JP7842268B2 - Ｉｌ－４ｒ拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 - Google Patents

Ｉｌ－４ｒ拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法

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Description

関連出願
本出願は、２０１４年２月２１日に出願した米国特許仮出願第６１／９４３，０１９号および２０１４年１１月１０日に出願した米国特許仮出願第６２／０７７，６６９号の優先権の利益を主張するものである。前述の出願の内容は、あらゆる目的でそれら全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
配列表
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられるＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含む。２０１５年２月２０日に作成した前記ＡＳＣＩＩコピーは、５６５２０１－ＳＡ９－１３４ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔという名であり、サイズは４，２７９バイトである。
本発明は、喘息および関連状態の処置および／または予防に関する。より具体的には、本発明は、それを必要とする患者の喘息を処置または予防するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）拮抗薬の投与に関する。
喘息は、気道過敏性、急性および慢性気管支収縮、気道浮腫ならびに粘液栓を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である。喘息の炎症成分は、肥満細胞、好酸球、Ｔリンパ球、好中球および上皮細胞をはじめとする多くの細胞タイプ、ならびにそれらの生物的産物を含むと考えられる。喘息患者は、喘鳴、息切れ、咳および胸部絞扼感の症状を呈することが最も多い。ほとんどの喘息患者に、長期管理薬治療および気管支拡張薬治療レジメンは、適切な長期管理をもたらす。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、喘息症状を管理する上で「金字塔的存在」と考えられ、吸入β２刺激薬は、現在利用できる最も有効な気管支拡張薬である。ＩＣＳと吸入長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）の併用治療がＩＣＳ単独の高用量より良好な喘息管理をもたらすことは研究によって証明されている。その結果、併用治療は、ＩＣＳ単独の低用量で管理されない対象に推奨される処置となっている。
とはいえ、抗炎症薬と気管支拡張薬の組み合わせでの最大推奨処置にもかかわらず、喘息集団の５％～１０％は症候性疾患を有すると推定される。さらに、この重度喘息集団は、入院、救急サービスの使用、および予定外の医師受診により総医療経費の５０％までを占める。これらの患者の多くは、多数の細胞および分子メカニズムに起因してＩＣＳに対して反応性不良であるので、この重度喘息集団における新たな治療法の必要性は、まだ対処されていない。加えて、骨代謝、副腎機能および子供の成長に対する全身性および吸入コルチコステロイドの長期有害作用から、コルチコステロイド使用量を最小にするように試みられる。喘息患者の大部分は現行の処置剤でかなりよく処置されるが、コルチコステロイド抵抗性重度喘息患者には、該疾患を適切に管理することができる治療的処置の選択肢が殆どない。治療に対する無反応または治療順守の欠如の帰結は、喘息管理喪失、そして最終的には喘息増悪である。
したがって、喘息の処置および／または予防のための新規標的治療が当技術分野において必要とされている。
一態様によれば、それを必要とする対象の喘息を処置する方法を提供する。
別の態様では、それを必要とする対象においてリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）を増加させる方法を提供する。
別の態様では、それを必要とする対象の喘息関連増悪事象を低減させる方法を提供する。
さらに別の態様では、それを必要とする対象の１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを向上させる方法を提供する。
さらなる態様では、１つまたはそれ以上の喘息増悪の処置のための吸入コルチコステロイドおよび／または長時間作用性β刺激薬への喘息患者の依存を低減させるまたは無くす方法を提供する。
本発明において注目される方法は、インターロイキン－４受容体ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む。特定の実施形態によると、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。本発明において注目される方法に関連して使用することができる例示的抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、本明細書中の他の箇所で説明する。例えば、一実施形態において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖および軽鎖（相補性決定領域）ＣＤＲ配列をそれぞれ含む。
本発明は、喘息の処置および／もしくは予防のためのまたは本明細書に開示する他の適応症もしくは状態のいずれかを処置するための薬物の製造における使用のための、本明細書に開示のＩＬ－４Ｒ拮抗薬も含む。
本発明は、喘息の処置および／もしくは予防に使用するための、ならびに／または本明細書に開示する他の適応症もしくは状態のいずれかを処置および／もしくは予防するための、本明細書に開示のＩＬ－４Ｒ拮抗薬も含む。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、対象に併用治療を投与することを含み、併用治療は：ｉ）吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量と、ｉｉ）長時間作用性β２アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量と、ｉｉｉ）インターロイキン－４受容体ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量と、ｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量とを含み、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与される、方法を含む。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。さらにさらなる特定の態様において、抗体はデュピルマブである。さらにさらなる特定の態様において、抗体は、Ｃ
ＡＳ番号１１９０２６４－６０－８を有する。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される。他の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ、および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される。
特定の態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＣＳは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される。特定の態様において、ＬＡＢＡは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される。さらなる態様において、ＩＣＳはフロ酸モメタゾンであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。さらにさらなる態様において、ＩＣＳはブデソニドであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。なおさらにさらなる態様において、ＩＣＳはプロピオン酸フルチカゾンであり、ＬＡＢＡはサルメテロールである。
特定の態様において、対象は、年齢１８歳以上の対象、年齢１２歳～１８歳未満の対象、年齢６歳～１２歳未満の対象、および年齢２歳～６歳未満の対象からなる群から選択さ
れる。
特定の態様において、対象は、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００９ガイドライン、および以下の基準：ｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の１カ月以上の中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２×プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回、または等効力のＩＣＳの１日投薬量）を安定したＩＣＳ／ＬＡＢＡ用量で用いる既存の処置；ｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の強制呼気量（ＦＥＶ１）４０～８０％予測正常値；ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＪｕｎｉｐｅｒ喘息管理質問票、５問バージョン（ＡＣＱ－５）スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（吸入２～４回）後における少なくとも１２％および２００ｍＬのＦＥＶ１の可逆性；またはｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量の投与前１年以内に次の事象：ａ）喘息悪化のための１回以上の全身性（経口または非経口）ステロイドバーストでの処置、ｂ）喘息悪化のための入院または救急／緊急医療受診
のいずれかを経験したこと
の１つまたはそれ以上に基づいて、中等度～重度の非管理喘息を１２カ月以上有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約２５ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約５０ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
ある実施形態は、それを必要とする対象のリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）を増加させる方法であって、対象に併用治療を投与することを含み、併用治療は、：ｉ）ＩＣＳの１またはそれ以上の維持用量、ｉｉ）ＬＡＢＡの１またはそれ以上の維持用量、ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含み、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与される、方法を含む。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。さらに特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。さらに特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む。さらに特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。さらにさらなる特定の態様において、抗体はデュピルマブ
である。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される。他の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される。
特定の態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＣＳは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される。特定の態様において、ＬＡＢＡは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される。さらなる態様において、ＩＣＳはフロ酸モメタゾンであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。さらにさらなる態様において、ＩＣＳはブデソニドであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。さらになおさらなる態様において、ＩＣＳはプロピオン酸フルチカゾンであり、ＬＡＢＡはサルメテロールである。
特定の態様において、対象は、年齢１８歳以上の対象、年齢１２歳～１８歳未満の対象、年齢６歳～１２歳未満の対象、および年齢２歳～６歳未満の対象からなる群から選択さ
れる。
特定の態様において、対象は、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００９ガイドライン、および以下の基準：ｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の１カ月以上の中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２×プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回、または等効力のＩＣＳの１日投薬量）を安定したＩＣＳ／ＬＡＢＡ用量で用いる既存の処置；ｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＦＥＶ１ ４０～８０％予測正常値；ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＡＣＱ－５スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（吸入２～４回）後における少なくとも１２％および２００ｍＬのＦＥＶ１の可逆性；またはｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量の投与前１年以内に次の事象：ａ）喘息悪化のための１回以上の全身性（経口または非経口）ステロイドバーストでの処置、ｂ）喘息悪化のための入院または救急／緊急医療受診のいずれかを経験したことの１つまたはそれ以上に基づいて、中等度～重度の非管理喘息を１２カ月以上有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約２５ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約５０ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
ある実施形態は、それを必要とする対象の１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを向上させる方法であって、対象に：ｉ）ＩＣＳの１またはそれ以上の維持用量、ｉｉ）ＬＡＢＡの１またはそれ以上の維持用量、ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む併用治療を投与することを含み、
ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与される、方法を含む。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。さらにさらなる特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される。他の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される。
特定の態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＣＳは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される。特定の態様において、ＬＡＢＡは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される。さらなる態様において、ＩＣＳはフロ酸モメタゾンであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。さらにさらなる態様において、ＩＣＳはブデソニドであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。さらにいっそうさらなる態様において、ＩＣＳはプロピオン酸フルチカゾンであり、ＬＡＢＡはサルメテロールである。
特定の態様において、対象は、年齢１８歳以上の対象、年齢１２歳～１８歳未満の対象、年齢６歳～１２歳未満の対象、および年齢２歳～６歳未満の対象からなる群から選択される。
特定の態様において、対象は、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００９ガイドライン、および以下の基準：ｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の１カ月以上の中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２×プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回、または等効力のＩＣＳの１日投薬量）を安定したＩＣＳ／ＬＡＢＡ用量で用いる既存の処置；ｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＦＥＶ１ ４０～８０％予測正常値；ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＡＣＱ－５スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（吸入２～４回）後における少なくとも１２％および２００ｍＬのＦＥＶ１の可逆性；またはｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量の投与前１年以内に次の事象：ａ）喘息悪化のための１回以上の全身性（経口または非経口）ステロイドバーストでの処置、ｂ）喘息悪化のための入院または救急／緊急医療受診のいずれかを経験したことの１つまたはそれ以上に基づいて、中等度～重度の非管理喘息を１２カ月以上有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約２５ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約５０ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
特定の態様において、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターは、（１）第１２週における１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの相対パーセント変化；（２）処置期間中の喘息管理喪失事象の年率；（３）処置期間中の重度増悪事象の年率；（４）処置期間中の喘息管理喪失事象までの時間；（５）処置期間中の重度増悪事象までの時間；（６）全研究期間中の喘息管理喪失事象までの時間；（７）全研究期間中の重度増悪事象までの時間；（８）医療資源活用；（９）第１２週での：ｉ）朝および晩の喘息症状スコア、ｉｉ）ＡＣＱ－５スコア、ｉｉｉ）ＡＱＬＱスコア、ｉｖ）朝および晩のＰＥＦ、ｖ）症状緩和のためのサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの吸入数／日、ｖｉ）夜間中途覚醒におけるベースラインからの変化；（１０）第１２週および第２４週での：ｉ）２２項目副鼻腔アウトカムテスト（ＳＮＯＴ－２２）、ｉｉ）病院不安およびうつスコア（ＨＡＤＳ）、ｉｉｉ）ＥｕｒｏＱｕａｌ質問票（ＥＱ－５Ｄ－３ＬまたはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）におけるベースラインからの変化からなる群から選択される。
特定の態様において、喘息管理喪失（ＬＯＡＣ）事象は、以下の事象：ｉ）２日連続での２４時間におけるベースラインと比較して６回以上のサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ、またはｉｉ）来院２におけるコルチコステロイドの４倍以上の用量増加、またはｉｉｉ）３日以上の全身性コルチコステロイドの使用、またはｉｖ）全身性コルチコステロイドを必要とする
喘息による入院もしくは救急外来受診として定義される。
特定の態様において、重度増悪事象は、以下の事象：ｉ）３日以上の全身性コルチコステロイドの使用、またはｉｉ）全身性コルチコステロイドを必要とする喘息による入院もしくは救急外来受診として定義される。
ある実施形態は、１つまたはそれ以上の喘息増悪の処置のための吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および／または長時間作用性β刺激薬（ＬＡＢＡ）への喘息患者の依存を低減させる方法を含み、該方法は、以下のステップ：（ａ）ＩＣＳ、ＬＡＢＡまたはそれらの組み合わせを含むバックグラウンド喘息治療で管理されていない中等度～重度喘息を有する患者を選択するステップ；および（ｂ）前記患者に：ｉ）ＩＣＳの１またはそれ以上の維持用量と、ｉｉ）ＬＡＢＡの１またはそれ以上の維持用量と、ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量と、ｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量とを含む併用療法を投与するステップを含み、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与される。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。さらにさらなる特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される。他の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中
好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される。
特定の態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＣＳは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される。特定の態様において、ＬＡＢＡは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される。さらなる態様において、ＩＣＳはフロ酸モメタゾンであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。さらにさらなる態様において、ＩＣＳはブデソニドであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。なおさらにさらなる態様において、ＩＣＳはプロピオン酸フルチカゾンであり、ＬＡＢＡはサルメテロールである。
特定の態様において、患者は、年齢１８歳以上の対象、年齢１２歳～１８歳未満の対象、年齢６歳～１２歳未満の対象、および年齢２歳～６歳未満の対象からなる群から選択される。
特定の態様において、患者は、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００９ガイドライン、および以下の基準：ｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の１カ月以上の中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２×プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回、または等効力のＩＣＳの１日投薬量）を安定したＩＣＳ／ＬＡＢＡ用量で用いる既存の処置；ｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＦＥＶ１４０～８０％予測正常値；ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＡＣＱ－５スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（吸入２～４回）後における少なくとも１２％および２００ｍＬのＦＥＶ１の可逆性；またはｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量の投与前１年以内に次の事象：ａ）喘息悪化のための１回以上の全身性（経口または非経口）ステロイドバーストでの処置、ｂ）喘息悪化のための入院または救急／緊急医療受診のいずれかを経験したことの１つまたはそれ以上に基づいて、中等度～重度の非管理喘息を１２カ月以上有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約２５ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ
）スクロース、ｖ）約５０ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、対象に：ｉ）ＩＣＳの１またはそれ以上の維持用量、ｉｉ）ＬＡＢＡの１またはそれ以上の維持用量、ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む併用治療を投与することを含み、
ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与され、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、方法を含む。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む。さらなる特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。さらにさらなる特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される。他の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中
好酸球数を有する。
特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。さらなる態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。さらにさらなる態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される。
特定の態様において、ＩＣＳは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される。特定の態様において、ＬＡＢＡは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される。さらなる態様において、ＩＣＳはフロ酸モメタゾンであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。さらにさらなる態様において、ＩＣＳはブデソニドであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。なおさらにさらなる態様において、ＩＣＳはプロピオン酸フルチカゾンであり、ＬＡＢＡはサルメテロールである。
特定の態様において、対象は、年齢１８歳以上の対象、年齢１２歳～１８歳未満の対象、年齢６歳～１２歳未満の対象、および年齢２歳～６歳未満の対象からなる群から選択される。
特定の態様において、対象は、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００９ガイドライン、および以下の基準：ｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の１カ月以上の中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２×プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回、または等効力のＩＣＳの１日投薬量）を安定したＩＣＳ／ＬＡＢＡ用量で用いる既存の処置；ｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＦＥＶ１ ４０～８０％予測正常値；ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＡＣＱ－５スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（吸入２～４回）後における少なくとも１２％および２００ｍＬのＦＥＶ１の可逆性；またはｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量の投与前１年以内に次の事象：ａ）喘息悪化のための１回以上の全身性（経口または非経口）ステロイドバーストでの処置、ｂ）喘息悪化のための入院または救急／緊急医療受診のいずれかを経験したことの１つまたはそれ以上に基づいて、中等度～重度の非管理喘息を１２カ月以上有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約２５ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約５０ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤で投与され、製剤のｐＨは約５．９である。さらなる態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。
特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
ある実施形態は、喘息および関連状態の処置および／または予防に使用するためのＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む。
ある実施形態は、喘息および関連状態の処置および／または予防に使用するための抗ＩＬ４Ｒ抗体拮抗薬またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を含む。
ある実施形態は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約２５ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤を含み、ここで製剤のｐＨは約５．９である。特定の態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
ある実施形態は、ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約５０ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む製剤を含み、ここで製剤のｐＨは約５．９である。特定の態様において、製剤の粘度は、約８．５センチポアズである。特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、低または中等度血中好酸球レベルを有し、方法は、対象に治療を投与することを含み、治療は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む、方法を含む。
特定の態様において、対象は、細胞約２００個／μＬ～細胞約２９９個／μＬの間の血中好酸球数を有する、または対象は、約２００個／μＬ未満の血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗまたはｑ４ｗ投与される。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片３０
０ｍｇを含む。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。特定の態様において負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。
特定の態様において、対象は、次のバイオマーカー：ペリオスチン、胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）、エオタキシン－３、総ＩｇＥ、抗原特異的ＩｇＥ、ならびに呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のバイオマーカーのレベル上昇を有する。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、年齢約１２～約７５歳の間であり、方法は、対象に治療を投与することを含み、治療は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む、方法を含む。
特定の態様において、対象は、細胞約２００個／μＬ～細胞約２９９個／μＬの間の血中好酸球数を有する、または約２００個／μＬ未満の血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗまたはｑ４ｗ投与される。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。
特定の態様において、対象は、次のバイオマーカー：好酸球（Ｅｏｓ）、ペリオスチン、ＴＡＲＣ、ＤＰＰ４、ＥＣＰ、エオタキシン－３、総ＩｇＥ、抗原特異的ＩｇＥ、およびＦｅＮＯからなる群から選択される１つまたはそれ以上のバイオマーカーのレベル上昇を有する。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、対象に併用治療を投与することを含み、併用治療は、プレドニゾンの１またはそ
れ以上の経口用量、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む、方法を含む。
特定の態様では、各々プレドニゾン約１０ｍｇ以下の１またはそれ以上の経口用量が投与される。特定の態様では、各々プレドニゾン約５ｍｇ以下の１またはそれ以上の経口用量が投与される。特定の態様において、プレドニゾンの１またはそれ以上の経口用量は、１日用量である。特定の態様において、対象は、細胞約２００～約２９９個／μＬの間の血中好酸球数を有する。特定の態様において、対象は、細胞約２００個／μＬ未満の血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗまたはｑ４ｗ投与される。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗ投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。
特定の態様において、対象は、次のバイオマーカー：Ｅｏｓ、ペリオスチン、ＴＡＲＣ、ＤＰＰ４、ＥＣＰ、エオタキシン－３、総ＩｇＥ、抗原特異的ＩｇＥおよびＦｅＮＯからなる群から選択される１つまたはそれ以上のバイオマーカーのレベル上昇を有する。
ある実施形態は、それを必要とする対象の１つまたはそれ以上の喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、対象に併用治療を投与することを含み、併用治療は、ＩＣＳの１またはそれ以上の維持用量、第２の長期管理薬の１またはそれ以上の維持用量、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含み、ＩＣＳおよび第２の喘息長期管理薬は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与される。
特定の態様において、喘息増悪は、以下の増悪、２日連続での朝の最大呼気速度（ＰＥＦ）のベースラインからの３０％以上の低減、２日連続での２４時間における（ベースラインと比較して）６回またはそれ以上のアルブテロールまたはレブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ、および次のことを必要とする喘息悪化、全身性（経口および／もしくは非経口）ステロイド処置、または中止前に受けた最終用量の少なくとも４倍への吸入コルチコステロイドの増加、または入院からなる群から選択される。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
ある実施形態は、それを必要とする対象のＦＥＶ１を改善する方法であって、医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、医薬組成物の治療有効量は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む医薬組成物を含む、方法を含む。
特定の態様において、喘息関連パラメーターの向上は、ベースラインからのＦＥＶ１の少なくとも０．１０Ｌの増加である。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
ある実施形態は、それを必要とする対象の１つまたはそれ以上の喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、該対象は、低もしくは中等度血中好酸球レベルを有し、および／または該対象は、年齢約１２～約７５歳の間であり、方法は、対象に治療を投与することを含み、治療は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む、方法を含む。
特定の態様において、喘息増悪は、以下の増悪、２日連続での朝の最大呼気速度（ＰＥＦ）のベースラインからの３０％以上の低減、
２日管連続で２４時間に（ベースラインと比較して）６回またはそれ以上のアルブテロールまたはレブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ、および全身性（経口および／もしくは非経口）ステロイド処置、または中止前に受けた最終用量の少なくとも４倍への吸入コルチコステロイドの増加、または入院を必要とする喘息悪化からなる群から選択される。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態
様において、抗体はデュピルマブである。
ある実施形態は、それを必要とする対象のＦＥＶ１を改善する方法であって、該対象は、低もしくは中等度血中好酸球レベルを有し、および／または対象は、年齢１２～７５歳の間であり、方法は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量と、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む医薬組成物とを含む医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、方法を含む。
特定の態様において、喘息関連パラメーターの向上は、ベースラインからのＦＥＶ１の少なくとも０．１０Ｌの増加である。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、低もしくは中等度血中好酸球レベルを有し、および／または該対象は、年齢１２～７５歳の間であり、方法は、対象に併用治療を投与することを含み、併用治療は、ＩＣＳの１またはそれ以上の維持用量、第２の長期管理薬の１またはそれ以上の維持用量、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含み、ＩＣＳおよび第２の喘息長期管理薬は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与される、方法を含む。
特定の態様において、ＩＣＳの１またはそれ以上の維持用量は、中～高用量である。特定の態様において、対象は、約２００～約２９９個／μＬの間の血中好酸球数を有する。特定の態様において、対象は、約２００個／μＬ未満の血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、対象に併用治療を投与することを含み、併用治療は、プレドニゾンの１またはそれ以上の経口用量、ＩＣＳの１またはそれ以上の維持用量、第２の吸入喘息長期管理薬の１またはそれ以上の維持用量、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含み、ＩＣＳおよび第２の吸入喘息長期管理薬は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与される、方法を含む。
特定の態様において、ＩＣＳの１またはそれ以上の維持用量は、中～高用量である。特定の態様では、各々プレドニゾン約１０ｍｇ以下の１またはそれ以上の経口用量が投与される。特定の態様では、各々プレドニゾン約５ｍｇ以下の１またはそれ以上の経口用量が投与される。特定の態様において、プレドニゾンの１またはそれ以上の経口用量は、１日用量である。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、年齢約１２～約１７歳の間であり、方法は、対象に治療を投与することを含み、治療は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む、方法を含む。
特定の態様において、対象は、細胞約２００個／μＬ～細胞約２９９個／μＬの間の血中好酸球数を有する、または約２００個／μＬ未満の血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様では、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗで投与される。特定の態様では、１またはそれ以上の維持用量が少なくとも２４週間投与される。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗで投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含み、場合により、前記１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗで投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含み、場合により、前記１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗで投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含み、場合により、前記１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。特定の態様において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗで投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含み、場合により、前記１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される。
特定の態様において、対象は、次のバイオマーカー：好酸球（Ｅｏｓ）、ペリオスチン、ＴＡＲＣ、ＤＰＰ４、ＥＣＰ、エオタキシン－３、総ＩｇＥ、抗原特異的ＩｇＥ、およびＦｅＮＯからなる群から選択される１つまたはそれ以上のバイオマーカーのレベル上昇を有する。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、対象に併用治療を投与することを含み、併用治療は吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量と、長時間作用性β２アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量と、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）拮抗薬約４ｍｇ／ｋｇの負荷用量と、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２ｍｇ／ｋｇの１またはそれ以上の維持用量とを含み、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与される、方法を含む。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される、または４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。
ある実施形態は、それを必要とする対象の中等度～重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、低または中等度血中好酸球レベルを有し、方法は、対象に治療を投与することを含み、治療は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４ｍｇ／ｋｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２ｍｇ／ｋｇの１またはそれ以上の維持用量を含む、方法を含む。
特定の態様において、対象は、細胞約２００個／μＬ～細胞約２９９個／μＬの間の血中好酸球数を有する。特定の態様において、対象は、約２００個／μＬ未満の血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つのＨＣＤＲ配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つのＬＣＤＲ配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ２ｗ投与される。特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、ｑ４ｗ投与される。
ある実施形態は、それを必要とする対象の持続型喘息を処置する方法であって、対象に
併用治療を投与することを含み、併用治療は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量、長時間作用性β２アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含み、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与継続期間中に投与される、方法を含む。
特定の態様において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含む。特定の態様において、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。特定の態様において、抗体はデュピルマブである。
特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される。特定の態様において、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される。
特定の態様において、対象は、細胞３００個／μＬ以上、細胞２００～２９９個／μＬ；および細胞２００個／μＬ未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する。
特定の態様において、ＩＣＳは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される。特定の態様において、ＬＡＢＡは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される。特定の態様において、ＩＣＳはフロ酸モメタゾンであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。特定の態様において、ＩＣＳはブデソニドであり、ＬＡＢＡはホルモテロールである。特定の態様において、ＩＣＳはプロピオン酸フルチカゾンであり、ＬＡＢＡはサルメテロールである。
特定の態様において、対象は、年齢約１８歳以上の対象、年齢約１２歳～約７５歳の対象、年齢約１２歳～約１８歳の対象、年齢約６～約１１歳の対象、および年齢約２歳～約５歳の対象からなる群から選択される。
特定の態様において、対象は、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００９ガイドライン、および以下の基準：ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の１カ月以上の中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２×プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回、または等効力のＩＣＳの１日投薬量）を安定したＩＣＳ／ＬＡＢＡ用量で用いる既存の処置；ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の強制呼気量（ＦＥＶ１）４０～８０％予測正常値；ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＪｕｎｉｐｅｒ喘息管理質問票、５問バージョン（ＡＣＱ－５）スコア１．５以上；ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量の投与前、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（吸入２～４回）後における少なくとも１２％および２００ｍＬのＦＥＶ１の可逆性；またはＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前１年以内に次の事象：喘息悪化のための１回以上の全身性（経口または非経口）ステロイドバーストでの処置；もしくは喘息悪化のための入院または救急／緊急医療受診のいずれかを経験したことの１つまたはそれ以上に基づいて、持続型喘息を１２カ月以上有する。
他の実施形態は、後に続く詳細な説明、図面、表および添付の特許請求の範囲の再考から明らかになるであろう。
本発明の上述のおよび他の特徴および利点は、添付の図面に関連して挙げる説明に役立つ実施形態についての以下の詳細な説明からさらに十分に理解されるであろう。本特許のファイルは、カラーで作成した少なくとも１つの図面／写真を含む。カラー図面／写真を伴う本出願のコピーは、請求して必要料金を支払うと（米国特許商標）庁によって提供されるであろう。
３００ｍｇでｑｗ（１週間に１回）投与したｍＡｂ１についての経時的な平均血清中機能的ｍＡｂ１濃度をグラフで示す図である。 ｍＡｂ１を３００ｍｇで週１回投与した様々な研究についての経時的な平均血清中濃度をグラフで示す図である。喘息研究は、実線と丸によって示す。多国籍アトピー性皮膚炎研究は、断続線と四角によって示す。米国アトピー性皮膚炎研究は、断続線と丸によって示す。 高好酸球（ＨＥｏｓ）治療企図（ＩＴＴ）集団に関する経時的なベースラインからのＦＥＶ１（Ｌ）の最小二乗平均変化（第１２週までの測定値を含む、混合効果モデルによる反復測定値の解析（ＭＭＲＭ））をグラフで示す図である。略語：Ｄｕｐ＝デュピルマブ；ＦＥＶ１＝１秒量；ＬＳ＝最小二乗；ｑ２ｗ＝２週間に１回；ｑ４ｗ＝４週間に１回；ＳＥ＝平均値の標準誤差。各重度増悪エピソードについて全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したＦＥＶ１（Ｌ）を除外して、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させる。 ＩＴＴ集団に関する経時的なＦＥＶ１（Ｌ）の最小二乗平均変化（第１２週までの測定値を含むＭＭＲＭ）をグラフで示す図である。各重度増悪エピソードについて全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したＦＥＶ１（Ｌ）を除外して、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させる。 ＩＴＴ集団に関する第１２週におけるＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからの最小二乗平均変化を好酸球カテゴリーごとにグラフで示す図である。各重度増悪エピソードについて全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したＦＥＶ１（Ｌ）を除外して、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させる。 ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関する重度増悪事象数－処置期間の累積平均分率をグラフで示す図である。各重度増悪エピソードについて全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したＦＥＶ１（Ｌ）を除外して、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させる。 ＩＴＴ集団に関する重度増悪事象数－処置期間の累積平均分率をグラフで示す図である。各重度増悪エピソードについて全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したＦＥＶ１（Ｌ）を除外して、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させる。 ＩＴＴ集団に関する処置期間中の重度増悪事象の年換算事象率を処置期間のベースライン血中好酸球（ＧＩＧＡ／Ｌ）カテゴリーごとにグラフで示す図である。注記：年換算事象率推定値のＳＥは、対数年換算事象率推定値のＳＥからデルタ法によって算出した。 ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関する第１２週におけるＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからの最小二乗平均パーセント変化をグラフで示す図である。各重度増悪エピソードについて全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したＦＥＶ１（Ｌ）を除外して、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させる。 ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関する処置期間の喘息管理喪失事象数の累積平均分率をグラフで示す図である。 ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関する処置期間中の初回喘息管理喪失事象までの時間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。 ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関する処置期間中の初回重度増悪事象までの時間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。 ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関するベースラインＴＡＲＣからの平均パーセント変化をグラフで示す図である。ＴＡＲＣ＝胸腺および活性化制御ケモカイン。 ＩＴＴ集団に関するベースラインＴＡＲＣからの平均パーセント変化をグラフで示す図である。 ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関するベースラインエオタキシン－３からの平均パーセント変化をグラフで示す図である。 ＩＴＴ集団に関するベースラインエオタキシン－３からの平均パーセント変化をグラフで示す図である。 ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関するベースラインＦｅＮＯからの平均パーセント変化をグラフで示す図である。ＦｅＮＯ＝呼気一酸化窒素濃度。 ベースラインＦｅＮＯからの平均パーセント変化－ＩＴＴ集団－をグラフで示す図である。 中等度血中好酸球（０．２～０．２９９ＧＩＧＡ／Ｌ）のＩＴＴ集団に関する経時的なＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均変化（第１２週までの測定値を含むＭＭＲＭ）をグラフで示す図である。各重度増悪エピソードについて全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したＦＥＶ１（Ｌ）を除外して、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させる。 低血中好酸球（＜０．２ＧＩＧＡ／Ｌ）のＩＴＴ集団に関する経時的なＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからのＬＳ平均変化（第１２週までの測定値を含むＭＭＲＭ）をグラフで示す図である。各重度増悪エピソードについて全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したＦＥＶ１（Ｌ）を除外して、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させる。 中等度血中好酸球（０．２～０．２９９ＧＩＧＡ／Ｌ）のＩＴＴ集団に関する重度増悪事象数の累積平均分率を処置期間にわたってグラフで示す図である。 低血中好酸球（＜０．２ＧＩＧＡ／Ｌ）のＩＴＴ集団に関する重度増悪事象数の累積平均分率を処置期間にわたってグラフで示す図である。 本明細書に開示する喘息中間解析概要を示す図である。 人口統計学的特性および疾患ベースライン特性を示す表である図である。 ベースライン血中好酸球数によって定義される部分群ごとにＩＴＴ集団のパーセントをグラフで示す図である。 第１２週におけるＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからのＬＳ平均パーセント変化を、ベースライン血中好酸球数（ＧＩＧＡ／Ｌ）によって定義される好酸球部分群ごとにグラフで示す図である。 ＩＴＴ集団とＨＥｏｓ集団との比較を示す、ＦＥＶ１のＬＳ平均パーセント変化をグラフで示す図である。 第１２週までの測定値を含む、経時的なベースラインからのＦＥＶ１（Ｌ）のＬＳ平均変化（ＭＭＲＭ）をグラフで示す図である。 入手可能なデータについての重度増悪事象数の累積平均分率をグラフで示す図である。 経時的なＡＭ喘息症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化（第１２週までの測定値を含むＭＭＲＭ）をグラフで示す図である。 経時的な血中好酸球のベースラインからの平均パーセント変化をグラフで示す図である。 好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）のベースラインからの平均パーセント変化をグラフで示す図である。 総ＩｇＥの抑制がＩＴＴ集団とＨＥｏｓ ＩＴＴ集団間で同等であることをグラフで示す図である。 ベースラインＴＡＲＣからの平均パーセント変化をグラフで示す図である。 ベースラインＦｅＮＯからの平均パーセント変化をグラフで示す図である。 ベースラインエオタキシン－３からの平均パーセント変化をグラフで示す図である。 絶対ＦＥＶ１を示す散布図解析を示す図である。 ＦＥＶ１のパーセント変化を示す散布図解析を示す図である。 入手可能なデータについてのＬＯＡＣ事象数の累積平均分率をグラフで示す図である。 処置期間にわたっての初回重度増悪事象までの時間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。 第１２週までの測定値を含む、スコア時間にわたってＰＭ喘息症状のベースラインからのＬＳ平均変化（ＭＭＲＭ）をグラフで示す図である。 経時的なＡＭ ＰＥＦ（Ｌ／分）のベースラインからのＬＳ平均変化（第１２週までの測定値を含むＭＭＲＭ）をグラフで示す図である。 経時的なＰＭ ＰＥＦ（Ｌ／分）のベースラインからのＬＳ平均変化（第１２週までの測定値を含むＭＭＲＭ）をグラフで示す図である。 症状緩和のためのサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの１日当たりの吸入数のベースラインからの経時的ＬＳ平均変化（第１２週までの測定値を含むＭＭＲＭ）をグラフで示す図である。 ＩＴＴ集団に関する総ＩｇＥの抑制が低Ｅｏｓ（＜０．２ＧＩ／Ｌ）と中等度Ｅｏｓ（０．２００～０．２９９ＧＩ／Ｌ）間で同等であったことを例証する図である。 ベースラインＦｅＮＯからの平均パーセント変化を例証する図である。 低Ｅｏｓ、中等度Ｅｏｓ、高ＥｏｓおよびＩＴＴ集団に関するペリオスチンレベル（ｐｇ／ｍＬ）を例証する図である。 ＴＡＲＣおよびＩｇＥ抑制の大きさ（平均％変化）が、高ペリオスチンレベルによって遡及的に層別化された患者に関しても１２週間の処置後にレブリキズマブよりデュピルマブ（高Ｅｏｓの患者）でのほうが大きかったことを示す表である。 ＴＡＲＣおよびＩｇＥ抑制（平均パーセント変化）が、第１２週にレブリキズマブよりデュピルマブでのほうが大きかったことを示す図である。 中等度～重度喘息および高好酸球／ペリオスチン小集団に関する重要な効能結果を示す図である。左列：増悪。右列：ＦＥＶ１スコア。 対象の説明および内訳を示す図である。 図５１－１の続き。 研究の無作為化集団を示す図である。 デュピルマブへの対象曝露を示す図である。 図５３－１の続き。 ＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからの変化および重度増悪の年率をベースライン血中Ｅｏｓごとに要約する図である。 ＩＴＴ集団、高Ｅｏｓ（３００以上）集団および低Ｅｏｓ（３００未満）集団間の第１２週におけるパーセント変化を要約する図である。 平均ベースラインバイオマーカーを好酸球数部分集団ごとに示す図である。 治療企図（ＩＴＴ）集団についての喘息管理質問票５（ＡＣＱ５）データを示す図である。 ＩＴＴ集団についてのＡＣＱ５項目分析を示す図である。 ＩＴＴ集団についての喘息生活の質質問票（ＡＱＬＱ）データを示す図である。 ＡＱＬＱ ＩＴＴデータをドメインごとに示す図である。 欧州生活の質－５項目－５Ｌ（ＥＱ５Ｄ－５Ｌ）データを示す図である。 ＥＱ５Ｄ－５Ｌデータを項目ごとに示す図である。 病院不安およびうつスコア（ＨＡＤＳ）データをドメインごとに示す図である。 ＩＴＴ集団についてのＨＡＤＳデータを示す図である。 ＩＴＴ高好酸球（ＨＥｏｓ）集団についてのＨＡＤＳデータを示す図である。＊従属変数として第２４週までのベースラインスコアからの変化を用い、共変数として処置、実施国／地域、来院、処置／来院相互作用、ベースラインスコア値およびベースライン／来院相互作用についての因子（固定効果）を用い、非構造化相関行列を用いて、ＭＭＲＭモデルから導出した。各増悪エピソードについての全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したスコアは、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させるために除外する。 ＩＴＴ集団についてのＨＡＤＳベースラインデータおよび第１２週でのベースラインからの変化を示す図である。＊従属変数として第２４週までのベースラインスコアからの変化を用い、共変数として処置、実施国／地域、来院、処置／来院相互作用、ベースラインスコア値およびベースライン／来院相互作用についての因子（固定効果）を用い、非構造化相関行列を用いて、ＭＭＲＭモデルから導出した。各増悪エピソードについての全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したスコアは、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させるために除外する。 ＩＴＴ集団についての副鼻腔アウトカムテスト２２（Ｓｉｎｏ Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍ Ｔｅｓｔ ２２）（ＳＮＯＴ ２２）データを示す図である。 ＳＮＯＴ２２データをドメインごとに示す図である。 そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）結果を示す図である。
本発明を説明する前に、本発明が、説明する特定の方法および実験条件に限定されないことを理解されたい。そのような方法および条件は変わることがあるからである。本明細書において用いる専門用語は、特定の実施形態の説明を目的にしたものに過ぎず、限定することを意図したものでないことも理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
別段の定義がない限り、本明細書において用いるすべての専門および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
本明細書において用いる場合、用語「約」は、特定の列挙されている数値に関して用いるとき、その値が、列挙されている値から１％以下変動することがあることを意味する。例えば、本明細書において用いる場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびに間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
本明細書において用いる場合、用語「処置する」、「処置すること」、またはこれらに類する用語は、症状を軽減すること、一時的にもしくは永久に症状の原因を除去すること、または名を挙げる障害もしくは状態の症状の出現を予防するもしくは遅らせることを意味する。
本明細書に記載するものと同様または等価の任意の方法および材料を本発明の実施の際
に使用することができるが、典型的な方法および材料を次に説明する。本明細書において言及するすべての出版物は、それら全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
喘息増悪の発生率を低減させる方法
本発明は、それを必要とする対象における喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法を含む。本明細書において用いる場合、「喘息増悪」という表現は、喘息の１つまたはそれ以上の症状または兆候の重症度および／または頻度および／または継続期間の増加を意味する。「喘息増悪」は、喘息に対する（例えば、ステロイド処置、吸入コルチコステロイド処置、入院などのような）治療的介入を必要とするおよび／またはそのような治療的介入によって治療可能である、対象の呼吸器の健康状態のあらゆる悪化も含む。次の２タイプの喘息増悪事象がある：喘息管理喪失（ＬＯＡＣ）事象および重度増悪事象。
特定の実施形態によると喘息管理喪失（ＬＯＡＣ）事象は、次の事象の１つまたはそれ以上として定義される：（ａ）２日連続での２４時間における（ベースラインと比較して）６回以上のサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ；（ｂ）来院２におけるＩＣＳの４倍以上の用量増加；および（ｃ）３日以上の全身性コルチコステロイドの使用；または（ｄ）全身性コルチコステロイドを必要とする喘息による入院もしくは救急外来受診。
特定の場合、喘息増悪は、「重度喘息増悪事象」としてカテゴリー分けされることがある。重度喘息増悪事象は、即時介入を必要とするインシデントであって、前記介入が全身性コルチコステロイドまたは吸入コルチコステロイドのいずれかを前記インシデントの前に摂取していた用量の４倍またはそれ以上で用いる処置の形での介入である、前記インシデントを意味する。特定の実施形態によると、重度喘息増悪事象は、次の事を必要とする喘息悪化と定義される：３日以上の全身性コルチコステロイドの使用；または全身性コルチコステロイドを必要とする喘息による入院もしくは救急外来受診。それ故、「喘息増悪」という一般的表現は、「重度喘息増悪」のより特異的なサブカテゴリーを含み、包含する。したがって、それを必要とする患者における重度喘息増悪の発生率を低減させる方法を含む。
喘息増悪の「発生率の低減」は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を受けた対象が、処置後に処置前より少ない喘息増悪（すなわち、少なくとも１つ少ない増悪）を経験すること、または前記医薬組成物での処置開始後少なくとも４週間（例えば、４、６、８、１２、１４週間、もしくはそれ以上）喘息増悪を経験しないことを意味する。あるいは、喘息増悪の「発生率の低減」は、前記医薬組成物の投与後、対象が喘息増悪を経験する尤度が、前記医薬組成物を受けていない対象と比較して少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上）減少されることを意味する。
本発明は、それを必要とする対象における喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与すること、ならびに吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１用量もしくそれ以上の維持用量および／または第２の長期管理薬、例えば長時間作用性β刺激薬（ＬＡＢＡ）もしくはロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＡ）、の１用量もしくはそれ以上の維持用量を該対象に投与することを含む該方法を含む。好適なＩＣＳとしては、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、例えばＦｌｏｖｅｎｔ（商標））、ブデソニド、モメンタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン、例えばＡｓｍａｎｅｘ（商標））、フルニソリド（例えばＡｅｒｏｂｉｄ（商標））、酢酸デキサメタゾン／フェノバルビタール／テオフィリン（例えばＡｚｍａｃｏｒｔ（商標））、ジプロピオン酸ベクロメタゾンＨＦＡ（Ｑｖａｒ（商標））などが挙げられるが、これ
らに限定されない。好適なＬＡＢＡとしては、サルメテロール（例えばＳｅｒｅｖｅｎｔ（商標）、ホルモテロール（例えばＦｏｒａｄｉｌ（商標））などが挙げられるが、これらに限定されない。好適なＬＴＡとしては、モンテルカスト（例えばＳｉｎｇｕｌａｉｒｅ（商標）、ザフィルルカスト（例えばＡｃｃｏｌａｔｅ（商標））などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、それを必要とする対象における喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与すること、ならびに１つまたはそれ以上の発作治療薬を該対象に投与して１つまたはそれ以上の喘息関連症状を無くすまたは低減させることを含む該方法を含む。好適な発作治療薬としては、即効性β２アドレナリン受容体刺激薬、例えば、アルブテロール（すなわち、サルブタモール、例えばＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（商標）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（商標）、Ｘｏｐｅｎｅｘ（商標）など）、ピルブテロール（例えば、Ｍａｘａｉｒ（商標））、メタプロテレノール（例えばＡｌｕｐｅｎｔ（商標））などが挙げられるが、これらに限定されない。
喘息関連パラメーターを向上させる方法
本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを向上させる方法であって、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法も含む。（上で説明したような）喘息増悪の発生率の低減は、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターの向上と相関関係があることもある；しかし、そのような相関関係は、必ずしもすべての場合に観察されるとは限らない。
「喘息関連パラメーター」の例としては、以下のものが挙げられる：（１）第１２週における１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの相対パーセント変化；（２）処置期間中の喘息管理喪失事象の年率；（３）処置期間中の重度増悪事象の年率；（４）処置期間中の喘息管理喪失事象までの時間；（５）処置期間中の重度増悪事象までの時間；（６）全研究期間中の喘息管理喪失事象までの時間；（７）全研究期間中の重度増悪事象までの時間；（８）医療資源活用；（９）第１２週での：ｉ）朝および晩の喘息症状スコア、ｉｉ）ＡＣＱ－５スコア、ｉｉｉ）ＡＱＬＱスコア、ｉｖ）朝および晩のＰＥＦ、ｖ）症状緩和のためのサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの吸入数／日、ｖｉ）夜間中途覚醒におけるベースラインからの変化；（１０）第１２週および第２４週での：ｉ）２２項目副鼻腔アウトカムテスト（２２－ｉｔｅｍ Ｓｉｎｏ Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｔｅｓｔ）（ＳＮＯＴ－２２）、ｉｉ）病院不安およびうつスコア（ＨＡＤＳ）、ｉｉｉ）ＥｕｒｏＱｕａｌ質問票（ＥＱ－５Ｄ－３ＬまたはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）におけるベースラインからの変化。「喘息関連パラメーターの向上」は、ＦＥＶ１、ＡＭ ＰＥＦもしくはＰＭ ＰＥＦの１つもしくはそれ以上のベースラインからの増加、および／または１日のアルブテロール／レブアルブテロール使用、ＡＣＱ５スコア、平均夜間覚醒もしくはＳＮＯＴ－２２スコアの１つもしくはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書において用いる場合、喘息関連パラメーター関して用語「ベースライン」は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与前または投与時点の患者の喘息関連パラメーターの数値を意味する。
喘息関連パラメーターが「向上した」かどうかを判定するために、パラメーターをベースラインで、および本明細書に記載する医薬組成物の投与後の時点で定量する。例えば、喘息関連パラメーターを医薬組成物での初回処置後、第１日、第２日、第３日、第４日、第５日、第６日、第７日、第８日、第９日、第１０日、第１１日、第１２日、第１４日に、もしくは第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、第２４週に、またはそれ以上の時点で測定してもよい。処置開始後特定の時点でのパラメーター値とベースラインでのパラメー
ター値との差を用いて、喘息関連パラメーターの「向上」（例えば、測定される具体的なパラメーターに依存して、場合によって増加または減少）があったかどうかを確証する。
本明細書において用いる場合の用語「獲得する」または「獲得すること」は、喘息関連パラメーターなどの物理的実体または値を「直接獲得すること」または「間接的に獲得すること」によって、物理的実体または値、例えば数値、を得ることを指す。「直接獲得すること」は、物理的実体または値を得るための過程を実施すること（例えば、合成または分析法を実施すること）を意味する。「間接的に獲得すること」は、別の団体または源（例えば、物理的実体または値を直接獲得した第３の団体の研究所）から物理的実体または値を受け取ることを指す。物理的実体を直接獲得することは、物理的物質、例えば出発原料、の物理的変化を含む過程を実施することを含む。例示的変化としては、２つまたはそれ以上の出発原料から物理的実体を製造すること、物質を共有または断片化すること、物質を分離または精製すること、別個の２つまたはそれ以上の実体を併せて混合物にすること、共有結合または非共有結合の分解または形成を含む化学反応を実施することが挙げられる。値を直接獲得することは、試料または別の物質の物理的変化を含む過程を実施すること、例えば、物質、例えば試料、分析物または試薬、の物理的変化を含む分析過程（本明細書では「物理的分析」と呼ぶこともある）を実施することを含む。
間接獲得される情報は、オンラインデーターベースまたはアプリケーション（「Ａｐｐ」）などからレポートの形態で提供されることがあり、例えば、紙または電子形態で供給されることがある。レポートまたは情報は、例えば、医療施設、例えば病院もしくは診療所、によって提供されることもあり；または医療供給者、例えば医師もしくは看護師、によって提供されることもある。
１秒量（ＦＥＶ１）。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす。ＦＥＶ１を測定する方法は、当技術分野において公知である。例えば、２００５年米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）推奨基準を満たす肺活量計を使用して患者のＦＥＶ１を測定することができる。肺活量測定のＡＴＳ／ＥＲＳ標準化をガイドラインとして使用してもよい。肺活量測定は、一般に、午前６～１０時の間に、アルブテロールを少なくとも６時間控えた後、行われる。肺機能試験は、一般に坐位で測定され、（リットルでの）ＦＥＶ１の最高測定値が記録される。
本発明は、抗ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週に少なくとも０．０５ＬのＦＥＶ１のベースラインからの増加をもたらす治療方法を含む。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にＦＥＶ１のベースラインからの約０．０５Ｌ、０．１０Ｌ、０．１２Ｌ、０．１４Ｌ、０．１６Ｌ、０．１８Ｌ、０．２０Ｌ、０．２２Ｌ、０．２４Ｌ、０．２６Ｌ、０．２８Ｌ、０．３０Ｌ、０．３２Ｌ、０．３４Ｌ、０．３６Ｌ、０．３８Ｌ、０．４０Ｌ、０．４２Ｌ、０．４４Ｌ、０．４６Ｌ、０．４８Ｌ、０．５０Ｌ、またはそれ以上の増加を生じさせる。
朝および晩の最大呼気速度（ＡＭ ＰＥＦおよびＰＭ ＰＥＦ）。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、朝（ＡＭ）および／または晩（ＰＭ）の最大呼気速度（ＡＭ ＰＥＦおよび／またはＰＭ ＰＥＦ）のベースラインからの増加をもたらす。ＰＥＦを測定する方法は、当技術分野において公知である。例えば、１つのＰＥＦ測定方法によると、患者には、朝（ＡＭ）および晩（ＰＭ）のＰＥＦ（ならびに１日のアルブテロール使用、朝および晩の喘息症状スコア、ならびに救急薬を必要とする喘息症状に起因する夜間覚醒の数）を記録するための電子ＰＥＦメーターが支給される。患者は、デバイスの使用についての指導を受け、その電子ＰＥＦメーターの使用に関する書面で説明が患者に与えられる。加えて、医療専門家が、患者に直接関係する変数の電子ＰＥＦメ
ーターでの記録の仕方を指導することもある。ＡＭ ＰＥＦは、起床後１５分以内に（午後６時～午後１０時の間に）、一切のアルブテロール摂取前に、一般に実施される。ＰＭ
ＰＥＦは、晩（午前６時～午前１０時の間）に、一切のアルブテロール摂取前に、一般に実施される。対象は、ＰＥＦ測定前少なくとも６時間はアルブテロールを控えるように試みるべきである。３回のＰＥＦ努力が患者によって行われ、３つの値すべてが電子ＰＥＦメーターによって記録される。通常は最高値が評価に使用される。ベースラインＡＭ ＰＥＦは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の初回用量投与前の７日間に記録された平均ＡＭ測定値として算出することができ、ベースラインＰＭ ＰＥＦは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の初回用量投与前の７日間に記録された平均ＰＭ測定値として算出することができる。
本発明は、抗ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週に少なくとも１．０Ｌ／分のＡＭ ＰＥＦおよび／またはＰＭ ＰＥＦのベースラインからの増加をもたらす治療方法を含む。例えば、本発明によると、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にＰＥＦのベースラインからの約０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２．０Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３．０Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４．０Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５．０Ｌ／分、５．５Ｌ／分、６．０Ｌ／分、６．５Ｌ／分、７．０Ｌ／分、７．５Ｌ／分、８．０Ｌ／分、８．５Ｌ／分、９．０Ｌ／分、９．５Ｌ／分、１０．０Ｌ／分、１０．５Ｌ／分、１１．０Ｌ／分、１２．０Ｌ／分、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、またはそれ以上の増加を生じさせる。
アルブテロール／レブアルブテロール使用。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、１日のアルブテロールまたはレブアルブテロール使用のベースラインからの減少をもたらす。アルブテロール／レブアルブテロール吸入数は、患者によって日記、ＰＥＦメーターまたは他の記録デバイスで毎日記録される。本明細書に記載する医薬組成物での処置中のアルブテロール／レブアルブテロールの使用は、通常、規則的におよび予防的にではなく、症状に対して必要に応じての使用でありうる。ベースラインアルブテロール／レブアルブテロール吸入数／日は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の初回用量投与前の７日間の平均値に基づいて算出することができる。
本発明は、抗ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週にアルブテロール／レブアルブテロール使用のベースラインからの１日当たり少なくとも０．２５パフの減少をもたらす治療方法を含む。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にアルブテロール／レブアルブテロール使用のベースラインからの１日当たり約０．２５パフ、１日当たり０．５０パフ、１日当たり０．７５パフ、１日当たり１．００パフ、１日当たり１．２５パフ、１日当たり１．５パフ、１日当たり１．７５パフ、１日当たり２．００パフ、１日当たり２．２５パフ、１日当たり２．５パフ、１日当たり２．７５パフ、１日当たり３．００パフ、またはそれ以上の減少を生じさせる。
プレドニゾン使用。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与を経口プレドニゾンと併用することができる。プレドニゾン投与数は、患者によって日記、ＰＥＦメーターまたは他の記録デバイスで毎日記録される。本明細書に記載する医薬組成物での処置中に、急性喘息エピソード、例えば、気管支拡張薬および他の抗炎症薬によって症状を管理できないエピソードを、管理するために、時々、短期のプレドニゾン使用を用いることができる。他の態様において、プレドニゾンは、ＩＣＳと併用されるか、またはＩＣＳの代替として使用される。経口プレドニゾンは、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇの投薬量で投与されることがある。経口プレドニゾンは、場合により、１日１回または１日に複数回（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）投与されることがある。
５項目喘息管理質問票（ＡＣＱ）スコア。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、５項目喘息管理質問票（ＡＣＱ５）スコアのベースラインからの減少をもたらす。ＡＣＱ５は、喘息管理を評価するための、妥当性が確認されている質問票である。
本発明は、抗ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週にＡＣＱ５スコアのベースラインからの少なくとも０．１０ポイントの減少をもたらす治療方法を含む。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にＡＣＱスコアのベースラインからの約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイント、またはそれ以上の減少を生じさせる。
夜間覚醒。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、平均夜間覚醒数のベースラインからの減少をもたらす。
特定の実施形態において、該方法は、処置開始後第１２週に平均夜間覚醒数をベースラインから一晩に少なくとも約０．１０回減少させる。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週に平均夜間覚醒数のベースラインからの一晩に約０．１０回、一晩に０．１５回、一晩に０．２０回、一晩に０．２５回、一晩に０．３０回、一晩に０．３５回、一晩に０．４０回、一晩に０．４５回、一晩に０．５０回、一晩に０．５５回、一晩に０．６０回、一晩に０．６５回、一晩に０．７０回、一晩に０．７５回、一晩に０．８０回、一晩に０．８５回、一晩に０．９０回、一晩に０．９５回、一晩に１．０回、一晩に２．０回、またはそれ以上の減少を生じさせる。
２２項目副鼻腔アウトカムテスト（ＳＮＯＴ－２２）スコア。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、２２項目副鼻腔アウトカムテスト（ＳＮＯＴ－２２）のベースラインからの減少をもたらす。ＳＮＯＴ－２２は、生活の質に対する慢性副鼻腔炎の影響を評価するための、妥当性が確認されている質問票である（Ｈｏｐｋｉｎｓら、２００９、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３４：４４７～４５４頁）。
本発明は、抗ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週にＳＮＯＴ－２２スコアのベースラインからの少なくとも１ポイントの減少をもたらす治療方法を含む。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にＳＮＯＴ－２２スコアのベースラインからの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイント、またはそれ以上の減少を生じさせることができる。
喘息を処置する方法
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象の喘息（例えば中等度～重度の非管理喘息または管理不適切喘息を含む）を処置する方法であって、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法を提供する。特定の実施形態において、該方法は、対象の中等度～重度の非管理喘息の処置に有用である。
本明細書において用いる場合、用語「喘息」は、「間欠型喘息」と同義で使用することができる。「喘息」および「間欠型喘息」は、次の事項の１つまたはいずれかの組み合わせが当てはまる喘息を指す：症状が１週間に２日以下起こる；症状が日常生活を妨げない；夜間の症状が１カ月に２日以下起こる；または対象が喘息発作に見舞われていないとき１種もしくはそれ以上の肺機能試験（例えば、８０％より高い１秒量（ＦＥＶ１）および／もしくは最大呼気速度（ＰＥＦ））が正常である。
本明細書において用いる場合、用語「持続型喘息」は、喘息／間欠型喘息より重症度が高い喘息を指す。持続型喘息に罹患している対象は、次の事項の１つまたはそれ以上を経験する：１週間に２日より多い症状；日常生活を妨げる症状；１カ月に２日より多く起こる夜間症状；または対象が喘息発作に見舞われていないのに正常でない１種もしくはそれ以上の肺機能試験（例えば、８０％未満の１秒量（ＦＥＶ１）および／もしくは最大呼気速度（ＰＥＦ））；対象が日常的に喘息管理薬に頼っている；対象が去年、重度喘息再燃後に１回より多く全身性ステロイドを摂取した；または喘息症状の緩和のための１週間に２日より多い短時間作用性β２刺激薬の使用。
喘息／間欠型喘息および持続型喘息は、「軽度」、「中等度」、「重度」または「中等度～重度」としてカテゴリー分けすることができる。「軽度間欠型喘息」は、症状が週１回未満あること、および１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）≧８０％を有することとして定義される。「軽度持続型喘息」は、症状の頻度が１週間に１回より多いが１日に１回未満である点、およびＦＥＶ１またはＰＥＦの変動が＜２０％～３０％である点が異なる。「中等度間欠型喘息」は、症状が週１回未満あること、および６０～８０％の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）を有することとして定義される。「中等度持続型喘息」は、日常症状、活動および／もしくは睡眠に影響を及ぼすことがある増悪、週１回より多い夜間の症状、吸入短時間作用性β２刺激薬の日常的使用があること、および６０～８０％の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）を有することとして定義される。「重度間欠型喘息」は、症状が週１回より少ないこと、および６０％の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）を有することとして定義される。「重度持続型喘息」は、日常症状、活動および／もしくは睡眠に影響を及ぼすことがある頻繁な増悪、頻繁な夜間の症状、身体活動の制限、吸入短時間作用性β２刺激薬の日常的使用があること、および６０％の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）を有することとして定義される。「中等度～重度間欠型喘息」は、中等度間欠型喘息のものと重度間欠型喘息のものの間の症状があることとして定義される。「中等度～重度持続型喘息」は、中等度持続型喘息のものと重度持続喘息のものの間の症状があることとして定義される。
本明細書において用いる場合、用語「管理不適切の喘息」は、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ Ｒｅｐｏｒｔ ３：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｔｈｍａ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＮＩＨ、２００７年８月２８日によって定義されている「管理不良」または「極めて管理不良」のいずれかである。「管理不良の喘息」は、症状が１週間に２日より多くあること、夜間覚醒が１週間に１～３回あること、日常の活動に対して多少の制限があること、症状管理のための短時間作用性β２刺激薬の使用が１週間に２日より多くあること、予測最高値および／または自己最高値の６０～８０％のＦＥＶ１、１～２のＡＴＡＱスコア、１．５以上のＡＣＱスコア、ならびに１６～１９のＡＣＴスコアを有することとして定義される。「極めて管理不良の喘息」は、１日中症状があること、夜間覚醒が１週間に４回またはそれ以上あること、日常生活に対して極度の制限があること、症状管理のための短時間作用性β２刺激薬の使用が１日に数回あること、予測最高値および／または自己最高値の６０％未満のＦＥＶ１、３～４のＡＴＡＱスコア、該当なしのＡＣＱスコア、ならびに１５以下のＡＣＴスコアを有することとして定義される。
いくつかの実施形態において、対象は、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００９ガイドライン、および下記の基準の１つまたはそれ以上：ｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の１カ月以上の中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２×プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回、または等効力のＩＣＳの１日投薬量）を安定したＩＣ
Ｓ／ＬＡＢ用量で用いる既存の処置；ｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＦＥＶ１ ４０～８０％予測正常値；ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＡＣＱ－５スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（吸入２～４回）後に少なくとも１２％および２００ｍＬのＦＥＶ１の可逆性；またはｖ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前１年以内に次の事象：ａ）喘息悪化のための１回以上の全身性（経口もしくは非経口）ステロイドバーストでの処置、ｂ）喘息悪化のための入院もしくは救急／緊急医療受診のいずれかを経験したことに基づいて、医師から中等度～重度の非管理喘息の診断を受けた場合、中等度～重度の非管理喘息を有すると定義される。
一態様では、喘息を処置する方法であって、以下：（ａ）マイクロリットル当たり少なくとも３００個の血中好酸球レベルを示す患者を選択するステップ；および、（ｂ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様では、喘息を処置する方法であって、以下：（ａ）マイクロリットル当たり２００～２９９個の血中好酸球レベルを示す患者を選択するステップ；および（ｂ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様では、喘息を処置する方法であって、以下：（ａ）マイクロリットル当たり２００個未満の血中好酸球レベルを示す患者を選択するステップ；および（ｂ）ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
関連態様では、バックグランド治療への追加治療を含む、喘息を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、特定の期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、５カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、またはそれ以上）（「安定期」とも呼ばれる）バックグラウンド治療を受けている喘息患者に追加治療として投与される。いくつかの実施形態において、バックグラウンド治療は、ＩＣＳおよび／またはＬＡＢＡを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれ以上の喘息増悪の処置のためのＩＣＳおよび／またはＬＡＢＡへの喘息患者の依存を低減させる方法であって、以下：（ａ）ＩＣＳ、ＬＡＢＡまたはそれらの組み合わせを含むバックグラウンド喘息治療で管理されていない中等度～重度喘息を有する患者を選択するステップ；およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息に関連する状態または合併症、例えば、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、上下気道疾患（ｕｎｉｆｉｅｄ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、チャーグ・ストラウス症候群、血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および運動誘発性気管支痙攣を処置または軽減する方法を包含する。
本発明は、持続型喘息を処置する方法も含む。本明細書において用いる場合、用語「持続型喘息」は、対象に少なくとも週１回、昼および／または夜に症状があり、該症状が数時間から数日続くことを意味する。特定の代替実施形態において、持続型喘息は、「軽度持続型」（例えば、週２回より多いが毎日よりは少なく、日常動作もしくは睡眠を妨げるほどの重症度の症状がある、および／または肺機能が気管支拡張薬の吸入で正常になるもしくは可逆性である場合）、「中等度持続型」（例えば、症状が毎日起こり、睡眠が少なくとも週１回妨げられ、および／または肺機能が中等度異常である）、または「重度持続型」（例えば、承認薬の正しい使用にもかかわらず継続する症状、および／または肺機能が重度に冒されている場合）である。
インターロイキン－４受容体拮抗薬
本発明において注目される方法は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「ＩＬ－４Ｒ拮抗薬」は、ＩＬ－４Ｒと結合または相互作用し、インビトロまたはインビボでＩＬ－４Ｒが細胞で発現されたときにＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害する、任意の薬剤である。ＩＬ－４Ｒ拮抗薬のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒ拮抗薬、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒ拮抗薬（例えば、「ペプチボディ」分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
用語「ヒトＩＬ４Ｒ」（ｈＩＬ－４Ｒ）は、インターロイキン－４（ＩＬ－４）と特異的に結合するヒトサイトカイン受容体、例えば、ＩＬ－４Ｒαを指す。
用語「抗体」は、４本のポリペプチド鎖（ジスルフィド結合によって相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖）を含む免疫グロブリン分子、およびそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存される領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成されており、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。種々の実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であることもあり、または天然にもしくは人工的に修飾されていることもある。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの並行分析に基づいて定義される。
用語「抗体」は、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書において用いる場合、抗原と特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子改変ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク質消化、または抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子改変法などの、任意の好適な標準的技法を用いて完全抗体分子から得ることができる。そのようなＤＮＡは公知であり、および／または例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に調達することができ、または合成することができる。ＤＮＡをシークエンシングし、化学的にまたは分子生物学技法の使用によって操作して、例えば、１つもしくは複数の可変および／もしくは定常ドメインを好適な高次構造に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を生成すること、アミノ酸を修飾する、付加させるもしくは欠失させること等ができる。
抗原結合断片の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または拘束ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノ
ボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも「抗原結合断片」という表現に包含される。
抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの可変ドメインを概して含むことになる。可変ドメインは、いずれのサイズまたはアミノ酸組成のものであってもよく、一般的には、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接しているまたは１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列とインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含むことになる。ＶＬドメインと会合しているＶＨドメインを有する抗原結合断片の場合、ＶＨおよびＶＬドメインは、互に対してあらゆる好適な配置で位置することができる。例えば、可変領域は、二量体であり、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有することがある。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有することもある。
特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含有することがある。本明細書に記載する抗体の抗原結合断片内で見つけることができる可変および定常ドメインの非限定的、例示的高次構造としては、次のものが挙げられる：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬ。上に列挙した例示的高次構造のいずれかを含む、可変および定常ドメインのいずれの高次構造においても、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていることもあり、または完全もしくは部分ヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていることもある。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸からなることがあり、それらのアミノ酸によって、単一ポリペプチド分子内の隣接した可変および／または定常ドメイン間に柔軟なまたはやや柔軟な連鎖となり、概して、前記ヒンジ領域は、２～６０個の間のアミノ酸、典型的には５～５０個の間、または典型的には１０～４０個の間のアミノ酸からなりうる。さらに、本明細書に記載する抗体の抗原結合断片は、互におよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で（例えば、ジスルフィド結合によって）会合している、上に列挙したいずれかの可変および定常ドメイン高次構造のホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことがある。
完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性であることもあり、または多重特異性（例えば、二重特異性）であることもある。抗体の多重特異性抗原結合断片は、各可変ドメインが別個の抗原とまたは同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合できる、少なくとも２つの異なる可変ドメインを概して含むことになる。いずれの多重特異性抗体形式も、当技術分野において利用可能な常例的技法を用いて、本明細書に記載する抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応させることができる。
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害を媒介する、抗体の能力に重要である。したがって、抗体が細胞傷害を媒介することが望ましいかどうかに基づいて抗体のアイソタイプを選択することができる。
用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含む。とはいえ、本発明において注目されるヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体細胞突然変異によって誘導された突然変異）を、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３に含むことがある。しか
し、用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含まない。
用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段によって製造、発現、生成または単離されるすべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（さらに下で説明する）、組換え体から単離されル抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下でさらに説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｅｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７～６２９５頁を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって製造、発現、生成もしくは単離される抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入された動物を使用する場合にはインビボ体細胞突然変異誘発）に付されるので、該組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列と類縁の配列だが、インビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在できない配列である。
ヒト抗体は、ヒンジ異質性に関連する２つの形態で存在することができる。一方の形態の場合、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている、おおよそ１５０～１６０ｋＤａの安定した４鎖構築物を含む。第２の形態の場合、二量体は鎖間ジスルフィド結合によって連結されておらず、約７５～８０ｋＤａの分子が、共有結合でカップリングされた軽鎖と重鎖で形成され、構成される（ハーフ抗体）。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ、分離することが極めて難しかった。
様々なインタクトＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造の違いに、これに限定されるものではないが、起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態の出現を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して概して観察されるレベルに、有意に低減させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５頁）。本発明は、例えば生産の際、所望の抗体形態の収率を向上させるために望ましいことがある、ヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
「単離された抗体」は、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定および分離、および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から分離もしくは除去された抗体、またはその抗体が天然に存在するもしくは天然に生産される組織もしくは細胞から分離もしくは除去された抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内の生体内原位置の抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１工程の精製または単離工程に付された抗体である。特定の実施形態によると、単離された抗体には、他の細胞物質および／または化学物質が実質的にないこともある。
用語「特異的に結合する」またはこれに類する用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理条件下で比較的安定している抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原と特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明において注目されるような、ＩＬ－４Ｒ「に特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約
５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫＤで、ＩＬ－４Ｒまたはその一部分に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種からのＩＬ－４Ｒ分子などの、他の抗原への交差反応性を有することがある。
該方法に有用な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、該抗体が由来した対応する生殖細胞系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０の置換および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０の挿入および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０の欠失）を含むことがある。そのような突然変異は、本明細書に開示するアミノ酸配列を例えば公開抗体配列データベースから入手できる生殖細胞系列配列と比較することによって、容易に突き止めることができる。本発明は、本明細書に開示するアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびそれらの抗原結合断片の使用を含む方法であって、１つもしくはそれ以上のフレームワークおよび／または１つもしくはそれ以上（三量体抗体に関しては１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２、または抗体のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲに関しては１、２、３、４、５もしくは６）のＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸）が、該抗体が由来した生殖細胞系配列の対応する残基に、または別のヒト生殖細胞系配列の対応する残基に、または対応する生殖細胞系残基の保存的アミノ酸置換に突然変異される（このような配列交換を本明細書ではまとめて「生殖細胞系突然変異」と呼ぶ）該方法を含む。当業者は、本明細書に開示する重鎖および軽鎖可変領域配列で出発して、１つまたはそれ以上の個々の生殖細胞系列突然変異またはそれらの組み合わせを含む非常に多数の抗体および抗原結合断片を容易に生産することができる。特定の実施形態では、ＶＨおよび／またＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のすべてが、抗体が由来した元の生殖細胞系配列中で見つけられる残基に復帰突然変異される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸中もしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸中で見つけられる突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見つけられる突然変異残基のみが、元の生殖細胞系配列に復帰突然変異される。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の１つまたはそれ以上が、異なる生殖細胞系配列（すなわち、抗体が当初由来した生殖細胞系配列とは異なる生殖細胞系配列）の対応する残基に突然変異される。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内に、２つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異の何らかの組み合わせを含有することがあり、例えば、特定の個々の残基は、特定の生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異されるが、元の生殖細胞系配列とは異なる特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異されることがある。１つまたはそれ以上の生殖細胞系列突然変異を含有する抗体および抗原結合断片を、ひとたび得てしまえば、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性の向上、結合親和性の増加、（場合によって）拮抗薬的または刺激薬的な生物学的特性の向上または強化、免疫原性の低減などについて容易に試験することができる。この一般的手法で得られる抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
本発明は、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書に開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかについての変異体を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書に開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して１０以下、８以下、６以下、４以下などの保存的アミノ酸置換を有する、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を含む。
用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によってリアルタイム相互作用を分析することができる光学現象を指す。
用語「ＫＤ」は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
用語「エピトープ」は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有することもある。それ故、異なる抗体は、異なる抗原領域と結合することができ、異なる生物学的効果を有することができる。エピトープは、高次構造であることもあり、または線状であることもある。高次構造エピトープは、直鎖状ペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に隣り合って並ぶアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接したアミノ酸残基によって生成されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基またはスルホニル基部分を含むことがある。
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を用いて、ヒトＩＬ－４Ｒと特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照されたい）、またはモノクローナル抗体の任意の他の公知産生方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体を、最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、内在性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの産生を含み、したがって、該マウスは、抗原刺激に反応してヒト可変領域とマウス定常領域とを含む抗体を生産する。その抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結させる。その後、完全ヒト抗体を発現する能力がある細胞において前記ＤＮＡを発現させる。
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに、目的の抗原を感作させ、抗体を発現しているマウスからリンパ細胞（例えば、Ｂ細胞）を回収する。それらのリンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を製造することができ、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、目的の抗原に対して特異的な抗体を生産するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結させることができる。そのような抗体タンパク質を、ＣＨＯ細胞などの細胞において生産することができる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体または重鎖および軽鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。当業者に公知の標準的手順を用いて、抗体を特性評価し、親和性、選択性、エピトープなどをはじめとする所望の特定について選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明において注目される完全ヒト抗体、例えば野生型または修飾ＩｇＧ１またはＩｇＧ４、を産生する。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、可変領域には高親和性抗原結合特性および標的特異性が存する。
一般に、該方法で使用することができる抗体は、固相に固定された抗原または溶液相中の抗原と結合させることによって測定したとき、上で説明したような高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明において注目される完全ヒト抗体を産生する。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、可変領域には高親和性抗原結合特性および標的特異性が存する。
一実施形態において、本発明において注目される方法に関連して使用することができるＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含有されている３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む。前記抗体または抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含有されている３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むこともある。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定する方法および技術は当技術分野において周知であり、そのような方法および技術を用いて、本明細書に開示する特定ＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定することができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いることができる例示的規約としては、例えばカバット定義、コチア定義およびＡｂＭ定義が挙げられる。一般論として、カバット定義は、配列多様性に基づき、コチア定義は、構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、カバットアプローチとコチアアプローチの折衷案である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ
ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７～９４８頁（１９９７）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６、９２６８～９２７２頁（１９８９）を参照されたい。公開データベースも抗体内のＣＤＲ配列の同定に利用可能である。
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２の重鎖可変領域アミノ酸と軽鎖可変領域アミノ酸の対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３／４／５／６／７／８のアミノ酸配列を有する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
一実施形態において、抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含むデュピルマブである。
医薬組成物
本発明は、医薬組成物に含有されているＩＬ－４Ｒ拮抗薬を患者に投与することを含む方法を含む。本発明において注目される医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、認容性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を、すべての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見つけることができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、（カチオン性またはアニオン性）脂質含有ビヒクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペース
ト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール類）、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物を含む。例えば、Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１頁も参照されたい。
患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などに依存して変わることがある。用量は、概して体重または体表面積に従って算出される。状態の重症度に依存して、処置の頻度および継続期間を調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与に有効な投薬量およびスケジュールを経験的に決めることができる；例えば、患者の経過を定期的な評価によってモニターすることができ、相応じて用量を調整することができる。さらに、当技術分野において周知の方法（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１頁）を用いて投薬量の種間スケーリングを行うことができる。
様々な送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異ウイルスを発現する能力がある組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～４４３２頁を参照されたい）が公知であり、そのような送達システムを使用して、本発明において注目される医薬組成物を投与することができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、気管内、硬膜外および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物を任意の適便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）による吸収によって投与してもよく、他の生物活性薬剤と一緒に投与してもよい。
本発明において注目される医薬組成物は、標準的な注射針・注射器で皮下または静脈内送達することができる。加えて、皮下送達に関しては、ペン型送達デバイスが、本発明において注目される医薬組成物の送達に容易に利用される。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能であることもあり、または使い捨てであることもある。再使用可能なペン型送達デバイスは、医薬組成物を収容している交換可能カートリッジを一般に利用する。カートリッジ内の医薬組成物のすべてを投与してしまい、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄することができ、医薬組成物を収容している新たなカートリッジと容易に交換することができる。その後、そのペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには交換可能カートリッジがない。もっと正確に言えば、使い捨てペン型送達デバイスには医薬組成物が予め充填されており、医薬組成物は前記デバイスの貯液部に保持されている。貯液部の医薬組成物が空になったら、デバイス全体を廃棄する。
非常に多くの再使用可能ペン型および自己注射器送達デバイスが医薬組成物の皮下送達に利用される。例としては、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ
Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ Ｐ
ＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において注目される医薬組成物の皮下送達に利用される使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
洞への直接投与については、本発明において注目される医薬組成物を、例えばマイクロカテーテル（例えば、内視鏡およびマイクロカテーテル）、エアロゾライザー、パウダーディスペンサー、噴霧器または吸入器を使用して投与してもよい。該方法は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬をエアロゾル化製剤で、それを必要とする対象に投与することを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒに対するエアロゾル化抗体を投与して患者の喘息を処置してもよい。エアロゾル化抗体は、例えば米国特許第８１７８０９８号（その全体が本明細書に組み入れられる）に記載されているように製造することができる。
特定の状況では、医薬組成物を制御放出システムで送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することがある（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１頁を参照されたい）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的のすぐそばに配置することができ、したがって全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、第２巻、１１５～１３８頁を参照されたい）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３頁による総説において論じられている。
注射用製剤としては、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴注入などのための剤形を挙げることができる。これらの注射用製剤を公知の方法によって製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、注射剤に従来使用されている滅菌水性媒体または油性媒体に上記の抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化させることによって製造することができる。注射剤のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などと併用されることもある。油性媒体としては、例えばゴマ油、ダイズ油が利用され、これらは、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用されることもある。このようにして製造された注射剤は、適切なアンプルに概して充填される。
有利には、上で説明した経口または非経口用の医薬組成物は、活性成分の用量を合わせることに適している単位用量の剤形に製造される。単位用量のそのような剤形としては、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
本発明において使用することができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。
投薬量
本発明において注目される方法に従って対象に投与されるＩＬ－４Ｒ拮抗薬（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「治療有効量」という句は、以下の事項の１つまたはそれ以上をもたらす、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の量を意味する：（ａ）喘息増悪の発生率の低減；（ｂ）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーター（本明細書の他の箇所で定義されている）の向上、および／または（ｃ）上気道炎症状態の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候の検出可能な向上。「治療有効量」は、対象の喘息を阻害する、予防する、和らげる、または対象の喘息の進行を遅らせる、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の量も含む。
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体約０．０５ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇまたは約７００ｍｇであることができる。特定の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体３００ｍｇが投与される。
個々の用量に含有されるＩＬ－４Ｒ拮抗薬の量は、患者体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）によって表されることもある。例えば、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を患者に約０．０００１～約１０ｍｇ／（患者体重ｋｇ）の用量で投与してもよい。例えば、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の用量は、好酸球数によって変わることがある。例えば、対象は、血中好酸球数≧細胞３００個／μＬ（高血中好酸球）（ＨＥｏｓ）；血中好酸球数細胞２００～２９９個／μＬ；または血中好酸球数＜細胞２００個／μＬ（低血中好酸球）を有することがある。
特定の実施形態において、方法は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇの負荷用量を含む。
特定の実施形態において、方法は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む。
特定の実施形態において、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与期間中に投与される。
特定の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
特定の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、週１回投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、週１回投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、３週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、３週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
一実施形態において、対象は、６歳～１８歳未満であり、ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
別の実施形態において、対象は、２歳～６歳未満であり、ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
さらに別の実施形態において、対象は、２歳未満であり、ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
併用治療
本発明において注目される方法の特定の実施形態は、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬をＩＬ－４Ｒ拮抗薬と併用で対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「と併用で」という表現は、さらなる治療薬が、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の前に、後に、またはそのような医薬組成物と同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態において、用語「と併用で」は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬および第２の治療薬の逐次的または同時投与を含む。本発明は、喘息もしくは関連状態もしくは合併症を処置する方法または少なくとも１つの増悪を低減させる方法であって、相加的または相乗的活性のために第２の治療薬と併用でのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与を含む該方法を含む。
例えば、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の「前に」投与されるとき、さらなる治療薬は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与されることがある。ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の「後に」投与されるとき、さらなる治療薬は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間または約７２時間後に投与されることがある。ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物と「同時の」投与は、さらなる治療薬が、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与の５分未満以内（前に、後に、もしくは同時）に別の剤形で対象に投与されること、またはさらなる治療薬とＩＬ－４Ｒ拮抗薬の両方を含む単一の配合投与量製剤として対象に投与されることを意味する。
さらなる治療薬は、例えば、別のＩＬ－４Ｒ拮抗薬、ＩＬ－１拮抗薬（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載のＩＬ－１拮抗薬を含む）、ＩＬ－６拮抗薬、ＩＬ－６Ｒ拮抗薬（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号に記載の抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む）、ＴＮＦ拮抗薬、ＩＬ－８拮抗薬、ＩＬ－９拮抗薬、ＩＬ＝１７拮抗薬、ＩＬ－５拮抗薬、ＩｇＥ拮抗薬、ＣＤ４８拮抗薬、ロイコトリエン阻害剤、抗真菌薬、ＮＳＡＩＤ、長時間作用性β２刺激薬（例えば、サルメテロールもしくはホルモテロール）、吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンもしくはブデソニド）、全身性コルチコステロイド（例えば、経口もしくは静脈内）、メチルキサンチン、ネドクロミルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせでありうる。例えば、特定の実施形態において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物は、長時間作用性β２刺激薬と吸入コルチコステロイドを含む合剤（例えば、フルチカゾン＋サルメテロール［例えば、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）］；またはブデソニド＋ホルモテロール［例えば、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）］）と併用で投与される。
投与レジメン
特定の実施形態によると、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の複数の用量が被定義時間にわたって対象に投与されることがある。そのような方法は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の複数の用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次投与すること」は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の各用量を対象に異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間または数カ月）隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の単一初回用量、その後、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の１用量またはそれ以上の２回目用量、場合によりその後、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の１用量またはそれ以上の３回目用量を患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
本発明は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を週約４回、週２回、週１回、２週間に１回（隔週）、３週間に１回、４週間に１回（月１回）、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回の投与頻度で、または治療反応が得られるのであればそれ以下の頻度で対象に投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む特定の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の週１回投与を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の２週間に１回の投与（隔週投与）を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の３週間に１回の投与を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１
００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の４週間に１回の投与（月１回投与）を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の５週間に１回の投与を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の６週間に１回の投与を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の８週間に１回の投与を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の１２週間に１回の投与を用いることができる。一実施形態において、投与経路は皮下である。
用語「週」は、（ｎ×７日）±２日、例えば（ｎ×７日）±１日、または（ｎ×７日）、の期間を指し、この場合の「ｎ」は、週の数、例えば１、２、３、４、５、６、８、１２またはそれ以上を示す。
用語「初回用量」、「２回目用量」および「３回目用量」は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与についての時系列を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれる）であり；「２回目用量」は、初回用量後に投与される用量であり、「３回目用量」は、２回目用量の後に投与される用量である。初回、２回目および３回目用量は、すべてが同じ量のＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含有することもあるが、一般には投与頻度の点から互いに異なるだろう。しかし、特定の実施形態において、初回、２回目および／または３回目用量に含有されるＩＬ－４Ｒ拮抗薬の量は、処置の過程で互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方調整される）。特定の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４または５）用量が「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、その後、より低頻度で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。一実施形態において、維持用量は、負荷用量より低いことがある。例えば、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬６００ｍｇの１用量またはそれ以上の負荷用量が投与され、その後、維持用量約７５ｍｇ～約３００ｍｇが投与されることもある。
特定の実施形態において、負荷用量は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約４００～約６００ｍｇである。一実施形態において、負荷用量は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬４００ｍｇである。別の実施形態において、負荷用量は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬６００ｍｇである。
特定の実施形態において、維持用量は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約２００～約３００ｍｇである。一実施形態において、維持用量は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬２００ｍｇである。別の実施形態において、維持用量は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬３００ｍｇである。
特定の実施形態において、負荷用量は、維持用量の２倍である。
いくつかの実施形態において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
いくつかの実施形態において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
いくつかの実施形態において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合
断片３００ｍｇを含む。
いくつかの実施形態において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
１つの例示的実施形態において、各２回目および／または３回目用量は、直前の用量の１～１４週間（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５週間またはそれ以上）後に投与される。「直前の用量」という句は、複数の投与の順序に関して、介在する用量のないその順序のまさにその次の用量の投与の前に患者に投与される抗ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の用量を意味する。
該方法は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の任意の数の２回目および／または３回目用量を患者に投与することを含むことができる。例えば、特定の実施形態では、単一の２回目用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量またはそれ以上の）２回目用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単一の３回目用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量またはそれ以上の）３回目用量が患者に投与される。
複数の２回目用量を含む実施形態において、各２回目用量は、他の２回目用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各２回目用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与されることがある。同様に、複数の３回目用量を含む実施形態において、各３回目用量は、他の３回目用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各３回目用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与されることがある。あるいは、２回目および／または３回目用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの過程を通して様々であることができる。投与頻度は、臨床検査に従って個々の患者の必要に応じて医師によって処置の過程で調整されることもある。
本発明は、喘息または関連状態を処置するための患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬および第２の治療薬の逐次的投与を含む方法を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の１用量またはそれ以上の投与、その後、第２の治療薬の１用量またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量、またはそれ以上）の投与を含む。例えば、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬約７５ｍｇ～約３００ｍｇの１用量またはそれ以上が投与されることがあり、その後、喘息の１つまたはそれ以上の症状を処置、軽減、低減または改善のための第２の治療薬（例えば、本明細書の他の箇所で説明するような、吸入コルチコステロイドまたはβ２刺激薬または他の治療薬）の１用量またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量、またはそれ以上）が投与されることもある。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬が１用量またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量、またはそれ以上）投与され、その結果、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターが向上することになり、その後、喘息の少なくとも１つの症状の再発を予防するための第２の治療薬が投与される。代替実施形態は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬および第２の治療薬の併用投与に関する。例えば、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の１用量またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量、またはそれ以上）が投与され、第２の治療薬は、別の投薬量で、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬と比較して同様の頻度または異なる頻度で投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の前に、後に、またはＩＬ－４Ｒ拮抗薬と同時に投与される。
特定の実施形態において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間、またはそれ以上の間、２週間ごとに投与される。他の実施形態において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、またはそれ以上の間、４週間ごとに投与される。特異的実施形態において、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、少なくとも２４週間投与される。
処置集団
本発明において注目される方法は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。「それを必要とする対象」という表現は、喘息（例えば、中等度～重度の非管理喘息）の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示す、または喘息と診断された、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。例えば、「それを必要とする対象」としては、例えば、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーター、例えば低下したＦＥＶ１（例えば２．０Ｌ未満）、低下したＡＭ ＰＥＦ（例えば４００Ｌ／分未満）、低下したＰＭ ＰＥＦ（例えば４００Ｌ／分未満）、少なくとも２．５のＡＣＱ５スコア、１晩に少なくとも１回の夜間覚醒および／または少なくとも２０のＳＮＯＴ－２２スコアなど、を処置前に示す（または示した）対象を挙げることができる。様々な実施形態において、該方法は、それを必要とする患者の軽度喘息、中等度～重度喘息、および重度喘息を処置するために使用されることがある。
関連実施形態において、「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を受ける前に、ＩＣＳ／ＬＡＢＡの合剤を処方された、または現在摂取している対象であることもある。ＩＣＳの例としては、フロ酸モメタゾン、ブデソニド、およびプロピオン酸フルチカゾンが挙げられる。ＬＡＢＡの例としては、ホルモテロールおよびサルメテロールが挙げられる。ＩＣＳ／ＬＡＢＡ治療の例としては、フルチカゾン／サルメテロール併用治療、およびブデソニド／ホルモテロール併用治療が挙げられる。例えば、本発明は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与直前の２週間またはそれ以上の間、ＩＣＳ／ＬＡＢＡの定期的治療を受けていた患者に、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む（そのような以前の処置を本明細書では「バックグラウンド処置」と呼ぶ）。本発明は、バックグラウンド処置がＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与と併用で継続される治療方法を含む。さらに他の実施形態では、ＩＣＳ成分、ＬＡＢＡ成分、または両方の量は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬投与の開始前または開始後、徐々に減少される。いくつかの実施形態において、本発明は、持続型喘息を少なくとも１２カ月以上の間有する患者を処置する方法を含む。一実施形態において、持続型喘息の患者はコルチコステロイドなどの治療薬による処置に抵抗性であることがあり、そのような患者に、本方法に従ってＩＬ－４Ｒ拮抗薬を投与することがある。
いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、上昇した喘息関連バイオマーカーレベルを有する対象であることもある。喘息関連バイオマーカーの例としては、ＩｇＥ、胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、エオタキシン－３、ＣＥＡ、ＹＫＬ－４０およびペリオスチンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、血中好酸球≧３００個／μＬ、２００～２９９個／μＬ、または＜２００個／μＬである対象であることがある。一実施形態において、「それを必要とする対象」は、呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）によって測定して、上昇した気管支または気道炎症レベルを有する対象であることもある。
いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、年齢１８歳以上の対象、年齢１２～１７歳（１２歳～１８歳未満）の対象、年齢６～１１歳（６歳～１２歳未満）の対象、および年齢２～５歳（２歳～６歳未満）の対象からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、成人、青年および小児からなる
群から選択される。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、年齢１８歳以上の成人、年齢１２～１７歳（１２歳～１８歳未満）の青年、年齢６～１１歳（６歳～１２歳未満）の小児、および年齢２～５歳（２歳～６歳未満）の小児からなる群から選択される。対象は、年齢２歳未満、例えば、１２～２３カ月、または６～１１カ月であることもある。
健常対象における正常ＩｇＥレベルは、（例えば、ＩＭＭＵＮＯＣＡＰ（登録商標）アッセイ［Ｐｈａｄｉａ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ］を用いて測定して）約１００ｋＵ／Ｌ未満である。したがって、本発明は、約１００ｋＵ／Ｌより高い、約１５０ｋＵ／Ｌより高い、約５００ｋＵ／Ｌより高い、約１０００ｋＵ／Ｌより高い、約１５００ｋＵ／Ｌより高い、約２０００ｋＵ／Ｌより高い、約２５００ｋＵ／Ｌより高い、約３０００ｋＵ／Ｌより高い、約３５００ｋＵ／Ｌより高い、約４０００ｋＵ／Ｌより高い、約４５００ｋＵ／Ｌより高い、または約５０００ｋＵ／Ｌより高い血清中ＩｇＥレベルである、上昇した血清中ＩｇＥレベルを示す対象を選択するステップ、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬の治療有効量を含む医薬組成物を該対象に投与するステップを含む方法を含む。
健常対象におけるＴＡＲＣレベルは、１０６ｎｇ／Ｌ～４３１ｎｇ／Ｌの範囲であり、平均値は約２３９ｎｇ／Ｌである。（ＴＡＲＣレベルを測定するための例示的アッセイシステムは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮによりカタログ番号ＤＤＮ００として提供されているＴＡＲＣ定量的ＥＬＩＳＡキットである）。したがって、本発明は、約４３１ｎｇ／Ｌより高い、約５００ｎｇ／Ｌより高い、約１０００ｎｇ／Ｌより高い、約１５００ｎｇ／Ｌより高い、約２０００ｎｇ／Ｌより高い、約２５００ｎｇ／Ｌより高い、約３０００ｎｇ／Ｌより高い、約３５００ｎｇ／Ｌより高い、約４０００ｎｇ／Ｌより高い、約４５００ｎｇ／Ｌより高い、または約５０００ｎｇ／Ｌより高い血清中ＴＡＲＣレベルである、上昇したＴＡＲＣレベルを示す対象を選択するステップ、およびＩＬ－４Ｒ拮抗薬の治療有効量を含む医薬組成物を該対象に投与するステップを含む方法を含む。
エオタキシン－３は、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４およびＩＬ－１３によってアップレギュレートされる、気道上皮細胞によって放出されるケモカイン群に属する（Ｌｉｌｌｙら、１９９９、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：７８６～７９０頁）。本発明は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を投与して、上昇したエオタキシン－３レベル、例えば、約１００ｐｇ／ｍｌより高い、約１５０ｐｇ／ｍｌより高い、約２００ｐｇ／ｍｌより高い、約３００ｐｇ／ｍｌより高い、または約３５０ｐｇ／ｍｌより高いエオタキシン－３レベルを有する患者を処置することを含む方法を含む。血清中エオタキシン－３レベルは、例えばＥＬＩＳＡによって、測定することができる。
ペリオスチンは、Ｔｈ２媒介炎症過程に関与する細胞外基質タンパク質である。ペリオスチンレベルは、喘息の患者においてアップレギュレートされることが分かっている（Ｊｉａら、２０１２、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７－６５４．ｅ１０．ｄｏｉ：１０．１０１６：ｊ．ｊａｃｉ．２０１２．０６．０２５．Ｅｐｕｂ、２０１２年８月１日）。本発明は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を投与して、上昇したペリオスチンレベルを有する患者を処置することを含む方法を含む。
呼気ＮＯ濃度（ＦｅＮＯ）は、気管支または気道炎症のバイオマーカーである。ＦｅＮＯは、ＩＬ－４およびＩＬ－１３を含む炎症性サイトカインに反応して気道上皮細胞によって生産される（Ａｌｗｉｎｇら、１９９３、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．６：１３６８～１３７０頁）。健常成人のＦｅＮＯレベルは、２～３０十億分率（ｐｐｂ）の範囲である。ＦｅＮＯを測定するための例示的アッセイは、Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、ＳｗｅｄｅｎによるＮＩＯＸ計器の使用による。評価は、肺活量測定前、かつ少なく
とも１時間の絶食後に行うことができる。本発明は、上昇した呼気ＮＯ（ＦｅＮＯ）レベル、例えば、３０ｐｐｂより高い、約３１ｐｐｂより高い、約３２ｐｐｂより高い、約３３ｐｐｂより高い、約３４ｐｐｂより高い、または約３５ｐｐｂより高いＦｅＮＯレベルを有する患者に、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む。
癌胎児抗原（ＣＥＡ）（ＣＥＡ細胞接着分子５［ＣＥＡＣＡＭ５］としても公知）は、肺の非腫瘍性疾患と相関関係があることが分かっている腫瘍マーカーである（Ｍａｒｅｃｈａｌら、１９８８、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８：６７７～６８０頁）。血清中のＣＥＡレベルは、ＥＬＩＳＡによって測定することができる。本発明は、上昇したＣＥＡレベル、例えば、約１．０ｎｇ／ｍｌより高い、約１．５ｎｇ／ｍｌより高い、約２．０ｎｇ／ｍｌより高い、約２．５ｎｇ／ｍｌより高い、約３．０ｎｇ／ｍｌより高い、約４．０ｎｇ／ｍｌより高い、または約５．０ｎｇ／ｍｌより高いＣＥＡレベルを有する患者に、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む。
ＹＫＬ－４０［そのＮ末端アミノ酸チロシン（Ｙ）、リシン（Ｋ）およびロイシン（Ｌ）にちなんで名づけられたものであり、その分子量は４０ｋＤである］は、アップレギュレートされることならびに喘息増悪、ＩｇＥおよび好酸球と相関関係があることがわかっているキチナーゼ様タンパク質である（Ｔａｎｇら、２０１０、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３５：７５７～７６０頁）。血清中ＹＫＬ－４０レベルは、例えばＥＬＩＳＡによって測定される。本発明は、上昇したＹＫＬ－４０レベル、例えば、約４０ｎｇ／ｍｌより高い、約５０ｎｇ／ｍｌより高い、約１００ｎｇ／ｍｌより高い、約１５０ｎｇ／ｍｌより高い、約２００ｎｇ／ｍｌより高い、または約２５０ｎｇ／ｍｌより高いＹＫＬ－４０レベルを有する患者に、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む。
ペリオスチンは、線維症に関連する分泌マトリックス細胞タンパク質であり、その発現は、培養気管支上皮細胞および気管支線維芽細胞において組換えＩＬ－４およびＩＬ－１３によってアップレギュレートされる（Ｊｉａら、（２０１２）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７頁）。ヒト喘息患者において、ペリオスチン発現レベルは、上皮下線維症の指標である網状基底膜厚と相関関係がある。同文献。本発明は、上昇したペリオスチンレベルを有する患者にＩＬ－４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む。
誘発喀痰好酸球および好中球は、気道炎症についての確立した直接マーカーである（Ｄｊｕｋａｎｏｖｉｃら、２００２、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒｅ．Ｊ．３７：１Ｓ－２Ｓ）。喀痰は、高張食塩水の吸入によって誘発され、当技術分野において公知の方法、例えば欧州呼吸器学会のガイドライン、に従って細胞計数のために処理される。
いくつかの実施形態において、対象は、次の群：血中好酸球数≧細胞３００個／μＬ（高血中好酸球）（ＨＥｏｓ）、血中好酸球数細胞２００～２９９個／μＬ（中等度血中好酸球）、または血中好酸球数＜細胞２００個／μＬ（低血中好酸球）に層別化され、好酸球レベルに基づく用量または投与レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の投与を受ける。
薬力学的喘息関連パラメーターを評価する方法
本発明は、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与に起因する、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターを評価する方法も含む。（上で説明したような）喘息増悪の発生率の低減、または（上で説明したような）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの向上は、１つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターの向上と相関関係があることもあるが、そのような相関関係は、必ずしもすべての場合に観察されるとは限らない。
「薬力学的喘息関連パラメーター」の例としては、例えば次のものが挙げられる：（ａ）バイオマーカー発現レベル；（ｂ）血清中タンパク質およびＲＮＡ分析；（ｃ）誘発喀痰好酸球および好中球レベル；（ｄ）呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）；および（ｅ）血中好酸球数。「薬力学的喘息関連パラメーターの向上」は、例えば、ＴＡＲＣ、エオタキシン－３またはＩｇＥなどの１つまたはそれ以上のバイオマーカーのベースラインからの減少、喀痰好酸球もしくは好中球、ＦｅＮＯ、ペリオスチンまたは血中好酸球数の減少を意味する。本明細書において用いる場合、薬力学的喘息関連パラメーター関して用語「ベースライン」は、本明細書に記載する医薬組成物の投与前または投与時点の患者の薬力学的喘息関連パラメーターの数値を意味する。
薬力学的喘息関連パラメーターを評価するために、該パラメーターをベースラインで、および医薬組成物の投与後の時点で定量する。例えば、薬力学的喘息関連パラメーターを医薬組成物での初回処置後、第１日、第２日、第３日、第４日、第５日、第６日、第７日、第８日、第９日、第１０日、第１１日、第１２日、第１４日に、もしくは第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、第２４週に、またはそれ以上の時点で測定してもよい。処置開始後特定の時点でのパラメーターの値とベースラインでのパラメーターの値との差を用いて、薬力学的喘息関連パラメーターの、「向上」などの、変化（例えば、測定される具体的なパラメーターに依存して、場合によって、増加または減少）があったかどうかを確証する。
特定の実施形態において、患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、特定のバイオマーカーの発現の変化、例えば減少または増加、を生じさせる。喘息関連バイオマーカーとしては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：（ａ）総ＩｇＥ；（ｂ）胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）；（ｃ）ＹＫＬ－４０；（ｄ）血清中の癌胎児抗原；（ｅ）血漿中のエオタキシン－３；および（ｆ）血清中のペリオスチン。例えば、喘息患者へのＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与は、ＴＡＲＣもしくはエオタキシン－３レベルの減少または血清中総ＩｇＥレベルの減少の１つまたはそれ以上を生じさせることがある。前記減少をＩＬ－４Ｒ拮抗薬の投与後第１週、第２週、第３週、第４週、第５週またはそれ以降に検出することができる。バイオマーカー発現は、当技術分野において公知の方法によってアッセイすることができる。例えば、タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）によって測定することができる。ＲＮＡレベルは、例えば、逆転写連結ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって測定することができる。
上で論じたようなバイオマーカー発現は、血清中のタンパク質またはＲＮＡの検出によってアッセイすることができる。血清試料を使用して、ＩＬ－４Ｒ拮抗薬での処置に対する反応、ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナル伝達、喘息、アトピーまたは好酸球性疾患に関係するさらなるタンパク質またはＲＮＡバイオマーカーを（例えば、可溶性ＩＬ－４Ｒα、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ペリオスチンを測定することによって）モニターすることもできる。いくつかの実施形態において、ＲＮＡ試料は、ＲＮＡレベルの判定（非遺伝子解析）、例えば、バイオマーカーのＲＮＡレベルの判定に使用され；他の実施形態において、ＲＮＡ試料は、トランスクリプトームシークエンシング（例えば遺伝子解析）に使用される。
製剤
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、次のものを含む組成で製剤化される：ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）
約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約２５ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０。この場合、前記製剤のｐＨは約５．９であり、製剤の粘度は約８．５センチポアズである。
代替実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、次のものを含む組成で製剤化される：ｉ）ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ 酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約５０ｍＭ アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０。この場合、前記製剤のｐＨは約５．９であり、製剤の粘度は約８．５センチポアズである。
特異的実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
以下の実施例によって本発明をさらに例証するが、以下の実施例をさらなる限定とみなすべきではない。本出願の至る所で引用する図ならびにすべての参考文献、特許および公開特許出願の内容は、あらゆる目的で参照によって本明細書に明確に組み入れられる。
さらに、本発明に従って、当技術分野の技能の範囲内の従来の分子生物学、微生物学および組換えＤＮＡ技術を利用してもよい。そのような技術は、文献で十分に説明されている。例えば、ＧｒｅｅｎおよびＳａｍｂｒｏｏｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第４版（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、第ＩおよびＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編、１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８５）］；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編、（１９８４）］；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ［Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６）］；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ［ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、（１９８６）］；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（編集）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照されたい。
以下の実施例は、本発明において注目される方法および組成物の作製および使用方法の完全な開示および説明を当業者に与えるために提示するものであり、本発明者らが自分達の発明と考える範囲を限定することを意図したものではない。用いる数値（例えば、量、温度など）に関して正確を期すように努めたが、多少の実験的誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
以下の実施例で使用する例示的ＩＬ－４Ｒ拮抗薬は、（本明細書では「ｍＡｂ１」とも呼ばれる）デュピルマブという名のヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
〔実施例１〕喘息患者におけるｍＡｂ１薬物動態
喘息患者の薬物動態研究を行った。ｍＡｂ１ ３００ｍｇを各患者に１２週間、週に１回投与した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ｔｌａｓｔ、Ｃｌａｓｔおよびｔ１／２を含む様々な薬
物動態パラメーターを測定した。その結果を下の表１に示す。
４５８時間（１９．１日）の平均ｔ１／２はＩｇＧ分子の半減期と一致し、これは、本研究中に観察された濃度で標的媒介クリアランスがｍＡｂ１の主要排出経路でなかったことをさらに裏付ける。
経時的な平均血清中機能性ｍＡｂ１濃度のグラフを図１に示す。図１に示されているように、喘息患者に３００ｍｇ／週の用量のｍＡｂ１を１２回週１回投与した後、Ｃｔｒｏｕｇｈ濃度は、第１０週～第１２週の間にプラトーに達したように見えた。初回用量後と比較して１２回目の用量後にＣｔｒｏｕｇｈによって評価した累積は、３００ｍｇ週１回用量で５．８８であった。大部分の患者において、最終ＰＫ試料時点で（最終薬物投与７～９週間後に）血清中のｍＡｂ１はまだ検出可能なレベルであった。この研究結果は、負荷用量から得ることが出来る恩恵を示唆している。
アトピー性皮膚炎または喘息の患者において３００ｍｇ週１回投与レジメン中にｍＡｂ１の血清中濃度を測定した。図２に示されているように、ｍＡｂ１全身曝露は、３００ｍｇ週１回投与の最初の４週間の間、アトピー性皮膚炎患者と喘息患者において同様であった。
〔実施例２〕中等度～重度の非管理喘息の患者において抗ＩＬ－４Ｒ抗体デュピルマブを評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量決定研究
Ａ．研究の目的および概要
中等度～重度の非管理喘息の患者においてｍＡｂ１（デュピルマブ）を評価するために無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量決定試験を行った。この研究の主目的は、中等度～重度の非管理喘息の患者においてｍＡｂ１の様々な用量およびレジメンの効能を評価することであった。この研究の副次的目的は、中等度～重度の非管理喘息を有する患者に
おいてｍＡｂ１の様々な用量およびレジメンを、次のことに関して評価すること：安全性および忍容性、ｍＡｂ１全身曝露および抗薬物抗体、ならびに患者報告アウトカム（ＰＲＯ）；ベースラインバイオマーカーをそれらの潜在的価値について評価して処置に対する反応を予測すること；オントリートメントバイオマーカーをそれらの潜在的価値について評価して処置に対する反応と関連づけること；ならびに遺伝子プロファイルをそれらの潜在的価値について評価して処置に対する反応を予測することであった。
Ｂ．研究デザイン
本研究は、中等度～重度の非管理喘息の患者において２４週間、皮下（ＳＣ）投与されるｍＡｂ１の様々な用量およびレジメンを比較する、多国籍、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量決定、並行群間研究である。患者おおよそ７７０名を１群当たり患者１５０名の５つの処置群に無作為に割り当てた。
この治験は、吸入コルチコステロイド／長時間作用性β刺激薬併用治療（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）への追加治療アプローチを用いる、次の３期間からなった：患者が参加基準を満たしているかを判定するための、および無作為化処置期間前に喘息管理レベルを確証するためのスクリーニング期間（１４～２１日）；無作為化処置期間（２４週間）；および処置後の患者をモニターするための処置後期間（１６週間）。
Ｃ．患者の選択
喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００９ガイドラインおよび下記の基準に基づいて医師が１２カ月以上の中等度～重度の非管理喘息と診断した１８～６５歳の患者は、本研究への組み入れに適格であった：（１）来院１の前に１カ月以上の中もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２×プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回、または等効力のＩＣＳの１日投薬量）を安定したＩＣＳ／ＬＡＢＡ用量で用いる既存の処置；（２）来院１および来院２における治験薬の初回用量前にＦＥＶ１ ４０～８０％予測正常値；（３）来院１および来院２におけるＡＣＱ－５スコア≧１．５；（４）来院１におけるサルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（吸入２～４回）後に少なくとも１２％および２００ｍＬのＦＥＶ１の可逆性；および（５）来院１の前１年以内に経験した次の事象のいずれか：喘息悪化のための１回以上の全身性（経口もしくは非経口）ステロイドバーストでの処置、または喘息悪化のための入院もしくは救急／緊急医療受診。
上記組み入れ基準すべてを満たした患者を以下の除外基準についてスクリーニングした：（１）患者＜１８歳；（２）肺機能試験を害する慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または他の肺疾患（例えば、肺気腫、特発性肺線維症、チャーグ・ストラウス症候群、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症）；（３）喘息以外の肺疾患の臨床的に有意な所見がある、スクリーニング来院の１２カ月以内またはスクリーニング来院時の胸部Ｘ線；（４）現行喫煙者、または来院１前６カ月以内の禁煙；（５）喫煙歴＞１０箱／年を有する喫煙経験者；（６）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）の評価を妨げる可能性のある併存疾患；（７）不順守、アルコール乱用または薬物乱用があるまたは疑われる；（８）研究の手順に従うことができない（例えば、言葉の問題または心理的障害のため）；（９）睡眠パターンの逆転（例えば、夜勤職員）；（１０）何らかの理由でβアドレナリン受容体遮断薬（βブロッカー）を必要とする患者；（１１）来院１前１３０日以内の抗免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）治療（オマリズマブ）；来院１の６カ月以内の生物学的治療；（１２）来院１前３カ月以内のアレルゲン免疫治療の開始、またはスクリーニング期間もしくは無作為化処置期間中に治療を始めるもしくは用量を変更する予定；（１３）別の治験抗体への来院１前、該抗体の５半減期（既知の場合）未満である時間内の曝露。半減期が分からない場合には、以前の治験抗体への曝露からの最低限の間隔は６カ月である。何らかの他の（非抗体）治験研究対象薬への曝露からの最低限の間隔は、来院１前３０日である；（１４）併用薬として禁止される薬物を受けている患者；（１５）本研究または他のｍＡｂ１研究への過去の登
録；（１６）患者が、プロトコールの実施に直接関係する、治験責任医師もしくは何らかの治験補助医師、研究アシスタント、薬剤師、治験コーディネーター、他のスタッフまたはその血縁者である；（１７）スクリーニング期間中の必須バックグランド治療、ＩＣＳ／ＬＡＢＡ複合製品の使用の不順守（この不順守を次のように定義した：スクリーニング期間中に摂取されたのが処方「安定用量」パフの総数の８０％未満。スクリーニング期間中の患者の電子日記に記録されたＩＣＳ／ＬＡＢＡ使用に基づいて順守を検証する）；（１８）併発重篤疾患、またはＩＣＳの使用が忌避である疾患（例えば、活動性および非活動性肺結核）もしくはＬＡＢＡの使用が忌避である疾患（例えば、有意な心血管疾患、インスリン依存性糖尿病、非管理の高血圧、甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、低カリウム血症、補正ＱＴ間隔延長（男性＞４５０ミリ秒、女性＞４７０ミリ秒）もしくは頻脈性不整脈の病歴の診断）；（１９）臨床的に有意な補正ＱＴ間隔延長／トルサード・ド・ポアンツ心室頻拍に関連する薬物での処置；（２０）妊娠の可能性がある女性（生物学的に妊娠能力がある閉経前の女性）である、以下の女性：来院１において血清β－ｈＣＧ試験陰性が確認されない女性、または本研究中に次の許容される有効避妊法形態の１つによって保護されていない女性：経口、注射もしくは埋め込み型ホルモン避妊薬の使用の定着；銅を含有する子宮内避妊具（ＩＵＤ）またはプロゲストーゲンを含有する子宮内避妊システム（ＩＵＳ）；殺精子薬（フォーム、ゲル、フィルム、クリームもしくは坐剤）とともに使用されるバリア型避妊具（コンドーム、ペッサリーもしくは子宮頸部／膣円蓋キャップ）；女性不妊手術（例えば、卵管閉塞術、子宮摘出術もしくは両側卵巣摘除術）；射精液中に精子不在の精管切除術後の証拠文書がある男性不妊手術；女性患者の研究については、精管切除した男性パートナーがその女性の唯一のパートナーであるべきである；真の禁欲；周期的禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、排卵後法）が許容される避妊方法でない；または閉経期の女性（少なくとも連続１２カ月月経なしと定義する）にさらなる避妊を使用する必要がない；（２１）活性寄生虫感染症と診断された；寄生虫感染症が疑われるまたは高い寄生虫感染症リスク（ただし、無作為化前に臨床的および（必要に応じて）実験的評価によって活性感染がありえないとされた場合を除く）；（２２）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染歴または来院１におけるＨＩＶ検査（抗ＨＩＶ－１およびＨＩＶ－２抗体）陽性；（２３）感染症解消にもかかわらす、侵襲性、日和見感染症（例えば、結核、ヒストプラズマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスティス症、アスペルギルス症）歴を含む免疫抑制歴があるもしくは疑われる；または治験責任医師の判断により、異常に高頻度の感染、反復感染、もしくは長期感染；（２４）来院１前４週間以内の抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗原虫薬での処置を必要とする急性または慢性感染症の証拠；抗ウイルス処置を受けることができなかった来院１前４週間以内の有意なウイルス感染症（例えば、対症療法しか受けていないインフルエンザ）；（２５）来院１前１２週間以内の弱毒化生ワクチン接種、または研究の間に弱毒化生ワクチン接種の予定がある－禁止弱毒化生ワクチンは、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）抗結核ワクチン；水痘（Ｃｈｉｃｋｅｎｐｏｘ／Ｖａｒｉｃｅｌｌａ）；鼻腔内インフルエンザ（フルミストインフルエンザ）；注射によって送達される不活性インフルエンザワクチンは許容される；麻疹（Ｍｅａｓｌｅｓ／Ｒｕｂｅｏｌａ）；麻疹－流行性耳下腺炎－風疹（ＭＭＲ）混合；麻疹－流行性耳下腺炎－風疹－水痘（ＭＭＲＶ）混合；流行性耳下腺炎；経口ポリオ（セービン）；経口腸チフス；ロタウイルス；風疹；天然痘（ワクシニア）；水痘帯状疱疹（帯状疱疹）；および黄熱である；（２６）活動性自己免疫疾患の患者または自己免疫疾患（例えば、橋本甲状腺炎、ブレーブス病、炎症性腸疾患、原発性胆汁性肝硬変、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、尋常性乾癬）のための免疫抑制治療を用いている患者；ならびに（２７）来院１においてＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）またはＣ型肝炎抗体陽性または不確定である患者。
すべての組み入れ基準を満たし、いずれの除外基準も満たさなかった患者のみを本研究に組み入れた。
Ｄ．研究処置
様々な濃度の無菌ｍＡｂ１を５ｍＬガラスバイアルに供給した；各バイアルは、排出可能容量２ｍＬ：１５０ｍｇ／ｍＬ溶液（３００ｍｇ用量／２ｍＬ）または１００ｍｇ／ｍＬ溶液（２００ｍｇ用量／ｍＬ）を備えていた。
下記の用量およびレジメンの１つに従ってｍＡｂ１またはプラセボの皮下（ＳＣ）投与を２週間ごとに（ｑ２ｗ）受ける２４週の下記の処置の１つに患者を無作為に割り当てた：
●６００ｍｇ負荷用量（ＬＤ）でｍＡｂ１ ３００ｍｇ ２週間ごと（Ｄ）；
●４００ｍｇ負荷用量（ＬＤ）でｍＡｂ１ ２００ｍｇ ２週間ごと（Ｄ）；
●６００ｍｇ負荷用量（ＬＤ）でｍＡｂ１ ３００ｍｇ ４週間ごと（Ｄ）；
●４００ｍｇ負荷用量（ＬＤ）でｍＡｂ１ ２００ｍｇ ４週間ごと（Ｄ）；または
●プラセボ負荷用量でプラセボ ２週間ごと（Ｐ）。
２週間ごとの投与は、隔週投与としても公知である。４週間ごとの投与は、月１回投与としても公知である。
スクリーニング前に、患者は、来院１前に１カ月以上の中用量または高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量（≧２５０μｇのプロピオン酸フルチカゾン１日２回、または等効力のＩＣＳ投薬量）を受けていた。本研究において処置期間中に許容可能な複合製品は、以下のものであった：フロ酸モメタゾン／ホルモテロール；ブデソニド／ホルモテロール；およびプロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール。無作為化来院前に患者が代替複合製品（例えば、フルチカゾン／ホルモテロール）を使用していた場合には、無作為化来院２（第１日）時に治験責任医師は上記３種の許容可能な処置期間複合製品の同等の投薬量うちの１つに患者を切り替えた。
無作為化処置期間中、患者は、スクリーニング期間中に使用していたのと同等の投薬量のＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を続けた。中～高用量ＩＣＳの１日用量についてのバックグラウンド治療要件を満たすために処置期間中に求められる、許容可能なＩＣＳ／ＬＡＢＡ複合製品ならびに許容可能な剤形、強度およびスケジュールについては表２を参照されたい。
無作為化処置期間を完了し次第（または治験薬の早期中止後）、患者は、無作為化処置期間にわたって維持されたＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量での処置を続けた（または医学的判断に基づいて処置を変更した）。
患者には、この研究中、必要に応じて、発作治療薬としてサルブタモール／アルブテロールヒドロフルオロアルカン加圧ＭＤＩまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールヒドロフルオロアルカン加圧ＭＤＩを投与することを許した。噴霧液を代替送達法として使用することもあった。
スクリーニング期間または無作為化処置期間中に以下の併用処置は許可しなかった：全身性（経口または注射用）コルチコステロイド（喘息増悪を処置するために使用する場合を除く）；メチルキサンチン（例えばテオフィリン、アミノフィリン）；リポオキシゲナーゼ阻害剤（例えばアゼラスチン、ジロートン）；クロモン；抗免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）治療（例えばオマリズマブ）；生物学的治療；メトトレキサート；アレルゲン免疫治療の開始（来院１前に３カ月またはそれ以上の所定の場所でのアレルゲン免疫治療は許可した）；および静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）治療。
許可した併用薬は、次のものを含んだ：ロイコトリエン拮抗薬／修飾物質を、本研究中、許可したが、患者は来院１の３０日またはそれ以上前に安定用量を用いていなければならなかった；来院１前に３カ月またはそれ以上の所定の場所でのアレルゲン免疫治療は許可した。抗ヒスタミン薬を併用薬として許可した；眼用または鼻腔内コルチコステロイドを、本研究中、許可したが、来院１の３０日またはそれ以上前に安定用量を用いていなけ
ればならなかった。
ｍＡｂ１ ３００ｍｇ ２週間ごと、ｍＡｂ１ ２００ｍｇ ２週間ごと、ｍＡｂ１ ３００ｍｇ ４週間ごと、ｍＡｂ１ ２００ｍｇ ４週間ごと、およびプラセボについて無作為化比１：１：１：１：１を用いて患者を無作為化した。来院１中央検査室血中好酸球数（高血中好酸球≧細胞３００個／μＬ（ＨＥｏｓ）；血中好酸球細胞２００～２９９個／μＬ；血中好酸球＜細胞２００個／μＬ）および国によって無作為化を層別化した。
患者の約４０パーセントは、用量群全般にわたって高い好酸球を有し、無作為化した患者の約７７パーセントは、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ症、食物アレルギーおよび／またはじんま疹歴を含む、アトピー性疾患歴を有した。
Ｅ．処置の効能
本研究の主要評価項目は、第１２週におけるＦＥＶ１のベースラインからの変化であった。肺活量計を使用してそのような測定を行った。肺活量測定は、午前６～１０時の間に、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後に行った。肺機能試験は、坐位で測定し、ＦＥＶ１の最高測定値をリットルで記録した。
評価した副次効能評価項目：（１）第１２週におけるＦＥＶ１のベースラインからの相対変化（％）；（２）処置期間中の喘息管理喪失事象の年率；（３）処置期間中の重度増悪事象の年率；（４）処置期間中の喘息管理喪失事象までの時間；（５）処置期間中の重度増悪事象までの時間；（６）全研究期間中の喘息管理喪失事象までの時間；（７）全研究期間中の重度増悪事象までの時間；（８）医療資源活用；（９）第１２週における次のことに関するベースラインからの変化：朝および晩の喘息症状スコア、ＡＣＱ－５、ＡＱＬＱスコア、朝および晩のＰＥＦ、症状緩和のためのサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの吸入数／日、ならびに夜間中途覚醒；（１０）第１２週および第２４週における次のことに関するベースラインからの変化：ＳＮＯＴ－２２、病院不安およびうつ尺度（ＨＡＤＳ）、ならびにＥｕｒｏＱｕａｌ質問票（ＥＱ－５Ｄ－３ＬまたはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）。上記測定値について、他の時点（例えば２４週間）でのベースラインからの変化も解析した。
次の２タイプの喘息増悪事象を定義した：喘息管理喪失（ＬＯＡＣ）事象および重度増悪事象。本研究中の喘息管理喪失（ＬＯＡＣ）事象は、次のいずれかとして定義した：２日連続での２４時間における（ベースラインと比較して）６回もしくはそれ以上のサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ；または来院２におけるＩＣＳの４倍もしくはそれ以上の用量増加；または３日もしくはそれ以上の全身性コルチコステロイドの使用；または全身性コルチコステロイドを必要とする喘息による入院もしくは救急外来受診。本研究中の重度増悪事象は、次のことを必要とする喘息の悪化と定義した：３日もしくはそれ以上の全身性コルチコステロイドの使用；または全身性コルチコステロイドを必要とする喘息による入院もしくは救急外来受診。
３つの疾患特異的効能尺度を本研究において用いた：ＡＣＱ－５（喘息管理質問票、５問バージョン）、ＡＱＬＱ（喘息生活の質質問票）、および２２項目副鼻腔アウトカムテスト。
ＡＣＱ－５は、喘息管理の妥当性と、自然発症的にまたは処置の結果として起こる喘息管理の変化、両方を測定するように設計されたものである。ＡＣＱ－５は、次の上位５得
点喘息症状を反映する５つの質問を有する：症状による夜間覚醒、症状での朝の覚醒、日常活動の制限、息切れ、および喘鳴。患者に、喘息が前の週の間どのようであったか思い出すように、そして症状質問に７段階評価（０＝障害なし、６＝障害最大）で答えるように依頼する。包括的スコアを算出する：質問は均等に重みづけされており、ＡＣＱ－５スコアは、５つの質問の平均であり、したがって０（完全管理）と６（重度非管理）の間である。スコアが高いほど、低い喘息管理を示す。１．０未満のスコアを有する患者の喘息は適切に管理されていることになり、１．０より高い患者の喘息は十分に管理されていないことになる。ＡＣＱ－５の７段階評価では、０．５のスコアの変化または差が臨床的に重要と考えることができる最小値である。
ＡＱＬＱは、喘息の結果としての成人（１７～７０歳）にとって最も厄介である機能障害を測定するように設計されたものである。この手段は３２項目で構成されており、各々が１～７の７点リッカート尺度で評価される。ＡＱＬＱは４つのドメインを有する。これらのドメイン、および各ドメイン内の項目数は、次の通りである；症状（１２項目）、活動制限（１１項目）、情緒機能（５項目）および環境刺激（４項目）。０～７にわたる包括的スコアおよびドメインごとのスコアを算出する。スコアが高いほど、生活の質が良いことを示す。
ＳＮＯＴ－２２は、生活の質に対する慢性副鼻腔炎の影響を評価するための、妥当性が確認されている質問票である。
次の３つの疾患特異的な日常的効能評価を本研究では用いた：最大呼気速度、喘息症状スコア、および発作治療薬使用。本研究を通して日常的に、患者は電子日記／ＰＥＦメーターを使用して以下のことを行った：朝および晩のＰＥＦの測定、朝および晩の喘息症状尺度質問への回答、症状緩和のためのサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの吸入数／日の表示、使用したバックグラウンド複合ＩＣＳ／ＬＡＢＡ製品の吸入数／日の記録、ならびに夜間中途覚醒数の記録。
スクリーニング（来院１）時に、患者に、朝（ＡＭ）および晩（ＰＭ）のＰＥＦ、毎日のサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロール、朝および晩の喘息症状スコア、ならびに発作治療薬を必要とする喘息症状に起因する夜間覚醒の数を記録するための電子ＰＥＦメーターを支給した。加えて、治験責任医師が、電子ＰＥＦメーターでの次の変数の記録の仕方を患者に指導した：ＡＭ ＰＥＦを起床後１５分以内（午前６時～午前１０時の間）に、一切のアルブテロールまたはレブアルブテロール摂取前に実施する；ＰＭ ＰＥＦを晩（午後６時～午後１０時の間）に、一切のアルブテロールまたはレブアルブテロール摂取前に実施する；患者は、ＰＥＦ測定前少なくとも６時間はアルブテロールまたはレブアルブテロールを控えるように試みるべきである；３回のＰＥＦ努力が患者によって行われることになる；３つの値すべてが電子ＰＥＦメーターによって記録され、最高値を評価に用いることになる。ベースラインＡＭ ＰＥＦは、治験薬の初回用量前の７日間に記録された平均ＡＭ測定値となり、ベースラインＰＭ ＰＥＦは、治験薬の初回用量前の７日間に記録された平均ＰＭ測定値となる。
患者は、ＰＥＦを測定する前日に全症状スコアを２回記録した。覚醒時間中に経験した患者の全喘息症状は晩に記録された（ＰＭ症状スコア）。夜間に経験した症状は、起床し次第記録された（ＡＭ症状スコア）。ベースライン症状スコアは、無作為化前の７日間に記録された平均ＡＭおよび平均ＰＭスコアであった。患者に症状の重症度を次のように記録するように指導した。ＡＭ症状スコア：０＝喘息症状なし、夜通し睡眠；１＝熟睡したが朝、多少の症状を訴える。夜間覚醒なし；２＝喘息のため１回覚醒（早朝覚醒を含む）；３＝喘息のため数回覚醒（早朝覚醒を含む）、および４＝喘息のため、よく眠れず、ほとんど一晩中覚醒。ＰＭ症状スコア：０＝非常に良好、喘息症状なし；１＝喘鳴、咳また
は息切れエピソード１回；２＝日常生活を妨げない、１回より多くの喘鳴、咳または息切れエピソード；３＝日常生活をある程度妨げる、ほとんど１日中の喘鳴、咳または息切れ；および４＝喘息最悪、通常通りの日常活動を行うことができない。
サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロール吸入数は、患者によって電子日記／ＰＥＦメーターに毎日記録された。サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールは症状に必要な場合のみ使用すべきであり、定期的にまたは予防的に使用すべきでないことを各患者に注意喚起した。ベースラインサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロール吸入数／日は、無作為化前の７日の平均に基づいた。
有害事象、バイタルサイン、理学的検査、心電図変数、検査室安全性変数および妊娠検査を含む、同じ安全性評価をすべてのアームにわたって適用することになる。
来院１に対象がインフォームドコンセントに同意したときから研究終了来院まで各患者の有害事象をモニターおよび文書に記録したが、ただし次のものは除いた：データベースロック時に継続しているＳＡＥおよびＡＥ。有害事象（Ａｅ）、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、および重篤な有害事象（ＳＡＥ）を報告した。
血圧（ｍｍＨｇ）、心拍数（毎分の拍動数）、呼吸数（毎分の呼吸数）、体温（摂氏度）および体重（ｋｇ）を含むバイタルサインを来院のたびに測定した。身長（ｃｍ）は、スクリーニング（来院１）にのみ測定した。バイタルサインは、各来院時に同じ腕を用いて座位で測定し、来診時、治験薬を受ける前に測定した。
薬物動態および抗薬物抗体評価項目を試験した。投与前血液試料を血清中機能性デュピルマブおよび抗デュピルマブ抗体の判定のために採取した。来院２（第１日）に投与前血清ｍＡｂ１濃度、第２週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週にｍＡｂ１トラフレベル、および第２８週、第３２週、第３６週、第４０週に追跡血清ｍＡｂ１を得た。来院２（第１日）、第２週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週および第４０週に抗ｍＡｂ１抗体状態（陰性または力価値）を得た。
研究終了来院時にＡＤＡ力価≧２４０であった患者は、ＡＤＡ力価についての追加評価のためにおおよそ６カ月後に再来院するスケジュールを組んだ。抗体力価および臨床症状の総合評価に基づいてさらなる追跡を検討した。
喘息炎症およびＴｈ２分極に関係するいくつかのバイオマーカー（全血バイオマーカー、血漿バイオマーカー、血清バイオマーカー、および呼気一酸化窒素）を、治療反応を予測する上でのおよび／または薬物応答の時間経過を実証する上でのそれらの値について評価した。
血中好酸球数は、血液自動分析器での標準的な白血球の５分類計数の一部として測定した。
エオタキシン－３は、妥当性が確認されている酵素免疫測定法（ヒトエオタキシン－３
Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてヘパリン血漿で測定した。
定量的ＩｍｍｕｎｏＣＡＰアッセイ（Ｐｈａｄｉａ）を使用して好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）および黄色ブドウ球菌エンテロトキシンＩｇＥの濃度を測定した。治験実施施設の場所に適している抗原パネルを使用して抗原特異的ＩｇＥを検出した（Ｐｈａｄｉａｔｏｐテスト；Ｐｈａｄｉａ）。診断試験について承認されている定量的方法（例
えばＩｍｍｕｎｏＣＡＰ）を用いて総ＩｇＥを測定した。胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）は、妥当性が確認されている酵素免疫測定法（ヒトＴＡＲＣ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてアッセイした。ペリオスチンは、妥当性が確認されている免疫測定法（ヒトペリオスチン ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔキット；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて測定した。
呼気一酸化窒素は、５０ｍＬ／秒の流量を用いてＮＩＯＸ計器（Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）または同様の分析器を使用して分析し、十億分率（ｐｐｂ）で報告した。この評価は、肺活量測定前、かつ少なくとも１時間の絶食後に行った。
遺伝薬理学的試験は任意選択であり、随意であった。参加者は、研究来院時に血液試料を提供し、この試料を将来の分析のために保存した。ＤＮＡおよびＲＮＡ用に血液を採取した。ＤＮＡおよびＲＮＡ試料を使用して、遺伝子とｍＡｂ１での処置に対する反応およびｍＡｂ１に対する可能性のある副作用との可能性のある関係を判定することができる。研究することができる遺伝子としては、ＩＬ４Ｒ受容体、ＩＬ－４、ＩＬ－１３およびＳＴＡＴ６についての遺伝子、ならびにＩＬ４Ｒシグナル伝達経路または喘息の要素である可能性があるさらなる遺伝子が挙げられる。
患者報告アウトカムおよび医療資源活用は、ＨＡＤＳ（病院不安およびうつ尺度）、ＥＱ－５Ｄ－３ＬまたはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、および医療資源活用を用いて評価した。
ＨＡＤＳは、喘息に関して既に使用されており、妥当性が確認されている、不安およびうつ状態を検出するための一般的尺度である。この手段は、次の１４項目で構成されている：不安に関する７項目およびうつに関する７項目。質問票の各項目に０～３のスコアをつける；不安またはうつのいずれかについて０～２１の間のスコアをつけることができる。いずれかの下位尺度での１１またはそれ以上のスコアは、心理的病的状態の有意な「ケース」であると考えられ、一方、８～１０のスコアは「境界域」および０～７は「正常」を表す。
ＥＱ－５Ｄ－３ＬまたはＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、臨床および経済評価のための健康についての単純で一般的な尺度を提供するためにＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐによって開発された、健康状態に関連した生活の質の標準化された質問票である。ＥＱ－５Ｄは、患者による自記入用に設計されている。ＥＱ－５Ｄは、２頁（ＥＱ－５Ｄ記述システムとＥＱ ＶＡＳ）から本質的になる。ＥＱ－５Ｄ記述システムは、５つの項目を含む：移動の程度、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感、および不安／うつ。各項目には３レベルある：問題なし、多少問題あり、重度の問題あり。ＥＱ視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）は、縦の視覚的アナログ尺度を用いてレスポンダーが自己評価した健康状態を記録する。ＥＱ
ＶＡＳ「体温計」は、最高が１００（想像できる最高の健康状態）、最低が０（想像できる最悪の健康状態）の評価項目を有する。
医療資源活用（発作治療薬、専門医受診、入院、救急または緊急医療施設受診、アウトカム、病気休暇など）の質問票は、来院２に、そしてその後月１回、施行した。
Ｆ．研究手順
本治験は、吸入コルチコステロイド／長時間作用性β刺激薬併用治療（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）への追加治療アプローチを用いる、次の３期間からなる：スクリーニング期間（１４～２１日；来院１）、無作為化処置期間（２４週間；来院２～１１）、および処置後期間（１６週間；来院１２～１５）。
以下の手順を来院１に行った：（１）患者の人口統計学的情報、喘息歴（喫煙習慣を含む）、他の病歴および手術歴、ならびに前治療薬および併用薬を収集するために問診した；（２）次のことを検証することに特に注意を払って、参加基準を再調査して適格性を評価した：（ａ）処方複合製品ＩＣＳ／ＬＡＢＡ投薬量が、来院１の前１カ月間のＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量での中～高用量ＩＣＳ要件のプレプレトコール定義（すなわち、プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ １日２回、または等効力のＩＣＳ １日投薬量）を満たしていること；および（ｂ）患者が、来院１の前１年以内に次のことを経験したこと：１）喘息悪化のための１回の全身性（経口もしくは非経口）ステロイドバーストでの処置および／または２）喘息悪化のための入院もしくは救急／緊急医療受診；（３）バイタルサイン［血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重（ｋｇ）、身長（ｃｍ）］を測定した；（４）理学的検査を行った；（５）ＡＣＱ－５を実施し、ＡＣＱ－５スコアが１．５であることを検証した；（６）呼気一酸化窒素を測定し、呼気一酸化窒素評価は、肺活量測定前かつ１時間の絶食後に行った；（７）肺活量測定を行った。来院１における参加基準は、特異的ＦＥＶ１の要求量と可逆性の実証とを含んだ。サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後、午前６～１０時の間に、先ず、肺活量測定を行った。ＦＥＶ１は、４０～８０％予測正常値でなければならず、スクリーニング期間中に３回試みて、肺活量測定の適格基準を満たさなければならない；（８）可逆性を確証した。可逆性は、サルブタモール／アルブテロール ２００μｇ～４００μｇ（吸入２～４回）後にＦＥＶ１に関して少なくとも１２％および２００ｍＬでなければならない；（９）１２リード心電図検査（ＥＣＧ）を行った；（１０）過去１２カ月以内の利用できるものがない場合には胸部Ｘ線を行った；（１１）次の臨床検査室判定をスクリーニングするために（空腹時）血液試料を採取した：ａ）血液学：これはヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、総白血球数（５要素百分率数を含む）および総赤血球数を含んだ；ｂ）局所分析のために別個の血液学試料を採取し、ならびにｃ）血清化学：これは次のものを含んだ：クレアチニン、血中尿素窒素、グルコース、尿酸、総コレステロール、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物）、重炭酸塩およびクレアチンホスホキナーゼ；（１２）肝炎検査（Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎ＩｇＭコア抗原（ＨＢｃＡｂ－ＩｇＭ）、Ｃ型肝炎抗体（ＨＣ Ａｂ）、ＨＩＶ検査（抗ＨＩＶ－１およびＨＩＶ－２抗体）および抗核抗体（ＡＮＡ））のために血液試料を採取した；（１３）血清免疫グロブリン電気泳動（ＩｇＧ、ＩｇＧサブクラス１～４、ＩｇＭおよびＩｇＡ）のために血液試料を採取した；（１４）妊娠の可能性がある女性の場合、血清β－ＨＣＧ妊娠検査結果を得た；（１５）尿検査（尿試験紙）のために尿を採取した；（１６）バイオマーカーセットＡおよび血清中総ＩｇＥの試料採取のために血液を採取した；（１７）特定のインフォームドコンセント用紙にサインした患者について；任意選択の血液ＲＮＡ試料採取を行った；（１８）電子日記／ＰＥＦメーターを分配し、日記使用説明書を提供し、そのデバイスを次回の来院に持参するように患者に注意喚起した；（１９）患者にＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を継続するように注意喚起し、電子日記に毎日の使用量を記録するように患者を指導した；（２０）本研究を通して発作治療薬として使用するためにサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールを調剤し、再供給した。電子日記に使用量を記録するように患者を指導した。（２１）次回の来院前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控えるように、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えるように、患者に注意喚起した；および（２２）ＡＥ報告を開始した。
以下の手順を来院２（第０週）に行った：（１）すべての薬物使用を開始日および用量とともにｅＣＲＦに記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性につ
いて尋ねた；（２）組み入れ／除外基準の再調査に基づいて、参加基準を再調査し、適格性を再確認した；（３）ＡＣＱ－５およびＡＱＬＱを施行した；（４）次のことを検証した：ａ）来院２のＡＣＱ－５スコアが２１．５であること、およびｂ）必須バックグランド治療、ＩＣＳ／ＬＡＢＡ複合製品の使用の順守（この順守を次のように定義した：処方「安定用量」パフの総数の８０％がスクリーニング期間中に摂取された。スクリーニング期間中の患者の電子日記に記録されたＩＣＳ／ＬＡＢＡ使用に基づいて順守を検証した）；（５）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（６）肺活量測定を行った：来院１における参加基準は、特異的ＦＥＶ１の要求量と可逆性の実証とを含み、肺活量測定は、午前６～１０時の間に、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後、治験薬の投与前に行った。ＦＥＶ１は４０～８０％予測正常値でなければならず、患者は来院２において無作為化前に肺活量測定についての基準も満たさなければならない。
患者がすべての組み入れ基準を満たし、いずれの除外基準も満たさなかった場合には、来院２に以下の手順も行った：（１）ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳをコールして来院を登録し、参加基準を満たした場合、患者を無作為化し、患者は第１の処置キット番号割り当てを受けた。来院１の中央検査室血中好酸球数を参照して、このＩＶＲＳ／ＩＷＲＳコール時点で患者を正しい高血中好酸球層（＞細胞３００個／μＬ）、中等度血中好酸球層（細胞２００～２９９個／μＬ）または低血中好酸球層（＜細胞２００個／μＬ）に層別化した；（２）来院２の前の患者のバックグラウンド複合製品ＩＣＳ／ＬＡＢＡが代替複合製品（例えばフルチカゾン／ホルモテロール）であった場合、下に列挙する３つの許容可能な処置期間複合製品の１つの等価の投薬量に患者を切り替えた：プロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール、またはブデソニド／ホルモテロール、またはフロ酸モメタゾン／ホルモテロール。中～高用量ＩＣＳの１日用量についてのバックグラウンド治療要件を満たすために処置期間中に求められる、許容可能なＩＣＳ／ＬＡＢＡ複合製品ならびに許容可能な剤形、強度およびスケジュールを上で論じたことに留意されたい。（３）ＳＮＯＴ－２２を施行した；（４）ＨＡＤＳおよびＥＱ－５Ｄ－３ＬまたはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票を施行した；（５）医療資源活用質問票を施行した；（６）（妊娠の可能性がある女性について）尿妊娠検査を行った；（７）臨床検査室用の採血を（ＩＭＰ（ｍＡｂ１）の投与前に）行った。来院２における臨床検査室試験を血液学（局所分析のために採取される別個の血液学試料を含む）、薬物動態、抗薬物抗体、バイオマーカーセットＡ、ペリオスチン、血清中総ＩｇＥ、バイオマーカーセットＢおよびアーカイブ血清試料に限定したことを留意されたい；（８）特定のインフォームドコンセント用紙にサインした患者については、（無作為化処置期間中、治験薬の投与前に）ＤＮＡおよびＲＮＡ試料採取のために血液試料を採集した；（９）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードし、そのデバイスを次回の来院に持参するように患者に注意喚起した；（１０）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）を調剤し、投与した；（１１）ＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を継続し、電子日記に毎日の使用量を記録するように患者を注意喚起した；および（１２）次回の来院の予約スケジュールを組み、次回の来院前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控えるように、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えるように、患者に注意喚起した。
以下の手順を来院３（第２週）に行った：（１）使用したすべての併用薬を記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性について尋ねた；（２）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（３）ＡＣＱ－５を施行した；（４）呼気一酸化窒素を測定し、呼気一酸化窒素評価は、肺活量測定前かつ１時間以上の絶食後に行った；（５）肺活量測定を行い、肺活量測定は、午前６～１０時の間に、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後、治験薬の投与前に
行った；（６）１２リード心電図検査（ＥＣＧ）を行った；（７）薬物動態、抗薬物抗体およびバイオマーカーセットＡのために（ＩＭＰ（ｍＡｂ１）の投与前に）採血を行った；（８）任意選択の血中ＲＮＡ試料採取を行った；（９）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードし、そのデバイスを次回の来院に持参するように患者に注意喚起した；（１０）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）を調剤し、投与した；および（１１）次回の来院の予約スケジュールを組み、次回の来院前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控えるように、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えるように、患者に注意喚起した。
これらの同じ手順を来院４（第４週）に行った。加えて、患者に医療資源活用質問票を施行した。
以下の手順を来院５（第６週）に行った：（１）使用したすべての併用薬を記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性について尋ねた；（２）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（３）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードし、そのデバイスを次回の来院に持参するように患者に注意喚起した；（４）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）を調剤し、投与した；（５）ＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を継続し、電子日記に毎日の使用量を記録するように患者を注意喚起した；および（６）次回の来院の予約スケジュールを組み、次回の来院前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控えるように、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えるように、患者に注意喚起した。
以下の手順を来院６（第８週）に行った：（１）すべての併用薬使用を記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性について尋ねた；（２）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（３）ＡＣＱ－５を施行した；（４）医療資源活用質問票を施行した；（５）呼気一酸化窒素を測定し、呼気一酸化窒素評価は、肺活量測定前かつ１時間以上の絶食後に行った；（６）肺活量測定を行い、肺活量測定は、午前６～１０時の間に、ＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後、治験薬の投与前に行った；（７）臨床検査室、薬物動態、抗薬物抗体、バイオマーカーセットＡおよび血清中総ＩｇＥのために採血をおこなった；（８）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードし、そのデバイスを次回の来院に持参するようにおよび毎日の使用量をその電子日記に記録するように患者に注意喚起した；および（９）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）を調剤し、投与した。
以下の手順を来院７（第１０週）に行った：（１）すべての併用薬使用を記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性について尋ねた；（２）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（３）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードし、そのデバイスを次回の来院に持参するように患者に注意喚起した；（４）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）を調剤し、投与した；（５）次回の来院の予約スケジュールを組み、患者に次のことを注意喚起した；ＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を継続し、毎日の使用量を電子日記に記録すること、次回の来院は絶食状態で来ること、および次回の訪問前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えること。
以下の手順を来院８（第１２週）に行った：（１）使用したすべての併用薬を記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性について尋ねた；（２）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（３）理学的検査を行った；（４）ＡＣＱ－５およびＡＱＬＱを施行した；（５）ＳＮＯＴ－２２を施行した；（６）ＨＡＤＳおよびＥＱ－５Ｄ－３ＬまたはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票を施行した；（７）医療資源活用質問票を施行した；（８）呼気一酸化窒素を測定し、呼気一酸化窒素評価は、肺
活量測定前かつ１時間以上の絶食後に行った；（９）肺活量測定を行い、肺活量測定は、午前６～１０時の間に、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後、治験薬の投与前に行った；（１０）１２リード心電図検査（ＥＣＧ）を行った；（１１）臨床検査室、薬物動態、抗薬物抗体、バイオマーカーセットＡ、ペリオスチン、アーカイブ血清試料、および血清中総ＩｇＥのために（空腹時）採血をおこなった；（１２）血清免疫グロブリン電気泳動（ＩｇＧ、ＩｇＧサブクラス１～４、ＩｇＭおよびＩｇＡ）のために血液試料を採取した；（１３）尿検査（尿試験紙）のために尿を採取した；（１４）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードし、そのデバイスを次回の来院に持参するようにおよび毎日の使用量をその電子日記に記録するように患者に注意喚起した；（１５）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）を調剤し、投与した；（１６）患者に（自己注射）在宅投与日記を分配した；（１７）ＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を継続し、電子日記に毎日の使用量を記録するように患者を注意喚起した；および（１８）次回の来院の予約スケジュールを組み、次回の来院前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控えるように、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えるように、患者に注意喚起した。
以下の手順を来院９（第１６週）に行った：（１）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）の順守をチェックした；すべての併用薬使用を記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性について尋ねた；（２）患者の在宅投与日記を内容および完全性について再調査した；（３）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（４）ＡＣＱ－５を施行した；（５）医療資源活用質問票を施行した；（６）呼気一酸化窒素を測定し、呼気一酸化窒素評価は、肺活量測定前かつ１時間以上の絶食後に行った；（７）肺活量測定を行い、肺活量測定は、午前６～１０時の間に、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後、治験薬の投与前に行った；（８）臨床検査室、薬物動態、抗薬物抗体、バイオマーカーセットＡおよび血清中総ＩｇＥのために採血をおこなった；（９）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードし、そのデバイスを次回の来院に持参するように患者に注意喚起した；（１０）自己注射および投与に関する指示事項を概説し、患者に（自己注射）在宅投与日記を分配した；（１１）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）を調剤し、投与した；（１２）ＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を継続し、電子日記に毎日の使用量を記録するように患者を注意喚起した；および（１３）次回の来院の予約スケジュールを組み、次回の来院前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控えるように、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えるように、患者に注意喚起した。
同じ手順を来院１０（第２０週）に行ったが、ただし、次回の訪問のために、スクリーニング期間中に使用したＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を継続すること、次回の来院は絶食状態で来ること、および次回の訪問前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えることを患者に注意喚起した。
以下の手順を来院１１（第２４週／処置終了来院）に行った：（１）ＩＭＰ（ｍＡｂ１）の順守をチェックした；すべての併用薬使用を記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性について尋ねた；（２）患者の在宅投与日記を内容および完全性について再調査した；（３）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（４）理学的検査を行った；（５）ＡＣＱ－５およびＡＱＬＱを施行した；（６）ＳＮＯＴ－２２を施行した；（７）ＨＡＤＳおよびＥＱ－５Ｄ－３ＬまたはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票を施行した；（８）医療資源活用質問票を施行した；（９）呼気一酸化窒素を測定し、呼気一酸化窒素評価は、肺活量測定前かつ１時間以上の絶食後に行った；（１
０）肺活量測定を行い、肺活量測定は、午前６～１０時の間に、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後、治験薬の投与前に行った；（１１）１２リード心電図検査（ＥＣＧ）を行った；（１３）臨床検査室、薬物動態、抗薬物抗体、バイオマーカーセットＡ、ペリオスチン、バイオマーカーセットＢ、アーカイブ血清試料、および血清中総ＩｇＥのために（空腹時）採血を行った；（１４）血清免疫グロブリン電気泳動（ＩｇＧ、ＩｇＧサブクラス１～４、ＩｇＭおよびＩｇＡ）のために血液試料を採取した；（１５）尿検査（尿試験紙）のために尿を採取した；（１６）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードし、そのデバイスを次回の来院に持参するようにおよび毎日の使用量をその電子日記に記録するように患者に注意喚起した；（１７）ＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を継続し、電子日記に毎日の使用量を記録するように患者を注意喚起した；（１８）次回の来院の予約スケジュールを組み、次回の来院前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控えるように、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えるように、患者に注意喚起した；および（１９）ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳをコールしてＥＯＴ（処置終了）日を登録した。
来院１２、１３および１４（第２８、３２および３６週処置後期間）の各々に以下のことを行った：（１）すべての併用薬使用を記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性について尋ねた；（２）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（３）ＡＣＱ－５を施行した；（４）医療資源活用質問票を施行した；（５）呼気一酸化窒素を測定し、呼気一酸化窒素評価は、肺活量測定前かつ１時間以上の絶食後に行った；（６）肺活量測定を行い、肺活量測定は、午前６～１０時の間に、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後、治験薬の投与前に行った；（７）薬物動態、バイオマーカーセットＡのために採血を行った；（８）来院１３については、血清中総ＩｇＥを行った；（９）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードし、そのデバイスを次回の来院に持参するように患者に注意喚起した；（１０）無作為化処置期間にわたって維持されたＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定用量を（医学的判断に基づいて処置が変更されない限り）継続するように、および毎日の使用量を電子日記に記録するように、を患者に注意喚起した；（１１）次回の来院の予約スケジュールを組み、次回の来院前、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控えるように、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えるように、患者に注意喚起した；および（１２）来院１４について、来院は絶食状態で来るように患者に注意喚起した。
以下の手順を来院１５（第４０週研究終了来院）に行った：（１）すべての併用薬使用を記録した；ＡＥ／ＳＡＥおよびバックグラウンド喘息治療忍容性について尋ねた；（２）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重）を測定した；（３）理学的検査を行った；（４）ＡＣＱ－５を施行した；（５）ＳＮＯＴ－２２を施行した；（６）医療資源活用質問票を施行した；（７）呼気一酸化窒素を測定し、呼気一酸化窒素評価は、肺活量測定前かつ１時間以上の絶食後に行った；（８）肺活量測定を行い、肺活量測定は、午前６～１０時の間に、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最終用量を６時間控え、かつＩＣＳ／ＬＡＢＡの最終用量を１２時間控えた後、治験薬の投与前に行った；（９）１２リード心電図検査（ＥＣＧ）を行った；（１０）（空腹時）臨床検査室、薬物動態、抗薬物抗体、バイオマーカーセットＡ、血清中総ＩｇＥ、ペリオスチンおよびバイオマーカーセットＢのために採血をおこなった；（１１）血清免疫グロブリン電気泳動（ＩｇＧ、ＩｇＧサブクラス１～４、ＩｇＭおよびＩｇＡ）のために血液試料を採取した；（１２）電子日記／ＰＥＦメーターをダウンロードした；および（１３）ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳをコールしてＥＯＳ（研究終了）日を登録した。
研究参加者ベースラインバイオマーカー値は、次の通りであった（表３）：
Ｇ．投薬量および継続期間
処置曝露の要約を表４に提供する。処置に対する累積処置曝露は、プラセボおよびデュピルマブ処置アーム全般にわたって、６１．４～６５．３患者・年であった。研究処置の平均継続期間は、５つの処置群において１４６，４日～１５１．７日の範囲であった。
Ｈ．効能
主要効能評価項目
主要解析では、デュピルマブ処置群とプラセボ群と比較した。主要効能評価項目は、ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関するベースラインから第１２週までのＦＥＶ１の変化であった。混合効果モデルによる反復測定値の解析（ＭＭＲＭ）アプローチを用いて主要効能変数を解析した。中間解析中に行った第１２週におけるベースラインからのＦＥＶ１の絶対変化についての評価が主要評価項目の最終解析であった。
図３は、ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団についての経時的なＦＥＶ１の最小二乗（ＬＳ）平均変化を表す。第１２週におけるベースラインからのＦＥＶ１のＬＳ平均変化は、プラセボ群では０．１８Ｌであり、４つのデュピルマブ処置アームでは０．２６Ｌ（２００ｍｇ ｑ４ｗ用量）～０．４３（２００ｍｇ ｑ２ｗ用量）の範囲であった（表５）。デュピルマブとプラセボ間のＬＳ平均差は、０．０８Ｌ（２００ｍｇ ｑ４ｗ）、０．０１７Ｌ（３００ｍｇ ｑ４ｗ）、０．２５Ｌ（２００ｍｇ ｑ２ｗ）および０．２０Ｌ（３００ｍｇ
ｑ２ｗ）であった。プラセボと比較したときのＬＳ平均差は、３００ｍｇ ｑ４ｗ（ｐ＝０．０２４）、２００ｍｇ ｑ２ｗ（ｐ＝０．０００９）、３００ｍｇ ｑ２ｗ用量（ｐ＝０．００７３）について統計的に有意であった。統計的有意性は、最低用量（２００ｍｇ ｑ４ｗ；ｐ＝０．２９６６）については達成されなかった。ＩＴＴ集団に関するベースラインから第１２週までのＦＥＶ１の変化を解析して、全研究集団についてＦＥＶ１に対するデュピルマブの処置効果を判定した。
図４は、ＩＴＴ集団についての経時的なＦＥＶ１のＬＳ平均変化を表す。ＩＴＴ集団についてのベースラインから第１２週までのＦＥＶ１のＬＳ平均変化は、プラセボ群では０．１２Ｌであり、４つのデュピルマブ処置アームでは０．２１Ｌ（２００ｍｇ ｑ４ｗ用量）～０．３１Ｌ（２００ｍｇ ｑ２ｗ用量）の範囲であった（表６）。デュピルマブとプラセボ間のＬＳ平均差は、０．０９Ｌ（２００ｍｇ ｑ４ｗ）、０．０１２Ｌ（３００ｍｇ ｑ４ｗ）、０．１９Ｌ（２００ｍｇ ｑ２ｗ）および０．１６Ｌ（３００ｍｇ ｑ２ｗ）であった。プラセボと比較したときのＬＳ平均差は、すべてのデュピルマブ用量について統計的に有意であった。
主要評価項目、すなわち、ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関するベースラインから第１２週までのＦＥＶ１の変化について、次の２セットの感度解析を行った：１）感度解析１は、主統計モデルと同じであったが、すべてのＦＥＶ１測定値を含んだ（すなわち、主要評価項目解析について行ったのと同様、全身性コルチコステロイド開始日から＋３０日、いずれのＦＥＶ１測定値も打ち切らなかった）；２）感度解析２は、主統計モデルと同じであったが、全身性コルチコステロイド使用初日以降に収集したすべてのＦＥＶ１測定を除外した。両方の感度解析（表７および表８）は、上に提供した主要評価項目解析に好適に匹敵した。
ベースラインから第１２週までのＦＥＶ１の変化をＩＴＴ集団において好酸球カテゴリーごとに解析して、低いベースライン末梢血中好酸球数を有する患者から高いベースライ
ン末梢血中好酸球数を有する患者までの範囲にわたってＦＥＶ１に対するデュピルマブの処置効果を判定した（表９）。末梢血中好酸球数の患者カテゴリーが≧０から≧０．３００に増すにつれて、一般に、ＦＥＶ１反応のベースラインからの変化は、プラセボを含むすべての処置群において多少増加した（図５）。
Ｉ．処置期間中の重度増悪事象の年率
処置期間中のＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関する（データカットオフ日までのすべての事象を含む）重度増悪事象の累積数を図６に処置アームごとに示す。負の２項回帰モデルを用いて重度喘息増悪事象の年率を解析した。２４週間の処置期間中、重度増悪事象≧１であるＨＥｏｓ ＩＴＴ集団の患者数は、プラセボ群では患者１６名、デュピルマブ２００ｍｇ ｑ４ｗ、２００ｍｇ ｑ２ｗ、３００ｍｇ ｑ２ｗおよび３００ｍｇ ｑ２ｗ群ではそれぞれ患者５、５、７および１０名であった（表１０）。調整済み年換算での重症増悪事象率に基づく重度喘息増悪についてのプラセボと比較した相対リスクは、０．２５７（２００ｍｇ ｑ４ｗ）、０．７３９（３００ｍｇ ｑ４ｗ）、０．３５６（２００ｍｇ ｑ２ｗ）および０．２５４（３００ｍｇ ｑ２ｗ）であった。３００ｍｇ ｑ４ｗ用量を除くすべてのデュピルマブ用量について統計的有意性（多重度について未調整）が実証された。
ＩＴＴ集団に関する重度喘息増悪事象の年率を解析した。処置期間中のＩＴＴ集団に関する重度増悪事象の累積数を図７に処置アームごとに示す。ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団解析と同様に、２４週間の処置期間中、デュピルマブを用いている患者のほうが重度増悪事象を経験した患者数が少なく（表１１）、調整済み年換算での重度増悪事象率に基づく重度喘息増悪についてのプラセボと比較した相対リスクは低減された。３００ｍｇ ｑ４ｗ用量を除くすべてのデュピルマブ用量について統計的有意性が実証された。
重度喘息増悪の年率をＩＴＴ集団において好酸球カテゴリーごとに解析して、低いベースライン末梢血中好酸球数を有する患者から高いベースライン末梢血中好酸球数を有する患者までの範囲にわたって重度増悪率に対するデュピルマブの処置効果を判定した（表１２）。図８に示されているように、末梢血中好酸球数の患者カテゴリーが≧０から≧３００に増すにつれて、プラセボと比較した調整済み年換算での重度像素事象率は、デュピルマブ処置患者において好酸球カテゴリーに関係なく低減された。プラセボ群において、好酸球数が０．２５０未満である患者は、好酸球数≧０．２５０であるプラセボ患者と比較して高い重度増悪率を経験した。
Ｊ．ベースラインから第１２週までのＦＥＶ１の相対変化（％）
ＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関するＦＥＶ１のベースラインからのパーセント変化を第１２週に解析した。図９は、ＦＥＶ１のベースラインから第１２週までのＬＳ平均パーセント変化を示す。ベースラインから第１２週までのＦＥＶ１のＬＳ平均パーセント変化は、プラセボ群では１０．４４％であり、４つのデュピルマブ処置アームでは１７．９８％（２００ｍｇ ｑ４ｗ用量）～２５．９２％（２００ｍｇ ｑ２ｗ用量）の範囲であった（表１３）。デュピルマブとプラセボ間のＬＳ平均差は、７．５４％（２００ｍｇ ｑ４ｗ）、１１．１４％（３００ｍｇ ｑ４ｗ）、１５．４８％（２００ｍｇ ｑ２ｗ）および１５．３７％（３００ｍｇ ｑ２ｗ）であった。プラセボと比較したときのＬＳ平均差は、３００ｍｇ ｑ４ｗ、２００ｍｇ ｑ２ｗ、および３００ｍｇ ｑ２ｗ用量について統計的に有意であった。最低用量（２００ｍｇ ｑ４ｗ）については統計的有意性が示されなかった。
各増悪エピソードについての全身性コルチコステロイド開始日から全身性コルチコステロイド終了日＋３０日までに収集したＦＥＶ１は、全身性コルチコステロイドの交絡効果を低減させるために除外した。
Ｋ．処置期間中の喘息管理喪失（ＬＯＡＣ）事象の年率
図１０は、２４週間を通してＬＯＡＣ事象数の累積平均分率の変化を処置アームごとに表す。２４週間の処置期間中、ＬＯＡＣ事象≧１であるＨＥｏｓ ＩＴＴ集団の患者数は、プラセボ群では患者２３名、デュピルマブ２００ｍｇ ｑ４ｗ、３００ｍｇ ｑ４ｗ、２００ｍｇ ｑ２ｗおよび３００ｍｇ ｑ２ｗ群ではそれぞれ患者６、１２、７および１０名であった（表１４）。調整済み年換算でのＬＯＡＣ象率に基づくＬＯＡＣについてのプラセボと比較した相対リスクは、０．２３２（２００ｍｇ ｑ４ｗ）、０．６２６（３
００ｍｇ ｑ４ｗ）、０．４１３（２００ｍｇ ｑ２ｗ）および０．３１１（３００ｍｇ
ｑ２ｗ）であった。３００ｍｇ ｑ４ｗ用量を除くすべてのデュピルマブ用量について統計的有意性が実証された。
Ｌ．処置期間中の喘息管理喪失事象および重度増悪事象までの時間
処置期間中のＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関する初回ＬＯＡＣ事象までの時間および初回重
度増悪事象までの時間をそれぞれ図１１および図１２に処置アームごとに示す。これら２つのカプラン・マイヤープロットは、初回重度増悪事象までの時間および初回ＬＯＡＣ事象までの時間について匹敵する結果を示す。すべてのデュピルマブ群は、事象発生遅延を明示した。
Ｍ．血清胸腺および活性化制御ケモカイン
デュピルマブ処置は、（ベースラインと比較して）平均血清ＴＡＲＣ濃度の顕著な低下に関連していた（図１３および図１４）。第４週までにほぼ最大の効果に達し、この効果は４種の用量レジメンすべてについて同様であった。この効果は、２つのｑ４ｗレジメンで処置したＨＥｏｓ ＩＴＴ集団に関する効果の部分的喪失を除き、維持された。血清ＴＡＲＣは、プラセボ群では時間が経つにつれて徐々に増加した。
Ｎ．血漿エオタキシン－３
血漿エオタキシン－３の平均濃度は、４つのデュピルマブレジメン全てに関して低下し、ほぼ最大の効果が処置４～８週までに観察されたが、プラセボを受けた患者では血漿エオタキシン－３の増加が観察された（図１５および図１６）。血漿エオタキシン－３の平均パーセント増加は用量依存性を示し、２００ｍｇ ｑ４ｗ群での効果は、より小さかった。３つのより高い用量レジメン間の区別はあまり明確でなかった。エオタキシン－３の群平均パーセント減少は、ＩＴＴ集団で観察されたものよりＨＥｏｓ ＩＴＴ集団におけるほうが一般に大きかった。
Ｏ．呼気一酸化窒素濃度
呼気一酸化窒素濃度値を患者の約半数に関してベースラインで評価し（健常者上限（ｕｐｐｅｒ ｎｏｒｍ）２５ｐｐｂに対して中央値２８ｐｐｂ）、呼気一酸化窒素濃度値はＨＥｏｓ ＩＴＴ集団におけるほうが高かった（中央値４０ｐｐｂ）。群平均ＦｅＮＯ値は、すべてのデュピルマブ用量レジメンに関してほぼ用量依存的に低下し、４週間の処置によって最大効果が達成された（図１７および図１８）。２つのｑ２ｗ用量レジメンで観察されたより大きい効果は、デュピルマブ処置を通して維持された。
〔実施例３〕部分群解析
中等度の血中Ｅｏｓを有する集団についてＦＥＶ１値を判定した（表１５）。図１９は、これらの結果をグラフで示すものである。
低い血中Ｅｏｓを有する集団についてＦＥＶ１値を判定した（表１６）。図２０は、これらの結果をグラフで示すものである。
ベースラインＦＥＶ１の経時変化の解析をＩＴＴ集団について行った（表１７）。
中等度の血中Ｅｏｓを有するＩＴＴ集団に関する重度増悪事象数の解析を行った（表１８）。図２１は、これらの結果をグラフで示すものである。
低い血中Ｅｏｓを有するＩＴＴ集団に関する重度増悪事象数の解析を行った（表１９）。図２２は、これらの結果をグラフで示すものである。
最もよく見られた有害事象は注射部位反応であり、これは、プラセボ（１２パーセント）と比較して４つのデュピルマブ用量群におけるほうが高頻度であった（１３～２５パーセント）。本研究においてよく見られた他の有害事象としては、上気道感染症（デュピルマブ １０～１３パーセント；プラセボ １３パーセント）、頭痛（デュピルマブ ５～１０パーセント；プラセボ ８パーセント）、上咽頭炎（デュピルマブ ３～１０パーセント；プラセボ ６パーセント）および気管支炎（デュピルマブ ５～８パーセント；プラセボ ８パーセント）が挙げられた。感染症の発生率は、処置群全般にわたって均衡がとれており（デュピルマブ ４２～４５パーセント；プラセボ ４６パーセント）、重篤な有害事象の発生率も同様であった（デュピルマブ ３～７パーセント；プラセボ ５パーセント）。
Ｐ．患者報告アウトカム中間解析
ＡＣＱ
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）データを得た。図５７および５８は、喘息管理質問票（ＡＣＱ）の結果を示す。効果は、１２週間で安定化されなかった。ＩＴＴ集団（－０．４６（－０．７９，－０．１２））と比較して高い処置効果が高好酸球（ＨＥｏｓ）集団について観察された（図５７）。最初の２つのドメイン（覚醒、朝の症状）は、プラセボ（ＰＢＯ）に対してかなり有意であった。
ＡＱＬＱ
喘息生活の質質問票（ＡＱＬＱ）データを得た（図５９および６０）。結果は、デュピルマブ（ＤＵＰＩ）がすべてのドメインにおいてプラセボ（ＰＢＯ）より優れていることを示した。
ＥＱ５Ｄ－５Ｌ
欧州生活の質５項目－５Ｌ（ＥＱ５Ｄ－５Ｌ）データを得た（図６１および６２）。有意な効果がＨＥｏｓ集団で観察された（０．１０（０．０４，０．１６））。
ＨＡＤＳ
病院不安およびうつスコア（ＨＡＤＳ）データを得た（図６３～６６）。ＨＥｏｓ集団において統計的に有意な効果が、不安（－１．５４（－２．５８，－０．５０））についても、うつ（－１．８８（－２．８８，－０．８８））についても、観察された。不安は、ベースラインでは、うつより大きな影響を受けた。不安と比較してうつについてのほうが高い治療効果が観察された。ＨＡＤＳ全体について、有意な向上がＨＥｏｓ集団で観察された（－３．４７（－５．２９，－１．６５））。
ベースラインでは、３００ｍｇ ｑ２ｗアームは、他の処置アームと比較して大きく悪化された。
患者は、うつ環境でのほうが不安ドメインより大きく悪化された。第１２週において、２００ｍｇ ｑ４ｗ、２００ｍｇ ｑ２ｗ、および３００ｍｇ ｑ２ｗアームは、プラセボと比較して高い有意性を明示し、異なる処置アーム間で向上された。同じ傾向が各々のサブスコアで観察された。ＨＡＤＳ不安は、変化については同じ傾向を明示したが、アーム１は、プラセボと比較して（レスポンダープロファイルに関する解析に基づき）最高の応答リスクを明示した。ＨＡＤＳうつは、変化については同じ傾向を明示したが、アーム１は、プラセボと比較して（レスポンダープロファイルに関する解析に基づき）最高の応答リスクを明示した。レスポンダー：ＯＲは、応答に関してプラセボに対して処置の有意なリスクを明示した（アーム１、３、４）。このリスクは、アーム３では改善された（ＯＲ ２００ｍｇ ｑ２ｗ＝４．６１）レスポンダー（％）：プラセボ（３９．７％）対２００ｍｇ ｑ２ｗ（６６．２％）（図６５）。
ベースラインでは、３００ｍｇ ｑ２ｗアームは、（うつを除いて）他の処置アームと比較して大きく悪化された。患者は、不安ドメインでよりうつ環境でのほうが大きく悪化された。第１２週において、２００ｍｇ ｑ２ｗのみが、プラセボと比較して有意な効果を明示し、この効果は、異なる処置アーム間で向上された。異なる傾向が各々のサブスコアで観察された。ＨＡＤＳ不安－プラセボに対して有意な影響は観察されなかった；ＨＡＤＳうつ－アーム３および４は有意であった。（図６６）。
ＳＮＯＴ－２２
副鼻腔アウトカムテスト－２２（ＳＮＯＴ－２２）データを得た（図６７および６８）。結果は、デュピルマブ（ＤＵＰＩ）がプラセボ（ＰＢＯ）より優れていること（図６７）、鼻スコアが処置効果を推進すること、ならびにＤＵＰＩが鼻スコア、睡眠スコアおよび一般スコアに関してＰＢＯより優れていることを示した。
ＮＲＳ
そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）データを得た（図６９）。
〔実施例３〕結果の要約
全体として、高い効能がデュピルマブで実証され、結果として、増悪が低減され、肺機能が向上され、喘息管理が向上された。デュピルマブは、非常によく忍容された（表２０
）。デュピルマブは、鼻スコア、睡眠スコアおよび一般スコアに関してプラセボより優れていた。安全性プロファイルは、以前の研究での観察と一致した。用量反応が観察され、隔週レジメンが優れていた。注射部位反応についてはデュピルマブとプラセボ間に用量依存性不均衡があったが、上咽頭炎に関しては他の治療で以前に観察されたように不均衡はなかった。全集団にわたって効能が観察された。これは、バイオマーカーを要さずに、治療に反応するであろう１つまたはそれ以上の部分集団間を区別することができることを示す。重要なこととして、出願時に当技術分野において公知であった他の治療の効能と比較して顕著な効能がＩＴＴ集団において実証された。出願時に当技術分野において公知であったバイオマーカーリッチ集団に対する他の治療の効能と比較して、匹敵するまたは優れた効能がバイオマーカーリッチ集団において観察された。
標準治療療法と併用でのデュピルマブの最高３用量は、高血中好酸球（細胞３００個／μＬ以上）の患者において、標準治療療法と併用でのプラセボと比較して、第１２週にＦＥＶ１のベースラインからの統計的に有意な改善という主要評価項目を満たした。加えて、２つの最高デュピルマブ用量は、高好酸球好酸球集団においても、全研究集団においても、ＦＥＶ１の平均パーセント変化の統計的に有意な改善はもちろん、重度増悪の低減も示した。
高好酸球患者群に関して：
本研究の主要（および副次）評価項目である、第１２週におけるＦＥＶ１のベースラインからの平均改善（およびＦＥＶ１の平均パーセント変化）は、次の通りであった：３９０ｍｌ（２６パーセント） デュピルマブ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ；４３０ｍｌ（２６パーセント） デュピルマブ２００ｍｇ Ｑ２Ｗ；１８０ｍｌ（１０パーセント） プラセボ。（ｐ ０．０１未満）。
全集団に関して：
第１２週におけるＦＥＶ１のベースラインからの平均改善（およびＦＥＶ１の平均パーセント変化）は、次の通りであった：２８０ｍｌ（１８パーセント） デュピルマブ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ；３１０ｍｌ（１８パーセント） デュピルマブ２００ｍｇ Ｑ２Ｗ；１２０ｍｌ（６パーセント） プラセボ。（ｐ ０．００１未満）。
高好酸球患者群と全患者群の両方に関して：
デュピルマブは、プラセボと比較して重度増悪の調整済み年率の低減（６４～７５パーセント低減、高好酸球群についてはｐ ０．０５未満、および全集団についてはｐ ０．０１未満）を示した。
これらの結果は、すべての患者が２４週処置期間の第１２週に達したときに行った、予め指定された中間解析に基づいた。この解析の時点での平均処置継続期間は、２１．５週間であった。
ラベル
デュピルマブを持続型喘息処置のために中～高用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および第２の長期管理薬への追加処置剤として成人および青年（年齢１２歳以上）に指示する。

Claims (76)

  1. 吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量、
    長時間作用性β2アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量、
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約６００ｍｇの初回用量、および
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量、を対象に投与することを含む方法において、それを必要とする該対象の重度の非管理喘息の処置における使用のための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体を含む医薬組成物であって、
    前記ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む、前記医薬組成物。
  2. 前記医薬組成物は追加治療である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体はデュピルマブである、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも
    ２４週間投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は前記対象に皮下投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、オートインジェクター、注射針および注射器、またはペン型送達デバイスを用いて投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記対象は好酸球性表現型を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記対象は少なくとも１２歳である、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 前記対象は、前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置前に、中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡで処置されており、かつ喘息悪化のための１回以上の全身性ステロイドを必要としていた、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置は、前記対象において、処置２４週目における重度増悪事象のベースラインからの減少および/または処置１２週目におけるリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量、
    長時間作用性β2アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量、
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約４００ｍｇの初回用量、および
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約２００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量、を対象に投与することを含む方法において、それを必要とする該対象の重度の非管理喘息の処置における使用のための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体を含む医薬組成物であって、
    前記ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む、前記医薬組成物。
  14. 前記医薬組成物は追加治療である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体はデュピルマブである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  18. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は前記対象に皮下投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  20. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、オートインジェクター、注射針および注射器、またはペン型送達デバイスを用いて投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記対象は好酸球性表現型を有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
  22. 前記対象は少なくとも１２歳である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  23. 前記対象は、前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置前に、中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡで処置されており、かつ喘息悪化のための１回以上の全身性ステロイドを必要としていた、請求項１３に記載の医薬組成物。
  24. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置は、前記対象において、処置２４週目における重度増悪事象のベースラインからの減少および/または処置１２週目におけるリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす、請求項１３に記載の医薬組成物。
  25. 吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量、
    長時間作用性β2アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量、
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約６００ｍｇの初回用量、および
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量、を対象に投与することを含む方法において、重度の非管理喘息を有する対象におけるリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）を増加させるために使用するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体を含む医薬組成物であって、
    前記ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む、前記医薬組成物。
  26. 前記医薬組成物は追加治療である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体はデュピルマブである、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  30. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は前記対象に皮下投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  32. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、オートインジェクター、注射針および注射器、またはペン型送達デバイスを用いて投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記対象は好酸球性表現型を有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
  34. 前記対象は少なくとも１２歳である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  35. 前記対象は、前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置前に、中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡで処置されており、かつ喘息悪化のための１回以上の全身性ステロイドを必要としていた、請求項２５に記載の医薬組成物。
  36. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置は、前記対象において、処置２４週目における重度増悪事象のベースラインからの減少および/または処置１２週目におけるリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす、請求項２５に記載の医薬組成物。
  37. 吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量、
    長時間作用性β2アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量、
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約４００ｍｇの初回用量、および
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約２００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量、を対象に投与することを含む方法において、重度の非管理喘息を有する対象におけるリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）の増加させるために使用するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体を含む医薬組成物であって、
    前記ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む、前記医薬組成物。
  38. 前記医薬組成物は追加治療である、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体はデュピルマブである、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される、請求項３７に記載の医薬組成物。
  42. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は前記対象に皮下投与される、請求項３７に記載の医薬組成物。
  44. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、オートインジェクター、注射針および注射器、またはペン型送達デバイスを用いて投与される、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 前記対象は好酸球性表現型を有する、請求項３７に記載の医薬組成物。
  46. 前記対象は少なくとも１２歳である、請求項３７に記載の医薬組成物。
  47. 前記対象は、前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置前に、中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡで処置されており、かつ喘息悪化のための１回以上の全身性ステロイドを必要としていた、請求項３７に記載の医薬組成物。
  48. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置は、前記対象において、処置２４週目における重度増悪事象のベースラインからの減少および/または処置１２週目におけるリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす、請求項３７に記載の医薬組成物。
  49. 吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量、
    長時間作用性β2アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量、
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約６００ｍｇの初回用量、および
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量、を対象に投与することを含む方法において、重度の非管理喘息を有する対象における重度喘息増悪の年率を低減させるために使用するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体を含む医薬組成物であって、
    前記ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む、前記医薬組成物。
  50. 前記医薬組成物は追加治療である、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
  52. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体はデュピルマブである、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される、請求項４９に記載の医薬組成物。
  54. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は前記対象に皮下投与される、請求項４９に記載の医薬組成物。
  56. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、オートインジェクター、注射針および注射器、またはペン型送達デバイスを用いて投与される、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. 前記対象は好酸球性表現型を有する、請求項４９に記載の医薬組成物。
  58. 前記対象は少なくとも１２歳である、請求項４９に記載の医薬組成物。
  59. 前記対象は、前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置前に、中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡで処置されており、かつ喘息悪化のための１回以上の全身性ステロイドを必要としていた、請求項４９に記載の医薬組成物。
  60. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置は、前記対象において、処置２４週目における重度増悪事象のベースラインからの減少および/または処置１２週目におけるリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす、請求項４９に記載の医薬組成物。
  61. 吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量、
    長時間作用性β2アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量、
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約４００ｍｇの初回用量、および
    ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の約２００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量、を対象に投与することを含む方法において、重度の非管理喘息を有する対象における重度喘息増悪の年率を低減させるために使用するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体を含む医薬組成物であって、
    前記ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体は、それぞれ配列番号３、４および５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ配列番号６、７および８を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む、前記医薬組成物。
  62. 前記医薬組成物は追加治療である、請求項６１に記載の医薬組成物。
  63. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む、請求項６２に記載の医薬組成物。
  64. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体はデュピルマブである、請求項６３に記載の医薬組成物。
  65. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される、請求項６１に記載の医薬組成物。
  66. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の１またはそれ以上の維持用量は、少なくとも２４週間投与される、請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は前記対象に皮下投与される、請求項６１に記載の医薬組成物。
  68. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体は、オートインジェクター、注射針および注射器、またはペン型送達デバイスを用いて投与される、請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. 前記対象は好酸球性表現型を有する、請求項６１に記載の医薬組成物。
  70. 前記対象は少なくとも１２歳である、請求項６１に記載の医薬組成物。
  71. 前記対象は、前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置前に、中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡで処置されており、かつ喘息悪化のための１回以上の全身性ステロイドを必要としていた、請求項６１に記載の医薬組成物。
  72. 前記ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体による処置は、前記対象において、処置２４週目における重度増悪事象のベースラインからの減少および/または処置１２週目におけるリットルでの１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす、請求項６１に記載の医薬組成物。
  73. デュピルマブの約６００ｍｇの初回用量およびデュピルマブの約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を皮下注射により対象に投与することを含む方法において、該対象の重度の非管理喘息の処置における使用のための、デュピルマブを含む医薬組成物であって、該対象は少なくとも１２歳であり、該対象は好酸球性表現型を有し、ならびに前記医薬
    組成物はさらに吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量および長時間作用性β2アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量を含む、前記医薬組成物。
  74. デュピルマブの１またはそれ以上の維持用量は２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. デュピルマブの約４００ｍｇの初回用量およびデュピルマブの約２００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を皮下注射により対象に投与することを含む方法において、それを必要とする該対象の重度の非管理喘息の処置における使用のための、デュピルマブを含む医薬組成物であって、該対象は少なくとも１２歳であり、該対象は好酸球性表現型を有し、ならびに前記医薬組成物はさらに吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１またはそれ以上の維持用量および長時間作用性β2アドレナリン刺激薬（ＬＡＢＡ）の１またはそれ以上の維持用量を含む、前記医薬組成物。
  76. デュピルマブの１またはそれ以上の維持用量は２週間ごとに（ｑ２ｗ）投与される、請求項７５に記載の医薬組成物。
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