MD3762015T2 - Guselkumab pentru utilizare în tratarea bolii Crohn cu un regim de dozare - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie se referă la metode de tratare a bolii Crohn cu un anticorp care se leagă de proteina IL-23 umană. Se referă la regimurile de dozare pentru administrarea guselkumabului.

Description

[0001] Domeniul invenţiei

[0002] Prezenta invenţie se referă la metode de tratare a bolii Crohn cu un anticorp care leagă proteina IL-23 umană. Se referă la regimurile de dozare pentru administrarea guselkumab.

[0003] Contextul invenţiei

[0004] Interleukina (IL)-12 este o citokină heterodimerică secretată, compusă din 2 subunităţi proteice glicozilate legate prin punţi de disulfură, denumite p35 şi p40 pentru masele lor moleculare aproximative. IL-12 este produsă în principal de celulele prezentatoare de antigen şi determină imunitatea mediată celular prin legarea la un complex de receptori cu două catene care este exprimat la suprafaţa celulelor T sau a celulelor natural killer (NK). Catena beta-1 a receptorului IL-12 (IL-12Rβ1) se leagă de subunitatea p40 a IL-12, asigurând interacţiunea primară între IL-12 şi receptorul său. Cu toate acestea, ligarea IL-12p35 a celei de-a doua catene receptoare, IL-12Rβ2 este cea care conferă semnalizarea intracelulară (de exemplu, fosforilarea STAT4) şi activarea celulei purtătoare de receptor (Presky et al., 1996). Se consideră că semnalizarea IL-12 concomitentă cu prezentarea antigenului determină diferenţierea celulelor T către fenotipul T helper 1 (Th1), caracterizat prin producţia de interferon gama (IFNγ) (Trinchieri, 2003). Se consideră că celulele Th1 promovează imunitatea împotriva unor agenţi patogeni intracelulari, generează izotipuri de anticorpi fixatori de complement şi contribuie la imunosupravegherea tumorală. Astfel, se consideră că IL-12 este o componentă semnificativă a mecanismelor imune de apărare ale gazdei.

[0005] S-a descoperit că subunitatea proteică p40 a IL-12 se poate asocia, de asemenea, cu o subunitate proteică separată, denumită p19, pentru a forma o nouă citokină, IL-23 (Oppman et al., 2000). IL-23 semnalizează, de asemenea, printr-un complex de receptor cu două catene. Deoarece subunitatea p40 este partajată între IL-12 şi IL-23, rezultă că respectiva catenă IL-12Rβ1 este, de asemenea, folosită în comun între IL-12 şi IL-23. Cu toate acestea, ligarea IL-23p 19 a celei de-a doua componente a complexului receptorului IL-23, IL-23R, este cea care conferă semnalizarea intracelulară specifică IL-23 (de exemplu, fosforilarea STAT3) şi producerea ulterioară de IL-17 de către celulele T (Parham et al, 2002; Aggarwal et al., 2003). Studii recente au demonstrat că funcţiile biologice ale IL-23 sunt distincte de cele ale IL-12, în ciuda similarităţii structurale dintre cele două citokine (Langrish et al, 2005).

[0006] Reglarea anormală a IL-12 şi a populaţiilor de celule Th1 a fost asociată cu multe boli mediate imun, deoarece neutralizarea IL-12 de către anticorpi este eficientă în tratarea modelelor animale de psoriazis, scleroză multiplă (MS), artrită reumatoidă, boală inflamatorie intestinală, diabet zaharat insulino-dependent (tip 1) şi uveită (Leonard et al, 1995; Hong et al., 1999; Malfait et al., 1998; Davidson et al., 1998). Cu toate acestea, deoarece aceste studii au vizat subunitatea comună p40, atât IL-12, cât şi IL-23 au fost neutralizate in vivo. Prin urmare, nu era clar dacă boala era mediată de IL-12 sau IL-23 sau dacă era necesară inhibarea ambelor citokine pentru a obţine suprimarea bolii. Studii recente au confirmat, prin şoareci deficienţi în IL-23p19 sau prin neutralizarea specifică a IL-23 cu anticorpi, că inhibarea IL-23 poate oferi beneficii echivalente cu strategiile anti-IL-12p40 (Cua et al., 2003, Murphy et al., 2003, Benson et al., 2004). Prin urmare, există tot mai multe dovezi cu privire la rolul specific al IL-23 în bolile mediate de sistemul imunitar. Neutralizarea IL-23 fără inhibarea căilor IL-12 ar putea oferi astfel o terapie eficientă pentru bolile mediate imun, cu un impact limitat asupra mecanismului imunitar important de apărare al gazdei. Acest lucru ar reprezenta o îmbunătăţire semnificativă comparativ cu opţiunile terapeutice actuale.

[0007] În prezent, există trei clase de agenţi biologici aprobaţi pentru tratarea bolii Crohn active de la moderate până la grave: terapii antagoniste ale factorului de necroză tumorală (TNF) (infliximab, adalimumab, certolizumab), inhibitori ai integrinei (natalizumab şi vedolizumab) şi un inhibitor IL-12/23 (ustekinumab). Deşi introducerea agenţilor biologici a îmbunătăţit semnificativ gestionarea clinică a pacienţilor cu boală Crohn de la moderată până la gravă activă, o proporţie considerabilă a populaţiei ţintă de pacienţi nu are răspuns sau va pierde răspunsul în timp. O revizuire a datelor disponibile pentru agenţii biologici aprobaţi a evidenţiat nevoia nesatisfăcută de a obţine şi menţine remisiunea pe termen lung, în special în rândul pacienţilor care au eşuat anterior la tratamentele biologice. La toţi pacienţii trataţi (adică toţi pacienţii care au fost randomizaţi în săptămâna 0 a studiilor evaluate), procentele estimate de remisiune clinică la 1 an în populaţia cu eşec sau intoleranţă la tratamentul biologic (BIO-Failure) sunt de aproximativ 20 %, iar în populaţia cu eşec sau intoleranţă la terapia convenţională (CON-Failure) variază între 20 % şi 50 %.

[0008] Pe scurt, există în continuare o nevoie medicală nesatisfăcută considerabilă pentru noi opţiuni de tratament, în special terapii cu mecanisme noi de acţiune care au potenţialul de a ridica ştacheta eficacităţii şi de a maximiza proporţia de pacienţi care ating şi menţin remisiunea clinică.

[0009] WO2017/172771 descrie tratarea psoriazisului cu un anticorp anti-IL-12 şi/sau anti-IL-23. WO2007/076524 descrie anticorpi anti-IL-23 umani, compoziţii, metode şi utilizări. US 8,221,760 descrie metode de tratament utilizând anticorpi umani anti-IL-23. WO2014/004436 descrie anticorpi anti-IL-23 umani cristalini. Feagan et al., The Lancet (2017), 389(10080):1699-1709 şi anexa suplimentară, raportează rezultatele terapiei de inducţie dintr-un studiu de fază 2 cu inhibitorul selectiv IL-23 Risankizumab în boala Crohn. Girolomoni et al., JEADV (2017), 31(10):1616-1626 descrie rolul IL-23 şi al axei imunitare IL-23/TH17 în patogeneza şi tratarea psoriazisului.

[0010] Rezumatul invenţiei

[0011] Invenţia prezintă un anticorp împotriva IL-23 pentru utilizare într-o metodă de tratare a bolii Crohn la un pacient, unde anticorpul este guselkumab;

[0012] în care metoda cuprinde administrarea anticorpului într-o doză intravenoasă iniţială, o doză intravenoasă la 4 săptămâni după tratamentul iniţial, o doză intravenoasă la 8 săptămâni după tratamentul iniţial şi o doză subcutanată la fiecare 8 săptămâni după doza de la 8 săptămâni;

[0013] şi în care doza intravenoasă este de 200 mg, iar doza subcutanată este de 100 mg la fiecare 8 săptămâni.

[0014] Într-un exemplu de realizare, tratamentul subcutanat continuă pe parcursul a 140 de săptămâni după începerea tratamentului.

[0015] Orice referiri din descriere la metode de tratament se referă la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele pentru utilizare într-o metodă aşa cum este definită în revendicarea 1.

[0016] Compoziţia utilizată în metoda invenţiei cuprinde o compoziţie farmaceutică care conţine guselkumab. Într-un exemplu de realizare preferat, guselkumab se află într-o compoziţie de 7,9 % (g/v) zaharoză, 4,0 mM histidină, 6,9 mM L-histidină monohidroclorură monohidrat; 0,053 % (g/v) polisorbat 80 din compoziţia farmaceutică; în care diluantul este apă în stare standard.

[0017] Într-un exemplu de realizare, pacienţii cu boala Crohn au obţinut o îmbunătăţire semnificativă a criteriilor finale clinice selectate dintre:

[0018] (i) Modificarea faţă de momentul de referinţă a scorului indicelui de activitate a bolii Crohn (CDAI) la săptămâna 12 Scorul CDAI va fi evaluat prin colectarea de informaţii privind 8 variabile diferite legate de boala Crohn, cu scoruri variind de la 0 la aproximativ 600. O scădere în timp indică îmbunătăţirea activităţii bolii.

[0019] (ii) Remisiune clinică la săptămâna 12, definită ca CDAI mai mic de (<) 150 de puncte.

[0020] (iii) Răspunsul clinic la săptămâna 12, definit ca o reducere mai mare sau egală cu (>=) 100 de puncte faţă de momentul de referinţă a scorului CDAI sau un scor CDAI <150.

[0021] (iv) Remisiunea PRO-2 raportată de pacient la săptămâna 12, definită pe baza frecvenţei medii zilnice a scaunului (SF) şi a scorului mediu zilnic al durerii abdominale (AP).

[0022] (v) Răspunsul clinic-biomarker la săptămâna 12, definit folosind răspunsul clinic bazat pe scorul CDAI şi reducerea faţă de momentul de referinţă a proteinei C-reactive (CRP) sau a calprotectinei fecale.

[0023] (vi) Răspuns endoscopic la săptămâna 12 măsurat prin scorul endoscopic simplu pentru boala Crohn (SES-CD). SES-CD se bazează pe evaluarea a 4 componente endoscopice în 5 segmente ileocolonice, scorul total variind de la 0 la 56.

[0024] (vii) Remisiune clinică la săptămâna 48, definită ca scor CDAI <150.

[0025] (viii) Remisiune clinică durabilă la săptămâna 48, definită ca CDAI<150 pentru majoritatea vizitelor între săptămâna 12 şi săptămâna 48.

[0026] (ix) Remisiune clinică fără corticosteroizi la săptămâna 48, definită ca scor CDAI <150 la săptămâna 48 şi fără administrarea corticosteroizilor la săptămâna 48.

[0027] (x) Remisiunea PRO-2 la săptămâna 48, definită pe baza frecvenţei medii zilnice a scaunului (SF) şi a scorului mediu zilnic al durerii abdominale (AP). Răspunsul la oboseală la săptămâna 12 pe baza Sistemului de măsurare a rezultatelor raportate de pacient (PROMIS). Formularul scurt pentru oboseală 7a conţine 7 itemi care evaluează gravitatea oboselii, scorurile mai mari indicând o oboseală mai gravă.

[0028] (xi) Răspuns endoscopic la săptămâna 48, măsurat prin scorul endoscopic simplu pentru boala Crohn (SES-CD).

[0029] Descriere detaliată a exemplelor de realizare preferate

[0030] Referinţe bibliografice

[0031] Toate publicaţiile sau brevetele citate în prezentul document arată stadiul tehnicii la momentul prezentei invenţii şi/sau furnizează descrierea şi permit realizarea prezentei invenţii. Publicaţiile se referă la orice publicaţii ştiinţifice sau de brevet, sau la orice altă informaţie disponibilă în orice format media, inclusiv toate formatele înregistrate, electronice sau tipărite. Sunt citate următoarele referinţe: Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, ediţia a 2-a, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001).

[0032] Anticorpii prezentei invenţii - producere şi generare

[0033] Guselkumab poate fi produs opţional de o linie celulară, o linie celulară mixtă, o celulă imortalizată sau o populaţie clonală de celule imortalizate, aşa cum este bine cunoscut în stadiul tehnicii. A se vedea, de exemplu, Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, ediţia a 2-a, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001).

[0034] Guselkumab (denumit şi CNTO1959) are secvenţa de aminoacizi a regiunii variabile a catenei grele cu NR. ID. SECV.: 106 şi secvenţa aminoacizilor din regiunea variabilă a catenei uşoare cu NR. ID. SECV.: 116 şi având secvenţele de aminoacizi CDR ale catenei grele cu NR. ID. SECV.: 5, NR. ID. SECV.: 20 şi NR. ID. SECV.: 44; şi secvenţele de aminoacizi CDR cu catenă uşoară cu NR. ID. SECV.: 50, NR. ID. SECV.: 56 şi NR. ID. SECV.: 73. Alţi anticorpi anti-IL-23 au secvenţele enumerate în prezentul document şi sunt descrişi în Brevetul SUA nr. 7,935,344).

[0035] Guselkumab poate fi de asemenea preparat folosind cel puţin un acid nucleic care codifică guselkumab pentru a obţine animale sau mamifere transgenice, cum ar fi capre, vaci, cai, oi, iepuri şi altele asemenea, care produc astfel de anticorpi în laptele lor. Astfel de animale pot fi obţinute utilizând metode cunoscute. A se vedea, de exemplu, dar fără a se limita la, Brevetele SUA nr. 5,827,690; 5,849,992; 4,873,316; 5,849,992; 5,994,616; 5,565,362; 5,304,489 şi altele asemenea.

[0036] Guselkumab poate fi preparat în mod suplimentar folosind cel puţin un acid nucleic care codifică guselkumab pentru a se obţine plante transgenice şi celule vegetale cultivate (de exemplu, dar fără a se limita la, tutun şi porumb) care produc Guselkumab în părţile plantei sau în celulele cultivate provenite din acestea. Ca exemplu nelimitativ, frunzele de tutun transgenice care exprimă proteine recombinante au fost utilizate cu succes pentru a furniza cantităţi mari de proteine recombinante, de exemplu, folosind un promotor inductibil. A se vedea, de exemplu, Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999) şi referinţele citate în acestea. De asemenea, porumbul transgenic a fost utilizat pentru exprimarea proteinelor de mamifere la niveluri de producţie comercială, cu activităţi biologice echivalente cu cele produse în alte sisteme recombinante sau purificate din surse naturale. A se vedea, de exemplu, Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999) şi referinţele citate în acestea. Anticorpii au fost, de asemenea, produşi în cantităţi mari din seminţe de plante transgenice, inclusiv fragmente de anticorpi, cum ar fi anticorpii cu o singură catenă (scFv), inclusiv din seminţe de tutun şi tuberculi de cartofi. A se vedea, de exemplu, Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998) şi referinţele citate în acestea. Astfel, guselkumab poate fi de asemenea produs folosind plante transgenice, conform metodelor cunoscute. A se vedea, de exemplu, Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochim. 30:99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995); Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994). şi referinţele citate în acestea.

[0037] Molecule de acizi nucleici

[0038] Folosind informaţiile prezentate în prezentul document, de exemplu, secvenţele de nucleotide care codifică cel puţin 70-100 % dintre aminoacizii contigui ai cel puţin uneia dintre regiunile variabile ale catenei uşoare sau grele sau ale regiunilor CDR descrise în prezentul document, printre alte secvenţe dezvăluite în prezentul document, fragmente specificate, variante sau secvenţe de consens ale acestora, sau un vector depus care cuprinde cel puţin una dintre aceste secvenţe, o moleculă de acid nucleic care codifică guselkumab poate fi obţinută utilizând metodele descrise în prezentul document sau cunoscute în stadiul tehnicii.

[0039] Moleculele de acid nucleic pot fi sub formă de ARN, cum ar fi ARNm, ARNhn, ARNt sau orice altă formă, sau sub formă de ADN, incluzând, dar fără a se limita la, ADNc şi ADN genomic obţinut prin clonare sau produs sintetic, sau orice combinaţii ale acestora. ADN-ul poate fi triplu catenar, dublu catenar sau monocatenar, sau orice combinaţie a acestora. Orice porţiune din cel puţin o catenă de ADN sau ARN poate fi catena de codificare, cunoscută şi sub denumirea de catenă de sens, sau poate fi catena necodificatoare, denumită şi catenă anti-sens.

[0040] Moleculele de acid nucleic izolate pot include molecule de acid nucleic care cuprind un cadru de citire deschis (ORF), opţional, cu unul sau mai mulţi introni, de exemplu, dar fără a se limita la, cel puţin o porţiune specificată din cel puţin un CDR, cum ar fi CDR1, CDR2 şi/sau CDR3 al cel puţin unei catene grele sau catene uşoare; molecule de acid nucleic care cuprind secvenţa de codificare pentru guselkumab.

[0041] După cum este indicat în prezentul document, moleculele de acid nucleic care cuprind un acid nucleic care codifică guselkumab pot include, dar nu se limitează la cele care codifică secvenţa de aminoacizi a guselkumab, în sine; secvenţa de codare pentru guselkumab; secvenţa de codificare pentru guselkumab, precum şi secvenţe suplimentare, cum ar fi secvenţa de codificare cel puţin a unui lider de semnal sau a unei peptide de fuziune, cu sau fără secvenţele de codificare suplimentare menţionate mai sus, cum ar fi cel puţin un intron, împreună cu secvenţe suplimentare, necodificatoare, incluzând, dar fără a se limita la, secvenţe necodificatoare 5' şi 3', cum ar fi secvenţele transcrise, netranslatate, care joacă un rol în transcriere, procesarea ARNm, inclusiv îmbinarea şi semnalele de poliadenilare (de exemplu, legarea ribozomilor şi stabilitatea ARNm); O secvenţă de codificare suplimentară care codifică pentru aminoacizi suplimentari, cum ar fi cei care oferă funcţionalităţi suplimentare. Astfel, secvenţa care codifică un anticorp poate fi fuzionată cu o secvenţă marker, cum ar fi o secvenţă care codifică o peptidă ce facilitează purificarea anticorpului fuzionat, care cuprinde un fragment sau o porţiune de anticorp.

[0042] Construcţia acizilor nucleici

[0043] Acizii nucleici izolaţi pot fi obţinuţi folosind (a) metode recombinante, (b) tehnici sintetice, (c) tehnici de purificare şi/sau (d) combinaţii ale acestora, aşa cum este bine cunoscut în domeniu.

[0044] Un loc de clonare multiplă care cuprinde unul sau mai multe locuri de restricţie ale endonucleazelor poate fi inserat în acidul nucleic pentru a facilita izolarea polinucleotidei. De asemenea, secvenţe traductibile pot fi inserate pentru a ajuta la izolarea polinucleotidei translatate. De exemplu, o secvenţă marker de hexa-histidină oferă un mijloc convenabil de a purifica proteinele din prezenta invenţie. Acidul nucleic, cu excepţia secvenţei de codificare, este opţional un vector, adaptor sau linker pentru clonarea şi/sau exprimarea unei polinucleotide.

[0045] La astfel de secvenţe de clonare şi/sau exprimare pot fi adăugate secvenţe suplimentare pentru a le optimiza funcţia în clonare şi/sau exprimare, pentru a facilita izolarea polinucleotidei sau pentru a îmbunătăţi introducerea polinucleotidei într-o celulă. Utilizarea vectorilor de clonare, a vectorilor de expresie, a adaptorilor şi a linkerilor este bine cunoscută în domeniu. (A se vedea, de exemplu, Ausubel, supra; sau Sambrook, supra)

[0046] Metode recombinante pentru construirea acizilor nucleici

[0047] Compoziţiile de acid nucleic izolate, cum ar fi ARN, ADNc, ADN genomic sau orice combinaţie a acestora, pot fi obţinute din surse biologice utilizând orice număr de metodologii de clonare cunoscute de specialiştii în domeniu. Probele de oligonucleotide care hibridizează în mod selectiv, în condiţii stricte, la polinucleotide pot fi folosite pentru a identifica secvenţa dorită într-o bibliotecă de ADNc sau ADN genomic. Izolarea ARN-ului, precum şi construirea bibliotecilor de ADNc şi genomice, sunt bine cunoscute de către cei cu cunoştinţe obişnuite în domeniu. (A se vedea, de exemplu, Ausubel, supra; sau Sambrook, supra)

[0048] Metode de screening şi izolare a acizilor nucleici

[0049] O bibliotecă de ADNc sau genomică poate fi analizată folosind o sondă bazată pe secvenţa unei polinucleotide, cum ar fi cele dezvăluite în prezentul document. Probele pot fi utilizate pentru a hibridiza cu secvenţe de ADN genomic sau ADNc pentru a izola gene omoloage în aceleaşi organisme sau în organisme diferite. Specialiştii în domeniu vor aprecia că în test pot fi utilizate diferite grade de stringenţă a hibridizării; iar fie hibridizarea, fie mediul de spălare pot fi stringente. Pe măsură ce condiţiile de hibridizare devin mai stricte, trebuie să existe un grad mai mare de complementaritate între sondă şi ţintă pentru ca formarea duplexului să aibă loc. Gradul de stringenţă poate fi controlat de unul sau mai multe dintre temperatură, puterea ionică, pH şi prezenţa unui solvent parţial denaturant, cum ar fi formamida. De exemplu, stringenţa hibridizării poate fi variată în mod convenabil prin modificarea polarităţii soluţiei reactante, de exemplu, prin manipularea concentraţiei de formamidă în intervalul de la 0 % la 50 %. Gradul de complementaritate (identitatea secvenţei) necesar pentru legarea detectabilă va varia în funcţie de stringenţa mediului de hibridizare şi/sau a mediului de spălare. Gradul de complementaritate va fi în mod optim de 100 % sau 70-100 % sau orice interval sau valoare cuprinsă între acestea. Cu toate acestea, trebuie înţeles că variaţiile minore de secvenţă ale sondelor şi primerilor pot fi compensate prin reducerea stringenţei mediului de hibridizare şi/sau de spălare.

[0050] Metodele de amplificare a ARN sau ADN sunt bine cunoscute în domeniu şi pot fi utilizate fără experimente excesive, pe baza învăţăturilor şi îndrumărilor prezentate în prezentul document.

[0051] Metodele cunoscute de amplificare a ADN sau ARN includ, fără a se limita la acestea, reacţia în lanţ a polimerazei (PCR) şi procesele de amplificare aferente (a se vedea, de exemplu, brevetele SUA nr. 4,683,195, 4,683,202, 4,800,159, 4,965,188, atribuite către Mullis, et al.; 4,795,699 şi 4,921,794 către Tabor et al; 5,142,033 la Innis; 5,122,464 către Wilson, et al.; 5,091,310 către Innis; 5,066,584 către Gyllensten et al.; 4,889,818 către Gelfand et al.; 4,994,370 către Silver et al.; 4,766,067 către Biswas; 4,656,134 către Ringold) şi amplificarea mediată de ARN care utilizează ARN antisens la secvenţa ţintă ca şablon pentru sinteza ADN-ului dublu catenar (Brevetul SUA nr. 5,130,238 atirbuit către Malek et al., cu denumirea comercială NASBA). (A se vedea, de exemplu, Ausubel, supra; sau Sambrook, supra.)

[0052] De exemplu, tehnologia reacţiei în lanţ a polimerazei (PCR) poate fi utilizată pentru a amplifica secvenţele de polinucleotide şi genele înrudite direct din ADN genomic sau din biblioteci de ADNc. PCR şi alte metode de amplificare in vitro pot fi, de asemenea, utile, de exemplu, pentru a clona secvenţe de acid nucleic care codifică proteine ce urmează să fie exprimate, pentru a produce acizi nucleici care să fie utilizaţi ca sonde pentru detectarea prezenţei ARNm dorit în probe, pentru secvenţierea acizilor nucleici sau în alte scopuri. Exemple de tehnici suficiente pentru a ghida persoanele de specialitate prin metode de amplificare in vitro se găsesc în Berger, supra, Sambrook, supra şi Ausubel, supra, precum şi în Mullis, et al., brevetul SUA nr. 4,683,202 (1987); şi Innis, et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). Kiturile disponibile în comerţ pentru amplificarea PCR genomică sunt cunoscute în stadiul tehnicii. A se vedea, de exemplu, Advantage-GC Genomic PCR Kit (Clontech). În plus, de exemplu, proteina genei 32 T4 (Boehringer Mannheim) poate fi utilizată pentru a îmbunătăţi randamentul produselor PCR lungi.

[0053] Metode sintetice pentru construirea acizilor nucleici

[0054] Acizii nucleici izolaţi pot fi, de asemenea, preparaţi prin sinteză chimică directă prin metode cunoscute (a se vedea, de exemplu, Ausubel et al., mai sus). Sinteza chimică produce, în general, o oligonucleotidă monocatenară, care poate fi convertită în ADN dublu catenar prin hibridizare cu o secvenţă complementară sau prin polimerizare cu o ADN polimerază, folosind catenă simplă ca matriţă. O persoană de specialitate în domeniu va recunoaşte că, în timp ce sinteza chimică a ADN poate fi limitată la secvenţe de aproximativ 100 sau mai multe baze, secvenţe mai lungi pot fi obţinute prin ligarea secvenţelor mai scurte.

[0055] Casete de expresie recombinante

[0056] Casetele de expresie recombinantă pot include un acid nucleic. O secvenţă de acid nucleic, de exemplu, un ADNc sau o secvenţă genomică ce codifică un anticorp poate fi utilizată pentru a construi o casetă de expresie recombinantă care poate fi introdusă în cel puţin o celulă gazdă dorită. O casetă de expresie recombinantă va cuprinde, de obicei, o polinucleotidă legată în mod operabil de secvenţe reglatoare de iniţiere a transcripţiei care vor direcţiona transcrierea polinucleotidei în celula gazdă vizată. Atât promotorii heterologi, cât şi cei non-heterologi (adică endogeni) pot fi utilizaţi pentru a direcţiona exprimarea acizilor nucleici.

[0057] Uneori, acizii nucleici izolaţi care servesc ca promotor, potenţiator sau alte elemente pot fi introduşi în poziţia corespunzătoare (în amonte, în aval sau în intron) a unei forme neheterologe a unei polinucleotide, astfel încât să regleze în sus sau în jos expresia unei polinucleotide. De exemplu, promotorii endogeni pot fi modificaţi in vivo sau in vitro prin mutaţie, ştergere şi/sau substituţie.

[0058] Vectori şi celule gazdă

[0059] Polinucleotidele pot fi unite cu un vector care conţine un marker selectabil pentru propagare într-o gazdă. În general, un vector plasmidic este introdus într-un precipitat, cum ar fi un precipitat de fosfat de calciu, sau într-un complex cu o lipidă încărcată. Dacă vectorul este un virus, acesta poate fi ambalat in vitro utilizând o linie celulară de ambalare adecvată şi apoi transdus în celule gazdă.

[0060] Inserţia de ADN trebuie să fie legată în mod operativ de un promotor adecvat. Structurile de expresie vor conţine în continuare locuri pentru iniţierea transcrierii, terminare şi, în regiunea transcrisă, un loc de legare a ribozomului pentru translaţie. Porţiunea de codificare a transcrierilor mature exprimate de constructe va include, de preferinţă, o translaţie care începe la început şi un codon de terminare (de exemplu, UAA, UGA sau UAG) poziţionat corespunzător la capătul ARNm care urmează să fie tradus, UAA şi UAG fiind preferate pentru expresia în celule de mamifere sau eucariote.

[0061] Vectorii de expresie vor fi preferabil, dar opţional, prevăzuţi cu cel puţin un marker selectabil. Astfel de markeri includ, de exemplu, dar nu se limitează la, metotrexat (MTX), dihidrofolat reductază (DHFR, Brevetele SUA nr. 4,399,216; 4,634,665; 4,656,134; 4,956,288; 5,149,636; 5,179,017, ampicilină, neomicină (G418), acid micofenolic sau glutamin-sintetază (GS, brevetele SUA nr. 5,122,464; 5,770,359; 5,827,739) rezistenţă pentru cultura celulelor eucariote şi gene de rezistenţă la tetraciclină sau ampicilină pentru cultivarea în E. coli şi alte bacterii sau procariote. Mediile de cultură şi condiţiile adecvate pentru celulele gazdă descrise mai sus sunt cunoscute în stadiul tehnicii. Vectorii adecvaţi vor fi uşor evidenţi pentru o persoană de specialitate în domeniu. Introducerea unui construct vector într-o celulă gazdă poate fi efectuată prin transfectare cu fosfat de calciu, transfectare mediată de DEAE-dextran, transfectare mediată de lipide cationice, electroporare, transducţie, infecţie sau alte metode cunoscute. Astfel de metode sunt descrise în domeniu, cum ar fi Sambrook, supra, Capitolele 1-4 şi 16-18; Ausubel, supra, capitolele 1, 9, 13, 15, 16.

[0062] Anticorpii pot fi exprimaţi într-o formă modificată, cum ar fi o proteină de fuziune, şi pot include nu numai semnale de secreţie, ci şi regiuni funcţionale heterologe suplimentare. De exemplu, o regiune de aminoacizi suplimentari, în special aminoacizi încărcaţi, poate fi adăugată la terminaţia N a unui anticorp pentru a îmbunătăţi stabilitatea şi persistenţa în celula gazdă, în timpul purificării sau în timpul manipulării şi depozitării ulterioare. De asemenea, fracţiunile peptidice pot fi adăugate la un anticorp pentru a facilita purificarea. Astfel de regiuni pot fi îndepărtate înainte de prepararea finală a unui anticorp sau a cel puţin unui fragment din acesta. Astfel de metode sunt descrise în multe manuale standard de laborator, cum ar fi Sambrook, supra, capitolele 17,29-17,42 şi 18,1-18,74; Ausubel, supra, capitolele 16, 17 şi 18.

[0063] Persoanele cu un nivel mediu de cunoştinţe în domeniu sunt familiarizate cu numeroasele sisteme de exprimare disponibile pentru exprimarea unui acid nucleic care codifică o proteină. În mod alternativ, acizii nucleici pot fi exprimaţi într-o celulă gazdă prin activarea (prin manipulare) a ADN-ului endogen care codifică un anticorp, prezent într-o celulă gazdă. Astfel de metode sunt bine cunoscute în stadiul tehnicii, de exemplu, aşa cum sunt descrise în brevetele SUA nr. 5,580,734, 5,641,670, 5,733,746 şi 5,733,761.

[0064] Ilustrative pentru culturi de celule utile pentru producerea anticorpilor, a porţiunilor specificate sau a variantelor acestora, sunt celulele de mamifere. Sistemele celulare de mamifere vor fi adesea sub formă de monostraturi de celule, deşi pot fi utilizate şi suspensii celulare de mamifere sau bioreactoare. Un număr de linii celulare gazdă adecvate, capabile să exprime proteine glicozilate intacte, au fost dezvoltate în domeniu şi includ liniile celulare COS-1 (de exemplu, ATCC CRL 1650), COS-7 (de exemplu, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (de exemplu, ATCC CRL-10), CHO (de exemplu, ATCC CRL 1610) şi BSC-1 (de exemplu, ATCC CRL-26), celule COS-7, celule CHO, celule Hep G2, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, celule 293, celule HeLa şi altele asemenea, care sunt uşor disponibile, de exemplu, de la American Type Culture Collection, Manassas, Va (www.atcc.org). Celulele gazdă preferate includ celule de origine limfoidă, cum ar fi celulele de mielom şi limfom. Celulele gazdă preferate în mod special sunt celulele P3X63Ag8.653 (număr de aderare ATCC CRL-1580) şi celulele SP2/0-Ag14 (număr de aderare ATCC CRL-1851). O celulă recombinantă deosebit de preferată este o celulă P3X63Ab8.653 sau SP2/0-Ag14.

[0065] Vectorii de expresie pentru aceste celule pot include una sau mai multe dintre următoarele secvenţe de control al expresiei, cum ar fi, dar fără a se limita la, o origine de replicare; un promotor (de exemplu, promotori SV40 târzii sau timpurii, promotorul CMV (Brevetele SUA 5,168,062; 5,385,839), un promotor HSV tk, un promotor pgk (fosfoglicerat kinază), un promotor EF-1 alfa (brevet SUA nr. 5,266,491), cel puţin un promotor uman de imunoglobulină; un potenţiator şi/sau locuri de procesare a informaţiilor, cum ar fi locuri de legare a ribozomilor, locuri de îmbinare a ARN, locuri de poliadenilare (de exemplu, un loc de adiţie poli A SV40 mare T Ag) şi secvenţe de terminare de transcripţie. A se vedea, de exemplu, Ausubel et al., supra; Sambrook et al., supra. Alte celule utile pentru producerea acizilor nucleici sau a proteinelor din prezenta invenţie sunt cunoscute şi/sau disponibile, de exemplu, din American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas (www.atcc.org) sau din alte surse cunoscute sau comerciale.

[0066] Când sunt utilizate celule gazdă eucariote, secvenţele de poliadenilare sau de terminare a transcripţiei sunt de obicei încorporate în vector. Un exemplu de secvenţă de terminare este secvenţa de poliadenilare din gena hormonului de creştere bovin. De asemenea, pot fi incluse secvenţe pentru scindarea precisă a transcrierii. Un exemplu de secvenţă de scindare este intronul VP1 din SV40 (Sprague et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)). În plus, secvenţele genice pentru controlul replicării în celula gazdă pot fi încorporate în vector, aşa cum este cunoscut în stadiul tehnicii.

[0067] Purificarea unui anticorp

[0068] Guselkumab poate fi recuperat şi purificat din culturile de celule recombinante prin metode bine cunoscute, incluzând, dar fără a se limita la, purificarea cu proteină A, precipitarea cu sulfat de amoniu sau etanol, extracţia acidă, cromatografia cu schimb de anioni sau cationi, cromatografia cu fosfoceluloză, cromatografia cu interacţiune hidrofobă, cromatografia de afinitate, cromatografia cu hidroxiapatită şi cromatografia cu lectină. Cromatografia lichidă de înaltă performanţă („HPLC») poate fi, de asemenea, utilizată pentru purificare. A se vedea, de exemplu, Colligan, Current Protocols in Immunology sau Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), de exemplu, capitolele 1, 4, 6, 8, 9, 10.

[0069] Anticorpii includ produse purificate natural, produse ale procedurilor sintetice chimice şi produse obţinute prin tehnici recombinante de la o gazdă eucariotă, incluzând, de exemplu, drojdie, celule de plante superioare, celule de insecte şi celule de mamifere. În funcţie de gazda utilizată într-o procedură de producţie recombinantă, anticorpul poate fi glicozilat sau poate fi neglicozilat, fiind preferată forma glicozilată. Astfel de metode sunt descrise în multe manuale standard de laborator, cum ar fi Sambrook, supra, Secţiunile 17,37-17,42; Ausubel, supra, capitolele 10, 12, 13, 16, 18 şi 20, Colligan, Protein Science, supra, capitolele 12-14.

[0070] Anticorpi anti-IL-23.

[0071] Anticorpii izolaţi utilizaţi în metoda prezentei invenţii cuprind secvenţele de aminoacizi de anticorpi de guselkumab, codificate de orice polinucleotidă adecvată, sau orice anticorp izolat sau preparat.

[0072] Coduri de aminoacizi

[0073] Aminoacizii care alcătuiesc anticorpii anti-IL-23 sunt adesea abreviaţi. Denumirile aminoacizilor pot fi indicate prin desemnarea aminoacidului prin codul său dintr-o singură literă, codul său din trei litere, numele sau codonul (codonii) din trei nucleotide, aşa cum este bine înţeles în stadiul tehnicii (a se vedea Alberts, B., et al., Molecular Biology of The Cell, ediţia a treia, Garland Publishing, Inc., New York, 1994):

COD CU O SINGURĂ LITERĂ

COD CU TREI LITERE

DENUMIRE

TREI CODONI DE NUCLEOTIDE

A

Ala

Alanină

GCA, GCC, GCG, GCU

C

Cys

Cisteină

UGC, UGU

D

Asp

Acid aspartic

GAC, GAU

E

Glu

Acid glutamic

GAA, GAG

F

Phe

Fenilalanină

UUC, UUU

G

Gly

Glicină

GGA, GGC, GGG, GGU

H

Lui

Histidină

CAC, CAU

I

Ile

Izoleucină

AUA, AUC, AUU

K

Lis

Lizină

AAA, AAG

L

Leu

Leucină

UUA, UUG, CUA, CUC, CUG, CUU

M

Întâlnit

Metionină

AUG

N

Asn

Asparagină

AAC, AAU

P

Pro

Prolină

CCA, CCC, CCG, CCU

Q

Gln

Glutamină

CAA, CAG

R

Arg

Arginină

AGA, AGG, CGA, CGC, CGG, CGU

S

Ser

Serină

AGC, AGU, UCA, UCC, UCG, UCU

T

Thr

Treonină

ACA, ACC, ACG, ACU

V

Val

Valină

GUA, GUC, GUG, GUU

W

Trp

Triptofan

UGG

Y

Tyr

Tirozină

UAC, UAU

[0075] Compoziţii de anticorpi care cuprind ingrediente terapeutice active suplimentare

[0076] Compoziţiile de guselkumab utilizate în metoda invenţiei pot cuprinde, opţional, în plus, o cantitate eficace din cel puţin un compus sau o proteină selectată dintre cel puţin unul dintre un medicament antiinfecţios, un medicament pentru sistemul cardiovascular (CV), un medicament pentru sistemul nervos central (CNS), un medicament pentru sistemul nervos autonom (ANS), un medicament pentru tractul respirator, un medicament pentru tractul gastrointestinal (GI), un medicament hormonal, un medicament pentru echilibrul fluidelor sau electroliţilor, un medicament hematologic, un antineoplazic, un medicament pentru imunomodulare, un medicament oftalmic, otic sau nazal, un medicament topic, un medicament nutriţional sau altele asemenea. Astfel de medicamente sunt bine-cunoscute în domeniu, inclusiv formulele, indicaţiile, dozarea şi administrarea pentru fiecare medicament prezentat în prezentul document (a se vedea, de exemplu, Nursing 2001 Handbook of Drugs, ediţia 21, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).

[0077] Ca exemplu de medicament care pot fi combinat cu guselkumab pentru metoda prezentei invenţii, medicamentul antiinfecţios poate fi cel puţin unul selectat dintre amebicide sau cel puţin un antiprotozoar, antihelmintice, antifungice, antimalarice, antituberculotice sau cel puţin un antileprotic, aminoglicozide, peniciline, cefalosporine, tetracicline, sulfonamide, fluorochinolone, antivirale, antiinfecţioase macrolide şi diverse antiinfecţioase. Medicamentul hormonal poate fi cel puţin unul selectat dintre corticosteroizi, androgeni sau cel puţin un steroid anabolic, estrogen sau cel puţin un progestativ, gonadotropină, medicament antidiabetic sau cel puţin un glucagon, hormon tiroidian, antagonist al hormonului tiroidian, hormon hipofizar şi medicament asemănător paratiroidei. Cel puţin o cefalosporină poate fi cel puţin una selectată dintre cefaclor, cefadroxil, cefazolin sodiu, cefdinir, clorhidrat de cefepimă, cefiximă, cefmetazol sodiu, cefonicid sodiu, cefoperazonă sodiu, cefotaximă sodiu, cefotetan disodiu, cefoxitin sodiu, cefpodoximă proxetil, cefprozil, ceftazidimă, ceftibuten, ceftizoximă sodiu, ceftriaxonă sodiu, cefuroximă axetil, cefuroximă sodiu, clorhidrat de cefalexină, monohidrat de cefalexină, cefradină şi loracarbef.

[0078] Cel puţin un corticosteroid poate fi cel puţin unul selectat dintre betametazonă, acetat de betametazonă, fosfat de sodiu betametazonă, acetat de cortizon, dexametazonă, acetat de dexametazonă, fosfat de sodiu dexametazonă, acetat de fludrocortizon, hidrocortizon, acetat de hidrocortizon, cipionat de hidrocortizon, fosfat de sodiu hidrocortizon, succinat de sodiu hidrocortizon, metilprednisolon, acetat de metilprednisolon, succinat de sodiu metilprednisolon, prednisolon, acetat de prednisolon, fosfat de sodiu prednisolon, tebutat de prednisolon, prednison, triamcinolon, acetonid de triamcinolon şi diacetat de triamcinolon. Cel puţin un androgen sau steroid anabolizant poate fi cel puţin unul selectat dintre danazol, fluoximesteron, metiltestosteron, nandrolon decanoat, nandrolon fenpropionat, testosteron, cipionat de testosteron, enantat de testosteron, propionat de testosteron şi sistem transdermic cu testosteron.

[0079] Cel puţin un imunosupresor poate fi cel puţin unul selectat dintre azatioprină, basiliximab, ciclosporină, daclizumab, imunoglobină de limfocite, muromonab-CD3, micofenolat mofetil, clorhidrat de micofenolat mofetil, sirolimus şi tacrolimus.

[0080] Cel puţin un antiinfecţios local poate fi cel puţin unul selectat dintre aciclovir, amfotericină B, cremă cu acid azelaic, bacitracină, nitrat de butoconazol, fosfat de clindamicină, clotrimazol, nitrat de econazol, eritromicină, sulfat de gentamicină, ketoconazol, acetat de mafenidină, metronidazol (topic), nitrat de miconazol, mupirocină, clorhidrat de naftifină, sulfat de neomicină, nitrofurazonă, nistatină, sulfadiazină de argint, clorhidrat de terbinafină, terconazol, clorhidrat de tetraciclină, tioconazol şi tolnaftat. Cel puţin un scabicid sau pediculicid poate fi cel puţin unul selectat dintre crotamiton, lindan, permetrin şi piretrină. Cel puţin un corticosteroid topic poate fi cel puţin unul selectat dintre dipropionatul de betametazonă, valeratul de betametazonă, propionatul de clobetasol, desonida, dezoximetazona, dexametazona, fosfatul de sodiu de dexametazonă, diacetatul de diflorazonă, acetonida de fluocinolon, fluocinonid, flurandrenolid, propionatul de fluticazonă, halcionid, hidrocortizon, acetatul de hidrocortizon, butiratul de hidrocortizon, valeratul de hidrocortizon, furoatul de mometazonă şi acetonida de triamcinolonă. (A se vedea, de exemplu, pp. 1098-1136 din Nursing 2001 Drug Handbook.)

[0081] Compoziţiile de guselkumab pot cuprinde în plus cel puţin una din orice cantitate adecvată şi eficace din cel puţin un antagonist TNF (de exemplu, dar fără a se limita la un antagonist chimic sau proteic TNF, anticorp monoclonal sau policlonal TNF sau fragment, un receptor TNF solubil (de exemplu, p55, p70 sau p85) sau fragment, polipeptide de fuziune ale acestora, sau un antagonist TNF micromolecular, de exemplu, proteina de legare TNF I sau II (TBP-1 sau TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept, CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept şi altele asemenea), un antireumatic (de exemplu, metotrexat, auranofin, aurotioglucoză, azatioprină, etanercept, tiomalat de aur sodiu, sulfat de hidroxiclorochină, leflunomidă, sulfasalazină), o imunizare, o imunoglobulină, un imunosupresiv (de exemplu, basiliximab, ciclosporină, daclizumab), o citokină sau un antagonist al citokinelor. Exemple nelimitative de astfel de citokine includ, dar nu se limitează la, oricare dintre IL-1 până la IL-23 şi altele (de exemplu, IL-1, IL-2 etc.). Dozele adecvate sunt bine cunoscute în stadiul tehnicii. A se vedea, de exemplu, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, ediţia a 2-a, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000).

[0082] Compuşii de guselkumab, compoziţiile sau combinaţiile utilizate în metoda prezentei invenţii pot cuprinde în plus cel puţin unul dintre orice auxiliar adecvat, cum ar fi, dar fără a se limita la, diluant, liant, stabilizator, tampoane, săruri, solvenţi lipofili, conservant, adjuvant sau altele asemenea. Sunt preferate auxiliarele acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Exemple nelimitative de astfel de soluţii sterile şi metode de preparare a acestora sunt bine-cunoscute în domeniu, cum ar fi, dar fără a se limita la, Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, ediţia a 18-a, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Pot fi selectaţi de obicei purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic, care sunt adecvaţi pentru modul de administrare, solubilitatea şi/sau stabilitatea, aşa cum este bine cunoscut în stadiul tehnicii sau aşa cum este descris în prezentul document.

[0083] Excipienţii farmaceutici şi aditivii utili în prezenta compoziţie includ, fără a se limita la, proteine, peptide, aminoacizi, lipide şi carbohidraţi (de exemplu, zaharuri, inclusiv monozaharide, di-, tri-, tetra- şi oligozaharide; zaharuri derivatizate, cum ar fi alditoli, acizi aldonici, zaharuri esterificate şi altele similare; şi polizaharide sau polimeri de zahăr), care pot fi prezenţi în mod individual sau în combinaţie, cuprinzând în mod individual sau în combinaţie 1-99,99 % în greutate sau volum. Excipienţii proteici exemplari includ albumina serică, cum ar fi albumina serică umană (HSA), albumina umană recombinantă (rHA), gelatina, cazeina şi altele asemenea. Componentele reprezentative ale aminoacizilor/anticorpilor, care pot funcţiona şi într-o capacitate de tamponare, includ alanină, glicină, arginină, betaină, histidină, acid glutamic, acid aspartic, cisteină, lizină, leucină, izoleucină, valină, metionină, fenilalanină, aspartam şi altele asemenea. Un aminoacid preferat este glicina.

[0084] Excipienţii carbohidraţi adecvaţi pentru utilizare în cadrul invenţiei includ, de exemplu, monozaharide, cum ar fi fructoza, maltoza, galactoza, glucoza, D-manoza, sorboza şi altele asemenea; dizaharide, cum ar fi lactoza, zaharoza, trehaloza, celobioza şi altele similare; polizaharide, cum ar fi rafinoza, melezitoza, maltodextrinele, dextranii, amidonurile şi altele asemenea; şi alditoli, cum ar fi manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), mioinozitol şi altele similare. Excipienţii carbohidraţi preferaţi pentru utilizare în prezenta invenţie sunt manitol, trehaloză şi rafinoză.

[0085] Compoziţiile de guselkumab pot include, de asemenea, o soluţie-tampon sau un agent de reglare a pH-ului; De obicei, soluţia-tampon este o sare preparată dintr-un acid organic sau o bază organică. Soluţiile-tampon reprezentative includ săruri de acizi organici, cum ar fi sărurile acidului citric, acidului ascorbic, acidului gluconic, acidului carbonic, acidului tartric, acidului succinic, acidului acetic sau acidului ftalic; Tris, clorhidrat de trometamină sau soluţii-tampon de fosfat. Soluţiile-tampon preferate pentru utilizare în compoziţiile prezente sunt sărurile de acid organic, cum ar fi citratul.

[0086] În plus, compoziţiile de guselkumab pot include excipienţi/aditivi polimerici, cum ar fi polivinilpirolidone, ficolls (un zahăr polimeric), dextraţi (de exemplu, ciclodextrine, cum ar fi 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină), polietilen glicoli, agenţi de aromatizare, agenţi antimicrobieni, îndulcitori, antioxidanţi, agenţi antistatici, agenţi tensioactivi (de exemplu, polisorbaţi, cum ar fi „TWEEN 20» şi „TWEEN 80»), lipide (de exemplu fosfolipide, acizi graşi), steroizi (de exemplu, colesterol) şi agenţi de chelare (de exemplu, EDTA).

[0087] Aceşti excipienţi farmaceutici cunoscuţi şi/sau aditivi suplimentari cunoscuţi adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile de guselkumab sunt cunoscuţi în domeniu, de exemplu, aşa cum sunt enumeraţi în „Remington: The Science & Practice of Pharmacy», ediţia a 19-a, Williams & Williams, (1995) şi în „Physician's Desk Reference», ediţia a 52-a, Medical Economics, Montvale, NJ (1998). Materialele purtătoare sau excipiente preferate sunt carbohidraţii (de exemplu, zaharide şi alditoli) şi soluţiile-tampon (de exemplu, citrat) sau agenţii polimerici. O moleculă purtătoare exemplificativă este mucopolizaharida, acidul hialuronic, care poate fi utilă pentru administrarea intraarticulară.

[0088] Formule

[0089] După cum s-a menţionat mai sus, invenţia cuprinde formule stabile, care cuprind, preferabil, o soluţie-tampon fosfat cu soluţie salină sau o sare aleasă, precum şi soluţii conservate şi formule care conţin un conservant, precum şi formule conservate pentru utilizări multiple, adecvate pentru uz farmaceutic sau veterinar, cuprinzând guselkumab într-o formulă acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Formulele conservate conţin cel puţin un conservant cunoscut sau selectat opţional din grupa care constă din cel puţin un fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcool benzilic, nitrit fenilmercuric, fenoxietanol, formaldehidă, clorobutanol, clorură de magneziu (de exemplu, hexahidrat), alchilparaben (metil, etil, propil, butil şi altele asemenea), clorură de benzalconiu, clorură de benzetoniu, dehidroacetat de sodiu şi timerosal sau amestecuri ale acestora într-un diluant apos. Orice concentraţie sau amestec adecvat poate fi utilizat, aşa cum este cunoscut în domeniu, cum ar fi 0,001-5 %, sau orice interval sau valoare din acest interval, cum ar fi, dar fără a se limita la 0,001, 0,003, 0,005, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,05, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,3, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 sau orice interval sau valoare din acest interval. Exemple nelimitative includ, fără conservant, 0,1-2 % m-cresol (de exemplu, 0,2, 0,3). 0,4, 0,5, 0,9, 1,0 %), 0,1-3 % alcool benzilic (de exemplu, 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5 %), 0,001-0,5 % timerosal (de exemplu, 0,005, 0,01), 0,001-2,0 % fenol (de exemplu, 0,05, 0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0 %), 0,0005-1,0 % alchilparaben(i) (de exemplu, 0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005, 0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0 %) şi altele asemenea.

[0090] După cum s-a menţionat mai sus, metoda invenţiei utilizează un articol de fabricaţie, care cuprinde material de ambalare şi cel puţin un flacon care conţine o soluţie de guselkumab cu soluţiile-tampon şi/sau conservanţii prescrişi, opţional într-un diluant apos, în care materialul de ambalare respectiv cuprinde o etichetă care indică faptul că o astfel de soluţie poate fi păstrată pe o perioadă de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 de ore sau mai mult. Invenţia utilizează în plus un articol de fabricaţie, care cuprinde material de ambalare, un prim flacon care cuprinde anticorp guselkumab liofilizat şi un al doilea flacon care cuprinde un diluant apos de soluţie-tampon sau conservant prescris, în care materialul de ambalare cuprinde o etichetă care oferă instrucţiuni pacientului să reconstituie guselkumab în diluantul apos pentru a forma o soluţie care poate fi păstrată pe o perioadă de douăzeci şi patru de ore sau mai mult.

[0091] Guselkumab utilizat în conformitate cu prezenta invenţie poate fi produs prin mijloace recombinante, inclusiv din preparate celulare de mamifere sau preparate transgenice, sau poate fi purificat din alte surse biologice, aşa cum este descris în prezentul document sau aşa cum este cunoscut în domeniu.

[0092] Domeniul guselkumab include cantităţile care, la reconstituire, dacă este într-un sistem umed/uscat, generează concentraţii de la aproximativ 1,0 µg/ml la aproximativ 1000 mg/ml, deşi concentraţii mai mici sau mai mari sunt posibile şi depind de vehiculul de administrare prevăzut, de exemplu, formulele de soluţie vor diferi de plasturele transdermic, metodele pulmonare, transmucozale sau cele osmotice sau cu micropompă.

[0093] Preferabil, diluantul apos conţine opţional în plus un conservant acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Conservanţii preferaţi îi includ pe cei selectaţi din grupa care constă din fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcool benzilic, alchilparaben (metil, etil, propil, butil şi altele asemenea), clorură de benzalconiu, clorură de benzetoniu, dehidroacetat de sodiu şi timerosal sau amestecuri ale acestora. Concentraţia de conservant utilizată în formulă este o concentraţie suficientă pentru a produce un efect antimicrobian. Aceste concentraţii depind de conservantul selectat şi pot fi determinate cu uşurinţă de către un specialist în domeniu.

[0094] Alţi excipienţi, de exemplu, agenţi de izotonicitate, soluţii-tampon, antioxidanţi şi agenţi de îmbunătăţire a conservării, pot fi adăugaţi opţional şi preferabil la diluant. Un agent de izotonicitate, cum ar fi glicerina, este utilizat de regulă la concentraţii cunoscute. Este preferabil ca o soluţie-tampon tolerată din punct de vedere fiziologic să fie adăugată pentru a oferi un control îmbunătăţit al pH-ului. Formulele pot acoperi o gamă largă de pH-uri, cum ar fi de la aproximativ pH 4 la aproximativ pH 10, intervale preferate de la aproximativ pH 5 la aproximativ pH 9 şi un interval cel mai preferat de la aproximativ 6,0 la aproximativ 8,0. Preferabil, formulele prezentei invenţii au un pH cuprins între aproximativ 6,8 şi aproximativ 7,8. Soluţiile-tampon preferate includ soluţiile-tampon de fosfat, cel mai preferabil fosfatul de sodiu, în special soluţia salină tamponată cu fosfat (PBS).

[0095] Alţi aditivi, cum ar fi solubilizatori acceptabili din punct de vedere farmaceutic, precum Tween 20 (polioxietilenă (20) sorbitan monolaurat), Tween 40 (polioxietilenă (20) sorbitan monopalmitat), Tween 80 (polioxietilenă (20) sorbitan monooleat), Pluronic F68 (copolimeri bloc de polioxietilenă polioxipropilenă) şi PEG (polietilenglicol) sau tensioactivi neionici, cum ar fi polisorbat 20 sau 80 sau poloxamer 184 sau 188, polili Pluronic®, alţi copolimeri bloc şi chelatori, cum ar fi EDTA şi EGTA, pot fi adăugaţi opţional la formule sau compoziţii pentru a reduce agregarea. Aceşti aditivi sunt deosebit de utili dacă se foloseşte o pompă sau un recipient din plastic pentru administrarea formulei. Prezenţa unui agent tensioactiv de suprafaţă acceptabil din punct de vedere farmaceutic atenuează tendinţa proteinei de a se agrega.

[0096] Formulele pot fi preparate printr-un proces care cuprinde amestecarea guselkumab şi a unui conservant selectat din grupa care constă din fenol, m-crezol, p-crezol, o-crezol, clorocrezol, alcool benzilic, alchilparaben (metil, etil, propil, butil şi altele asemenea), clorură de benzalconiu, clorură de benzetoniu, dehidroacetat de sodiu şi timerosal sau amestecuri ale acestora într-un diluant apos. Amestecarea guselkumab şi a conservantului într-un diluant apos este realizată folosind proceduri convenţionale de dizolvare şi amestecare. Pentru a pregăti o formulă adecvată, de exemplu, o cantitate măsurată de guselkumab în soluţie tamponată este combinată cu conservantul dorit într-o soluţie tamponată, în cantităţi suficiente pentru a asigura proteina şi conservantul la concentraţiile dorite. Variaţiile acestui proces ar fi recunoscute de către o persoană de nivel mediu de calificare în domeniu. De exemplu, ordinea în care sunt adăugate componentele, dacă sunt utilizaţi aditivi suplimentari, temperatura şi pH-ul la care este preparată formula sunt toţi factori care pot fi optimizaţi pentru concentraţia şi mijloacele de administrare utilizate.

[0097] Formulele pot fi administrate pacienţilor sub formă de soluţii limpezi sau sub formă de flacoane duale cuprinzând un flacon de guselkumab liofilizat care este reconstituit cu un al doilea flacon ce conţine apă, un conservant şi/sau excipienţi, preferabil o soluţie-tampon de fosfat şi/sau soluţie salină şi o sare aleasă, într-un diluant apos. Fie un flacon cu o singură soluţie, fie un flacon dublu care necesită reconstituire poate fi reutilizat de mai multe ori şi poate fi suficient pentru unul sau mai multe cicluri de tratament al pacientului, oferind astfel un regim de tratament mai convenabil decât cel disponibil în prezent.

[0098] Prezentele articole de fabricaţie sunt utile pentru administrare pe o perioadă cuprinsă între imediat şi douăzeci şi patru de ore sau mai mare. Prin urmare, articolele de fabricaţie prezente oferă avantaje semnificative pacientului. Formulele conform invenţiei pot fi opţional depozitate în condiţii de siguranţă la temperaturi cuprinse între aproximativ 2 °C şi aproximativ 40 °C şi menţin activitatea biologică a proteinei în perioade de timp îndelungate, permiţând astfel o etichetă a ambalajului care indică faptul că soluţia poate fi păstrată şi/sau utilizată pe o perioadă de 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 sau 96 de ore sau mai mult. Dacă este utilizat diluant conservat, o astfel de etichetă poate include utilizarea până la 1-12 luni, o jumătate, un an şi jumătate şi/sau doi ani.

[0099] Soluţiile de guselkumab pot fi preparate printr-un proces care cuprinde amestecarea a cel puţin unui anticorp într-un diluant apos. Amestecarea este realizată utilizând proceduri convenţionale de dizolvare şi amestecare. Pentru a prepara un diluant adecvat, de exemplu, o cantitate măsurată de cel puţin un anticorp în apă sau soluţie-tampon este combinată în cantităţi suficiente pentru a se obţine proteina şi, opţional, un conservant sau o soluţie-tampon la concentraţiile dorite. Variaţiile acestui proces ar fi recunoscute de către o persoană de nivel mediu de calificare în domeniu. De exemplu, ordinea în care sunt adăugate componentele, dacă sunt utilizaţi aditivi suplimentari, temperatura şi pH-ul la care este preparată formula sunt toţi factori care pot fi optimizaţi pentru concentraţia şi mijloacele de administrare utilizate.

[0100] Produsele pot fi administrate pacienţilor sub formă de soluţii limpezi sau sub formă de flacoane duale cuprinzând un flacon cu guselkumab liofilizat, care este reconstituit cu un al doilea flacon ce conţine diluantul apos. Fie un flacon cu o singură soluţie, fie un flacon dublu care trebuie reconstituit poate fi reutilizat de mai multe ori şi poate fi suficient pentru unul sau mai multe cicluri de tratament al pacientului, oferind astfel un regim de tratament mai convenabil decât cele disponibile în prezent.

[0101] Produsele pot fi administrate indirect pacienţilor prin furnizarea către farmacii, clinici sau alte astfel de instituţii şi facilităţi, sub formă de soluţii clare sau flacoane duale care cuprinde un flacon de liofilizat cu guselkumab, care este reconstituit cu un al doilea flacon ce conţine diluantul apos. Soluţia limpede, în acest caz, poate avea un volum de până la un litru sau chiar mai mare, oferind un rezervor mare din care porţiuni mai mici din cel puţin o soluţie de anticorp pot fi prelevate o dată sau de mai multe ori pentru a fi transferate în flacoane mai mici şi oferite de farmacie sau clinică clienţilor şi/sau pacienţilor acestora.

[0102] Dispozitivele recunoscute care cuprind sisteme cu un singur flacon includ dispozitive pen-injector pentru administrarea unei soluţii, cum ar fi BD Pen, BD Autojector®, Humaject®, NovoPen®, B-D®Pen, AutoPen® şi OptiPen®, GenotropinPen®, Genotronorm Pen®, Humatro Pen®, Reco-Pen®, Roferon Pen®, Biojector®, Iject®, J-tip Needle-Free Injector®, Intraject®, Medi-Ject®, Smartject®, de exemplu, fabricate sau dezvoltate de Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Elveţia, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, Marea Britanie, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www.mediject.com) şi dispozitive similare adecvate. Dispozitivele recunoscute care cuprind un sistem cu flacon dublu includ acele sisteme pen-injector pentru reconstituirea unui medicament liofilizat într-un cartuş pentru administrarea soluţiei reconstituite, cum ar fi HumatroPen®. Exemple de alte dispozitive adecvate includ seringi preumplute, autoinjectoare, injectoare fără ac şi seturi de perfuzie IV fără ac.

[0103] Produsele pot include material de ambalare. Materialul de ambalare oferă, pe lângă informaţiile solicitate de agenţiile de reglementare, condiţiile în care poate fi utilizat produsul. Materialul de ambalare oferă instrucţiuni pacientului, după caz, să reconstituie guselkumab în diluantul apos pentru a forma o soluţie şi să utilizeze soluţia pe o perioadă de 2-24 ore sau mai mult pentru produsul cu două flacoane, umed/uscat. Pentru flaconul unic, produsul soluţie, seringa preumplută sau autoinjector, eticheta indică faptul că o astfel de soluţie poate fi utilizată într-o perioadă de 2-24 ore sau mai mult. Produsele sunt utile pentru utilizare în produse farmaceutice umane.

[0104] Formulele utilizate în metoda prezentei invenţii pot fi preparate printr-un proces care cuprinde amestecarea guselkumab şi a unei soluţii-tampon selectate, preferabil o soluţie-tampon de fosfat care conţine soluţie salină sau o sare aleasă. Amestecarea guselkumab şi a soluţiei-tampon într-un diluant apos este realizată folosind proceduri convenţionale de dizolvare şi amestecare. Pentru a prepara o formulă adecvată, de exemplu, o cantitate măsurată de cel puţin un anticorp în apă sau soluţie-tampon este combinată cu agentul de tamponare dorit în apă, în cantităţi suficiente pentru a se obţine proteina şi agentul de tamponare la concentraţiile dorite. Variaţiile acestui proces ar fi recunoscute de către o persoană de nivel mediu de calificare în domeniu. De exemplu, ordinea în care sunt adăugate componentele, dacă sunt utilizaţi aditivi suplimentari, temperatura şi pH-ul la care este preparată formula sunt toţi factori care pot fi optimizaţi pentru concentraţia şi mijloacele de administrare utilizate.

[0105] Metodele dezvăluite oferă compoziţii farmaceutice care cuprind diverse formule utile şi acceptabile pentru administrare la un pacient uman sau animal. Astfel de compoziţii farmaceutice sunt preparate folosind apă la „stare standard» ca diluant şi metode de rutină bine-cunoscute de către persoanele cu calificare obişnuită în domeniu. De exemplu, mai întâi pot fi obţinute componente de tamponare, cum ar fi histidina şi hidratul de monoclorhidrat de histidină, urmate de adăugarea unui volum adecvat, nefinal, de diluant de apă, zaharoză şi polisorbat 80 la „starea standard». Apoi poate fi adăugat un anticorp izolat. În cele din urmă, volumul compoziţiei farmaceutice este ajustat la volumul final dorit în condiţii de „stare standard», utilizând apa ca diluant. Specialiştii în domeniu vor recunoaşte o serie de alte metode adecvate pentru prepararea compoziţiilor farmaceutice.

[0106] Compoziţiile farmaceutice pot fi soluţii sau suspensii apoase care cuprind masa indicată a fiecărui constituent pe unitatea de volum de apă sau care au un pH indicat la „starea standard». Aşa cum este utilizat în prezentul document, termenul „stare standard» înseamnă o temperatură de 25 °C +/- 2 °C şi o presiune de 1 atmosferă. Termenul „stare standard» nu este utilizat în domeniu pentru a se referi la un singur set de temperaturi sau presiuni recunoscut în domeniu, ci este, în schimb, o stare de referinţă care specifică temperaturile şi presiunea care urmează să fie utilizate pentru a descrie o soluţie sau o suspensie cu o compoziţie specifică în condiţiile de referinţă ale „stării standard». Acest lucru se datorează faptului că volumul unei soluţii este, în parte, o funcţie de temperatură şi presiune. Specialiştii în domeniu vor recunoaşte că unele compoziţii farmaceutice echivalente cu cele dezvăluite în prezentul document pot fi produse la alte temperaturi şi alte presiuni. Dacă echivalenţa unor astfel de compoziţii farmaceutice cu cele dezvăluite în prezentul document trebuie determinată în condiţiile „stării standard» definite mai sus (de exemplu, 25 °C +/- 2 °C şi o presiune de 1 atmosferă).

[0107] Este important de menţionat faptul că astfel de compoziţii farmaceutice pot conţine mase de componente „aproximativ» o anumită valoare (de exemplu, „aproximativ 0,53 mg L-histidină») per unitate de volum a compoziţiei farmaceutice sau pot avea valori ale pH-ului de aproximativ o anumită valoare. O masă componentă prezentă într-o compoziţie farmaceutică sau o valoare a pH-ului este „aproximativ» o valoare numerică dată dacă anticorpul izolat prezent în compoziţia farmaceutică este capabil să lege o catenă peptidică în timp ce anticorpul izolat este prezent în compoziţia farmaceutică sau după ce anticorpul izolat a fost îndepărtat din compoziţia farmaceutică (de exemplu, prin diluare). Altfel spus, o valoare, cum ar fi o valoare a masei componente sau o valoare a pH-ului, este „aproximativ» o valoare numerică dată atunci când activitatea de legare a anticorpului izolat este menţinută şi detectabilă după ce anticorpul izolat este plasat în compoziţia farmaceutică.

[0108] Într-un exemplu de realizare, anticorpul pentru utilizare într-o metodă definită în revendicarea 1 este administrat într-o compoziţie farmaceutică, în care concentraţia de guselkumab este de la aproximativ 77 la aproximativ 104 mg per ml de compoziţie farmaceutică. Într-un alt exemplu de realizare, anticorpul pentru utilizare într-o metodă astfel cum este definită în revendicarea 1 este administrat într-o compoziţie farmaceutică în care pH-ul este de la aproximativ 5,5 până la aproximativ 6,5.

[0109] Formulele stabile sau conservate pot fi furnizate pacienţilor sub formă de soluţii limpezi sau sub formă de flacoane duale cuprinzând un flacon cu guselkumab liofilizat care este reconstituit cu un al doilea flacon ce conţine un conservant sau o soluţie-tampon şi excipienţi într-un diluant apos. Fie un flacon cu o singură soluţie, fie un flacon dublu care trebuie reconstituit poate fi reutilizat de mai multe ori şi poate fi suficient pentru unul sau mai multe cicluri de tratament al pacientului, oferind astfel un regim de tratament mai convenabil decât cele disponibile în prezent.

[0110] Alte formule sau metode de stabilizare a guselkumab pot avea ca rezultat altceva decât o soluţie clară sau o pulbere liofilizată care conţine anticorpul. Printre soluţiile neclare se numără formule care cuprind suspensii de particule, aceste particule fiind o compoziţie ce conţine guselkumab într-o structură de dimensiune variabilă şi cunoscută sub diverse denumiri, precum microsferă, microparticulă, nanoparticulă, nanosferă sau lipozom. Astfel de formulări relativ omogene, în esenţă sferice, de particule care conţin un agent activ pot fi formate prin contactarea unei faze apoase care conţine agentul activ şi un polimer şi a unei faze neapoase, urmată de evaporarea fazei neapoase pentru a determina coalescenţa particulelor din faza apoasă, aşa cum este descris în brevetul SUA 4,589,330. Microparticulele poroase pot fi preparate utilizând o primă fază care conţine agent activ şi un polimer dispersat într-un solvent continuu şi îndepărtând solventul respectiv din suspensie prin liofilizare sau diluare-extracţie-precipitare, aşa cum este descris în brevetul SUA 4,818,542. Polimerii preferaţi pentru astfel de preparate sunt copolimerii naturali sau sintetici sau polimerii selectaţi din grupa formată din gelatină, agar, amidon, arabinogalactan, albumină, colagen, acid poliglicolic, acid polilactic, glicolidă-L(-) lactidă, poli(episilon-caprolactonă), poli(epsilon-caprolactonă-CO-acid lactic), poli(epsilon-caprolactonă-CO-acid glicolic), poli(B-acid hidroxibutiric), polietilenoxid, polietilenă, poli(alchil-2-cianoacrilat), poli(hidroxietil metacrilat), poliamide, poli(aminoacizi), poli(2-hidroxietil DL-aspartamidă), poli(uree de ester), poli(L-fenilalanină/etilenglicol/1,6-diizocianatohexan) şi poli(metil metacrilat). Polimerii preferaţi în mod deosebit sunt poliesterii, cum ar fi acidul poliglicolic, acidul polilactic, glicolid-lactidă L(-), poli(epsilon-caprolactonă), poli(epsilon-caprolactonă-CO-acid lactic) şi poli(epsilon-caprolactonă-CO-acid glicolic). Solvenţii utili pentru dizolvarea polimerului şi/sau a activului includ: apă, hexafluoroizopropanol, clorură de metilen, tetrahidrofuran, hexan, benzen sau hexafluoroacetonă sesquihidrat. Procesul de dispersare a fazei care conţine substanţa activă cu o a doua fază poate include forţarea sub presiune a primei faze menţionate printr-un orificiu dintr-o duză pentru a influenţa formarea picăturilor.

[0111] Formulele sub formă de pulbere uscată pot rezulta din procese altele decât liofilizarea, cum ar fi uscarea prin pulverizare sau extracţia cu solvent prin evaporare sau prin precipitarea unei compoziţii cristaline, urmată de una sau mai multe etape de îndepărtare a solventului apos sau neapos. Prepararea unui preparat de anticorpi uscat prin pulverizare este descrisă în brevetul SUA 6,019,968. Compoziţiile de pulbere uscată pe bază de anticorpi pot fi produse prin uscarea prin pulverizarea soluţiilor sau suspensiilor de anticorp şi, opţional, excipienţi, într-un solvent, în condiţii care să asigure obţinerea unei pulberi uscate respirabile. Solvenţii pot include compuşi polari, cum ar fi apa şi etanolul, care pot fi uscaţi cu uşurinţă. Stabilitatea anticorpilor poate fi îmbunătăţită prin efectuarea procedurilor de uscare prin pulverizare în absenţa oxigenului, cum ar fi sub o atmosferă de azot sau prin utilizarea azotului ca gaz de uscare. O altă formulă relativ uscată este o dispersie a mai multor microstructuri perforate dispersate într-un mediu de suspensie care cuprinde în mod obişnuit un propulsor hidrofluoroalcan, aşa cum este prezentat în WO 9916419. Dispersiile stabilizate pot fi administrate la nivelul plămânului unui pacient folosind un inhalator cu doză măsurată. Echipamentele utile în fabricarea comercială a medicamentelor uscate prin pulverizare sunt fabricate de Buchi Ltd. sau Niro Corp.

[0112] Aplicare terapeutică

[0113] Invenţia prezintă un anticorp împotriva IL-23 pentru utilizare într-o metodă de tratare a bolii Crohn la un pacient, unde anticorpul este guselkumab;

[0114] în care metoda cuprinde administrarea anticorpului într-o doză intravenoasă iniţială, o doză intravenoasă la 4 săptămâni după tratamentul iniţial, o doză intravenoasă la 8 săptămâni după tratamentul iniţial şi o doză subcutanată la fiecare 8 săptămâni după doza de la 8 săptămâni;

[0115] şi în care doza intravenoasă este de 200 mg, iar doza subcutanată este de 100 mg la fiecare 8 săptămâni.

[0116] O astfel de metodă poate cuprinde opţional, suplimentar, co-administrarea sau terapia combinată pentru tratarea unor astfel de boli sau tulburări, în care administrarea guselkumab mai cuprinde administrarea, înainte, concomitent şi/sau după, a cel puţin unui compus selectat dintre cel puţin un antagonist TNF (de exemplu, dar fără a se limita la, un antagonist chimic sau proteic TNF, anticorp monoclonal sau policlonal TNF sau fragment, un receptor TNF solubil (de exemplu, p55, p70 sau p85) sau fragment, polipeptide de fuziune ale acestora, sau un antagonist TNF de tip micromoleculă, de exemplu, proteina de legare TNF I sau II (TBP-1 sau TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept (Enbrel™), adalimumab (Humira™), CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept şi altele asemenea), un antireumatic (de exemplu, metotrexat, auranofină, aurotioglucoză, azatioprină, tiomalat de sodiu auriu, sulfat de hidroxiclorochină, leflunomidă, sulfasalazină), un relaxant muscular, un narcotic, un medicament antiinflamator nesteroidian (NSAID), un analgezic, un anestezic, un sedativ, un anestezic local, un blocant neuromuscular, un antimicrobian (de exemplu, aminoglicozid, un antifungic, un antiparazitar, un antiviral, un carbapenem, cefalosporină, un fluorochinolon, o macrolidă, o penicilină, o sulfonamidă, o tetraciclină, alt antimicrobian), un antipsoriazic, un corticosteroid, un steroid anabolic, un agent asociat diabetului, un mineral, un agent nutriţional, un agent tiroidian, o vitamină, un hormon asociat calciului, un antidiareic, un antitusiv, un antiemetic, un antiulcer, un laxativ, un anticoagulant, o eritropoietină (de exemplu, epoetin alfa), un filgrastim (de exemplu, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSF, Leukine), o imunizare, o imunoglobulină, un imunosupresor (de exemplu, basiliximab, ciclosporină, daclizumab), un hormon de creştere, un medicament de substituţie hormonală, un modulator al receptorului de estrogen, un midriatic, un cicloplegic, un agent alchilant, un antimetabolit, un inhibitor mitotic, un agent radiofarmaceutic, un antidepresiv, un agent antimaniacal, un agent antipsihotic, un agent anxiolitic, un agent hipnotic, un agent simpatomimetic, un agent stimulant, donepezil, tacrină, un medicament pentru astm, un beta-agonist, un steroid inhalator, un inhibitor de leucotriene, o metilxantină, o cromolină, o epinefrină sau analog, dornază alfa (Pulmozyme), o citokină sau un antagonist de citokină. Dozele adecvate sunt bine cunoscute în stadiul tehnicii. A se vedea, de exemplu, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, ediţia a 2-a, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, ediţia 21, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ.

[0117] După ce invenţia a fost descrisă în general, aceasta va fi mai uşor de înţeles prin referire la următoarele Exemple, care sunt furnizate cu titlu ilustrativ şi nu sunt destinate a fi limitative. Detalii suplimentare ale invenţiei sunt ilustrate prin următoarele exemple ne-limitative.

[0118] Exemplul 1

[0119] Dovezi preclinice care implică IL-23 ca ţintă în boala Crohn

[0120] Studiile pe modele genetice şi animale au explorat contribuţia IL-12 şi IL-23 în determinarea fiziopatologiei bolii Crohn. Rezultatele indică faptul că IL-23 joacă un rol predominant în boala inflamatorie intestinală (IBD), iar dovezile emergente sugerează că blocarea doar a IL-23 poate fi o strategie mai eficientă decât blocarea atât a IL-12, cât şi a IL-23.

[0121] Observaţiile iniţiale din datele genetice şi din modelele animale sugerează că boala Crohn este mediată de IL-12 şi/sau IL-23, potenţial prin căile Th1 şi, respectiv, Th17 pe care le induc. Cu toate acestea, tot mai multe dovezi sugerează un rol predominant al IL-23 în boala Crohn. Studiile de asociere la nivelul întregului genom au identificat polimorfisme în gena IL-23R care sunt asociate cu boala Crohn. Rolul IL-23 în inducerea inflamaţiei intestinale a fost demonstrat în mai multe modele de şoarece. Şoarecii trataţi cu anticorpi anti-IL-23 au prezentat inflamaţie atenuată, iar şoarecii cu o ştergere genetică a subunităţii p19 a IL-23 sunt protejaţi în mai multe modele de inflamaţie intestinală.

[0122] Dovezi clinice care stabilesc dovada conceptului pentru ţintirea IL-23 în boala Crohn

[0123] Rolul terapeutic potenţial al IL-23 în boala Crohn a fost stabilit pentru prima dată prin studii clinice ale antagoniştilor IL-12/23p40 (briakinumab şi ustekinumab). Ustekinumab (STELARA)® a fost aprobat recent pentru tratarea bolii Crohn cu activitate de la moderată până la gravă. În timp ce aceste programe au demonstrat că blocarea atât a IL-12, cât şi a IL-23 este eficientă în tratarea bolii Crohn, nu au putut stabili contribuţiile relative ale celor 2 citokine.

[0124] Studii mai recente privind 2 antagonişti anti-IL-23, risankizumab (anterior BI-655066) şi brazikumab (anterior MEDI2070, AMG 139), au raportat rezultate din faza 2 care demonstrează eficacitatea blocării IL-23 la participanţii cu boală Crohn activă de la moderată până la gravă. Magnitudinea eficacităţii observate în fiecare dintre aceste studii sugerează potenţialul pentru o eficacitate îmbunătăţită comparativ cu ustekinumab (anti-IL-12/23), recunoscând limitările comparaţiilor între studii, precum şi dimensiunea relativ mică a studiilor de fază 2 pentru IL-23.

[0125] Experienţa clinică cu terapia ţintită pe IL-12/23 (ustekinumab) în boala Crohn

[0126] Programul de fază 3 cu ustekinumab în boala Crohn a inclus două studii de 8 săptămâni care au evaluat eficacitatea şi siguranţa inducerii intravenoase (IV) cu ustekinumab şi un studiu de întreţinere care a evaluat eficacitatea şi siguranţa menţinerii subcutanate (SC) cu ustekinumab, pentru o durată totală de 52 de săptămâni de tratament. Ustekinumab a fost evaluat în întregul spectru de pacienţi eligibili pentru terapie biologică cu boala Crohn, respectiv cei care au eşuat la terapia convenţională şi cei care au eşuat la terapia biologică. După o singură doză de inducţie IV de ustekinumab ~6 mg/kg la săptămâna 0, aproximativ 21 % şi, respectiv, 40 % dintre participanţii cu eşec BIO şi, respectiv, CON (faţă de aproximativ 7 % şi, respectiv, 20 % dintre participanţii trataţi cu placebo) au atins remisiunea clinică la săptămâna 8 (evaluată prin Indicele Activităţii Bolii Crohn [CDAI]). Dintre participanţii care au răspuns la inducţia cu ustekinumab IV şi au fost rerandomizaţi pentru a primi ustekinumab SC de întreţinere 90 mg la fiecare 8 săptămâni (q8w) sau 90 mg la fiecare 12 săptămâni (q12w), aproximativ 53 % şi 49 % dintre participanţi au fost în remisiune clinică în săptămâna 52, comparativ cu 36 % dintre participanţii care au primit întreţinere cu placebo.

[0127] Experienţa clinică cu terapia ţintită împotriva IL-23 în boala Crohn

[0128] Studii recente de fază 2 ale 2 mAb IL-23, risankizumab şi brazikumab, au demonstrat eficacitatea acestora în îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor clinice, reducerea biomarkerilor inflamatori şi îmbunătăţirea constatărilor endoscopice la participanţi, în principal cu boală Crohn refractară la agenţi biologici.

[0129] Comparaţiile între studii ale ratelor de remisiune clinică cu blocanţii IL-23 sugerează potenţialul pentru o eficacitate îmbunătăţită comparativ cu ustekinumab. Este de remarcat faptul că dozele de inducţie utilizate în studiile atât pentru risankizumab (200 şi 600 mg IV la Săptămânile 0, 4, 8), cât şi pentru brazikumab (700 mg IV la Săptămânile 0, 4) au fost considerabil mai mari decât dozarea aprobată de ustekinumab (~6 mg/kg IV la Săptămâna 0). O meta-analiză încrucişată a compuşilor sugerează că dozajul de risankizumab, în special, poate fi la capătul superior al curbei doză-răspuns.

[0130] În plus, studiul de fază 2 cu risankizumab a sugerat, de asemenea, potenţialul ca ratele de răspuns să nu fie atinse la maximum decât după 6 luni de tratament. Cu doze de 600 mg IV la fiecare 4 săptămâni (q4w) timp de până la 6 luni, au fost observate rate de remisiune clinică de aproximativ 50 % la toţi pacienţii trataţi, substanţial mai mari decât ratele de remisiune raportate anterior pentru alţi agenţi, inclusiv ustekinumab, în populaţii de studiu similare la momente de urmărire similare. Dintre participanţii care au fost în remisiune la 6 luni şi care au continuat tratamentul de întreţinere cu risankizumab (180 mg SC q8w), aproximativ 70 % au fost în remisiune la 1 an.

[0131] Raţionamentul general pentru guselkumab în boala Crohn

[0132] Pe scurt, dovezile genetice şi preclinice colective implică rolul proeminent al ţintirii selective a IL-23 în modularea fiziopatologiei de bază a IBD. Experienţa clinică disponibilă a 2 antagonişti IL-23 şi dovezile stabilite de la un antagonist IL-12/23 aprobat (ustekinumab) au demonstrat dovada mecanismului şi, respectiv, dovada conceptului pentru ţintirea IL-23 în tratamentul bolii Crohn. Împreună, dovezile disponibile oferă sprijin pentru investigarea guselkumab în tratamentul bolii Crohn.

[0133] Criteriul de evaluare principal

[0134] Criteriul de evaluare principal este remisiunea clinică la săptămâna 12 (definită ca scor CDAI <150). Pentru acest criteriu final, vor fi făcute comparaţii ale fiecărui grup cu guselkumab cu placebo.

[0135] Criterii de evaluare secundare majore

[0136] Criteriile de evaluare secundare majore sunt descrise mai jos.

•

Remisiune clinică la săptămâna 48 (definită ca CDAI < 150)

•

Remisiune clinică durabilă la săptămâna 48 (definită ca CDAI<150 pentru ≥80 % din toate vizitele dintre săptămâna 12 şi săptămâna 48 [adică cel puţin 8 din 10 vizite], care trebuie să includă săptămâna 48)

•

Remisiune clinică fără corticosteroizi la săptămâna 48 (definită ca scor CDAI <150 la săptămâna 48 şi fără administrare de corticosteroizi la săptămâna 48)

•

Remisiunea PRO-2 la săptămâna 12 (definită ca un scor mediu zilnic AP la sau sub 1 ŞI un scor mediu zilnic SF la sau sub 3, adică AP≤1 şi SF≤3)

•

Remisiune PRO-2 la săptămâna 48

•

Răspuns endoscopic la săptămâna 12 (definit ca o îmbunătăţire de cel puţin 50 % faţă de momentul de referinţă a scorului SES-CD sau scor SES-CD ≤2)

•

Răspuns endoscopic la săptămâna 48

•

Răspunsul la oboseală la săptămâna 12 (pe baza PROMIS Fatigue Short Form 7a; urmează să fie definit în SAP)

[0138] Criteriile finale pe termen scurt din săptămâna 12 se vor baza pe comparaţiile fiecărui grup cu guselkumab cu grupul placebo, iar criteriile finale pe termen lung din săptămâna 48 se vor baza pe comparaţiile fiecărui grup cu guselkumab cu grupul ustekinumab.

[0139] Dintr-o perspectivă non-clinică, riscul pentru pacienţii cu boala Crohn este considerat scăzut atunci când guselkumab este administrat IV o dată la 4 săptămâni la doze de până la 1200 mg (aproximativ 16 mg/kg la om), urmat de dozele de întreţinere propuse de până la 200 mg SC q4w, pe baza faptului că nu au fost observate constatări adverse la maimuţele cynomolgus după 5 săptămâni de administrare IV subcronică o dată pe săptămână la 50 mg/kg şi 24 de săptămâni de administrare SC cronică o dată pe săptămână. După cum s-a rezumat mai sus, datele reale de expunere (aria de sub curba concentraţiei serice în funcţie de timp [AUC]) obţinute la maimuţe, în raport cu AUC pentru intervalul de dozare de inducţie clinică IV prevăzut pentru săptămânile 8 până la 12 sau cu AUC pentru intervalul de întreţinere SC în stare de echilibru (ambele normalizate la dozare săptămânală pentru a fi comparate cu intervalul de dozare la maimuţă), oferă marje ample de expunere pentru dozele clinice propuse. Acest lucru este susţinut în continuare de faptul că guselkumab este un bioterapeutic în stadiu avansat, cu un profil bun de siguranţă clinică la participanţii cu psoriazis în plăci, cu date generate în principal la 100 mg SC, dar şi la doze de până la 300 mg SC şi 10 mg/kg IV la un număr limitat de pacienţi cu psoriazis în plăci şi, respectiv, la voluntari sănătoşi, în timpul fazei 1 a dezvoltării clinice. În cele din urmă, risankizumab (un inhibitor IL-23 cu potenţă clinică comparabilă cu guselkumab) a fost studiat la pacienţi cu boala Crohn la doze de până la 600 mg IV administrate q4w timp de 6 luni şi s-a raportat că a fost bine tolerat.

[0140] Guselkumab a fost supus unei dezvoltări nonclinice şi clinice extinse. Rezultatele colective privind eficacitatea şi siguranţa studiilor clinice de fază 1, fază 2 şi fază 3 la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu psoriazis în plăci, precum şi recenta aprobare de reglementare pentru indicaţia de psoriazis în plăci, au stabilit un profil beneficiu-risc favorabil pentru guselkumab în tratamentul psoriazisului în plăci. Această experienţă clinică a oferit sprijin dezvoltării continue a guselkumab în alte boli inflamatorii, cum ar fi PsA, GPP, EP şi PPP.

[0141] Datele disponibile pe animale şi oameni susţin rolul esenţial al IL-23 în patogeneza bolii Crohn, iar studiile cu alţi mAb anti-IL-23 sugerează că ţintirea selectivă a IL-23 poate atinge niveluri mai ridicate de eficacitate decât cele observate cu alte mecanisme de acţiune, inclusiv ustekinumab, la pacienţii cu boală Crohn activă de la moderată până la gravă.

[0142] Datele clinice cu ustekinumab şi alţi mAb anti-IL-23 sugerează că eficacitatea maximă în boala Crohn poate necesita doze şi expuneri mai mari decât cele folosite în psoriazis. De exemplu, dozarea iniţială de ustekinumab în boala Crohn (~6 mg/kg IV la un pacient de 70 kg) este de aproximativ 4 ori mai mare decât în psoriazis (45 mg SC la Săptămâna 0 şi Săptămâna 4). Prin urmare, dozele de inducţie de până la 1200 mg IV administrate q4w pentru 3 doze şi dozele de întreţinere de până la 200 mg SC q4w vor fi studiate în porţiunea de fază 2 a acestui studiu pentru a evalua dacă sunt necesare doze şi expuneri mai mari de guselkumab pentru eficacitate maximă în boala Crohn. Datele din studiile de toxicologie nonclinică oferă marje de expunere adecvate pentru dozele clinice propuse în acest protocol. În plus, doze/expuneri comparabile au fost evaluate anterior în studiile de fază 2 ale altor 2 mAb anti-IL-23 şi nu au fost raportate preocupări semnificative de siguranţă după tratament pe parcursul a 1 an.

[0143] S-a demonstrat că schema de dozare aprobată de guselkumab în psoriazis (100 mg SC la săptămâna 0 şi săptămâna 4, şi apoi q8w) are un profil de siguranţă favorabil, iar regimurile de dozare de până la 200 mg SC q8w s-a demonstrat că au un profil de siguranţă favorabil într-un studiu de fază 2 în artrita reumatoidă. Principalul risc este infecţia. Alte preocupări potenţiale privind siguranţa, descrise, de asemenea, mai detaliat în guselkumab IB, sunt bazate pe faptul că guselkumab este un mAb imunomodulator şi includ malignitate şi hipersensibilitate. Deoarece regimurile cu doze mai mari de guselkumab (propuse în acest protocol) nu au fost studiate anterior, siguranţa va fi evaluată într-o cohortă iniţială de 25 de pacienţi de către un comitet independent de monitorizare a datelor (DMC).

[0144] Evaluarea timpurie a siguranţei cohortei iniţiale va asigura o siguranţă acceptabilă pentru continuarea studiului regimurilor de dozare propuse pentru faza 2 şi faza 3 la un număr mai mare de pacienţi, iar evaluările de siguranţă non-orb, în curs de desfăşurare, efectuate de către DMC pe parcursul studiilor de faza 2 şi 3 vor asigura siguranţa pacienţilor în programul general de dezvoltare.

[0145] Comparator activ: Ustekinumab

[0146] Ustekinumab (STELARA) este comparatorul activ în acest protocol. Ustekinumab este un mAb IgG 1 kappa uman care se leagă cu afinitate şi specificitate ridicată de subunitatea p40 comună atât IL-12 uman, cât şi IL-23 uman. Ustekinumab este un tratament aprobat pentru boala Crohn activă de la moderată până la gravă la pacienţi adulţi din mai multe ţări, inclusiv SUA, Canada şi UE; Solicitările pentru aprobarea de reglementare a indicaţiei pentru boala Crohn sunt în prezent în curs de revizuire în mai multe ţări la nivel global. Dozarea propusă de inducere şi întreţinere a ustekinumab în acest protocol este în concordanţă cu etichetele de ţară aprobate în prezent la nivel global şi este în concordanţă cu regimurile de dozare evaluate în programul de dezvoltare clinică de fază 3 al ustekinumab în boala Crohn, care au stabilit eficacitatea şi siguranţa ustekinumab la pacienţii cu boală Crohn activă de la moderată până la gravă.

[0147] Studiu de fază 2 cu stabilirea intervalului de dozare (GALAXI 1)

[0148] Obiective

[0149] Obiective principale

•

Evaluarea eficacităţii clinice a guselkumab la participanţii cu boala Crohn

•

Evaluarea siguranţei guselkumab

[0151] Obiective secundare

•

Evaluarea răspunsului la doză al guselkumab pentru a informa selecţia dozei pentru partea de fază 3 a acestui protocol

•

Evaluarea eficacităţii guselkumab asupra îmbunătăţirii endoscopice

•

Evaluarea farmacocineticii (PK), imunogenităţii şi farmacodinamicii (PD) terapiei cu guselkumab, inclusiv modificările proteinei C reactive (CRP) şi ale calprotectinei fecale

[0153] Alte obiective

•

Evaluarea impactului guselkumab asupra calităţii vieţii legate de sănătate (HRQOL) şi asupra măsurilor de rezultat ale economiei sănătăţii

•

Evaluarea eficacităţii guselkumab asupra îmbunătăţirii histologice

•

Evaluarea impactului tratamentului cu guselkumab asupra profilurilor de expresie genică ale mucoasei intestinale şi a compoziţiei celulare asociate cu boala Crohn

[0155] Criterii de evaluare finale

[0156] Criteriul de evaluare principal şi criteriile de evaluare secundare majore evaluează eficacitatea pe termen scurt a guselkumab faţă de placebo. Aceste criterii de evaluare sunt descrise mai jos.

[0157] Criteriul de evaluare principal

[0158] Modificarea faţă de momentul de referinţă a scorului CDAI la Săptămâna 12.

[0159] Criterii de evaluare secundare majore

•

Remisiune clinică la săptămâna 12 (definită ca scor CDAI <150).

•

Răspuns clinic la săptămâna 12 (definit ca o reducere cu ≥100 de puncte faţă de valoarea iniţială a scorului CDAI sau un scor CDAI <150).

•

Remisiunea PRO-2 la săptămâna 12 (definită ca un scor mediu zilnic al durerii abdominale [AP] la sau sub 1 ŞI un scor mediu zilnic al frecvenţei scaunului [SF] la sau sub 3, adică AP≤1 şi SF≤3).

•

Răspunsul clinic-biomarker la săptămâna 12 (răspuns clinic bazat pe scorul CDAI şi reducere cu ≥50 % faţă de valoarea iniţială a CRP sau a calprotectinei fecale).

•

Răspuns endoscopic la săptămâna 12 (definit ca o îmbunătăţire de cel puţin 50 % faţă de momentul de referinţă în scorul endoscopic simplu pentru boala Crohn [SES-CD] sau un scor SES-CD ≤2)

[0161] Ipoteză

[0162] Ipoteza principală pentru GALAXI 1 este că guselkumab este superior placebo în inducerea unei reduceri faţă de momentul de referinţă a scorului CDAI la participanţii cu boală Crohn activă de la moderată la gravă.

[0163] Studii de fază 3 de confirmare a dozei (GALAXI 2 şi GALAXI 3)

[0164] GALAXI 2 şi GALAXI 3 sunt studii identice şi au aceleaşi obiective şi criterii de evaluare ca şi

[0165] Obiective

[0166] Obiective principale

•

Evaluarea eficacităţii clinice a guselkumab la participanţii cu boala Crohn

•

Evaluarea siguranţei guselkumab

[0168] Obiective secundare

•

Evaluarea eficacităţii guselkumab asupra îmbunătăţirii endoscopice

•

Evaluarea impactului guselkumab asupra HRQOL

•

Evalua PK, imunogenităţii şi PD ale terapiei cu guselkumab, inclusiv modificările CRP şi ale calprotectinei fecale

[0170] Alte obiective

•

Evaluarea impactului guselkumab asupra măsurilor de rezultat privind economia sănătăţii

•

Evaluarea eficacităţii guselkumab asupra îmbunătăţirii histologice

•

Evaluarea impactului tratamentului cu guselkumab asupra profilurilor de expresie genică ale mucoasei intestinale şi a compoziţiei celulare asociate cu boala Crohn

[0172] Criterii de evaluare finale

[0173] Criteriul de evaluare principal

[0174] Criteriul de evaluare principal este remisiunea clinică la săptămâna 12 (definită ca scor CDAI <150). Pentru acest criteriu final, vor fi făcute comparaţii ale fiecărui grup cu guselkumab cu placebo.

[0175] Criterii de evaluare secundare majore

[0176] Criteriile de evaluare secundare majore sunt descrise mai jos.

•

Remisiune clinică la săptămâna 48 (definită ca CDAI < 150)

•

Remisiune clinică durabilă la săptămâna 48 (definită ca CDAI<150 pentru ≥80 % din toate vizitele dintre săptămâna 12 şi săptămâna 48 [adică cel puţin 8 din 10 vizite], care trebuie să includă săptămâna 48)

•

Remisiune clinică fără corticosteroizi la săptămâna 48 (definită ca scor CDAI <150 la săptămâna 48 şi fără administrare de corticosteroizi la săptămâna 48)

•

Remisiunea PRO-2 la săptămâna 12 (definită ca un scor mediu zilnic AP la sau sub 1 ŞI un scor mediu zilnic SF la sau sub 3, adică AP≤1 şi SF≤3)

•

Remisiune PRO-2 la săptămâna 48

•

Răspuns endoscopic la săptămâna 12 (definit ca o îmbunătăţire de cel puţin 50 % faţă de momentul de referinţă a scorului SES-CD sau scor SES-CD ≤2)

•

Răspuns endoscopic la săptămâna 48

•

Răspunsul la oboseală la săptămâna 12 (pe baza PROMIS Fatigue Short Form 7a; urmează să fie definit în SAP)

[0178] Criteriile finale pe termen scurt din săptămâna 12 se vor baza pe comparaţiile fiecărui grup cu guselkumab cu grupul placebo, iar criteriile finale pe termen lung din săptămâna 48 se vor baza pe comparaţiile fiecărui grup cu guselkumab cu grupul ustekinumab.

[0179] Ipoteză

[0180] Ipoteza principală atât pentru GALAXI 2, cât şi pentru GALAXI 3 este că guselkumab este superior placebo în obţinerea remisiunii clinice la săptămâna 12 la participanţii cu boală Crohn activă de la moderată până la gravă.

[0181] GALAXI 2 şi GALAXI 3 vor evalua, de asemenea, performanţa relativă a tratamentului pe termen lung cu guselkumab comparativ cu ustekinumab. Pentru ipotezele secundare majore pentru comparaţie cu ustekinumab, în timp ce scopul final este de a demonstra că eficacitatea guselkumab este superioară celei a ustekinumab, va fi efectuat şi un test iniţial pentru non-inferioritate, deoarece profilul general al guselkumab poate fi favorabil în comparaţie cu ustekinumab (în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa generală), chiar dacă rezultatele finale indică doar că eficacitatea relativă este non-inferioară celei a ustekinumab pentru un anumit criteriu final.

[0182] Designul studiului

[0183] Design global

[0184] Programul de dezvoltare clinică pentru guselkumab în boala Crohn va fi desfăşurat în conformitate cu acest protocol unic: un protocol de fază 2/3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo şi activ (ustekinumab), cu grupuri paralele, multicentric, pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea guselkumab la participanţii cu boală Crohn activă de la moderată până la gravă, care au demonstrat un răspuns inadecvat sau nu au tolerat terapia convenţională sau terapia biologică anterioară.

[0185] O prezentare generală a acestui program de dezvoltare clinică este descrisă succint mai jos. În cadrul acestui protocol, există 3 studii separate: un studiu de fază 2 de 48 de săptămâni cu stabilirea intervalului de doză (adică GALAXI 1) şi 2 studii confirmatorii identice de fază 3 de 48 de săptămâni (adică GALAXI 2 şi GALAXI 3). Toate cele 3 studii vor fi realizate folosind un design de studiu de tip tratare, adică participanţii sunt randomizaţi la regimuri de tratament în săptămâna 0 şi vor rămâne în acel regim de tratament până cel puţin în săptămâna 48 a fiecărui studiu, cu excepţia cazului în care se indică altfel.

[0186] În studiul de fază 2 cu intervale de dozare (adică GALAXI 1), siguranţa şi eficacitatea regimurilor de dozare cu guselkumab, care acoperă o gamă largă de doze de inducţie şi întreţinere, vor fi evaluate pentru a sprijini selectarea regimurilor de dozare de inducţie şi întreţinere pentru evaluarea confirmativă în faza 3. Se estimează că pot fi necesari între 250 şi 500 de participanţi pentru a selecta regimurile de dozare care vor fi evaluate în Faza 3 (GALAXI 2 şi GALAXI 3). Prin urmare, primii 250 de participanţi în GALAXI 1 vor fi înscrişi într-un grup de decizie privind doza iniţială; o analiză intermediară (IA) bazată în principal pe acest grup va avea loc odată ce aceşti participanţi ating săptămâna 12 (sau încetează participarea la studiu înainte de săptămâna 12). Deoarece este posibil ca datele de la mai mulţi participanţi să fie necesare pentru a informa decizia privind doza, înscrierea va continua, iar participanţii nou înscrişi (adică, începând de la participantul #251) vor fi randomizaţi într-o cohortă de tranziţie, în timp ce datele din Cohorta de Decizie Iniţială a Dozei sunt colectate şi analizate. Scopul cohortei de tranziţie va fi de a continua acumularea de date privind siguranţa şi eficacitatea pentru regimurile de dozare din faza 2 fără a întrerupe studiul, crescând astfel dimensiunea bazei de date generale de siguranţă, precum şi, posibil, contribuind cu informaţii suplimentare la luarea unei decizii privind doza, în cazul în care există incertitudini cu privire la selecţia dozei pe baza rezultatelor din cohorta de decizie iniţială a dozei. Se anticipează că până la 500 de participanţi vor fi înscrişi în GALAXI 1 (adică 250 în Cohorta de Decizie a Dozei Iniţiale şi până la 250 în Cohorta de Tranziţie) înainte de decizia privind doza. Dacă nu se ia o decizie privind doza pentru Faza 3 până în momentul în care cel de-al 500-lea pacient este randomizat, înscrierea va fi întreruptă până când se ia o decizie privind doza pentru Faza 3 sau o decizie de a încheia programul de dezvoltare.

[0187] Acesta este un protocol fără întreruperi din punct de vedere operaţional, adică nu va exista nicio întrerupere a înscrierii între studiile de fază 2 şi fază 3 dacă poate fi luată o decizie privind doza înainte ca 500 de pacienţi să fie randomizaţi. Tranziţia de la porţiunea de fază 2 la porţiunea de fază 3 a protocolului va avea loc după ce decizia privind doza pentru faza 3 a fost luată şi implementată. Toţi participanţii randomizaţi după ce decizia privind doza a fost implementată vor face parte din studiile de fază 3.

[0188] În studiile de fază 3 de confirmare a dozei (adică, GALAXI 2 şi GALAXI 3), siguranţa şi eficacitatea regimurilor de administrare a dozelor de guselkumab selectate vor fi evaluate. O ţintă de 770 de participanţi va fi înscrisă în fiecare dintre studiile de fază 3, pentru o dimensiune totală a eşantionului ţintă de 1.540 de participanţi în porţiunea de fază 3 a protocolului.

[0189] Participanţii care finalizează studiile de fază 2 sau fază 3 cu durata de 48 de săptămâni pot fi eligibili să intre în LTE pentru a primi aproximativ 2 ani suplimentari de tratament.

[0190] Protocolul general GALAXI Faza 2/3 va include un total de aproximativ 2.000 de participanţi, cu o durată totală pentru fiecare participant de până la aproximativ 3 ani.

[0191] Populaţia ţintă

[0192] Populaţia-ţintă în toate cele 3 studii din cadrul acestui protocol va fi identică şi va fi formată din bărbaţi sau femei cu vârsta de ≥18 ani la momentul consimţământului informat, cu boală Crohn activă de la moderată până la gravă (cu o durată de cel puţin 3 luni). Participanţii trebuie să aibă colită, ileită sau ileocolită, confirmate anterior prin radiografie, histologie şi/sau endoscopie.

[0193] Criterii de boală activă

[0194] La momentul de referinţă, participanţii trebuie să aibă boala Crohn activă, definită după cum urmează:

[0195] Boală Crohn activă clinic

[0196] a. Scorul CDAI ≥220, dar ≤450

[0197] ŞI SAU

[0198] b. Numărul mediu zilnic de SF >3, pe baza componentei neponderate CDAI a numărului de scaune lichide sau foarte moi

[0199] SAU

[0200] c. Scorul AP zilnic mediu >1, pe baza componentei neponderate CDAI a durerii abdominale

[0201] ŞI

[0202] 2. Dovezi endoscopice ale bolii Crohn ileocolonice

[0203] Un scor SES-CD ≥3, evaluat prin citirea endoscopiei centrale la endoscopia de screening, care indică prezenţa a cel puţin unui ulcer mare (în ileon, colon sau ambele) care are ca rezultat:

[0204] a. un scor minim de 2 pentru componenta „dimensiunea ulcerelor»

[0205] ŞI

[0206] b. un scor minim de 1 pentru componenta „suprafaţă ulcerată».

[0207] În cadrul fiecăruia dintre studii, maximum 10 % din populaţia totală înscrisă va fi formată din participanţi care au scoruri de referinţă pentru SES-CD <4 (adică pentru participanţii cu boală ileală izolată) sau SES-CD <7 (adică pentru participanţii cu boală colonică sau ileocolonică).

[0208] Criterii privind istoricul medicaţiei

[0209] În plus, o populaţie largă de participanţi eligibili pentru terapia sistemică va fi evaluată în acest protocol şi va include participanţi care au demonstrat un răspuns inadecvat sau nu au tolerat terapia convenţională sau terapia biologică anterioară.

[0210] Reţineţi că participanţii cu expunere anterioară la agenţi IL-12/23 sau IL-23 nu sunt eligibili pentru includerea în acest protocol, cu excepţia participanţilor care au avut o expunere limitată la ustekinumab şi care nu au demonstrat eşec sau intoleranţă la acesta.

•

Eşecul sau intoleranţa la terapia convenţională (eşec CON)

[0212] Participanţii trebuie să fi demonstrat un răspuns inadecvat la, sau să nu fi tolerat, cel puţin 1 dintre următoarele terapii convenţionale pentru boala Crohn: corticosteroizi orali (inclusiv prednison, budesonidă şi dipropionat de beclometazonă) sau imunomodulatoare azatioprină (AZA), 6-mercaptopurină (6-MP) sau metotrexat (MTX). Participanţii la care a fost demonstrată dependenţa de corticosteroizi (adică incapacitatea de a reduce cu succes corticosteroizii fără revenirea simptomelor bolii Crohn) sunt, de asemenea, eligibili. Participanţii pot fi naivi la terapia biologică (de exemplu, un antagonist TNF sau vedolizumab sau ustekinumab) sau pot fi expuşi la terapie biologică, dar nu au demonstrat răspuns inadecvat sau intoleranţă.

[0213] În cadrul fiecăruia dintre studii, un minim de 25 % şi un maxim de 50 % din populaţia totală înscrisă vor fi participanţi care sunt eşecuri CON.

•

Eşecul terapiei biologice sau intoleranţa la aceasta (eşec BIO)

[0215] Participanţii trebuie să fi demonstrat un răspuns inadecvat la, sau să nu fi tolerat, cel puţin 1 sau mai multe terapii biologice (adică, antagonişti TNF sau vedolizumab) la o doză aprobată pentru tratarea bolii Crohn. Răspunsul inadecvat este definit astfel: Non-răspuns primar (adică lipsa unui răspuns iniţial) sau non-răspuns secundar (adică răspuns iniţial, dar ulterior pierderea răspunsului). Participanţii la care a fost demonstrat un răspuns inadecvat la ustekinumab sau care nu au reuşit să tolereze ustekinumab nu sunt eligibili.

[0216] Utilizarea terapiilor concomitente şi a celor interzise este descrisă mai jos. În general, terapiile concomitente ar trebui să menţină o dozare stabilă (cu excepţia reducerii treptate a steroizilor) şi noi terapii concomitente nu trebuie iniţiate decât dacă sunt considerate necesare din punct de vedere medical de către investigator. Corticosteroizii vor fi reduşi treptat începând cu săptămâna 12. Iniţierea terapiilor interzise va duce la întreruperea intervenţiei de studiu (SID). În cele din urmă, în cazul unui răspuns inadecvat persistent sau al agravării semnificative clinic a bolii Crohn, întreruperea intervenţiei din studiu ar trebui să fie luată serios în considerare.

[0217] Evaluări

[0218] Pe parcursul celor 3 studii, eficacitatea, PK, biomarkerii şi siguranţa vor fi evaluate la momentele indicate în programul de activităţi corespunzător.

[0219] Se va colecta o probă de sânge farmacogenomic de la participanţii care consimt la această componentă a protocolului (unde reglementările locale permit). Participarea la cercetarea farmacogenomică este opţională. Probele de acid dezoxiribonucleic (ADN) vor fi analizate pentru identificarea factorilor genetici care pot fi asociaţi cu răspunsul clinic.

[0220] Un DMC extern independent, cu roluri şi responsabilităţi definite, aşa cum sunt reglementate de o cartă DMC, va evalua siguranţa participanţilor în cele 3 studii. Responsabilitatea iniţială a DMC va fi revizuirea atentă a datelor de siguranţă de la primii 25 de participanţi care au fost randomizaţi şi trataţi în GALAXI 1. După aceea, revizuirile în curs ale datelor de siguranţă vor continua, aşa cum este specificat în carta DMC. După fiecare revizuire, DMC va face recomandări sponsorului privind continuarea studiilor.

[0221] Studiu de fază 2 cu stabilirea intervalului de dozare (GALAXI 1)

[0222] Prezentare generală a designului studiului de fază 2 şi a deciziei privind doza pentru faza 3

[0223] La săptămâna 0, participanţii vor fi randomizaţi într-un raport 1:1:1:1:1 pentru a primi 1 dintre cele 3 regimuri de dozare de guselkumab, ustekinumab sau placebo. Participanţii vor fi alocaţi unui grup de tratament utilizând o randomizare în bloc permutată, având scorul CDAI de bază (≤300 sau >300) şi statutul anterior de eşec BIO (Da/Nu) ca variabile de stratificare. Un minim de 25 % şi un maxim de 50 % din populaţia totală înscrisă vor fi participanţi cu eşec CON. În plus, maximum 10 % din populaţia totală înscrisă va avea scoruri în momentul de referinţă pentru SES-CD <4 (adică pentru participanţii cu boală ileală izolată) sau SES-CD <7 (adică pentru participanţii cu boală colonică sau ileocolonică). Alocarea către grupul de tratament va fi efectuată utilizând un centru central de randomizare prin intermediul unui sistem interactiv de răspuns web (IWRS).

[0224] Se anticipează că până la 500 de participanţi vor fi înscrişi în GALAXI 1 (adică 250 în cohorta de decizie iniţială a dozei şi până la 250 în cohorta de tranziţie) înainte de decizia privind doza pentru faza 3. Dacă nu se ia o decizie privind doza pentru Faza 3 până în momentul în care cel de-al 500-lea pacient este randomizat, înscrierea va fi întreruptă până când se ia o decizie privind doza pentru Faza 3 sau o decizie de a încheia programul de dezvoltare.

[0225] Analizele intermediare sunt planificate la săptămâna 12 (şi la săptămâna 24, dacă este necesar) după ce toţi participanţii din Cohorta de decizie a dozei iniţiale fie au finalizat vizita din săptămâna 12 (sau săptămâna 24), fie au încetat participarea la studiu înainte de vizita din săptămâna 12 (sau săptămâna 24), pentru a informa decizia de doză pentru Faza 3. La momentul fiecărui IA, toate datele disponibile atât din cohorta de decizie a dozei iniţiale, cât şi din cohorta de tranziţie vor fi analizate, inclusiv orice date dincolo de săptămâna 12. Transferuri şi analize suplimentare de date pot fi efectuate la alte momente de timp, dacă este necesar, pentru a permite decizia dozei pentru Faza 3. Scopul este de a selecta 2 regimuri de administrare a dozelor de guselkumab pentru evaluare de confirmare în faza 3.

[0226] Grupe de tratament

[0227] O prezentare generală a celor 5 grupuri de tratament şi a schemelor lor de dozare corespunzătoare din Săptămâna 0 până în Săptămâna 48 a studiului de fază 2 este inclusă mai jos.

[0228] Scheme de dozare pentru cele 5 grupuri de tratament de la săptămâna 0 la săptămâna 48 în Faza 2 (adică GALAXI 1)

[0229] Toţi participanţii la studiul de fază 2 (adică, cohorta de decizie a dozei iniţiale şi cohorta de tranziţie) vor fi randomizaţi la 1 din 5 grupuri de tratament, aşa cum este descris mai jos. Participanţii vor rămâne în regimurile de tratament atribuite până la sfârşitul studiului de 48 de săptămâni, cu excepţia grupului Placebo, aşa cum este prezentat mai jos.

[0230] Grupul 1: Guselkumab Regim 1 (1200 mg IV q4w x 3 → 200 mg SC q4w)

[0231] Participanţii vor primi guselkumab 1200 mg inducţie IV q4w de la săptămâna 0 la săptămâna 8 (adică, un total de 3 doze IV). La săptămâna 12, participanţii vor continua tratamentul de întreţinere cu guselkumab 200 mg SC q4w până la săptămâna 44.

[0232] Grupul 2: Guselkumab Regim 2 (600 mg IV q4w x 3 → 200 mg SC q4w)

[0233] Participanţii vor primi guselkumab 600 mg IV inducţie q4w de la săptămâna 0 la săptămâna 8 (adică, în total 3 doze IV). La săptămâna 12, participanţii vor continua tratamentul de întreţinere cu guselkumab 200 mg SC q4w până la săptămâna 44.

[0234] Grupul 3: Guselkumab regim 3 (200 mg IV q4w x 3 → 100 mg SC q8w)

[0235] Participanţilor li se va administra guselkumab 200 mg inducţie IV la q4w de la săptămâna 0 la săptămâna 8 (adică un total de 3 doze IV). La săptămâna 16, participanţii vor continua tratamentul de întreţinere cu guselkumab 100 mg SC q8w până la săptămâna 40.

[0236] Grupul 4: Control activ, ustekinumab (~6 mg/kg IV → 90 mg SC q8w)

[0237] Participanţii vor primi o singură doză de inducţie IV de ustekinumab în Săptămâna 0 (doze IV în funcţie de greutate, aproximativ 6 mg/kg, aşa cum este prezentat mai jos). În Săptămâna 8, participanţilor li se va administra ustekinumab SC de întreţinere (90 mg SC q8w) până în Săptămâna 40.

•

Ustekinumab 260 mg (greutate ≤55 kg)

•

Ustekinumab 390 mg (greutate >55 kg şi ≤85 kg)

•

Ustekinumab 520 mg (greutate >85 kg)

[0239] Grupul 5: Placebo → Placebo sau Ustekinumab de tranziţie

[0240] Participanţii vor primi placebo IV q4w de la săptămâna 0 la săptămâna 8 (adică un total de 3 doze IV). La săptămâna 12, participanţii vor continua tratamentul pe baza statutului lor de răspuns clinic, după cum urmează:

•

Răspuns la placebo: Continuarea tratamentului placebo q4w de la săptămâna 12 la săptămâna 44.

•

Fără răspuns la placebo: Vor primi o singură doză de inducţie IV de ustekinumab la Săptămâna 12 (doze IV bazate pe greutate, de aproximativ 6 mg/kg, aşa cum este prezentat mai sus). La săptămâna 20, participanţilor li se va administra ustekinumab SC de întreţinere (90 mg SC q8w) până la săptămâna 44.

[0242] Răspunsul clinic este definit ca o reducere faţă de momentul de referinţă (adică săptămâna 0) a scorului CDAI cu ≥100 de puncte sau ca fiind în remisiune clinică (CDAI <150). Pentru a menţine caracterul orb, participanţii din toate grupurile de tratament vor fi evaluaţi pentru starea lor de răspuns clinic la săptămâna 12. În plus, administrări de placebo (IV şi SC) vor fi efectuate, după caz, pentru a menţine caracterul orb pe toată durata studiului. Nu sunt planificate ajustări ale dozajului pentru niciunul dintre grupurile de tratament din săptămâna 0 până în săptămâna 48, cu excepţia grupului 5 (Placebo) din săptămâna 12, pe baza stării de răspuns clinic, aşa cum este descris mai sus.

[0243] Utilizarea terapiilor concomitente şi a celor interzise este descrisă mai jos. În general, terapiile concomitente ar trebui să menţină o dozare stabilă (cu excepţia reducerii treptate a steroizilor) şi noi terapii concomitente nu ar trebui să fie iniţiate, cu excepţia cazului în care sunt considerate necesare din punct de vedere medical de către investigator. Corticosteroizii vor fi reduşi treptat începând cu săptămâna 12. Iniţierea terapiilor interzise va avea ca rezultat SID. În cele din urmă, în cazul unui răspuns inadecvat persistent sau al agravării semnificative clinic a bolii Crohn, întreruperea intervenţiei din studiu ar trebui să fie luată serios în considerare.

[0244] Toţi participanţii care finalizează evaluările din săptămâna 48 pot fi eligibili să intre în LTE şi să continue să primească intervenţia de studiu pentru aproximativ 2 ani suplimentari (săptămâna 48 până la săptămâna 156).

[0245] Criterii de evaluare şi evaluări

[0246] Criteriul de evaluare principal este modificarea faţă de momentul de referinţă a scorului CDAI la săptămâna 12. Criteriile de evaluare secundare majore sunt: remisiunea clinică la săptămâna 12, răspunsul clinic la săptămâna 12, remisiunea PRO-2 la săptămâna 12, răspunsul endoscopic la săptămâna 12 şi răspunsul clinic-biomarker la săptămâna 12. Analizele acestor criterii de evaluare vor fi bazate pe comparaţii între fiecare grup cu guselkumab şi grupul placebo. De asemenea, vor fi efectuate analize suplimentare ale criteriilor finale la alte momente de timp, inclusiv comparaţii între guselkumab şi ustekinumab la săptămâna 48.

[0247] Vor fi evaluate eficacitatea, parametrii PK şi PD, biomarkerii şi siguranţa.

[0248] Blocările bazei de date (DBL) sunt planificate pentru săptămâna 12 şi săptămâna 48. DBL suplimentare (de exemplu, săptămâna 24) pot fi adăugate, dacă este necesar.

[0249] Studii de fază 3 de confirmare a dozei (GALAXI 2 şi GALAXI 3)

[0250] Prezentare generală a proiectării fazei 3

[0251] În săptămâna 0, un număr ţintă de 1.540 de participanţi va fi repartizat aleatoriu în GALAXI 2 (n=770) sau GALAXI 3 (n=770), utilizând o randomizare în blocuri permutate, cu scorul CDAI la momentul iniţial (≤300 sau >300), scorul SES-CD la momentul iniţial (≤12 sau >12), statutul anterior de eşec BIO (Da/Nu) şi utilizarea corticosteroizilor la momentul de referinţă (Da/Nu) ca variabile de stratificare. În cadrul fiecărui strat, participanţii din fiecare studiu vor fi randomizaţi într-un raport de 2:2:2:1 pentru a primi 1 dintre cele 2 regimuri de dozare de guselkumab, ustekinumab sau placebo. În cadrul fiecărui studiu (GALAXI 2 şi GALAXI 3), un minim de 25 % şi un maxim de 50 % din populaţia totală înscrisă vor fi participanţi care sunt eşecuri CON. În plus, maximum 10 % din populaţia totală înscrisă va avea scoruri de referinţă pentru SES-CD <4 (adică pentru participanţii cu boală ileală izolată) sau SES-CD <7 (adică pentru participanţii cu boală colonică sau ileocolonică). Alocarea la grupurile de tratament va fi efectuată utilizând un centru central de randomizare prin intermediul unui IWRS.

[0252] Grupe

[0253] Schemele de dozare cu guselkumab din faza 3 vor fi selectate pe baza eficacităţii şi siguranţei intervalului de doze de inducţie (adică, de la 200 mg la 1200 mg IV) şi a intervalului de doze de întreţinere (adică, de la 100 mg SC q8w la 200 mg SC q4w) evaluate în studiul de fază 2.

[0254] Pe baza datelor din faza 2, 2 regimuri de administrare a dozelor de guselkumab (adică inducţie IV → întreţinere SC) vor fi fost selectate pentru evaluarea de confirmare în faza 3. Regimuri de dozare identice urmează să fie evaluate în ambele studii de fază 3.

[0255] O prezentare generală a celor 4 grupuri de tratament din cele 2 studii de fază 3 şi schemele de dozare corespunzătoare acestora din Săptămâna 0 până în Săptămâna 48 sunt rezumate mai jos. Participanţii vor rămâne în regimurile de tratament atribuite până la sfârşitul studiului de 48 de săptămâni, cu excepţia grupului Placebo, aşa cum este prezentat mai jos.

[0256] Scheme de dozare pentru cele 4 grupuri de tratament din Săptămâna 0 până în Săptămâna 48 în studiile de Fază 3 (adică, GALAXI 2 şi GALAXI 3)

[0257] Grupul 1 şi Grupul 2: Schema Guselkumab 1 şi schema Guselkumab 2

[0258] Participanţilor li se va administra inducţie cu guselkumab IV q4w din săptămâna 0 până în săptămâna 8 (adică, un total de 3 doze IV). În funcţie de faptul dacă doza de întreţinere SC selectată este administrată q4w şi/sau q8w, participanţii vor continua tratamentul cu guselkumab SC de întreţinere începând cu săptămâna 12 până la săptămâna 44 (adică dacă se utilizează regimul q4w) sau începând cu săptămâna 16 până la săptămâna 40 (adică dacă se utilizează regimul q8w).

[0259] Grupul 3: Control activ - Ustekinumab (~6 mg/kg IV → 90 mg SC q8w)

[0260] Participanţii vor primi o singură doză de inducţie IV de ustekinumab în săptămâna 0 (doză IV în funcţie de greutate, aproximativ 6 mg/kg, aşa cum este prezentat mai jos). În Săptămâna 8, participanţilor li se va administra ustekinumab SC de întreţinere (90 mg SC q8w) până în Săptămâna 40.

•

Ustekinumab 260 mg (greutate ≤55 kg)

•

Ustekinumab 390 mg (greutate >55 kg şi ≤85 kg)

•

Ustekinumab 520 mg (greutate >85 kg)

[0262] Grupul 4: Placebo → Placebo sau Ustekinumab de tranziţie

[0263] Participanţilor li se va administra placebo IV q4w din săptămâna 0 până în săptămâna 8 (adică un total de 3 doze IV). La săptămâna 12, participanţii vor continua tratamentul pe baza statutului lor de răspuns clinic, după cum urmează:

•

Răspuns la placebo: Continuaţi tratamentul cu placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 44.

•

Fără răspuns la placebo: Vor primi o singură doză de inducţie IV de ustekinumab la Săptămâna 12 (doze IV bazate pe greutate, de aproximativ 6 mg/kg, aşa cum este prezentat mai sus). La săptămâna 20, participanţilor li se va administra ustekinumab SC de întreţinere (90 mg SC q8w) până la săptămâna 44.

[0265] Răspunsul clinic este definit ca o reducere faţă de momentul de referinţă (adică săptămâna 0) a scorului CDAI cu ≥100 de puncte sau ca fiind în remisiune clinică (CDAI <150). Pentru a menţine caracterul orb, participanţii din toate grupurile de tratament vor fi evaluaţi pentru starea lor de răspuns clinic la săptămâna 12.

[0266] În plus, administrări de placebo (IV şi SC) vor fi efectuate, după caz, pentru a menţine caracterul orb pe toată durata studiului. Nu sunt planificate ajustări ale dozajului pentru niciunul dintre grupurile de tratament din săptămâna 0 până în săptămâna 48, cu excepţia grupului 4 (Placebo) din săptămâna 12, pe baza stării răspunsului clinic, aşa cum este descris mai sus.

[0267] Utilizarea terapiilor concomitente şi a celor interzise este descrisă mai jos. În general, terapiile concomitente ar trebui să menţină o dozare stabilă (cu excepţia reducerii treptate a steroizilor) şi nu ar trebui să fie iniţiate noi terapii concomitente; cu excepţia cazului în care este considerat necesar din punct de vedere medical de către investigator. Corticosteroizii vor fi reduşi treptat începând cu săptămâna 12. Iniţierea terapiilor interzise va avea ca rezultat SID. În cele din urmă, în cazul unui răspuns inadecvat persistent sau al agravării semnificative clinic a bolii Crohn, întreruperea intervenţiei din studiu ar trebui să fie luată serios în considerare.

[0268] Toţi participanţii care finalizează evaluările din săptămâna 48 pot fi eligibili să fie incluşi în LTE şi să continue să primească aproximativ 2 ani suplimentari de tratament.

[0269] Criterii de evaluare şi evaluări

[0270] Atât GALAXI 2, cât şi GALAXI 3 au aceleaşi criterii de evaluare primare şi majore secundare.

[0271] Criteriul de evaluare primar este remisiunea clinică la săptămâna 12, pe baza comparaţiilor dintre guselkumab şi placebo. Criteriile de evaluare secundare majore ale remisiunii clinice la săptămâna 48, remisiunii clinice durabile la săptămâna 48, remisiunii clinice fără corticosteroizi la săptămâna 48, remisiunii PRO-2 la săptămâna 48 şi răspunsului endoscopic la săptămâna 48 sunt bazate pe comparaţii între guselkumab şi ustekinumab. Criteriile de evaluare majore secundare pentru remisiunea PRO-2 în săptămâna 12, răspunsul endoscopic în săptămâna 12 şi răspunsul la oboseală în săptămâna 12 se bazează pe comparaţii între fiecare grup de tratament cu guselkumab şi grupul placebo.

[0272] Vor fi evaluate eficacitatea, parametrii PK şi PD, biomarkerii şi siguranţa.

[0273] Un DBL este planificat pentru săptămâna 48. DBL suplimentare pot fi adăugate, dacă este necesar, şi vor fi specificate în SAP.

[0274] Prelungire pe termen lung

[0275] LTE va fi desfăşurat timp de aproximativ 2 ani, din săptămâna 48 până în săptămâna 156.

[0276] La săptămâna 48 a studiilor GALAXI 1, GALAXI 2 sau GALAXI 3, toţi participanţii care, în opinia investigatorului, vor continua să beneficieze de tratament (adică, pe baza evaluărilor clinice şi endoscopice din săptămâna 48) sunt eligibili să intre în LTE pentru a primi aproximativ 2 ani suplimentari de tratament, perioadă în care vor fi evaluate eficacitatea şi siguranţa pe termen lung ale guselkumab. Toţi participanţii vor fi supuşi evaluării. Vizita finală de urmărire a eficacităţii şi siguranţei (FES) a LTE va avea loc la aproximativ săptămâna 156 (adică la aproximativ 16 săptămâni după ultima administrare a intervenţiei de studiu la săptămâna 140).

[0277] Participanţii care nu sunt eligibili să intre în LTE în săptămâna 48 trebuie să revină pentru o vizită FES la 16 săptămâni după ultima administrare a intervenţiei din studiu.

[0278] În timpul LTE, toţi participanţii vor continua să primească acelaşi regim de tratament (adică guselkumab, ustekinumab sau placebo) pe care îl primeau la sfârşitul GALAXI 1, GALAXI 2 sau GALAXI 3. Prima administrare a intervenţiei de studiu în LTE va avea loc în săptămâna 48, iar ultima administrare a intervenţiei de studiu va avea loc în săptămâna 140. Ajustarea tratamentului pentru răspuns inadecvat este permisă între săptămâna 52 şi săptămâna 80 a LTE.

[0279] Începând cu săptămâna 48, la discreţia investigatorului şi a participantului, şi după o instruire adecvată şi documentată, intervenţia de studiu poate fi autoadministrată de către participanţi la locul investigaţiei. Un îngrijitor poate fi, de asemenea, instruit pentru a administra intervenţia de studiu. După ce au primit instruire în săptămâna 48, participanţii care sunt eligibili pentru autoadministrarea (sau administrarea de către îngrijitor) a intervenţiei studiului vor primi intervenţia studiului pentru administrare la domiciliu şi vor avea prima administrare la domiciliu în săptămâna 52. Participanţii care nu pot sau nu doresc ca intervenţia din studiu să fie administrată în afara locului de investigaţie vor continua administrarea la locul de investigaţie.

[0280] Toţi participanţii vor continua să primească administrarea activă sau placebo a intervenţiei de studiu în LTE în condiţii oarbe până la eliminarea caracterului orb al studiului, care va avea loc după finalizarea DBL din Săptămâna 48 şi a analizelor din Săptămâna 48 pentru studiul de Fază 2 (pentru participanţii care intră în LTE din GALAXI 1) sau pentru studiile de Fază 3 (pentru participanţii care intră în LTE din GALAXI 2 sau GALAXI 3).

[0281] După eliminarea caracterului orb al studiului, toţi participanţii care sunt sub tratament activ (adică guselkumab sau ustekinumab) vor continua să primească tratamentul activ atribuit pentru durata rămasă a LTE, până în săptămâna 140. Participanţii care sunt pe placebo vor fi întrerupţi de la intervenţia din studiu la momentul dezvăluirii studiului şi vor avea o vizită FES atunci.

[0282] Ajustarea tratamentului pentru răspuns inadecvat

[0283] Participanţii din toate grupurile de tratament (adică guselkumab, ustekinumab şi placebo) care îndeplinesc criteriile de răspuns inadecvat între săptămâna 52 (adică prima vizită la care este permisă ajustarea tratamentului) şi săptămâna 80 (adică ultima vizită la care este permisă ajustarea tratamentului) vor fi eligibili pentru o singură ajustare a tratamentului (adică prima dată când sunt îndeplinite criteriile de răspuns inadecvat).

[0284] Răspunsul inadecvat este definit ca nefiind în răspuns clinic ŞI având un scor CDAI de cel puţin 220 de puncte. Răspunsul clinic este definit ca o reducere faţă de momentul de referinţă (adică săptămâna 0) a scorului CDAI cu ≥100 de puncte sau ca fiind în remisiune clinică (CDAI <150).

[0285] Participanţii (care primesc placebo, ustekinumab sau doza mai mică de întreţinere SC de guselkumab) vor fi eligibili să primească o ajustare unică, în condiţii oarbe, a tratamentului la cea mai mare doză de întreţinere guselkumab SC, aşa cum este definită în faza 2 sau faza 3 a protocolului în care sunt înscrişi. Participanţii care primesc deja cea mai mare doză de întreţinere de guselkumab SC vor primi o ajustare unică, în orb, simulată a tratamentului. Participanţii care au primit ajustări ale tratamentului vor rămâne pe noul lor regim de tratament până în săptămâna 92.

[0286] La Săptămâna 96, va fi evaluat beneficiul ajustării tratamentului. Participarea continuă la durata rămasă a LTE va fi decisă pe baza judecăţii clinice a investigatorului privind rezultatele evaluărilor clinice şi endoscopice din săptămâna 96. Întreruperea intervenţiei din studiu trebuie luată în considerare la participanţii cu răspuns nesatisfăcător persistent sau agravare semnificativă clinic a bolii Crohn, atunci când continuarea intervenţiei din studiu nu este în interesul participantului.

[0287] Criterii de evaluare şi evaluări

[0288] Până în săptămâna 156, vor fi evaluate eficacitatea şi siguranţa pe termen lung ale guselkumab. În plus, beneficiul ajustării tratamentului va fi evaluat pe baza analizei descriptive a diferitelor criterii de evaluare a eficacităţii (care vor fi specificate în SAP).

[0289] Blocările bazei de date sunt planificate la săptămâna 96 şi atunci când participantul final a finalizat vizita finală de eficacitate şi siguranţă în LTE. Se pot adăuga DBL suplimentare, dacă este necesar, şi vor fi specificate în SAP de fază 3.

[0290] Utilizarea grupului de control cu placebo şi a grupului de control activ

[0291] Includerea atât a placebo, cât şi a controalelor active în acelaşi protocol are mai multe avantaje. O perioadă de control placebo pe termen scurt facilitează evaluarea eficacităţii şi siguranţei pe termen scurt a unui nou tratament în comparaţie cu placebo, într-un interval de timp pentru care utilizarea placebo la participanţii cu boală activă este considerată acceptabilă din punct de vedere clinic, în sprijinul cercetării ştiinţifice. Pentru tratamentul pe termen lung, utilizarea unui comparator activ ca grup de control poate atenua îngrijorarea cu privire la utilizarea prelungită a placebo şi poate oferi, de asemenea, oportunitatea de a evalua eficacitatea şi siguranţa comparative într-un cadru controlat randomizat. Există o valoare clinică semnificativă în a determina dacă o nouă opţiune de tratament va oferi pacienţilor beneficii similare sau mai mari în comparaţie cu o opţiune de tratament aprobată.

[0292] Ustekinumab a fost selectat ca comparator activ deoarece vizează un mecanism de acţiune suprapus (adică, ambele implică blocarea IL-12/23), iar dovezile preclinice sugerează potenţialul pentru o eficacitate îmbunătăţită printr-o direcţionare mai specifică a IL-23. În plus, doza propusă de ustekinumab în acest protocol este cel mai mare regim de dozare de inducţie-întreţinere aprobat în prezent şi a fost unul dintre regimurile de dozare evaluate în programul de dezvoltare clinică de fază 3 al ustekinumab în boala Crohn. Prin urmare, includerea ustekinumab drept comparator activ în acest program va oferi un reper valoros şi relevant pentru comparaţia cu guselkumab.

[0293] Ustekinumab este inclus ca subgrup de referinţă activ în studiul de fază 2 pentru a colecta date care vor informa ipotezele privind dimensiunea efectului tratamentului şi dimensiunea eşantionului pentru studiile de fază 3. Ustekinumab este inclus în cele 2 studii de fază 3 ca subgrup de control comparator activ pentru a permite evaluarea randomizată controlată a eficacităţii şi siguranţei pe termen lung a celor 2 regimuri de dozare cu guselkumab comparativ cu ustekinumab, pe o perioadă de aproximativ 1 an (adică săptămâna 48) de tratament. Un obiectiv important al acestui program de dezvoltare este de a determina dacă eficacitatea guselkumab este superioară (sau, cel puţin, neinferioară) celei a ustekinumab în obţinerea remisiunii clinice pe termen lung.

[0294] Rezultate raportate de pacienţi privind calitatea vieţii legată de sănătate

[0295] Evaluările rezultatelor raportate de pacient (PRO) (adică IBDQ, PROMIS-29, PROMIS Fatigue 7-item Short Form, instrumentul EuroQol 5 dimensiuni cu 5 niveluri [EQ-5D-5L]) vor fi utilizate pentru a evalua beneficiile tratamentului cu guselkumab asupra HRQOL specifice bolii şi generale.

[0296] Studiu de fază 2 cu stabilirea intervalului de dozare (GALAXI 1)

[0297] Următoarele regimuri de dozare cu guselkumab vor fi evaluate până în săptămâna 48 din GALAXI 1:

•

Regimul Guselkumab 1 - Inducţie: 1200 mg IV la săptămânile 0, 4, 8; urmat de întreţinere: 200 mg SC q4w (adică în săptămânile 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 şi 44)

•

Regimul Guselkumab 2 - Inducţie: 600 mg IV la săptămânile 0, 4, 8; urmat de întreţinere: 200 mg SC q4w (adică în săptămânile 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 şi 44)

•

Regimul Guselkumab 3 - Inducţie: 200 mg IV la săptămânile 0, 4, 8; urmat de întreţinere: 100 mg SC q8w (adică în săptămânile 16, 24, 32 şi 40)

[0299] Regimuri de dozare de inducţie

[0300] Comparaţiile între studiile de fază 2 cu guselkumab şi risankizumab la pacienţii cu psoriazis în plăci sugerează că a fost atinsă o eficacitate comparabilă la regimuri de dozare aproape similare. O meta-analiză bazată pe model sugerează, de asemenea, o potenţă clinică comparabilă pentru aceste 2 compuşi. În plus, s-a constatat că PK al guselkumab a fost similar cu cel al risankizumab.13,23 Aceste date doză-răspuns şi PK sugerează că niveluri comparabile de blocare a IL-23 şi de eficacitate pot fi atinse în boala Crohn la regimuri de dozare similare sau expuneri sistemice similare pentru aceşti 2 compuşi. În plus, un model PK/PD de ustekinumab (un blocant IL-12/23), care este aprobat în boala Crohn, a fost considerat aplicabil pentru a prezice eficacitatea după administrarea diferitelor regimuri de dozare de guselkumab.

[0301] În studiul de fază 2 al risankizumab la participanţii cu boală Crohn activă de la moderată până la gravă, a fost demonstrată o eficacitate dependentă de doză, o proporţie mai mare de participanţi aflaţi sub regimul cu doză de inducţie mai mare de risankizumab (adică 600 mg IV q4w) atingând remisiunea la săptămâna 12 comparativ cu cei care au primit schema cu doză mai mică (adică 200 mg IV q4w); cu toate acestea, nu a fost clar dacă eficacitatea maximă a fost atinsă cu schema de dozare de inducţie risankizumab 600 mg IV în acest studiu de fază 2. Eficacitatea dependentă de doză a fost demonstrată în continuare cu risankizumab, aşa cum este evidenţiat printr-o rată crescută de remisiune la pacienţii care au trecut de la 200 mg IV la 600 mg IV în a doua perioadă a studiului (de la săptămâna 12 la săptămâna 26). Pe baza acestor constatări, împreună cu PK comparabilă şi potenţa clinică a guselkumab şi risankizumab, precum şi cu predicţiile PK/PD ale guselkumab în boala Crohn, regimurile de dozare de inducţie cuprinzând guselkumab 600 mg IV şi 200 mg IV, fiecare administrate la săptămânile 0, 4 şi 8, au fost selectate pentru studiul de fază 2 cu interval de dozare.

[0302] În plus, o doză mai mare de guselkumab (1200 mg q4w IV) în schema de dozare de inducţie va fi utilizată pentru a evalua posibilitatea de a atinge un nivel mai ridicat de eficacitate în săptămâna 12 decât cel observat cu schema de dozare mai mare de risankizumab (adică 600 mg IV) testată în faza 2. În general, cele 3 regimuri de administrare a dozelor de inducţie IV de guselkumab asigură un interval de expunere de 6 ori, care este probabil să ducă la o separare adecvată între nivelurile dozelor şi, prin urmare, să susţină selecţia dozei de inducţie de guselkumab pentru faza 3.

[0303] În ceea ce priveşte siguranţa acestor doze mai mari de guselkumab cu inducţie IV, doze unice de guselkumab de până la 10 mg/kg, cea mai mare doză unică testată fiind de 987 mg, au fost studiate anterior într-un studiu de fază 1 privind psoriazisul în plăci la un număr limitat de participanţi. În plus, dozele de guselkumab IV de până la 50 mg/kg săptămânal timp de 5 săptămâni şi dozele de guselkumab SC de până la 50 mg/kg săptămânal timp de 24 de săptămâni au fost bine tolerate la maimuţele cynomolgus şi nu au rezultat în nicio constatare clinică sau anatomică. Aceste date sugerează o marjă de expunere acceptabilă între expunerile preconizate la guselkumab pentru schema de administrare IV de 1200 mg, comparativ cu cele observate în studiile de toxicologie. În plus, risankizumab a fost bine tolerat la regimuri de dozare de până la 6 doze de 600 mg IV q4w, adică un total de 3600 mg pe o perioadă de 26 săptămâni. Urmărirea pe termen lung a acestor participanţi până la săptămâna 52 nu a identificat nicio problemă semnificativă de siguranţă pe baza datelor publicate. Cu toate acestea, un DMC extern va fi însărcinat să monitorizeze raportul beneficiu-risc al guselkumab.

[0304] Regimuri de doză de întreţinere

[0305] Posologia altor biologice în boala Crohn sugerează că, după ce încărcătura inflamatorie a bolii este redusă, expunerile la medicament necesare pentru a menţine eficacitatea pot fi mai mici decât expunerile atinse cu dozele iniţiale de inducţie.

[0306] În studiile de fază 3 privind ustekinumab în boala Crohn, printre participanţii care au fost în remisiune la săptămâna 8 după un regim de inducţie de ~6 mg/kg IV, un regim de întreţinere de 90 mg SC q8w a dus la menţinerea remisiunii la 67 % dintre subiecţi la săptămâna 52. În studiul de fază 2 privind boala Crohn cu risankizumab, printre participanţii care au fost în remisiune la săptămâna 26 după ce au primit până la 6 luni de dozare de inducţie IV q4w de 600 mg, datele necontrolate pe termen lung au arătat că un regim de 180 mg SC q8w a dus la menţinerea remisiunii la 71 % dintre pacienţi la săptămâna 52.

[0307] Prin urmare, în acest protocol, după 12 săptămâni de tratament de inducţie cu guselkumab IV, regimurile de dozare care asigură expuneri mai mici la guselkumab vor fi evaluate în timpul tratamentului de întreţinere SC până în săptămâna 48. Regimurile de doză de întreţinere selectate asigură rapoarte rezonabile între doza de întreţinere şi expunerea la tratamentul introductiv, comparabile cu cele ale altor biologice aprobate în boala Crohn.

[0308] Regimurile 1 şi 2 evaluează inducţia cu guselkumab 1200 mg IV q4w şi, respectiv, 600 mg IV q4w. Pentru fiecare dintre aceste regimuri, va fi studiat un regim de întreţinere de 200 mg SC q4w pentru a evalua dacă este necesară o expunere mai mare decât cea testată în studiul de fază 2 cu risankizumab (adică 180 mg SC q8w) pentru a optimiza eficacitatea în întreţinere.

[0309] Pentru Regimul 3, care evaluează inducţia cu guselkumab 200 mg IV q4w, va fi studiat un regim de întreţinere cu 100 mg SC q8w. Se preconizează că regimul de administrare cu guselkumab 100 mg SC q8w va oferi o eficacitate cel puţin similară sau mai mare decât cea observată cu ustekinumab 90 mg SC q8w, schema de dozare de întreţinere pentru comparatorul activ fiind evaluată în acest studiu.

[0310] În general, cele 2 regimuri de dozare de întreţinere SC cu guselkumab oferă un interval de expunere de 4 ori care ar trebui să susţină selecţia dozei pentru Faza 3.

[0311] Nu sunt planificate ajustări ale tratamentului pentru niciunul dintre grupurile de tratament de la săptămâna 0 la săptămâna 48 din GALAXI 1, cu excepţia participanţilor fără răspuns la placebo de inducţie IV, care vor trece pentru a primi schema de dozare cu ustekinumab evaluată în acest studiu (adică ~6 mg/kg IV în săptămâna 12, urmată de 90 mg SC q8w din săptămâna 20). Participanţii randomizaţi la placebo IV care au răspuns în săptămâna 12 vor continua să primească placebo SC până în săptămâna 44.

[0312] Studii de fază 3 de confirmare a dozei (GALAXI 2 şi GALAXI 3)

[0313] Pe baza datelor din faza 2, vor fi selectate 2 regimuri de dozare a guselkumab (adică inducţie IV → întreţinere SC) pentru evaluarea confirmativă în faza 3.

[0314] Scopul este de a selecta un regim de dozare de inducţie unică din intervalul de doze de inducţie evaluat (adică de la 200 mg la 1200 mg IV q4w la săptămâna 0, săptămâna 4 şi săptămâna 8) în studiul de fază 2 cu interval de dozare, pe baza tuturor datelor privind eficacitatea, siguranţa şi expunerea-răspuns (E-R) la momentul deciziei privind doza. Alegerea unui singur regim de inducţie care urmează să fie evaluat în studiile de fază 3 de confirmare a dozei se bazează pe considerentul că va fi disponibilă o cantitate suficientă de informaţii pentru a stabili un regim optim de inducţie. În acest scenariu, schema de dozare de inducţie selectată va fi asociată cu 2 regimuri de dozare de întreţinere selectate din gama de expuneri obţinute din regimurile de dozare de guselkumab SC evaluate în Faza 2 (adică, între 100 mg q8w şi 200 mg q4w).

[0315] De asemenea, este posibil ca datele din Faza 2 să susţină selectarea mai multor regimuri de dozare de inducţie pentru evaluarea Fazei 3. În acest caz, fiecare schemă de dozare de inducţie selectată va fi asociată cu o schemă de dozare de întreţinere adecvată.

[0316] Nu sunt planificate ajustări ale tratamentului pentru niciunul dintre grupurile de tratament din săptămâna 0 până în săptămâna 48 din GALAXI 2 şi GALAXI 3, cu excepţia participanţilor fără răspuns la placebo de inducţie IV, care vor trece pentru a primi schema de dozare cu ustekinumab evaluată în acest studiu (adică ~6 mg/kg IV în săptămâna 12, urmat de 90 mg SC q8w din săptămâna 20). Participanţii randomizaţi la placebo IV care au răspuns în săptămâna 12 vor continua să primească placebo SC până în săptămâna 44.

[0317] Prelungire pe termen lung (săptămâna 48 până la săptămâna 144)

[0318] Participanţii vor continua cu doza de întreţinere de guselkumab care le-a fost atribuită în timpul LTE al GALAXI 1, GALAXI 2 şi GALAXI 3. Participanţii care au un răspuns inadecvat între săptămâna 52 şi săptămâna 80, în timp ce se află pe cel mai mic dintre cele 2 regimuri de doză de întreţinere evaluate în studiul respectiv, vor fi eligibili pentru o ajustare unică a dozei şi vor primi doza de întreţinere mai mare până la sfârşitul LTE, pentru a evalua dacă pot recâştiga răspunsul clinic.

[0319] Criterii de includere

[0320] Fiecare potenţial participant trebuie să îndeplinească toate criteriile următoare pentru a fi inclus în protocol:

[0321] 1. Să fie bărbat sau femeie (în funcţie de organele de reproducere şi funcţiile atribuite de complementul cromozomial), cu vârsta de cel puţin 18 ani.

[0322] 2. Să sufere de boala Crohn sau boala Crohn cu fistule cu o durată de cel puţin 3 luni (definită ca minim 12 săptămâni), cu colită, ileită sau ileocolită, confirmată în orice moment în trecut prin radiografie, histologie şi/sau endoscopie.

[0323] 3. Să sufere de boala Crohn activă clinic, definită ca scor CDAI de bază ≥220, dar ≤450 şi:

[0324] a. Numărul mediu zilnic de SF >3, pe baza componentei neponderate CDAI a numărului de scaune lichide sau foarte moi

[0325] SAU

[0326] b. Scorul AP mediu zilnic >1, pe baza componentei neponderate CDAI a durerii abdominale

[0327] 4. Să prezinte dovezi endoscopice ale bolii Crohn ileocolonice active, aşa cum este evaluată prin citirea centralizată a endoscopiei la endoscopia de screening, definită ca un scor SES-CD de screening ≥3, ceea ce indică prezenţa a cel puţin 1 ulcer mare (în ileon, colon sau ambele) care are ca rezultat:

[0328] a. un scor minim de 2 pentru componenta „dimensiunea ulcerelor»

[0329] ŞI

[0330] b. un scor minim de 1 pentru componenta „suprafaţă ulcerată».

[0331] În cadrul fiecăruia dintre studii, maximum 10 % din populaţia totală înscrisă va fi formată din participanţi care au scoruri în momentul de referinţă pentru SES-CD <4 (adică pentru participanţii cu boală ileală izolată) sau SES-CD <7 (adică pentru participanţii cu boală colonică sau ileocolonică).

[0332] Terapii medicale concomitente sau anterioare care au fost primite

[0333] 5. Medicaţia anterioară sau actuală pentru boala Crohn trebuie să includă cel puţin 1 dintre următoarele şi trebuie să îndeplinească criterii suplimentare, aşa cum este descris în Anexa 2 (Secţiunea 10.2), Anexa 3 (Secţiunea 10.3) şi Anexa 4 (Secţiunea 10.4):

[0334] a. Tratament actual cu corticosteroizi orali (inclusiv budesonidă şi dipropionat de beclometazonă) şi/sau imunomodulatori (AZA, 6-MP, MTX)

[0335] SAU

[0336] b. Antecedente de eşec în a răspunde sau a tolera cel puţin 1 dintre următoarele terapii: corticosteroizi orali (inclusiv budesonidă şi dipropionat de beclometazonă) sau imunomodulatori (AZA, 6-MP, MTX).

[0337] SAU

[0338] c. Antecedente de dependenţă de corticosteroizi (adică incapacitatea de a reduce cu succes corticosteroizii fără o revenire a simptomelor bolii Crohn).

[0339] SAU

[0340] d. A demonstrat anterior lipsa răspunsului iniţial (adică, nonrespondenţi primari), a răspuns iniţial, dar apoi a pierdut răspunsul cu terapia continuă (adică, participanţi fără răspuns secundari) sau a fost intolerant la 1 sau mai mulţi agenţi biologici la o doză aprobată pentru tratamentul bolii Crohn (adică, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, vedolizumab sau biosimilare aprobate pentru aceşti agenţi).

[0341] Observaţie: Participanţii care îndeplinesc criteriile 5a-c pot fi, de asemenea, naivi la terapia biologică (adică un antagonist TNF sau vedolizumab sau ustekinumab) sau pot fi fost expuşi la aceste terapii biologice, dar nu au demonstrat răspuns inadecvat sau intoleranţă. Participanţii cu expunere anterioară la agenţi IL-12/23 sau IL-23 nu sunt eligibili pentru includerea în acest protocol, cu excepţia participanţilor care au avut o expunere limitată la ustekinumab la doza aprobată conform etichetei ŞI au îndeplinit criteriul necesar de perioadă de eliminare ŞI nu au demonstrat eşec sau intoleranţă la ustekinumab.

[0342] 6. Respectă următoarele cerinţe pentru medicaţia concomitentă utilizată pentru tratarea bolii Crohn. Următoarele medicamente sunt permise, cu condiţia ca dozele care îndeplinesc cerinţele enumerate mai jos să fie stabile sau să fi fost întrerupte înainte de momentul de referinţă, în intervalele de timp specificate mai jos:

[0343] a. Compuşi orali de acid 5-aminosalicilic (5-ASA) în doze stabile de cel puţin 2 săptămâni; sau, dacă a fost întrerupt recent, trebuie să fi fost oprit timp de cel puţin 2 săptămâni.

[0344] b. Corticosteroizi orali la o doză echivalentă de prednison de cel mult 40 mg/zi, sau 9 mg/zi de budesonidă, sau 5 mg/zi dipropionat de beclometazonă, şi cu dozare stabilă timp de cel puţin 2 săptămâni; sau, dacă a fost întrerupt recent, trebuie să fi fost oprit timp de cel puţin 2 săptămâni.

[0345] c. Imunomodulatori convenţionali (adică AZA, 6-MP sau MTX) timp de cel puţin 12 săptămâni şi au fost administraţi într-o doză stabilă timp de cel puţin 4 săptămâni; sau, dacă a fost întrerupt recent, trebuie să fi fost oprit timp de cel puţin 4 săptămâni.

[0346] d. Dacă sunt administrate antibiotice ca tratament primar al bolii Crohn, dozele trebuie să fie stabile timp de cel puţin 3 săptămâni; sau, dacă a fost întrerupt recent, trebuie să fi fost oprit timp de cel puţin 3 săptămâni.

[0347] e. Dacă nutriţia enterală este primită ca tratament primar pentru boala Crohn, trebuie să fi fost primită timp de cel puţin 2 săptămâni; sau, dacă a fost întrerupt recent, trebuie să fi fost oprit timp de cel puţin 2 săptămâni.

[0348] Teste de laborator de screening

[0349] 7. Să aibă rezultate ale testelor de laborator de screening în următorii parametri şi, dacă 1 sau mai mulţi dintre parametrii de laborator sunt în afara intervalului, este permisă o singură retestare a valorilor de laborator în timpul perioadei de screening de aproximativ 5 săptămâni:

[0350] a. Hemoglobină ≥8,0 g/dl.

[0351] b. Celule albe din sânge (WBC) ≥3,5 x 103/μl.

[0352] c. Neutrofile ≥1,5 x 103/μl.

[0353] d. Trombocite ≥100 x 103/μl.

[0354] e. Creatinina serică ≤1,5 mg/dl.

[0355] f. Concentraţiile de aspartat aminotransferază (AST) şi alanin aminotransferază (ALT) trebuie să fie ≤2 ori limita superioară a valorilor normale (ULN) pentru laboratorul care efectuează testul.

[0356] g. Bilirubina directă (conjugată) <1,0 mg/dl.

[0357] Tuberculoză

[0358] 8. Sunt consideraţi eligibili conform următoarelor criterii de screening pentru tuberculoză (TB):

[0359] a. Nu există antecedente de TB latentă sau activă înainte de screening. O excepţie este făcută pentru participanţii care au antecedente de TB latentă ŞI care îndeplinesc unul dintre următoarele criterii:

•

primeşte în prezent tratament pentru TB latentă

•

va iniţia tratamentul pentru tuberculoza latentă înainte de sau simultan cu prima administrare a intervenţiei din studiu

[0361] SAU

•

să aibă documentaţie care să ateste finalizarea tratamentului adecvat pentru tuberculoza latentă în decurs de 5 ani anterior primei administrări a intervenţiei din studiu. Este responsabilitatea investigatorului să verifice adecvarea tratamentului anti-tuberculoză anterior şi să furnizeze documentaţia adecvată.

[0363] b. Nu prezintă semne sau simptome sugestive de TBC activă la anamneză şi/sau la examenul fizic.

[0364] c. Nu au avut contact apropiat recent cu o persoană cu TB activă sau, dacă a existat un astfel de contact, vor fi trimişi la un medic specializat în TB pentru a fi supuşi unei evaluări suplimentare şi, dacă este cazul, pentru a primi tratament adecvat pentru TB latentă înainte de sau simultan cu prima administrare a intervenţiei din studiu.

[0365] d. În termen de 8 săptămâni înainte de prima administrare a intervenţiei din studiu, să aibă un rezultat negativ al testului QuantiFERON®-TB Gold sau să aibă un test QuantiFERON-TB Gold nou identificat ca pozitiv, în care TB activă a fost exclusă şi pentru care a fost iniţiat un tratament adecvat pentru TB latentă fie înainte, fie simultan cu prima administrare a intervenţiei din studiu.

[0366] Observaţie: Un rezultat negativ al testului cutanat la tuberculină este necesar suplimentar dacă testul QuantiFERON-TB Gold nu este aprobat/înregistrat în ţara în care acest protocol este desfăşurat. În Ucraina, deşi testul QuantiFERON-TB Gold nu este aprobat/înregistrat, este acceptat şi nu este necesar un test suplimentar cutanat la tuberculină. Testul QuantiFERON-TB Gold şi testul cutanat la tuberculină nu sunt necesare la screening pentru participanţii cu antecedente de TB latentă, dacă TB activă a fost exclusă şi dacă tratamentul adecvat a fost iniţiat/finalizat, aşa cum este descris mai sus în Criteriul de includere 8a.

[0367] e. Să aibă o radiografie toracică (atât în incidenţă postero-anterioară, cât şi laterală, sau conform reglementărilor naţionale, dacă este cazul), efectuată cu ≤12 săptămâni înainte de prima administrare a intervenţiei din studiu şi interpretată de un radiolog calificat, fără dovezi de TB actuală, activă sau TB veche, inactivă.

[0368] Contracepţie

[0369] Utilizarea contraceptivelor (metodelor de control al naşterii) de către bărbaţi sau femei trebuie să fie în concordanţă cu reglementările locale privind metodele acceptabile de contracepţie pentru persoanele care participă la studiile clinice. Ratele tipice de eşec la utilizare pot diferi de cele atunci când sunt folosite în mod consecvent şi corect. Utilizarea trebuie să fie în concordanţă cu reglementările locale privind utilizarea metodelor contraceptive pentru participanţii la studiile clinice.

[0370] 9. O participantă de sex feminin cu potenţial fertil trebuie să aibă un rezultat negativ al testului de sarcină în urină la screening şi la momentul de referinţă.

[0371] 10. Înainte de randomizare, o participantă de sex feminin trebuie:

[0372] a. Să nu aibă potenţial de reproducere

[0373] b. De vârstă fertilă şi:

[0374] c. Să practice o metodă contraceptivă extrem de eficientă (procent de eşec de <1 % pe an atunci când este utilizată în mod consecvent şi corect) şi este de acord să rămână pe o metodă extrem de eficientă în timp ce primeşte intervenţia în studiu şi până la 16 săptămâni după ultima doză (adică, sfârşitul expunerii sistemice relevante).; Cu toate acestea, metoda selectată trebuie să respecte reglementările/liniile directoare locale/regionale pentru contracepţie foarte eficientă.

[0375] Observaţie: Dacă potenţialul de a avea copii al unui participant se modifică după începerea studiului (de exemplu, o femeie premenarhală are menarhă) sau riscul de sarcină se modifică (de exemplu, o femeie care nu este activă heterosexual devine activă), femeia trebuie să înceapă să utilizeze o metodă de contracepţie foarte eficientă, aşa cum este descris pe parcursul criteriilor de includere şi excludere.

[0376] 11. O femeie trebuie să fie de acord să nu doneze ovule (ouă, ovocite) în scopul reproducerii asistate în timpul studiului şi pe o perioadă de 16 săptămâni de la ultima administrare a intervenţiei de studiu.

[0377] 12. În timpul studiului şi timp de cel puţin 16 săptămâni de la ultima administrare a intervenţiei de studiu, un participant de sex masculin

[0378] a. care este activ sexual cu o femeie aflată la vârsta fertilă trebuie să fie de acord să utilizeze o metodă contraceptivă de barieră (de exemplu, prezervativ cu spumă/gel/film/cremă/supozitor spermicid).

[0379] b. care este activ sexual cu o femeie însărcinată trebuie să utilizeze un prezervativ.

[0380] c. trebuie să fie de acord să nu doneze spermă în scop de reproducere.

[0381] General

[0382] 13. Să fie dispus şi capabil să respecte restricţiile stilului de viaţă specificate în acest protocol.

[0383] 14. Trebuie să fie semnat un formular de consimţământ informat (ICF) care să indice faptul că persoana respectivă înţelege scopul şi procedurile necesare pentru studiu şi că este dispusă să participe la studiu.

[0384] 15. Trebuie să semneze un ICF separat dacă este de acord să furnizeze o probă de ADN opţională pentru cercetare (unde reglementările locale permit). Refuzul de a-şi da consimţământul pentru proba opţională de cercetare ADN nu exclude un participant de la participarea în studiu.

[0385] 5.2. Criterii de excludere

[0386] Orice potenţial participant care îndeplineşte oricare dintre următoarele criterii va fi exclus de la participarea în protocol:

[0387] 1. Are complicaţii ale bolii Crohn, cum ar fi stricturi sau stenoze simptomatice, sindrom de intestin scurt sau orice altă manifestare, care ar putea fi anticipate că vor necesita o intervenţie chirurgicală, ar putea împiedica utilizarea CDAI pentru evaluarea răspunsului la terapie sau ar putea afecta capacitatea de a evalua efectul tratamentului cu guselkumab sau ustekinumab.

[0388] 2. În prezent are sau se suspectează că are un abces. Abcesele cutanate şi perianale recente nu sunt criterii de excludere dacă au fost drenate şi tratate adecvat cu cel puţin 3 săptămâni înainte de momentul iniţial, sau cu 8 săptămâni înainte de momentul iniţial în cazul abceselor intra-abdominale, cu condiţia să nu existe necesitatea anticipată a unei alte intervenţii chirurgicale. Participanţii cu fistule active pot fi incluşi dacă nu se anticipează necesitatea unei intervenţii chirurgicale şi nu sunt identificate în prezent abcese.

[0389] 3. A avut orice tip de rezecţie intestinală în decurs de 6 luni sau orice altă intervenţie chirurgicală intraabdominală sau altă intervenţie chirurgicală majoră (de exemplu, care necesită anestezie generală) în decurs de 12 săptămâni, înainte de momentul iniţial.

[0390] 4. Are o stomă sau o stomă de drenare (adică funcţională).

[0391] 5. Are o cultură de scaun sau o altă examinare pozitivă pentru un agent patogen enteric, inclusiv toxina Clostridium difficile, în ultimele 4 luni, cu excepţia cazului în care o examinare repetată este negativă şi nu există semne de infecţie activă cu acel agent patogen.

[0392] Terapii medicale concomitente sau anterioare care au fost primite

[0393] 6. A primit oricare dintre următoarele medicamente sau terapii prescrise în perioada specificată:

[0394] a. Corticosteroizi IV primiţi în decurs de 3 săptămâni de la momentul iniţial

[0395] b. Ciclosporină, tacrolimus, sirolimus sau micofenolat mofetil administrat în decurs de 8 săptămâni de la momentul iniţial

[0396] c. 6-tioguanină (6-TG) administrată în decurs de 4 săptămâni de la momentul iniţial

[0397] d. Agenţi biologici:

[0398] 1) Terapia anti-TNF (de exemplu, infliximab, etanercept, certolizumab pegol, adalimumab, golimumab) primită în decurs de 8 săptămâni de la momentul de referinţă

[0399] 2) Vedolizumab administrat în decurs de 16 săptămâni de la momentul de referinţă

[0400] 3) Ustekinumab administrat în decurs de 16 săptămâni de la momentul de referinţă

[0401] 4) Alţi agenţi biologici imunomodulatori administraţi în decurs de 12 săptămâni de la momentul iniţial sau în decurs de 5 perioade de înjumătăţire de la momentul de referinţă, oricare dintre acestea este mai lungă.

[0402] e. Orice intervenţie de investigaţie primită în decurs de 4 săptămâni de la momentul iniţial sau în decurs de 5 perioade de înjumătăţire de la momentul de referinţă, oricare dintre acestea este mai lungă.

[0403] f. Terapia cu celule stem nonautologe (de exemplu, Prochymal), natalizumab, efalizumab sau agenţi biologici care epuizează celulele B sau T (de exemplu, rituximab, alemtuzumab sau visilizumab) administrate în decurs de 12 luni de la momentul iniţial.

[0404] g. Tratamentul cu afereză (de exemplu, afereza Adacolumn) sau nutriţie parenterală totală pentru boala Crohn în decurs de 3 săptămâni de la momentul de referinţă.

[0405] 7. A primit anterior un agent biologic care vizează IL-12/23 sau IL-23, inclusiv, dar fără a se limita la briakinumab, brazikumab, guselkumab, mirakizumab (fost LY2525623) şi risankizumab.

[0406] Excepţie: Participanţii care au avut o expunere limitată la ustekinumab la doza aprobată conform etichetei ŞI au îndeplinit criteriul de oprire graduală a tratamentului cerut ŞI nu au demonstrat eşec sau intoleranţă la ustekinumab nu sunt excluşi din acest protocol, cu condiţia ca celelalte criterii de includere să fie îndeplinite şi să nu fie îndeplinite alte criterii de excludere.

[0407] Infecţii sau predispoziţie la infecţii:

[0408] 8. Are un istoric de, sau are în prezent, boală infecţioasă cronică sau recurentă, incluzând, dar fără a se limita la, infecţie renală cronică, infecţie toracică cronică (de exemplu, bronşiectazie), infecţie recurentă a tractului urinar (de exemplu, pielonefrită recurentă sau cistită cronică non-remisivă) sau răni sau ulcere cutanate deschise, drenante sau infectate.

[0409] 9. Prezintă semne sau simptome actuale ale unei infecţii clinic semnificative. Infecţiile negrave stabilite (de exemplu, infecţie acută a tractului respirator superior, infecţie simplă a tractului urinar) nu trebuie să fie considerate de excludere la discreţia investigatorului.

[0410] 10. Are un istoric de infecţie gravă (de exemplu, hepatită, septicemie, pneumonie sau pielonefrită), inclusiv orice infecţie care a necesitat spitalizare sau antibiotice IV, în cele 8 săptămâni anterioare momentului de referinţă.

[0411] 11. Există dovezi ale unei infecţii cu herpes zoster în decurs de 8 săptămâni înainte de momentul de referinţă.

[0412] 12. Are antecedente de infecţie granulomatoasă latentă sau activă, inclusiv histoplasmoză sau coccidioidomicoză, anterior screeningului. Participanţii cu dovezi radiografice ale unei posibile histoplasmoze anterioare sau coccidioidomicoze vor fi excluşi.

[0413] 13. Are o radiografie toracică efectuată în decurs de 12 săptămâni înainte de prima administrare a intervenţiei din studiu care prezintă o anomalie sugestivă pentru o malignitate sau o infecţie activă actuală, inclusiv TB.

[0414] 14. Are sau a avut o infecţie micobacteriană nontuberculoasă sau o infecţie oportunistă semnificativă din punct de vedere clinic (de exemplu, colită cu citomegalovirus, pneumocistoză, aspergiloză invazivă).

[0415] 15. Participanţii trebuie să fie supuşi screeningului pentru virusul imunodeficienţei umane (HIV). Orice participant care are antecedente de pozitivitate a anticorpilor HIV sau care este testat pozitiv pentru HIV la screening nu este eligibil pentru acest studiu.

[0416] 16. Participanţii care sunt seropozitivi pentru anticorpi împotriva virusului hepatitei C (HCV), cu excepţia cazului în care au 2 rezultate negative la testul ARN HCV la cel puţin 6 luni distanţă după finalizarea tratamentului antiviral şi înainte de screening şi au un al treilea rezultat negativ la testul ARN HCV la screening.

[0417] 17. Rezultatul testului este pozitiv pentru infecţia cu virusul hepatitei B (HBV).

[0418] Observaţie: Pentru participanţii care nu sunt eligibili pentru acest studiu din cauza rezultatelor testelor HIV, HCV, HBV sau TB, se recomandă consultarea unui medic cu expertiză în tratamentul acestor infecţii.

[0419] 18. A primit sau se aşteaptă să primească orice vaccin viral sau bacterian viu în decurs de 12 săptămâni înainte de prima administrare a intervenţiei de studiu. Pentru vaccinul Bacille Calmette-Guérin (BCG), a se vedea criteriul de excludere 14.

[0420] 19. A fost vaccinat cu BCG în decurs de 12 luni de la screening.

[0421] Malignitate sau potenţial crescut de malignitate

[0422] 20. Are în prezent o malignitate sau are un istoric de malignitate în decurs de 5 ani înainte de screening (cu excepţia unui cancer de piele non-melanom care a fost tratat în mod adecvat, fără dovezi de recurenţă timp de cel puţin 3 luni [definit ca minim 12 săptămâni] înainte de prima administrare a intervenţiei de studiu sau a unui carcinom de col uterin in situ care a fost tratat fără dovezi de recurenţă timp de cel puţin 3 luni înainte de prima administrare a intervenţiei de studiu).

[0423] 21. Are un istoric cunoscut de boală limfoproliferativă, inclusiv gammopatie monoclonală de semnificaţie necunoscută, limfom sau semne şi simptome sugestive pentru o posibilă boală limfoproliferativă, cum ar fi limfadenopatia, hepatomegalia sau splenomegalia, sau gammopatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată.

[0424] Afecţiuni medicale coexistente sau istoric medical

[0425] 22. Are antecedente de tulburări renale, genito-urinare, hepatice, hematologice, endocrine, cardiace, vasculare, pulmonare, reumatologice, neurologice, psihiatrice sau metabolice severe, progresive sau necontrolate, sau semne şi simptome ale acestora.

[0426] 23. Are un organ transplantat (cu excepţia unui transplant de cornee efectuat cu mai mult de 12 săptămâni înainte de screening).

[0427] 24. Nu poate sau nu doreşte să fie supus(ă) mai multor puncţii venoase din cauza tolerabilităţii scăzute sau a lipsei accesului venos adecvat.

[0428] 25. Se ştie că a avut antecedente de abuz de droguri sau alcool conform criteriilor Manualului de diagnostic şi statistic al tulburărilor (ediţia a 5-a) (DSM-V) în decursul celor 12 luni anterioare momentului iniţial.

[0429] 26. Are idei suicidare instabile sau un comportament suicidar în ultimele 6 luni, care poate fi definit ca un scor la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) la screening de: Idei suicidare cu intenţie de a acţiona („nivel de idei 4»), idei suicidare cu plan şi intenţie specifice („nivel de idei 5») sau comportamentul suicidar (tentativă de sinucidere efectivă, tentativă de sinucidere întreruptă, tentativă de sinucidere oprită sau comportamente pregătitoare pentru a face o tentativă de sinucidere) şi este considerat a fi la risc de către investigator pe baza unei evaluări efectuate de un profesionist în sănătate mintală. În plus, participanţii cu evaluări C-SSRS de dorinţe suicidare („nivel de idei 1»), gânduri suicidare active nespecifice („nivel de idei 2»), idei suicidare active cu orice metode (nu plan) fără intenţia de a acţiona („nivel de idei 3») sau comportament auto-vătămător non-suicidar care sunt determinaţi ca fiind expuşi riscului de către investigator nu pot fi randomizaţi.

[0430] 27. Are alergii, hipersensibilitate sau intoleranţă cunoscute la guselkumab sau ustekinumab sau la oricare dintre excipienţii acestora (a se vedea guselkumab IB şi ustekinumab IB).

[0431] 28. Este o femeie care este însărcinată, care alăptează sau care intenţionează să rămână însărcinată în timp ce este înscrisă în acest studiu sau în decurs de 16 săptămâni după ultima administrare a intervenţiei studiului.

[0432] 29. Este un bărbat care intenţionează să devină tată în timp ce este înscris în acest studiu sau în termen de 16 săptămâni de la ultima administrare a intervenţiei din studiu.

[0433] General

[0434] 30. Este înscris în prezent sau intenţionează să participe la orice alt studiu folosind un agent de investigaţie sau o procedură de investigaţie în timpul participării la acest studiu.

[0435] 31. Are orice afecţiune pentru care, în opinia investigatorului, participarea nu ar fi în interesul participantului (de exemplu, ar compromite bunăstarea) sau care ar putea preveni, limita sau afecta evaluările specificate de protocol.

[0436] 32. Este un angajat al investigatorului sau al locului de studiu, cu implicare directă în studiul propus sau în alte studii aflate sub conducerea respectivului investigator sau a respectivului loc de studiu, precum şi membrii familiei angajaţilor sau ai investigatorului.

[0437] OBSERVAŢIE: Investigatorii trebuie să se asigure că toate criteriile de înscriere în studiu au fost îndeplinite la screening. Dacă starea clinică a unui participant se modifică (inclusiv orice rezultate de laborator disponibile sau primirea unor dosare medicale suplimentare) după screening, dar înainte ca prima doză de intervenţie a studiului să fie administrată, astfel încât acesta să nu mai îndeplinească toate criteriile de eligibilitate, atunci participantul trebuie să fie exclus de la participarea la studiu.

[0438] Intervenţii de studiu administrate

[0439] Atât în porţiunea de faza 2, cât şi în porţiunea de faza 3 a protocolului:

•

Toţi participanţii vor primi 2 perfuzii IV în săptămâna 0 (fie active, fie placebo) şi 1 perfuzie IV în săptămânile 4, 8 şi 12 (fie activă, fie placebo).

•

Toţi participanţii vor primi 1 injecţie SC (fie activă, fie placebo) în Săptămâna 8 şi până la 3 injecţii SC (fie active, fie placebo) la fiecare vizită din Săptămâna 12 până la Săptămâna 140.

[0441] Intervenţia de studiu intravenos trebuie să fie administrată pe o perioadă de cel puţin 1 oră şi nu mai mult de 2 ore. Perfuzia trebuie să fie finalizată în decurs de 6 ore de la preparare. Deoarece pot fi administrate injecţii SC multiple în cadrul vizitei de administrare, fiecare injecţie a intervenţiei de studiu trebuie administrată într-o locaţie diferită a corpului.

[0442] Medicaţie concomitentă

[0443] Participanţii care primesc compuşi 5-ASA orali, corticosteroizi orali, imunomodulatori convenţionali (adică AZA, 6-MP sau MTX), antibiotice şi/sau nutriţie enterală pentru tratamentul bolii Crohn la momentul iniţial trebuie să menţină o doză stabilă pentru perioada specificată înainte de momentul iniţial, aşa cum este definit în Criteriile de includere.

[0444] În general, participanţii cărora li se administrează aceste medicamente pentru boala Crohn la momentul de referinţă (adică săptămâna 0) al tuturor celor 3 studii ar trebui să menţină o doză stabilă până în săptămâna 48, cu excepţia corticosteroizilor orali. Terapiile pot fi întrerupte sau reduse în doză numai după săptămâna 0, dacă, în urma evaluării investigatorului, acest lucru este impus din cauza toxicităţii sau a altor necesităţi medicale; Chiar dacă toxicitatea se rezolvă, terapia nu trebuie să fie reîncepută. Corticosteroizii trebuie menţinuţi la dozele iniţiale până în săptămâna 12, iar toţi participanţii trebuie să înceapă reducerea treptată a corticosteroizilor în săptămâna 12, cu excepţia cazului în care acest lucru nu este fezabil din punct de vedere medical.

[0445] De la săptămâna 0 la săptămâna 48

[0446] De la săptămâna 0 la săptămâna 48 a fiecărui studiu, participanţii înscrişi nu trebuie să iniţieze niciuna dintre următoarele terapii medicale concomitente specifice bolii Crohn:

•

Compuşi 5-ASA orali sau rectali.

•

Imunomodulatoare (adică AZA, 6-MP sau MTX).

•

Corticosteroizi orali, parenterali sau rectali, inclusiv budesonidă şi dipropionat de beclometazonă.

•

Antibioticele ca tratament primar pentru boala Crohn.

•

Nutriţie parenterală totală sau nutriţie enterală ca tratament pentru boala Crohn.

[0448] Dacă terapiile medicale de mai sus sunt iniţiate sau dozele de medicamente sunt modificate pe baza necesităţii medicale evaluate de către investigator, participanţii trebuie să continue să participe la toate vizitele de studiu şi să efectueze toate evaluările. Deşi acest lucru nu reprezintă o abatere de la protocolul studiului şi participanţii pot rămâne pe terapia atribuită (guselkumab, ustekinumab sau placebo), poate fi considerat un eşec al tratamentului. Eşecurile tratamentului vor fi definite în SAP.

[0449] De la săptămâna 12 la săptămâna 48

[0450] De la săptămâna 12 la săptămâna 48 a fiecărui studiu, participanţii pot utiliza tranzitoriu (adică timp de <4 săptămâni) doze crescute de corticosteroizi din alte motive decât pierderea răspunsului la tratamentul pentru boala Crohn (de exemplu, doze de stres de corticosteroizi pentru intervenţii chirurgicale, astm, insuficienţă adrenocorticală).

[0451] În timpul fazei de tratament a LTE (respectiv de la săptămâna 48 la săptămâna 144):

[0452] Terapiile concomitente pentru boala Crohn, inclusiv 5-ASA, corticosteroizi, antibiotice şi imunomodulatori (adică AZA, 6-MP sau MTX) şi/sau nutriţia parenterală sau enterală totală pot fi administrate şi modificate la discreţia investigatorului.

[0453] Reducerea treptată a corticosteroizilor orali

[0454] La săptămâna 12, toţi participanţii care luau corticosteroizi la săptămâna 0 trebuie să înceapă reducerea treptată a corticosteroizilor. Această reducere graduală este obligatorie, cu excepţia cazului în care nu este fezabilă din punct de vedere medical, şi trebuie să urmeze programul recomandat prezentat în Tabelul 6. Dacă participanţii au o agravare a activităţii bolii în timpul reducerii treptate a corticosteroizilor, scăderile suplimentare ale dozei pot fi suspendate şi/sau doza orală de corticosteroizi poate fi crescută temporar, dacă este considerat necesar de către investigator. Cu toate acestea, doza orală de corticosteroid nu poate fi crescută peste doza din săptămâna 0, cu excepţia cazului în care acest lucru este impus de o necesitate medicală. Pentru participanţii a căror reducere treptată a corticosteroizilor este întreruptă, investigatorii sunt încurajaţi să reia reducerea treptată în termen de 4 săptămâni. Reducerea treptată poate depăşi acest program numai dacă este justificată de o necesitate medicală (de exemplu, participant care prezintă reacţii adverse asociate corticosteroizilor).

[0455] Medicamente concomitente interzise

[0456] Pentru participanţii care iniţiază următoarele tratamente în timpul participării la studiu se va întrerupe intervenţia în studiu:

•

Agenţi imunomodulatori, alţii decât AZA, 6-MP sau MTX (inclusiv, dar fără a se limita la, 6-TG, ciclosporină, micofenolat mofetil, tacrolimus şi sirolimus).

•

Agenţi biologici imunomodulatori (inclusiv, dar fără a se limita la, antagonişti TNF, natalizumab, ustekinumab, rituximab, vedolizumab). Ustekinumab este permis în acest studiu numai la participanţii repartizaţi aleatoriu la ustekinumab şi numai conform celor stipulate în acest protocol.

•

Medicamente experimentale pentru boala Crohn (inclusiv, dar fără a se limita la, upadacitinib, filgotinib, ozanimod, etrolizumab, brazikumab, mirakizumab [fost LY-3074828], risankizumab, GS-5745).

•

Talidomidă sau agenţi asociaţi.

[0458] Evaluări ale eficacităţii

[0459] Evaluările eficacităţii vor include următoarele:

•

CDAI

•

PRO-2 (componentele neponderate ale CDAI privind numărul total de scaune lichide sau foarte moi şi scorul durerii abdominale)

•

Evaluări endoscopice ale mucoasei intestinale pe baza prezenţei şi absenţei ulceraţiilor mucoasei şi a SES-CD, şi evaluări histologice pe baza Scorului Global de Activitate Histologică (GHAS)

•

Markeri inflamatori PD, inclusiv CRP şi calprotectin fecal

•

Evaluarea fistulei

•

Măsuri ale rezultatelor raportate de pacient (PRO) pentru evaluarea rezultatelor HRQOL (adică IBDQ, PROMIS-29 şi PROMIS Fatigue 7-item Short Form [7a] şi EQ-5D-5L) şi rezultatele economice privind sănătatea (adică WPAI-CD)

•

Măsuri exploratorii ale simptomelor raportate de pacient, inclusiv BSFS, AP-NRS, Impresia globală a pacientului asupra gravităţii (PGIS) bolii Crohn şi Impresia globală a pacientului asupra schimbării (PGIC) gravităţii bolii Crohn

[0461] CDAI poate fi evaluat prin colectarea de informaţii privind 8 variabile diferite legate de boala Crohn: manifestări extra-intestinale, masă abdominală, greutate, hematocrit, numărul total de scaune lichide sau foarte moi, durere/crampe abdominale, utilizarea de medicamente antidiareice şi/sau opiacee şi starea generală de bine. Ultimele 4 variabile sunt notate pe parcursul a 7 zile de către participant pe un card de jurnal pe care participanţii trebuie să îl completeze zilnic. PRO-2 include componentele neponderate ale CDAI ale numărului total de scaune lichide sau foarte moi şi scorul AP.

[0462] Evaluările endoscopice ale mucoasei intestinale vor fi efectuate în timpul ileocolonoscopiei la toţi participanţii. O examinare ileocolonoscopică video va fi efectuată la screening, săptămâna 12, săptămâna 48 şi săptămâna 96. Un sub-studiu opţional care implică o evaluare la săptămâna 4 va fi efectuat la participanţii care îşi dau consimţământul, în plus faţă de evaluările specificate mai sus. Endoscopiile video vor fi evaluate de o unitate centrală care va fi ţinută în condiţii de orb de grupul de tratament şi de vizită. O examinare endoscopică video completă nu necesită evaluarea ileonului terminal dacă acesta nu poate fi vizualizat. Scorul SES-CD va fi utilizat pentru evaluarea îmbunătăţirii endoscopice. SES-CD se bazează pe evaluarea a 4 componente endoscopice (prezenţa/dimensiunea ulcerelor, proporţia suprafeţei mucoasei acoperite de ulcere, proporţia suprafeţei mucoasei afectate de orice alte leziuni şi prezenţa/tipul de îngustare/stricturi) în 5 segmente ileocolonice. Fiecare componentă endoscopică este notată de la 0 la 3 pentru fiecare segment, rezultând un scor total de până la 15 pentru fiecare componentă, cu excepţia componentei de îngustare, care poate atinge doar un scor total maxim de 11, deoarece, prin definiţie, prezenţa unei îngustări care nu poate fi trecută poate fi observată o singură dată. Pe scurt, un scor total global SES-CD este derivat din suma tuturor scorurilor componente şi poate varia de la 0 la 56. Vindecarea endoscopică, care este definită în mod tradiţional ca rezoluţia (absenţa) ulcerelor mucoasei ca răspuns la o intervenţie terapeutică, va fi, de asemenea, evaluată.

[0463] Evaluările histologice vor fi efectuate folosind probe de biopsie colectate în timpul ileocolonoscopiei. Probele de biopsie vor fi colectate la screening, săptămâna 12, săptămâna 48 şi săptămâna 96 din fiecare dintre cele 3 locaţii anatomice predefinite: ileonul terminal, flexura splenică şi rectul. Un substudiu opţional care implică o evaluare la săptămâna 4 va fi efectuat la participanţii care îşi dau consimţământul, în plus faţă de evaluările specificate mai sus. Probele de biopsie colectate post-bază vor fi obţinute în apropierea locului din care au fost colectate probele de biopsie de screening de la fiecare dintre cele 3 locaţii predefinite. Evaluările histologice vor fi efectuate de un cititor central care este orb faţă de grupurile de tratament şi de vizită. Scorul global al activităţii histologice (GHAS) va fi utilizat pentru a evalua îmbunătăţirile histologice şi vindecarea.5 Analizele vor fi specificate în SAP.

[0464] Evaluarea fistulei va fi realizată la toţi participanţii în mod continuu pe toată durata studiilor. Toţi participanţii vor fi evaluaţi pentru fistule la momentul de referinţă. Pentru participanţii cu boală cu fistule, închiderea fistulei va fi evaluată pe parcursul studiilor. Fistulele enterocutanate (de exemplu, perianale şi abdominale) vor fi considerate că nu mai drenează (adică închise) atunci când există absenţa drenajului în ciuda compresiei uşoare. Fistulele rectovaginale vor fi considerate închise fie pe baza examinării fizice, fie pe baza absenţei simptomelor relevante (de exemplu, trecerea materialului rectal sau a flatulenţei din vagin).

[0465] Măsurile rezultatelor raportate de pacient vor fi evaluate la vizite, aşa cum este indicat în Programul de activităţi (Secţiunea 1.3):

•

Chestionarul IBDQ este un instrument validat, cu 32 de itemi, auto-raportat, destinat participanţilor cu IBD pentru evaluarea PRO pe 4 dimensiuni: simptome intestinale (scaune moi, dureri abdominale), simptome sistemice (oboseală, model de somn modificat), funcţie socială (prezenţa la serviciu, necesitatea de a anula evenimente sociale) şi funcţie emoţională (furie, depresie, iritabilitate).11 Scorurile variază de la 32 la 224, scorurile mai mari indicând rezultate mai bune.

•

PROMIS-29 este un instrument validat de profil general de sănătate care nu este specific unei boli. Este o colecţie de forme scurte care conţine 4 elemente pentru fiecare dintre cele 7 domenii (depresie, anxietate, funcţie fizică, interferenţă a durerii, oboseală, tulburare de somn şi capacitatea de a participa la roluri şi activităţi sociale). PROMIS-29 include, de asemenea, o scală de evaluare numerică a intensităţii medii a durerii globale, de la 0 la 10 (NRS).

•

Formularul scurt PROMIS Fatigue cu 7 itemi (PROMIS Fatigue Short Form 7a) conţine 7 itemi care evaluează simptomele asociate oboselii (adică oboseală, epuizare, oboseală mentală şi lipsă de energie) şi impactul asociat asupra activităţilor zilnice (adică limitări ale activităţii legate de muncă, îngrijire personală şi exerciţii fizice). PROMIS Fatigue Short Form 7a are o perioadă de rememorare de 7 zile. În comparaţie cu scala de oboseală PROMIS-29, PROMIS Fatigue Short Form 7a oferă informaţii suplimentare pentru evaluarea severităţii oboselii.

•

Chestionarul EQ-5D-5L este un instrument validat care constă din sistemul descriptiv EuroQol în cinci dimensiuni (EQ-5D) şi scala analogică vizuală EuroQol (EQ-VAS). Sistemul descriptiv cuprinde 5 dimensiuni (mobilitate, autoîngrijire, activităţi uzuale, durere/disconfort, anxietate/depresie). Fiecare dimensiune are 5 niveluri: fără probleme, probleme uşoare, probleme moderate, probleme grave şi probleme extreme. Respondentului i se solicită să indice starea sa de sănătate bifând afirmaţia cea mai potrivită în fiecare dintre cele 5 dimensiuni. EQ-VAS înregistrează starea de sănătate autoevaluată a respondentului pe o scară analogică vizuală verticală de 20 cm, cu capetele etichetate „cea mai bună sănătate pe care ţi-o poţi imagina» şi „cea mai proastă sănătate pe care ţi-o poţi imagina». Respondenţii marchează un „X» pe scară pentru a-şi indica sănătatea ASTĂZI şi apoi scriu numărul marcat pe scară în căsuţă.

•

Chestionarul WPAI-CD este un instrument validat creat ca o evaluare cantitativă raportată de pacient a absenţei, prezenţei şi afectare a activităţii zilnice atribuibilă bolii Crohn. WPAI-CD constă din 6 întrebări pentru a determina statutul de angajare, orele pierdute de la serviciu din cauza bolii Crohn, orele pierdute de la serviciu din alte motive, orele lucrate, gradul în care boala Crohn a afectat productivitatea muncii la locul de muncă şi gradul în care boala Crohn a afectat activităţile din afara muncii. Sunt derivate patru scoruri: procentul de absenţă, procentul de prezenţă (productivitate redusă la locul de muncă), un scor general de afectare a muncii care combină absenţa şi prezenţa şi procentul de afectare a activităţilor desfăşurate în afara muncii. Scorurile mai mari indică o afectare mai gravă.

[0467] Măsurile exploratorii raportate de pacient privind simptomele vor fi evaluate la vizitele indicate în Programul de activităţi:

•

Chestionarul BSFS este un instrument medical pentru a clasifica forma (sau consistenţa) fecalelor umane în 7 categorii.14 A fost utilizat ca instrument de cercetare pentru a evalua eficacitatea tratamentelor pentru diverse boli ale intestinului (de exemplu, sindromul de colon iritabil [IBS]). Participanţii vor completa BSFS ca o înregistrare zilnică în jurnal din săptămâna 0 până în săptămâna 48.

•

Chestionarul AP-NRS este o scală de 11 puncte (0-10) care va fi utilizată pentru evaluarea durerii abdominale. Scorul de 0 reprezintă „fără durere abdominală», iar scorul de 10 reprezintă „cea mai gravă durere abdominală posibilă», scorurile mai mari indicând o gravitate şi o intensitate mai mare a durerii. Participanţii vor completa AP-NRS ca o intrare zilnică în jurnal din săptămâna 0 până în săptămâna 48, selectând doar un singur număr care reflectă cel mai bine durerea lor la cel mai intens nivel.

•

PGIS al bolii Crohn: Participanţii vor evalua activitatea bolii Crohn la momentul iniţial şi la fiecare vizită utilizând o scară de 5 puncte („Niciuna», „Uşoară», „Moderată», „Gravă» şi „Foarte gravă»). PGIS va fi utilizat ca ancoră pentru a stabili şi/sau valida criteriile de răspuns ale altor parametri clinici finali.

•

PGIC privind gravitatea bolii Crohn: Schimbarea percepută de participanţi (îmbunătăţire sau deteriorare) în gravitatea bolii Crohn va fi evaluată utilizând PGIC. Participanţii vor evalua modul în care boala Crohn s-a schimbat de la începutul studiului folosind o scară de 7 puncte, de la „mult mai bine acum» la „mult mai rău acum», cu un punct central neutru („nici mai bine, nici mai rău»). PGIC va fi utilizat ca ancoră pentru a stabili şi/sau valida criteriile de răspuns ale altor criterii de evaluare clinice.

[0469] Evaluări de siguranţă

[0470] Evenimentele adverse vor fi raportate şi vor fi urmărite de către investigator. Orice modificări relevante din punct de vedere clinic care apar în timpul studiului trebuie să fie înregistrate în secţiunea Eveniment advers a eCRF. Orice anomalii semnificative din punct de vedere clinic care persistă la sfârşitul studiului/retragerii timpurii vor fi urmărite de investigator până la rezolvare sau până când se atinge un criteriu final stabil din punct de vedere clinic.

[0471] Studiul va include următoarele evaluări ale siguranţei şi tolerabilităţii conform momentelor temporale specificate:

[0472] Electrocardiogramă

[0473] O electrocardiogramă cu 12 derivaţii (ECG) va fi efectuată la screening.

[0474] În timpul colectării ECG, participanţii trebuie să fie într-un cadru liniştit, fără distrageri (de exemplu, televizor, telefoane mobile). Participanţii trebuie să se odihnească în poziţie întinsă pe spate timp de cel puţin 5 minute înainte de colectarea ECG şi trebuie să se abţină de la a vorbi sau de la mişcarea braţelor sau picioarelor. Dacă prelevarea de sânge sau măsurarea semnelor vitale este programată pentru acelaşi moment de timp ca înregistrarea ECG, procedurile trebuie efectuate în următoarea ordine: ECG-uri, semne vitale, recoltare de sânge.

[0475] Examinare fizică

[0476] Examinările fizice vor fi efectuate conform celor specificate în Programul de activităţi. Deşi evaluarea participanţilor pentru siguranţă şi eficacitate necesită o examinare fizică de către un investigator la toate vizitele, o examinare fizică mai completă, detaliată va fi efectuată la vizitele specificate.

[0477] Înălţime şi greutate

[0478] Înălţimea şi greutatea vor fi măsurate conform celor specificate în Programul de activităţi. Subiecţii vor fi instruiţi să îndepărteze pantofii şi îmbrăcămintea şi echipamentul de exterior înainte de aceste măsurători.

[0479] Semne vitale

[0480] Semnele vitale (inclusiv temperatura, pulsul/frecvenţa cardiacă, frecvenţa respiratorie şi tensiunea arterială) vor fi obţinute înainte şi aproximativ la fiecare 30 de minute în timpul fiecărei perfuzii IV, precum şi la intervale de aproximativ 30 de minute după finalizarea perfuziei IV finale. Semnele vitale trebuie să fie obţinute înainte şi la aproximativ 30 de minute după injecţia SC finală.

[0481] Infecţii

[0482] Administrarea intervenţiei din studiu nu trebuie să fie efectuată la un participant cu o infecţie activă de importanţă clinică. Investigatorii sunt obligaţi să evalueze participanţii pentru orice semne sau simptome de infecţie la vizitele programate (a se vedea Programul activităţilor, Secţiunea 1.3). Dacă la un participant apare o infecţie gravă, inclusiv, dar fără a se limita la septicemie sau pneumonie, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului de studiu (adică, nicio administrare suplimentară a intervenţiei de studiu).

[0483] Evaluarea sau evaluările tuberculozei

[0484] Evaluarea iniţială a tuberculozei

[0485] Participanţii trebuie să fie supuşi testării pentru TB, iar evaluarea istoricului lor medical trebuie să includă întrebări specifice despre un istoric de TB sau despre expunerea profesională sau personală cunoscută la persoane cu TB activă. Participantul trebuie să fie întrebat despre testarea anterioară pentru TBC, inclusiv rezultatele radiografiei toracice şi răspunsurile la testul cutanat cu tuberculină sau la alte teste pentru TBC. Cercetătorii au opţiunea de a utiliza atât testul QuantiFERON-TB Gold, cât şi testul cutanat la tuberculină pentru a depista tuberculoza latentă, dacă consideră, pe baza propriei judecăţi, că utilizarea ambelor teste este indicată clinic pentru a evalua un participant care prezintă un risc ridicat de a avea tuberculoză latentă. Dacă fie testul QuantiFERON-TB Gold, fie testul cutanat la tuberculină este pozitiv, participantul este considerat ca având o infecţie tuberculoasă latentă în scopul eligibilităţii pentru acest studiu.

[0486] Participanţii cu un rezultat negativ la testul QuantiFERON-TB Gold (şi un rezultat negativ la testul cutanat la tuberculină în ţările în care testul QuantiFERON-TB Gold nu este aprobat/înregistrat sau testul cutanat la tuberculină este impus de autorităţile locale de sănătate) sunt eligibili să continue cu procedurile de prerandomizare. Participanţii cu un rezultat pozitiv nou identificat la testul QuantiFERON-TB Gold (sau la testul cutanat la tuberculină) trebuie să fie supuşi unei evaluări pentru a exclude TB activă şi pentru a iniţia un tratament adecvat pentru TB latentă. Tratamentul adecvat pentru tuberculoza latentă este definit conform ghidurilor locale ale fiecărei ţări pentru pacienţii imunocompromişi. Dacă nu există linii directoare locale pentru pacienţii imunocompromişi, trebuie urmate liniile directoare din SUA sau participantul va fi exclus din studiu.

[0487] Un participant al cărui prim rezultat al testului QuantiFERON-TB Gold este nedeterminat ar trebui să aibă testul repetat. În cazul în care al doilea rezultat al testului QuantiFERON-TB Gold este, de asemenea, nedeterminat, participantul poate fi înscris fără tratament pentru TB latentă dacă TB activă este exclusă, radiografia toracică nu arată nicio anomalie sugestivă pentru TB (activă sau veche, inactivă) şi participantul nu are factori de risc suplimentari pentru TB, aşa cum este determinat de investigator. Această determinare trebuie să fie raportată prompt monitorului medical al sponsorului sau al persoanei desemnate şi înregistrată în documentele sursă ale participantului şi parafată de către investigator.

[0488] Evaluarea tuberculozei

[0489] Detectarea timpurie a tuberculozei active

[0490] Pentru a contribui la detectarea timpurie a reactivării TB sau a unei noi infecţii cu TB în timpul participării la studiu, participanţii trebuie să fie evaluaţi pentru semnele şi simptomele TB active la vizitele programate sau prin contact telefonic, aproximativ la fiecare 8 până la 12 săptămâni. Următoarea serie de întrebări este sugerată pentru a fi utilizată în timpul evaluării:

•

„Aţi avut o tuse nouă cu o durată de >14 zile sau o modificare a unei tuse cronice?»

•

„Aţi avut vreunul dintre următoarele simptome:

-

Febră persistentă?

-

Slăbire neintenţionată?

-

Transpiraţii nocturne?»

•

„Aţi avut contact apropiat cu o persoană cu tuberculoză activă?» (Dacă există incertitudine cu privire la faptul dacă un contact ar trebui considerat „apropiat», ar trebui consultat un medic specializat în TB.)

[0492] Dacă evaluarea ridică suspiciunea că un participant ar putea avea reactivarea TB sau o nouă infecţie cu TB, trebuie întreprinsă o investigaţie imediată şi amănunţită, inclusiv, acolo unde este posibil, consultarea unui medic specializat în TB. Investigatorii trebuie să fie conştienţi de faptul că reactivarea TBC la participanţii imunocompromişi poate fi prezentată ca boală diseminată sau cu manifestări extrapulmonare. Participanţii cu dovezi de tuberculoză activă trebuie să fie îndrumaţi pentru tratament adecvat. Participanţii care au contact apropiat cu o persoană cu TB activă în timpul desfăşurării studiului trebuie să aibă o radiografie toracică repetată, un test QuantiFERON TB Gold repetat, un test cutanat la tuberculină repetat în ţările în care testul QuantiFERON-TB Gold nu este aprobat/înregistrat sau testul cutanat la tuberculină este impus de autorităţile locale de sănătate şi, dacă este posibil, să fie trimişi la un medic specializat în TB pentru a determina riscul participantului de a dezvolta TB activă şi dacă este justificat tratamentul pentru TB latentă.

[0493] Administrarea intervenţiei din studiu trebuie să fie întreruptă în timpul investigaţiei. Un rezultat pozitiv al testului QuantiFERON-TB Gold sau al testului cutanat la tuberculină trebuie să fie considerat ca detectare a tuberculozei latente. Dacă rezultatul testului QuantiFERON-TB Gold este nedeterminat, testul trebuie să fie repetat aşa cum este prezentat în Anexa 5 (Secţiunea 10.5). Participanţii ar trebui să fie încurajaţi să revină pentru toate vizitele ulterioare de studiu programate conform protocolului. Subiecţii care întrerup prematur tratamentul pentru tuberculoză latentă sau care nu respectă terapia trebuie să întrerupă imediat administrarea ulterioară a intervenţiei de studiu şi să fie încurajaţi să revină pentru toate vizitele ulterioare programate conform Programului de activităţi (Secţiunea 1.3).

[0494] Reacţie alergică

[0495] Înainte de orice injecţie SC sau perfuzie IV, trebuie să fie disponibile personalul instruit corespunzător şi medicamentele necesare pentru a trata reacţiile alergice, inclusiv anafilaxia. Toţi participanţii trebuie să fie observaţi cu atenţie pentru simptomele unei reacţii alergice (de exemplu, urticarie, prurit, erupţii cutanate). Dacă este observată o reacţie alergică uşoară sau moderată, pot fi administrate acetaminofen, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau difenhidramină.

[0496] În cazul unei reacţii alergice severe (de exemplu, anafilaxie), epinefrina apoasă SC, corticosteroizii, asistenţa respiratorie şi alte măsuri adecvate de resuscitare sunt esenţiale şi trebuie să fie disponibile la locul de studiu unde sunt administrate injecţiile sau perfuziile.

[0497] La participanţii care prezintă reacţii adverse grave legate de o injecţie sau perfuzie trebuie să se întreruptă administrările ulterioare ale intervenţiei în studiu.

[0498] Participanţilor care prezintă reacţii în urma unei injecţii sau perfuzii care au ca rezultat bronhospasm cu respiraţie şuierătoare şi/sau dispnee care necesită suport ventilator sau hipotensiune simptomatică cu o scădere a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 40 mm Hg nu li se va permite să primească intervenţii suplimentare de studiu.

[0499] Participanţii care prezintă reacţii sugestive pentru reacţii asemănătoare bolii serice (care au ca rezultat simptome precum mialgie şi/sau artralgie cu febră şi/sau erupţie cutanată care nu sunt reprezentative pentru semnele şi simptomele altor sindroame clinice recunoscute), apărute la 1 până la 14 zile după o injectare a intervenţiei de studiu, trebuie să fie întrerupţi de la administrarea ulterioară a intervenţiei de studiu. Reţineţi că aceste simptome pot fi însoţite de alte evenimente, inclusiv prurit, edem facial, al mâinilor sau al buzelor, disfagie, urticarie, durere în gât şi/sau cefalee.

[0500] Evenimente adverse legate temporal de administrarea prin perfuzie

[0501] Orice AE (cu excepţia anomaliilor de laborator) care apare în timpul sau în decurs de 1 oră după perfuzia IV a intervenţiei de studiu va fi evaluată cu atenţie. AE minore legate de perfuzie pot fi gestionate prin încetinirea vitezei perfuziei IV şi/sau tratarea cu antihistaminice şi/sau acetaminofen (paracetamol), după cum este indicat clinic. Dacă o perfuzie IV a intervenţiei din studiu este oprită din cauza unui AE care, în opinia investigatorului, nu este grav sau nu are ca rezultat un eveniment advers grav (SAE), perfuzia poate fi reîncepută cu precauţie.

[0502] Reacţie la locul injectării

[0503] O reacţie la locul de injectare este orice reacţie adversă la un loc de injectare al intervenţiei de studiu SC. Locurile de injectare vor fi evaluate pentru reacţii şi orice reacţie la locul injectării va fi înregistrată ca AE.

[0504] Scala Columbia de evaluare a gravităţii riscului suicidar (C-SSRS)

[0505] C-SSRS defineşte 5 subtipuri de idei suicidare şi 4 posibile comportamente suicidare, precum şi comportamentul automutilant non-suicidar şi sinuciderea finalizată. Acesta va fi utilizat ca instrument de screening pentru a evalua în mod prospectiv ideile suicidare şi comportamentul suicidar în acest studiu, ca parte a unei evaluări cuprinzătoare a siguranţei. C-SSRS este un chestionar administrat de către investigator. În acest studiu vor fi utilizate două versiuni ale acestuia: versiunea „La momentul de referinţă/Screening» a C-SSRS va fi efectuată în timpul vizitei de screening, iar versiunea „De la ultima vizită» a C-SSRS va fi completată la toate celelalte vizite până la sfârşitul studiului.

[0506] Investigatorul sau personalul instruit de la locul studiului va intervieva participantul şi va completa C-SSRS. C-SSRS va fi administrat în limbile locale în conformitate cu ghidurile locale.

[0507] La examinare, C-SSRS va fi prima evaluare efectuată, înainte de orice altă procedură de studiu. La toate vizitele ulterioare, C-SSRS va fi administrat în conformitate cu programul de evaluare şi trebuie efectuat după alte PRO, dar înainte de orice altă procedură de studiu. Participanţii vor fi intervievaţi de către investigator sau de către personal instruit al centrului de studiu, într-un loc privat şi liniştit.

[0508] La încheierea fiecărei evaluări, personalul instruit care administrează C-SSRS va determina nivelul de idei suicidare sau comportament suicidar, dacă este cazul. Va fi apoi determinat următorul curs de acţiune dacă este raportat orice nivel de ideaţie sau comportament suicidar. Participantul nu trebuie să fie eliberat din amplasament până când C-SSRS nu a fost revizuit de către investigator şi riscul participantului nu a fost evaluat, iar urmărirea nu a fost stabilită, după caz.

[0509] La screening (în ultimele 6 luni) şi în săptămâna 0, participanţii cu un rating C-SSRS de idei suicidare cu intenţie de a acţiona („nivel de idei 4»), idei suicidare cu plan şi intenţie specifice („nivel de idei 5») sau comportament suicidar (tentativă de sinucidere efectivă, tentativă de sinucidere întreruptă, tentativă de sinucidere oprită sau comportamente pregătitoare pentru o tentativă de sinucidere) trebuie să fie stabiliţi ca nefiind expuşi riscului de către investigator pe baza unei evaluări efectuate de un profesionist în sănătate mintală (de exemplu, psihiatru, psiholog sau asistent social sau asistent medical instruit corespunzător) pentru a fi randomizaţi.

[0510] Participanţii cu evaluări C-SSRS de idei suicidare („nivel de idei 1»), Gânduri suicidare active nespecifice („nivel de idei 2»), Idei suicidare active cu orice metode (nu plan) fără intenţie de a acţiona („nivel de idei 3») sau comportament auto-vătămător non-suicidar trebuie să fie stabiliţi ca nefiind expuşi riscului de către investigator pentru a fi randomizaţi. Orice întrebări privind eligibilitatea acestor participanţi trebuie să fie discutate cu persoana care efectuează monitorizare medicală sau cu persoana desemnată.

[0511] Pentru fiecare evaluare după săptămâna 0, trebuie să fie întreprinse următoarele acţiuni, dacă este cazul:

•

Nicio idee sau comportament suicidar (inclusiv comportament autovătămător fără intenţie suicidară): Nu este necesară nicio acţiune suplimentară.

•

Nivelurile de idei suicidare 1-3 sau comportament auto-vătămător non-suicidar: Riscul participantului este evaluat de către investigator.

•

Nivelurile de idei suicidare 4 sau 5 sau orice comportament suicidar: Riscul participantului a fost evaluat şi s-a realizat trimiterea la un profesionist în sănătate mintală.

[0513] Întreruperea sau oprirea tratamentului de studiu ar trebui luată în considerare pentru orice participant care raportează idei suicidare cu intenţie de a acţiona („nivel de idei 4»), idei suicidare cu plan şi intenţie specifice („nivel de idei 5») sau comportament suicidar (tentativă de sinucidere efectivă, tentativă de sinucidere întreruptă, tentativă de sinucidere oprită sau comportamente pregătitoare pentru a face o tentativă de sinucidere) la o evaluare C-SSRS post-bază şi care este considerat a fi la risc de către investigator pe baza evaluării de către un profesionist în sănătate mintală. Dacă un participant poate fi tratat în mod adecvat cu psihoterapie şi/sau farmacoterapie, atunci participantul, la discreţia investigatorului, poate continua tratamentul dacă acest lucru este agreat de monitorul medical sau de persoana desemnată. Discuţia acestor participanţi cu persoana care efectuează monitorizarea medicală sau cu persoana desemnată este obligatorie.

[0514] Orice constatare C-SSRS, care, în opinia investigatorului, este nouă sau considerată a fi o agravare şi semnificativă din punct de vedere clinic, trebuie raportată în AE eCRF, evenimente adverse: Definiţii şi proceduri pentru înregistrare, evaluare, urmărire şi raportare).

[0515] Evaluări de laborator privind siguranţa clinică

[0516] Vor fi colectate probe de sânge pentru chimie serică şi hematologie. Investigatorul trebuie să examineze rezultatele de laborator, să documenteze această revizuire şi să înregistreze orice modificări relevante clinic care apar în timpul studiului în secţiunea AE a eCRF. Rapoartele de laborator trebuie să fie depuse împreună cu documentele sursă.

[0517] Următoarele teste vor fi efectuate de laboratorul central, cu excepţia cazului în care se specifică altfel sau este aprobat de către monitorul medical.

•

Evaluările hematologice vor include, dar nu se limitează la următoarele: hemoglobină, hematocrit, număr de trombocite, număr total şi diferenţial de WBC.

•

Evaluările chimiei sângelui vor include, dar nu se limitează la următoarele: panou de chimie (bilirubină totală şi directă, ALT, AST, fosfatază alcalină, albumină, proteină totală, calciu, fosfat, sodiu, potasiu, clorură, azot ureic din sânge/uree şi creatinină).

[0519] O persoană care efectuează monitorizarea medicală sau un delegat şi centrul clinic vor fi notificaţi dacă valori anormale de laborator pre-specificate, definite în Manualul de laborator, sunt identificate la orice participant în timpul desfăşurării studiului.

•

Serologie: Anticorp HIV, anticorpi HBV şi antigen de suprafaţă, şi anticorp HCV

•

Teste de funcţionare hepatică anormală: În cazul în care testele de laborator pentru un subiect care este înscris în studiu şi care primeşte intervenţia de studiu evidenţiază o creştere a aminotransferazelor serice (ALT sau AST) la >3 x ULN şi o creştere a bilirubinei la >2 x ULN, agentul de studiu trebuie să fie suspendat imediat. În plus, testele de laborator pentru ALT, AST, fosfatază alcalină şi bilirubina totală trebuie să fie confirmate printr-un test repetat în decurs de 24 de ore, dacă este posibil, dar nu mai târziu de 72 de ore de la notificarea rezultatelor testelor.

•

Testarea sarcinii: Participantele de sex feminin aflate la vârsta fertilă vor fi supuse unui test de sarcină în urină la screening, înainte de fiecare administrare a intervenţiei din studiu, la o vizită SID şi la vizita FES.

[0521] Evaluări ale imunogenicităţii (anticorpi împotriva guselkumab şi ustekinumab)

[0522] Probele de ser vor fi testate pentru anticorpi care se leagă de guselkumab sau ustekinumab, iar titrul probelor pozitive confirmate va fi raportat, după caz. Pot fi efectuate alte analize pentru a caracteriza în continuare imunogenitatea guselkumab sau ustekinumab. Anticorpii împotriva guselkumab sau ustekinumab vor fi evaluaţi pe sângele prelevat de la toţi participanţii. În plus, probele ar trebui să fie colectate şi la vizita finală pentru participanţii care se retrag din studiu. Aceste probe vor fi testate de sponsor sau de către desemnatul sponsorului. Analize genetice nu vor fi efectuate pe aceste probe de ser. Confidenţialitatea participanţilor va fi menţinută.

[0523] Evaluări

[0524] La vizitele la care anticorpii faţă de intervenţia de studiu vor fi evaluaţi, în plus faţă de concentraţia serică a intervenţiei de studiu, trebuie colectată 1 probă de sânge venos de volum suficient. Fiecare probă de ser va fi împărţită în 3 alicote (câte 1 pentru concentraţia serică a intervenţiei studiate, anticorpi la intervenţia studiată şi o rezervă).

[0525] Proceduri analitice

[0526] Detectarea şi caracterizarea anticorpilor la guselkumab şi ustekinumab vor fi efectuate folosind metode de testare validate de către sau sub supravegherea sponsorului.

[0527] Revizuirea medicaţiei

[0528] Medicaţia concomitentă va fi revizuită la fiecare vizită.

[0529] Evenimente adverse şi evenimente adverse serioase

[0530] Raportarea şi analiza în timp util, precisă şi completă a informaţiilor de siguranţă din studiile clinice sunt cruciale pentru protecţia participanţilor, investigatorilor şi sponsorului şi sunt impuse de agenţiile de reglementare din întreaga lume. Sponsorul a stabilit proceduri operaţionale standard în conformitate cu cerinţele de reglementare la nivel mondial pentru a asigura raportarea adecvată a informaţiilor de siguranţă; toate studiile clinice efectuate de sponsor sau de afiliaţii săi vor fi efectuate în conformitate cu acele proceduri.

[0531] Evenimentele adverse vor fi raportate de participant (sau, dacă este cazul, de către un îngrijitor, surogat sau reprezentantul legal acceptabil al participantului) pe durata studiului. Evenimentele anticipate vor fi înregistrate şi raportate.

[0532] Perioada de timp şi frecvenţa pentru colectarea informaţiilor referitoare la evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave

[0533] Toate reacţiile adverse

[0534] Toate AE şi situaţiile speciale de raportare, fie că sunt grave sau negrave, vor fi raportate din momentul în care se obţine un ICF semnat şi datat până la finalizarea ultimei proceduri legate de studiu a participantului, care poate include contactul pentru urmărirea siguranţei. Evenimentele adverse grave, inclusiv cele raportate spontan investigatorului în decurs de 16 săptămâni de la ultima doză de intervenţie din studiu, trebuie să fie raportate utilizând Formularul de Eveniment Advers Grav. Sponsorul va evalua orice informaţii de siguranţă care sunt raportate spontan de un investigator după intervalul de timp specificat în protocol.

[0535] Evenimente adverse grave

[0536] Toate SAE care apar în timpul studiului trebuie să fie raportate sponsorului corespunzător sau persoanei de contact desemnate de către personalul de la locul studiului în termen de 24 de ore de la luarea la cunoştinţă a evenimentului. Informaţiile privind SAE vor fi transmise sponsorului sau persoanei desemnate utilizând Formularul de Eveniment Advers Grav, care trebuie completat şi revizuit de un medic de la locul studiului şi transmis sponsorului sau persoanei desemnate în termen de 24 de ore.

[0537] Monitorizarea evenimentelor adverse şi a evenimentelor adverse grave

[0538] Evenimentele adverse, inclusiv sarcina, vor fi monitorizate de investigator.

[0539] Cerinţe de raportare de reglementare pentru evenimente adverse serioase

[0540] Sponsorul îşi asumă responsabilitatea pentru raportarea adecvată a AE către autorităţile de reglementare. Sponsorul va raporta, de asemenea, investigatorului (şi şefului institutului de investigaţii, dacă este necesar) toate SUSAR. Investigatorul (sau sponsorul, acolo unde este necesar) trebuie să raporteze SUSAR către IEC/IRB corespunzător care a aprobat protocolul, cu excepţia cazului în care este cerut şi documentat altfel de către IEC/IRB. Un SUSAR va fi raportat autorităţilor de reglementare în condiţii non-oarbe. Investigatorii participanţi şi IEC/IRB vor primi un rezumat SUSAR orb, cu excepţia cazului în care se specifică altfel.

[0541] Sarcină

[0542] Toate rapoartele iniţiale de sarcină la participante de sex feminin sau la partenerele participanţilor de sex masculin trebuie să fie raportate sponsorului sau persoanei desemnate de către personalul centrului de studiu în termen de 24 de ore de la luarea la cunoştinţă a evenimentului, utilizând formularul corespunzător de notificare a sarcinii. Rezultatele anormale ale sarcinii (de exemplu, avort spontan, deces fetal, naştere de copil mort, anomalii congenitale, sarcină ectopică) sunt considerate SAE şi trebuie raportate utilizând formularul de eveniment advers grav. Orice participantă care rămâne însărcinată în timpul studiului trebuie să întrerupă intervenţia ulterioară din cadrul studiului.

[0543] Vor fi necesare informaţii de urmărire cu privire la rezultatul sarcinii şi orice sechele postnatale la sugar.

[0544] Evenimente de interes special

[0545] Orice malignitate nou identificată sau caz de TBC activ care apare după prima sau primele administrări ale intervenţiei de studiu la participanţii care participă la acest studiu clinic trebuie să fie raportat de către investigator. Cercetătorii sunt, de asemenea, sfătuiţi că TBC activă este considerată o boală care trebuie raportată în majoritatea ţărilor. Aceste evenimente trebuie să fie considerate grave numai dacă îndeplinesc definiţia unui SAE.

[0546] Tratarea supradozei

[0547] Pentru acest studiu, orice doză de intervenţie a studiului mai mare decât cea mai mare doză la o singură vizită de dozare specificată în acest protocol va fi considerată o supradoză. Sponsorul nu recomandă o intervenţie specifică pentru o supradoză.

[0548] În cazul unei supradoze, investigatorul sau medicul curant trebuie să:

•

Contacteze imediat persoana care efectuează monitorizarea medicală.

•

Monitorizeze îndeaproape participantul pentru AE/SAE şi anomalii ale valorilor de laborator.

•

Documenteze cantitatea dozei în exces în eCRF.

[0550] Deciziile privind întreruperile sau modificările dozei vor fi luate de investigator în consultare cu persoana care efectuează monitorizarea medicală, pe baza evaluării clinice a participantului.

[0551] Farmacocinetică

[0552] Probele de ser vor fi utilizate pentru a evalua PK-ul guselkumab şi ustekinumab. Probele recoltate pentru analizele concentraţiilor serice de guselkumab şi ustekinumab pot fi utilizate suplimentar pentru evaluarea aspectelor de siguranţă sau eficacitate care abordează preocupările apărute în timpul sau după perioada de studiu sau pentru evaluarea biomarkerilor relevanţi. Analize genetice nu vor fi efectuate pe aceste probe de ser. Confidenţialitatea participanţilor va fi menţinută.

[0553] Evaluări

[0554] La vizitele în care va fi evaluată doar concentraţia serică a intervenţiei din studiu (adică nu vor fi evaluaţi anticorpii pentru intervenţia din studiu), trebuie colectată 1 probă de sânge venos de volum suficient, iar fiecare probă de ser trebuie împărţită în 2 alicote (1 pentru concentraţia serică a intervenţiei din studiu şi una de rezervă). La vizitele la care concentraţia serică a intervenţiei din studiu şi anticorpii faţă de intervenţia din studiu vor fi evaluate, se va recolta 1 probă de sânge venos de volum suficient. Fiecare probă de ser va fi împărţită în 3 alicote (câte 1 pentru concentraţia serică a intervenţiei studiate, anticorpi la intervenţia studiată şi o rezervă).

[0555] Proceduri analitice

[0556] Probele de ser vor fi analizate pentru a determina concentraţiile de guselkumab şi ustekinumab utilizând metodele validate, specifice şi sensibile respective, de către sau sub supravegherea sponsorului, conform metodelor de testare respective ale acestuia.

[0557] Parametri farmacocinetici

[0558] Probele de ser vor fi utilizate pentru a evalua diverşi parametri PK ai guselkumab pe baza sângelui prelevat de la toţi participanţii, conform Programului de activităţi.

[0559] Farmacodinamică

[0560] Markerii PD inflamatori vor fi evaluaţi folosind probe de sânge colectate la vizite. Rezultatele testului PD după momentul de referinţă nu vor fi comunicate investigatorilor de către laboratorul central.

•

S-a demonstrat că CRP este util ca marker al inflamaţiei la pacienţii cu IBD. În boala Crohn, concentraţiile crescute de CRP au fost asociate cu activitate clinică gravă, procent de sedimentare crescut şi boală activă, aşa cum a fost detectată prin colonoscopie. Probele de sânge pentru măsurarea CRP vor fi prelevate de la toţi participanţii. CRP va fi evaluat utilizând un test validat, de înaltă sensibilitate.

•

Calprotectina fecală s-a demonstrat a fi un marker sensibil şi specific în identificarea inflamaţiei intestinale şi a răspunsului la tratament la pacienţii cu IBD. 3 probe de scaun pentru concentraţia de calprotectină fecală vor fi colectate de la toţi participanţii. Testarea pentru concentraţia de calprotectină fecală va fi efectuată utilizând o metodă validată. De asemenea, pot fi efectuate teste suplimentare pe probele de scaun pentru markeri suplimentari asociaţi cu inflamaţia intestinală şi răspunsul la tratament, cum ar fi microbiomul.

[0562] Genetică

[0563] Se va colecta o probă de sânge farmacogenomic de la participanţii care consimt separat la această componentă a studiului pentru a permite cercetarea farmacogenomică, după cum este necesar, acolo unde reglementările locale permit. Participarea la cercetarea farmacogenomică este opţională.

[0564] Variaţia genetică (ADN) poate fi un factor important care contribuie la variabilitatea interindividuală a răspunsului la medicament şi la rezultatele clinice asociate. Factorii genetici pot fi, de asemenea, utilizaţi ca markeri pentru susceptibilitatea la boală şi prognostic şi pot identifica subgrupuri ale populaţiei care răspund diferit la o intervenţie.

[0565] Probele de ADN vor fi analizate pentru identificarea factorilor genetici care pot fi asociaţi cu răspunsul clinic. Această cercetare poate consta în analiza a 1 sau mai multor gene candidate, evaluarea polimorfismilor nucleotidici unici (SNP) sau analiza întregului genom (după caz) în legătură cu intervenţia cu guselkumab sau ustekinumab şi/sau boala Crohn. Probele de sânge integral de aproximativ 10 ml vor fi colectate pentru analize genetice.

[0566] Studiu de fază 2 cu stabilirea intervalului de dozare (GALAXI 1)

[0567] Ipoteza principală este că guselkumab este superior placebo, aşa cum este evaluat prin reducerea faţă de momentul de referinţă a CDAI în săptămâna 12.

[0568] Studii de fază 3 de confirmare a dozei (GALAXI 2 şi GALAXI 3)

[0569] Ipoteza principală este că tratamentul cu guselkumab este superior placebo, aşa cum este evaluat prin proporţia de participanţi care au obţinut remisiune clinică în săptămâna 12.

[0570] Pentru ipotezele secundare majore pentru comparaţie cu ustekinumab, în timp ce scopul final este de a demonstra că eficacitatea guselkumab este superioară celei a ustekinumab, este inclus un test iniţial pentru non-inferioritate, deoarece profilul general al guselkumab poate fi favorabil în comparaţie cu ustekinumab (în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa generală), chiar dacă rezultatele finale indică doar eficacitatea relativă Determinarea dimensiunii probei

[0571] Ipoteze

[0572] Datele din mai multe surse au stat la baza ipotezelor pentru determinarea dimensiunii eşantionului în Faza 2 şi Faza 3, aşa cum sunt rezumate în secţiunile de mai jos. Acestea includ programul de fază 3 pentru boala Crohn cu ustekinumab, care constă din 3 studii (adică CNTO1275CRD3001, CNTO1275CRD3002 şi CNTO1275CRD3003), un program desfăşurat de sponsor la participanţi cu boala Crohn care au eşuat anterior sau au fost intoleranţi la terapia antagonistă TNF (denumită în prezentul document eşec TNF) sau au eşuat anterior sau au fost intoleranţi la terapiile convenţionale (denumită în prezentul document eşec CON), precum şi datele dintr-un studiu de fază 2 privind boala Crohn cu risankizumab, în care majoritatea participanţilor au fost cei care au eşuat anterior sau au fost intoleranţi la terapiile biologice (denumită în prezentul document eşec BIO).

[0573] Remisiune clinică la săptămâna 12

[0574] Ipotezele pentru populaţia cu eşec BIO la săptămâna 12 s-au bazat pe următoarele:

•

În CNTO1275CRD3001, proporţiile de participanţi în remisiune clinică (CDAI <150) la săptămâna 8 au fost de 7,3 % şi 20,9 % pentru placebo şi, respectiv, ustekinumab ~6 mg/kg, pentru o diferenţă de tratament de 13,6 %.8

•

Pe baza unui procent de remisiune clinică de 15 % pentru placebo în săptămâna 12, studiul de fază 2 cu risankizumab a sugerat o diferenţă de aproximativ 9 % în remisiunea clinică între 200 mg IV şi placebo şi o diferenţă de aproximativ 21 % între 600 mg IV şi placebo în săptămâna 12.7

[0576] Pe baza acestor date, se presupune că ratele de remisiune clinică sunt de 10 % pentru placebo, 20 % pentru guselkumab 200 mg IV şi 30 % pentru guselkumab 600 mg IV la săptămâna 12 în populaţia cu eşec BIO.

[0577] Ipotezele pentru populaţia cu eşec CON la săptămâna 12 s-au bazat pe următoarele:

•

În CNTO1275CRD3002, proporţiile de participanţi în remisiune clinică la săptămâna 8 au fost de 19,6 % şi 40,2 % pentru placebo şi, respectiv, ustekinumab ~6 mg/kg, pentru o diferenţă de tratament de 20,6 %.8

•

În prezent nu sunt disponibile date pentru guselkumab sau alţi agenţi anti-IL-23 în populaţia cu eşec CON. Pe baza datelor din CNTO1275CRD3002 şi din studii biologice istorice la populaţii similare, este rezonabil să se presupună o diferenţă mai mare a efectului tratamentului între activ şi placebo în populaţia cu eşec CON, comparativ cu cea observată într-o populaţie cu eşec BIO. În plus, se presupune că tendinţa doză-răspuns în populaţia cu eşec CON este similară cu cea observată în populaţia cu eşec BIO.

[0579] Pe baza acestor date şi ipoteze, se presupune că ratele de remisiune clinică sunt de 20 % pentru placebo, 40 % pentru guselkumab 200 mg IV şi 50 % pentru guselkumab 600 mg IV în populaţia cu eşec CON.

[0580] În absenţa datelor pentru doza de 1200 mg IV de guselkumab sau de la alţi agenţi anti-IL-23, pentru a fi conservatori, se presupune că procentul de remisiune clinică pentru guselkumab 1200 mg IV este similar cu cea pentru guselkumab 600 mg IV, cel puţin, atât pentru populaţiile cu eşec BIO, cât şi pentru cele cu eşec CON.

[0581] Luând în considerare o populaţie mixtă eşec BIO/eşec CON, ipotezele pentru populaţia randomizată globală la Săptămâna 12 au fost bazate pe următoarele:

•

Pe baza raportului unui minim de 25 % şi până la 50 % dintre participanţii din populaţia de pacienţi cu eşec CON, proporţiile de participanţi aflaţi în remisiune clinică la săptămâna 12 sunt de aşteptat să fie de la aproximativ 12 % la 15 % pentru placebo, de la aproximativ 25 % la 30 % pentru guselkumab 200 mg IV şi de la aproximativ 35 % la 40 % atât pentru guselkumab 600 mg IV, cât şi pentru guselkumab 1200 mg IV.

[0583] Modificarea CDAI la săptămâna 12

[0584] Ipotezele pentru populaţia cu eşec BIO şi populaţia cu eşec CON au fost bazate pe următoarele:

•

În CNTO1275CRD3001, modificarea medie a CDAI faţă de momentul de referinţă la săptămâna 8 a fost de -25,1 (SD=91,41) şi -78,7 (SD=91,79) pentru grupurile placebo şi, respectiv, ustekinumab 6 mg/kg.8

•

În CNTO1275CRD3002, modificarea medie a CDAI faţă de momentul de referinţă la săptămâna 8 a fost de -66,3 (SD=97,81) şi -116,3 (SD=102,88) pentru grupurile placebo şi ustekinumab 6 mg/kg, respectiv.8

[0586] Luând în considerare o populaţie mixtă cu eşec BIO/eşec CON, reducerea medie a CDAI faţă de momentul de referinţă în săptămâna 12 este de aşteptat să fie de la aproximativ 45 la 50 pentru placebo, de la aproximativ 85 la 95 pentru guselkumab 200 mg IV şi de la aproximativ 105 la 115 pentru guselkumab 600 mg IV şi guselkumab 1200 mg IV în săptămâna 12, cu o SD comună de 100 (luând în considerare variabilitatea crescută într-un studiu de fază 2 relativ mai mic).

[0587] Remisiune clinică la Săptămâna 48

[0588] Procentele de remisiune clinică la săptămâna 48 au fost derivate prin combinarea populaţiei randomizate şi nerandomizate din CNTO1275CRD3003, rezultând un procent de remisiune clinică de 23 % la participanţii cu eşec TNF şi 50 % la participanţii cu eşec CON pentru ustekinumab. Ca atare, se aşteaptă ca populaţia randomizată totală, cu un minim de 25 % şi până la 50 % dintre participanţi provenind din populaţia cu eşec CON, să atingă aproximativ 30 % până la 36 % remisiune clinică în săptămâna 48 pentru ustekinumab. O diferenţă semnificativă de 15 % în remisiunea clinică între guselkumab şi ustekinumab este considerată ca fiind presupusă la săptămâna 48.

[0589] Calcule privind relevanţa şi dimensiunea probei

[0590] Studiu de fază 2 cu stabilirea intervalului de dozare (GALAXI 1)

[0591] Relevanţa pentru Faza 2 a fost evaluată pentru cele 2 populaţii de analiză descrise mai jos, utilizând un test t cu 2 eşantioane (la nivelul de semnificaţie 0,05) pentru a detecta o diferenţă semnificativă în modificarea faţă de momentul de referinţă a scorului CDAI la săptămâna 12 între doza de inducţie IV ridicată de guselkumab şi placebo.

[0592] Presupunând reduceri medii ale CDAI faţă de momentul de referinţă la săptămâna 12 de aproximativ 105 până la 115 în grupul cu doză mare de inducţie IV cu guselkumab, comparativ cu de la aproximativ 45 la 50 în grupul placebo, cu un SD comun de 100:

[0593] Pentru cohorta de decizie privind doza iniţială: 50 de participanţi din grupul cu doză ridicată de inducţie IV de guselkumab şi 50 de participanţi din grupul placebo vor asigura o relevanţă mai mare de 80 % pentru a detecta o diferenţă de tratament între guselkumab şi placebo la un procent de eroare de Tip 1 controlat la α=0,05 (2 componente) (Tabelul 8). Cu 5 grupe de doze, dimensiunea totală a eşantionului pentru cohorta de decizie a dozei iniţiale este de 250 de subiecţi.

[0594] Pentru populaţia totală din Faza 2: Se anticipează că între 100 şi 250 de participanţi vor fi înscrişi în Cohorta de Tranziţie până la momentul la care va fi luată o decizie privind doza pentru Faza 3. Astfel, se aşteaptă ca dimensiunea eşantionului pentru întregul studiu Faza 2 să varieze de la un minim de 350 de participanţi (70 per grup de doză) până la un maximum de 500 de participanţi (100 per grup de doză). Relevanţa, pe baza numărului minim de participanţi, este mai mare de 90 % pentru modificarea faţă de momentul de referinţă a scorului CDAI în săptămâna 12 şi mai mare de 85 % pentru remisiunea clinică în săptămâna 12 (Tabelul 8). Tabelul 8:

[0595] Relevanţa de a detecta un efect al tratamentului cu guselkumab faţă de placebo pe baza modificării medii a CDAI şi a proporţiei de participanţi care ating remisiunea clinică la săptămâna 12

[0596] Analize de siguranţă

[0597] Evenimente adverse

[0598] Termenii verbatim utilizaţi în eCRF de către investigatori pentru a identifica AE vor fi codificaţi utilizând Medical Dictionary for Regulatory Activities. AE apărute în timpul tratamentului sunt AE cu debut în faza de intervenţie sau care sunt o consecinţă a unei afecţiuni preexistente care s-a agravat de la momentul iniţial. Toate AE apărute în timpul tratamentului raportate vor fi incluse în analiză. Pentru fiecare AE, procentul de participanţi care prezintă cel puţin 1 apariţie a evenimentului dat va fi rezumat pe grupuri de intervenţie.

[0599] Următoarele analize ale AE vor fi utilizate pentru a evalua siguranţa participanţilor:

•

Frecvenţa şi tipul AE.

•

Frecvenţa şi tipul de SAE.

•

Frecvenţa şi tipul de AE rezonabil asociate, aşa cum au fost evaluate de investigator.

•

Frecvenţa şi tipul de AE care au dus la întreruperea intervenţiei din studiu.

•

Frecvenţa şi tipul infecţiilor.

Frecvenţa şi tipul de AE asociate temporal cu administrarea prin perfuzie.

•

Frecvenţa şi tipul reacţiilor la locul injectării.

[0601] Rezumate, liste, seturi de date sau naraţiuni ale participanţilor pot fi furnizate, după caz, pentru acei participanţi care decedează, care întrerup intervenţia din cauza unui AE sau care prezintă un AE sever sau grav.

[0602] Teste de laborator clinic

[0603] Următoarele rezumate ale testelor de laborator clinic vor fi utilizate pentru a evalua siguranţa participanţilor:

•

Parametrii de laborator şi modificarea faţă de momentul de referinţă a parametrilor de laborator (hematologie şi chimie).

•

Rezumatul gradului maxim de toxicitate NCI-CTCAE pentru valorile de laborator după momentul de referinţă (hematologie şi chimie).

[0605] Vor fi, de asemenea, furnizate liste ale participanţilor cu orice valori de laborator anormale după momentul de referinţă de grad NCI-CTCAE ≥2.

[0606] Idei şi comportament suicidar

[0607] Ideile şi comportamentul suicidar, pe baza C-SSRS şi AE, vor fi rezumate descriptiv.

[0608] Alte analize

[0609] Analize farmacocinetice

[0610] Statisticile descriptive ale concentraţiilor serice de guselkumab şi ustekinumab vor fi calculate la fiecare moment de prelevare a probelor. Aceste concentraţii vor fi rezumate de-a lungul timpului pentru fiecare grup de tratament.

[0611] Toate concentraţiile sub cea mai mică concentraţie cuantificabilă sau datele lipsă vor fi etichetate ca atare în baza de date a concentraţiilor sau în prezentările datelor. Concentraţiile sub cea mai mică concentraţie cuantificabilă vor fi tratate ca zero în statisticile sumare.

[0612] O abordare de analiză PK a populaţiei utilizând modelarea neliniară cu efecte mixte va fi utilizată pentru a evalua parametrii PK ai guselkumab. Poate fi evaluată influenţa factorilor co-variaţi importanţi asupra estimărilor parametrilor PK ai populaţiei. Detaliile vor fi furnizate într-un plan de analiză PK populaţională, iar rezultatele analizei PK populaţionale vor fi prezentate într-un raport tehnic separat. Participanţii vor fi excluşi din analiza PK dacă datele lor nu permit evaluarea precisă a PK (de exemplu, administrarea incompletă a intervenţiei din studiu; timpul lipsă de administrare a intervenţiei de studiu). Regulile detaliate pentru analiză vor fi specificate în SAP.

[0613] Analize de imunogenitate

[0614] Incidenţa şi titrele de anticorpi la guselkumab şi ustekinumab vor fi rezumate, respectiv, pentru toţi participanţii cărora li se administrează o doză de guselkumab sau ustekinumab şi care au probe adecvate pentru detectarea anticorpilor la guselkumab sau ustekinumab (adică participanţii cu cel puţin 1 probă obţinută după prima doză de guselkumab sau ustekinumab).

[0615] Va fi furnizată o listă a participanţilor care sunt pozitivi pentru anticorpi la guselkumab sau ustekinumab. Titrele maxime de anticorpi împotriva guselkumab sau ustekinumab vor fi furnizate participanţilor care sunt pozitivi pentru anticorpi împotriva guselkumab sau ustekinumab.

[0616] Incidenţa anticorpilor neutralizanţi (NAb) la guselkumab sau ustekinumab va fi rezumată pentru participanţii care sunt pozitivi pentru anticorpi la guselkumab sau ustekinumab şi care au probe evaluabile pentru NAb la guselkumab sau ustekinumab.

[0617] Analize ale biomarkerilor

[0618] Analizele planificate ale biomarkerilor pot fi amânate dacă datele studiului emergent nu arată nicio probabilitate de a furniza informaţii ştiinţifice utile. Orice mostre de biomarkeri primite de furnizorul contractual sau de sponsor după data limită nu vor fi analizate şi, prin urmare, vor fi excluse din analiza biomarkerilor.

[0619] Modificările probelor de analizat proteice serice şi ale ARN-ului din sângele integral obţinute în timp vor fi rezumate pe grupuri de tratament. Vor fi explorate asocierile dintre nivelurile iniţiale şi modificările faţă de momentul de referinţă ale markerilor selectaţi şi răspunsul la tratament. Analizele ARN vor fi sintetizate într-un raport tehnic separat.

[0620] Analizele biomarkerilor vor caracteriza efectele guselkumab pentru a identifica biomarkeri relevanţi pentru tratament şi pentru a determina dacă aceşti biomarkeri pot prezice răspunsul la guselkumab. Rezultatele analizelor serului, sângelui integral, scaunului şi biopsiei mucoasei vor fi raportate în rapoarte tehnice separate.

[0621] Analize farmacocinetice/farmacodinamice

[0622] Relaţia dintre concentraţiile serice de guselkumab şi măsurile de eficacitate va fi analizată grafic. Dacă se observă vreo tendinţă vizuală, poate fi dezvoltat un model PK/PD adecvat al populaţiei pentru a descrie relaţia E-R. Detaliile vor fi furnizate într-un plan de analiză PK/PD populaţională, iar rezultatele analizei PK/PD populaţionale vor fi prezentate într-un raport tehnic separat.

[0623] Utilizarea resurselor medicale şi analize de economie a sănătăţii

[0624] Utilizarea resurselor medicale şi economia sănătăţii, inclusiv productivitatea muncii, vor fi rezumate pe grup de tratament.

Claims (5)

1. Un anticorp împotriva IL-23 pentru utilizare într-o metodă de tratare a bolii Crohn la un pacient, unde anticorpul este guselkumab;

  în care metoda cuprinde administrarea anticorpului într-o doză intravenoasă iniţială, o doză intravenoasă la 4 săptămâni după tratamentul iniţial, o doză intravenoasă la 8 săptămâni după tratamentul iniţial şi o doză subcutanată la fiecare 8 săptămâni după doza de la 8 săptămâni;

  şi în care doza intravenoasă este de 200 mg, iar doza subcutanată este de 100 mg la fiecare 8 săptămâni.

2. Anticorpul pentru utilizarea conform revendicării 1, în care anticorpul este într-o compoziţie care cuprinde 7,9 % (g/v) zaharoză, 4,0 mM histidină, 6,9 mM L-histidină monoclorhidrat monohidrat; 0,053 % (g/v) polisorbat 80 din compoziţia farmaceutică; în care diluantul este apă în stare standard.

3. Anticorpul pentru utilizarea conform revendicării 1 sau 2, în care metoda cuprinde în mod suplimentar administrarea la pacient a unuia sau mai multor medicamente folosite pentru a trata boala Crohn.

4. Anticorpul pentru utilizarea conform revendicării 3, în care medicamentul suplimentar este selectat din grupa care constă din: agenţi imunosupresivi, antiinflamatoare nesteroidiene (NSAID), metotrexat (MTX), anticorpi anti-marker de suprafaţă ai celulelor B, anticorpi anti-CD20, rituximab, inhibitori ai TNF, corticosteroizi şi modificatori co-stimulatori.

5. Anticorpul pentru utilizarea conform revendicării 1, în care pacientul suferă de boală Crohn activă de la moderată până la gravă şi a demonstrat un răspuns inadecvat sau un eşec de a tolera:

A) cel puţin o terapie convenţională anterioară selectată din grupa care constă din: corticosteroizi orali (inclusiv prednison, budesonid şi dipropionat de beclometazonă), azatioprină (AZA), 6-mercaptopurină (6-MP) şi metotrexat (MTX); sau

B) cel puţin o terapie biologică anterioară selectată din grupa care constă din antagonişti TNF şi vedolizumab la o doză aprobată pentru tratarea bolii Crohn.