MX2008002283A - Formulaciones de balsalazida y elaboracion y uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con formulaciones y horarios de dosificación de balsalazida. La invención se relaciona además con los métodos para la producción de las formulaciones farmacéuticas de balsalazida.

Description

FORMULACIONES DE BALSALAZ IDA Y ELABORACIÓN USO DE LAS MISMAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Balsalazida es un derivado de aminosalicilato no esteroideo, anti-inf lamatorio que es útil en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, por ejemplo colitis ulcerativa activa, cáncer de colon, y la enfermedad de Crohn. Véanse, por ejemplo la WO 95/18622, la US 6.197.341 y la US 6.326.364, que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad . Una desventaja de balsalazida es que se requieren relativamente altas dosis haciéndola difícil de administrar como una dosis única. Balsalazida también tiene color bastante fuerte y de esta forma su administración como una solución es desventajosa ya que mancha la boca. Por razones de adaptabilidad, el número de cápsulas que serán tragadas por un paciente al día debe ser el menor posible. Actualmente, la balsalazida formulada como cápsula es grande y difícil tragar en algunos casos. Actualmente, balsalazida se administra en tres cápsulas tres veces al día. De esta forma, la adaptabilidad es un problema. Sigue habiendo una necesidad en la técnica por una dosificación de balsalazida más conveniente y una necesidad de reducir el número de veces al día de la dosificación. De esta forma, también sigue haciendo en la técnica una necesidad por métodos novedosos de preparar balsalazida que se adapten a los programas de dosificación más convenientes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen los métodos novedosos para la elaboración y los programas de dosificación de balsalazida que cumplen con las necesidades actuales de la industria para una dosificación más conveniente, que también reduzcan la cantidad de balsalazida necesaria para tratar al suj eto . De acuerdo con un aspecto, en la presente se presentan las preparaciones farmacéuticas para tratar una enfermedad gastrointestinal, que comprenden dos dosis diarias de aproximadamente 6 gramos al día de balsalazida o un profármaco, sal, solvato, o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma. De acuerdo con otro aspecto, se presentan las preparaciones farmacéuticas para tratar una enfermedad gastrointestinal que comprenden dos dosis diarias de aproximadamente 6.6 gramos al día de balsalazida o un profármaco sal, solvato, o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad, las dos dosis diarias comprenden aproximadamente 3.3 gramos cada una. En otra modalidad, la enfermedad gastrointestinal es una o más de una infección bacteriana gastrointestinal o crecimiento bacteriano excesivo, proctitis, o cáncer de colon. De acuerdo con otra modalidad, la preparación farmacéutica está en la forma de un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una tableta, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico . Las preparaciones farmacéuticas presentadas en la presente, de acuerdo con una modalidad, pueden comprender además excipientes (por ejemplo, hipromelosa , estearato de magnesio, y Opadry II Yellow) . En una modalidad relacionada, las preparaciones contienen hipromelosa entre aproximadamente 1 y 5% del peso total de la preparación. En otra modalidad relacionada, la preparación contiene estearato de magnesio entre aproximadamente 0.5% y 2.5% del peso total de la preparación.

Las preparaciones farmacéuticas presentadas en la presente, de acuerdo con una modalidad, pueden comprender además uno o más de dióxido de titanio, polidextrosa, triacetina, macrogol, Laca de Aluminio D&C Yellow #10, o Laca de Aluminio FD&C Yellow #6. Las preparaciones farmacéuticas presentadas en la presente, de acuerdo con otra modalidad, pueden comprender además una solución de recubrimiento. En una modalidad relacionada, la solución de recubrimiento comprende hipromelosa e hidroxipropil celulosa . Un empaque que contiene una preparación farmacéutica para tratar una enfermedad gastrointestinal que comprende dos dosis diarias de un equivalente de balsalazida de aproximadamente 6 gramos al día. De acuerdo con otro aspecto, en la presente se presentan los empaques que contienen una preparación farmacéutica para tratar una enfermedad gastrointestinal que comprende dos dosis diarias de 3.3 gramos cada una de balsalazida. En una modalidad relacionada, el empaque puede comprender además las instrucciones para utilizarse y tratar una o más de las enfermedades gastrointestinales . De acuerdo con una modalidad, las dosis están en la forma de un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una tableta, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico . De acuerdo con un aspecto, también se presentan en la presente los métodos para el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal que comprenden administrar a un sujeto que necesita del mismo entre aproximadamente 6 gramos y aproximadamente 6.7 gramos al día de balsalazida en dos dosis diarias. En una modalidad, las dos dosis diarias son de aproximadamente 3.3 gramos cada una. En una modalidad relacionada, las dos dosis diarias comprenden tres tabletas cada una. En otra modalidad relacionada, las tres tabletas comprenden aproximadamente 1100 mg de balsalazida cada una. En una modalidad relacionada, las dosis están en la forma de un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico. El método de tratamiento puede comprender además, de acuerdo con un aspecto, identificar al sujeto que necesita del tratamiento para una o más de una enfermedad gastrointestinal o proctitis.

De acuerdo con otro aspecto, en la presente se presentan los métodos para la elaboración de una cápsula comprenden: granular la balsalazida disódica y uno o más excipientes para formar los gránulos; clasificar los gránulos; mezclar los gránulos durante aproximadamente 20 minutos para formar una mezcla en polvo; y encapsular la mezcla en polvo. En una modalidad, se combinan uno o más de los excipientes con la balsalazida y pueden comprender uno o más de dióxido de silicio coloidal o estearato de magnesio. En una modalidad relacionada, los excipientes comprenden entre aproximadamente 2 y 3% de los gránulos en peso. En otra modalidad, la clasificación se realiza con un tamiz de malla 12. En otra modalidad relacionada, la mezcla se realiza con un mezclador de cono doble. El método de elaboración puede comprender además, de acuerdo con una modalidad, clasificar la mezcla encapsulada en polvo. En una modalidad, se encapsulan entre aproximadamente 700 mg y 1200 mg de la mezcla en polvo. En otra modalidad, cada cápsula contiene 772 mg de la mezcla final.

De acuerdo con un aspecto, en la presente se presentan además los métodos para el ensayo de disolución de las cápsulas de balsalazida que comprenden : agitar una cápsula de balsalazida en un medio de disolución; filtrar la solución para formar un filtrado; muestrear el filtrado; y diluir el filtrado. En una modalidad, el medio de disolución comprende tampón de fosfato 50 iriM de aproximadamente pH 6.8. En una modalidad relacionada, la dilución del filtrado comprende diluir 2 mi en aproximadamente 98 mi del medio de disolución. En otra modalidad relacionada, la agitación se realiza a 50 rpm. El método, de acuerdo con otra modalidad, puede comprender además analizar el filtrado diluido. De acuerdo con un aspecto, en la presente se proporcionan las preparaciones farmacéuticas de balsalazida preparadas mediante el proceso, que comprende granular un polvo de alimentación con balsalazida disódica y uno o más excipientes para la formación de granulos; mezclar los gránulos durante aproximadamente 20 minutos para formar una mezcla en polvo; y encapsular la mezcla en polvo, en donde se administran las dos dosis diarias de aproximadamente 6 gramos al día de balsalazida o un profármaco, sal, solvato, o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma . De acuerdo con un aspecto, en la presente se proporcionan las preparaciones farmacéuticas de balsalazida preparadas mediante el proceso de granulación de balsalazida disódica y uno o más excipientes para formar granulos; mezclar los gránulos durante aproximadamente 20 minutos para formar una mezcla en polvo; y encapsular la mezcla en polvo, en donde la mezcla en polvo tiene un diámetro de partícula promedio entre aproximadamente 300 y 675 µ? . En una modalidad, el método comprende además clasificar los gránulos antes de mezclar. En otra modalidad, el polvo de alimentación tiene un diámetro de partícula promedio entre aproximadamente 8 y 30 µ? . En una modalidad, la mezcla en polvo tiene un diámetro de partícula promedio entre aproximadamente 300 y 675 µ? . En otra modalidad, la mezcla en polvo tiene un área superficial específica entre aproximadamente 3500 y 8500 cm2/ml.

En una modalidad, la mezcla en polvo tiene una dureza (retención) entre aproximadamente 85 y 90 (Malla 60) . En otra modalidad, la mezcla en polvo tiene una Densidad a Granel Suelta (LBD) entre aproximadamente 0.67 y 0.69 g/cc. En una modalidad, el polvo de alimentación de balsalazida disódica tiene una compresión 20 K entre aproximadamente 1.28 y 1.47 g/cc. En otra modalidad, el polvo de alimentación de balsalazida disódica tiene una Densidad a Granel Variable (TBD) entre aproximadamente 0.57 y 0.63 g/cc. En una modalidad, el polvo de alimentación de balsalazida disódica tiene una humedad entre aproximadamente 0.10% y 0.15%. Otras modalidades de la invención se exponen más adelante BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa un diagrama de flu para la preparación de cápsulas de balsalazida. La Figura 2 representa una distribución tamaño de partícula para un lote de la sustancia fármaco (material de alimentación) .

La Figura 3 representa una distribución de tamaño de partícula para un segundo lote de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . La Figura 4 representa una distribución de tamaño de partícula para un tercer lote de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . La Figura 5 representa una distribución de tamaño de partícula para un cuarto lote de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . La Figura 6 representa una comparación de las distribuciones de tamaño de partícula de cuatro lotes de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . La Figura 7 representa una comparación de las distribuciones de tamaño de partícula de tres lotes de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . La Figura 8 representa una comparación de las distribuciones de tamaño de partícula de tres lotes de la mezcla final del producto de fármaco utilizando los tres lotes de la sustancia de fármaco (material de alimentación) representada en la Figura 7.

DESCRIPCIÓN DETALLADA El régimen de dosificación de balsalazida y las formulaciones expuestas en la presente proporciona beneficios inesperados que son de significación principal para el sujeto. Las formulaciones novedosas de dosificación contienen menos balsalazida y son más seguras que las formulaciones conocidas anteriormente ya que proporcionan alivio del síntoma, en particular reducción del dolor abdominal, hinchazón y calambres, obtenida con el régimen de la presente invención es prácticamente equivalente al del régimen administrado tres veces/día y donde el nivel del principio activo sea más alto. La presente invención proporciona una dosificación más conveniente, reduciendo una barrera significativa para el paciente de acuerdo con lo medido por las apariciones de casos adversos. Otra ventaja del régimen presente sobre aquellos administrados más a menudo y con niveles más altos es que ofrece un margen de seguridad aumentado debido a su nivel menor de fármaco. Las formulaciones novedosas de dosificación hacen necesario reformular los métodos para el empacado de balsalazida, de esta forma se presentan aquí los métodos novedosos para la elaboración de cápsulas y tabletas de balsalazida.

El proceso novedoso para proporcionar el producto de balsalazida es ventajoso debido a que es capaz de utilizar mezclas en polvo de más de una elaboración (por ejemplo, API) teniendo diferentes tamaños de partícula y mezclar para que tengan inesperadamente perfiles de disolución similares. Balsalazida es un profármaco que se escinde enzimáticamente en el colon para producir mesalamina (ácido 5-aminosalicílico) , un fármaco anti-inflamatorio. La Balsalazida disódica tiene el nombre químico sal disódica del ácido (E) - [ [-4 [ [ (2-carboxietil) amino] carbonil] fenil] azo] -2-hidroxibenzoico dihidratado . Su fórmula estructural es Ci7Hi3N306Na2 · 2H20 , que tiene un peso molecular de 437.32. La balsalazida disódica es un polvo microcristalino naranja a amarillo estable, inodoro. Es libremente soluble en agua y solución salina isotónica, escasamente soluble en metanol y etanol, y prácticamente insoluble en todos los otros solventes orgánicos . La balsalazida disódica se suministra intacta al colon donde se escinde mediante la azorreducción bacteriana para liberar cantidades equimolares de mesalamina, que es la porción terapéuticamente activa de la molécula, y 4 -aminobenzoil - ß -alanina . La dosis recomendada real de 6.75 gramos/día, para el tratamiento de una enfermedad activa, proporciona 2.4 gramos de ácido 5 -aminosalicílico libre al colon. Las formulaciones presentadas en la presente proporcionan ventajosamente la administración de menos balsalazida a un sujeto. Una vez que se administra, la entidad del portador de 4-aminobenzoil- -alanina se libera cuando se escinde la balsalazida disódica. El portador absorbido sólo de manera mínima en gran parte es inerte. Se desconoce el mecanismo de acción del ácido 5 -aminosalicílico, aunque aparece ser tópico en lugar de sistémico. La producción de mucosa de los metabolitos de ácido araquidónico , tanto a través de las trayectorias de ciclooxigenasa , es decir, prostanoides , como a través de las trayectorias de lipoxigenasa , es decir, leucotrienos y ácidos hidroxieicosatetraenoico, se aumenta en pacientes con enfermedad inflamatoria crónica del intestino, y es posible que el ácido 5-aminosalicilico disminuya la inflamación al bloquear la producción de metabolitos de ácido araquidónico en el colon. Cuando alcanzan el colon, las azorreductasas bacterianas escinden el compuesto para liberar ácido 5 -aminosalicílico la porción terapéuticamente activa de la molécula, y 4 - aminobenzoil - ß - alanina . En el sentido en que se utiliza en la presente, "tratar, prevenir o alivier una enfermedad gastrointestinal" se refiere al uso profiláctico de los agentes terapéuticos descritos en la presente, por ejemplo, balsalazida y el uso profiláctico y uso después del diagnóstico de la enfermedad gastrointestinal . El término "sujeto" incluye los organismos que son susceptibles de padecer de la enfermedad gastrointestinal o que podrían de otra manera beneficiarse de la administración de una composición de la invención, tales como animales humanos y no humanos. Los animales humanos preferidos incluyen pacientes humanos que padecen o tienen propensión a padecer de una enfermedad gastrointestinal o un estado asociado, como se describe en la presente. El término "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, por ejemplo, roedores, por ejemplo, ratones, y no mamíferos, tales como primates no humanos, por ejemplo, ovejas, perros, vacas, pollos, anfibios, reptiles, etc. Las preparaciones también son útiles para fines veterinarios. Una composición que comprende un compuesto de 5 - aminosalicilato descrito en la presente se puede administrar a un vertebrado no humano que incluye de manera enunciativa: un animal silvestre, doméstico o de granja. Un método para "predecir o diagnosticar" , en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a una evaluación clínica o de otra índole de la condición de un sujeto con base en la observación, prueba, o circunstancias. "Cantidad terapéuticamente eficaz" , en el sentido en que se utiliza en la presente se refiere a una cantidad de un agente que sea eficaz, con la administración de una o varias dosis a la célula o al sujeto, al interior o para prolongar la supervivencia o comodidad del paciente con este trastorno más allá de la esperada en ausencia de este tratamiento. El término "cantidad eficaz" se refiere a una dosificación o cantidad que sea suficiente para reducir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad gastrointestinal en un sujeto o hasta alcanzar un resultado biológico deseado según se mide en las pruebas de diagnóstico descritas en la presente . En el sentido en que se utiliza en la presente, "trastorno gastrointestinal" se refiere e incluye, por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome irritable del intestino, cáncer de colon, infección bacteriana, crecimiento excesivo bacteriano, y/o proctitis (por ejemplo, proctitis inducida por radiación) . En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "tratamiento" se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico a un sujeto o la aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un sujeto, que padezca, o esté en riesgo de padecer, un trastorno gastrointestinal, con el fin de curar, sanar, aliviar, disminuir, alterar, remediar, mejorar, superar o afectar los síntomas.

Preparación farmacéutica En la presente se describen las preparaciones farmacéuticas de balsalazida. Las formulaciones son adecuadas para tratar trastornos gastrointestinales, por ejemplo, una infección bacteriana o crecimiento excesivo bacteriano, las vías de suministro no sistémico adecuadas incluyen, por ejemplo, una vía de suministro por ingestión o una vía de suministro colónico. Una vía de suministro preferida es una vía de suministro por ingestión, mediante la cual la balsalazida entra al tracto gastrointestinal o digestivo mediante ingestión voluntaria o forzada a través de la boca. Los órganos de un tracto gastrointestinal incluyen esófago, estómago, intestino grueso, intestino delgado, y recto. El experto en la técnica estará consciente de que en un vertebrado no humano el tracto digestivo puede incluir un rumen, buche, esófago, intestino ciego, u otro órgano especializado que pertenezca a una de las especies de vertebrados. Las formas de dosificación que son adecuadas para administración oral se podrán recubrir para reducir o evitar la degradación del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal. Las preparaciones farmacéuticas, en forma de por ejemplo, tabletas, pildoras, y cápsulas pueden contener entre aproximadamente 100 mg y 1400 mg de la composición farmacéutica (es decir, balsalazida y excipientes), de preferencia entre aproximadamente 700 mg y 1200 mg de la composición. Las formas de dosificación unitaria individual específicas de la invención contienen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400 , 450, 500, 750, 1000 , 1100 , 1200 , 1300, 2000, 2500 , 3000, o 3300 mg del ingrediente activo. Las cápsulas pueden tener cualquier tamaño. Los ejemplos de tamaños estándar incluyen #000, #00, #0, #1, #2, #3, #4, y #5. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceut ical Sciences, páginas 1658-1659 (Alfonso Gennaro ed. , Mack Publishing Company, Easton Pa. , 18ava. ed., 1990) . Las cápsulas preferidas de la invención tienen los tamaños #00, #2, o #4. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención de preferencia contienen uno o más excipientes en una cantidad menor de aproximadamente 75% en peso de la composición total o forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se abarcan por la invención ya que contienen los excipientes en una cantidad entre aproximadamente 0.1% y 60% en peso, de preferencia entre aproximadamente 0.5% y 10% en peso, de mayor preferencia en una cantidad de aproximadamente 3% en peso. Los excipientes incluyen portadores, diluyentes, materiales de relleno, lubricantes, deslizantes, humectantes, emulsionantes, agentes colorantes, y agentes amortiguantes de pH . Una modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica que incluye balsalazida, y un portador, un diluyente o un material de relleno. El portador, diluyente o material de relleno de preferencia está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1% y 30% en peso, de preferencia entre aproximadamente 1% y 5% en peso. Una composición farmacéutica preferida incluye además un lubricante o deslizante en una cantidad entre aproximadamente 0.01% y 4% en peso, y de mayor preferencia en una cantidad entre aproximadamente 0.1% y 1%. Todavía en otra modalidad, la composición incluye además un desintegrante, de preferencia en una cantidad entre aproximadamente 1% y 8% en peso, de mayor preferencia entre aproximadamente 1% y 3% en peso. Los portadores, diluyentes y materiales de relleno adecuados para utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen de manera enunciativa: carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina , celulosa microcristalina tratada con salicilato, y acetato de celulosa), dextratos, dextrina, dextrosa (glucosa), fructuosa, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hipromelosa, matitol, maltodextrina , maltosa, polidextrosa , sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón pregelatinizado) , sacarosa, azúcar, y xilitol. Un ejemplo de un almidón pregelatinizado es SPRESS B-820. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen de manera enunciativa: los materiales comercializados como AVICEL-PH-101 , AVICEL- PH- 103 , AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.), PROSOLV SMCC 90HD (Penwest, Patterson, N.Y.), y mezclas de los mismos. Los portadores, diluyentes y materiales de relleno también se pueden utilizar en premezclas . Los lubricantes que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen de manera enunciativa: agar, estearato de calcio, oleato de etilo, laureato de etilo, glicerol, palmitostearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de maiz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de soya, y aceite de girasol) , macrogol, óxido de magnesio, estearato de magnesio, manitol, poloxámero, glicoles (por ejemplo, polietilenglicol) , benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilo sódico, sorbitol, ácido esteárico, talco, triacetina, estearato de zinc, y mezclas de los mismos. Los deslizantes incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, aerosoles coagulados de dióxido de silicio coloidal de sílice sintética, trisilicato de magnesio, celulosa pulverizada, productos de dióxido de silicio pirogénico (por ejemplo, CAB-O-SIL comercializado por Cabot Co . de Boston, Mass.), almidón, geles de sílice siloide (por ejemplo, AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co . de Baltimore, Md.), talco, fosfato de calcio tribásico, y mezclas de los mismos. Si se utilizan, los lubricantes típicamente se utilizan en una cantidad menor de aproximadamente 1% en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales se incorporan. Los colorantes pueden incluir por ejemplo, laca de aluminio D&C Yellow #10, y/o laca de aluminio FD&C Yellow #6. En las composiciones se pueden utilizar desintegrantes para proporcionar tabletas que se desintegren cuando se exponen a un entorno acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante se pueden desintegrar en almacenamiento, mientras que aquellas que contienen muy poco no se pueden desintegrar a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De esta forma, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea demasiada ni muy poca para alterar perj udicialmente la liberación de los ingredientes activos se debe utilizar para formar las composiciones de la invención. La cantidad de desintegrante utilizada varía con base en el tipo de formulación, y se puede determinar fácilmente por aquellos con experiencia normal en la técnica. Los desintegrantes que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen de manera enunciativa: agar-agar, alginas (por ejemplo, ácido algínico) , carbonato de calcio, carboximetilcelulosa , celulosa (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina , y celulosa microcristalina tratada con salicilato) , arcillas, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, gomas, silicato de magnesio - aluminio , metilcelulosa , potasio polacrilina, alginato sódico, glicolato de almidón sódico, almidón (por ejemplo, almidón pregelatinizado , almidón de papa, y almidón de tapioca), y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para administración se pueden presentar como formas discretas de dosificación, tales como cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gel) , comprimidos, tabletas, trociscos, pastillas, dispersiones, y supositorios cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en gránulos, una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua-en-aceite . Debido a su facilidad de administración, las tabletas, pildoras, y cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral preferidas . Una tableta también se puede preparar mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), un lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada) , tensoactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden preparar mediante el moldeado en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, opcionalmente se pueden ranurar o preparar con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo al utilizar, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas . Los mismos se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o un algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de utilizarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacif icantes y pueden ser de una composición que las mismas liberen el ingrediente o ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras . El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente. En la presente se expone una forma de dosificación de tableta alternativa para balsalazida disódica que contiene 1.1 g de balsalazida disódica por tableta en comparación con la potencia/forma de dosificación actualmente aprobada de 750 mg/cápsula. El NDA para Colazal (balsalazida disódica) Cápsulas (NDA 20-610) se aprobó por la FDA el 18 de julio de 2000 para el tratamiento de colitis ulcerativa mediana a moderadamente activa utilizando un régimen de dosificación y administración de tres cápsulas de Colazal de 750 mg tres veces al día (6.75 g/día) durante 8 semanas . En la presente se expone un régimen de dosificación de tres tabletas de balsalazida (1.1 g/tableta) dos veces al día (6.6 g/día) . El período de tratamiento puede variar de 1 día a 15 semanas, 1 a 9 semanas, o por ejemplo, 6 semanas . La eficacia del tratamiento, por ejemplo, para colitis ulcerativa se puede medir mediante sub-escala de hemorragia rectal del índice de Actividad de Enfermedades Mayo Modificado (MMDAI) , donde se define la mejora clínica como una reducción de 3 puntos de los valores iniciales en el MMDAI. Además, un estudio del efecto alimenticio de una dosis única también se puede utilizar para validar la eficacia. La formulación unitaria de acuerdo con la invención de preferencia se proporciona con un recubrimiento, de preferencia que sea resistente a la saliva, opcionalmente un recubrimiento entérico. El recubrimiento comprende de preferencia entre 4 a 8% en peso de la formulación unitaria, de mayor preferencia aproximadamente 6%. El recubrimiento de preferencia es un recubrimiento de película que comprende un polímero (por ejemplo, hidroxipropi lmetilcelulosa , metilcelulosa , polimetilacrilato (por ejemplo Eudragit E, Eudragit L o Eudragit S o etilcelulosa) , un plastificante (por ejemplo PEG, propilenglicol , glicerol y sus ésteres o un ftalato éster) y/o un colorante, por ejemplo, pigmentos insolubles en agua. Las preparaciones farmacéuticas preferidas incluyen dos dosis diarias de aproximadamente 6 gramos al día de balsalazida o un profármaco, sal, solvato, o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma. Las formas de dosificación preferidas adicionales incluyen dos dosis diarias de aproximadamente 6.6 gramos al día de balsalazida o un profármaco, una sal, solvato, o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las dos dosis diarias comprenden aproximadamente 3.3 gramos cada una. Las dos dosis diarias se pueden administrar, por ejemplo, como tres tabletas. Además de la balsalazida, las formulaciones proporcionadas en la presente pueden comprender además uno o más de hipromelosa, estearato de magnesio, y Opadry II Yellow. La hipromelosa puede ser entre aproximadamente 1 y 5% del peso total de la preparación y el estearato de magnesio puede ser entre aproximadamente 0.5% y 2.5% del peso total de la preparación. Las formulaciones pueden comprender además uno o más de dióxido de titanio, polidextrosa , triacetina, macrogol, de laca de aluminio D&C Yellow #10, o laca de aluminio FD&C Yellow #6 asi como también una solución de recubrimiento (por ejemplo, hipromelosa e hidroxipropil celulosa) . La Tabla 1 presenta una formulación ilustrativa de balsalazida: Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención también pueden contener uno o más ingredientes activos secundarios o se pueden co-administrar con los ingredientes activos secundarios. Los ejemplos de ingredientes activos secundarios incluyen de manera enunciativa: fármacos anticáncer, anti - inflamatorios (agentes esteroideos o no esteroideos), y/o anti-náuseas .

Los agentes anti-inf lamatorios no esteroideos útiles, incluyen de manera enunciativa: aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno , flurbiprofeno , fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno , muroprofeno , trioxaprofeno , suprofeno, aminoprofeno , ácido tiaprofénico , fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, z idometacina , acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico , ácido f lufenámico , ácido niflúmico, ácido tolfenámico , diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam; derivados de ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina magnesio, salsalate, diflunisal, ácido salicilsalicílico , sulfasalazina , y olsalazina; derivados de para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos indol e inden acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos acéticos de heteroarilo, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico, y ácido meclof enámico ; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam) , y pirazolidindionas ( fenilbutazona , oxifentartazona) ; y alcanonas, incluyendo nabumetona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Para una descripción más detallada de los NSAID, véase Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout , in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds . , 9a. ed 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19a. ed. 1995) que se incorporan en la presente como referencia en sus totalidades. Otros ingredientes activos secundarios pueden incluir de manera enunciativa: agentes inmunomoduladores , agentes anti - inflamatorios (por ejemplo, adrenocorticoides , corticosteroides (por ejemplo, beclometasona , budesónido, flunisólido, fluticasona, triamcinolona , metilprednisolona, prednisolona , prednisona, hidrocortisona) , glucocorticoides , esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, e inhibidores de COX-2), y antagonistas de leucotreína (por ejemplo, montelukast , metil xantinas, zafirlukast, y zileuton) , agonistas beta2 (por ejemplo, albuterol, biterol, fenoterol, isoetarie, metaproterenol , pirbuterol, salbutamol, terbutalina formoterol, salmeterol, y salbutamol terbutalina), agentes anticolinérgicos (por ejemplo, bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio) , sulfasalazina , penicilamina , dapsona, antihistaminas , agentes anti-malaria (por ejemplo, hidroxicloroguina), agentes anti -virales , y antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (anteriormente actinomicina) , bleomicina, eritomicina, penicilina, mitramicina, antramicina (AMC) ) , y fármacos anticáncer. Los ejemplos de fármacos anticáncer incluyen, por ejemplo, acivicina; aclarubicina ; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina ; aldesleucina; altretamina ; ambomicina; acetato de ametantrona ; aminoglutetimida ; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa ; asperlina; azacitidina ; azetepa; azotomicina ; batimas tato ; benzodepa; bicalutamida ; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina ; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatina ; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo ; cirolemicina ; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida ; citarabina; dacarbazina ; dactinomicina ; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina ; dezaguanina; mesilato de dezaguanina ; duazomicina ; edatrexato; clorhidrato de eflomitina; elsamitrucina ; enloplatina ; enpromato; epipropidina ; clorhidrato de epirubicina ; erbulozol; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea ; clorhidrato de idarubicina ; ifosfamida; ilmofosina ; interleucina II (incluyendo interleucina recombinante II, o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatina ; clorhidrato irinotecano ; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona ; masoprocol; menogarilo; mercaptopurina ; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitóspero; porflmero sódico; porf iromicina ; prednimustina ; clorhidrato de procarbazina ; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina ; riboprina; rogletimida; safmgol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno ; esparfosato sódico; esparsomicina ; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina ; espiroplatina ; estreptonigrina ; estreptozocina; sulofenur; talisomicina ; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina ; triptorelina ; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporf ina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato ; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; clorhidrato de zorubicina; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida ; tenipósido; tetraclorodecaóxido ; tetrazomina; taliblastina ; tiocoralina; trombopoyetina ; trombopoyet ina mimética; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina ; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; etiopurpurina de etil estaño; tirapazamina ; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreótido; variolina B; sistema vector, terapia génica con eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina ; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y estimalámero de zinostatina.

En el tratamiento con terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como los otros agentes del fármaco se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres) mediante métodos convencionales. Los agentes se pueden administrar en una forma de dosificación individual o en formas de dosificación por separado. Las cantidades eficaces de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Sin embargo, queda dentro del alcance del técnico experto para determinar la variación de la cantidad óptima eficaz del otro agente terapéutico. En una modalidad de la invención, cuando se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad eficaz del compuesto de esta invención es menor de la que su cantidad eficaz podría ser cuando no se administre otro agente terapéutico. En otra modalidad, la cantidad eficaz del agente convencional es menor de la que su cantidad eficaz podría ser cuando no se administre el compuesto de esta invención. De esta forma, se pueden reducir al mínimo los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquier agente. Otras ventajas potenciales (que incluyen sin limitación regímenes de dosificación mejorados y/o costo reducido del fármaco) serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. Las compresas o equipos farmacéuticos que comprenden las composiciones farmacéuticas o las formas de dosificación expuestas en la presente también se abarcan por la presente invención. Un ejemplo de un equipo comprende un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o productos biológicos, el aviso refleja la aprobación por la agencia de fabricación, uso o venta para administración humana. Un empaque que contiene una preparación farmacéutica para tratar una enfermedad gastrointestinal puede comprender, por ejemplo, dos dosis diarias de un equivalente de balsalazida entre aproximadamente 6 gramos y 6.7 gramos al día, de preferencia, aproximadamente 6.6 gramos. Los empaques pueden contener por ejemplo, dos dosis diarias de 3.3 gramos cada una de balsalazida.

Métodos de tratamiento Los métodos para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales expuestos en la presente son ventajosos con respecto a los métodos bacteriano en el tracto intestinal. Muchas de las especies bacterianas fermentativas encontradas en el tracto gastrointestinal producen cantidades detectables de has hidrógeno o metano en presencia de ciertos azúcares, los gases entran a la corriente sanguínea del hospedero y se exhalan. Ésta es la base para el medio de detección del crecimiento bacteriano intestinal, tal como de manera enunciativa: las pruebas de hidrógeno respirado con lactulosa, glucosa, o lactosa (por ejemplo, P. erlin y L. ong, Breath hydrogen testing in bacterial overgrowth of the small intestine, Gastroenterol . 95(4) :982-88

[1988]; A. Strocchi et al., Detection of malabsorption of low doses of carbohydrate : accuracy of various breath H2 criteria, Gastroenterol. 105 ( 5 ) : 1 04 - 1410

[1993]) . Alternativamente, el crecimiento bacteriano en un tracto gastrointestinal se mide mediante la detección de emisiones de respiración de 13C02 o 14C02 después de administrar un azúcar marcado con isótopos que se puede metabolizar mediante bacterias gastrointestinales aunque no es digerible por el hospedero de manera enunciativa: xilosa o lactulosa en seres humanos. (Por ejemplo, G. R. Swart y J. W. van den Berg, 13C breath test in gastrointestinal practice, Scand. J. Gastroenterol . [S ppl.] 225:13-18

[1998] ; C. E. King y P. P. Toskes, Breath tests in the diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth, Crit. Re . Lab. Sci. 21 (3) -.269-81

[1984] ; C. S. Chang et al . , Increased accuracy of t e carbon-14D-xylose breath test in detecting small- intestinal bacterial overgrowth by correction with the gastric emptying rate, Eur . J. Nucl. Med. 22 (10) : 1118-22

[1995] ; A . Schneider et al . , Valué of the 14C-D-xylose breath test in patients with intestinal bacterial overgrowth, Digestión 32(2) : 86-91

[1985]) . El muestreo gastrointestinal directo o la biopsia proveniente de cualquier sitio o tejido corporal también se pueden utilizar para medir la inhibición del crecimiento bacteriano en un tracto gastrointestinal u otro sitio o tejido corporal. Como el técnico experto está consciente, el muestreo directo a intervalos de tiempo proporciona la información acerca de la inhibición de crecimiento de la especie bacteriana específica de interés, para la cual la prueba de respiración no es muy adecuada. Las muestras se diluyen y los números bacterianos se pueden evaluar por medios microbiológicos convencionales de manera enunciativa colocación en placas de las colonias o técnicas del Número más Probables (MPN) , o conteo directo de células bacterianas. Para los conteos directos de células bacterianas, las células opcionalmente se pueden marcar con marcadores específicos, y los conteos se pueden llevar a cabo manualmente o mediante dispositivos tales como clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) . Alternativamente, la evidencia de inhibición del crecimiento bacteriano se puede deducir por el médico que trata una infección bacteriana o un crecimiento excesivo bacteriano intestinal en un sujeto humano o un sujeto vertebrado no humano con la observación de una mejora en diversos síntomas relacionados con infección o crecimiento excesivo en respuesta a la administración de una composición antimicrobiana de la presente invención. Entre las especies bacterianas inhibidas de acuerdo con el presente método inventivo están los anaerobios obligados de manera enunciativa: la especie Clostridium. Es una ventaja particular de la presente invención que el ácido 5 -aminosalicílico sea un agente antimicrobiano que no afecte muchas bacterias gastrointestinales benéficas o comensales sino que inhiba selectivamente la especie clostridial potencialmente patógena, por ejemplo de manera enunciativa: C. perf ingens, C. difficile, C. tetani y C. botulinum. Los sujetos también se pueden autodefinir o identificar mediante un profesional del cuidado de la salud que está tratando con base en los síntomas. Los métodos para tratar una enfermedad gastrointestinal proporcionados en la presente pueden comprender administrar a un sujeto que necesita del mismo entre aproximadamente 6 gramos y 6.7 gramos al día de balsalazida en dos dosis diarias. Las dos dosis diarias pueden ser, por ejemplo, de aproximadamente 3.3 gramos cada una. Las dos dosis diarias pueden comprender tres tabletas cada una, en donde las tres tabletas comprenden aproximadamente 1100 mg de balsalazida cada una. Las dos dosis diarias se pueden tomar con o sin alimento o líquido y se pueden tomar entre aproximadamente 1 y 23 horas, de preferencia entre aproximadamente 4 y 12 horas de separación .

Métodos para preparar las tabletas de Balsalazida Más adelante se presentan los métodos ilustrativos para preparar una tableta de balsalazida : Pesaje inicial Se suministran las cantidades adecuadas de balsalazida disódica, y cualesquiera excipientes adecuados, por ejemplo, hipromelosa, y estearato de magnesio.

Granulación en húmedo La Balsalazida Disódica e Hipromelosa se granulan utilizando una mezcladora de bajo esfuerzo cortante (Planetary) . Los granulos húmedos se secaron en charola en un horno a un nivel de humedad de aproximadamente NMT al 2.0%.

Trituración Los granulos secos se trituraron a través de un molino Fitzpatrick ajustado, por ejemplo, con un tamiz de acero inoxidable con malla #2AA, cuchillas a una velocidad media.

Mezcla final Después de la trituración, los granulos compactados se cargaron en una mezcladora en V y se combinaron con el Estearato de Magnesio.

Compresión Utilizando una prensa automatizada de tabletas, la mezcla final se comprimió en tabletas de 1100 mg.

Recubrimiento de las tabletas Las tabletas recubiertas se comprimieron.

Empaquetamiento Las tabletas de Balsalazida se envasaron en unidades de ampolla con lámina o botellas de HDPE.

Métodos para preparar las cápsulas de Balsalazida Más adelante se presentan los métodos ilustrativos para preparar una cápsula de balsalazida : Una cápsula de balsalazida disódica de 750 mg es un producto de fármaco de liberación inmediata. El procedimiento de elaboración para las cápsulas de balsalazida comprenden compactación en rodillo, oscilación, y la mezcla de ingredientes para producir una mezcla final que se pueda encapsular dentro de una variación de peso de llenado definido produciendo asi una distribución uniforme de la balsalazida disódica.

Las cápsulas de Balsalazida descritas en la presente comprenden un ingrediente farmacéutico activo, balsalazida disódica, y (2) excipientes. Los excipientes comprenden entre aproximadamente 1% y 5%, y de preferencia aproximadamente 2.84% de la formulación. Se utiliza dióxido de silicio coloidal para reducir las adhesiones inter-particulares y mejorar la fluidez; se agrega estearato de magnesio parcialmente como un lubricante y como un auxiliar en el flujo del polvo para encapsulación . Una vez que la balsalazida disódica se compacta y oscila en rodillo, se combina con los excipientes en la mezcla final que termina el proceso de la composición. Este enfoque por pasos como se describe más adelante asegura la adecuada distribución uniforme del ingrediente activo en la mezcla final antes de la encapsulación en cápsulas 00 de gelatina dura. El proceso incluye granular la balsalazida disódica y uno o más excipientes para formar los granulos; clasificar los granulos; mezclar los gránulos durante aproximadamente 20 minutos para formar una mezcla en polvo; y encapsular la mezcla en polvo. La mezcla en polvo encapsulada opcionalmente se puede clarificar después de la encapsulación. Los clarificantes adecuados de la cápsula incluyen, por ejemplo, un clarificante de cápsulas Acta.

Suministro La Balsalazida disódica y los excipientes (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio) se pesaron y se transfirieron a las áreas de composición.

Granulación La balsalazida disódica se granula vía compactación en rodillo. La balsalazida disódica se alimenta mediante presión por medio de una barrena horizontal en dos tambores de rodillo horizontalmente opuestos. Este proceso de compactación transforma la sustancia de fármaco en cintas de gránulos compactados de balsalazida disódica. La granulación se puede realizar, por ejemplo, mediante un Compactador de Rodillo Fi t zpatrick .

Clasificación Las cintas de gránulos compactados de balsalazida disódica se redujeron de tamaño vía un oscilador utilizando, por ejemplo, un tamiz de acero inoxidable malla 12 para proporcionar gránulos de tamaño uniforme. También se seleccionaron el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio vía un un tamiz de acero inoxidable malla 12. Otro tamiz adecuado incluye, un tamiz de malla 11 y un tamiz de malla 13. Los osciladores adecuados para clasificación incluyen, por ejemplo, el Oscilador Colton #1 con un tamiz de malla #12.

Mezclado El dióxido de silicio coloidal seleccionado anteriormente, el estearato de magnesio, y los granulos de balsalazida disódica se transfirieron a un mezclador de doble cono y se mezclaron durante aproximadamente 15 minutos y 20 minutos. Las mezcladoras adecuadas incluyen, por ejemplo, una mezcladora de cono doble Gemco.

Encapsul ación La mezcla en polvo se encapsula en cápsulas 00 de gelatina dura utilizando una encapsuladora semi-automát ica o totalmente automática. Las cápsulas rellenas luego se clarifican antes de suministrarlas en recipientes a granel. Una encapsuladora semiautomática adecuada incluye, por ejemplo, una Tipo 8 Parke Davis. Una encapsuladora totalmente automática adecuada incluye, por ejemplo, una Bosch 1500. En las formulaciones, descritas en la presente se encapsulan o comprimen entre aproximadamente 700 mg y 1200 mg de la mezcla en polvo. De preferencia entre proximadamente 750 mg y 1100 mg para tabletas y/o cápsulas. La siguiente Tabla 2 resume las condiciones operativas ilustrativas para la elaboración de una cápsula de balsalazida de acuerdo con los procesos novedosos descritos en la presente.

CONDICIONES OPERATIVAS * Variación del espacio del rodillo supervisada durante el procesamiento por lotes (verificaciones de 30 minutos) La siguiente Tabla 3 resume los resultados ilustrativos de la validación de la mezcla en el proceso para elaboración de cápsulas de acuerdo con el proceso descrito en la presente.

La siguiente Tabla 4 resume los resultados ilustrativos de la validación del producto terminado para la elaboración de cápsulas de acuerdo con el proceso descrito en la presente.

Prueba de disolución También se presentan en la presente los métodos novedosos para la prueba de disolución de las formulaciones de balsalazida. Los métodos se muestran adicionalmente más adelante en los ejemplos. Los métodos para la prueba de disolución de las cápsulas de balsalazida, comprenden agitar una cápsula de balsalazida preparada de acuerdo con los métodos descritos en la presente en el medio de disolución; filtrar la solución para formar un filtrado; muestrear el filtrado; y diluir el filtrado . El medio de disolución puede comprender tampón de fosfato entre aproximadamente 40 y 60 raM entre aproximadamente pH 6.2 y pH 7. El tampón de disolución preferido es el tampón de fosfato 50 mM de aproximadamente pH 6.8. La dilución del filtrado puede comprender diluir entre aproximadamente 0.5 mi y 4 mi en aproximadamente 25 mi y 198 mi del medio de disolución . El análisis del filtrado diluido se puede realizar mediante métodos colorimétricos , métodos UV, o mediante otros métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Un método preferido es mediante un espectrofotómetro de UV a 352 mm . La agitación de balsalazida se puede realizar entre aproximadamente 25 y 75 rpm. De preferencia, la agitación se realiza a aproximadamente 50 rpm. Estos métodos para prueba de disolución novedosos son ventajosos debido a que permiten una mayor discriminación.

EJEMPLOS Se debe apreciar que la invención no se interpreta para estar limitada a los ejemplos que se describen ahora; más bien, la invención se debe interpretar para que incluya cualesquiera y todas las aplicaciones proporcionadas en la presente y todas las variaciones equivalentes dentro de la experiencia normal del técnico.

Ejemplo 1 Prueba de disolución de cápsulas de Colazal, 750 mg Materiales Agua de alta pureza (18 O de receptividad o mayor) Patrón de referencia de la balsalazida disódica Fosfato de potasio monobásico, grado del reactivo ACS Hidróxido de sodio ION Caja con alambre espiral de acero inoxidable tipo 316, Accesorios Quality Lab, Número de Cat : CAPWHT-4S Filtro de Nylon Gelman, 25mm, tamaño de poro 0.2µt?, Número de parte 4436T Filtro de flujo total de 10-µ?? Vankel, Número de parte 17-400 Especificaciones (Capítulo USP actual de referencia <711>) Etapa 1 Cada unidad de dosificación no debe ser menor del 75% disuelto después de 30 minutos (Q=70%) Etapa 2 La mediana de 12 unidades de dosificación de la Etapa 1 y la Etapa 2 no debe ser menor al 70% disuelto después de 30 minutos . Ninguna unidad de dosificación individual debe ser menor al 55% disuelt'o después de 30 minutos. Etapa 3 La mediana de 24 unidades de dosificación de las Etapas 1, 2, y 3 no- debe ser menor del 70% disuelto después de 30 minutos . No más de dos unidades de dosificación debe ser menor al 55% disuelto después de 30 minutos. Ninguna unidad de dosificación individual debe ser menor al 45% disuelto después de 30 minutos. (Q=70%) Preparación del medio de disolución (tampón de fosfato 50 IÍIM, pH 6.8) Para cada litro de medio de disolución preparado, se disolvieron 6.8 gramos de fosfato de potasio, monobásico, en 1000 mi de agua de alta pureza y se mezclaron bien. Ajustar el pH a 6.8±0.05 con hidróxido de sodio 10 N. Desgasificar el medio de disolución mediante rocío con helio durante aproximadamente 15 minutos para cada seis litros de medio preparado.

Preparación estándar madre de balsalazida disódica (0.175 mg/ml) Preparar la solución estándar madre por duplicado. Para cada preparación, transferir aproximadamente 35 mg del estándar de referencia de balsalazida disódica, pesados con precisión, a un matraz volumétrico de 200-mL. Agregar 150 mi del medio de disolución, agitar rotacionalmente y someter a ultrasonido brevemente para disolver el contenido del matraz. Diluir a volumen con medio de disolución y mezclar bien. La preparación estándar madre A se debe utilizar para el análisis de las muestras de disolución. La preparación B se utilizará como la preparación de comprobación estándar. La preparación estándar madre es estable durante 4 días cuando se almacena a temperatura ambiente y se desprotegió de la luz .

Preparación para patrón de trabajo de balsalazida disódica (0.0175 mg/ml) Para cada una de las preparaciones estándar madre, pipetar 5.0 mi de la solución madre en un matraz volumétrico de 50-ml, diluir al volumen con medio de disolución, y mezclar bien. La preparación para patrón de trabajo es estable durante 4 días cuando se almacena a temperatura ambiente y se desprotegió de luz.

Preparación de muestras Realizar 2 pruebas de disolución en un aparato USP en seis cápsulas individuales utilizando las condiciones de disolución enumeradas más adelante. Inmediatamente, filtrar las muestras utilizando un filtro de nylon Gelman de 0.2 µ?a o un filtro de flujo total Vankel de 10-µ??, desechar los primeros 2 mi de la muestra. Pipetar 2.0 mi del filtrado de muestra en un matraz volumétrico de 100 mi, diluir al volumen con medio de disolución, y mezclar bien (concentración nominal: 0.017 mg de Balsalazida disódica por mi) . Las preparaciones de muestras son estables durante 4 días cuando se almacenan a temperatura ambiente y se desprotegieron de luz .

Condiciones de disolución Aparato: Paletas giratorias USP (aparato 2) Tamaño de la muestra: Seis cápsulas únicas con platinas Temperatura: 37°C±0.5°C Velocidad de agitación: 50 RPM Medio: 900 mi Volumen de extracción: 10 mi Tiempos de muestreo: 10, 20, y 3 minutos Procedimiento Utilizando un espectrofotómetro UV adecuado a 352 nm y una célula de cuarzo con longitud de trayectoria de 1.0 cm, obtener una lectura impresa del medio de disolución, cinco lecturas estándar de los replicados, y dos lecturas de comprobación estándar para demostrar la conveniencia del sistema (véanse los requisitos de conveniencia del sistema más adelante) . Analizar el estándar y las muestras en esa secuencia ya que se utilizan corchetes estándar después de cada seis lecturas para la preparación de muestras. Las muestras sólo deben ser leídas una vez. Calcular el porcentaje balsalazida disódica disuelta ( % de LC) como se muestra más adelante. Informar los resultados individuales y la mediana para números enteros . Informar el % de RSD a un lugar decimal.

Prueba de conveniencia del sistema La desviación estándar relativa (RSD) de las lecturas de absorbancia de balsalazida disódica a través del análisis no debe ser mayor al 2.0%. El estándar de balsalazida disódica y las preparaciones para comprobación estándar deben concordar con 98.0 a 102.0% .

Cálculos Calcular la concentración de la muestra medida (Ci) de la balsalazida disódica en cada punto de tiempo (n) : . Aspl WstdxPstd Dstd i — — x. Astd Vstd Dspl Donde : Aspi = Absorbancia de la solución de muestra (AU) Astd = Absorbancia promedio de todas las lecturas estándar a través del análisis (AU) Wstd = Peso del estándar (mg) ¦Pstd = Factor de pureza del estándar como se encontró en el certificado de análisis (decimal) \ Vstd = Volumen de la solución estándar madre (mi) Dstd = Factor de dilución de la solución para patrón de trabajo (ml/ml) Dspi = Factor de dilución de la solución de muestra de trabajo (ml/ml) Calcular la cantidad de balsalazida disódica disuelta en cada punto de tiempo: 'fDisuelto= xlOO LC Donde i = Concentración de la muestra en el punto de tiempo n (rag/ral) V = Volumen del medio de disolución en el recipiente de disolución al inicio de la prueba (mi) Vr = Volumen del medio de disolución retirado en cada punto de tiempo durante el proceso de muestreo (mi) n = Número del punto de tiempo LC = Petición de marca 100 = Conversión a porcentaje Nota: Los medios alternativos para calcular los resultados se permiten siempre y cuando los cálculos sean equivalentes.

E emplo 2 La Figura 2 es una representación de los datos que más adelante se tabulan para la Muestra 1, las estadísticas aritméticás que describen el área superficial, los tamaños de partícula, y las características de volumen acumulativo para un lote de la sustancia del fármaco (material de alimentación) . La distribución de tamaño de partícula para este lote se representa en la Figura 2.

Muestra 1: Modelo óptico: Fraunhofer.rfz LS 200 Módulo de volumen pequeño Cálculos de 0.375 µp? a 2000 µt Volumen: 100% Media: 6.967 ^m Mediana : 5.58 µ? Área sup. específica: 19389 cm2/ml % < 10 25 50 75 100 µt?? 1.266 2.827 5.584 9.624 43.67 TABLA 5 E emplo 3 La Figura 3 es una representación de los datos que más adelante se tabulan para la muestra 2, las estadísticas aritméticas que describen el área superficial, tamaño de partícula, y características de volumen acumulativo para un segundo lote de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . La distribución de tamaño de partícula para este lote se representa en la Figura 3.

Muestra 2: Modelo óptico: Fraunhofer . rfz LS 200 Módulo de volumen pequeño Cálculos de 0.375 µp? a 2000 µt Volumen: 100% Media: 6.503 µ?a Mediana: 5.044 µ? Área sup. específica: 20709 cm2/ml % < 10 25 50 75 100 µt 1.192 2.586 5.044 8.715 47.94 TABLA 6 Ejemplo 4 La Figura 4 es una representación de los datos que más adelante se tabulan para la muestra 3, las estadísticas aritméticas que describen el área superficial, tamaño de partícula, y características de volumen acumulativo para un tercer lote de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . La distribución de tamaño de partícula para este lote se representa en la Figura 4.

Muestra Modelo ópt Fraunhofer . rfz LS 200 Módulo de volumen pequeño Cálculos de 0.375 µt a 2000 µt? Volumen: 100% Media: 8.399 µt Mediana: 6.679 µ? Área sup. específica: 16802 cm2/ml % < 10 25 50 75 100 µt? 1.498 3.385 6.679 11.50 63.41 TABLA 7 Ejemplo 5 La Figura 5 es una representación de los datos que más adelante se tabulan para la muestra 4, las estadísticas aritméticas que describen el área superficial, tamaño de partícula, y características de volumen acumulativo para un cuarto lote de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . La distribución de tamaño de partxcula para este lote se representa en la Figura 5.

Muestra 4 : Modelo óptico: Fraunhofe . rfz LS 200 Módulo de volumen pequeño Cálculos de 0.375 µt? a 2000 µp? Volumen: 100% Media: 22.93 µp? Mediana: 17.82 µ? Área sup. específica: 7553 cm2/ml % < 10 25 50 75 100 µ?? 3.851 8.650 17.82 30.86 309.6 TABLA 8 La Figura 6 representa una comparación de las distribuciones de tamaño de partícula de cuatro lotes de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . Los datos indican una diferencia física distinta en estos cuatro lotes de la sustancia de fármaco con una variación del tamaño de partícula medio de 6.503 µta a 22.93 µ??. La Tabla 9 representa las características físicas de tres lotes de la sustancia de fármaco (muestras del polvo de alimentación) y el producto de fármaco correspondiente (muestras de granulación encapsuladas ) que utiliza estos mismos lotes de la sustancia de fármaco.

TABLA 9 : La Figura 7 representa una comparación de las distribuciones de tamaño de partícula de tres lotes de sustancia del fármaco (material de alimentación) . Los datos indican una diferencia física distinta en estos tres lotes de la sustancia de fármaco con una variación del tamaño de partícula medio de 8.721 µta. a 28.10 µt?. Los datos indican una diferencia física distinta en estos cuatro lotes de la sustancia de fármaco con un variación del tamaño de partícula medio de 6.503 µt? a 22.93 µt .

TABLA 10 La Tabla 11 A-D tabula las estadísticas aritméticas que describen el área superficial, tamaño de partícula, y características de volumen acumulativo para tres lotes de la sustancia de fármaco (material de alimentación) . Las distribuciones de tamaño de partícula para estos lotes se representan en la Figura 7. Estos datos confirman la correlación inversa del tamaño de partícula menor asociado con un área superficial mayor. De estos tres lotes de la sustancia de fármaco, 100% de las partículas son menores de 83.89 µp?, 373.1 µt , y 69.61 µta , respectivamente.

TABLA 11A TABLA 11B TABLA 11C TABLA 11 D La Tabla 12 tabula las estadísticas aritméticas que describen el área superficial, tamaño de partícula, y las características de volumen acumulativo para tres lotes de producto de fármaco (muestras de granulación encapsulada) que se fabricaron con los tres lotes de la sustancia de fármaco (material de alimentación) como se representa en la Figura 7. Los datos indican que los granulos en estos tres lotes de producto de fármaco tienen una variación del tamaño de partícula medio de 315.9 µp? a 650.6 µt . De estos tres lotes del producto de fármaco, 100% de los gránulos son menores de 1660 µ??, 2000 µta, y 1512 µ?a. , respectivamente. Las distribuciones de tamaño de partícula para estos tres lotes se representan en la Figura 8. A pesar de las diferencias físicas distintas en la sustancia de fármaco, el proceso de elaboración para el producto de fármaco es tal que estas diferencias se han reducido al mínimo y los perfiles de disolución del producto de fármaco son comparables en sus velocidades de disolución respectivas.

TABLA 12 Las descripciones de cada una y todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Mientras que la invención se ha expuesto haciendo referencia a modalidades especificas, es evidente que otras modalidades y variaciones de la invención se pueden concebir idear por otros expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance verdaderos de la invención. Se pretende que las reivindicaciones anexas se interpreten para incluir todas estas modalidades y variaciones equivalentes.

Claims (58)

1. REIVINDICACIONES 1. Una preparación farmacéutica para tratar una enfermedad gastrointestinal que comprende dos dosis diarias de aproximadamente 6 gramos al día de balsalazida o un profármaco, sal, solvato, o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. 2. Una preparación farmacéutica para tratar una enfermedad gastrointestinal que comprende dos dosis diarias de aproximadamente 6.6 gramos al día de balsalazida o un profármaco, sal, solvato, o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. 3. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en donde dos dosis diarias comprenden entre aproximadamente 3 y 3.3 gramos cada una .
4. 4. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en donde la enfermedad gastrointestinal es una o más de infección bacteriana gastrointestinal o crecimiento excesivo bacteriano, proctitis, o cáncer de colon.
5. 5. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en donde la preparación farmacéutica está en la forma de un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una tableta, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico .
6. 6. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además uno o más de un portador, un lubricante o un colorante.
7. 7. La preparación farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el portador es hipromelosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa, celulosa, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, matitol, maltodextrinas , maltosa, polidextrosa , sorbitol, almidón, sacarosa, azúcar, y xili tol .
8. 8. La preparación farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el lubricante es uno o más de estearato de magnesio, agar, estearato de calcio, oleato de etilo, laureato de etilo, glicerina, palmitostearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, macrogol, óxido de magnesio, manitol, poloxámero, glicoles, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilo de sodio, sorbitol, ácido esteárico, talco, triacetina, estearato de z inc .
9. 9. La preparación farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el colorante es uno o más de Opadri II Yellow, Laca de Aluminio D&C Yellow #10, o Laca de Aluminio FD&C Yellow #6.
10. 10. La preparación farmacéutica según la reivindicación 6, en donde la hipromelosa se encuentra entre aproximadamente 1 y 5% del peso total de la preparación.
11. 11. La preparación farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el estearato de magnesio se encuentra entre aproximadamente 0.5% y 2.5% del peso total de la preparación.
12. 12. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además uno o más de dióxido de titanio, polidextrosa , triacetina, macrogol, laca de aluminio D&C Yello #10, o laca de aluminio FD&C Yellow #6.
13. 13. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además una solución de recubrimiento.
14. 14. La preparación farmacéutica según la reivindicación 13 , en donde la solución de recubrimiento comprende hipromelosa e hidroxipropil celulosa .
15. 15. Un empaque que contiene una preparación farmacéutica para tratar una enfermedad gastrointestinal que comprende dos ' dosis diarias de un equivalente de balsalazida y 6 gramos al día.
16. 16. Un empaque que contiene una preparación farmacéutica para tratar una enfermedad gastrointestinal que comprende dos dosis diarias de aproximadamente 3.3 gramos cada una de balsalazida.
17. 17. El empaque según la reivindicación 16, que comprende además las instrucciones de uso para tratar una o más de enfermedades gastrointestinales.
18. 18. El empaque según la reivindicación 16, en donde las dosis están en la forma de un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una tableta, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico .
19. 19. Un método para tratar una enfermedad gastrointestinal que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo entre aproximadamente 6 gramos y 6.7 gramos al dia de balsalazida en dos dosis diarias.
20. 20. El método según la reivindicación 19, en donde las dos dosis diarias son de aproximadamente 3.3 gramos cada una .
21. 21. El método según la reivindicación 19, en donde las dos dosis diarias comprenden tres tabletas cada una.
22. 22. El método según la reivindicación 21, en donde las tres tabletas comprenden aproximadamente 1100 mg de balsalazida cada una.
23. 23. El método según la reivindicación 19, en donde las dosis están en la forma de un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico .
24. 24. El método según la reivindicación 23, que comprende además identificar al sujeto que necesita del tratamiento para una o más de una enfermedad gastrointestinal o proctitis.
25. 25. El método según la reivindicación 19, en donde el sujeto es un mamífero.
26. 26. El método según la reivindicación 19, en donde el sujeto es un ser humano.
27. 27. Un método para elaborar una cápsula, que comprende : granular la balsalazida disódica y uno o más excipientes para formar gránulos; clasificar los granulos; mezcla los granulos durante aproximadamente 20 minutos para formar una mezcla en polvo; y encapsular la mezcla en polvo.
28. 28. El método según la reivindicación 27, en donde uno o más excipientes comprenden uno o más de dióxido de silicio coloidal o estearato de magnesio.
29. 29. El método según la reivindicación 27, en donde los excipientes comprenden entre aproximadamente 2 y 3% de los granulos en peso.
30. 30. El método según la reivindicación 27, en donde la clasificación se realiza con un tamiz de malla 12.
31. 31. El método según la reivindicación 27, en donde la mezcla se realiza con una mezcladora de doble cono.
32. 32. El método según la reivindicación 27, que comprende además clasificar la mezcla en polvo encapsulada .
33. 33. El método según la reivindicación 27, en donde se encapsulan entre aproximadamente 700 mg y 1200 mg de la mezcla en polvo.
34. 34. Un método para la prueba de disolución de cápsulas de balsalazida, que comprende: agitar una cápsula de balsalazida preparada de acuerdo con la reivindicación 19 en medio de disolución ; filtrar la solución para formar un filtrado; muestrar el filtrado; y diluir el filtrado.
35. 35. El método según la reivindicación 34, en donde el medio de disolución comprende tampón de fosfato 50 mM de aproximadamente pH 6.8.
36. 36. El método según la reivindicación 34, en donde la dilución del filtrado comprende diluir 2 mi en aproximadamente 98 mi del medio de disolución.
37. 37. El método según la reivindicación 34, que comprende además analizar el filtrado diluido.
38. 38. El método según la reivindicación 34, en donde la agitación se realiza a 50 rpm.
39. 39. Una preparación farmacéutica de balsalazida preparada mediante el proceso, que comprende : granular un polvo de alimentación de balsalazida disódica y de uno o más excipientes para formar granulos; mezclar los gránulos durante aproximadamente 20 minutos para formar una mezcla en polvo; y encapsular la mezcla en polvo, en donde se administran las dos dosis diarias de aproximadamente 6 gramos al día de balsalazida o un profármaco, sal, solvato, o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma.
40. 40. La preparación farmacéutica según la reivindicación 39, en donde el método comprende además clasificar los gránulos antes de mezclar.
41. 41. El método según la reivindicación 39, en donde el polvo de alimentación tiene un diámetro de partícula promedio entre aproximadamente 8 y 30 µt?.
42. 42. El método según la reivindicación 39, en donde la mezcla en polvo tiene un diámetro de partícula promedio entre aproximadamente 300 y 675 µt? .
43. 43. El método según la reivindicación 39, en donde la mezcla en polvo tiene un área superficial específica entre aproximadamente 3500 y 8500 cm2/ml.
44. 44. El método según la reivindicación 39, en donde la mezcla en polvo tiene una dureza (retención) entre aproximadamente 85 y 90 (malla 60) .
45. 45. El método según la reivindicación 39, en donde la mezcla en polvo tiene una densidad a granel suelta (LBD) entre aproximadamente 0.67 y 0.69 g/cc.
46. 46. El método según la reivindicación 39, en donde el polvo de alimentación de balsalazida disódica tiene una compresión 20 K entre aproximadamente 1.28 y 1.47 g/cc.
47. 47. El método según la reivindicación 39, en donde el polvo de alimentación de balsalazida disódica tiene una densidad a granel variable (TBD) entre aproximadamente 0.57 y 0.63 g/cc.
48. 48. El método según la reivindicación 39, en donde el polvo de alimentación de balsalazida disódica tiene una humedad entre aproximadamente 0.10% y 0.15% .
49. 49. Una preparación farmacéutica de balsalazida preparada mediante el proceso, que comprende : granular la balsalazida disódica y uno o más excipientes para formar granulos; mezclar los gránulos durante aproximadamente 20 minutos para formar una mezcla en polvo; y encapsular la mezcla en polvo, en donde la mezcla en polvo tiene un diámetro de partícula promedio entre aproximadamente 300 y 675 µp? .
50. 50. La preparación farmacéutica según la reivindicación 49, en donde el método comprende además clasificar los gránulos antes de mezclar.
51. 51. La preparación farmacéutica según la reivindicación 49, en donde el método comprende además clasificar los granulos antes de mezclar.
52. 52 el método según la reivindicación 49, en donde el polvo de alimentación tiene un diámetro de partícula promedio entre aproximadamente 8 y 30 µta.
53. 53. El método según la reivindicación 49, en donde la mezcla en polvo tiene un área superficial específica entre aproximadamente 3500 y 8500 cm2/ml.
54. 54. El método según la reivindicación 49, en donde la mezcla en polvo tiene una dureza (retención) entre aproximadamente 85 y 90 (malla 60) .
55. 55. El método según la reivindicación 49, en donde la mezcla en polvo tiene una densidad a granel suelta (LBD) entre aproximadamente 0.67 y 0.69 g/cc.
56. 56. El método según la reivindicación 49, en donde el polvo de alimentación de balsalazida disódica tiene una compresión 20 K entre aproximadamente 1.28 y 1.47 g/cc.
57. 57. El método según la reivindicación 49, en donde el polvo de alimentación de balsalazida disódica tiene una densidad a granel variable (TBD) entre aproximadamente 0.57 y 0.63 g/cc.
58. 58. El método según la reivindicación 49, en donde el polvo de alimentación de balsalazida disódica tiene una humedad entre aproximadamente 0.10% y 0.15%.