~ (Z)n- l6~ Xl7~ Xl8~ l9~ 20~^21~ X22~ 23~ X2 (SEQ ID NO: nde: n es 1-4; Xi es Cys (C) o Pro (P) ; X2 es Asp (D) o Pro (P) ; Xi2 es un aminoácido negativamente cargado; cada Z es independientemente cualquier aminoácid X13 es un iaminoácido negativamente cargado; Xi4 es Ala (A) 0 Leu (L) » r X15 es Glu (E) 0 Lys (K) * Xi6 es Asn (N) , Glu (E), 0 Lys (K) ; Xi7 es lie (I) 0 Ala (A) • Xi8 es Thr (T) , Glu (E), 0 Gly (G) ; X19 es Thr (T) , Asn (N), 0 Ala (A) ; X20 es Gly (G) 0 lie (I) • X21 es Cys (C) 0 Thr (T) * X22 es Ala (A) 0 Thr (T) • X23 es Glu (E) 0 Gly (G) * X24 es His (H) 0 Cys (C) ; 0 (ii) una forma suprimida de fórmula estructura al se suprimen al menos uno y hasta 18 residuo - ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ " (i) un péptido o análogo de péptido de 9 a 29 tiene una actividad protectora de los tejidos a receptiva, tejido, u órgano y que comprende l ctural (VII) : 2- 3- > (SEQ ID NO: 184) nde : Xi es Leu (L) , lie (I), Gly (G) , Val (V), Phe o Ala (A) ; X2 es un aminoácido positivamente cargado; X3 es un aminoácido negativamente cargado; X4 es Phe (F), Gly (G) , Val (V), Leu (L) , Ala ( o (ii) una forma suprimida de fórmula estructural al se suprimen al menos uno y hasta dos de los 2, x3, y X o (iii) una forma alterada de fórmula estructural 2~ ¾~ X4- 5~ Xe~ X7~ d~ 9~ Xio~ Xll- Xl2~ Xl3~ X17- 18- X19- X20- X21- X22- X23- 24 (SEQ ID NO: 209) nde : Xi es Ala (A) , Thr (T) , Ser (S) , Tyr (Y), Leu lie (I) , Phe (F) , o Glu (E) ; X2 es cualquier aminoácido; X3 es Ser (S) , Gln (Q) , Asp (D) , Leu (L) , Glu Asn (N) , Arg (R) , o Ala (A) ; X4 es Pro (P), Gly (G) , Gln (Q) , Leu (L) , Thr Ser (S) , Phe (F) , o lie (I) ; X5 es cualquier aminoácido; X6 es Pro (P) , Ser (S) , Cys (C) , Val (V), Lys Leu (L) , lie (I) , o Gln (Q) ; X7 es cualquier aminoácido; X8 es Thr (T) , Pro (P), Leu (L) , Arg (R) , Gly Gln (Q), Glu (E) , lie (I), o Ala (A) ; Xi6 es cualquier aminoácido; Xi7 es cualquier aminoácido; Xi8 es cualquier aminoácido; Xi9 es cualquier aminoácido; X2o es cualquier aminoácido; X21 es Arg (R) , Asp (D) , Tyr (Y), Val (V), lie Lys (K), Ser (S) , o Thr (T) ; X22 es cualquier aminoácido; X23 es cualquier aminoácido; X2 es Leu (L) , Pro (P), Phe (F), Arg (R) , Tyr Gly (G) , Val (V), o Lys ( ) ; o (ii) una forma suprimida de fórmula estructura a cual se suprimen al menos uno y hasta 15 res 3, X4, X5, Xg, X7, Xg, X9, lO Xllr Xl2 ^13f Xl r Xl8t Xl9r ¾0 X21F ^22r X23/ y ^2 / O (iii) una forma alterada de fórmula estructura a receptiva, tejido, u órgano y que comprende l ctural (IX) : ~ X - s~ ?ß~ X8~ XlO~ Xll~ Xl2~ Xl3~ X17- Xi8~ Xi9~ X20- X21- 22~ 23~ X2 ~ 25 ( SEQ ID NO: nde : Xi es Cys (C) , Glu (E) , Tyr (Y), 0 Ala (A) ; x2 es Ser (S) , Leu (L) , 0 Glu (E) X3 es Arg (R) , Met (M) , Gln (Q) , O Asn (N) ; X4 es Ser (S) , lie (I) , 0 Leu (L) • Xs es lie (I) , Leu (L) , 0 Lys (K) Xe es Trp (W) , Leu (L) , 0 Lys (K) X7 es Leu (L) , Glu (E) , P e (F), O Tyr (Y) ; X8 es Ala (A) Tyr (Y) , Asn (N), O Phe (F) ; X9 es Arg (R) Lys <K) , Pro (P) , O Asn (N) ; X10 es Lys (K) , lie (I) , Leu (L) , O Ala (A) X11 es lie (I) , Pro (P) , Val (V) , O Gly (G) X2i es Ser (S) , Asn (N) , Val (V), o Leu (L) ; X22 es Tyr (Y), Val (V), Thr (T) , Phe (F); X23 es Val (V) , Gly (G) , Asn (N) r o Leu (L) ; X24 es Lys (K) , Asp (D), Asn (N) , o Gly (G) ; X25 es His (H) , Gly (G) , Val (V), o lie (I); o (ii) una forma suprimida de fórmula estructural al se suprimen al menos uno y hasta 16 residuo 4, X5, 6/ 7/ ^df ^ 9 r XlO/ Xllf Xl2r l3/ Xl4 r Xl5 r (iii) una forma alterada de fórmula estructural al al menos uno y hasta ocho de los residuos Xi 5, sr X7 XlOr ^ll r Xl2 ^ 13 r Xl4f ^ 15 r Xl6r X20, 2if X22/ X23, X2 / y X25 se sustituyen d rvativa con otro residuo. [Vea, por ejeiti ndicación 13] 14. Un péptido aislado caracterizado en que comp 3 es Cys (C) ; 4 es Val (V) ; X5 es Leu (L) ; ?6 es His (H) ; X7 es Arg (R) ; Xe es Leu (L) ; X9 es Ala (A) ; X10 es Asp (D) ; X11 es Leu (L) ; X12 es un aminoácido negativamente cargado; X13 es un aminoácido polar; X14 es un aminoácido positivamente cargado; X15 es Leu (L) ; Xie es Pro (P) ; X17 es Lys (K) ; Xi8 es Ala (A) ; 4/ ^5r Xsr X71 ^8 ^9 lOf Xll Xl2 Xl3f Xl4 Xl5f l9/ ¾O X21f X2 Y 25" O (iii) una forma alterada de fórmula estructura al al menos uno y hasta ocho de los residuos Xi X7 8f XlO/ Xll Xl2/ Xl3/ Xl4/ Xl5/ Xl6 X20 2if X22, ?23^ X24, y X25 se sustituyen d rvativa con otro residuo. [Vea, por ejem ndicación 15] 15. Un péptido aislado caracterizado en que comp (i) un péptido o análogo de péptido de 9 a 29 tiene una actividad protectora de los tejidos a receptiva, tejido, u órgano y que comprende la ctural (V) : 2~ X3- X - Xs~ ?ß" 7~ ??~ X9~ XlO"" Xll~ Xl2~ Xl3~ 17- X18- X19 (SEQ ID NO: 119) nde : X8 es lie (I), Phe (F), Leu (L) , Val (V), Pro o Gly (G) ; X9 es un aminoácido negativamente cargado; X10 es un aminoácido negativamente cargado; Xu es lie (I), Leu (L) , Ala (A), Gly (G) , Phe o Pro (P) ; X12 es lie (I), Met (M) , Tyr (Y), Ser (S), Val Lys (K), Leu (L) , Glu (E) , o Asp (D); X13 es cualquier aminoácido; Xi4 es His (H) , Leu (L) , Pro (P) , Thr (T) , Arg lie (I), Tyr (Y), Gln (Q) , o Ala (A); X15 es Leu (L) , Lys (K) , Thr (T) , Val (V), Phe o Gln (Q) ; X16 es Lys (K) , Glu (E) , Met (M) , Gly (G) , Asn Thr (T) , o Val (V) ; X17 es cualquier aminoácido; (iii) una forma alterada de fórmula estructura ual al menos uno y hasta ocho de los residuos i 5, X6, X7, Xa, X9, lO Xllf Xl2r Xl3r Xl5/- l6f se sustituyen de manera conservativa con otro , por ejemplo, la reivindicación 17] 16. Un péptido aislado caracterizado en que comp (i) un péptido o análogo de péptido de 9 a 29 tiene una actividad protectora de los tejidos a receptiva, tejido, u órgano y que comprende l ctural (VI ) : 2- (Z)n- X3- X4 (SEQ ID NO: 137) nde: n es 1-5; Xi es Phe (F) , Val (V), Ala (A), Gly (G) , Pro Tyr (Y), lie (I), Cys (C) o Met (M) ; X2 es un aminoácido negativamente cargado; cada Z es independientemente cualquier aminoácid ?3, y ?4 se sustituyen de manera conservativa úo. [Vea, por ejemplo, la reivindicación 19] 17. Una composición farmacéutica caracterizada ende el péptido aislado de cualquiera ndicaciones 1-16 y un portador farmacéuticamente por ejemplo, la reivindicación 24] 18. Un método para tratar un sujeto que sufr imiento asociado con daño de los tejidos, e terizado en que comprende la etapa de admini o o exponer una célula, tejido, u órgano del cantidad efectiva del péptido aislado de cualq eivindicaciones 1-16 o de la composición farmacé eivindicación 17. [Vea, por ejemplo, la reivi eivindicación 55] 19. El método de la reivindicación 18, carácter el padecimiento asociado con daño de los te padecimiento gastrointestinal, anormalidad e alidad metabólica, disfunción cognitiva, imiento o desorden del sistema nervioso peri al. [Vea, por ejemplo, la reivindicación 29] 21. Un método para prevenir, tratar, mejorar, o áncer, un desorden neoplástico, inflamación ición a un agente tóxico en un sujeto en neces , el método caracterizado en que comprende la istrar al sujeto una cantidad efectiva del do de cualquiera de las reivindicaciones 1-sición farmacéutica de la reivindicación 17. [ ío, desde p. 88, linea 3 hasta p. 90, linea 6] 22. Un ácido nucleico aislado caracterizado ende una secuencia de nucleótidos que codi do aislado de cualquiera de las reivindicacion por ejemplo, la reivindicación 56] r el péptido de la célula hospedera de la reivi [Vea, por ejemplo, la reivindicación 59] 26. Un método para prevenir, tratar, mejorar, o cáncer, un desorden neoplástico, inflamación ición a un agente tóxico en un sujeto en neces , caracterizado en que comprende la administr o de una cantidad efectiva de un péptido ais ende : (i) una secuencia de aminoácidos que tiene menos entidad de secuencia con cualquier porción de l 1 que tiene el mismo número de residuos de ara dicho péptido; y la secuencia molecular recur ácidos : (a) Hi-Ni- (X)n-N2-H2, en donde n es 0-5; (SEQ ID N (b) Hi-Ni- (X)n-N2-Li, en donde n es 0-5; (SEQ ID - - - - - (a) Hi-Ni- (L)n-Pi-H2, en donde „ es 0-1; (SEQ ID N (b) H1-P1- (L)n-Ni-H2, en donde n es 0-1; (SEQ ID N y en donde Hi y H2 son aminoácidos hidrofóbicos, ácido negativamente cargado, Li es un aminoácido un aminoácido positivamente cargado; o (iii) Xi- X2- X3- - X5- Xe (SEQ ID NO: 34) en donde Xi es un residuo de aminoácido cargado, úo de aminoácido hidrofóbico o A, y X2/ X3, X4, uier residuo de aminoácido; o (iv) A(X)nN(X)0N(X)pB(X)qC, (SEQ ID NO: 47) en donde N es Asp (N) , A es Leu (L) o lie ( endientemente cualquier aminoácido, n es 2-3, o 1-7, B es uno o más aminoácidos cargados (Asp Glu (E) , o Arg (R) ) , q es 4-7, y C es un ácidos hidrofóbicos (Ala (A), Leu (L) , lie (I en donde C es 6-10 aminoácidos del segundo re X7 puede ser D, E, I, L, o V; y XQ puede ser C, K, A, ácido a-amino-Y-bromobut donde Hoc es homocisteina, siempre que ya sea X3 oc; o (vi) XAEHYS (SEQ ID NO: 101), en donde X es un primer residuo de aminoác ene un grupo sulfhidral; e Y es un segundo residuo de aminoácidos que co sulfhidral, y en donde el grupo sulfhidral de úo de aminoácidos está en una distancia aprop sulfhidral del segundo residuo de aminoáci r el enlace de disulfuro con el grupo sulfhi do residuo de aminoácidos dentro de la secue do. [Vea, por ejemplo, las reivindicaciones 33, 3, 45]
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