MX2009000253A - Aplicacion a alta frecuencia de componente neurotoxico de toxina botulinica. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con métodos para tratar enfermedades y trastornos por administración de una composición que contiene el componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinurn, en donde la composición carece de cualquier otra proteína del complejo de toxina de Clostrjdjum botulinurn y en donde la composición se administra a intervalos cortos y/o en dosis altas.

Description

APLICACION A ALTA FRECUENCIA DE COMPONENTE NEUROTOXICO DE TOXINA BOTULINICA DESCRIPCION DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con métodos para tratar enfermedades y trastornos por administración de una composición que contiene el componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridiu botulínum, en donde la composición carece de cualquier otra proteína del complejo de toxina de Clostridium botulínum y en donde la composición de administra a intervalos cortos y/o dosis altas . De manera más particular, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad o condición causada por, o asociada con inervación colinérgica hiperactiva de músculos o glándulas exocrinas en un paciente, el método comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinum, la composición carece de cualquier otro componente proteínico del complejo de toxina de Clostridium botulinum en donde (a) el paciente es un humano, (b) la composición se administra por inyección, y (c) la composición se administra en un intervalo de menos de tres meses, el intervalo comprende un primer tratamiento y un segundo tratamiento, en donde la cantidad administrada en el segundo tratamiento puede ser menor, mayor o idéntica a la cantidad administrada en el primer tratamiento. La presente invención también se relaciona con un método para tratar una enfermedad o condición causada o asociada con una actividad patológica de un músculo en un paciente, el método comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinu , la composición carece de cualquier otro componente proteínico del complejo de toxina de Clostridium botulinum, en donde (a) el paciente es un humano con un trastorno grave de movimiento o espasticidad grave; (b) la composición se administra por inyección; y (c) la cantidad eficaz administrada excede de 500 U de componente neurotóxico en adultos o excede de 15 U/kg de peso corporal en niños. Finalmente, la presente invención también se relaciona con un método para reducir las líneas faciales o arrugas en la piel o para eliminar asimetrías faciales, el método comprende administrar a un individuo una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinum, la composición carece de cualquier otro componente proteínico del complejo de toxina de Clostridium botulinum en donde (a) el individuo es un humano; (b) la composición se administra por inyección subcutánea o intramuscular dentro, o en la vecindad de uno o más músculos faciales o músculos involucrados en la formación de las arrugas de la piel o la asimetría; y (c) la composición se administra en un intervalo de menos de tres meses, el intervalo comprende un primer tratamiento y un segundo tratamiento, en donde la cantidad administrada en el segundo tratamiento puede ser menor, mayor o idéntica a la cantidad administrada en el primer tratamiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La toxina botulínica se produce por la bacteria Clostridium. Existen siete serotipos antigénicamente distintos de toxina botulínica, específicamente la toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G. Cuando se liberan toxinas botulínicas de cultivos de Clostridium lisados generalmente se asocian con otras proteínas bacterianas, las cuales juntas forman un complejo de toxina. La subunidad neurotóxica de este complejo se denomina en la presente como el "componente neurotóxico" del complejo de toxina botulínica. Los términos "toxina botulínica" o "toxinas botulínicas" se refieren al componente neurotóxico carente de cualquier otra proteína clostridial, pero también se refieren al "complejo de toxina botulínica": se utiliza en la presente en casos en donde no se necesita o desea una diferenciación entre los dos estados del componente neurotóxico. Este complejo habitualmente contiene de manera adicional las denominadas proteínas "no tóxicas" a las cuales nos referiremos como las "proteínas formadoras de complejos" o "proteínas bacterianas". El complejo del componente neurotóxico y las proteínas bacterianas se denomina como el "complejo de toxina de Clostridium botulinu " o "complejo de toxina botulínica" . El peso molecular de este complejo puede variar de aproximadamente 300,000 a aproximadamente 900,000 Da. Las proteínas formadoras de complejo son, por ejemplo, diversas hemaglutininas . Las proteínas de este complejo de toxina en si mismas no son tóxicas pero proporcionan estabilidad al componente neurotóxico y son responsables de la toxicidad oral en intoxicaciones botulínicas . A diferencia del complejo de toxina, el componente neurotóxico en su forma aislada y pura, es decir, carente de cualquier proteína de Clostridium formadora de complejo, es lábil al ácido y no resiste un ambiente agresivo en el tracto gastrointestinal. El componente neurotóxico del complejo de toxina botulínica inicialmente se forma como una cadena polipeptídica única, que tiene, en el caso del serotipo A, un pero molecular de aproximadamente 150 kDa. En otros serotipos, el componente neurotóxico se ha observado que varía entre aproximadamente 145 y aproximadamente 170 kDa, en base en la fuente bacteriana. En el caso del serotipo A, por ejemplo, el procesamiento proteolítico del polipéptido resulta en un polipéptido activado en forma de un polipéptido de dos cadenas, que consiste de una cadena pesada y una cadena ligera, las cuales están unidas por un enlace disulfuro. En los humanos, la cadena pesada media la unión a las terminales nerviosas colinérgicas presinápticas y la internalización de la toxina dentro de la célula. Se considera que la cadena ligera es la responsable de los efectos tóxicos, actuando como una zink-endopeptidasa y separando proteínas específicas responsables para fusión de membrana (complejo SNARE) (véase, por ejemplo, Montecucco C, Shiavo G. , Rosetto O: The mecanism of action of tetanus and botulinum neurotoxins . Arch Toxicol. 1996; 18 (Suppl.): 342-354) ) . Al interrumpir el proceso de fusión de membrana dentro de las células, las toxinas botulínicas evitan la liberación de acetilcolina dentro de la sinapsis . El efecto general de la toxina botulínica en la unión neuromuscular es interrumpir la transmisión neuromuscular y, en efecto, desnervar músculos. La toxina botulínica también tiene actividad en otras sinapsis colinérgicas periféricas, provocando una reducción en la salivación o sudoracion. Cada serotipo de toxina botulínica se une a los sitios receptores específicos de serotipo en la terminal nerviosa presináptica . La especificidad ¦ de toxina botulínica para neuronas colinérgicas se basa en la alta afinidad de la cadena pesada por los sitios receptores en estas terminales nerviosas (Ref.: Katsekas S., Gremminloh G. , Pich E.M. : Nerve terminal proteins; to fuse to learn. Transneuro Science 1994; 17:368-379). Pese a sus efectos tóxicos, el complejo de toxina botulínica se ha utilizado como un agente terapéutico en una gran cantidad de enfermedades. La toxina botulínica serotipo A ha sido aprobada para uso en humanos en los Estados Unidos en 1989 para el tratamiento de estrabismo, blefaroespasmo y otros trastornos . Se encuentra disponible comercialmente como complejo proteínico de toxina A botulínica, por ejemplo, bajo el nombre comercial BOTOX (Allergan Inc) o bajo el nombre comercial DYSPORT (Ipsen Ltd) . Para aplicación terapéutica, el complejo se inyecta directamente en el músculo que va a ser tratado. A pH fisiológico, la toxina se libera del complejo proteínico y se lleva a cabo el efecto farmacológico deseado. El efecto de la toxina botulínica es un solo temporal, el cual es el motivo por el que se requiere administración repetida de toxina botulínica para mantener un efecto terapéutico. En muchos casos se ha observado resistencia a toxina botulínica después de administración repetida del complejo de toxina botulínica. Los pacientes desarrollaron niveles dignos de consideración de anticuerpos neutralizantes dirigidos contra el componente neurotóxico y que bloquean su actividad (Góschel H. Wohlfarth K, Frevert J, Dengler R, Bigalke H. (1997 Exp Neurol. 1997 Sep; 147 (1) : 96-102) . Como un resultado, el tratamiento con el complejo de toxina botulínica ya no es eficaz en algunos pacientes (por ejemplo utilizando Botox o Dysport) . Las aplicaciones subsecuentes de medicamentos de toxina botulínica tales como Botox o Dysport, no es eficaz. El título de anticuerpos puede disminuir si se suspende el tratamiento con complejos de proteína de toxina botulínica. No obstante, la duración durante el cual el tratamiento debe de suspenderse puede ser prolongado (véase, por ejemplo, Dressler D, Bigalke H (2002) Botulinum toxin antibody titres after cessation of botilinum toxin therapy. Mov Disord 17:170-173) . Inicialmente , la resistencia al complejo de toxina botulínica se consideraba rara. Informes posteriores sugieren una frecuencia de aproximadamente 5% de falla en el tratamiento inducido por anticuerpo por el tratamiento con toxina botulínica en pacientes tratados con distonia cervical (Ref.: Kessler KR, Skutta M. Benecke R. , Long-term treatment of cervical dystonia with botulinum toxin A: efficacy, safety, and antibody frequency. Germán Dystonia Study Group. J Neurol. 1999 Apr ; 246 (4 ) : 265 - 7 . ) . Esta observación se basó en determinaciones retrospectivas de pacientes en un solo lugar. No obstante, recientemente, se ha informado de una incidencia mucho más frecuente lo que sugiere que aproximadamente 20% de los sujetos tratados se encuentran afectados (Referencia: The Muscular Nerve Mayo 2004, p. 630) . De manera general, se considera que el riesgo por una falla de tratamiento inducida por anticuerpo se relaciona fuertemente con la dosis única administrada de toxina botulínica. Se considera que las proteínas contenidas en el complejo pueden reforzar la respuesta inmunitaria. Otro factor de riesgo para la falla completa inducida por anticuerpo del tratamiento con toxina botulínica es el intervalo entre inyecciones, es decir, el intervalo entre series de inyecciones subsecuentes. Por lo tanto, es una práctica común administrar toxina botulínica solo una vez cada tres meses para reducir el riesgo de formación de anticuerpos. Los pacientes en los cuales deja de existir el efecto de la administración botulínica de manera temprana pueden ser tratados por medicaciones orales. No obstante, la eficacia de estas medicaciones orales es limitada. Otro efecto poco ventajoso de los complejos de proteína de toxina botulínica es su dispersión regional o sistémica después de la inyecciones en los músculos objetivo. Las electromiografías de una sola fibra (SF-EMG) han mostrado temblores aumentados en músculos distantes del sitio de inyección. Por ejemplo, Alnty et al., 1988 (Alny R.K., Aminoff M.J., Gelb D.J., Lówenstein D.H.: Myomuscular effects distant from the site of botilinum neurotoxin injection. Neurology 1988; 38: 1780-1783) demostraron que los pacientes tratados al inyectar en los músculos al cuello han aumentado los temblores y la densidad de fibra en músculos alejados del sitio de inyección. Estas anomalías regresan a la normalidad después de aproximadamente tres a seis meses. Otra prueba de dispersión sistémica de la toxina botulínica después de la inyección local es la presentación de cambios en los reflejos cardiovasculares y la presión sanguínea (Referencia: Alny R.K., Aminoff M.J., Gelb D.J., Lówenstein D.H.: Myomuscular effects distant from the site of botilinum neurotoxin injection. Neurology 1988; 38: 1780-1783) . En algunos pacientes, la administración del complejo de proteína de toxina botulínica a dosis elevadas puede afectar los músculos en los cuales no se desea tratamiento. Por ejemplo, cuando se trata blefaroespasmo con complejo de proteína de toxina botulínica, la dispersión puede afectar el músculo que abre el párpado del ojo lo que provoca ptosis. Por lo tanto, no solo el riesgo de formación de anticuerpos sino también el riesgo de dispersión sistémica vuelve necesario administrar la toxina botulínica a dosis comparativamente bajas y por lo tanto potencialmente menos eficaces. En consecuencia, se advierte fuertemente a los médicos que administren BOTOX o DYSPORT con una frecuencia mucho mayor que solo cada tres meses. Esto se aplica en particular a pacientes que requieren dosis elevadas de toxina botulínica. En vista de lo anterior, un objetivo de la invención es proporcionar un tratamiento para pacientes afectados por los trastornos mencionados en la presente que permiten la administración de una preparación terapéutica de toxina botulínica a intervalos reducidos y/o utilizando dosis comparativamente altas. Dado que las preparaciones terapéuticas de toxina botulínica se van a aplicar en tejidos objetivo específicos (por ejemplo músculos o glándulas específicas) , es un requerimiento importante que su dispersión en tejido vecina sea limitada. Un requerimiento final pero no menos importante es una antigenicidad reducida de la preparación de toxina botulínica terapéutica. También es un objetivo de la invención proporcionar métodos para tratar una enfermedad asociada con un músculo espástico o distónico con un medicamento adecuado a intervalos flexibles y/o frecuentes. Otro objetivo de la invención es proporcionar un tratamiento cosmético utilizando el medicamento a intervalos frecuentes con un riesgo reducido de información de anticuerpo y/o dispersión sistémica reducida. En consecuencia, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad o condición causada por o asociada con inervación colinérgica hiperactiva de músculos o glándulas exocrinas en un paciente, el método comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinu , la composición carece de cualquier otro componente proteínico del complejo de toxina de Clostridium botulinum, en donde (a) el paciente es un humano, (b) la composición se administra por inyección y (c) la composición se administra en un intervalo de menos de tres meses, el intervalo comprende un primer tratamiento y un segundo tratamiento, en donde la cantidad administrada en el segundo tratamiento puede ser menor, mayor o idéntica a la cantidad administrada en el primer tratamiento. Resulta notable que el concepto de la presente invención, el cual involucra la administración del componente neurotóxico del complejo de toxina botulínica, generalmente permite el tratamiento de cualquier condición la cual está relacionada con inervación colinérgica hiperactiva del músculo o una glándula exocrina, en donde el componente neurotóxico bloquea la secreción de acetilcolina en la sinapsis. Por lo tanto, el tratamiento proporcionado por la presente invención se puede relacionar con cualquiera de las siguientes indicaciones, la mayor parte de las cuales están descritas detalladamente en Dressier D (2000) (Botulinum Toxin Therapy. Thieme Verlag, Stuttgart, Nueva York) : distonia distonia cranial blefaroespasmo distonia oromandibular del tipo de abertura de quijada del tipo de cierre de quijada bruxismo Síndrome de Meige distonia lingual apraxia de abertura del párpado distonia cervical antécolis retrócolis laterócolis tortícolis distonia faríngea distonia laríngea distonia espasmódica/tipo aductor distonia espasmódica/tipo abductor disnea espasmódica distonia de la extremidad distonia del brazo distonia específica de tarea calambre de escritor calambre de músico calambre de golfista distonia en la pierna aducción del muslo, abducción del muslo flexión de la rodilla, extensión de la rodilla, flexión de la cadera, extensión de la cadera, deformidad equinovarus distonia en el pie pie estreatal flexión del pie extensión del pie distonia axial síndrome de pisa distonia de bailador oscilante distonia segmental hemidistonia distonia generalizada distonia en lubag distonia en degeneración corticobasal distonia en lubag distonia tardía distonia en ataxia espinocerebelar distonia en enfermedad de Parkinson distonia en Corea de Huntington distonia en la enfermedad de Hallervorden Spatz discinesias inducidas por dopa/distonia inducida por dopa discinesias tardías/distonia tardía discinesias paroxísmicas/distonias kinesiogénica no kinesiogénica inducida por acción mioclono palatal mioclono mioquimia rigidez calambres musculares benignos temblor hereditario de la mejilla actividad parodíxica del músculo de la mandíbula espasmos semimasticatorios miopatía branquial hipertrófica hipertrofia masetérica hipertrofia de la tibia anterior nistagmo oscilopsia parálisis supranuclear de gasa epilepsia parcial continua planificación de operación de tortícolis espasraódica parálisis de las cuerdas bucales abductoras disfonia mutacional recalcitrante disfunción del esfínter esofágico superior granuloma de pliegue bucal tartamudeo Síndrome de Gilíes de la Tourette mioclono del oído medio cierre protector de la laringe falla en el habla postlarinyectomía ptosis protectora entropión disfunción del esfínter de Odii pseudoacalasia trastornos motores esofágicos de nonacalasia vaginismo inmovilización postquirúrgica temblor disfunción de la vejiga disinergia del esfínter detrusor espasmos del esfínter de la vejiga espamos hemifacial discinesias de reinervación uso cosmético pie craw frowning asimetrías faciales hoyuelos del mentón síndrome de la persona rígida tétanos hiperplasia de próstata tratamiento de adipositas parálisis cerebral infantil estrabismo mixto paralítico concomitante después de cirugía de desprendimiento de retina después de cirugía de cataratas en afaquia estrabismo miosítico estrabismo miopático desviación vertical disociada • como adicional a cirugía por estrabismo esotropía exotro ia acalasia fisuras anales hiperactividad de la glándula exocrina síndrome de Frey síndrome de lágrimas de cocodrilo hiperhidrosis axilar palmar plantar rinorrea hipersalivación relativa en apoplejía en enfermedad de Parkinson en esclerosis lateral amiotrófica condiciones espásticas en encefalitis y mielitis procesos autoinmunes esclerosis múltiple mielitis transversa síndrome dévico infecciones virales infecciones bacterianas infecciones parasitarias infecciones micóticas en paraparesis espástica hereditaria síndrome posapoplético infarto hemisférico infarto del tallo cerebral infarto mielón en traumatismo al sistema nervioso central lesiones hemisféricas lesiones en el tallo cerebral lesión mielón en hemorragia en el sistema nervioso central hemorragia intracerebral hemorragia subaracnoidea hemorragia subdural hemorragia intraespinal en neoplasias tumores hemisféricos tumores del tallo cerebral tumores mielón La toxina botulínica se puede obtener, por ejemplo, por cultivo de bacterias Clostridium. La especie preferida de Clostridium de la presente invención Clostridium botulinum. No obstante, es importante hacer notar que el componente neurotóxico se puede derivar de cualquier otra especie bacteriana. Se proporciona un homólogo funcional del componente neurotóxico derivado de Clostridium botulinum. La composición utilizada en los métodos de la presente invención siempre contendrá el componente neurotóxico carente de cualquier otra proteína de Clostridium botulinum. No obstante, cuando se produce el componente neurotóxico, la toxina se puede aislar de la bacteria como un complejo que contiene el componente neurotóxico, es decir, la proteína responsable del efecto tóxico en humanos y otras proteínas bacterianas. Posteriormente, el componente neurotóxico se puede purificar del complejo de toxina. Como se utiliza en la presente, los términos "complejo de toxinas" o "complejo de toxinas botulínicas" o "complejo de neurotoxina botulínica" son intercambiables y se refieren a un complejo de peso molecular alto que comprende el componente neurotóxico de aproximadamente 150 kDa y, además, proteínas no tóxicas de Clostridium botulinum, que incluyen proteínas de hemaglutinina y diferentes de hemaglutinina (Sakaguchi 1983; Sugiyama 1980) . La presente invención considera tratar a pacientes que presentan una enfermedad asociada con inervación colinérgica hiperactiva de músculos o glándulas exocrinas-. De la manera en que se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a pacientes quienes nunca han sido expuestos a toxina botulínica pero también a pacientes quienes han sido expuestos a toxina botulínica. Este último paciente puede haber desarrollado anticuerpos dirigidos contra el complejo de toxina botulínica o sus componentes . Dichos anticuerpos pueden ser anticuerpos neutralizantes. Preferiblemente, los pacientes no tienen un título de anticuerpo superior a 7mU, en particular un título de anticuerpos neutralizantes superior a 7mU. El término "título de anticuerpo no superior..." significa menos de 7mU, por ejemplo ImU a 6mU o O.OlmU a ImU. El término "inervación colinérgica hiperactiva" , como se utiliza en la presente, se relaciona con una sinapsis, la cual está caracterizada por una cantidad inusualmente alta de liberación de acetilcolina en la sinapsis. "Inusualmente altas" se refiere a un incremento de hasta 25%, hasta 50% o más con respecto a una actividad de referencia la cual se puede obtener, por ejemplo, al comparar la liberación con la liberación en una sinapsis del mismo tipo pero lo cual no es en un estado hiperactivo, en donde la distonia muscular puede ser indicativa de un estado hiperactivo. "hasta 25%" significa, por ejemplo, aproximadamente 1% a aproximadamente 25%. Se conocen en la técnica los métodos para llevar a cabo las mediciones necesarias.

El término "aproximadamente" , como se utiliza en el contexto de la presente invención, significa "aproximadamente" o "cercano a" . En el contexto de valores numéricos, sin desear restringir la definición numérica, se puede considerar que el término calcula un valor que es +/- 10% del valor o del intervalo que se indica. De la manera en que se utilizan en la especificación, los términos "componente neurotóxico" o "componente de neurotoxina" se relacionan con la subunidad de un complejo de toxina botulínica el cual tiene actividad neurotóxica y el cual tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kDa en serotipo A. El término "componente neurotóxico" también incluyen los homólogos funcionales que se encuentran en otros serotipos de Clostridium botulinum. En una modalidad preferida de la presente invención, el componente neurotóxico carece de cualquier otra proteína de C. jbotulinum, preferiblemente también de ARN asociado potencialmente con el componente neurotóxico. El componente neurotóxico puede ser una proteína precursora de cadena sencilla de aproximadamente 150 kDa o un componente neurotóxico procesado proteolíticamente , que comprende la cadena ligera (Lc) de aproximadamente 50 kDa y la cadena pesada (Hc) de aproximadamente 100 kDa, las cuales están unidas por uno o más enlaces disulfuro (para una revisión véase, por ejemplo, Simpson LL, Ann ev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 167-93) . Los expertos en la técnica apreciarán que la actividad biológica completa se obtiene sólo después de la activación proteolitica, aunque es concebible que el precursor no procesado puede ejercer ciertas funciones biológicas o que sea parcialmente activo. El término "actividad biológica" se refiere a (a) la unión de un receptor, (b) internalización, (c) desplazamiento a través de la membrana endosómica al citosol y/o (d) separación endoproteolítica de proteínas involucradas en la fusión de membrana de vesícula sináptica. Los análisis in vitro para determinar la actividad biológica incluye el análisis de DL50 en ratón y el análisis de hemidiafragma en ratón, como se describen por Pearce LB, Borodic GE, First ER, MacCallum RD (1994) (Measurement of botulinum toxin activity: evaluation of the lethality assay. Toxicol Appl Pharmacol 128: 69-77) y en Dressier D, Lange M, Bigalke H (2005) (The mouse diaphragm assay for detection of antibodies against botulinum toxin type B. Mov Disord 20:1617-1619). La actividad biológica se expresa comúnmente en unidades en ratón (MU) . Como se utiliza en la presente, una MU es la cantidad de componente neurotóxico la cual mata a 50% de la población de ratones especificada después de inyección intraperitoneal , es decir, la DL50, i.p., en ratón (Schantz & Kauter, 1978) . Los términos "MU" y "unidad" o "U" son intercambiables. De manera alternativa, la actividad biológica se puede expresar en unidades de dosis mortal (LDU)/ng de proteína (es decir, componente neurotóxico) . El término "MU" se utiliza en la presente de manera intercambiable con los términos "U" o "LDU" . El término "cantidad eficaz" significa una cantidad de componente neurotóxico la cual, después de su administración, resulta en eliminación parcial o completa de los síntomas de enfermedad. Las cantidades eficaces generalmente están en el intervalo de 1 a 2000 MU pero también a dosis de hasta 5000 MU se pueden utilizar. Cuando se van a administrar a un paciente dosis elevadas de componente neurotóxico, puede ser benéfico dividir el tratamiento en más de una sesión de tratamiento. El término "más de una sesión de tratamiento" significa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sesiones de tratamiento. Preferiblemente, el componente neurotóxico utilizado en los métodos de la presente invención se purifica a partir de un cultivo de C. botulinum. Los métodos para cultivar C. botulinum y purificar el complejo de toxina del mismo se han descrito en la técnica (Reviewed in Schantz & Kauter, 1978. Microbiological methods . Standardized assay for Clostridium botulinum neurotoxins . J Assoc Off Anal Chem 1978; 61 (1) : 96-99) . El componente neurotóxico se puede purificar a partir de C. Jbotulinum esencialmente como se describe en el método de DasGupta y Sathyamoorthy (DasGupta BR, Sathyamoorthy V. Purification and amino acid composition of type A botulinum neurotoxin. Toxicon. 1984;22 (3) :415-*24) . Para este fin, se cultiva Clostridium botulinum tipo A por ejemplo en un termentador de 20 1 en un medio que consiste de peptona proteosa 2%, extracto de levadura 1%, glucosa 1% y tioglicolato de sodio 0.05%. Después de crecimiento durante 72 horas, se precipita la toxina al agregar ácido sulfúrico 3 N (pH final = 3.5) . La biomasa precipitada y centrifugada se extrae con amortiguador fosfato de sodio 0.2 M a pH 6.0. Después de separación de los ácidos nucleicos por precipitación con sulfato de protamina, la toxina se precipita al agregar sulfato de amonio. El precipitado el cual se ha solubilizado y dializado contra fosfato de sodio 50 mM a pH 6.0 se une a una columna DEAE-SephadexMR al mismo pH y se eluye con NaCl 150 mM. Esto es seguido por una cromatografía en una columna QAE-SephadexM la cual se ha equilibrado con amortiguador Tris/HCl 50 mM, pH 7.9. La toxina se eluye vía un gradiente de NaCl . En la última etapa, la toxina se somete a cromatografía en SP-SephadexMR a pH 7.0. En este caso, la toxina unida se eluye de la columna utilizando un gradiente de NaCl (0-300 mM) . La toxina purificada se analiza por electroforesis en SDS-gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) y generalmente muestra una pureza de 95+/-5%. Las neurotoxinas botulínicas, en particular el complejo de toxina descrito en lo anterior se han clasificado previamente en 7 tipos serológicamente distintos, A, B, C, D, E, F y G. En años recientes se han identificado poblaciones distintas de serotipos A- (Al y A2) y C- (Cl y C2) . En la presente, estas poblaciones se denominan como "subtipos" . El componente neurotóxico del serotipo A está disponible comercialmente bajo el nombre comercial XEOMIN de Merz Pharmaceuticals en una composición que carece de cualquier otra proteína del complejo de toxina de Clostridium botulinum. De manera alternativa, el componente neurotóxico utilizado en los métodos de la presente invención se puede generar por expresión recombinante de genes. Para este fin, un marco de lectura abierto que codifica para el componente neurotóxico o un mutante del mismo se puede clonar en un vector adaptado para expresión de gen en una célula hospedadora de interés. Los métodos para expresión recombinante de gen y purificación de proteína se conocen por las personas expertas en la técnica. La molécula de ácido nucleico recombinante que codifica para el componente neurotóxico se pueden derivar de una secuencia conocida de ácido nucleico o se pueden recombinar de dos o más secuencias conocidas por técnicas recombinantes o síntesis química. Un ejemplo de un componente neurotóxico quimérico es una molécula generada por fusión, por ejemplo, de la cadena ligera de un primer serotipo a la cadena pesada de un segundo serotipo del componente neurotóxico. Un ejemplo de la síntesis química es la síntesis química de la totalidad del componente neurotóxico . También se incluyen componentes neurotóxicos modificados genéticamente que contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o hasta 20 mutaciones de aminoácidos. Una mutación puede ser una sustitución, una inserción o una supresión. Preferiblemente, la mutación no comprende ninguna de las actividades biológicas indicadas en lo anterior. No obstante, también se considera el uso de mutaciones para regular la actividad biológica del componente neurotóxico . También se incluyen los componentes neurotóxicos de toxinas botulínicas que contienen aminoácidos modificados químicamente, por ejemplo uno o más aminoácidos los cuales están glucosilados , acetilados o modificados de alguna otra manera, los cuales pueden ser benéficos para la captación o estabilidad de la toxina. Se prefiere particularmente la lipidación del componente neurotóxico. Los residuos modificados se pueden agregar al componente neurotóxico, por ejemplo, mediante una reacción enzimática in vitro o mediante el uso de condiciones de reacción química adecuadas. De manera alternativa, la modificación de las funciones enzimáticas se puede proporcionar in trans al expresar la enzima dentro de la célula hospedadora. Utilizando el método descrito en lo anterior permite incrementar de manera significativa la frecuencia de tratamientos sin inducir anticuerpos neutralizantes dirigidos contra el componente neurotóxico. A este respecto, debe hacerse notar que antes de la presente invención, los regímenes de tratamientos conocidos evitaban estrictamente la administración de toxina botulínica a intervalos de menos de tres meses , dado que una administración más frecuente de toxina botulínica se consideraba que incrementaba la probabilidad de inducir una respuesta inmunitaria en el paciente tratado. Los ejemplos que se describen en la presente fundamentan el concepto de que el uso de que el componente neurotóxico en vez del componente de toxina botulínica puede evitar dichos problemas. En una modalidad preferida de la presente invención, el segundo tratamiento se realiza con el fin de mejorar el efecto de tratamiento del primer tratamiento. Esto permitirá la administración de dosis de toxina botulínica apropiada más eficazmente. Por ejemplo, en una primera sesión de tratamiento se puede administrar una dosis subóptima del componente neurotóxico. Si los síntomas de enfermedad del paciente no responden lo suficiente, se puede administrar más componente neurotóxico en una segunda sesión o en sesiones de tratamiento subsecuentes. Por lo tanto, al considerar el riesgo reducido asociado con los métodos de la presente invención sé pueden utilizar varias sesiones de tratamiento con el fin de aproximarse a la dosis óptima necesaria para tratar eficazmente a un paciente . De acuerdo con la presente invención, una primera sesión y una sesión de tratamiento subsecuente se pueden programar por lo menos un día después de una sesión de tratamiento precedente. El término "por lo menos un día después" significa, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 días o l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. No obstante, también se considera por la enseñanza de la presente invención que el segundo tratamiento se programa únicamente algunas horas después del primer tratamiento, por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 horas después. En una modalidad preferida, el segundo tratamiento (tratamiento subsecuente) se lleva a cabo en un punto en el tiempo cuando la eficacia del primer tratamiento (tratamiento anterior) comienza a disminuir. Con dicho régimen de tratamiento . se puede obtener una calidad de vida estable para los pacientes. La determinación del parámetro "calidad de vida estable" para los pacientes se describe de manera ejemplar en lo siguiente con referencia a una condición que va a ser tratada de acuerdo con la presente invención, específicamente blefaroespasmo, en base en el denominado índice de incapacitacion por blefaroespasmo (BSDI) . El índice de incapacitacion por blefaroespasmo [BSDI] es una escala de clasificación propia para determinación de la incapacidad para realizar actividades específicas de la vida diaria causada por BEB Goertelmeyer R, Brinkmann S, Comes G, Delcker A, The Blepharospasm Disability Index (BSDI) for the Assessment of Functional Health in Focal Dystonia, Clin, Neurophysiol . 2002; 113 ( 1 ) : S77 -S78. La escala es para ser contestada por el paciente en cada visita. Incluye 6 incisos que se determinan con una lista de 5 puntos (es decir 0-4 puntos por inciso) que varía desde "sin daño", "daño ligero/moderado/grave" y "ya no es posible, debido a mi enfermedad". Los 6 incisos son "conducir un vehículo", "leer", "ver televisión", "ir de compras", "caminar" y "realizar actividades diarias". A diferencia de otras escalas funcionales, las cuales ignoran la clasificación en el caso de incisos no aplicables, la BSDI permite contestar como "no aplicable" para cinco incisos excepto "realizar actividades diarias".

La calificación media de BSDI para incisos que no se han perdido se calcula al sumar todos los incisos aplicables y contestados y dividir entre el número de incisos contestados. No obstante, dichos parámetros están disponibles para muchas otras enfermedades y condiciones que se van a tratar dentro de la presente invención, por ejemplo el cuestionario de distonia craneocervical (CCDQ 24) para distonia cervical (Mueller J, Wissel J. Kremmler G, Bodner T, Poewe W. Quality of life in patients with craniocervical dystonia: development of the CCDQ-24, Mov. Disord. 2000; 15(Suppl 3) : 761, and HRQL, by the Swedisch Short Form 36 Health Survey Questionnaire (SF-36) for spasticity (Welmer AK, von Arbin M, Widen Holmqvist L. Sommerfeld DK, Spasticity and its association with functioning and health-related quality of life 18 months after stroke, Cerebrovasc. Dis. 2006; 21 (4 ) : 247-253 ) . En cada uno del tratamiento de reinyección o último tratamiento del paciente, la diferencia ABSDI entre la observación BSDI real y el valor BSDI en los valores iniciales se calculará por; ABSDI = BSDIreai-BSDIbasal El BSDIbaSai se determina durante la primera visita del paciente que va a ser tratado y antes de la primera inyección del medicamento. La BSDIreai se determina después de la inyección o reinyección respectiva del medicamento y 3 semanas después, respectivamente. En base en el valor ABSDI registrados en el primer tratamiento, cada paciente se le asignará uno de los tres estratos de la siguiente manera: • Estrato 1 (mejora moderada) : -1.00 < ABSDI<- 0.65 • Estrato 2 (mejora notable) : -1.35 < ABSDI<.- 1.00 • Estrato 3 (supresión de signos y síntomas) : ABSDI<-1 · 35 Se considera que un paciente responde al tratamiento, es decir, el paciente muestra un nivel estable de calidad de vida, sin ninguno de los valores ABSDI calculados excede un umbral Ac. El valor del umbral ?a depende del estrato al que pertenece el paciente. Los valores de los umbrales son: • Estrato 1: Ac= -0.40 • Estrato 2: Ac= -0.75 • Estrato 3: Ac= -1.10 Los pacientes quienes responden al tratamiento muestran una reducción de sus valores BSDI básales, y por lo tanto una mejoría en su estado de calidad de vida. La magnitud mínima de la mejoría está proporcionada por el umbral Ac. Los valore de Ac disminuyen con el número de estrato debido a que el paciente en el estrato 2 muestra una respuesta más fuerte a la inyección inicial que los pacientes en el estrato 1 (lo que resulta en diferencias menores en BSDI) y los pacientes en el estrato 3 reaccionan incluso de manera más fuerte que los pacientes en el estrato 2. Finalmente, las diferencias observadas entre el nivel BSDI en el día del tratamiento de reinyección y el nivel basal de BSDI se analizarán para investigar si existe alguna mejoría con respecto al tiempo del nivel de calidad de vida en el momento de la preinyección (tiempo esperado de mengua del efecto de tratamiento) . Los modos de administración especificados (y que se reclaman) en lo anterior del medicamento, como se utiliza en la presente invención, pertenecen habitualmente a actividades de los médicos que tratarán pacientes. No obstante, el modo de administración también puede ser parte de la elaboración del medicamento en que, por ejemplo, el envase del medicamento contiene un folleto adaptado específicamente con instrucciones para el médico y/o el paciente y/o el envase está adaptado específicamente para permitir el modo de administración de acuerdo con la presente invención. De la manera en que se utiliza en la especificación de la presente invención, el término "cantidad total inyectada por tratamiento" se refiere a la dosificación total y significa la suma de neurotoxina aplicada a un paciente durante un tratamiento único. Un tratamiento único puede involucrar una o más inyecciones . Por ejemplo, el tratamiento del músculo esternocleidomastoideo, el músculo esplénico de la cabeza, el músculo semiespinal de la cabeza y el músculo trapecio pueden involucrar 1, 2, 3, 4 ó 5 inyecciones, mientras que el tratamiento del músculo elevador escapular o los músculos escalenos pueden , involucrar únicamente 1 a 3 inyecciones. Como se resalta en lo anterior, la cantidad utilizada para tratamiento depende de varios parámetros los cuales se conocen en la técnica. Dichos parámetros incluyen, por ejemplo, el serotipo de componentes neurotóxico, el tejido objetivo que se va a inyectar y diversos factores específicos para cada paciente. Se considera por las enseñanzas de la presente invención que un tratamiento único se puede dividir en dos o más sesiones de tratamiento durante las cuales la cantidad total mencionada antes del componente neurotóxico se administra. Este será particularmente el caso si se van a administrar cantidades grandes de componente neurotóxico. Además, en base en esta modalidad del método de la presente invención ahora será posible tratar más eficazmente un paciente en necesidad de una administración adicional del componente neurotóxico. Este puede ser el caso, por ejemplo cuando después de un primer tratamiento o tratamiento previo, se establece que existen músculos adicionales que contribuyen a los síntomas de enfermedad cuando los músculos se han omitido. En otra modalidad preferida de la presente invención, el paciente es un paciente que requiere dosis elevadas de componente neurotóxico. En otra modalidad preferida de la presente invención, (a) el paciente es un paciente con un trastorno grave de movimiento o espasticidad grave y (b) la cantidad eficaz administrada excede de 500 U de componente neurotóxico en adultos o excede de 15 U/kg de peso corporal en niños. En base en la modalidad de la presente invención, ahora es posible tratar pacientes con cantidades mucho mayores de componente neurotóxico. En pacientes adultos, dichas cantidades pueden exceder, por ejemplo, de 500 U de componente neurotóxico. De la manera en que se utiliza en la presente invención, una cantidad que excede de 500 U es, por ejemplo, una cantidad mayor de 500 U y de hasta 550 U, hasta 600 U, hasta 700 U, hasta 800 U, hasta 900 U, hasta 1000 U, hasta 1100 U, hasta 1200 U, hasta 1300 U, hasta 1400 U, hasta 1500 U, hasta 1600 U, hasta 1700 U, hasta 1800 U, hasta 1900 U o hasta 2000 U. Preferiblemente, la dosis administrada está en el intervalo de 500 a 900 U, de manera más preferible de aproximadamente 850 U. En niños, "cantidades elevadas" significan cantidades que exceden de 15 U/kg y hasta 16 U/kg, hasta 17 U/kg, hasta 18 U/kg, hasta 19 U/kg o hasta 20 U/kg. En una modalidad más preferida de la presente invención, la cantidad la cual excede de 500 U es una cantidad total en adultos de 15 U/kg de peso corporal en niños y la cantidad administrada por (a) inyección de una primera fracción de esta cantidad durante una primera sesión de tratamiento y (b) inyección la fracción remanente durante una o más sesiones de tratamiento subsecuentes en donde las sesiones de tratamiento subsecuentes se programan por lo menos un día después de la primera sesión de tratamiento. La cantidad eficaz total de componente neurotóxico se puede administrar en el mismo día o en días diferentes, es decir, en sesiones de tratamiento diferentes. Preferiblemente, cuando se van a administrar cantidades elevadas de componente neurotóxico, la cantidad total que se va a administrar se puede dividir y se puede administrar en dos o más sesiones de tratamiento. De esta manera, las cantidades grandes, las cuales de otra manera no se cumpliría cuando se administren en una sesión de tratamiento única, se pueden administrar a un paciente sin que se observen efectos adversos significativos.

En otra modalidad preferida de la presente invención, el paciente es un humano a quien se le ha tratado con toxina botulínica pero quien se queja acerca de una disminución del efecto del tratamiento y quien requiere tratamiento antes de que finalice los tres meses después del tratamiento. Dichas disminuciones del efecto terapéutico se pueden supervisar por calendarios de tratamiento en los cuales el paciente registra la gravedad de su trastorno en una base día a día (tales calendarios de tratamiento son, por ejemplo, distribuidos por Merz Pharmaceuticals) . En otra modalidad preferida adicional de la presente invención, la glándula hiperactiva es una glándula exocrina autónoma y la composición se inyecta dentro o en la vecindad de dicha glándula. En una modalidad preferida, la glándula exocrina autónoma (a) se selecciona del grupo que consiste de glándulas sudoríparas, glándulas lagrimales, glándulas salivales y glándulas mucosales; o (b) la glándula hiperactiva la cual se asocia con una enfermedad o condición que se selecciona del grupo que consiste de síndrome de Frey, síndrome de lágrimas de cocodrilo, hiperhidrosis axilar, hiperhidrosis palmar, hiperhidrosis plantar, hiperhidrosis de cabeza y cuello, hiperhidrosis del cuerpo, rinorrea o hipersalivación relativa en pacientes con apoplejía, enfermedad de Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica. No obstante, debe hacerse notar que el tejido objetivo del tratamiento del componente neurotóxico abarca cualquier glándula exocrina con hiperactividad . En consecuencia, se considera que la presente invención se puede aplicar al tratamiento que involucra cualquiera de las glándulas mencionadas en Sobotta, Johannes: (Atlas der Anatomie des Menschen. 22. Auflage. Band 1 und 2. Urban & Fischer, 2005), el cual se incorpora en la presente como referencia. La presente invención también se relaciona con un método para tratar una enfermedad o condición causada o asociada con una actividad patológica de un músculo en un paciente, el método comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinum, la composición carece de cualquier otro componente proteínico del complejo de toxina de Clostridium botulinum, en donde (a) el paciente es un humano con un trastorno de movimiento grave o espasticidad grave; (b) la composición se administra por inyección; y (c) la cantidad eficaz administrada excede de 500 U de componente neurotóxico en adultos o excede de 15 U/peso corporal en niños . En una modalidad preferida de la presente invención, la cantidad la cual excede de 500 U es una cantidad total en adultos de 15 U/kg de peso corporal en niños y en donde la cantidad se administra al (a) inyectar una primera fracción de esta cantidad durante una primera sesión de tratamiento y (b) inyectar la fracción remanente durante una o más sesiones de tratamiento subsecuentes, en donde la sesión de tratamiento subsecuente se programa por lo menos un día después de la primera sesión de tratamiento . En otra modalidad preferida de la presente invención, la composición se administra a un intervalo de menos de tres meses, el intervalo comprende un primer tratamiento y un segundo tratamiento, en donde la cantidad administrada en el segundo tratamiento puede ser menor, mayor o idéntica a la cantidad administrada en el primer tratamiento . En otra modalidad, preferida adicional de la presente invención, la enfermedad o condición es o involucra distonias de un músculo. El término "enfermedad o condición el cual es o involucra distonia o distonia de un músculo" se refiere a una condición que involucra un músculo distónico. Preferiblemente, la condición se selecciona del grupo que consiste de distonia generalizada, distonia segmental, distonia focal, distonia muítifocal y emidistonia. La distonia focal se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de distonia cranial, distonia cervical, disfonia de las extremidades, distonia del tronco y distonia espasmódica. La distonia cervical, también denominada como tortícolis espasmódica, se caracteriza por hiperactividad involuntaria e inapropiada de los músculos en músculos del cuello y el hombro, lo que genera movimientos y posturas anormales de la cabeza, sacudidas y temblor (Fahn S. Assessment of the Primary Dystonias. In: Munsat TL, editor. Quantification of Neurologic Déficit. Boston: Butterworths ; 1989. p. 241-270. (ID 1760137)). La inyección del componente neurotóxico en los músculos afectados del cuello y hombro genera un alivio significativo de los síntomas en la mayoría de los pacientes . En una modalidad más preferida de la presente invención, la distonia (a) se selecciona del grupo que consiste de (1) distonia cranial que incluye blefarospasmo , distonia oromandibular de la abertura de la mandíbula o del tipo de cierre de mandíbula, bruxismo, síndrome de Meige, distonia lingual, apraxia de abertura del párpado, (2) distonia cervical que incluye antécolis, retrócolis, laterócolis o tortícolis (3) distonia faríngea, (4) distonia laríngea que incluye disfonia espasmódica del tipo aductor o del tipo abductor, disnea espasmódica, (5) distonia de extremidad que incluye distonia del brazo tal como distonias para tareas específicas que incluyen calambre del escritor, calambre del músico, calambre del golfista, distonia de los pies que involucra aducción del muslo, abducción del músculo, flexión de la rodilla, extensión de la rodilla, flexión de la cadera, extensión de la cadera o deformidad equinovarus, distonia del pie que involucra pie estriatal, flexión del pie o extensión del pie, distonia axial tal como síndrome de pisa o distonia de bailador oscilante, distonia segmental, hemidistonia o distonia generalizada (6) distonia en Lubag, (7) distonia en degeneración corticobasal , (8) distonia tardía, (9) distonia en ataxia espinocerebelar, (10) distonia en enfermedad de Parkinson, (11) distonia en Corea de Huntington, (12) distonia en enfermedad de Hallervorden Spatz, (13) distonia de discinesias inducida por dopa/distonia inducida por dopa, (14) discinesias tardías/distonia tardía, (15) discinesias paroxísmicas/distonias (quinesiogénica, no quinesiogénica, inducida por acción) ; o (b) involucra un patrón clínico que se selecciona del grupo que consiste de tortícolis, laterócolis, retrócolis, anterócolis, codo flexionado, antebrazo pronado, torsión flexionada, pulgar en la palma o puño clenched. La siguiente tabla proporciona una lista no limitante de patrones clínicos .y los músculos potencialmente involucrados, los músculos son los músculos objetivo preferidos de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.

Las "disfonías espasmódicas" es un trastorno de la voz causado por movimientos involuntarios de uno o más músculos de la laringe. Los pacientes afectados por disfonía espasmódica tienen dificultad para hablar. La disfonía espasmódica provoca que la voz se rompa o que tenga una calidad estrecha, tensionada, estrangulada o con mucho esfuerzo. Como se describe en la presente, la inyección del componente neurotóxico en los músculos afectados de la laringe generalmente mejora la voz. El blefaroespasmo es una enfermedad progresiva caracterizada por contracciones espontáneas, bilaterales, intermitentes o persistentes involuntarias de los músculos oculares orbiculares (Grandas F, Elston J, Quinn N, Marsden CD . Blepharospasm : A revie of 264 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51(6): 767-772. (ID 1759120) ; Jankovic J, Orman J. Blepharospasm: Demographic and clinical survey of 250 patients. Ann Ophthalmol 1984; 16(4): 371-376. (ID 1761786); Mauriello JA, Leone T. Dhillon S, Pakeman B, Mostafavi R, Yepez MC. Treatment choices of 119 patients with hemifacial spasm over 11 years . Clin Neurol Neurosurg 1996; 98(3): 213-216. (ID 1777068)) . Suministrando como una inyección local en los músculos oculares orbiculares, en base en los métodos de la presente invención, la toxina botulínica es un tratamiento altamente eficaz y sintomático bien tolerado de blefaroespasmo . En otra modalidad preferida, los pacientes con blefaroespasmo esencial benigno quienes son pretratados con toxina botulínica tipo A quienes muestran una duración corta de eficacia, son tratados con neurotoxina botulínica libre de proteínas formadoras de complejo por administración de la neurotoxina botulínica en intervalos de inyección acortados, es decir en intervalos de menos de tres meses. Preferiblemente, la neurotoxina botulínica libre de proteínas formadoras de complejo es neurotoxina botulínicamente purificada tipo A. Una inyección nueva de neurotoxina botulínica está indicada cuando el paciente reporta una declinación en el efecto de tratamiento. Debido al régimen de tratamiento, dichos pacientes pueden obtener una calidad de vida estable como se expone en lo anterior, los cuales preferiblemente se determina como se expone en lo anterior. En una modalidad más preferida de la presente invención, el músculo se selecciona del grupo que consiste de esplénico ipsilateral, esternocleidomastoideo contralateral , esternocleidomastoideo ipsilateral, esplénico de la cabeza, escaleno complejo, elevador de la escápula, postvertebral , ipsilateral trapezio, elevador de la escápula, bilateral esplénico de la cabeza, trapezio superior, postvertebral profundo, esternocleidomastoideo bilateral, escaleno complejo, submental complejo, braquiorradial , bicepsbraquial , pronador de cuadratura, pronador teres, flexor del carpo radial, flexor del carpo urinar, flexor polixis largo aductor polixis, flexor polixis breve / oponente, flexor digital y superficialflexor digital profundo. En una modalidad preferida de la presente invención, la enfermedad o condición es o involucra espasticidad de un músculo. En una modalidad más preferida de la presente invención, la espasticidad es o se asocia con (a) espaticidad posterior a apoplejía, espasticidad causada por parálisis cerebral; o (b) (1) una condición espástica en encefalitis y mielitis en relación a (a) procesos autoinmunes que incluyen respecto a esclerosis múltiple, mielitis transversal, síndrome dévico, (b) infecciones virales, (c) infecciones bacterianas, (d) infecciones parasitarias o (e) infecciones micóticas, (2) paraparesis espástica hereditaria, (3) síndrome postapopléj ico que resulta de hemisferio, infarto del tallo cerebral o infarto mielón, (4) un traumatismo del sistema nervioso central que involucra, por ejemplo, una lesión semiesférica, lesión del tallo cerebral y lesión mielón, (5) una hemorragia del sistema nervioso central tal como hemorragia intracerebral , hemorragia subaracnoidea, una hemorragia subdural o una hemorragia intraespinal , o (6) una neoplasia, por ejemplo un tumor semiesférico, tumores del tallo cerebral o un tumor de mielón. Otros tratamientos pueden ser el tratamiento de vejiga urinaria, vejiga espástica, incontinencia, esfínter espástico, espasticidad causada por parálisis cerebral o hiperplasia prostática. El término "espasticidad posterior a apoplejía" se relaciona con la espasticidad que se presenta después de un incidente de apoplejía. La apoplejía es la causa principal de incapacitación a largo plazo, y la espasticidad se presenta en 19% (2) a 38% de pacientes (Watkins CL, Leathley MJ, Gregson JM, Moore AP, Smith TL, Sharma AK. Prevalence of spasticity post stroke. Clin Rehabil 2002; 16(5): 515-522. (ID 1915001)). La espasticidad se define como un trastorno motor caracterizado por un incremento dependiente de la velocidad en los reflejos de estirado tónico (tono muscular) con temblores exagerados del tendón que resulta de hiperexcitabilidad del reflejo de estirado, como un componente del síndrome (4) de neurona motora superior. En algunos pacientes la espasticidad puede ser benéfica, como en el caso de la espasticidad extensora de cadera y rodilla, lo cual puede permitir soportar el peso, con la extremidad afectada que actúa como un contrapeso o balancín (5) . No obstante, la mayor parte de los pacientes la espasticidad provoca dificultades con actividades de la vida diaria tal como vestirse y limpiarse la palma de la mano apretada (6) . De acuerdo con las enseñanza de la presente invención, los patrones clínicos comunes de deformidad asociados con espasticidad en los grupos musculares correspondientes se tratan con el componente neurotóxico . El término "vejiga urinaria" se relaciona con un trastorno de la vejiga que con frecuencia, aunque no necesariamente, resulta de lesión en la médula espinal o esclerosis múltiple o traumatismo que resulta de incontinencia y vaciamiento de orina deteriorado. De manera preferible, la músculo objetivo de la administración de neurotoxina es el músculo estriado del esfínter de la uretra como se describe en otra parte (Schurch B. The role of botulinum toxin in neurourology. Drugs Today 2004; 40 (3): 205-212. (ID 3097145); Schurch B, De Séze , Denys P, Chartier-Kastler E, Haab F, Everaert K, et al. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for neurogenic urinay incontinence : results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol 2005; 174(1): 196-200. /ID 3528462)). ' El término "incontinencia" significa incontinencia urinaria, la cual es la incapacidad de controlar el flujo de orina desde la vejiga. Existen varias clases y grados de incontinencia los cuales están dentro del alcance de la enseñanza de la presente invención: la incontinencia por flujo excesivo es una condición en donde la vejiga retiene orina después de que vacía; como una consecuencia, la vejiga permanece llena la mayor parte del tiempo, lo que resulta en salida involuntaria de orina desde la vejiga; incontinencia por estrés es la descarga involuntaria de la orina cuando existe una presión aumentada en la vejiga, como cuando se tose o se levantan objetos muy pesados; la incontinencia total es la incapacidad de ejercer voluntariamente control sobre los esfínteres de cuello de la vejiga y la uretra, lo que resulta en pérdida total de la capacidad de retención. En el tratamiento de incontinencia, la composición mencionada en la presente se puede inyectar, por ejemplo, citoscópicamente dentro del músculo detrusor, excluyendo la región trigonal (Schurch B. The role of botulinum toxin in neurourology. Drugs Today 2004; 40(3): 205-212. (ID 3097145) ; Schurch B, De Séze M, Denys P. Chartier-Kastler E, Haab F. Everaert K, et al. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence : results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol 2005; 174(1): 196-200. (ID 3528462) ) . El término "hiperplasia prostética" se refiere a un agrandamiento de la próstata en la cual los elementos normales de la glándula de la próstata crecen en tamaño y número. Su volumen complejo puede comprimir la uretra, cursos los cuales a través del centro de la próstata impiden el flujo de orina desde la vejiga a través de la uretra al exterior. Esto puede generar retención de orina y la necesidad de micción frecuente. Si la hiperplasia prostética es grave, puede producirse bloqueo completo. Después de inyectar la composición que se describe en la presente en la próstata, se observan una reducción significativa de síntomas, marcadores en suero de próstata, volumen prostético, volumen de orina residual después de micción y caudales urinarios pico. Se han descrito en otra parte resultados similares (María G, Brisinda G, Civello IM, Bentivoglio AR, Sganga G, Albanese A. Relief by botulinum toxin of voiding dysfunction due to benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo-controlled study. Urology 2003; 62(2); 259-265. (ID 2562820) ) . El término "parálisis cerebral" describe un espectro amplio de disfunciones piramidales que provocan paresis, disfunciones extrapiramidales que provocan distonia, rigidez, espasticidad y espamos, componentes apráxicos y disfunciones coordinativas. La parálisis cerebral (Koman LA, Mooney JF, Smith BP, Goodman A, Mulvaney T. Management of spasticity in cerebral palsy with botulinum - A toxin: report of a preliminary, randomized, double-blind trial . J Pediatr Orthop 1994; 14(3): 299-303- (ID 1767458); Pidcock FS . The emerging role of therapeutic botulinum toxin in the treatment of cerebral palsy. J Pediatr 2004; 145(2 Suppl): S33-S35. (ID 2994781)) puede presentarse después de hemorragia cerebral, asfixia, nacimiento prematuro y otras complicaciones perinatales. Es una condición que dura toda la vida que provoca movimientos no coordinados, paresis y diversas formas de hiperactividad muscular. Los pacientes afectados por parálisis cerebral, cuando se tratan de acuerdo con los métodos que se describen en la presente, experimentan mej.oría funcional de músculos hiperactivos . En una modalidad más preferida de la presente invención, el músculo espástico es el músculo liso o estriado. El tejido objetivo para el componente neurotoxico en el tratamiento de trastornos de hiperactividad muscular en principio pueden ser todos los músculos estriados y lisos del cuerpo humano como se describen en Sobotta, Johannes: Atlas der Anatomie des Menschen, 22. Auflage. Band 1 und 2. Urban & Fischer, 2005. Los músculos mencionados en esta referencia se incorporan en la presente como referencia. Los métodos de la presente invención pueden dirigirse a cualquiera de estos músculos. La presente invención también se relaciona con un método para reducir las lineas faciales o arrugas de la piel o para eliminar asimetrías faciales, el método comprende administrar a un individuo una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente neurotoxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinum, la composición carece de cualquier otro componente proteínico del complejo de toxina de Clostridium botulinum en donde (a) el individuo es un humano; (b) la composición se administra por inyección subcutánea o intramuscular dentro o en la vecindad de uno o más músculos faciales o músculos involucrados en la formación de las arrugas de la piel o la asimetría; y (c) la composición se administra en un intervalo de menos de tres meses, el intervalo comprende un primer tratamiento y un segundo tratamiento, en donde la cantidad administrada en el segundo tratamiento puede ser menor, mayor o idéntica a la cantidad administrada en el primer tratamiento. Este método de la presente invención permite tratar músculos faciales o arrugas de la piel de un paciente o una asimetría facial. Típicamente se utilizan en dicho tratamiento cosmético cantidades menores de componente neurotóxico. Dichas cantidades preferiblemente están en el intervalo de 1 a 5 , 5 a 10, 10 a 20 ó 20 a 50 unidades. Dichas cantidades totales se puede administrar en el mismo día o en un día subsecuente de tratamiento. Por ejemplo, durante una primera sesión de tratamiento se puede administrar una primera fracción de la dosis. La primera fracción preferiblemente es una fracción subóptima, es decir, una fracción la cual no elimina las arrugas o las líneas de la piel completamente. Durante una o más sesiones de tratamiento, la fracción remanente de la dosis total se puede administrar. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición se inyecta en las líneas de expresión, las líneas horizontales en la frente, patas de ' gallo, comisuras en los labios, pliegues en las sienes, pliegues de la sonrisa y/o arrugas del cuello.

En otra modalidad preferida de la presente invención, el músculo se selecciona del grupo que consiste de los siguientes músculos: esplénico de la cabeza, esternocleidomastoideo, escaleno complejo, elevador de escápula, semiespinal, largo de la cabeza, largo de la cervix, multifídos, oblicuo de la cabeza inferior, oblicuo de la cabeza superior, recto de la cabeza posterior mayor, recto de la cabeza posterior menor, trapecio/par horizontal, trapecio/par cervical, músculos suprahioideos , músculos infrahioideos , digástricos, pterigodeos medial, pterigoideo lateral, masetero, temporal, de las órbitas oculares, nasal, procerus, corrugador de supercili, depresor del ángulo de la nariz, depresor de los labios inferiores, frontal, elevador de los labios superiores, elevador de los labios superiores y aletas de la nariz, orbicular de la nariz, risorio, zigomático menor, zigomático mayor, deltoideo, ramas del tríceps, braquiorradial, ramas del bíceps, pronator cuadrado, pronator teres, flexor carpal radial, flexor carpal ulnaris, flexor, policis largo, opuesto, interóseo, lumbrical, aductor policis, flexor policis breve, flexor digital superficial, flexor digital profundo, grupo aductor, cuadríceps femoral, hamstrings, tríceps suro, tibial posterior, flexor hallucis largo, tibial anterior, extensor hallucis . largo, extensor digital largo, flexor hallucis breve, flexor digital breve y músculos paravertebrales . El componente neurotóxico al que se hace referencia en - lo anterior puede ser parte de una composición o composición farmacéutica. Esta composición farmacéutica puede contener componentes farmacéuticamente activos adicionales. La "composición farmacéutica" es una formulación en la cual un ingrediente activo para uso como un medicamento o como diagnóstico está contenido o comprendido. Dicha composición farmacéutica puede ser adecuada para administración de diagnóstico o terapéutica (por ejemplo, mediante inyección intramuscular o subcutánea) a un paciente humano. La composición farmacéutica puede ser liofilizada o secada al vacío, diluida o reconstituida o puede estar en solución. Cuando se diluye, se prefiere que la solución reconstituida se prepara agregando solución salina fisiológica estéril (NaCl 0.9%) . Dicha composición puede comprender componentes adicionales tales como un amortiguador de pH, excipiente, diluyente, crioprotector y/o estabilizante. El término "amortiguador de pH" se refiere a una sustancia química que es capaz de ajustar el valor de pH de una composición, solución y similar a cierto valor o a cierto intervalo de pH.

Los términos "estabilizante", "que estabiliza" o "estabilización" significa que el ingrediente activo, es decir, el componente neurotoxico en una solución diluida o acuosa de una composición farmacéutica tiene más de aproximadamente 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% y hasta aproximadamente 100% de la toxicidad que el componente neurotoxico biológicamente activo tenía antes de ser incorporado en la composición farmacéutica. La actividad de la preparación se puede determinar como se describe en otra parte en la presente. El término " crioprotector" se refiere a excipientes que resultan en el ingrediente activo, es decir, un componente neurotoxico en una composición farmacéutica en solución acuosa o reconstituida tiene más de aproximadamente 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% y hasta aproximadamente 100% de la totalidad que tenía el componente neurotoxico biológicamente activo antes de la liofilización en la composición farmacéutica. La actividad de la preparación se puede determinar como se describe en otra parte en este documento. Los ejemplos de dichos estabilizantes son gelatina o albúmina, preferiblemente de origen humano o que se obtiene a partir de una fuente recombinante . Los estabilizantes se pueden modificar por medios químicos o por genética recombinante. En una modalidad preferida de la presente invención, se considera el uso de alcoholes, por ejemplo inositol, manitol como crioprotectores excipientes para estabilizar las proteínas durante la liofilización. En una modalidad más preferida de la presente invención, el estabilizante puede ser un agente estabilizante no proteináceo que comprende ácido hialurónico o polivinilpirrolidona o polietilenglicol o una mezcla de dos o más de los mismos. Dicha composición se considera que es una composición más segura que posee estabilidad notable. En una modalidad más preferida de la presente invención, la composición farmacéutica puede comprender el componente neurotóxico y un ácido hialurónico o una polivinilpirrolidona o un polietilenglicol, dicha composición opcionalmente está estabilizada en cuanto a pH por un amortiguador de pH adecuado, en particular por un amortiguador de acetato de sodio y/o un polialcohol crioprotector . Ya sea o no que la composición farmacéutica comprenda, además del componente de neurotoxina, componentes adicionales tales como albúmina, ácido hialurónico, una polivinilpirrolidona y/o un estabilizante de polietilenglicol, la composición farmacéutica retiene su potencia sustancialmente sin cambios por períodos de seis meses, un año, dos años, tres años y/o cuatro años cuando se almacena a una temperatura entre aproximadamente +8°C y aproximadamente -20°C. Adicionalmente , las composiciones farmacéuticas indicadas pueden tener una potencia o por ciento de recuperación de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 100% cuando se diluyen o reconstituyen. Una composición farmacéutica dentro del alcance de la presente invención puede incluir un componente neurotóxico y uno o más componentes adicionales . Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente tienen un pH de entre aproximadamente 4 y 7.5 cuando se diluyen o reconstituyen o cuando están listas por inyección, de manera más preferible entre aproximadamente pH 6.8 y pH 7.6 y de manera mucho más preferible entre pH 7.4 y pH 7.6. Generalmente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende un componente neurotóxico en una cantidad de aproximadamente 6 pg a 30 ng. Preferiblemente, el componente neurotóxico tiene una actividad biológica de 50 a 250 unidades DL50 por ng de componente neurotóxico, determinado en el análisis de DL50 en ratón. De manera más preferible, el componente neurotóxico tiene una actividad biológica de aproximadamente 150 DL50. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender una neurotoxina y un ácido hialurónico. El . ácido hialurónico estabiliza la neurotoxina. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden tener un pH de entre aproximadamente 4 y 7.5 cuando se diluyen o están listas para inyección. El ácido hialurónico en la composición farmacéutica actual preferiblemente se combina con el componente neurotóxico actual en una cantidad de 0.1 a 10 mg, de manera especial 1 mg de ácido hialurónico por mi de una solución de toxina botulínica de 200 U/ml . De manera más preferible, la presente solución también contiene 1-100 mM, de manera especial amortiguador acetato de sodio y 10 mM. En otra modalidad preferida, la composición puede contener un polialcohol como crioprotector . Los ejemplos de polialcoholes que pueden ser utilizados incluyen, por ejemplo, inositol, manitol y otros alcoholes no reductores. En particular aquellas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica que no comprende un estabilizante proteináceo preferiblemente no contiene trehalosa o maltotriosa o azúcar relacionada o compuestos polihidroxi los cuales algunas veces se utilizan como crioprotectores . La polivinilpirrolidona en la presente composición farmacéutica preferiblemente se combina con el presente componente neurotóxico en una cantidad de 10 a 500 mg, especialmente 100 mg de polivinilpirrolidona por mi en una solución de toxina botulínica de 200 U/ml. De manera más preferible, la presente solución también contiene 1-100 mM, especialmente amortiguador acetato de sodio 10 mM. El polietilenglicol en la presente composición farmacéutica preferiblemente se combina con el componente neurotóxico actual en una cantidad de 10 a 500 mg, especialmente 100 mg de polietilenglicol por mi en una solución de toxina botulínica de 200 U/ml. De manera más preferible, la solución objeto también contiene 1-100 mM, especialmente amortiguador acetato de sodio 10 mM. De esta manera, la presente invención abarca, en una modalidad más preferida, un componente neurotóxico formulado en una composición farmacéutica la cual contiene un estabilizante de ácido hialurónico o un estabilizante de polivinilpirrolidona o un estabilizante de polietilenglicol. Adicionalmente , la composición farmacéutica puede contener un sistema amortiguador de acetato de sodio y/o un crioprotector alcohólico. Se proporcionan los siguientes ejemplos a modo de ilustración únicamente y no se pretende que sean limitantes.

Ejemplo 1: Terapia con toxina botulínica para el tratamiento de distonia cervical Un paciente del género masculino de 45 años de edad quien padece de distonia cervical se evalúa para terapia con toxina botulínica. Después de todos los exámenes apropiados se elabora un esquema de inyección y se aplica en concordancia toxina botulínica libre de proteínas formadoras de complejo en una dosis total de 300 MU. Cuando se realiza la reevaluación después de 2 semanas la sintomatología ha mejorado, pero existe la necesidad de incluir músculos objetivo adicionales e incrementar la dosis de toxina botulínica en los músculos objetivo inyectados inicialmente . Dos semanas después el paciente es reevaluado de nuevo y el tratamiento presenta un resultado óptimo . No se producen efectos adversos. Hasta ahora, en 7 series de inyección subsecuentes los resultados del tratamiento se mantienen sin ninguna indicación de falla del tratamiento inducido por anticuerpos.

Ejemplo 2: Tratamiento con toxina botulínica para el tratamiento de blefaroespasmo duración de acción corta Un paciente del género femenino de 61 años de edad quien padece de blefaroespasmo se trata con un medicamento que contiene el componente neurotóxico de la presente invención, libre de proteínas formadoras de complejo, en una dosis total de 48 MU con excelentes resultados. 4 semanas después de las inyecciones con el componente neurotóxico el efecto comienza a menguar.

Después de 2 semanas adicionales el efecto del tratamiento ha cesado casi completamente. Se realizan reinyecciones 7 semanas después de la serie de inyecciones iniciales. Se repite la terapia con el componente neurotoxico en la dosis inicial y con efectos idénticos. La terapia con el componente neurotoxico continúa durante series de 6 inyecciones subsecuentes con excelentes resultados terapéuticos y sin indicación alguna de falla en la terapia inducida por anticuerpo.

Ejemplo 3: Terapia con toxina botulínica para el tratamiento de espasticidad generalizada Aplicación de dosis alta Un paciente del género masculino de 35 años de edad quien padece de daño cerebral hipóxico con espasticidad generalizada. El componente neurotoxico de la presente invención, libre de proteínas formadoras de complejo en una dosis total de 750 MU se administra en tres alícuotas de 250 MU proporcionadas con intervalos de 1 día. A las 2 semanas después de la aplicación la condición mejora sustancialmente . Los efectos adversos, ni locales ni regionales ni sistémicos, se pudieron detectar. En una serie de 7 inyecciones subsecuentes el efecto terapéutico es estable sin presentación de efectos adversos. No hay indicación de fallo de terapia inducida por anticuerpo.

Ejemplo 4: Uso cosmético de toxina botulínica.

Dificultades en la construcción de un esquema de inyección y la duración de acción corta Un cliente del género femenino de 40 años de edad se presenta con líneas de expresión musculares y líneas frontales horizontales se trata con 20 MU de toxina botulínica libre de proteínas formadoras de complejo (es decir, el componente neurotóxico de la presente invención) . A las 2 semanas después, existe una mejoría en la sintomatología pero es necesaria la inyección adicional de 20 MU de toxina botulínica. A las 2 semanas después el resultado es completamente satisfactorio para el paciente. 4 semanas después el efecto favorable comienza a menguar de manera que se vuelven necesarias reinyecciones de toxina botulínica en una dosis total de 40 MU. Hasta ahora, el cliente ha experimentado 4 series de inyecciones subsecuentes con dosis totales de 40 MU cada una. No hay indicación de falla del tratamiento inducida por anticuerpo .

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Método de tratamiento de una enfermedad o condición causada por o asociada con inervación colinérgica hiperactiva de músculos o glándulas exocrinas en un paciente, el método comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinum, la composición carece de cualquier otro componente proteínico del complejo de toxina de Clostridium botulinum, en donde: (a) el paciente es un humano, (b) la composición se administra por inyección, y (c) la composición se administra en un intervalo de menos de tres meses, el intervalo comprende un primer tratamiento y un segundo tratamiento, en donde la cantidad administrada en el segundo tratamiento puede ser menor, mayor o idéntica a la cantidad administrada en el primer tratamiento.

2. Método como se describe en la reivindicación 1, en donde el segundo tratamiento se realiza con el fin de mejorar el efecto de tratamiento del primer tratamiento.

3. Método como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde: (a) el paciente es un paciente con un trastorno de movimiento grave o espasticidad grave; y (b) la cantidad eficaz administrada excede de 500 U de componente neurotóxico en adultos o excede de 15 U/kg de peso corporal en niños.

4. Método como se describe en la reivindicación 3 , en donde la cantidad la cual excede de 500 U es la cantidad total en adultos o excede 15 U/kg de peso corporal en niños y en donde la cantidad se administra por: (a) inyección de una primera fracción de esta cantidad durante una primera sesión de tratamiento; y (b) inyección de la fracción restante durante una o más sesiones de tratamiento subsecuentes, en donde una o varias de las sesiones de tratamiento subsecuentes se programan por lo menos un día después de la primera sesión de tratamiento.

5. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paciente es un humano, quien ha sido tratado con una toxina de Clostridi m botulinum, pero quien se queja acerca de una disminución en el efecto del tratamiento y quien requiere tratamiento antes de la finalización de tres meses después del tratamiento .

6. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la glándula hiperactiva es una glándula exocrina autónoma y en donde la composición se inyecta dentro o en la vecindad de dicha glándula.

7. Método como se describe en la reivindicación 6, en donde: (a) la glándula se selecciona del grupo que consiste de glándula sudorípara, glándula lagrimal, glándula salival y glándula mucosal; o (b) la glándula se asocia con una enfermedad o condición que se selecciona del grupo que consiste del síndrome de Frey, síndrome de lágrimas de cocodrilo, hiperhidrosis axilar, hiperhidrosis palmar, hiperhidrosis plantar, hiperhidrosis de cabeza y cuello, hiperhidrosis del cuerpo, rinorrea o hipersalivación relativa en pacientes con apoplejía, enfermedad de Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica.

8. Método para tratar una enfermedad o condición causada por inervación colinérgica hiperactiva de un músculo en un paciente, el método comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinum, la composición carece de cualquier otro componente de proteína del complejo de toxina de Clostridium botulinum, en donde: (a) el paciente es un humano con un trastorno de movimiento grave o espasticidad grave; (b) la composición se administra por inyección; y (c) la cantidad eficaz administrada excede de 500 U de componente neurotóxico en adultos o excede de 15 U/kg de peso corporal en niños .

9. Método como se describe en la reivindicación 8, en donde la cantidad la cual excede de 500 U es una cantidad total en adultos o excede de 15 U/kg de peso corporal en niños y en donde la cantidad se administra por: (a) inyectar una primera fracción de esta cantidad durante una primera sesión de tratamiento; y (b) inyectar la fracción remanente durante una o más sesiones de tratamiento subsecuentes, en donde la sesión de tratamiento subsecuente se programa por lo menos un día después de la primera sesión de tratamiento.

10. Método como se describe en la reivindicación 8 ó 9, en donde la composición se administra en un intervalo de menos de tres meses, el intervalo comprende un primer tratamiento y un segundo tratamiento, en donde la cantidad administrada en el segundo tratamiento puede ser menor, mayor o idéntica a la cantidad administrada en el primer tratamiento.

11. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la enfermedad o condición involucra distonia de un músculo.

12. Método como se describe en la reivindicación 11, en donde la distonia: (a) se selecciona del grupo que consiste de distonia cranial que incluye blefarosepasmo, distonia oromandibular del tipo de abertura de mandíbula o cierre de mandíbula, bruxismo, síndrome de Meige, distonia lingual, apraxia de abertura del párpado, distonia cervical que incluye antécolis, retrócolis, laterócolis o tortícolis, distonia faríngea, distonia laríngea que incluye disfonia espasmódica del tipo aductor o del tipo abductor, disnea espasmódica, distonia de extremidad que incluye distonia del brazo tal como distonias específicas de tareas, que incluyen calambre del escritor, calambre del músico o calambre del golfista, distonia de la pierna que involucra aducción de la pierna, abducción de la pierna, flexión de la rodilla, extensión de la rodilla, flexión de la cadera, extensión de la cadera o deformidad equinovarus, distonia del pie que involucra pie estriatal, flexión del pie o extensión del pie, distonia axial tal como síndrome de pisa o distonia de bailador oscilante, distonia segmental, hemidistonia o distonia generalizada, distonia en Lubag, distonia en degeneración corticobasal , distonia tardía, distonia en ataxia espinocerebelar , distonia en enfermedad de Parkinson, distonia en Corea de Huntington, distonia en enfermedad de Hallervorden Spatz, distonia de discinesias inducida por dopa/distonia inducida por dopa, discinesias tardías/distonia tardía, discinesias paroxísmicas/distonias (quinesiogénicas , no quinesiogénicas, inducidas por acción) ; o (b) involucra un patrón clínico que se selecciona del grupo que consiste de tortícolis, laterócolis, retrócolis, anterócolis, codo flexionado, antebrazo pronado, cintura flexionada, pulgar en la palma o puño apretado.

13. Método como se describe en la reivindicación 11, en donde el músculo se selecciona del grupo que consiste de ipsilateral esplénico, contralateral esternocleidomastoideo, ipsilateral esternocleidomastoideo, esplenio de la cabeza, escaleno complejo, elevador de escápula, postvertebral , ipsilateral trapecio, elevador de escápula, bilateral de esplenio de la cabeza, trapecio superior, postvertebral profundo, bilateral esternocleidomastoideo, escaleno complejo, submental complejo, braquiorradial , bicepsbraquial , pronator cuadrado pronator teres, flexor carpal radial, flexor carpar ulinaris, flexor polixis largo, aductor polixis, flexor polixis breve / oponente, flexor digital superficial, flexor digital profundo.

14. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la enfermedad o condición es o involucra espasticidad de un músculo.

15. Método como se describe en la reivindicación 14, en donde la espasticidad es o se asocia con: una condición espástica en encefalitis y mielitis que se relaciona con (a) procesos autoinmunes que incluyen respecto a esclerosis múltiple, mielitis transversal, síndrome dévico, (b) infecciones virales, (c) infecciones bacterianas, (d) infecciones parasitarias, o (e) infecciones micóticas, paraparesis espástica hereditaria, síndrome postapopléj ico que resulta de infarto hemiesférico, infarto al tallo cerebral o infarto a mielón, un traumatismo del sistema nervioso central que involucra por ejemplo, una lesión hemiesférica, lesión del tallo cerebral o una lesión a mielón, una hemorragia del sistema nervioso central tal como hemorragia intracerebral , hemorragia subaracnoidea, hemorragia subdural o hemorragia intraespinal , o una neoplasia, por ejemplo tumor hemiesférico, tumores del tallo cerebral o un tumor de mielón, o espasticidad post-apoplej ía o espasticidad causada por parálisis cerebral.

16. Método como se describe en la reivindicación 14, en donde el músculo es un músculo liso o estriado .

17. Método para reducir líneas faciales o arrugas en la piel o para eliminar asimetría facial, el método comprende administrar a un individuo una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente neurotóxico de un complejo de toxina de Clostridium botulinum, la composición carece de cualquier otro componente proteínico del complejo de toxina Clostridium botulinum, en donde: (a) el individuo es un humano; (b) la composición se administra por inyección subcutánea o intramuscular dentro o en la vecindad de uno o más músculos faciales o músculos involucrados en la formación de las arrugas de la piel o en la asimetría; y (c) la composición se administra a un intervalo de menos de tres meses, el intervalo comprende un primer tratamiento y un segundo tratamiento, en donde la cantidad administrada en el segundo tratamiento puede ser menor, mayor o idéntica a la cantidad administrada en el primer tratamiento.

18. Método como se describe en la reivindicación 17, en donde la composición se inyecta en la línea de expresión, la línea horizontal en la frente, las patas de gallo, las comisuras de los labios y la nariz, en los pliegues de las sienes, el pliegue de la sonrisa y/o en las arrugas del cuello.

19. Método como se describe en la reivindicación 17 ó 18, en donde el músculo inyectado se selecciona del grupo que consiste de superciliar corrugador, oculis orbicular, procero, ventral frontal de occipitofrontal , parte orbital de orbicularis oculi, nasal, labio superior: orbicular de la nariz, labio inferior: depresor del ángulo de la nariz, mental y platisma; aquellos músculos involucrados en la formación de las líneas mencionadas antes .

20. Método como en cualquiera de las modalidades 1 a 19, en donde el componente neurotóxico se selecciona del grupo que consiste del tipo A, B, C, D, E, F, G o una mezcla de los mismos.