MX2007015496A - Mineralizacion dental. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un metodo para la mineralizacion de una superficie dental o superficie subyacente que incluye poner en contacto la superficie dental con un agente de interrupcion de proteina y fosfato de calcio amorfo (ACP) o fosfato de fluoruro de calcio amorfo (ACFP) estabilizado.

Description

MINERALIZARON DENTAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a un método de mineralización de una superficie dental, en particular del esmalte dental. También, se proporcionan métodos de mineralización de lesiones hipomineralizadas (inclusive lesiones subyacentes) en el esmalte dental provocadas por caries dental, erosión dental y fluorosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las caries y la fluorosis constituyen causas comunes de lesiones hipomineralizadas.

La caries dental se inicia debido a la desmineralización del tejido duro de los dientes usualmente por ácidos orgánicos producidos por la fermentación del azúcar dietética debido a bacterias odontopatógenas de la placa dental. La caries dental todavía constituye un problema importante de salud pública. Además, las superficies dentales restauradas pueden ser susceptibles de otra caries dental alrededor de los bordes de la restauración. A pesar de que la frecuencia de caries dental ha disminuido debido al uso de fluoruro en la mayoría de los países desarrollados, la enfermedad sigue siendo un problema importante de salud pública. La erosión o corrosión dental constituye la pérdida de mineral dental debido a ácidos dietéticos o regurgitados. La hipersensibilidad dental se debe a la exposición de los túbulos dentinales por la pérdida de la capa mineralizada de protección, cemento. Los cálculos dentales constituyen una acumulación no deseada de minerales de fosfato de calcio sobre la superficie dental. Todas estas afecciones, la caries dental, la erosión dental, la hipersensibilidad dental y los cálculos dentales constituyen por lo tanto una falta de equilibrio en el nivel de los fosfatos de calcio.

La fluorosis del esmalte (moteado) ha sido reconocida por casi un siglo, sin embargo, el rol etiológico del fluoruro no fue identificado hasta 1942 (Black y McKay, 1916). La apariencia característica de la fluorosis puede diferenciarse de otras alteraciones del esmalte (Fejerskov et al., 1991). Las características clínicas de las lesiones fluoróticas del esmalte (LFE) representan un continuo que abarca desde líneas opacas finas que siguen la periquimata, hasta el esmalte blanco calcáreo (Fejerskov ßf al., 1990; Glambro ?t al., 1995). La presencia de una superficie externa de esmalte con un grado comparativamente alto de mineralización y una sub-superficie hipomineralizada en la lesión fluorótica simula la lesión incipiente cariosa del tipo "mancha blanca" (Fejerskov et al., 1990). A medida que aumenta la gravedad, tanto la profundidad del esmalte involucrado en la lesión como el grado de hipomineralización se incrementan (Fejerskov et al., 1990, Giambro eí al., 1995). El desarrollo de fluorosis depende en gran medida de la dosis, duración y tiempo de exposición al fluoruro (Fejerskov ?f al., 1990, Fejerskov ef al., 1996; Aoba y Fejerskov, 2002) y se cree que está relacionado con las elevadas concentraciones de fluoruro en el suero. Las lesiones de "mancha blanca" calcáreas también pueden formarse en dientes en desarrollo en niños, por ejemplo después de tratamientos con antibióticos o fiebre. Tales lesiones indican áreas de hipomineralización del esmalte dental.

Dependiendo de la gravedad de la lesión, la fluorosis ha sido tratada clínicamente mediante el reemplazo restaurador o microabrasión del esmalte externo (Den Besten y Thariani, 1992; Fejerskov ef al., 1996). Estos tratamientos no son satisfactorios porque implican restauraciones o eliminación de tejido dental. El tratamiento deseado es aquél que mineraliza el esmalte hipomineralizado a fin de producir una apariencia y una estructura naturales.

Se ha demostrado que complejos específicos de fosfopéptidos de caseína y fosfato de calcio amorfo ("CPP-ACP" por sus iniciales en inglés, disponible comercialmente como Recaldent™) han remineralizado lesiones subyacentes del esmalte in vitro e in situ (Reynolds, 1998; Shen et al,., 2001 ; Reynolds et al., 2003).

WO 98/40406 en nombre de La Universidad de Melbourne (cuyo contenido está incorporado a la presente en su totalidad como referencia) describe complejos de fosfopéptidos de caseína-fosfato de calcio amorfo (CCP-ACP) y complejos de fosfato de fluoruro de calcio amorfo estabilizado con CPP (CPP-ACFP) que han sido producidos en pH alcalino. Se ha demostrado que dichos complejos impiden la desmineralización del esmalte y promueven la remineralización de las lesiones subyacentes del esmalte en modelos de caries in situ en animales y humanos (Reynolds, 1998).

Los CPP que son activos en la formación de los complejos lo hacen ya sean parte o no de una proteína de caseína completa. Los ejemplos de activos (CPP) que pueden aislarse luego de una digestión tríptica de caseína de longitud completa han sido especificados en la Patente de Invención estadounidense Número 5,015,628 e incluye péptidos Bos as1-caseína X-5P (f59-79) [1], Bos ß-caseína X-4P (f1-25) [2], Bos as2-caseína X-4P (f46-70) [3] y Bos as2-caseína X-4P (fl-21) [4], de la siguiente manera: [1] Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-lle-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-lle-Val-Pro-Asn-Ser(P)- Val-Glu-GIn-Lys79 as1 (59-79) [2] Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-lle-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)- Ser(P)-Glu-Glu-Ser-lle-Thr-Arg25 ß(1-25) [3] Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-lle-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala- Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70 as2(46-70) [4] Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-lle-lle-Ser(P)-Gln-Glu- Thr-Tyr-Lys21 as2(1-21) El acceso de ¡ones mineralizantes al esmalte dental en muchos casos puede limitarse por la capa de proteínas salivales que se forma sobre la superficie del esmalte, denominada película. Las proteínas de la película también pueden acumularse en lesiones subyacentes del esmalte, inhibiendo de tal modo la mineralización de dichas lesiones. Con el tiempo, esas acumulaciones de proteínas pueden perder color, dejando partes desagradables en la pieza dental. Por lo tanto, es necesario eliminar estas proteínas a fin de retirar la decoloración y evitar la limitación de acceso al esmalte de los iones remineralizantes. A fin de solucionar estas y otras limitaciones de los tratamientos conocidos, se han realizado investigaciones para estos efectos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención brinda un método de mineralización de una superficie dental o una superficie dental subyacente inclusive poniendo en contacto a la superficie dental con un agente interruptor de proteína, y poniendo en contacto a la superficie dental con fosfato de calcio amorfo estabilizado (ACP, por sus iniciales en inglés) o fosfato de fluoruro de calcio amorfo (ACFP, por sus iniciales en inglés). La superficie dental es preferentemente esmalte dental. En una modalidad, la superficie dental es una lesión en el esmalte, como por ejemplo una lesión provocada por caries, erosión dental o fluorosis.

La mineralización de las superficies dentales puede incrementarse de manera significativa mediante la ruptura de las proteínas de la película de la superficie dental antes de la aplicación de un material remineralizante, tal como ACP estabilizado y/o ACFP. En particular, se ha descubierto que la mineralización del esmalte mediante formas solubles estabilizadas de ACP (CPP-ACP) y ACFP (CPP-ACFP) se incrementa por el pretratamiento de la superficie del esmalte con un agente interruptor de proteína, como por ejemplo un blanqueador alcalino.

Preferentemente, el ACP y/o ACFP es estabilizado por el fosfopéptido (PP). Preferentemente, el fosfopéptido (tal como se define posteriormente) es un fosfopéptido de caseína.

En una modalidad preferida, el ACP y/o ACFP se encuentra en forma de un complejo de ACP y/ ACFP estabilizado con fosfopéptido de caseína.

Preferentemente, la fase del ACP es predominantemente una fase básica, donde el ACP comprende de modo predominante las especies Ca2+, PO43" y OH'. La fase básica de ACP puede tener la fórmula general [Ca3(P?4)2]?[Ca2(P04)(OH)] donde x > 1. Preferentemente x = 1-5. Más preferentemente, x = 1. Preferentemente, los dos componentes de la fórmula están presentes en proporciones iguales. Por consiguiente, en una modalidad, la fase básica de ACP tiene la fórmula Ca3(P04)2Ca2(P?4)(OH).

Preferentemente, la fase del CFPA es predominantemente una fase básica, donde el ACFP comprende de modo predominante la especie Ca2+, P043' y F". La fase básica de ACFP puede tener la fórmula general [Ca3(P04)2]x[Ca2(P?4)F]y donde x = 1 cuando y = 1 o donde y > 1 cuando x = 1. Preferentemente, y = 1 y x = 1-3. Más preferentemente, y = 1 y x = 1. Preferentemente los dos componentes de la fórmula están presentes en proporciones iguales. Por lo tanto, en una modalidad, la fase básica de ACFP tiene la fórmula Ca3(P04)2Ca2(P04)F.

En una modalidad, el complejo de ACP está compuesto esencialmente por fosfopéptidos, calcio, fosfato como también iones de hidróxido y agua.

En una modalidad, el complejo de ACFP está compuesto esencialmente por fosfopéptidos, calcio, fosfato, fluoruro como también ¡ones de hidróxido y agua.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el método de la presente ¡nvención, puede utilizarse cualquier agente interruptor de proteína adecuado. Se requiere que el agente reduzca la barrera proteinácea formada sobre la superficie a tratar, como por ejemplo la película sobre los dientes. Entre los ejemplos de agentes adecuados se encuentran los siguientes: blanqueador, detergente, agentes caotrópicos como la urea, concentraciones altas de fosfato, cócteles de proteasas (por ejemplo, endopeptidasas, proteinazas y exopeptidasas) y cualquier otro agente solubilizador, interruptor o hidrolizador de proteínas. Entre los ejemplos de blanqueadores adecuados se encuentran el hipoclorito de sodio (NaOCI) y el peróxido de carbamida. En una modalidad preferida, el blanqueador es un blanqueador alcalino. En una modalidad preferida adicional, el blanqueador alcalino es NaOCl. El agente interruptor de proteína actúa a fin de solubilizar y remover de manera parcial o total las proteínas de la superficie dental, en particular las proteinas de la película.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de mineralización de una superficie dental que incluye un agente interruptor de proteína y una fuente de ACP o ACFP. En una modalidad preferida, la superficie dental es esmalte.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de la fluorosis que incluye poner en contacto a una lesión fluorótica en el esmalte dental con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de la caries dental que incluye poner en contacto una lesión cariosa en el esmalte dental con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de la erosión dental que incluye poner en contacto una lesión en el esmalte dental causada por la erosión con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

En un aspecto adicional de la presente ¡nvención, se proporciona un método para reducir las lesiones de mancha blanca en el esmalte dental que incluye poner en contacto una lesión de manchas blancas con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para remineralizar una lesión en el esmalte dental que incluye poner en contacto la lesión con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

Preferentemente, el ACP y/o ACFP es estabilizado mediante un fosfopéptido. En una modalidad preferida, el fosfopéptido es un fosfopéptido de caseína. Preferentemente, el ACP o ACFP se encuentra en forma de un complejo de ACP o ACFP estabilizado con fosfopéptido de caseína.

En una modalidad, el agente interruptor de proteína es NaOCl. Puede utilizarse una concentración de alrededor de 1 a 20% de NaOCl. Alternativamente, la concentración de NaOCI es 1 a 10%. En una modalidad preferida, se utiliza alrededor de 5% de NaOCl.

El agente interruptor de proteína puede ser puesto en contacto con la superficie dental durante un período de alrededor de 1 a 60 minutos, o alrededor de 1 a 30 minutos. En una modalidad, el agente interruptor de proteína es puesto en contacto con la superficie dental durante aproximadamente 20 minutos.

Preferentemente, el ACP y/o ACFP estabilizado es puesto en contacto con la superficie dental durante un período de alrededor de 1 minuto a 2 horas, o 5 minutos a 60 minutos o alrededor de 10 minutos. El ACP y/o ACFP estabilizado puede ser aplicado reiteradamente a la superficie dental en un período de 1 día a varios meses.

En una modalidad, el ACP y/o ACFP estabilizado es puesto en contacto con la superficie dental después de que la superficie dental ha sido puesta en contacto con el agente interruptor de proteína.

En una modalidad preferida, el agente interruptor de proteina es puesto en contacto con la superficie dental 1 a 60 minutos, o 1 a 30 minutos, o 1 a 5 minutos antes de contactar la superficie dental con el ACP y/o ACFP estabilizado.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la mineralización de una superficie dental que incluye la aplicación de un complejo de ACP y/o ACFP a una superficie dental que ha sido tratada con anterioridad con un agente interruptor de proteína. Preferentemente, la superficie dental es esmalte dental. En una modalidad preferida, la superficie dental es esmalte dental que contiene una lesión seleccionada del grupo que consiste en una o más de las siguientes: una lesión de mancha blanca, una lesión fluorótica, una lesión de caries, o una lesión causada por erosión dental. En otra modalidad preferida, el agente interruptor de proteína es un blanqueador.

En una modalidad, la superficie dental necesita dicho tratamiento. La invención también incluye un método para el tratamiento de un sujeto afectado por fluorosis, caries dental, hipersensibilidad dentinal o cálculos dentales.

Sin estar limitado por cualquier teoría o modo de acción, se entiende que el pre-condicionamiento del esmalte dental con un agente interruptor de proteína da como resultado una des-proteinación parcial o total del esmalte, incrementando la difusión de calcio y fosfato hacia el esmalte subyacente.

Asimismo, se entiende que el tratamiento del esmalte dental con ACFP estabilizado produce fluorapatita, que es más resistente al ácido que el esmalte dental normal. Esto puede dar como resultado un esmalte dental con propiedades superiores de resistencia a las caries.

Por consiguiente en una modalidad preferida, el método de la presente invención incluye ACFP estabilizado.

"Fosfopéptido" en el contexto de la descripción de esta invención significa una secuencia de aminoácidos, en la que al menos un aminoácido es fosforilado. Preferentemente, el fosfopéptido incluye una o más de las secuencias de aminoácido -A-B-C-, donde A es un residuo fosfoamino, B es cualquier residuo aminoacilo, con inclusión de un residuo fosfoamino y C se selecciona de un residuo glutamilo, aspartilo o fosfoamino. Cualquiera de los residuos fosfoamino puede ser de modo independiente un residuo fosfoserilo. Lo deseable es que B sea un residuo cuya cadena lateral no sea ni relativamente extensa ni hidrofóbica. Puede ser Gly, Ala, Val, Met, Leu, Me, Ser, Thr, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln o Lys.

En otra modalidad, al menos dos de los ácidos fosfoamino en la secuencia son preferentemente contiguos. Preferentemente, el fosfopéptido incluye la secuencia A-B-C-D-E, donde A, B, C, D y E son de modo independiente fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, fosfohistidina, ácido glutámico o ácido aspártico, y al menos dos, preferentemente tres, de A, B, C, D y E son un ácido fosfoámino. En una modalidad preferida, los residuos de ácido fosfoamino son fosfoserina, más preferentemente tres residuos contiguos de fosfoserina. También, se prefiere que D y E sean de modo independiente ácido glutámico o aspártico.

También, se entenderá que el término "comprende" (o sus variantes gramaticales) tal como se lo utiliza en esta especificación es equivalente al término "incluye" y puede utilizárselo de manera intercambiable y no se lo debe considerar como excluyente de la presencia de otros elementos o características.

En una modalidad, el ACP o ACFP es estabilizado por un fosfopéptido de caseína (CPP), que se encuentra en forma de caseína intacta o fragmento de la caseína, y el complejo formado preferentemente posee la fórmula [CPP(ACP)8]n o [(CPP)(ACFP)8]n, donde n es igual o superior a 1, por ejemplo 6. El complejo formado puede ser un complejo coloidal, donde las partículas centrales se unen para formar partículas coloidales grandes (por ejemplo 100 nm) suspendidas en agua. De este modo, el PP puede ser una proteína de caseína o un polifosfopéptido.

El PP puede provenir de cualquier fuente; puede estar presente en el contexto de un polipéptido más grande, inclusive un polipéptido de caseína completo, o puede estar aislado mediante digestión tríptica u otra digestión de caseína enzimática o química, u otras proteínas ricas en ácido fosfoamino, como por ejemplo fosfitina, o mediante síntesis química o recombinante, siempre que comprenda la secuencia -A-B-C- o A-B-C-D-E tal, como ya se describió anteriormente. La secuencia flanqueadora de esta secuencia central puede ser cualquier secuencia. Sin embargo, se prefieren aquellas secuencias flanqueadoras en as1(59-79) [1], ß(1-25) [2], as2(46-70)[3] y as2(1-21)[4]. Las secuencias flanqueadoras pueden de modo opcional ser modificadas por eliminación, agregado o sustitución conservadora de uno o más residuos. La composición de aminoácido y la secuencia de la región flanqueadora no son críticas.

En la siguiente Tabla 1 , se pueden apreciar ejemplos de sustituciones conservadoras.

TABLA 1 Las secuencias flanqueadoras también pueden incluir residuos de aminoácidos que no se producen de modo natural. Los aminoácidos que se encuentran comúnmente que no están codificados por un código genético, incluyen: ácido 2-aminoadípico (Aad) para Glu y Asp; ácido 2-aminopimélico (Apm) para Glu y Asp; ácido 2-aminobutírico (Abu) para Met, Leu, y otros ácidos amino alifáticos; ácido 2-aminoheptanoico (Ahe) para Met, Leu y otros ácidos amino alífáticos; ácido 2-aminoisobutírico (Aib) para Gly; Ciclohexílalanina (Cha) para Val, y Leu y lie; homoarginina (Har) para Arg y Lys; ácido 2,3-diaminopropionico (Dpr) para Lys, Arg y His; N-etilglicina (EtGly) para Gly, Pro, y Ala; N-etilasparigina (EtAsn) para Asn, y Gln; Hidroxilisina (Hyl) para Lys; alo-hidroxilisina (AHyl) para Lys; 3-(y 4) hidroxiprolina (3Hyp, 4Hyp) para Pro, Ser, y Thr; aloisoleucina (Alie) para lie, Leu, y Val; p-amidinofenilalanina para Ala; N-metilglicina (MeGly, sarcosina) para Gly, Pro, Ala. N-metilisoleucina (Melle) para lie; Norvalina (Nva) para Met y otros aminoácidos alifáticos; Norleucina (Nie) para Met y otros aminoácidos alifáticos; Ornitina (Orn) para Lys, Arg y His; Citrulina (Cit) y sulfóxido de metionina (MSO) para Thr, Asn y Gln; N-metilfenilalanina (MePhe), trimetilfenilalanína, halo (F, Cl, Br y I) fenilalanina, trifluorilfenilalanina, para Phe.

En una modalidad, el PP es uno o más fosfopéptidos seleccionados del grupo compuesto por as1(59-79) [1], ß(1-25) [2], as2(46-70) [3] y as2(1-21) [4].

En otra modalidad de la invención, el complejo de ACFP o ACP estabilizado se incorpora en composiciones orales tales como pasta dental, enjuagues bucales o formulaciones para la boca a fin de ayudar en la prevención y/o el tratamiento de la caries dental, erosión dental o fluorosis. El complejo de ACFP o ACP puede incluir 0.01-50% en peso de la composición, preferentemente 1.0-50%. Para las composiciones orales, se prefiere que la cantidad del CPP-ACP y/o CPP-ACFP administrado sea 0.01 - 50% en peso, preferentemente 1.0% - 50% en peso de la composición. En una modalidad particularmente preferida, la composición oral de la presente invención contiene alrededor de 2% de CPP-ACP, CPP-ACFP o una mezcla de ambos. La composición oral de esta invención que contiene los agentes mencionados con anterioridad se puede preparar y utilizar en varias formas aplicables a la boca tales como dentífrico incluyendo pastas dentales, polvos dentales y dentífricos líquidos, enjuagues bucales, cápsulas, gomas de mascar, pastas dentales, cremas para masaje gingival, tabletas para gárgaras, productos lácteos y otros productos alimenticios. La composición oral de acuerdo con esta invención también puede incluir ingredientes adicionales muy conocidos según el tipo y la forma de la composición oral en particular.

En ciertas formas preferidas de la invención, la composición oral puede tener un carácter sustancialmente líquido, tal como un lavado o enjuague bucal. En tal preparación, el vehículo típico es una mezcla de agua-alcohol que deseablemente incluye un humectante tal como se describe posteriormente. En general, la relación de peso entre el agua y el alcohol se encuentra en el rango de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 20:1. La cantidad total de mezcla de agua-alcohol en este tipo de preparación se encuentra típicamente en el rango que va desde alrededor de 70 hasta alrededor de 99.9% en peso de la preparación. El alcohol típicamente es etanol o isopropanol. Se prefiere etanol.

El pH de dicho líquido y otras preparaciones de la invención se encuentra generalmente en un rango de entre alrededor de 5 a alrededor de 9 y típicamente desde alrededor de 5.0 hasta 7.0. El pH puede ser controlado con ácido (por ejemplo ácido fosfórico, ácido cítrico o ácido benzoico) o base (por ejemplo, hidróxido de sodio) o tamponados (como con citrato de sodio, benzoato, carbonato, o bicarbonato, hidrógenofosfato de disodio, dihidrógenofosfato de sodio, etc).

En ciertas formas preferidas de esta invención, la composición de ACP o ACFP estabilizado puede ser de carácter sustancialmente sólido o pastoso, como por ejemplo polvo dentífrico, un comprimido dental o una pasta dental (crema dental) o gel dentífrico. El vehículo de dichas preparaciones orales sólidas o pastosas generalmente contiene material de pulido dentalmente aceptable. Los ejemplos de materiales de pulido son metafosfato de sodio insoluble en agua, metafosfato de potasio, fosfato tricálcico, fosfato de calcio dihidratado, fosfato dicálcico anhidro, pirofosfato de calcio, ortofosfato de magnesio, fosfato de trimagnesio, carbonato de calcio, alumina hidratada, alumina calcinada, silicato de aluminio, silicato de zirconio, sílice, bentonita, y mezclas de las mismas. Otro material de pulido adecuado incluye a las resinas de fraguado térmico como por ejemplo formaldehídos de melamina, fenólicos y urea, y poliepóxidos y poliésteres reticulados. Los materiales de pulido preferidos incluyen sílice cristalina con partículas de tamaños de hasta aproximadamente 5 micrones, un tamaño de partícula medio de hasta aproximadamente 1.1 micrones, y un área de superficie de hasta aproximadamente 50,000 cm2/g., gel de sílice o sílice coloidal, y aluminosilicato álcali metálico amorfo complejo.

Cuando se utilizan geles transparentes a la vista, un agente pulidor de sílice coloidal, como por ejemplo los que se venden con la marca comercial SYLOID como Syloid 72 y Syloid 74 o con la marca comercial SANTOCEL como Santocel 100, los complejos de aluminosilicato álcali metálicos son particularmente útiles dado que cuentan con índices refractivos cercanos a los índices refractivos del líquido agente gelificante (inclusive agua y/o humectante) sistemas que comúnmente son utilizados en dentífricos.

Muchos de los materiales de pulido llamados "insolubles en agua" tienen carácter aniónico y también incluyen pequeñas cantidades de material soluble. Por ende, puede formarse metafosfato sódico insoluble de cualquier manera adecuada, por ejemplo como se ilustra en Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volumen 9, 4a Edición, páginas 510-511. Las formas de metafosfato sódico insoluble conocidas como sal de Madrell y sal de Kurrol constituyen otros ejemplos de materiales adecuados. Estas sales de metafosfato presentan sólo una insignificante solubilidad en agua y, por lo tanto, son llamadas comúnmente metafosfatos insolubles (MFI). Aquí está presente una cantidad menor de material de fosfato soluble como impurezas, usualmente un porcentaje bajo: hasta un 4% en peso. La cantidad de material de fosfato soluble, del que se cree que incluye un trimetafosfato de sodio soluble en el caso del metafosfato insoluble, puede ser reducida o eliminada mediante lavado con agua si se desea. Comúnmente, el metafosfato álcali metálico insoluble se emplea en forma de polvo de un tamaño de partícula de no más del 1% del material que es mayor que 37 micrones.

En general, el material de pulido se encuentra presente en las composiciones sólidas o pastosas en concentraciones en peso de aproximadamente 10% a aproximadamente 99%.

Preferentemente, se encuentra presente en cantidades que oscilan desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 75% en pasta dental, y desde aproximadamente 70% hasta aproximadamente 99% en polvo dental. En las pastas dentales, cuando el material de pulido es de naturaleza silícea, generalmente se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 10-30% en peso. Por lo común, otros materiales de pulido se encuentran presentes en una cantidad de alrededor de 30-75% en peso.

En una pasta dental, el vehículo líquido puede comprender agua y humectante comúnmente en una cantidad que oscila desde alrededor de 10% hasta alrededor de 80% en peso de la preparación. La glicerina, el propilenglicol, el sorbitol y el polipropilenglicol constituyen ejemplos de humectantes/portadores adecuados. También, son ventajosas las mezclas líquidas de agua, glicerina y sorbitol. En los geles transparentes en donde el índice refractivo es una consideración importante se utiliza de manera preferente alrededor de 2.5 -30% p/p de agua, 0 a aproximadamente 70% p/p de glicerina y alrededor de 20-80% p/p de sorbitol.

La pasta dental, las cremas y los geles comúnmente contienen un espesante natural o sintético o un agente gelificante en proporciones de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10, preferentemente alrededor de 0.5 hasta alrededor de 5% p/p. Un espesante adecuado es la hectorita sintética, una arcilla del complejo de silicato álcali metálico de magnesio coloidal sintético disponible por ejemplo como Laponita (por ejemplo CP, SP 2002, D) comercializada por Laporte Industries Limited. La laponita D es, aproximadamente en peso 58.00% de Si0 , 25.40% de MgO, 3.05% de Na20, 0.98% de Li20, y algo de agua y oligoelementos. Su gravedad específica verdadera es 2.53 y tiene una densidad aparente a granel de 1.0 g/ml con una humedad de 8%.

Otros espesantes adecuados incluyen: musgo irlandés, carrageninas iota, goma de tragacanto, almidón, polivinilpirrolidona, hidroxietilpropilcelulosa, hidroxibutilmetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietilcelulosa (por ejemplo disponible como Natrosol), carboximetil celulosa sódica, y sílice coloidal tal como Syloid finamente molido (por ejemplo 244). También, pueden incluirse agentes solubilizantes tales como polioles humectantes, como por ejemplo propilenglicol y dipropilenglicol y hexilenglicol, cellosolves tales como metilcellosolve y etilcellosolve, aceites vegetales y ceras que contengan al menos aproximadamente 12 carbonos en una cadena lineal tal como el aceite de oliva, el aceite de ricino y petrolato y esteres tales como acetato de amilo, acetato de etilo y benzoato de bencilo.

Se entenderá que, como es convencional, generalmente las preparaciones orales se venderán o de otra manera se distribuirán en empaques adecuados etiquetados. Además, una vasija de enjuague bucal tendrá una etiqueta que lo describa, en sustancia, como un enjuague bucal o lavado bucal y contará con todas las indicaciones de uso; y una pasta, crema o gel dental estarán usualmente en un tubo plegable, típicamente de aluminio, plomo forrado o plástico u otro distribuidor a presión o bombeo para dosificar el contenido que sale, y que cuente con una etiqueta que lo describa, en sustancia, como una pasta, gel o crema dental.

En las composiciones de la presente invención, pueden usarse agentes activos superficiales orgánicos a fin de lograr una acción profiláctica incrementada, colaborar a fin de lograr una dispersión completa del agente activo en la cavidad oral, y hacer que las composiciones de la presente sean más aceptables cosméticamente. El material superficie-activo orgánico es preferentemente de naturaleza aniónica, no iónica o anfolítica y preferentemente no interactúa con el agente activo. Se prefiere utilizar como agente superficie-activo un material detersivo que confiera a la composición propiedades detersivas y espumantes. Los ejemplos adecuados de surfactantes aniónicos son las sales solubles en agua de monosulfatos de monoglicéridos de ácidos grasos superiores, tales como la sal de sodio del monoglicérido monosulfatado de ácidos grasos del aceite de coco hidrogenado, sulfatos de alquilo superiores tales como laurilsulfato de sodio, sulfonatos de alquilarilo tales como sulfonato de dodecilbenceno sódico, alquilsulfoacetatos superiores, esteres de ácido graso superiores de 1 ,2-dihidroxipropansulfonato, y las acilamidas alifáticas superiores sustancialmente saturadas de compuestos de ácido aminocarboxílico alifático inferior, tal como por ejemplo los que tienen 12 a 16 carbonos en el ácido graso, radicales alquilo o acilo y similares. Los ejemplos de las amidas mencionadas en último término son N-lauroilsarcosina, y las sales de sodio, potasio, y etanolamina de N-lauroilo, N-miristoílo, o N-palmitoilsarcosina que deberían estar sustancialmente libres de jabón o materiales similares de ácido graso superiores. El uso de estos compuestos de sarconita en las composiciones orales de la presente invención es particularmente ventajoso dado que estos materiales muestran un notable efecto prolongado en la inhibición de la formación de ácido en la cavidad oral debido a la desintegración de carbohidratos además de ejercer alguna reducción en la solubilidad del esmalte dental en soluciones acidas. Los ejemplos de surfactantes no iónicos solubles en agua adecuados para ser usados son los productos de condensación del óxido de etileno con diversos compuestos reactivos que contienen hidrógeno con largas cadenas hidrofóbicas (por ejemplo, cadenas alifáticas de alrededor de 12 a 20 átomos de carbono), cuyos productos de condensación ("etoxámeros") contienen porciones de polloxietileno hidrófilo, tales como productos de condensación de poli (óxido de etileno) con ácidos grasos, alcoholes grasos, amidas grasas, alcoholes polihídricos (por ejemplo, monoestereato de sorbitan) y óxido de polipropileno (por ejemplo, materiales plurónicos).

El agente superficie-activo comúnmente se encuentra presente en una cantidad de alrededor de 0.1-5% en peso. Cabe destacar que el agente superficie-activo puede ayudar a disolver el agente activo de la ¡nvención y de ese modo disminuir así la cantidad de humectante solubilizante necesario.

Otros diversos materiales pueden ser incorporados en las preparaciones orales de esta ¡nvención, tales como agentes blanqueadores, conservadores, siliconas, compuestos de clorofila y/o material amoniacado, tal como urea, fosfato de diamonio, y mezclas de los mismos. Estos adyuvantes, cuando se encuentran presentes, se incorporan en las preparaciones en cantidades que no afectan sustancialmente de manera adversa las propiedades y características deseadas.

También, puede emplearse cualquier material saborizante o endulzante adecuado. Los ejemplos de elementos saborizantes adecuados son los aceites saborizantes, por ejemplo, aceite de menta verde, menta, gaulteria, sasafrás, clavo de olor, salvia, eucalipto, mejorana, canela, limón y naranja, y salicilato de metilo. Entre los agentes edulcorantes adecuados se encuentran sucrosa, lactosa, maltosa, sorbitol, xilitol, ciclamato de sodio, perillartina, AMP (fenilalanina de aspartilo, metiléster), sacarina, y los similares. Los agentes saborizantes y edulcorantes adecuados pueden cada uno o en forma conjunta comprender desde aproximadamente 0.1% hasta 5% más de la preparación.

La invención también proporciona una composición de ACP o ACFP de acuerdo con lo anteriormente descrito que además incluye un agente interruptor de proteína. En una modalidad, el agente interruptor de proteína es un blanqueador. En una modalidad preferida, el blanqueador es NaOCl.

Las composiciones de esta invención también pueden ser incorporadas en tabletas o en gomas de mascar u otros productos, por ejemplo, agitándolas para formar una base de goma tibia o cubriendo la superficie externa de una base de goma, cuyas ilustraciones son jelutong, látex de caucho, resinas de vinilito, etc., preferentemente con plastificantes o suavizantes convencionales, azúcar u otros edulcorantes tales como glucosa, sorbitol y los similares.

En un aspecto adicional, la invención proporciona composiciones que incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los complejos de ACFP y/o ACP de acuerdo con lo anteriormente descrito junto con un agente de interrupción de proteína y un portador farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se pueden seleccionar del grupo que consiste de composiciones dentales, anticariogénicas y composiciones terapéuticas. Las composiciones dentales o composiciones terapéuticas pueden estar en forma de un gel, líquido, sólido, polvo, crema o tableta. Las composiciones terapéuticas también pueden tener forma de tabletas o cápsulas. En una modalidad, los complejos de ACP y/o ACFP son sustancialmente los componentes activos solamente remineralizantes de dicha composición.

Por ejemplo, puede usarse una fórmula de crema que contenga agua; glicerol; CPP-ACP; D-sorbitol; dióxido de silicio; carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na); propilenglicol; dióxido de titanio; xilitol; ácido fosfórico; goma guar; óxido de zinc; sacarina sódica; p-hidroxibenzoato de etilo; óxido de magnesio; p-hidroxibenzoato de butilo y propil p-hidroxibenzoato.

La invención además incluye una formulación anteriormente descrita proporcionada junto con las instrucciones para su uso para el tratamiento o la prevención de una o más de caries dentales o erosión dental y fluorosis.

En una modalidad, los componentes activos de la composición consisten esencialmente en el agente de interrupción de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado. Se cree, sin estar sujeto a ninguna teoría o modo de acción, que el ACP y/o ACFP estabilizado y el agente de interrupción de proteína son centrales con respecto al efecto terapéutico o preventivo de las modalidades de la invención anteriormente mencionadas, y por ende las modalidades que están compuestas esencialmente por esos componentes (con portadores, excipientes y los similares según lo requerido) están incluidas dentro del alcance de la ¡nvención.

La ¡nvención también está relacionada con un equipo para el tratamiento o la prevención de una o más de las caries dentales, fluorosis y erosión dental incluyendo (a) un agente de interrupción de proteina y (b) un complejo de CPP-ACP o CPP-ACFP en un portador farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el equipo además ¡ncluye instrucciones para su uso para la mineralización de una superficie dental en un paciente que necesite dicho tratamiento. En una modalidad, el agente y el complejo están presentes en cantidades adecuadas para el tratamiento de un paciente.

En otro aspecto adicional, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una o más de caries dentales, erosión dental y fluorosis, que comprende las etapas de administrar un agente de interrupción de proteína a las piezas dentales de un sujeto seguido por la administración de un complejo o una composición de ACP o ACFP. Se prefiere la administración tópica del complejo. El método incluye preferentemente la administración del complejo en una formulación, tal como se describió anteriormente.

En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un agente de interrupción de proteína en la preparación de una primera composición y el uso de fosfato de calcio amorfo estabilizado (ACP) o fosfato de fluoruro de calcio amorfo (ACFP) en una preparación de una segunda composición, las primera y segunda composiciones que se utilizan para el tratamiento y/o la prevención de una o más de caries dental, erosión dental y fluorosis, en donde la primera composición es aplicada a una superficie dental antes que la segunda composición.

En un aspecto adicional, se proporciona una primera composición que incluye un agente de interrupción de proteína y una segunda composición que incluye fosfato de calcio amorfo estabilizado (ACP) o fosfato de fluoruro de calcio amorfo (ACFP) para el tratamiento y/o la prevención de una o más de caries dental, erosión dental y fluorosis, en donde la primera composición se aplica a una superficie dental antes que la segunda composición.

Se entenderá claramente que, aunque esta especificación se refiere de manera específica a aplicaciones en humanos, la invención también es útil para propósitos veterinarios.

Por ende, en todos los aspectos, la invención es útil para animales domésticos tales como ganado vacuno, ovino, equino y aves de corral; para animales de compañía tales como gatos y perros; y para animales en cautiverio.

La invención se describirá a continuación con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Un ejemplo de una composición mineralizadora es una composición que comprende lo siguiente (en orden de proporción decreciente): agua glicerol CPP-ACP D-sorbitol dióxido de silicio carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na) propilenglicol dióxido de titanio xilitol ácido fosfórico goma guar óxido de zinc sacarina de sodio p-hidroxibenzoato de etilo óxido de magnesio p-hidroxibenzoato de butilo propil p-hidroxibenzoato Tal composición se encuentra disponible en GC Corporation bajo el nombre Tooth Mousse™. Es adecuada para utilizarse después de un agente de interrupción de proteína y se encuentra en forma de pasta o crema para facilitar su retención sobre la pieza dental durante un período adecuado. De modo alternativo, esta composición mineralizante puede contener un agente de interrupción de proteína, como por ejemplo hlpoclorito de sodio.

La efectividad de la invención puede demostrarse de la manera siguiente.

Siete premolares con LFE (índice Thylstrup Fejerskov, TF = 3) se seleccionaron entre piezas dentales extraídas debido a razones de ortodoncia de pacientes sanos de entre 10-28 años de edad del Royal Dental Hospital de Melbourne, Australia. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes respecto de las piezas dentales extraídas y el protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Humana de la Universidad de Melbourne. A la totalidad de las muestras se les quitó el tejido blando adherente y se las almacenó en una solución de acetato de formalina 18% p/v a temperatura ambiente.

Las piezas dentales se limpiaron con una copa de goma giratoria y piedra pómez y se enjuagaron en agua des-ionizada doble (ADD) (Fejerskov et al., 1988). Las coronas anatómicas fueron seccionadas de las raíces utilizando una cuchilla de diamante enfriada con agua. Cada corona fue seccionada para proporcionar un par de bloques de esmalte, cada una de las cuales contenía una FLE. Se creó una ventana de 4x4 mm2 sobre cada lesión colocando una pieza rectangular de Parafilm® (American National Can, Chicago, lll., EE.UU.) sobre la lesión y cubriendo el esmalte circundante con esmalte de uñas (Revlon™, Nueva York, EE.UU.). El parafilm posteriormente fue retirado con cuidado para descubrir la ventana de la lesión del esmalte que estaba dividida en dos partes como ventanas de control y ventanas de prueba. La ventana de control fue cubierta con esmalte de uñas. Las dos lesiones de cada muestra fueron asignadas al azar a uno de los dos grupos de remineralización; Grupo I -tratamiento con 5% p/v de CPP-ACFP y Grupo II - tratamiento con 5% p/v CPP-ACFP siguiendo de inmediato el condicionamiento previo con 5.25% de NaOCl.

El CPP-ACFP se obtuvo de Recaldent Pty Ltd (Melbourne, Australia) y contenía 47.6% p/p CPP, 15.7% p/p Ca +, 22.9% p/p P043' y 1.2% p/p F". El CPP-ACFP fue disuelto en agua destilada y des-ionizada en 5% p/v y ajustado a pH 7.0 con HCl. En el caso del primer grupo, cada muestra fue colocada en 2ml de 5% p/v, CPP-ACFP en un matraz de plástico de 5 ml a 37°C. La solución de CPP-ACFP fue cambiada diariamente durante 10 días. En el caso del segundo grupo, cada muestra fue colocada en una solución de 5.25% de NaOCI durante 20 minutos, posteriormente se les enjuagó y colocó en 2 ml de 5% p/v de CPP-ACFP en un matraz de plástico de 5 ml a 37°C. La solución de CPP-ACFP fue cambiada diariamente durante 10 días.

Se utilizó un colorímetro (Minolta ChromaMeter CR241 , Minolta, Japón) a fin de registrar la reflectancia de la superficie. La medición de la reflectancia de la superficie se estableció en un espacio de color L*a*b* por la Comisión de L'Eclairage en 1978, y las mediciones se refieren a la percepción humana del color en tres dimensiones de color (Commision Internationale de L'Eclaige, 1978). Los valores L* representan gradientes de color que van del blanco al negro, los valores a* representan gradientes de color del verde al rojo, y los valores b* representan gradientes de color del azul al amarillo (Commision Internationale de L'Eclaige, 1978). En este estudio, sólo se utilizaron las mediciones de valor L* con los colores más blancos con una lectura más elevada, y los colores más oscuros con una lectura más baja.

A fin de garantizar una posición reproducible de las muestras en el colorímetro Chroma Meter, se preparó y almacenó un molde de cera para cada muestra. Todas las muestras fueron secadas con aire con una jeringa dental triple durante 60 segundos antes de cada medición. Las muestras individuales fueron reubicadas diez veces tanto antes como después del tratamiento, y los valores de reflectancia del color L* fueron registrados.

Cada muestra se retiró de la solución mineralizadora y se enjuagó en ADD durante 60 segundos y se secó con papel secante. El esmalte de uñas en la ventana de control fue retirado con suavidad con acetona. Las ventanas de control y de prueba fueron separadas realizándose un corte en la línea media entre las ventanas. Las dos medias láminas fueron colocadas con las ventanas de la lesión paralelas e incrustadas en resina de metacrilato de curado en frío (Paladur, Heraus Kulzer, Alemania). Las dos medias láminas emparejadas de esmalte posteriormente fueron seccionadas y sometidas a análisis por imágenes mediante microradiografía y microdensitometría a fin de determinar el contenido mineral de modo exacto tal como lo describen Shen et al. (2001).

Se eligió un área libre de defectos cercana a la línea media de cada imagen microradiográfica de cada lesión (control y prueba) y se la escaneo seis veces (Shen et al., 2001). Cada escaneo comprendió 200 lecturas, tomadas de la superficie del esmalte hasta la región media del esmalte a fin de incluir toda la lesión fluorótica. La lesión de prueba (tratada con CPP-ACFP) fue escaneada exactamente hasta la misma profundidad que la lesión de control (no tratada). Los valores grises obtenidos de cada escaneo se convirtieron al espesor equivalente del aluminio (tA) utilizando la imagen de la escala tramada de gris del aluminio incluida con cada sección (Shen et al., 2001). Con el uso de la fórmula de Angmar et al., (1963), el volumen porcentual de mineral se obtuvo para cada lectura como sigue: V=(52.77(tA) - 4.54) / tS. Donde: V = volumen de mineral como un porcentaje; tA= el grosor relativo del aluminio obtenido del valor de gris escaneado; y tS = grosor de sección (80 µm).

Del perfil densitométrico de [(vol % min contra la profundidad de la lesión (mm)] para cada lesión los valores DZ fueron calculados utilizando integración trapezoidal (Reynolds, 1997). La diferencia entre el área por debajo del perfil del esmalte fluorótico no tratado en la ventana de control con esmalte normal adyacente fue designado DZf, y la diferencia entre el área debajo del esmalte fluorótico tratado con CPP-ACFP en la ventana de prueba y el esmalte normal adyacente fue designado DZr. El porcentaje de mineralización (%M) de la lesión fluorótica fue por lo tanto ( 1 - DZr/(DZf) x 100 (Reynolds, 1997).

Después de la microradiografía, las secciones que contenían tanto FLE de control y mineralizadas fueron sometidas a Análisis de Rayos X de Dispersión de Energía (EDAX, por sus iniciales en inglés) como se describió previamente (Reynolds, 1997).

Los valores medios L* se compararon con el uso de un análisis de variación (ANOVA, por su sigla en inglés) de clasificación de una vía con una comparación múltiple Scheffe. Los valores medios %M también fueron comparados mediante el uso de un ANOVA de una vía. Los valores medios totales L* y %M fueron analizados con el uso de una prueba t de Student de datos emparejados.

Los valores L* de las lesiones de esmalte fluorótico no tratadas oscilaron desde 79.1 a 87.8 con un valor medio de 83.6 ± 3.6 (Tabla 1). El tratamiento con 5% de CPP-ACFP redujo de modo significativo el valor L* a 74.6 ± 4.1, que no era significativamente diferente al del esmalte normal (Tabla 1). El condicionamiento previo con NaOCI seguido por el tratamiento con 5% de CPP-ACFP redujo de modo significativo el valor L* a 72.6 ± 5.6, lo cual tampoco difería de modo significativo con el esmalte normal (Tabla 1). No hubo una diferencia significativa en los valores L* para los dos grupos posteriores al tratamiento (CPP-ACFP y NaOCI/CPP-ACFP). La apariencia del esmalte superficial de ambos grupos de tratamiento había mejorado de modo sustancial, ambos con una apariencia de esmalte normal, translúcido.

La diferencia entre el contenido mineral del esmalte sano y aquel de las lesiones anteriores al tratamiento (DZf) variaban entre 426 a 12,048% en vol. min. mm (Tabla 2). No se encontró ninguna correlación entre la reflectancia de la superficie (L*) y DZf del LFE no tratado. El tratamiento con 5% de CPP-ACFP solamente incrementó de modo sustancial el contenido mineral de las lesiones fluoróticas a fin de restaurar el 32.7% a 55.5% del mineral faltante, con un valor medio de 44.8 ± 10.6 % (Tabla 2). La restauración del 100% del mineral faltante convertiría la lesión entera en esmalte sano en lo que respecto al contenido de mineral. El condicionamiento previo del esmalte con NaOCI antes del tratamiento con CPP-ACFP incrementó la captación de mineral de 73.6% a 92.8% del mineral faltante con un valor medio de 80.1 ± 7.8% (Tabla 2). El análisis de rayos X con dispersión de energía de la lesión mineralizada de las secciones transversales confirmó que el mineral formado por el tratamiento con CPP-ACFP era apatita con contenido de fluoruro.

Tabla 1 Efecto de 5% de CPP-ACFP con y sin condicionamiento previo con NaOCI en reflectancia del color (L*) de muestras de esmalte fluorótico Valores de Reflectancla del color (L*) Muestras de esmalte fluorótico I II lll IV V VI Vil Medio total Antes del tratamiento 829 ± 09a 855±18 843±04 825±13 878±06 791±09 830±06 836±36 Después del tratamiento con CPP- 741±07b 720±05 782±0 761±07 795±08 697±15 723±17 746±41c ACFP Después del tratamiento con 692 ± 1 o" 723 ± 11 769 ± 14 722 ± 13 785 ± 14 616 ± 12 774 ± 10 726 ± 56C NaOCI/CPP-ACFP a n = 20 b n = 10 c El valor medio posterior al tratamiento difiere de modo significativo del valor medio anterior al tratamiento (prueba t de Student pareada, p < 0,01) pero no difiere de manera significativa del esmalte normal 71,6 ±3,1.

Tabla 2 Efecto de 5% de CPP-ACFP con y sin condicionamiento previo con NaOCI en contenido mineral de esmalte fluorótico Muestras Medio Tratamiento I II IV VI Vil total Lesión fluorótica ?Zf 2331 ± 3869 ± 2468 ± 2706 3238 natural (vol%m?n µm) 352" 70° 323" ± ± 103" 19 ° Tratado con FFC- ?Zr 1203 ± 1723 ± 1618 ± 1270 2178 FFCA (vol%m?n µm) 241" 262° 427° ± ± 596° 216° %M° 48 55 5 34 5 53 1 32 7 44 8 ± 10 6 Lesión fluorótica ?Zf 2199 ± 6501 ± 1181 ± 2461 12048 natural (vol%m?n µm) 266° 441° 261° ± ± 512° 213° Tratado con NaOCI / ?Zr 581 ± 471 ± 211 ± 552 ± 3087 ± CPP-ACFP (vol%m?n µm) 230° 285° 137° 203° 723° %MD 73 6 92 8 82 1 77 6 74 4 80 1 ± 78 a Medio ± SD (n=6) b %M = porcentaje de mineralización (1-?Zr/?Zf) x 100 c Muestra perdida durante el procesamiento En la clínica, como un ejemplo de un paciente que necesita un tratamiento de remineralización del esmalte dental, el paciente es tratado de conformidad con los siguientes pasos: 1. Pretratar un área de esmalte que necesita tratamiento, que es aislada con un dique de goma, con una solución 5% de NaOCI durante 5 minutos. 2. Retirar la solución de NaOCI del área con un algodón húmedo. 3. Aplicar la crema tópica que contiene CPP-ACP Tooth Mousse™ (GC Corporation) en la superficie del esmalte inmediatamente durante 5 minutos y posteriormente se le aplica al paciente Tooth Mousse™ por la noche sin enjuagar durante cuatro semanas.

Se entenderá que la invención descrita y definida en esta especificación se extiende a la totalidad de combinaciones alternativas de dos o más características individuales mencionadas o evidentes a partir del texto o los dibujos. Todas estas combinaciones diferentes constituyen diversos aspectos alternativos de la invención.

REFERENCIAS ß Angmar B, Carlstrom D, Glas JE (1963). Studies on the ultrastructure of dental enamel. IV. The mineralization of normal human enamel. J Ultrastruct Res 8:12-23. o Aoba T, Fejerskov O (2002). Dental fluorosis: chemistry and biology. Crit Rev Oral Biol Med 13:155-70. o Black G, McKay F (1916). Mottled teeth - An endemic developmental imperfection of the teeth heretofore unknown in the literature of dentistry. Dent Cosmos 58:129-156. o Commision Internationale de L'Eclaige (1978). Recommendations op uniform colour spaces, colour difference equations and psychometric colour terms. Paris: Bureau Céntrale de la DIE Suppl. 2:15. o Den Besten PK, Thariani H (1992). Biological mechanisms of fluorosis and level and timing of systemic exposure to fluoride with respect to fluorosis. J Dent Res 71 :1238-43. o Fejerskov O, Baelum V, Manji F, Moller I (1988). Dental Fluorosis - A handbook for health workers Copenhagen: Munksgard. ® Fejerskov O, Manji F, Baelum V (1990). The nature and mechanisms of dental fluorosis in man. J Dent Res 69 Spec No:692-700; discussion 721. ß Fejerskov O, Yanagisawa T, Tohda H, Larsen MJ, Josephsen K, Mosha HJ (1991 ). Posteruptive changes in human dental fluorosis-a histological and ultrastructural study.

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Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un método para la remineralización de una superficie dental o sub-superficie que ¡ncluye contactar la superficie dental o sub-superficie con un agente interruptor de proteína y fosfato de calcio amorfo estabilizado (ACP) o fosfato de fluoruro de calcio amorfo (ACFP).

2. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la superficie dental es esmalte dental.

3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la superficie dental es una lesión en el esmalte dental.

4. Un método de conformidad con la reivindicación 3, en donde la lesión es causada por caries dental, erosión dental o fluorosis.

5. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el ACP y/o ACFP es fosfopéptido estabilizado.

6. Un método de conformidad con la reivindicación 5, en donde el fosfopéptido es un fosfopéptido de caseína.

7. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el ACP o ACFP está en una fase básica.

8. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente interruptor de proteína se selecciona de uno o más del grupo que consiste de blanqueador, un detergente, un agente caotrópico, una proteasa y una mezcla de proteasas.

9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el blanqueador es hipoclorito de sodio o un blanqueador de peróxido de carbamida.

10. Un método para la remineralización de una lesión en el esmalte dental que comprende contactar la lesión con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

11. Un método para tratar la fluorosis que comprende contactar una lesión fluorótica en el esmalte dental con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

12. Un método para tratar la caries dental que comprende contactar una lesión de caries en el esmalte dental con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

13. Un método para tratar la erosión dental que comprende contactar una lesión en el esmalte dental causada por la erosión con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

14. Un método para reducir las lesiones de mancha blanca en el esmalte dental que comprende contactar una lesión de mancha blanca con un agente interruptor de proteína y ACP y/o ACFP estabilizado.

15. Un equipo para el tratamiento o prevención de una o más de caries dental, fluorosis y erosión dental incluyendo (a) un agente interruptor de proteína y (b) un complejo CPP-ACP o CPP-ACFP en un portador farmacéuticamente aceptable.