ES2897631T3 - Procedimientos para tratar o prevenir el asma mediante la administración de un antagonista de IL-4R - Google Patents

Procedimientos para tratar o prevenir el asma mediante la administración de un antagonista de IL-4R Download PDF

Info

Publication number
ES2897631T3
ES2897631T3 ES15708991T ES15708991T ES2897631T3 ES 2897631 T3 ES2897631 T3 ES 2897631T3 ES 15708991 T ES15708991 T ES 15708991T ES 15708991 T ES15708991 T ES 15708991T ES 2897631 T3 ES2897631 T3 ES 2897631T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
antagonist
asthma
antibody
week
weeks
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15708991T
Other languages
English (en)
Inventor
Gianluca Pirozzi
Franck Skobieranda
Yongtao Li
Neil Graham
Steven P Weinstein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Biotechnology SAS
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Sanofi Biotechnology SAS
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51570453&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2897631(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Biotechnology SAS, Regeneron Pharmaceuticals Inc filed Critical Sanofi Biotechnology SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2897631T3 publication Critical patent/ES2897631T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una terapia combinada que comprende: i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS), ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada (LABA), iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista del receptor de interleucina-4 (IL-4R) y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL- 4R, para su administración cada dos semanas (q2w) o cada cuatro semanas (q4w), en la que el ICS y el LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R, para su uso en un procedimiento de tratamiento de asma persistente en un sujeto que lo necesite, en la que el antagonista de IL-4R es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R y comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos para tratar o prevenir el asma mediante la administración de un antagonista de IL-4R
Campo de la invención
La invención se refiere al tratamiento y/o la prevención del asma y afecciones relacionadas. Más específicamente, la invención se refiere a la administración de un antagonista del receptor de interleucina-4 (IL-4R) para tratar o prevenir el asma en un paciente que lo necesite.
Antecedentes
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por hipersensibilidad de las vías respiratorias, broncoconstricción aguda y crónica, edema de las vías respiratorias y taponamiento por moco. Se cree que el componente de inflamación del asma involucra muchos tipos de células, incluidos mastocitos, eosinófilos, linfocitos T, neutrófilos y células epiteliales, y sus productos biológicos. Los pacientes con asma presentan muy frecuentemente síntomas de sibilancias, dificultad para respirar, tos y opresión torácica. Para la mayor parte de los pacientes con asma, un régimen de terapia de control y terapia broncodilatadora proporciona un control adecuado a largo plazo. Los corticosteroides inhalados (ICS) se consideran la "sustancia modelo" para controlar los síntomas del asma, y los agonistas beta2 inhalados son los broncodilatadores más eficaces disponibles en la actualidad. Los estudios han demostrado que la terapia combinada de un ICS con un agonista beta2 de acción prolongada (LABA) inhalado proporciona un mejor control del asma que dosis altas de ICS solo. En consecuencia, la terapia combinada ha sido el tratamiento recomendado para sujetos que no pueden controlarse con dosis bajas de ICS solo.
No obstante, se estima que entre el 5% y el 10% de la población con asma padece una enfermedad sintomática a pesar del tratamiento máximo recomendado con combinaciones de antiinflamatorios y broncodilatadores. Además, esta población con asma grave representa hasta el 50% del coste sanitario total por ingresos hospitalarios, uso de servicios de emergencia y visitas no programadas al médico. Existe una necesidad no satisfecha de una nueva terapia en esta población de asma grave, ya que muchos de estos pacientes no responden satisfactoriamente a los ICS debido a una serie de mecanismos celulares y moleculares. Además, los efectos adversos a largo plazo de los corticosteroides sistémicos e inhalados sobre el metabolismo óseo, la función suprarrenal y el crecimiento en los niños han promovido intentos de minimizar la cantidad de uso de corticosteroides. Aunque una gran parte de los pacientes con asma se gestionan razonablemente bien con los tratamientos actuales, los pacientes con asma grave resistente a los corticosteroides tienen pocas opciones de tratamiento terapéutico que pueda controlar adecuadamente la enfermedad. La consecuencia de la carencia de respuesta a la terapia o la falta de cumplimiento de la misma es la pérdida del control del asma y, en última instancia, la exacerbación del asma.
En consecuencia, existe la necesidad en la técnica de nuevas terapias dirigidas para el tratamiento y/o la prevención del asma.
Breve sumario de la invención
Según un aspecto, se proporciona una terapia combinada, que comprende:
i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS),
ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2-adrenérgico de acción prolongada (LABA),
iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista del receptor de interleucina-4 (IL-4R) y
iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, para su administración cada dos semanas (q2w) o cada cuatro semanas (q4w),
en la que el ICS y el LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R, para su uso en un procedimiento de tratamiento de asma persistente en un sujeto que lo necesite,
en la que el antagonista de IL-4R es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R y comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.
En otro aspecto, se proporciona una terapia combinada, que comprende:
i) una o más dosis de mantenimiento de un ISC,
ii) una o más dosis de mantenimiento de un LABA,
iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista de IL-4R y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, para su administración cada dos semanas (q2w) o cada cuatro semanas (q4w), en la que el ICS y el LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R,
para su uso como medicamento para aumentar FEV1 en litros en un sujeto que lo necesite,
en la que el antagonista de IL-4R es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R y comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.
En otro aspecto, se proporciona una terapia combinada, que comprende:
i) una o más dosis de mantenimiento de un ICS,
ii) una o más dosis de mantenimiento de un LABA,
iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista de IL-4R y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, para su administración cada dos semanas (q2w) o cada cuatro semanas (q4w),
en la que el ICS y el LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R, para su uso en un procedimiento para mejorar uno o más parámetros asociados con el asma en un sujeto que lo necesite,
en el que el antagonista de IL-4R es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R y comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.
En otro aspecto más, se proporciona una terapia combinada, que comprende:
i) una o más dosis de mantenimiento de un ICS,
ii) una o más dosis de mantenimiento de un LABA,
iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista de IL-4R, y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, para su administración cada dos semanas (q2w) o cada cuatro semanas (q4w),
en la que el ICS y el LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R para su uso en un procedimiento para reducir la dependencia de un paciente con asma de ICS y/o LABA para el tratamiento de una o más exacerbaciones del asma que comprende:
(a) seleccionar un paciente que padece asma de moderada a grave que no esté controlada con una terapia de base contra el asma que comprende un ICS, un LABA o una combinación de los mismos; y
(b) administrar dicha terapia combinada al paciente,
en el que el antagonista de IL-4R es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R y comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de cadena pesada (HCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.
En determinados aspectos, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R comprende una HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En determinados aspectos adicionales más, el anticuerpo es dupilumab. En determinados aspectos adicionales más, el anticuerpo tiene el número CAS 1190264-60-8.
En determinados aspectos, las, una o más, dosis de mantenimiento se administran cada dos semanas (q2w). En otros aspectos, las, una o más, dosis de mantenimiento se administran cada cuatro semanas (q4w).
En determinados aspectos, la dosis de carga comprende 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada dos semanas. En aspectos adicionales, las, una o más, dosis de mantenimiento se administran durante al menos 24 semanas. En aspectos adicionales, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en: superior o igual a 300 células/gl, de 200 a 299 células/gl; e inferior a 200 células/gl.
En determinados aspectos, la dosis de carga comprende 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada dos semanas. En aspectos adicionales, las, una o más, dosis de mantenimiento se administran durante al menos 24 semanas. En aspectos adicionales, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en: superior o igual a 300 células/gl, de 200 a 299 células/gl; e inferior a 200 células/gl.
En determinados aspectos, la dosis de carga comprende 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada cuatro semanas. En aspectos adicionales, las, una o más, dosis de mantenimiento se administran durante al menos 24 semanas. En aspectos adicionales, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en: superior o igual a 300 células/gl, de 200 a 299 células/gl; e inferior a 200 células/gl.
En determinados aspectos, la dosis de carga comprende 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada cuatro semanas. En aspectos adicionales, las, una o más, dosis de mantenimiento se administran durante al menos 24 semanas. En aspectos adicionales, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en: superior o igual a 300 células/gl, de 200 a 299 células/gl; e inferior a 200 células/gl.
En determinados aspectos, el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo se administra al sujeto por vía sistémica, subcutánea, intravenosa o intranasal.
En determinados aspectos, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en: superior o igual a 300 células/gl, de 200 a 299 células/gl; e inferior a 200 células/gl.
En determinados aspectos, el ICS se selecciona del grupo que consiste en: furoato de mometasona, budesonida y propionato de fluticasona. En determinados aspectos, el LABA se selecciona del grupo que consiste en: formoterol y salmeterol. En otros aspectos, el ICS es furoato de mometasona y el LABA es formoterol. En aspectos adicionales, el ICS es budesonida y el LABA es formoterol. En otros aspectos adicionales más, el ICS es propionato de fluticasona y el LABA es salmeterol.
En determinados aspectos, el sujeto se selecciona del grupo que consiste en: un sujeto de 18 años de edad o mayor, un sujeto de 12 a < 18 años de edad, un sujeto de 6 a < 12 años de edad y un sujeto de 2 a < 6 años de edad.
En determinados aspectos, el sujeto padece asma de moderada a grave, no controlada, durante un periodo superior o igual a 12 meses, según las Directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2009, y uno o más de los siguientes criterios: i) Tratamiento existente con dosis moderadas o altas de ICS/LABA (2 propionato de fluticasona, 250 gg, dos veces al día o dosis diaria de ICS equipotente) con una dosis estable de ICS/LABA durante un periodo superior o igual a 1 mes antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; ii) Volumen espiratorio forzado (FEV1) del 40 al 80% del predicho como normal antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; iii) Puntuación del Cuestionario de Control del Asma de Juniper, versión de 5 preguntas (ACQ-5), superior o igual a 1,5 antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; iv) Reversibilidad de al menos el 12% y 200 ml en FEV1 después de 200 gg a 400 gg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; o v) Ha experimentado, dentro de un periodo de 1 año antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R, cualquiera de los eventos siguientes: a) Tratamiento con uno o más cursos cortos de esteroides sistémicos (de uso oral o parenteral) por empeoramiento del asma, b) Hospitalización o visita de atención médica de emergencia/urgente por empeoramiento del asma.
En determinados aspectos, el anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R se administra en una formulación que comprende: i) aproximadamente 150 mg/ml de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) histidina aproximadamente 20 mM, iii) acetato aproximadamente 12,5 mM, iv) sacarosa a aproximadamente el 5% (p/v), v) clorhidrato de arginina aproximadamente 25 mM, vi) polisorbato 80 a aproximadamente el 0,2% (p/v), y en la que el pH de la formulación es de aproximadamente 5,9. En otros aspectos, la viscosidad de la formulación es de aproximadamente 8,5 cPoise.
En determinados aspectos, el anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R se administra en una formulación que comprende: i) aproximadamente 175 mg/ml de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) histidina aproximadamente 20 mM, iii) acetato aproximadamente 12,5 mM, iv) sacarosa a aproximadamente el 5% (p/v), v) clorhidrato de arginina aproximadamente 50 mM, vi) polisorbato 80 a aproximadamente el 0,2% (p/v), y en la que el pH de la formulación es de aproximadamente 5,9. En otros aspectos, la viscosidad de la formulación es de aproximadamente 8,5 cPoise.
En determinados aspectos, los, uno o más, parámetros asociados con el asma se seleccionan del grupo que consiste en: (1) cambio porcentual relativo en la semana 12 desde el valor inicial en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1); (2) tasa anualizada de eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (3) tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento; (4) tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (5) tiempo hasta eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento; (6) tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo general de estudio; (7) tiempo hasta eventos de exacerbación grave durante el periodo general de estudio; (8) utilización de recursos de asistencia sanitaria; (9) cambio en la semana 12 desde el valor inicial en: i) puntuaciones de síntomas de asma matutinos y vespertinos, ii) puntuación ACQ-5, iii) puntuación AQLQ, iv) PEF matutino y vespertino, v) número de inhalaciones/día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para el alivio de los síntomas, vi) despertares nocturnos; (10) cambio en la semana 12 y la semana 24 desde el valor inicial en: i) Prueba de Resultado Sinonasal de 22 ítems (SNOT-22), ii) Puntuación de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS), iii) Cuestionario EuroQual (EQ-5D-3L o EQ-5D-5L).
En determinados aspectos, el evento de pérdida de control del asma (LOAC) se define como: i) una cifra superior o igual a 6 inhalaciones de alivio adicionales de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol en un periodo de 24 horas en comparación con el valor inicial en 2 días consecutivos, o ii) un aumento de corticosteroides superior o igual a 4 veces la dosis en la visita 2, o iii) uso de corticosteroides sistémicos durante 3 días o más, o iv) hospitalización o visita al servicio de emergencias debido a asma, requiriendo corticosteroides sistémicos.
En determinados aspectos, el evento de exacerbación grave se define como: i) uso de corticosteroides sistémicos durante un periodo superior o igual a 3 días, o ii) hospitalización o visita al servicio de emergencias debido a asma, requiriendo corticoides sistémicos.
En determinados aspectos, la dosis de carga comprende 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada 2 semanas. En determinados aspectos, la dosis de carga comprende 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada 4 semanas. En determinados aspectos, la dosis de carga comprende 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprende 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrado cada 2 semanas. En determinados aspectos, se administran una o más dosis de mantenimiento durante al menos 24 semanas.
En determinados aspectos, un sujeto tiene un nivel elevado de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en: periostina, quimiocina regulada y activada del timo (TARC), dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), proteína catiónica eosinófila (ECP), eotaxina-3, IgE total, IgE específica de antígeno y fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO).
En determinados aspectos, se administran una o más dosis por vía oral de hasta aproximadamente 10 mg de prednisona cada una. En determinados aspectos, se administran una o más dosis por vía oral de hasta aproximadamente 5 mg de prednisona cada una. En determinados aspectos, las, una o más, dosis por vía oral de prednisona son dosis diarias. En determinados aspectos, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 299 células/pl. En determinados aspectos, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre inferior a aproximadamente 200 células/pl.
En determinados aspectos, la exacerbación del asma se selecciona del grupo que consiste en una reducción del 30% o superior desde el valor inicial en el flujo espiratorio máximo (PEF) matutino en dos días consecutivos, seis o más inhalaciones de alivio adicionales de albuterol o levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en dos días consecutivos, y un deterioro del asma que requiere tratamiento con esteroides sistémicos (de uso oral y/o parenteral), o un aumento de los corticosteroides inhalados hasta al menos 4 veces la última dosis recibida antes de la interrupción del tratamiento, u hospitalización.
En determinados aspectos, la mejora de un parámetro asociado con el asma es un aumento del FEV1 desde el valor inicial de al menos 0,10 l.
En determinados aspectos, la exacerbación del asma se selecciona del grupo que consiste en una reducción del 30% o superior desde el valor inicial en el flujo espiratorio máximo (PEF) matutino en dos días consecutivos, seis o más inhalaciones de alivio adicionales de albuterol o levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en dos días consecutivos, y un deterioro del asma que requiere tratamiento con esteroides sistémicos (de uso oral y/o parenteral), o un aumento en los corticosteroides inhalados hasta al menos 4 veces la última dosis recibida antes de la interrupción del tratamiento, u hospitalización.
En determinados aspectos, las, una o más, dosis de mantenimiento de ICS son dosis de medias a altas. En determinados aspectos, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 299 células/pl. En determinados aspectos, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre inferior a aproximadamente 200 células/pl.
En determinados aspectos, las, una o más, dosis de mantenimiento de ICS son dosis de medias a altas. En determinados aspectos, se administran una o más dosis por vía oral de hasta aproximadamente 10 mg de prednisona cada una. En determinados aspectos, se administran una o más dosis por vía oral de hasta aproximadamente 5 mg de prednisona cada una. En determinados aspectos, las, una o más, dosis por vía oral de prednisona son dosis diarias.
En determinados aspectos, el sujeto se selecciona del grupo que consiste en un sujeto de aproximadamente 18 años de edad o mayor, un sujeto de aproximadamente 12 a aproximadamente 75 años de edad, un sujeto de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 años de edad, un sujeto de aproximadamente 6 a aproximadamente 11 años de edad, y un sujeto de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 años de edad.
En determinados aspectos, el sujeto tiene asma persistente durante un periodo superior o igual a 12 meses, según las Directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2009, y uno o más de los siguientes criterios: tratamiento existente con dosis moderadas o altas de ICS/LABA (2 propionato de fluticasona, 250 pg, dos veces al día o dosis diaria de ICS equipotente) con una dosis estable de ICS/LABA durante un periodo superior o igual a 1 mes antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; volumen espiratorio forzado (FEV1) del 40 al 80% del predicho como normal antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; puntuación del Cuestionario de Control del Asma de Juniper, versión de 5 preguntas (ACQ-5), superior o igual a 1,5 antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; reversibilidad de al menos el 12% y 200 ml en FEV1 después de 200 pg a 400 pg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; o ha experimentado, dentro de un periodo de 1 año antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R, cualquiera de los siguientes eventos: tratamiento con uno o más cursos cortos de esteroides sistémicos (de uso oral o parenteral) por empeoramiento del asma; u hospitalización o visita de atención médica de emergencia/urgente por empeoramiento del asma.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 representa gráficamente la concentración funcional media en suero de mAb1 a lo largo del tiempo para mAb1 administrado a 300 mg qw (una vez por semana).
La figura 2 representa gráficamente las concentraciones medias en suero a lo largo del tiempo para diversos estudios en los que se administró mAb1 a 300 mg una vez a la semana. El estudio del asma se indica mediante una línea continua con círculos. El estudio multinacional de dermatitis atópica se indica mediante una línea discontinua con cuadrados. El estudio de dermatitis atópica de Estados Unidos se indica mediante una línea discontinua con círculos.
La figura 3 representa gráficamente el cambio medio de mínimos cuadrados desde el valor inicial en el FEV1 (l) a lo largo del tiempo (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas (MMRM), que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población con intención de tratar (ITT) con alto nivel de eosinófilos (HEos). Abreviaturas: Dup = Dupilumab; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; LS = mínimos cuadrados; q2w = una vez cada 2 semanas; q4w = una vez cada 4 semanas; SE = error estándar de la media. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 4 representa gráficamente el cambio medio de mínimos cuadrados desde el valor inicial en el FEV1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 5 representa gráficamente el cambio medio de mínimos cuadrados desde el valor inicial en el FEV1 (l) en la semana 12 por categoría de eosinófilos en una población ITT. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 6 representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación grave-periodo de tratamiento en una población ITT HEos. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 7 representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación grave-periodo de tratamiento en una población ITT. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 8 representa gráficamente la tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento por categoría de eosinófilos en sangre (GIGA/l) desde el inicio durante el periodo de tratamiento en una población ITT. Nota: el SE de la tasa de eventos anualizada estimado se calculó a partir del SE del logaritmo de la tasa de eventos anualizada estimado mediante el procedimiento delta.
La figura 9 representa gráficamente el cambio porcentual medio de mínimos cuadrados desde el valor inicial en el FEV1 en la semana 12 en una población ITT HEos. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 10 representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento en una población ITT HEos.
La figura 11 representa un gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento en una población ITT HEos.
La figura 12 representa un gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento en una población ITT HEos.
La figura 13 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el TARC inicial en una población ITT HEos. TARC = quimiocina regulada y activada del timo.
La figura 14 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el TARC inicial en una población ITT.
La figura 15 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el valor inicial de eotaxina-3 en una población ITT HEos.
La figura 16 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el valor inicial de eotaxina-3 en una población ITT.
La figura 17 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el valor inicial de FeNO en una población ITT HEos. FeNO = fracción de óxido nítrico exhalado.
La figura 18 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el valor inicial de FeNO - población ITT. La figura 19 representa gráficamente el cambio medio de mínimos cuadrados (LS) desde el valor inicial en el FEV1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT con un nivel medio de eosinófilos en sangre (0,2-0,299 GIGA/l). Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 20 representa gráficamente el cambio medio LS desde el valor inicial en el FEV1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT con un nivel bajo de eosinófilos en sangre (< 0,2 GIGA/l). Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 21 representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento en una población ITT con un nivel medio de eosinófilos en sangre (0,2-0,299 GIGA/l).
La figura 22 representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento en una población ITT con un nivel bajo de eosinófilos en sangre (< 0,2 GIGA/l).
La figura 23 muestra el resumen del análisis provisional del asma que se divulga en el presente documento.
La figura 24 es una tabla que muestra las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio. La figura 25 representa gráficamente el porcentaje de población ITT por subgrupos definidos por el recuento de eosinófilos en sangre al inicio del estudio.
La figura 26 representa gráficamente el cambio porcentual medio LS desde el valor inicial en el FEV1 (l) en la semana 12 por subgrupos de eosinófilos definidos por el recuento de eosinófilos en sangre (GIGA/l).
La figura 27 representa gráficamente el cambio porcentual medio LS en el FEV1 que muestra una comparación entre una población ITT y una población HEos.
La figura 28 representa gráficamente el cambio medio LS desde el valor inicial en el FEV1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM), que incluye mediciones hasta la semana 12.
La figura 29 muestra gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación grave para los datos disponibles.
La figura 30 representa gráficamente el cambio medio LS desde el inicio del estudio en la puntuación de los síntomas del asma AM a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12).
La figura 31 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el valor inicial en eosinófilos en sangre a lo largo del tiempo.
La figura 32 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el valor inicial en proteína catiónica eosinófila (ECP).
La figura 33 representa gráficamente que la supresión de la IgE total era comparable entre las poblaciones ITT e ITT HEos.
La figura 34 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el valor inicial de TARC.
La figura 35 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el valor inicial de FeNO.
La figura 36 representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el valor inicial de eotaxina-3. La figura 37 representa un análisis de diagrama de dispersión que muestra el FEV1 absoluto.
La figura 38 representa un análisis de diagrama de dispersión que muestra el cambio porcentual del FEV1.
La figura 39 representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de LOAC para los datos disponibles.
La figura 40 muestra un gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento.
La figura 41 representa gráficamente el cambio medio LS desde el inicio del estudio en la puntuación de los síntomas del asma PM a lo largo del tiempo (MMRM), que incluye mediciones hasta la semana 12.
La figura 42 representa gráficamente el cambio medio LS desde el valor inicial en AM PEF (l/minuto) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12).
La figura 43 representa gráficamente el cambio medio LS desde el valor inicial en PM PEF (l/minuto) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12).
La figura 44 representa gráficamente el cambio medio LS desde el valor inicial en el número de inhalaciones por día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para el alivio de los síntomas a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12).
La figura 45 ilustra que la supresión de la IgE total fue comparable en poblaciones ITT de Eos bajo (< 0,2 GI/l) y de Eos medio (0,200-0,299 GI/l).
La figura 46 ilustra el cambio porcentual medio desde el valor inicial de FeNO.
La figura 47 ilustra los niveles de periostina (pg/ml) en poblaciones de Eos bajo, Eos medio, Eos alto e ITT.
La figura 48 es una tabla que muestra que la magnitud de la supresión de TARC e IgE era superior con dupilumab (pacientes de Eos alto) que con lebrikizumab después de 12 semanas de tratamiento, incluso en pacientes estratificados retrospectivamente por niveles altos de periostina (cambio porcentual medio).
La figura 49 muestra que la supresión de TARC e IgE era superior con dupilumab que con lebrikizumab en la semana 12 (cambio porcentual medio).
La figura 50 muestra los resultados clave de eficacia en subconjuntos con asma de moderada a grave y alto nivel de eosinófilos/periostina. Columna izquierda: exacerbaciones. Columna derecha: puntuación FEV1.
La figura 51 representa la contabilización y la disposición del sujeto.
La figura 52 representa la población aleatorizada del estudio.
La figura 53 representa la exposición del sujeto a dupilumab.
La figura 54 resume el cambio desde el valor inicial en el FEV1 (l) y la tasa anualizada de exacerbación grave por Eos en sangre al inicio del estudio.
La figura 55 resume el cambio porcentual en la semana 12 entre las poblaciones ITT, de Eos alto (superior o igual a 300) y de Eos bajo (menos de 300).
La figura 56 representa los biomarcadores iniciales medios por subpoblación de recuento de eosinófilos.
La figura 57 describe los datos del Cuestionario de Control del Asma 5 (ACQ 5) para una población con intención de tratar (ITT).
La figura 58 describe los análisis del ACQ de 5 ítems para una población ITT.
La figura 59 describe los datos del Cuestionario de Calidad de Vida para el Asma (AQLQ) para una población ITT. La figura 60 representa los datos de AQLQ ITT por dominio.
La figura 61 representa los datos de Calidad de Vida Europea-5 dimensiones - 5L (EQ5D - 5L).
La figura 62 representa datos de EQ5D - 5L por ítem.
La figura 63 describe los datos de la puntuación de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) por dominio.
La figura 64 representa los datos de HADS para una población ITT.
La figura 65 representa los datos de HADS para una población ITT con un nivel de eosinófilos alto (HEos). *Derivado del modelo MMRM con cambio desde la puntuación al inicio del estudio hasta la semana 24 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor de puntuación al inicio del estudio e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada.
Se excluye la puntuación obtenida desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 66 representa los datos de HADS al inicio del estudio y el cambio con respecto al valor inicial en la semana 12 para una población ITT. *Derivado del modelo MMRM con cambio desde la puntuación al inicio del estudio hasta la semana 24 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor de puntuación al inicio del estudio e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye la puntuación obtenida desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
La figura 67 muestra los datos de la Prueba de Resultado Sinonasal 22 (SNOT 22) para una población ITT.
La figura 68 representa los datos de SNOT 22 por dominio.
La figura 69 muestra los resultados de la Escala de Calificación Numérica (NRS) del prurito.
Descripción detallada
Antes de que se describa la invención, debe entenderse que la presente invención no se limita a los procedimientos y las condiciones experimentales concretas que se describen, ya que tales procedimientos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir únicamente formas de realización particulares, y no se pretende que sea limitante, puesto que el alcance de la invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se utiliza con referencia a un valor numérico citado concreto, significa que el valor puede variar del valor citado en no más del 1 %. Por ejemplo, tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (por ejemplo, 99,1,99,2, 99,3, 99,4, etc.).
Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "tratar", "tratamiento", o similares, significan aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas de forma temporal o permanente, o prevenir o retrasar la aparición de los síntomas del trastorno o la afección mencionada.
Procedimientos para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma
La divulgación incluye procedimientos para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en un sujeto que lo necesite que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R al sujeto. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "exacerbación del asma" significa un aumento en la gravedad y/o la frecuencia y/o la duración de uno o más síntomas o indicios de asma. Una "exacerbación del asma" también incluye cualquier deterioro en la salud respiratoria de un sujeto que requiera, y/o pueda tratarse mediante, una intervención terapéutica contra el asma (tal como, por ejemplo, tratamiento con esteroides, tratamiento con corticosteroides inhalados, hospitalización, etc.). Hay dos tipos de eventos de exacerbación del asma: un evento de pérdida del control del asma (LOAC) y un evento de exacerbación grave.
Según determinadas formas de realización, un evento de pérdida de control del asma (LOAC) se define como uno o más de los siguientes: (a) una cifra superior o igual a 6 inhalaciones de alivio adicionales de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en 2 días consecutivos; (b) un aumento de ICS superior o igual a 4 veces la dosis en la visita 2; y (c) uso de corticosteroides sistémicos durante un periodo superior o igual a 3 días; o (d) hospitalización o visita al servicio de emergencias debido a asma, requiriendo corticosteroides sistémicos.
En determinados casos, una exacerbación del asma puede clasificarse como un "evento grave de exacerbación del asma". Un evento grave de exacerbación del asma significa un incidente que requiere una intervención inmediata en forma de tratamiento con corticosteroides sistémicos o con corticosteroides inhalados a una dosis cuatro o más veces superior a la dosis que se tomaba antes del incidente. Según determinadas formas de realización, un evento grave de exacerbación del asma se define como un deterioro del asma que requiere: el uso de corticosteroides sistémicos durante un periodo superior o igual a 3 días; u hospitalización o visita al servicio de emergencias debido a asma, requiriendo corticosteroides sistémicos. Por lo tanto, la expresión general "exacerbación del asma" incluye y abarca la subcategoría más específica de "exacerbaciones graves del asma". En consecuencia, se incluyen procedimientos para reducir la incidencia de exacerbaciones graves del asma en un paciente que lo necesite.
Una "reducción en la incidencia" de una exacerbación del asma significa que un sujeto que ha recibido una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R experimenta menos exacerbaciones del asma. (es decir, al menos una exacerbación menos) después del tratamiento que antes del tratamiento, o no experimenta exacerbaciones de asma durante al menos 4 semanas (por ejemplo, 4, 6, 8, 12, 14 o más semanas) tras el inicio del tratamiento con la composición farmacéutica. Alternativamente, una "reducción en la incidencia" de una exacerbación del asma significa que, después de la administración de la composición farmacéutica, la probabilidad de que un sujeto experimente una exacerbación del asma se reduce en al menos el 10% (por ejemplo el 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% o más) en comparación con un sujeto que no ha recibido la composición farmacéutica.
La divulgación incluye procedimientos para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en un sujeto que lo necesite que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R al sujeto, así como administrar al sujeto una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS) y/o una o más dosis de mantenimiento de un segundo controlador, por ejemplo un agonista beta de acción prolongada (LABA) o un antagonista del receptor de leucotrienos (LTA). Los ICS adecuados incluyen, pero sin limitación, fluticasona (por ejemplo, propionato de fluticasona, por ejemplo, Flovent™), budesonida, mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona, por ejemplo, Asmanex™), flunisolida (por ejemplo, Aerobid™), acetato de dexametasona/fenobarbital/teofilina (por ejemplo, Azmacort™), dipropionato de beclometasona HFA (Qvar™) y similares. Los LABA adecuados incluyen, pero sin limitación, salmeterol (por ejemplo, Serevent™), formoterol (por ejemplo, Foradil™) y similares. Los LTA adecuados incluyen, pero sin limitación, montelukast (por ejemplo, Singulaire™), zafirlukast (por ejemplo, Accolate™) y similares.
La divulgación incluye procedimientos para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en un sujeto que lo necesite que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R al sujeto, así como administrar al sujeto uno o más medicamentos de alivio para eliminar o reducir uno o más síntomas asociados con el asma. Los medicamentos de alivio adecuados incluyen, pero sin limitación, agonistas del receptor adrenérgico beta2 de acción rápida tales como, por ejemplo, albuterol (es decir, salbutamol, por ejemplo, Proventil™, Ventolin™, Xopenex™ y similares), pirbuterol (por ejemplo, Maxair™), metaproterenol (por ejemplo, Alupent™) y similares.
Procedimientos para mejorar los parámetros asociados con el asma
La divulgación también incluye procedimientos para mejorar uno o más parámetros asociados con el asma en un sujeto que lo necesite, comprendiendo los procedimientos administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R al sujeto. Una reducción en la incidencia de una exacerbación del asma (tal como se ha descrito anteriormente) puede correlacionarse con una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma; sin embargo, esta correlación no se observa necesariamente en todos los casos.
Los ejemplos de "parámetros asociados con el asma" incluyen: (1) cambio porcentual relativo desde el valor inicial en la semana 12 en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1); (2) tasa anualizada de eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (3) tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento; (4) tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (5) tiempo hasta eventos de exacerbaciones graves durante el periodo de tratamiento; (6) tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo general del estudio; (7) tiempo hasta eventos de exacerbación grave durante el periodo general del estudio; (8) utilización de recursos sanitarios; (9) cambio desde el valor inicial en la semana 12 en: i) puntuaciones de síntomas de asma matutinos y vespertinos, ii) puntuación ACQ-5, iii) puntuación AQLQ, iv) PEF matutino y vespertino, v) número de inhalaciones/día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para aliviar los síntomas, vi) despertares nocturnos; (10) cambio desde el valor inicial en la semana 12 y la semana 24 en: i) Prueba de Resultado Sinonasal de 22 ítems (SNOT-22), ii) puntuación de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS), iii) cuestionario EuroQual (EQ-5D-3L o EQ-5D-5L). Una "mejora en un parámetro asociado con el asma" significa un aumento desde el valor inicial de uno o más de FEV1, AM PEF o PM PEF, y/o una disminución desde el valor inicial de uno o más del uso diario de albuterol/levalbuterol, puntuación ACQ5, promedio de despertares nocturnos o puntuación SNOT-22. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "valor inicial", con respecto a un parámetro asociado con el asma, significa el valor numérico del parámetro asociado con el asma para un paciente antes, o en el momento, de la administración de una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R.
Para determinar si un parámetro asociado con el asma ha "mejorado", el parámetro se cuantifica al inicio del tratamiento y en un punto temporal después de la administración de la composición farmacéutica descrita en el presente documento. Por ejemplo, un parámetro asociado con el asma se puede medir el día 1, día 2, día 3, día 4, día 5, día 6, día 7, día 8, día 9, día 10, día 11, día 12, día 14, o en la semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24 o más, después del tratamiento inicial con la composición farmacéutica. La diferencia entre el valor del parámetro en un punto temporal determinado después del inicio del tratamiento y el valor del parámetro al inicio del mismo se utiliza para establecer si se ha producido una "mejora" en el parámetro asociado con el asma (por ejemplo, un aumento o una disminución, según sea el caso, dependiendo del parámetro específico que se esté midiendo).
Los términos "adquirir" o "adquisición", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a obtener la posesión de una entidad física, o un valor, por ejemplo, un valor numérico, mediante "la adquisición directa" o "la adquisición indirecta" de la entidad física o el valor, tal como un parámetro asociado con el asma. "Adquisición directa" significa realizar un proceso (por ejemplo, realizar un procedimiento sintético o analítico) para obtener la entidad física o el valor. "Adquisición indirecta" se refiere a recibir la entidad física o el valor de otra parte o fuente (por ejemplo, un laboratorio de terceros que adquirió directamente la entidad física o el valor). La adquisición directa de una entidad física incluye realizar un proceso que incluye un cambio físico en una sustancia física, por ejemplo, un material de partida. Los cambios ilustrativos incluyen elaborar una entidad física a partir de dos o más materiales de partida, cortar o fragmentar una sustancia, separar o purificar una sustancia, combinar dos o más entidades separadas en una mezcla, realizar una reacción química que incluye romper o formar un enlace covalente o no covalente. La adquisición directa de un valor incluye realizar un proceso que incluye un cambio físico en una muestra u otra sustancia, por ejemplo, realizar un proceso analítico que incluye un cambio físico en una sustancia, por ejemplo, una muestra, un analito o un reactivo (a veces denominado en el presente documento "análisis físico").
La información que se adquiere indirectamente se puede proporcionar en forma de informe, por ejemplo, suministrada en papel o en formato electrónico, tal como a partir de una base de datos o una aplicación en línea (una "app"). El informe o la información pueden proporcionarse, por ejemplo, por una institución sanitaria, tal como un hospital o una clínica; o un proveedor de asistencia sanitaria, tal como un médico o una enfermera.
Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). Según determinadas formas de realización, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado un aumento desde el valor inicial del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). Los procedimientos para medir el FEV1 se conocen en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar un espirómetro que cumpla con las recomendaciones de 2005 de la Sociedad torácica estadounidense (ATS)/Sociedad respiratoria europea (ERS) para medir el FEV1 en un paciente. Se puede utilizar como guía la Normalización de la espirometría ATS/ERS. La espirometría se realiza generalmente entre las 6 y las 10 de la mañana después de una suspensión de albuterol de al menos 6 horas. Las pruebas de función pulmonar se miden generalmente en posición sentada y se registra la medición más alta para el FEV1 (en litros).
La divulgación incluye procedimientos terapéuticos que dan como resultado un aumento del FEV1 desde el valor inicial de al menos 0,05 l en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca un aumento del FEV1 desde el valor inicial de aproximadamente 0,05 l, 0,10 l, 0,12 l, 0,14 l, 0,16 l, 0,18 l, 0,20 l, 0,22 l, 0,24 l, 0,26 l, 0,28 l, 0,30 l, 0,32 l, 0,34 l, 0,36 l, 0,38 l, 0,40 l, 0,42 l, 0,44 l, 0,46 l, 0,48 l, 0,50 l o más en la semana 12.
Flujo espiratorio máximo matutino y vespertino (AM PEF y PM PEF). Según determinadas formas de realización, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado un aumento desde el valor inicial del flujo espiratorio máximo matutino (AM) y/o vespertino (PM) (AM PEF y/o PM PEF). Los procedimientos para medir el PEF son conocidos en la técnica. Por ejemplo, según un procedimiento para medir el PEF, se entrega a los pacientes un medidor de PEF electrónico para registrar el PEF matutino (AM) y vespertino (PM) (así como el uso diario de albuterol, las puntuaciones de los síntomas de asma matutinos y vespertinos y el número de despertares nocturnos debidos a síntomas de asma que requieren medicamentos de rescate). Se instruye a los pacientes sobre el uso del dispositivo y se les proporcionan instrucciones escritas sobre el uso del medidor de PEF electrónico. Además, un profesional médico puede instruir a los pacientes sobre cómo registrar las variables pertinentes en el medidor de PEF electrónico. El AM PEF generalmente se realiza dentro de un periodo de 15 minutos después de levantarse (entre las 6 de la mañana y las 10 de la mañana) antes de tomar albuterol. El PM PEF generalmente se realiza por la tarde (entre las 6 de la tarde y las 10 de la noche) antes de tomar albuterol. Los sujetos deben intentar suspender el uso de albuterol durante al menos 6 horas antes de medir su PEF. El paciente realiza tres intentos de PEF y el medidor electrónico de PEF registra los 3 valores. Por lo general, el valor más alto se usa para la evaluación. El valor inicial de AM PEF se puede calcular como la medición de AM media registrada durante los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, y el valor inicial de PM PEF se puede calcular como la medición de PM media registrada durante los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R.
La divulgación incluye procedimientos terapéuticos que dan como resultado un aumento en AM PEF y/o PM PEF desde el valor inicial de al menos 1,0 l/min en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca un aumento del PEF desde el valor inicial de aproximadamente 0,5 l/min, 1,0 l/min, 1.5 l/min, 2,0 l/min, 2,5 l/min, 3,0 l/min, 3,5 l/min, 4,0 l/min, 4,5 l/min, 5,0 l/min, 5,5 l/min, 6,0 l/min, 6,5 l/min, 7,0 l/min, 7.5 l/min, 8,0 l/min, 8,5 l/min, 9,0 l/min, 9,5 l/min, 10,0 l/min, 10,5 l/min, 11,0 l/min, 12,0 l/min, 15 l/min, 20 l/min o más en la semana 12.
Uso de albuterol/levalbuterol. Según determinadas formas de realización, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado una disminución con respecto al valor inicial del uso diario de albuterol o levalbuterol. Los pacientes pueden registrar diariamente el número de inhalaciones de albuterol/levalbuterol en un diario, medidor de PEF u otro dispositivo de registro. Durante el tratamiento con la composición farmacéutica descrita en el presente documento, el uso de albuterol/levalbuterol normalmente puede realizarse según sea necesario para los síntomas, no de forma regular o profiláctica. El número inicial de inhalaciones de albuterol/levalbuterol/día puede calcularse basándose en la media de los 7 días antes de la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R.
La divulgación incluye procedimientos terapéuticos que dan como resultado una disminución en el uso de albuterol/levalbuterol desde el valor inicial de al menos 0,25 inhalaciones por día en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca una disminución en el uso de albuterol/levalbuterol desde el valor inicial de aproximadamente 0,25 inhalaciones por día, 0,50 inhalaciones por día, 0,75 inhalaciones por día, 1,00 inhalaciones por día, 1,25 inhalaciones por día, 1,5 inhalaciones por día, 1,75 inhalaciones por día, 2,00 inhalaciones por día, 2,25 inhalaciones por día, 2,5 inhalaciones por día, 2,75 inhalaciones por día, 3,00 inhalaciones por día o más en la semana 12.
Uso de prednisona. Según determinadas formas de realización, la administración de un antagonista de IL-4R a un
paciente puede utilizarse junto con prednisona de uso oral. Los pacientes pueden registrar diariamente el número de
administraciones de prednisona en un diario, medidor de PEF u otro dispositivo de registro. Durante el tratamiento con
la composición farmacéutica descrita en el presente documento, el uso ocasional a corto plazo de prednisona puede
realizarse normalmente para controlar episodios asmáticos agudos, por ejemplo episodios en los que los
broncodilatadores y otros agentes antiinflamatorios no logran controlar los síntomas. En otros aspectos, la prednisona
se usa al mismo tiempo o como sustituto de ICS. La prednisona de uso oral se puede administrar en dosis de
aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg o 40 mg. La prednisona de uso oral se puede
administrar opcionalmente una vez al día o varias veces al día (por ejemplo, dos veces al día, tres veces al día, cuatro
veces al día, etc.)
Puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ) de 5 ítems. Según determinadas formas de realización, la
administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado una disminución desde el valor inicial de
la puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ5) de cinco ítems. El ACQ5 es un cuestionario validado para
evaluar el control del asma.
La divulgación incluye procedimientos terapéuticos que dan como resultado una disminución en la puntuación ACQ5
desde el valor inicial de al menos 0,10 puntos en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición
farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a
un sujeto que lo necesite provoca una disminución en la puntuación ACQ desde el valor inicial de aproximadamente
0,10 puntos, 0,15 puntos, 0,20 puntos, 0,25 puntos, 0,30 puntos, 0,35 puntos, 0,40 puntos, 0,45 puntos, 0,50 puntos,
0,55 puntos, 0,60 puntos, 0,65 puntos, 0,70 puntos, 0,75 puntos, 0,80 puntos, 0,85 puntos o más en la semana 12.
Despertares nocturnos. Según determinadas formas de realización, la administración de un antagonista de IL-4R a un
paciente da como resultado una disminución desde el valor inicial del número promedio de despertares nocturnos.
En determinadas formas de realización, los procedimientos reducen el número promedio de despertares nocturnos
desde el valor inicial en al menos aproximadamente 0,10 veces por noche en la semana 12 después del inicio del
tratamiento. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite puede provocar
una disminución en el número promedio de despertares nocturnos desde el valor inicial de aproximadamente 0,10
veces por noche, 0,15 veces por noche, 0,20 veces por noche, 0,25 veces por noche, 0,30 veces po veces por noche, 0,40 veces por noche, 0,45 veces por noche, 0,50 veces por noche, 0,55 veces po veces por noche, 0,65 veces por noche, 0,70 veces por noche, 0,75 veces por noche, 0,80 veces po veces por noche, 0,90 veces por noche, 0,95 veces por noche, 1,0 veces por noche, 2,0 veces por noche o más en la semana 12.
Puntuación de la Prueba de Resultado Sinunasal de 22 ítems (SNOT-22). Según determinadas formas de realización,
la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado una disminución con respecto al valor
inicial de la Prueba de Resultado Sinonasal de 22 elementos (SNOT-22). El SNOT-22 es un cuestionario validado para
evaluar el efecto de la rinosinusitis crónica sobre la calidad de vida (Hopkins et al. 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447­
454).
La divulgación incluye procedimientos terapéuticos que dan como resultado una disminución en la puntuación SNOT-22 desde el valor inicial de al menos 1 punto en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición
farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a
un sujeto que lo necesite puede causar una disminución en la puntuación SNOT-22 desde el valor inicial de
aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 puntos o más en la semana 12.
Procedimientos para tratar el asma
La divulgación proporciona procedimientos para tratar el asma, que incluyen, por ejemplo, asma incontrolada de
moderada a grave o asma controlada inadecuadamente, en un sujeto que lo necesite, comprendiendo los
procedimientos administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R al sujeto. En
determinadas formas de realización, los procedimientos son útiles para tratar el asma incontrolada de moderada a
grave en un sujeto.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "asma" se puede utilizar indistintamente con "asma
intermitente". "Asma" y "asma intermitente" se refieren a asma en la que se verifican una o cualquier combinación de
los siguientes: los síntomas aparecen 2 o menos días a la semana; los síntomas no interfieren en las actividades
normales; los síntomas nocturnos aparecen menos de 2 días al mes; o una o más pruebas de función pulmonar (por
ejemplo, volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y/o flujo espiratorio máximo (PEF) superiores al 80%) son
normales cuando el sujeto no sufre un ataque de asma.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "asma persistente" se refiere a asma que es más grave que
el asma/asma intermitente. Un sujeto que padece asma persistente experimenta uno o más de los siguientes: síntomas
más de 2 días a la semana; síntomas que interfieren en las actividades normales; síntomas nocturnos que aparecen
más de 2 días al mes; o una o más pruebas de función pulmonar (por ejemplo, volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y/o flujo espiratorio máximo (PEF) inferiores al 80%) que no son normales cuando el sujeto no padece un ataque de asma; el sujeto depende de la medicación diaria para el control del asma; el sujeto ha tomado un esteroide sistémico más de una vez en el último año después de un brote de asma grave; o uso de un agonista beta-2 de acción corta más de dos días a la semana para aliviar los síntomas del asma.
El asma/asma intermitente y el asma persistente se pueden clasificar como "leve", "moderada", "grave" o "de moderada a grave". El "asma intermitente leve" se define como tener síntomas menos de una vez a la semana y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o un flujo espiratorio máximo (PEF) > 80%. El "asma persistente leve" se diferencia en que la frecuencia de los síntomas es superior a una vez por semana pero inferior a una vez al día, y la variabilidad en el FEV1 o PEF es < 20%-30%. El "asma intermitente moderada" se define como tener síntomas menos de una vez a la semana y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o un flujo espiratorio máximo (PEF) del 60-80%. El "asma persistente moderada" se define como tener síntomas diarios, exacerbaciones que pueden afectar a la actividad y/o al sueño, síntomas nocturnos más de una vez a la semana, uso diario de agonista beta-2 de acción corta inhalado y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o flujo espiratorio máximo (PEF) del 60-80%. El "asma intermitente grave" se define como tener síntomas menos de una vez a la semana y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o un flujo espiratorio máximo (PEF) del 60%. El "asma grave persistente" se define como tener síntomas diarios, exacerbaciones frecuentes que pueden afectar a la actividad y/o al sueño, síntomas nocturnos frecuentes, limitación de las actividades físicas, uso diario de agonista beta-2 inhalado de acción corta y volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o flujo espiratorio máximo (PEF) del 60%. El "asma intermitente de moderada a grave" se define como tener síntomas que se encuentran entre los del asma intermitente moderada y el asma intermitente grave. El "asma persistente de moderada a grave" se define como tener síntomas que se encuentran entre los del asma persistente moderada y el asma persistente grave.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "asma inadecuadamente controlada" se refiere a pacientes cuyo asma está o bien "no bien controlada" o bien "muy insatisfactoriamente controlada" según se define por el " Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma," Nationa1Heart, Blood and Lung Institute, NIH, 28 de agosto de 2007. El "asma no bien controlada " se define como tener síntomas más de dos días a la semana, despertares nocturnos de una a tres veces por semana, algunas limitaciones en la actividad normal, uso de agonistas beta2 de acción corta para el control de los síntomas más de dos días a la semana, FEV1 del 60-80% del predicho y/o de la mejor puntuación personal, una puntuación ATAQ de 1 -2, una puntuación ACQ de 1,5 o superior y una puntuación ACT de 16-19. El "asma muy mal controlada" se define como tener síntomas durante el día, despertares nocturnos cuatro o más veces por semana, limitaciones extremas en la actividad normal, uso de agonistas beta2 de acción corta para el control de los síntomas varias veces al día, FEV1 inferior al 60% del predicho y/o de la mejor puntuación personal, una puntuación ATAQ de 3-4, una puntuación ACQ de N/A y una puntuación ACT inferior o igual a 15.
En algunas formas de realización, se identifica un sujeto que tiene asma no controlada de moderada a grave si el sujeto recibe dicho diagnóstico de un médico, según las Directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2009, y uno o más de los siguientes criterios: i) Tratamiento existente con dosis moderadas o altas de ICS/LABA (2 propionato de fluticasona, 250 gg, dos veces al día o dosis diaria de ICS equipotente) con una dosis estable de ICS/LABA durante un mes o más antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; ii) FEV1 del 40 al 80% del predicho como normal antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; iii) Puntuación ACQ-5 superior o igual a 1,5 antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; iv) Reversibilidad de al menos el 12% y 200 ml en FEV1 después de 200 gg a 400 gg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; o v) Ha experimentado, en el año anterior a la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R, cualquiera de los siguientes eventos: a) tratamiento con uno o más cursos cortos de esteroides sistémicos (de uso oral o parenteral) por empeoramiento del asma, b) hospitalización o visita de atención médica de emergencia/urgente por empeoramiento del asma.
En un aspecto, se divulgan procedimientos para tratar el asma que comprenden: (a) seleccionar un paciente que muestra un nivel de eosinófilos en sangre de al menos 300 células por microlitro; y (b) administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R.
En otro aspecto, se divulgan procedimientos para tratar el asma que comprenden: (a) seleccionar un paciente que muestra un nivel de eosinófilos en sangre de 200-299 células por microlitro; y (b) administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R.
En otro aspecto, se divulgan procedimientos para tratar el asma que comprenden: (a) seleccionar un paciente que muestra un nivel de eosinófilos en sangre inferior a 200 células por microlitro; y (b) administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R.
En un aspecto relacionado, se divulgan procedimientos para tratar el asma que comprenden una terapia complementaria a la terapia de base. En determinadas formas de realización, se administra un antagonista de IL-4R como terapia adicional a un paciente con asma que se encuentra en terapia de base durante un determinado periodo de tiempo ("por ejemplo, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 5 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses o más) (también denominada "fase estable"). En algunas formas de realización, la terapia de base comprende un ICS y/o un LABA.
La divulgación incluye un procedimiento para reducir la dependencia de un paciente con asma de ICS y/o LABA para el tratamiento de una o más exacerbaciones del asma que comprende: (a) seleccionar un paciente que tiene asma de moderada a grave que no está controlada con una terapia de base contra el asma que comprende un ICS, un LABA o una combinación de los mismos; y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R.
La divulgación abarca procedimientos para tratar o aliviar afecciones o complicaciones asociadas con el asma, tales como rinosinusitis crónica, rinitis alérgica, rinosinusitis fúngica alérgica, aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedad unificada de las vías respiratorias, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y broncoespasmo inducido por ejercicio.
La divulgación también incluye procedimientos para tratar el asma persistente. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "asma persistente" significa que el sujeto tiene síntomas al menos una vez a la semana durante el día y/o la noche, y los síntomas duran desde unas pocas horas hasta unos pocos días. En determinadas formas de realización alternativas, el asma persistente es "levemente persistente" (por ejemplo, más de dos veces por semana pero menos de un día con síntomas lo suficientemente graves como para interferir con las actividades diarias o el sueño y/o en la que la función pulmonar es normal o reversible con la inhalación de un broncodilatador), "moderadamente persistente" (por ejemplo, síntomas que aparecen diariamente con interrupción del sueño al menos semanalmente y/o con función pulmonar moderadamente anormal) o "gravemente persistente" (por ejemplo, síntomas continuos a pesar del uso correcto de medicamentos aprobados y/o en la que la función pulmonar se ve gravemente afectada).
Antagonistas del receptor de interleucina-4
Los procedimientos divulgados comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una composición terapéutica que comprende un antagonista de IL-4R. Tal como se utiliza en el presente documento, un "antagonista de IL-4R" es cualquier agente que se une a, o que interactúa con, IL-4R e inhibe la función de señalización biológica normal de IL-4R cuando IL-4R se expresa en una célula in vitro o in vivo. Los ejemplos no limitantes de categorías de antagonistas de IL-4R incluyen antagonistas de IL-4R de molécula pequeña, aptámeros anti-IL-4R, antagonistas de IL-4R basados en péptidos (por ejemplo, moléculas de pepticuerpo) y anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de anticuerpos que se unen específicamente a IL-4R humano.
El término "IL4R humano" (hIL-4R) se refiere a un receptor de citocina humano que se une específicamente a la interleucina-4 (IL-4), tal como IL-4Ra.
El término "anticuerpo" se refiere a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de las mismas (por ejemplo, IgM). Cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en el presente documento como HCVR o Vh) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada comprende tres dominios, Ch1, Ch2, y Ch3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada en el presente documento como LCVR o Vl) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera comprende un dominio (Cl1). Las regiones Vh y Vl pueden subdividirse adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR). Cada Vh y Vl está compuesta por tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino al extremo carboxi en el orden siguiente: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. En diferentes formas de realización, las FR del anticuerpo anti-IL-4R (o su porción de unión a antígeno) pueden ser idénticas a las secuencias de la línea germinal humana, o pueden estar modificadas de forma natural o artificial. Se puede definir una secuencia de consenso de aminoácidos basándose en un análisis en paralelo de dos o más CDR.
El término "anticuerpo" también incluye fragmentos de unión a antígeno de moléculas de anticuerpo completas. Los términos "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo, y similares, tal como se utilizan en el presente documento, incluyen cualquier polipéptido o glicoproteína de origen natural, obtenible enzimáticamente, sintético o genéticamente modificado que se una específicamente a un antígeno para formar un complejo. Los fragmentos de unión a antígeno de un anticuerpo se pueden derivar, por ejemplo, de moléculas de anticuerpo completas usando cualquier técnica convencional adecuada, tal como digestión proteolítica o técnicas de ingeniería genética recombinante que implican la manipulación y la expresión de ADN que codifica dominios variables y opcionalmente constantes del anticuerpo. Dicho ADN es conocido y/o está fácilmente disponible a partir de, por ejemplo, fuentes comerciales, bibliotecas de ADN (que incluyen, por ejemplo, bibliotecas de anticuerpos en fagos) o puede sintetizarse. El ADN puede secuenciarse y manipularse químicamente o mediante el uso de técnicas de biología molecular, por ejemplo, para disponer uno o más dominios variables y/o constantes en una configuración adecuada, o para introducir codones, crear residuos de cisteína, modificar, añadir o eliminar aminoácidos. etc.
Los ejemplos no limitantes de fragmentos de unión a antígeno incluyen: (i) fragmentos Fab; (ii) Fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas Fv monocatenarias (scFv); (vi) fragmentos de dAb; y (vii) unidades de reconocimiento mínimo que consisten en residuos de aminoácidos que imitan la región hipervariable de un anticuerpo (por ejemplo, una región determinante de la complementariedad (CDR) aislada tal como un péptido CDR3), o un péptido FR3-CDR3-FR4 restringido. Otras moléculas modificadas genéticamente, tales como anticuerpos específicos de dominio, anticuerpos de dominio único, anticuerpos con dominio eliminado, anticuerpos quiméricos, anticuerpos injertados con CDR, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, minicuerpos, nanocuerpos (por ejemplo, nanocuerpos monovalentes, nanocuerpos bivalentes, etc.), productos inmunofarmacéuticos modulares pequeños (SMIP) y dominios IgNAR variables de tiburón también se incluyen dentro de la expresión "fragmento de unión a antígeno".
Un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo comprenderá típicamente al menos un dominio variable. El dominio variable puede ser de cualquier tamaño o composición de aminoácidos y generalmente comprenderá al menos una CDR adyacente o en marco con una o más secuencias marco. En fragmentos de unión a antígeno que tienen un dominio Vh asociado con un dominio Vl, los dominios Vh y Vl pueden estar situados uno con respecto al otro en cualquier disposición adecuada. Por ejemplo, la región variable puede ser dimérica y contener dímeros Vh-Vh, Vh-Vl o Vl-Vl. Alternativamente, el fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener un dominio Vh o Vl monomérico.
En determinadas formas de realización, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo puede contener al menos un dominio variable unido covalentemente a al menos un dominio constante. Las configuraciones ilustrativas no limitantes de dominios variables y constantes que se pueden encontrar dentro de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en el presente documento incluyen: (i) Vh-Ch1 ; (ii) Vh-Ch2; (iii) Vh-Ch3; (iv) Vh-Ch1-Ch2; (v) Vh-Ch1-Ch2-Ch3; (vi) Vh-Ch2-Ch3; (vii) Vh-Cl ; (viii) Vl-Ch1 ; (ix) Vl-Ch2; (x) Vl-Ch3; (xi) Vl-Ch1-Ch2; (xii) Vl-Ch1-Ch2-Ch3; (xiii) Vl-Ch2-Ch3 y (xiv) Vl-Cl. En cualquier configuración de dominios variables y constantes, incluidas cualquiera de las configuraciones ilustrativas enumeradas anteriormente, los dominios variable y constante pueden estar directamente enlazados entre sí o pueden estar enlazados por una región bisagra o enlazadora total o parcial. Una región bisagra puede constar de al menos 2 (por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 40, 60 o más) aminoácidos que dan como resultado un enlace flexible o semiflexible entre dominios variables y/o constantes adyacentes en una única molécula de polipéptido, pudiendo constar normalmente la región bisagra de entre 2 y 60 aminoácidos, típicamente de entre 5 y 50, o típicamente de entre 10 y 40 aminoácidos. Además, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en el presente documento puede comprender un homodímero o un heterodímero (u otro multímero) de cualquiera de las configuraciones de dominio variable y constante enumeradas anteriormente en asociación no covalente entre sí y/o con uno o más dominios Vh o Vl monoméricos (por ejemplo, por medio de uno o varios enlaces disulfuro).
Como sucede con las moléculas de anticuerpos completas, los fragmentos de unión a antígeno pueden ser monoespecíficos o multiespecíficos (por ejemplo, biespecíficos). Un fragmento de unión a antígeno multiespecífico de un anticuerpo comprenderá típicamente al menos dos dominios variables diferentes, en el que cada dominio variable es capaz de unirse específicamente a un antígeno separado o a un epítope diferente en el mismo antígeno. Cualquier formato de anticuerpo multiespecífico puede adaptarse para su uso en el contexto de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en el presente documento usando técnicas rutinarias disponibles en la técnica.
La región constante de un anticuerpo es importante en la capacidad de un anticuerpo para fijar el complemento y mediar en la citotoxicidad dependiente de células. Por lo tanto, el isotipo de un anticuerpo puede seleccionarse basándose en si es deseable que el anticuerpo medie en la citotoxicidad.
El término "anticuerpo humano" incluye anticuerpos que poseen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. No obstante, los anticuerpos humanos presentados en la divulgación pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica del sitio in vitro o por mutación somática in vivo), por ejemplo en las CDR y en particular la CDR3. No obstante, el término "anticuerpo humano" no incluye anticuerpos en los que se hayan injertado secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, en secuencias marco humanas.
El término "anticuerpo humano recombinante" incluye todos los anticuerpos humanos que se preparan, se expresan, se crean o se aíslan por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados utilizando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped (que se describe más adelante), anticuerpos aislados de una biblioteca recombinante combinatoria de anticuerpos humanos (que se describe más adelante), anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana (véase, por ejemplo, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Dichos anticuerpos humanos recombinantes poseen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. En determinadas formas de realización, sin embargo, dichos anticuerpos humanos recombinantes se someten a mutagénesis in vitro (o, cuando se utiliza un animal transgénico para secuencias de Ig humanas, mutagénesis somática in vivo) y, por lo tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones Vh y Vl de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque derivadas de, y relacionadas con, secuencias Vh y Vl de la línea germinal humana, pueden no existir de forma natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.
Los anticuerpos humanos pueden existir en dos formas que están asociadas con la heterogeneidad de la bisagra. En
una forma, una molécula de inmunoglobulina comprende un constructo estable de cuatro cadenas de aproximadamente 150-160 kDa en el que los dímeros se mantienen unidos por un enlace disulfuro intercatenario de
cadena pesada. En una segunda forma, los dímeros no están unidos mediante enlaces disulfuro intercatenarios y se
forma una molécula de aproximadamente 75-80 kDa compuesta por una cadena ligera y pesada acopladas covalentemente (medio anticuerpo). Estas formas han sido extremadamente difíciles de separar, incluso después de purificación por afinidad.
La frecuencia de aparición de la segunda forma en varios isotipos de IgG intacta se debe, pero sin limitación, a diferencias estructurales asociadas con el isotipo de la región bisagra del anticuerpo. Una sustitución de un solo aminoácido en la región bisagra de la bisagra de IgG4 humana puede reducir significativamente la aparición de la segunda forma (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) a niveles observados típicamente utilizando una
bisagra de IgG1 humana. La divulgación abarca anticuerpos que tienen una o más mutaciones en la bisagra, la región
Ch2 o Ch3, que pueden ser deseables, por ejemplo, en producción, para mejorar el rendimiento de la forma de anticuerpo deseada.
Un "anticuerpo aislado" significa un anticuerpo que se ha identificado y separado y/o recuperado de al menos un componente de su entorno natural. Por ejemplo, un anticuerpo que se ha separado o retirado de al menos un componente de un organismo, o de un tejido o una célula en los que el anticuerpo existe o se produce de forma natural, es un "anticuerpo aislado". Un anticuerpo aislado también incluye un anticuerpo in situ dentro de una célula recombinante. Los anticuerpos aislados son anticuerpos que se han sometido a al menos una etapa de purificación o aislamiento. Según determinadas formas de realización, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente desprovisto de otro material celular y/o productos químicos.
La expresión "se une específicamente", o similar, significa que un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. Los procedimientos para determinar si un anticuerpo se une específicamente a un antígeno son bien conocidos en la
técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis de equilibrio, resonancia de plasmón superficial y similares. Por ejemplo, un anticuerpo que "se une específicamente" a IL-4R incluye anticuerpos que se unen a IL-4R o a una porción del mismo
con una Kd inferior a aproximadamente 1000 nM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 300
nM, inferior a aproximadamente 200 nM, inferior a aproximadamente 100 nM, inferior a aproximadamente 90 nM, inferior a aproximadamente 80 nM, inferior a aproximadamente 70 nM, inferior a aproximadamente 60 nM, inferior a aproximadamente 50 nM, inferior a aproximadamente 40 nM, inferior a aproximadamente 30 nM, inferi aproximadamente 20 nM, inferior a aproximadamente 10 nM, inferior a aproximadamente 5 nM, inferi aproximadamente 4 nM, inferior a aproximadamente 3 nM, inferior a aproximadamente 2 nM, inferior a aproximadamente 1 nM o inferior a aproximadamente 0,5 nM, medida en un ensayo de resonancia de plasmón superficial. Sin embargo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a IL-4R humano puede tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de IL-4R de otras especies (no humanas).
Los anticuerpos anti-IL-4R útiles para los procedimientos pueden comprender una o más sustituciones, inserciones
y/o deleciones de aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 sustituciones y/o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 inserciones y/o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 deleciones) en las regiones marco y/o CDR de los dominios variables de
cadena pesada y ligera en comparación con las correspondientes secuencias de la línea germinal de las que se derivaron los anticuerpos. Dichas mutaciones pueden determinarse fácilmente comparando las secuencias de aminoácidos divulgadas en el presente documento con las secuencias de la línea germinal disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas de secuencias de anticuerpos. La divulgación incluye procedimientos que implican el uso
de anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se derivan de cualquiera de las secuencias de aminoácidos descritas en el presente documento, en los que uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 o 10 aminoácidos) dentro de una o más regiones marco y/o una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
11 o 12 con respecto a el anticuerpo tetramérico o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con respecto a1HCVR y LCVR de un anticuerpo) regiones CDR se mutan al residuo correspondiente de la secuencia de línea germinal de la que se deriva el anticuerpo, o al o los residuos correspondientes de otra secuencia de la línea germinal humana, o a una sustitución conservadora
de aminoácidos del o de los residuos de la línea germinal correspondiente (dichos cambios de secuencia se denominan
en el presente colectivamente "mutaciones de la línea germinal"). Un experto en la técnica, partiendo de las secuencias
de la región variable de las cadenas ligera y pesada divulgadas en el presente documento, puede producir fácilmente numerosos anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno que comprenden una o más mutaciones de la línea germinal individuales o combinaciones de las mismas. En determinadas formas de realización, todos los residuos de las regiones marco y/o CDR dentro de los dominios Vh y/o Vl se vuelven a mutar a los residuos encontrados en la secuencia de la línea germinal original de la que se derivó el anticuerpo. En otras formas de realización, solo determinados residuos se mutan de nuevo a la secuencia de la línea germinal original, por ejemplo, solo los residuos mutados que se encuentran dentro de los primeros 8 aminoácidos de FR1 o dentro de los últimos 8 aminoácidos de
FR4, o solo los residuos mutados encontrados dentro de CDR1, CDR2 o CDR3. En otras formas de realización, uno
o más de los residuos del marco y/o de CDR se mutan al o los residuos correspondientes de una secuencia de una línea germinal diferente (es decir, una secuencia de línea germinal que es diferente de la secuencia de línea germinal de la que se derivó originalmente el anticuerpo). Además, los anticuerpos pueden contener cualquier combinación de dos o más mutaciones de la línea germinal dentro las regiones marco y/o CDR, por ejemplo, en los que determinados residuos individuales se mutan al residuo correspondiente de una secuencia de línea germinal concreta mientras que determinados otros residuos que difieren de las secuencias de la línea germinal original se mantienen o se mutan al residuo correspondiente de una secuencia de una línea germinal diferente. Una vez obtenidos, los anticuerpos y los fragmentos de unión a antígenos que contienen una o más mutaciones de la línea germinal pueden analizarse fácilmente para determinar una o más propiedades deseadas, tales como, especificidad de unión mejorada, afinidad de unión aumentada, propiedades biológicas antagonistas o agonistas mejoradas o potenciadas (según sea el caso), inmunogenicidad reducida, etc. El uso de anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno obtenidos de esta manera general se engloba dentro de la divulgación.
La divulgación también incluye procedimientos que implican el uso de anticuerpos anti-IL-4R que comprenden variantes de cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR y/o CDR divulgadas en el presente documento que tienen una o más sustituciones conservadoras. Por ejemplo, la divulgación incluye el uso de anticuerpos anti-IL-4R que tienen secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR y/o CDR con, por ejemplo, 10 o menos, 8 o menos, 6 o menos, 4 o menos, etc. sustituciones conservadoras de aminoácidos con respecto a cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR y/o CDR divulgadas en el presente documento.
El término "resonancia de plasmón superficial" se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones en tiempo real mediante la detección de alteraciones en las concentraciones de proteínas dentro de una matriz de biosensor, por ejemplo, utilizando el sistema BIAcore™ (Biacore Life Sciences Division of GE Healthcare, Piscataway, Nueva Jersey).
El término "KD"se refiere a la constante de equilibrio de disociación de una interacción anticuerpo-antígeno concreta.
El término ''epítope'' se refiere a un determinante antigénico que interactúa con un sitio de unión a antígeno específico en la región variable de una molécula de anticuerpo conocida como parátopo. Un solo antígeno puede tener más de un epítope. Por tanto, diferentes anticuerpos pueden unirse a diferentes zonas de un antígeno y pueden tener diferentes efectos biológicos. Los epítopes pueden ser conformacionales o lineales. Un epítope conformacional se produce mediante aminoácidos yuxtapuestos espacialmente de diferentes segmentos de la cadena polipeptídica lineal. Un epítope lineal es uno producido por residuos de aminoácidos adyacentes en una cadena polipeptídica. En determinadas circunstancias, un epítope puede incluir restos de sacáridos, grupos fosforilo o grupos sulfonilo en el antígeno.
Preparación de anticuerpos humanos
Se conocen en la técnica procedimientos para generar anticuerpos humanos en ratones transgénicos. Cualquiera de estos procedimientos conocidos puede utilizarse para producir anticuerpos humanos que se unan específicamente a IL-4R humano.
Usando la tecnología VELOCIMMUNE™ (véase, por ejemplo, el documento US 6.596.541, Regeneron Pharmaceuticals) o cualquier otro procedimiento conocido para la generación de anticuerpos monoclonales, se aíslan inicialmente anticuerpos quiméricos de alta afinidad por IL-4R que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. La tecnología VELOCIMMUNE® implica la generación de un ratón transgénico que tiene un genoma que comprende regiones variables de cadena ligera y pesada humana unidas operativamente a loci endógenos de la región constante de ratón, de una forma tal que el ratón produce un anticuerpo que comprende una región variable humana y una región constante de ratón en respuesta a estímulos antigénicos. El ADN que codifica las regiones variables de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo se aísla y se une operativamente al ADN que codifica las regiones constantes de la cadena pesada y ligera humana. Después, el ADN se expresa en una célula capaz de expresar el anticuerpo completamente humano.
Generalmente, un ratón VELOCIMMUNE® se sensibiliza con el antígeno de interés, y se recuperan células linfáticas (tales como células B) de los ratones que expresan anticuerpos. Las células linfáticas pueden fusionarse con una línea celular de mieloma para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales, y dichas líneas celulares de hibridoma se criban y se seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos para el antígeno de interés. El ADN que codifica las regiones variables de la cadena pesada y la cadena ligera puede aislarse y unirse a regiones constantes isotípicas deseables de la cadena pesada y la cadena ligera. Dicha proteína de anticuerpo puede producirse en una célula, tal como una célula CHO. Alternativamente, el ADN que codifica los anticuerpos quiméricos específicos de antígeno o los dominios variables de las cadenas ligera y pesada puede aislarse directamente a partir de linfocitos específicos de antígeno.
Inicialmente, se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. Los anticuerpos se caracterizan y se seleccionan según características deseables, que incluyen afinidad, selectividad, epítope, etc., utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Las regiones constantes de ratón se reemplazan por una región constante humana deseada para generar un anticuerpo completamente humano, por ejemplo, IgG1 o IgG4 de tipo silvestre o modificado. Si bien la región constante seleccionada puede variar según el uso específico, las características de alta afinidad de unión al antígeno y de especificidad de la diana residen en la región variable.
En general, los anticuerpos que se pueden usar en los procedimientos poseen altas afinidades, tal como se ha descrito anteriormente, cuando se miden para determinar su unión al antígeno inmovilizado en fase sólida o en fase de solución. Las regiones constantes de ratón se reemplazan por regiones constantes humanas deseadas para generar los anticuerpos completamente humanos. Si bien la región constante seleccionada puede variar según el uso específico, las características de alta afinidad de unión al antígeno y de especificidad de la diana residen en la región variable.
En una forma de realización, el anticuerpo humano o su fragmento de unión a antígeno que se une específicamente a IL-4R que se puede usar en el contexto de los procedimientos descritos comprende las tres CDR de cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) contenidas dentro de una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno puede comprender las tres CDR de cadena ligera (LCVR1, LCVR2, LCVR3) contenidas dentro de una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Los procedimientos y técnicas para identificar las CDR dentro de secuencias de aminoácidos de HCVR y LCVR son bien conocidos en la técnica y pueden usarse para identificar las CDR dentro de las secuencias de aminoácidos de HCVR y/o LCVR especificadas divulgadas en el presente documento. Las convenciones ilustrativas que se pueden utilizar para identificar los límites de las CDR incluyen, por ejemplo, la definición de Kabat, la definición de Chothia y la definición de AbM. En términos generales, la definición de Kabat se basa en la variabilidad de la secuencia, la definición de Chothia se basa en la ubicación de las regiones bucle estructurales y la definición de AbM es un compromiso entre los enfoques de Kabat y Chothia. Véase, por ejemplo, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997); y Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 9268-9272 (1989). También están disponibles bases de datos públicas para identificar secuencias de CDR dentro de un anticuerpo.
En determinadas formas de realización, el anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno comprende las seis CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 y LCDR3) de los pares de secuencias de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada y de la cadena ligera (HCVR/l Cv R) de SEQ ID NO: 1/2.
El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende seis CDR (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3) que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 3/4/5/6/7/8.
En determinadas formas de realización, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende pares de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR de SEQ ID NO: 1/2.
En una forma de realización, el anticuerpo es dupilumab, que comprende los pares de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR de SEQ ID NO: 1/2.
Composiciones farmacéuticas
La divulgación incluye procedimientos que comprenden la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente, en los que el antagonista de IL-4R está contenido en una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas se formulan con vehículos, excipientes y otros agentes adecuados que proporcionan una transferencia, una liberación, una tolerancia y similares adecuadas. Se puede encontrar una pluralidad de formulaciones apropiadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, ungüentos, gelatinas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidra, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen carbowax. Véase también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52: 238-311.
La dosis de anticuerpo administrada a un paciente puede variar dependiendo de la edad y el tamaño del paciente, los síntomas, las condiciones, la vía de administración y similares. La dosis se calcula típicamente según el peso corporal o el área superficial corporal. Dependiendo de la gravedad de la afección, se puede ajustar la frecuencia y la duración del tratamiento. Pueden determinarse empíricamente dosificaciones y programas eficaces para administrar composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos anti-IL-4R; por ejemplo, el progreso del paciente se puede controlar mediante una evaluación periódica y la dosis se puede ajustar en consecuencia. Además, se puede realizar una escalada de dosis interespecie utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
Se conocen y se pueden usar varios sistemas de administración para administrar las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, encapsulamiento en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutantes, endocitosis mediada por receptores (véase, por ejemplo, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem.
262: 4429-4432). Los procedimientos de administración incluyen, pero sin limitación, las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, intratraqueal, epidural y oral. La composición se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo mediante infusión o inyección en embolada, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se puede administrar junto con otros agentes biológicamente activos.
Una composición farmacéutica se puede administrar por vía subcutánea o intravenosa con una aguja y una jeringa convencionales. Además, con respecto a la administración subcutánea, un dispositivo de administración de tipo pluma se puede aplicar fácilmente en la administración de una composición farmacéutica. Un dispositivo de administración de tipo pluma puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de administración de tipo pluma reutilizable generalmente utiliza un cartucho reemplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez que se ha administrado toda la composición farmacéutica dispuesta dentro del cartucho y el cartucho está vacío, el cartucho vacío puede desecharse fácilmente y reemplazarse por un cartucho nuevo que contenga la composición farmacéutica. Entonces, el dispositivo de administración de tipo pluma se puede reutilizar. En un dispositivo de administración de tipo pluma desechable, no hay cartucho reemplazable. Por el contrario, el dispositivo de administración de tipo pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica que se mantiene en un depósito dentro del dispositivo. Una vez que se vacía la composición farmacéutica del depósito, se desecha todo el dispositivo.
Numerosos dispositivos de administración de tipo pluma y autoinyectores reutilizables tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), pluma DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianápolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OpTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Fráncfort, Alemania), por nombrar solo algunos. Los ejemplos de dispositivos de administración de tipo pluma desechables que tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica incluyen, pero sin limitación, la pluma SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) y KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), EPiPEn (Dey, Lp) y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), por nombrar solo algunos.
Para la administración directa a los senos nasales, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar utilizando, por ejemplo, un microcatéter (por ejemplo, un endoscopio y microcatéter), un aerosolizador, un dispensador de polvo, un nebulizador o un inhalador. Los procedimientos incluyen la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite, en una formulación en aerosol. Por ejemplo, se pueden administrar anticuerpos contra IL-4R en aerosol para tratar el asma en un paciente. Los anticuerpos en aerosol se pueden preparar tal como se describe, por ejemplo, en el documento US8178098.
En determinadas situaciones, la composición farmacéutica puede administrarse en un sistema de liberación controlada. En una forma de realización, se puede utilizar una bomba (véase Langer, anteriormente; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Ing. 14:201). En otra forma de realización, se pueden utilizar materiales poliméricos; véase, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. En otra forma de realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad de la diana de la composición, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, 1984, en Medical Applications of Controlled Release, anteriormente, vol. 2, páginas 115-138). Otros sistemas de liberación controlada se exponen en la revisión de Langer, 1990, Science 249: 1527-1533.
Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de dosificación para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por goteo, etc. Estas preparaciones inyectables pueden prepararse mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, las preparaciones inyectables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo, o su sal, descrito anteriormente en un medio acuoso estéril o un medio oleoso que se utiliza convencionalmente para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones, existen, por ejemplo, la solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que se pueden utilizar en combinación con un agente solubilizante apropiado tal como un alcohol (por ejemplo, etanol), un alcohol polihidroxílico (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [por ejemplo, polisorbato 80, HCO-50 (polioxietileno (50 mol) aducto de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleoso, se emplean, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que pueden usarse en combinación con un agente solubilizante tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección así preparada típicamente se carga en una ampolla apropiada.
Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para uso oral o parenteral descritas anteriormente se preparan en formas de dosificación en una dosis unitaria adecuada para adaptarse a una dosis de los ingredientes activos. Dichas formas de dosificación en una dosis unitaria incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc.
Se divulgan composiciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden un anticuerpo anti-IL-4R que puede usarse, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N° 2012/0097565.
Dosificación
La cantidad de antagonista de IL-4R (por ejemplo, anticuerpo anti-IL-4R) que se administra a un sujeto según los procedimientos descritos es, generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de antagonista de IL-4R que da como resultado uno o más de: (a) una reducción en la incidencia de exacerbaciones del asma; (b) una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma (tal como se definen en otra parte del presente documento); y/o (c) una mejora detectable en uno o más síntomas o indicios de una afección inflamatoria de las vías respiratorias superiores. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad de antagonista de IL-4R que inhibe, previene, disminuye o retrasa la progresión del asma en un sujeto.
En el caso de un anticuerpo anti-IL-4R, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 700 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 5,0 mg, aproximadamente 7,0 mg, aproximadamente 10 mg aproximadamente 20 mg aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg. aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg. aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg. aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg. aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 610 mg. aproximadamente 620 mg, aproximadamente 630 mg, aproximadamente 640 mg, aproximadamente 650 mg aproximadamente 660 mg, aproximadamente 670 mg, aproximadamente 680 mg, aproximadamente 690 mg o aproximadamente 700 mg del anticuerpo anti-IL-4R. En determinadas formas de realización, se administran 300 mg de un anticuerpo anti-IL-4R.
La cantidad de antagonista de IL-4R contenida en las dosis individuales puede expresarse en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal del paciente (es decir, mg/kg). Por ejemplo, el antagonista de IL-4R se puede administrar a un paciente en una dosis de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente. Por ejemplo, el antagonista de IL-4R se puede administrar a una dosis de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg o 4 mg/kg.
En algunas formas de realización, la dosis de antagonista de IL-4R puede variar según el recuento de eosinófilos. Por ejemplo, el sujeto puede tener un recuento de eosinófilos en sangre (nivel de eosinófilos en sangre alto) > 300 células/gl (HEos); un recuento de eosinófilos en sangre de 200 a 299 células/gl; o un recuento de eosinófilos en sangre < 200 células/gl (nivel de eosinófilos en sangre bajo).
En determinadas formas de realización, los procedimientos comprenden una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista de IL-4R.
En determinadas formas de realización, los procedimientos comprenden una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R.
En determinadas formas de forma de realización, el ICS y el LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R.
En determinadas formas de realización, la dosis de carga comprende 600 mg de un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada dos semanas.
En determinadas formas de realización, la dosis de carga comprende 400 mg de un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprende 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada dos semanas.
En otras formas de realización, la dosis de carga comprende 600 mg de un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada cuatro semanas.
En otras formas de realización, la dosis de carga comprende 400 mg de un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada cuatro semanas.
En otras formas de realización, la dosis de carga comprende 600 mg de un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados una vez a la semana.
En otras formas de realización, la dosis de carga comprende 400 mg de un anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados una vez a la semana.
En otras formas de realización, la dosis de carga comprende 600 mg de un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada tres semanas.
En otras formas de realización, la dosis de carga comprende 400 mg de un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada tres semanas.
En una forma de realización, el sujeto tiene de 6 a < 18 años de edad y el anticuerpo IL-4R o su fragmento de unión a antígeno se administra a 2 mg/kg o 4 mg/kg.
En otra forma de realización, el sujeto tiene de 2 a < 6 años de edad y el anticuerpo IL-4R o su fragmento de unión a antígeno se administra a 2 mg/kg o 4 mg/kg.
En otra forma de realización más, el sujeto tiene < 2 años de edad y el anticuerpo IL-4R o su fragmento de unión a antígeno se administra a 2 mg/kg o 4 mg/kg.
Terapias combinadas
Determinadas formas de realización de los procedimientos descritos comprenden la administración al sujeto de uno o más agentes terapéuticos adicionales en combinación con el antagonista de IL-4R. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "en combinación con" significa que los agentes terapéuticos adicionales se administran antes, después o al mismo tiempo que la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. En algunas formas de realización, el término "en combinación con" incluye la administración secuencial o concomitante de un antagonista de IL-4R y un segundo agente terapéutico. La divulgación incluye procedimientos para tratar el asma o una afección o complicación asociada o para reducir al menos una exacerbación que comprenden la administración de un antagonista de IL-4R en combinación con un segundo agente terapéutico para lograr una actividad aditiva o sinérgica.
Por ejemplo, cuando se administra "antes" de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, el agente terapéutico adicional se puede administrar aproximadamente 72 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 15 minutos o aproximadamente 10 minutos antes de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. Cuando se administra "después" de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, el agente terapéutico adicional se puede administrar aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 60 horas o aproximadamente 72 horas después de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. La administración "concurrente" con la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R significa que el agente terapéutico adicional se administra al sujeto en una forma de dosificación separada en menos de 5 minutos (antes, después o al mismo tiempo) de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, o se administra al sujeto como una única formulación de dosificación combinada que comprende tanto el agente terapéutico adicional como el antagonista de IL-4R.
El agente terapéutico adicional puede ser, por ejemplo, otro antagonista de IL-4R, un antagonista de IL-1 (incluido, por ejemplo, un antagonista de IL-1 tal como se establece en la patente de Estados Unidos N° 6.927.044), un antagonista de IL-6, un antagonista de IL-6R (incluido, por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-6R tal como se establece en la patente de Estados Unidos N° 7.582.298), un antagonista de TNF, un antagonista de IL-8, un antagonista de IL-9, un antagonista de IL-17, un antagonista de IL-5, un antagonista de IgE, un antagonista de CD48, un inhibidor de leucotrienos, un agente antifúngico, un AINE, un agonista beta2 de acción prolongada (por ejemplo, salmeterol o formoterol), un corticosteroide inhalado (por ejemplo, fluticasona o budesonida), un corticosteroide sistémico (por ejemplo, de uso oral o intravenoso), metilxantina, nedocromilo sódico, cromoglicato sódico o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en determinadas formas de realización, la composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R se administra en combinación con una combinación que comprende un agonista beta2 de acción prolongada y un corticosteroide inhalado (por ejemplo, fluticasona salmeterol [por ejemplo, Advair® (GlaxoSmithKline)]; o budesonida formoterol [por ejemplo, SYMBICORT® (Astra Zeneca)]).
Regímenes de administración
Según determinadas formas de realización, se pueden administrar múltiples dosis de un antagonista de IL-4R a un sujeto a lo largo de un curso de tiempo definido. Dichos procedimientos comprenden la administración secuencial a un sujeto de múltiples dosis de un antagonista de IL-4R. Tal como se utiliza en el presente documento, "administración secuencial" significa que cada dosis de antagonista de IL-4R se administra al sujeto en un punto temporal diferente, por ejemplo, en diferentes días separados por un intervalo predeterminado (por ejemplo, horas, días, semanas o meses). La divulgación incluye procedimientos que comprenden la administración secuencial al paciente de una única dosis inicial de un antagonista de IL-4R, seguida de una o más dosis secundarias del antagonista de IL-4R, y opcionalmente seguidas de una o más dosis terciarias del antagonista de IL-4R.
La divulgación incluye procedimientos que comprenden la administración a un sujeto de una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R a una frecuencia de dosificación de aproximadamente cuatro veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas (quincenalmente), una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas (mensualmente), una vez cada cinco semanas, una vez cada seis semanas, una vez cada ocho semanas, una vez cada doce semanas, o con menos frecuencia siempre que se logre una respuesta terapéutica. En determinadas formas de realización que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación de una vez a la semana de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg. En otras formas de realización que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación de una vez cada dos semanas (dosificación quincenal) de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg. En otras formas de realización que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación de una vez cada tres semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg. En otras formas de realización que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación de una vez cada cuatro semanas (dosificación mensual) de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg. En otras formas de realización que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación de una vez cada cinco semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg. En otras formas de realización que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación de una vez cada seis semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg. En otras formas de realización que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación de una vez cada ocho semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg. En otras formas de realización que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación de una vez cada doce semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg. En una forma de realización, la vía de administración es subcutánea.
El término "semana" o "semanas" se refiere a un periodo de (n x 7 días) ± 2 días, por ejemplo (n x 7 días) ± 1 día, o (n x 7 días), en el que "n" designa el número de semanas, por ejemplo 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 o más.
Los términos "dosis inicial", "dosis secundarias" y "dosis terciarias" se refieren a la secuencia temporal de administración del antagonista de IL-4R. Por tanto, la "dosis inicial" es la dosis que se administra al comienzo del régimen de tratamiento (también denominada "dosis al inicio del tratamiento"); las "dosis secundarias" son las dosis que se administran después de la dosis inicial; y las "dosis terciarias" son las dosis que se administran después de las dosis secundarias. Las dosis inicial, secundarias y terciarias pueden contener todas la misma cantidad de antagonista de IL-4R, pero generalmente pueden diferir entre sí en términos de frecuencia de administración. En determinadas formas de realización, sin embargo, la cantidad de antagonista de IL-4R contenida en las dosis inicial, secundarias y/o terciarias varía entre las mismas (ajustándose, por ejemplo, al alza o a la baja según sea apropiado) durante el curso del tratamiento. En determinadas formas de forma de realización, dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4 o 5) dosis se administran al comienzo del régimen de tratamiento como "dosis de carga" seguidas de dosis posteriores que se administran con menos frecuencia (por ejemplo, "dosis de mantenimiento"). En una forma de realización, la dosis de mantenimiento puede ser inferior a la dosis de carga. Por ejemplo, se pueden administrar una o más dosis de carga de 600 mg de antagonista de IL-4R seguidas de dosis de mantenimiento de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg.
En determinadas formas de realización, la dosis de carga es de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg del antagonista de IL-4R. En una forma de realización, la dosis de carga es de 400 mg del antagonista de IL-4R. En otra forma de realización, la dosis de carga es de 600 mg del antagonista de IL-4R.
En determinadas formas de realización, la dosis de mantenimiento es de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R. En una forma de realización, la dosis de mantenimiento es de 200 mg del antagonista de IL-4R. En otra forma de realización, la dosis de mantenimiento es de 300 mg del antagonista de IL-4R.
En determinadas formas de realización, la dosis de carga es dos veces la dosis de mantenimiento.
En algunas formas de realización, la dosis de carga comprende 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada dos semanas.
En algunas formas de realización, la dosis de carga comprende 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada dos semanas.
En algunas formas de realización, la dosis de carga comprende 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada cuatro semanas.
En algunas formas de realización, la dosis de carga comprende 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada cuatro semanas.
En una forma de realización ilustrativa, cada dosis secundaria y/o terciaria se administra de 1 a 14 (por ejemplo, 1, 11/2, 2, 21/2, 3, 31/2, 4, 41/2, 5, 51/2, 6, 61/2, 7, 71/2, 8, 81/2, 9, 91/2, 10, 101/2, 11, 111/2, 12, 121/2, 13, 131/2, 14, 141/2 o más) semanas después de la dosis inmediatamente anterior. La expresión "la dosis inmediatamente anterior" significa, en una secuencia de administraciones múltiples, la dosis de antagonista de IL-4R que se administra a un paciente antes de la administración de la siguiente dosis en la secuencia sin dosis intermedias.
Los procedimientos pueden incluir la administración a un paciente de cualquier número de dosis secundarias y/o terciarias de un antagonista de IL-4R. Por ejemplo, en determinadas formas de realización, solo se administra al paciente una única dosis secundaria. En otras formas de realización, se administran al paciente dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis secundarias. Asimismo, en determinadas formas de realización, solo se administra al paciente una única dosis terciaria. En otras formas de realización se administran al paciente dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis terciarias.
En formas de realización que implican múltiples dosis secundarias, cada dosis secundaria puede administrarse con la misma frecuencia que las otras dosis secundarias. Por ejemplo, cada dosis secundaria puede administrarse al paciente de 1 a 2 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. Del mismo modo, en formas de realización que implican múltiples dosis terciarias, cada dosis terciaria puede administrarse con la misma frecuencia que las otras dosis terciarias. Por ejemplo, cada dosis terciaria se puede administrar al paciente de 2 a 4 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. Alternativamente, la frecuencia con la que se administran las dosis secundarias y/o terciarias a un paciente puede variar durante el curso del régimen de tratamiento. La frecuencia de administración también puede ajustarse durante el curso del tratamiento por un médico dependiendo de las necesidades del paciente individual después del examen clínico.
La divulgación incluye procedimientos que comprenden la administración secuencial de un antagonista de IL-4R y un segundo agente terapéutico a un paciente para tratar el asma o una afección asociada. En algunas formas de realización, los procedimientos comprenden la administración de una o más dosis de un antagonista de IL-4R seguidas de una o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, se pueden administrar una o más dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, después de lo cual se pueden administrar una o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un corticosteroide inhalado o un agonista beta2 o cualquier otro agente terapéutico, tal como se describe en otra parte del presente documento) para tratar, aliviar, reducir o mejorar uno o más síntomas del asma. En algunas formas de realización, el antagonista de IL-4R se administra en una o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dando como resultado una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma seguido de la administración de un segundo agente terapéutico para prevenir la recurrencia de al menos un síntoma del asma. Algunas formas de realización alternativas se refieren a la administración concomitante de un antagonista de IL-4R y un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, se administran una o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un antagonista de IL-4R y se administra un segundo agente terapéutico en una dosifición separada a una frecuencia similar o diferente con respecto al antagonista de IL-4R. En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico se administra antes, después o al mismo tiempo que el antagonista de IL-4R.
En determinadas formas de realización, el antagonista de IL-4R se administra cada dos semanas durante 12 semanas, 14 semanas, 16 semanas, 18 semanas, 20 semanas, 22 semanas, 24 semanas, 26 semanas, 28 semanas, 30 semanas, 32 semanas, 34 semanas, 36 semanas, 38 semanas, 40 semanas, 42 semanas, 44 semanas, 46 semanas, 48 semanas o más. En otras formas de realización, el antagonista de IL-4R se administra cada cuatro semanas durante 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 28 semanas, 32 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 44 semanas, 48 semanas o más. En formas de realización específicas, el antagonista de IL-4R se administra durante al menos 24 semanas.
Poblaciones de tratamiento
Los procedimientos descritos incluyen la administración a un sujeto que lo necesite de una composición terapéutica que comprende un antagonista de IL-4R. La expresión "un sujeto que lo necesite" significa un ser humano o un animal no humano que muestra uno o más síntomas o indicios de asma (por ejemplo, asma incontrolada de moderada a grave), o al que se ha diagnosticado asma. Por ejemplo, "un sujeto que lo necesite" puede incluir, por ejemplo, sujetos que, antes del tratamiento, muestran (o han mostrando) uno o más parámetros asociados con el asma, tales como, por ejemplo, FEV1 deteriorado (por ejemplo, menos de 2,0 l), AM PEF deteriorado (por ejemplo, menos de 400 l/min), PM PEF deteriorado (por ejemplo, menos de 400 l/min), una puntuación de ACQ5 de al menos 2,5, al menos 1 despertar nocturno por noche y/o una puntuación SNOT-22 de al menos 20. En varias formas de realización, los procedimientos pueden utilizarse para tratar asma leve, de moderada a grave y grave en pacientes que lo necesiten.
En una forma de realización relacionada, un "sujeto que lo necesite" puede ser un sujeto al que, antes de recibir un antagonista de IL-4R, se le ha prescrito, o está tomando actualmente, una combinación de ICS/LABA. Los ejemplos de ICS incluyen furoato de mometasona, budesonida y propionato de fluticasona. Los ejemplos de LABA incluyen formoterol y salmeterol. Los ejemplos de terapias con ICS/LABA incluyen la terapia combinada de fluticasona/salmeterol y la terapia combinada de budesonida/formoterol. Por ejemplo, la divulgación incluye procedimientos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a un paciente que ha estado tomando un curso regular de ICS/LABA durante dos o más semanas inmediatamente antes de la administración del antagonista de IL-4R (dichos tratamientos previos se denominan en el presente documento "tratamientos de base"). La divulgación incluye procedimientos terapéuticos en los que se continúan los tratamientos de base en combinación con la administración del antagonista de IL-4R. En otras formas de realización más, la cantidad del componente ICS, del componente LABA, o de ambos, se reduce gradualmente antes o después del inicio de la administración del antagonista de IL-4R. En algunas formas de realización, la divulgación incluye procedimientos para tratar a pacientes con asma persistente durante al menos > 12 meses. En una forma de realización, un paciente con asma persistente puede ser resistente al tratamiento con un agente terapéutico, tal como un corticosteroide, y se le puede administrar un antagonista de IL-4R según los presentes procedimientos.
En algunas formas de realización, un "sujeto que lo necesite" puede ser un sujeto con niveles elevados de un biomarcador asociado con el asma. Ejemplos de biomarcadores asociados con el asma incluyen, pero sin limitación, IgE, quimiocina regulada y activada del timo (TARC), eotaxina-3, CEA, YKL-40 y periostina. En algunas formas de realización, un "sujeto que lo necesite" puede ser un sujeto con un nivel de eosinófilos en sangre > 300 células/gl, 200­ 299 células/gl o < 200 células/gl. En una forma de realización, un "sujeto que lo necesite" puede ser un sujeto con un nivel elevado de inflamación bronquial o de las vías respiratorias, medido por la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO).
En algunas formas de realización, un "sujeto que lo necesite" se selecciona del grupo que consiste en: un sujeto de 18 años de edad o mayor, un sujeto de 12 a 17 años de edad (de 12 a < 18 años de edad), un sujeto de 6 años de edad a 11 años de edad (de 6 a < 12 años de edad), y un sujeto de 2 a 5 años de edad (de 2 a < 6 años de edad). En algunas formas de realización, un "sujeto que lo necesite" se selecciona del grupo que consiste en: un adulto, un adolescente y un niño. En algunas formas de realización, un "sujeto que lo necesite" se selecciona del grupo que consiste en: un adulto de 18 años de edad o mayor, un adolescente de 12 a 17 años de edad (de 12 a < 18 años de edad), un niño de 6 años a 11 años de edad (6 a < 12 años de edad), y un niño de 2 a 5 años de edad (2 a < 6 años de edad). El sujeto puede tener menos de 2 años de edad, por ejemplo, 12 a 23 meses de edad, o 6 a 11 meses de edad.
Un nivel normal de IgE en sujetos sanos es inferior a aproximadamente 100 kU/l (por ejemplo, medido usando el ensayo IMMUNOCAP® [Phadia, Inc. Portage, MI]). Por lo tanto, la divulgación incluye procedimientos que comprenden seleccionar un sujeto que muestra un nivel elevado de IgE en suero, que es un nivel de IgE en suero superior a aproximadamente 100 kU/l, superior a aproximadamente 150 kU/l, superior a aproximadamente 500 kU/l, superior a aproximadamente 1000 kU/l, superior a aproximadamente 1500 kU/l, superior a aproximadamente 2000 kU/l, superior a aproximadamente 2500 kU/l, superior a aproximadamente 3000 kU/l, superior a aproximadamente 3500 kU/l, superior a aproximadamente 4000 kU/l, superior a aproximadamente 4500 kU/l, o superior a aproximadamente 5000 kU/l, y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-4R.
Los niveles de TARC en sujetos sanos se encuentran en el intervalo de 106 ng/l a 431 ng/l, con una media de aproximadamente 239 ng/l. (Un sistema de ensayo ilustrativo para medir el nivel de TARC es el kit de ELISA cuantitativo para TARC ofrecido con el número de cat. DDN00 por R&D Systems, Minneapolis, MN). Por lo tanto, la divulgación incluye procedimientos que comprenden seleccionar un sujeto que muestra un nivel de TARC elevado, que es un nivel de TARC en suero superior a aproximadamente 431 ng/l, superior a aproximadamente 500 ng/l, superior a aproximadamente 1000 ng/l, superior a aproximadamente 1500 ng/l, superior a aproximadamente 2000 ng/l, superior a aproximadamente 2500 ng/l, superior a aproximadamente 3000 ng/l, superior a aproximadamente 3500 ng/l, superior a aproximadamente 4000 ng/l, superior a aproximadamente 4500 ng/l o superior a aproximadamente 5000 ng/l, y administrar al sujeto un fármaco composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-4R.
La eotaxina-3 pertenece a un grupo de quimiocinas liberadas por las células epiteliales de las vías respiratorias que está regulado al alza por las citocinas Tli2 IL-4 e IL-13 (Lilly et al. 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786-790). La divulgación incluye procedimientos que comprenden la administración de un antagonista de IL-4R para tratar pacientes con niveles elevados de eotaxina-3, tales como superiores a aproximadamente 100 pg/ml, superiores a aproximadamente 150 pg/ml, superiores a aproximadamente 200 pg/ml, superiores a aproximadamente 300 pg/ml, o superiores a aproximadamente 350 pg/ml. Los niveles séricos de eotaxina-3 pueden medirse, por ejemplo, mediante ELISA.
La periostina es una proteína de la matriz extracelular involucrada en los procesos inflamatorios mediados por Th2. Se ha encontrado que los niveles de periostina están regulados al alza en pacientes con asma (Jia et al., 2012 J Allergy Clin Immunol. 130: 647-654.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. Epub 1 de agosto de 2012). La divulgación incluye procedimientos que comprenden la administración de un antagonista de IL-4R para tratar pacientes con niveles elevados de periostina.
La fracción de NO exhalado (FeNO) es un biomarcador de inflamación bronquial o de las vías respiratorias. El FeNO es producido por las células epiteliales de las vías respiratorias en respuesta a citocinas inflamatorias que incluyen IL-4 e IL-13 (Alwing et al. 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370). Los niveles de FeNO en adultos sanos oscilan entre 2 y 30 partes por mil millones (ppb). Un ensayo ilustrativo para medir FeNO es el uso de un aparato NIOX de Aerocrine AB, Solna, Suecia. La evaluación puede realizarse antes de la espirometría y después de un ayuno de al menos una hora. La divulgación incluye procedimientos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a pacientes con niveles elevados de NO exhalado (FeNO), tales como superiores a aproximadamente 30 ppb, superiores a aproximadamente 31 ppb, superiores a aproximadamente 32 ppb, superiores a aproximadamente 33 ppb, superiores a aproximadamente 34 ppb o superiores a aproximadamente 35 ppb.
El antígeno carcinoembriogénico (CEA) (también conocido como molécula de adhesión celular CEA 5 [CEACAM5]) es un marcador tumoral que se correlaciona con enfermedades no neoplásicas del pulmón (Marechal et al. 1988, Anticancer Res. 8: 677-680). Los niveles de CEA en suero pueden medirse mediante ELISA. La divulgación incluye procedimientos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a pacientes con niveles elevados de CEA, tales como superiores a aproximadamente 1,0 ng/ml, superiores a aproximadamente 1,5 ng/ml, superiores a aproximadamente 2,0 ng/ml, superiores a aproximadamente 2,5 ng/ml, superiores a aproximadamente 3,0 ng/ml, superiores a aproximadamente 4,0 ng/ml o superiores a aproximadamente 5,0 ng/ml.
La YKL-40 [denominada así por sus aminoácidos N-terminales tirosina (Y), lisina (K) y leucina (L) y su masa molecular de 40 kD] es una proteína similar a la quitinasa que se encuentra regulada al alza y se correlaciona con exacerbación del asma, IgE y eosinófilos (Tang et al., 2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760). Los niveles de YKL-40 en suero se miden mediante, por ejemplo, ELISA. La divulgación incluye procedimientos que comprenden la administración de un antagonista de IL-4R a pacientes con niveles elevados de YKL-40, tales como superiores a aproximadamente 40 ng/ml, superiores a aproximadamente 50 ng/ml, superiores a aproximadamente 100 ng/ml, superiores a aproximadamente 150 ng/ml, superiores a aproximadamente 200 ng/ml o superiores a aproximadamente 250 ng/ml.
La periostina es una proteína matricelular secretada asociada con la fibrosis, y su expresión está regulada al alza por IL-4 e IL-13 recombinantes en células epiteliales bronquiales cultivadas y fibroblastos bronquiales (Jia et al. (2012) J. Allergy Clin. Immunol.130:647). En pacientes humanos asmáticos, los niveles de expresión de periostina se correlacionan con el espesor de la membrana basal reticular, un indicador de fibrosis subepitelial. id. La divulgación incluye procedimientos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a pacientes con niveles elevados de periostina.
Los eosinófilos y neutrófilos de esputo inducido son marcadores directos bien establecidos de inflamación de las vías respiratorias (Djukanovic et al. 2002, Eur. Respire. J. 37: 1S-2S). El esputo se induce con la inhalación de solución salina hipertónica y se procesa para el recuento de células según procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, las directrices de la Sociedad respiratoria europea.
En algunas formas de realización, los sujetos se estratifican en los siguientes grupos: un recuento de eosinófilos en sangre (nivel alto de eosinófilos en sangre) > 300 células/pl (HEos), un recuento de eosinófilos en sangre de 200 a 299 células/pl (nivel moderado de eosinófilos en sangre), o un recuento de eosinófilos en sangre < 200 células/pl (nivel bajo de eosinófilos en sangre), y se les administra un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo a una dosis o régimen de dosificación basado en el nivel de eosinófilos.
Procedimientos de evaluación de parámetros farmacodinámicos asociados con el asma
La divulgación también incluye procedimientos para evaluar uno o más parámetros farmacodinámicos asociados con el asma, en un sujeto que lo necesite, provocados por la administración de una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R. Una reducción en la incidencia de una exacerbación del asma (tal como se ha descrito anteriormente) o una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma (tal como se ha descrito anteriormente) puede correlacionarse con una mejora en uno o más parámetros farmacodinámicos asociados con el asma; sin embargo, esta correlación no se observa necesariamente en todos los casos.
Los ejemplos de "parámetros farmacodinámicos asociados con el asma" incluyen, por ejemplo, los siguientes: (a) niveles de expresión de biomarcadores; (b) análisis de ARN y proteínas en suero; (c) niveles de neutrófilos y eosinófilos en esputo inducido; (d) óxido nítrico exhalado (FeNO); y (e) recuento de eosinófilos en sangre. Una "mejora en un parámetro farmacodinámico asociado con el asma" significa, por ejemplo, una disminución desde el valor inicial de uno o más biomarcadores, tales como TARC, eotaxina-3 o IgE, una disminución en recuentos de eosinófilos o neutrófilos en el esputo, FeNO, periostina o eosinófilos en sangre. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "valor inicial", con respecto a un parámetro farmacodinámico asociado con el asma, significa el valor numérico del parámetro farmacodinámico asociado con el asma para un paciente antes o en el momento de la administración de una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Para evaluar un parámetro farmacodinámico asociado con el asma, el parámetro se cuantifica al inicio del tratamiento y en un punto temporal después de la administración de la composición farmacéutica. Por ejemplo, un parámetro farmacodinámico asociado con el asma puede medirse el día 1, día 2, día 3, día 4, día 5, día 6, día 7, día 8, día 9, día 10, día 11, día 12, día 14, o en la semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24 o más, después del tratamiento inicial con la composición farmacéutica. La diferencia entre el valor del parámetro en un punto temporal determinado después del inicio del tratamiento y el valor del parámetro al inicio del tratamiento se utiliza para establecer si ha habido un cambio, tal como una "mejora", en el parámetro farmacodinámico asociado con el asma (por ejemplo, un aumento o una disminución, según sea el caso, dependiendo del parámetro específico que se esté midiendo).
En determinadas formas de realización, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente provoca un cambio, tal como una disminución o un aumento, en la expresión de un biomarcador concreto. Los biomarcadores asociados con el asma incluyen, pero sin limitación, los siguientes: (a) IgE total; (b) quimiocina regulada y activada del timo (TARC); (c) YKL-40; (d) antígeno carcinoembrionario en suero; (e) eotaxina-3 en plasma; y (f) periostina en suero. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente con asma puede provocar una o más de una disminución en los niveles de TARC o eotaxina-3, o una disminución en los niveles de IgE total en suero. La disminución puede detectarse en la semana 1, semana 2, semana 3, semana 4, semana 5 o posteriormente después de la administración del antagonista de IL-4R. La expresión de biomarcadores puede analizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los niveles de proteínas se pueden medir mediante ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). Los niveles de ARN se pueden medir, por ejemplo, mediante transcripción inversa acoplada a la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR).
La expresión de biomarcadores, tal como se ha expuesto anteriormente, puede analizarse mediante la detección de proteína o ARN en suero. Las muestras de suero también se pueden usar para controlar biomarcadores de proteína o ARN adicionales relacionados con la respuesta al tratamiento con un antagonista de IL-4R, señalización de IL-4/IL-13, asma, atopía o enfermedades eosinofílicas (por ejemplo, mediante la medición de IL-4Ra soluble, IL-4, IL-13, periostina). En algunas formas de realización, las muestras de ARN se utilizan para determinar los niveles de ARN (análisis no genético), por ejemplo, los niveles de ARN de biomarcadores; y en otras formas de realización, las muestras de ARN se utilizan para la secuenciación del transcriptoma (por ejemplo, análisis genético).
Formulaciones
En algunas formas de realización, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se formula en una composición que comprende: i) aproximadamente 150 mg/ml de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) histidina aproximadamente 20 mM, iii) acetato aproximadamente 12,5 mM, iv) sacarosa a aproximadamente el 5% (p/v), v) clorhidrato de arginina aproximadamente 25 mM, vi) polisorbato 80 a aproximadamente el 0,2% (p/v), en el que el pH de la formulación es de aproximadamente 5,9, y en el que la viscosidad de la formulación es de aproximadamente 8,5 cPoise.
En formas de realización alternativas, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se formula en una composición que comprende: i) aproximadamente 175 mg/ml de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) histidina aproximadamente 20 mM, iii ) acetato aproximadamente 12,5 mM, iv) sacarosa a aproximadamente el 5% (p/v), v) clorhidrato de arginina aproximadamente 50 mM, vi) polisorbato 80 a aproximadamente el 0,2% (p/v), en el que el pH de la formulación es de aproximadamente 5,9, y en el que la viscosidad de la formulación es de aproximadamente 8,5 cPoise.
En formas de realización específicas, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
Además, según la presente divulgación, se pueden emplear técnicas convencionales de biología molecular, microbiología y ADN recombinante que se encuentran dentro de los conocimientos de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la literatura. Véase, por ejemplo, Green & Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I y II (D.N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization [B.D. Hames & S.J. Higgins eds. (1985)]; Transcription And Translation [B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984)]; Animal Cell Culture [R.I. Freshney, ed. (1986)]; Immobilized Cells And Enzymes [IRL Press, (1986)]; B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); F.M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994).
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y una descripción completas de cómo producir y usar los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a las cifras utilizadas (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio, la temperatura se presenta en grados centígrados y la presión es igual o cercana a la atmosférica.
El antagonista de IL-4R ilustrativo utilizado en los ejemplos siguientes es el anticuerpo anti-IL-4R humano denominado dupilumab (también denominado en el presente documento "mAb1").
Ejemplo 1. Farmacocinética de mAb1 en pacientes con asma
Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes con asma. Se administraron 300 mg de mAb1 a cada paciente cada semana durante 12 semanas. Se midieron varios parámetros farmacocinéticos, incluidos Cmax, AUC, túltimo, Cúltimo, y t 1/2, cuyos resultados se muestran en la tabla 1 siguiente.
Tabla 1
Figure imgf000028_0001
El t 1/2 medio de 458 horas (19,1 días) es coherente con la semivida de las moléculas de IgG, lo que respalda además que a las concentraciones observadas durante el estudio, el aclaramiento mediado por diana no fue la ruta de eliminación dominante de mAb1.
En la figura 1 se muestra un gráfico de la concentración funcional media en suero de mAb1 a lo largo del tiempo. Tal como se muestra en figura 1, después de 12 dosis semanales de mAb1 a dosis de 300 mg/semana a pacientes con asma, las concentraciones Ctrough parecían haber alcanzado una meseta entre la semana 10 y la semana 12. La acumulación evaluada por Ctrough tras la 12a dosis en comparación con después de la primera dosis fue de 5,88 a la dosis de 300 mg una vez a la semana. En la mayor parte de los pacientes, todavía había niveles detectables de mAb1 en suero en el último punto temporal de la muestra PK (de 7 a 9 semanas después de la última administración del fármaco). Los resultados de este estudio sugieren beneficios que pueden derivarse de una dosis de carga.
Se midieron las concentraciones en suero de mAb1 durante regímenes de dosificación de 300 mg una vez a la semana en pacientes con dermatitis atópica o asma. Tal como se muestra en la figura 2, la exposición sistémica a mAb1 fue similar en pacientes con dermatitis atópica y con asma durante las primeras 4 semanas de dosificación semanal de 300 mg.
Ejemplo 2. Estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo y con variación de dosis para evaluar el anticuerpo anti-IL-4R Dupilumab en pacientes con asma de moderada a grave no controlada
A. Objetivos del estudio y descripción general
Se realizó un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo y con variación de dosis para evaluar mAb1 (dupilumab) en pacientes con asma no controlada de moderada a grave. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia de diferentes dosis y regímenes de mAb1 en pacientes con asma no controlada de moderada a grave. Los objetivos secundarios del estudio fueron evaluar diferentes dosis y regímenes de mAb1 en pacientes con asma de moderada a grave, no controlada, con respecto a: la seguridad y la tolerabilidad, la exposición sistémica a mAb1 y anticuerpos antifármacos, y resultados notificados por el paciente (PRO); evaluar los biomarcadores al inicio del estudio para determinar su valor potencial para predecir la respuesta al tratamiento; evaluar los biomarcadores durante el tratamiento para determinar su valor potencial para asociarse con la respuesta al tratamiento; y evaluar los perfiles genéticos para determinar su valor potencial para predecir la respuesta al tratamiento.
B. Diseño del estudio
Este estudio es un estudio de grupos paralelos multinacional, multicéntrico, aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo, con variación de dosis, que compara diferentes dosis y regímenes de mAb1 administrados por vía subcutánea (SC) durante 24 semanas en pacientes con asma de moderada a grave no controlada. Se aleatorizaron aproximadamente 770 pacientes en 5 grupos de tratamiento de 150 pacientes por grupo.
El ensayo clínico consistió en tres periodos, utilizando un enfoque de terapia complementaria a la terapia combinada de corticosteroides inhalados/agonistas beta de acción prolongada (ICS/LABA): un Periodo de selección (14 a 21 días) para determinar si los pacientes cumplían los criterios de inclusión y para establecer el nivel de control del asma antes del Periodo de tratamiento aleatorizado; un Periodo de tratamiento aleatorizado (24 semanas); y un Periodo de postratamiento (16 semanas) para supervisar a los pacientes después del tratamiento.
C. Selección de pacientes
Fueron elegibles pacientes de 18 a 65 años de edad con un diagnóstico médico de asma de moderada a grave no controlada durante > 12 meses, según las Directrices de 2009 de la Iniciativa Global para el Asma (GINA), y los siguientes criterios para su inclusión en el estudio: (1) Tratamiento existente con dosis moderadas o altas de ICS/LABA (2 propionato de fluticasona, 250 pg, dos veces al día o dosis diaria de ICS equipotente) con una dosis estable de ICS/LABA durante > 1 mes antes de la Visita 1; (2) FEV1 del 40 al 80% del predicho como normal en la Visita 1 y en la Visita 2 antes de la primera dosis del producto en investigación; (3) Puntuación ACQ-5 > 1,5 en la Visita 1 y la Visita 2; (4) Reversibilidad de al menos el 12% y 200 ml en el VEF1 después de 200 pg a 400 pg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol en la Visita 1; y (5) Ha experimentado, dentro de un periodo de un año antes de la Visita 1, cualquiera de los eventos siguientes: tratamiento con > 1 curso corto de esteroides sistémicos (de uso oral o parenteral) por empeoramiento del asma, u hospitalización o una visita de atención médica de emergencia/urgente por empeoramiento del asma.
Los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión anteriores se seleccionaron mediante los criterios de exclusión siguientes: (1) Pacientes < 18 años; (2) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otras enfermedades pulmonares (por ejemplo, enfisema, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de Churg-Strauss, aspergilosis broncopulmonar alérgica) que alteran los ensayos de función pulmonar; (3) Radiografía de tórax dentro de un periodo de 12 meses posteriores a la visita de selección o en la visita de selección con hallazgos clínicamente significativos de enfermedades pulmonares distintas del asma; (4) Actualmente fumador o dejó de fumar dentro de un periodo de 6 meses anteriores a la Visita 1; (5) Antiguo fumador con un historial de tabaquismo > 10 paquetes-año; (6) Enfermedad concomitante que podría interferir con la evaluación de IMP (mAb1); (7) Incumplimiento conocido o sospechado, alcoholismo o drogadicción; (8) Incapacidad para seguir los procedimientos del estudio (por ejemplo, debido a problemas de lenguaje o trastornos psicológicos); (9) Inversión del patrón de sueño (por ejemplo, trabajadores del turno de noche); (10) Pacientes que requieren bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos (bloqueadores beta) por cualquier motivo; (11) Terapia con antiinmunoglobulina E (IgE) (omalizumab) dentro de un periodo de 130 días anteriores a la Visita 1; terapia biológica dentro de un periodo de 6 meses de la Visita 1; (12) Inicio de inmunoterapia con alérgenos dentro de un periodo de 3 meses anteriores a la Visita 1 o un plan para comenzar la terapia o cambiar la dosis durante el Periodo de selección o el Periodo de tratamiento aleatorizado; (13) Exposición a otro anticuerpo en investigación dentro de un periodo de tiempo anterior a la Visita 1 que sea inferior a 5 semividas del anticuerpo (si se conoce). En caso de que no se conozca la semivida, el intervalo mínimo desde la exposición al anticuerpo de investigación anterior es de 6 meses. El intervalo mínimo desde la exposición a cualquier otro medicamento del estudio de investigación (que no sea un anticuerpo) es de 30 días antes de la Visita 1; (14) Pacientes que reciben medicamentos que están prohibidos como medicamentos concomitantes; (15) Inscripción previa en el estudio actual u otro estudio de mAb1; (16) El paciente es el investigador o cualquier subinvestigador, ayudante de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio, otro personal o familiar del mismo directamente involucrado en la forma de realización del protocolo; (17) Incumplimiento del uso de la terapia de base obligatoria, producto combinado de ICS/LABA durante el periodo de selección, definido como: < 80% del número total de inhalaciones de "dosis estable" prescritas tomadas durante el periodo de selección. El cumplimiento se verifica según el uso de ICS/LABA registrado en el diario electrónico del paciente durante el periodo de selección; (18) Enfermedades graves concomitantes o enfermedades para las cuales el uso de ICS (por ejemplo, tuberculosis pulmonar activa e inactiva) o LABA (por ejemplo, diagnóstico de antecedentes de enfermedad cardiovascular importante, diabetes mellitus insulinodependiente, hipertensión no controlada, hipertiroidismo, tirotoxicosis, feocromocitoma, hipopotasemia, intervalo QTc prolongado (varones > 450 ms, mujeres > 470 ms) o taquiarritmia) está contraindicado; (19) Tratamiento con fármacos asociados con una prolongación del intervalo QTc clínicamente significativa/taquicardia ventricular Torsades de Pointes; (20) Mujeres en edad fértil (mujeres premenopáusicas biológicamente capaces de quedarse embarazadas) que: no tengan una prueba de p-hCG en suero negativa confirmada en la Visita 1, o que no estén protegidas por una de las siguientes formas aceptables de anticoncepción eficaz durante el estudio: uso establecido de anticonceptivos hormonales de uso oral, inyectados o implantados; dispositivo intrauterino (DIU) con cobre o sistema intrauterino (SIU) con progestágeno; anticonceptivo de barrera (condón, diafragma o capuchón cervical) usado con espermicida (espuma, gel, película, crema o supositorio); esterilización femenina (por ejemplo, oclusión de trompas, histerectomía o salpingectomía bilateral); esterilización masculina con documentación posterior a la vasectomía de ausencia de espermatozoides en la eyaculación; para las pacientes femeninas del estudio, la pareja masculina vasectomizada deberá ser la única pareja de esa paciente; abstinencia verdadera; la abstinencia periódica (por ejemplo, procedimientos de calendario, de ovulación, sintotérmicos, posovulación) no es un procedimiento anticonceptivo aceptable; o las mujeres menopáusicas (definidas como al menos 12 meses consecutivos sin menstruación) no están obligadas a utilizar anticonceptivos adicionales; (21) Infección parasitaria activa diagnosticada; sospecha o alto riesgo de infección parasitaria, a menos que las evaluaciones clínicas y (si fuera necesario) de laboratorio hayan descartado una infección activa antes de la aleatorización; (22) Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba de detección del VIH positiva (anticuerpos anti-VIH-1 y VIH-2) en la Visita 1; (23) Conocimiento o sospecha de antecedentes de inmunosupresión, incluidos antecedentes de infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, tuberculosis, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, neumocistosis, aspergilosis), a pesar de la resolución de la infección; o infecciones inusualmente frecuentes, recurrentes o prolongadas, según el criterio del investigador; (24) Evidencia de infección aguda o crónica que requiera tratamiento con antibacterianos, antivirales, antifúngicos, antiparasitarios o antiprotozoarios dentro de un periodo de 4 semanas anteriores a la Visita 1; infecciones víricas significativas dentro de un periodo de 4 semanas anteriores a la Visita 1 que pueden no haber recibido tratamiento antiviral (por ejemplo, gripe que solo recibe tratamiento sintomático); (25) Vacunaciones vivas atenuadas dentro de un periodo de 12 semanas anteriores a la Visita 1 o vacunaciones vivas atenuadas planificadas durante el estudio; las vacunas vivas atenuadas prohibidas son la vacuna antituberculosa de bacilo Calmette-Guérin (BCG); varicela (varicela); gripe intranasal (gripe FluMist); se permite la vacuna inactiva contra la gripe administrada por inyección; sarampión (rubéola); combinación de sarampión, paperas y rubéola (MMR); combinación de sarampión, paperas, rubéola y varicela (MMRV); paperas; polio oral (Sabin); fiebre tifoidea oral; rotavirus; rubéola; viruela (Vaccinia); varicela Zoster (herpes); y fiebre amarilla; (26) Pacientes con enfermedad autoinmunitaria activa o pacientes que usan terapia inmunosupresora contra una enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, tiroiditis de Hashimito, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar primaria, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis vulgar); y (27) Pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo o indeterminado (HBsAg), anticuerpo del núcleo de hepatitis B (HBcAb) o anticuerpo de hepatitis C en la Visita 1.
Solo los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión se incluyeron en el estudio.
D. Tratamientos del estudio
Se proporcionó mAb1 estéril en diversas concentraciones en viales de vidrio de 5 ml; cada vial contenía un volumen suministrable de 2 ml: solución de 150 mg/ml (dosis de 300 mg/2 ml) o solución de 100 mg/ml (dosis de 200 mg/2 ml).
Los pacientes se aleatorizaron a uno de los siguientes tratamientos durante 24 semanas, recibiendo cada dos semanas (q2w) administraciones subcutáneas (SC) de mAb1 o placebo según una de las dosis y regímenes siguientes:
- mAb1 300 mg cada 2 semanas (D) con dosis
Figure imgf000030_0001
carga de 600 mg (LD);
- mAb1 200 mg cada 2 semanas (D) con dosis carga de 400 mg (LD);
- mAb1 300 mg cada 4 semanas (D) con dosis de carga de 600 mg (LD);
- mAbl 200 mg cada 4 semanas (D) con dosis de carga de 400 mg (LD) o
- Placebo cada 2 semanas (P) con dosis de carga de placebo.
La dosificación cada dos semanas también se conoce como dosificación quincenal. La dosificación cada cuatro semanas también se conoce como dosificación mensual.
Antes de la selección, los pacientes habían recibido una dosis estable de ICS/LABA en dosis moderadas o altas (> propionato de fluticasona 250 gg dos veces al día o dosis de ICS equipotente) durante > 1 mes antes de la Visita 1. Los productos combinados permitidos en el estudio durante el periodo de tratamiento fueron los siguientes: furoato de mometasona/formoterol; budesonida/formoterol; y propionato de fluticasona/salmeterol. Si el paciente estaba usando un producto combinado alternativo (por ejemplo, fluticasona/formoterol) antes de la visita de aleatorización, en la Visita de aleatorización 2 (día 1), el investigador cambió al paciente a una dosis equivalente a 1 de los 3 productos combinados anteriores permitidos en el periodo de tratamiento.
Durante el Periodo de tratamiento aleatorizado, los pacientes continuaron con la dosis estable de ICS/LABA de dosificación equivalente utilizada durante el Periodo de selección. Véase la tabla 2 para los productos combinados permitidos de ICS/LABA y la forma de dosificación aceptable, la concentración y el programa requeridos durante el periodo de tratamiento para cumplir el requisito de la terapia de base para una dosis diaria de ICS a dosis de moderadas a altas.
Tabla 2 Productos combinados de glucocorticosteroide inhalado/agonistas beta2 de acción prolongada permisibles y forma de dosificación, concentración y programa de dosificación aceptables
Nombre Nombre Producto Forma de dosificación, genérico comercial aceptable concentración y programa de
dosificación aceptables
Propionato de Advair® /DPI DPI: 1 inhalación dos veces al fluticasona y Seretide® (250/50 o día (500/50) DPI: 1 inhalación salmeterol 500/50) dos veces al día (250/50) MDI: 2
MDI inhalaciones dos veces al día
(115/21 o (115/21) MDI: 2 inhalaciones
230/21) dos veces al día (230/21) DPI: 1
inhalación dos veces al día
DPI (200/6 (400/12) DPI: 2 inhalaciones dos
Formoterol y Symbicort® o 400/12 veces al día (200/6) MDI: 2 budesonida MDI inhalaciones dos veces al día
(160/4.5) (160/4.5) MDI: 2 inhalaciones
Furoato de Dulera® MDI (100/5 dos veces al día (200/5)
mometasona y o 200/5)
formoterol
Una vez completado el Periodo de tratamiento aleatorizado (o después de la interrupción temprana del producto en investigación), los pacientes continuaron el tratamiento con la dosis estable de ICS/LABA mantenida a lo largo del periodo de tratamiento aleatorizado (o se modificó el tratamiento según el criterio médico).
Se permitió la administración a los pacientes de MDI presurizado con salbutamol/albuterol hidrofluoroalcano o MDI presurizado con levosalbutamol/levalbuterol hidrofluoroalcano como medicación de alivio según fuera necesario durante el estudio. Se pueden utilizar soluciones nebulizadoras como procedimiento de administración alternativo.
Los tratamientos concomitantes siguientes no están permitidos durante el Periodo de selección o el Periodo de tratamiento aleatorizado: corticosteroides sistémicos (de uso oral o inyectables), excepto si se usan para tratar una exacerbación del asma; metilxantinas (por ejemplo, teofilina, aminofilinas); inhibidores de lipoxigenasa (por ejemplo, azelastina, zileuton); cromonas; terapia con antiinmunoglobulina E (IgE) (por ejemplo, omalizumab); terapia biológica; metotrexato; inicio de inmunoterapia con alérgenos (se permite la inmunoterapia con alérgenos durante tres o más meses antes de la Visita 1) y terapia con inmunoglobulina intravenosa (IVIG).
Los medicamentos concomitantes permitidos incluyen: los antagonistas/modificadores de leucotrienos están permitidos durante el estudio, pero los pacientes deben permanecer con una dosis estable 30 días o más antes de la Visita 1; se permite la inmunoterapia con alérgenos durante tres o más meses antes de la Visita 1. Los antihistamínicos están permitidos como medicación concomitante; y se permiten corticosteroides de uso ocular o intranasal durante el estudio, pero los pacientes deben permanecer con una dosis estable 30 días o más antes de la Visita 1.
Los pacientes se aleatorizaron usando una relación de aleatorización de 1:1:1:1:1 para mAbl 300 mg q2w, mAbl 200 mg q2w, mAb1 300 mg q4w, mAb1 200 mg q4w y placebo. La aleatorización se estratificó según el recuento de eosinófilos en sangre en el laboratorio central de la Visita 1 (nivel alto de eosinófilos en sangre > 300 células/pl (HEos); nivel de eosinófilos en sangre de 200 a 299 células/pl; nivel de eosinófilos en sangre < 200 células/pl) y el país.
Aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes tenían un nivel alto de eosinófilos en todos los grupos de dosis, y aproximadamente el 77 por ciento de los pacientes aleatorizados tenían antecedentes de enfermedad atópica, que incluye dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, rinosinusitis crónica, poliposis nasal, alergia alimentaria y/o antecedentes de urticaria.
E. Eficacia del tratamiento
El criterio de valoración principal del estudio fue el cambio desde el valor inicial en la semana 12 en el FEV1. Se utilizó un espirómetro para realizar dicha medición. La espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas. Las pruebas de función pulmonar se midieron en posición sentada y la medición más alta se registró en litros para el FEV1.
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia evaluaron: (1) Cambio relativo (%) desde el valor inicial en la semana 12 en el FEV1; (2) Tasa anualizada de eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (3) Tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento; (4) Tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (5) Tiempo hasta eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento; (6) Tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo general del estudio; (7) Tiempo hasta eventos exacerbación grave durante el periodo general del estudio; (8) Utilización de recursos de asistencia sanitaria; (9) Cambio con respecto al valor inicial en la semana 12 en: puntuaciones de síntomas de asma matutinos y vespertinos, puntuación ACQ-5, puntuación AQLQ, PEF matutino y vespertino, número de inhalaciones/día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para el alivio de los síntomas y despertares nocturnos; (10) Cambio desde el valor inicial en la semana 12 y la semana 24: SNOT-22, Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) y cuestionario EuroQual (EQ-5D-3L o EQ-5D-5L). Para las mediciones anteriores, también se analizaron los cambios desde el valor inicial en otros puntos temporales (por ejemplo, 24 semanas).
Se definieron dos tipos de eventos de exacerbación del asma: un evento de pérdida del control del asma (LOAC) y un evento de exacerbación grave. Un evento de pérdida de control del asma (LOAC) durante el estudio se definió como cualquiera de los siguientes: 6 o más inhalaciones de alivio adicionales de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en 2 días consecutivos; o aumento de ICS 4 veces o más la dosis en la Visita 2; o uso de corticosteroides sistémicos durante tres o más días; u hospitalización o visita al servicio de emergencias debido a asma, que requiere corticosteroides sistémicos. Un evento de exacerbación grave durante el estudio se definió como un deterioro del asma que requirió: uso de corticosteroides sistémicos durante tres o más días; u hospitalización o visita al servicio de emergencias debido a asma, requiriendo corticosteroides sistémicos.
En el estudio se utilizaron tres mediciones de eficacia específicas de la enfermedad: el ACQ-5 (Cuestionario de Control del Asma, versión de 5 preguntas), el AQLQ (Cuestionario de Calidad de Vida del Asma) y la Prueba de Resultado Sinonasal de 22 ítems.
El ACQ-5 se diseñó para medir tanto la idoneidad del control del asma como el cambio en el control del asma que se produce de forma espontánea o como resultado del tratamiento. El ACQ-5 tiene 5 preguntas, que reflejan los cinco síntomas de asma con mejor puntuación: despertarse por la noche por síntomas, despertarse a la mañana con síntomas, limitación de las actividades diarias, dificultad para respirar y sibilancias. Se pide a los pacientes que recuerden cómo ha sido su asma durante la semana anterior y que respondan a las preguntas sobre síntomas en una escala de 7 puntos (0 = sin deterioro, 6 = deterioro máximo). Se calcula una puntuación general: las preguntas se ponderan de la misma forma y la puntuación ACQ-5 es la media de las 5 preguntas y, por lo tanto, entre 0 (totalmente controlada) y 6 (gravemente incontrolada). Una puntuación más alta indica un menor control del asma. Los pacientes con una puntuación inferior a 1,0 tendrán el asma adecuadamente controlada y por encima de 1,0 su asma no estará bien controlada. En la escala de 7 puntos del ACQ-5, un cambio o una diferencia en la puntuación de 0,5 es el mínimo que puede considerarse clínicamente importante.
El AQLQ se diseñó para medir los deterioros funcionales que son más problemáticos para los adultos (de 17 a 70 años) como resultado de su asma. El instrumento consta de 32 ítems, cada uno calificado en una escala Likert de 7 puntos del 1 al 7. El AQLQ tiene 4 dominios. Los dominios y el número de ítems en cada dominio son los siguientes: síntomas (12 ítems), limitación de la actividad (11 ítems), función emocional (5 ítems) y estímulos ambientales (4 ítems). Se calcula una puntuación general que va de 0 a 7 y una puntuación por dominio. Las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida.
El SNOT-22 es un cuestionario validado para evaluar el efecto de la rinosinusitis crónica sobre la calidad de vida.
En el estudio se utilizaron tres evaluaciones de eficacia diarias específicas de la enfermedad: flujo espiratorio máximo, puntuación de síntomas de asma y uso de alivio. Diariamente durante todo el estudio, el paciente utiliza un diario electrónico/medidor de PEF para: medir el PEF matutino y vespertino, responder a las preguntas de la escala de síntomas de asma matutinos y vespertinos, indicar el número de inhalaciones/día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para el alivio de los síntomas, registrar el número de inhalaciones/día del producto combinado de base ICS/LABA utilizado y registrar el número de despertares nocturnos.
En la selección (visita 1), a los pacientes se les entregó un medidor de PEF electrónico para registrar el PEF matutino (AM) y vespertino (PM), salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol diario, puntuaciones de síntomas de asma matutinos y vespertinos, y número de despertares nocturnos debidos a síntomas de asma que requieren medicamentos de alivio. Además, el investigador instruyó a los pacientes sobre cómo registrar las siguientes variables en el medidor de PEF electrónico: el AM PEF se realiza dentro de un periodo de 15 minutos después de levantarse (entre las 6 de la mañana y las 10 de la mañana) antes de tomar albuterol o levalbuterol; el PM PEF se realiza por la tarde (entre las 6 de la tarde y las 10 de la noche) antes de tomar albuterol o levalbuterol; Los pacientes deben intentar suspender el uso de albuterol o levalbuterol durante al menos 6 horas antes de medir su PEF; y el paciente realizará tres intentos de PEF; los 3 valores se registrarán por medio del medidor de PEF electrónico, y el valor más alto se utilizará para la evaluación. El valor inicial de AM PEF será la medición AM media registrada durante los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación, y el valor inicial de PM PEF será la medición PM media registrada durante los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
Los pacientes registraron puntuaciones generales de síntomas dos veces al día antes de medir el PEF. Los síntomas generales de asma experimentados por el paciente durante las horas de vigilia se registraron por la tarde (puntuación de síntomas PM). Los síntomas experimentados durante la noche se registraron al levantarse (puntuación de síntomas AM). Las puntuaciones iniciales de los síntomas fueron las puntuaciones medias de AM y PM registradas durante los 7 días anteriores a la aleatorización. Se indicó a los pacientes que registraran la gravedad de los síntomas de la forma siguiente. Puntuación AM de los síntomas: 0 = Sin síntomas de asma, durmió toda la noche; 1 = Durmió bien, pero tenía algunas dolencias por la mañana. Sin despertares nocturnos; 2 = Se despertó una vez debido al asma (incluido el despertar temprano); 3 = Se despertó varias veces debido al asma (incluido el despertar temprano), y 4 = Mala noche, se despertó la mayor parte de la noche debido al asma. Puntuación PM de los síntomas: 0 = Muy bien, sin síntomas de asma; 1 = Un episodio de sibilancias, tos o dificultad para respirar; 2 = Más de un episodio de sibilancias, tos o dificultad para respirar sin interferencia de las actividades normales; 3 = Sibilancias, tos o dificultad para respirar la mayor parte del día, lo que interfirió hasta cierto punto en las actividades normales; y 4 = Asma muy grave, incapacidad para realizar las actividades diarias como de costumbre.
Los pacientes registraron diariamente el número de inhalaciones de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol en un diario electrónico/medidor de PEF. A cada paciente se le recordó que deben usarse salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol solo según sea necesario para los síntomas, y no de forma regular o profiláctica. El número inicial de inhalaciones de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol/día se basó en la media de los 7 días anteriores a la aleatorización.
Se aplicarán las mismas evaluaciones de seguridad en todos los grupos, incluidos los eventos adversos, las constantes vitales, el examen físico, las variables del electrocardiograma, las variables de seguridad del laboratorio y la prueba de embarazo.
Los eventos adversos para cada paciente se supervisaron y se documentaron desde el momento en que el sujeto dio su consentimiento informado en la Visita 1 hasta la Visita de Fin del Estudio, excepto para: SAE y AE que están en curso en el bloqueo de la base de datos. Se informó de eventos adversos (AE), eventos adversos de especial interés (AESI) y eventos adversos graves (SAE).
En cada visita se midieron las constantes vitales, incluida la tensión arterial (mmHg), la frecuencia cardiaca (latidos por minuto), la frecuencia respiratoria (respiraciones por minuto), la temperatura corporal (grados Celsius) y el peso corporal (kg). La altura (cm) se midió únicamente en la selección (Visita 1). Las constantes vitales se midieron en posición sentada usando el mismo brazo en cada visita, y se midieron antes de recibir el producto en investigación en las visitas a la clínica.
Se analizaron criterios de valoración farmacocinéticos y de anticuerpos antifármacos. Se recolectaron muestras de sangre antes de la dosis para la determinación de dupilumab y anticuerpos anti-dupilumab funcionales en suero. Se proporcionaron concentraciones de mAb1 en suero previo a la dosis en la Visita 2 (día 1), niveles mínimos de mAb1 en la semana 2, semana 4, semana 8, semana 12, semana 16, semana 20, semana 24, y mAb1 en suero de seguimiento en la semana 28, semana 32, semana 36, semana 40. Se proporcionó el estado del anticuerpo anti-mAb1 (valor negativo o de título) en la Visita 2 (día 1), semana 2, semana 4, semana 8, semana 12, semana 16, semana 20, semana 24 y semana 40.
Se programó que los pacientes con títulos de ADA > 240 en la visita de fin del estudio regresaran aproximadamente 6 meses después para una evaluación adicional del título de ADA. Se consideró un seguimiento adicional basado en la evaluación general de los títulos de anticuerpos y la presentación clínica.
Se evaluaron diversos biomarcadores (biomarcadores de sangre completa, biomarcadores de plasma, biomarcadores de suero y óxido nítrico exhalado) relacionados con la inflamación asmática y la polarización Th2 para determinar su valor para predecir la respuesta terapéutica y/o documentar el curso temporal de la respuesta al fármaco.
El recuento de eosinófilos en sangre se midió como parte del recuento diferencial de células de leucocitos de 5 partes estándar en un autoanalizador de hematología.
La eotaxina-3 se midió en plasma heparinizado con un inmunoensayo enzimático validado (kit ELISA Human Eotaxin-3 Quantikine; R&D Systems).
Las concentraciones de proteína catiónica eosinófila (ECP) e IgE de enterotoxina de Staphylococcal aureus se midieron utilizando ensayos cuantitativos ImmunoCAP (Phadia). La IgE específica de antígeno se detectó utilizando paneles de antígenos apropiados para la ubicación del sitio clínico (prueba de Phadiatop; Phadia). La IgE total se midió con un procedimiento cuantitativo (por ejemplo, ImmunoCAP) aprobado para pruebas de diagnóstico. La quimiocina regulada y activada del timo (TARC) se analizó con un inmunoensayo enzimático validado (kit de ELISA TARC Quantikine humano; R&D Systems). La periostina se midió con un inmunoensayo validado (kit de desarrollo de ELISA Human Periostin DuoSet; R&D Systems).
El óxido nítrico exhalado se analizó con un instrumento NIOX (Aerocrine AB, Solna, Suecia) o un analizador similar utilizando un caudal de 50 ml/s, y se notificó en partes por mil millones (ppb). Esta evaluación se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de al menos 1 hora.
Las pruebas farmacogenéticas eran opcionales y voluntarias. Los participantes donaron una muestra de sangre en la visita del estudio y esta muestra se almacenó para análisis futuros. Para el ADN y el ARN, se extrajo sangre. Pueden usarse muestras de ADN y ARN para determinar una posible relación entre los genes y la respuesta al tratamiento con mAb1 y los posibles efectos secundarios de mAb1. Los genes que pueden estudiarse incluyen los del receptor de IL4R, IL-4, IL-13 y STAT6 y genes adicionales que pueden ser potencialmente parte de la ruta de señalización de IL4R o del asma.
Los resultados notificados por los pacientes y la utilización de recursos de asistencia sanitaria se evaluaron mediante la HADS (Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria), EQ-5D-3L o EQ-5D-5L, y la utilización de recursos de asistencia sanitaria.
La HADS es una escala general para detectar estados de ansiedad y depresión ya utilizada y validada en asma. El instrumento está compuesto por 14 ítems: 7 relacionados con la ansiedad y 7 con la depresión. Cada ítem del cuestionario se puntúa de 0 a 3; se puede puntuar entre 0 y 21 para ansiedad o depresión. Las puntuaciones de 11 o más en cualquiera de las subescalas se consideran un "caso" significativo de morbilidad psicológica, mientras que las puntuaciones de 8 a 10 representan "límite" y de 0 a 7 "normal".
El EQ-5D-3L o EQ-5D-5L es un cuestionario normalizado de calidad de vida relacionada con la salud desarrollado por el Grupo EuroQol con el fin de proporcionar una medida simple y genérica de la salud para la evaluación clínica y económica. El EQ-5D está diseñado para que los pacientes lo completen por sí mismos. El EQ-5D consta esencialmente de 2 páginas: el sistema descriptivo EQ-5D y el EQ VAS. El sistema descriptivo EQ-5D consta de 5 dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión. Cada dimensión tiene 3 niveles: ningún problema, algunos problemas, problemas graves. La Escala Analógica Visual (VAS) EQ registra la salud autoevaluada del encuestado en una escala analógica visual vertical. El “termómetro” VAS EQ tiene criterios de valoración de 100 (mejor estado de salud imaginable) en la parte superior y 0 (peor estado de salud imaginable) en la parte inferior.
Se suministró un cuestionario sobre la utilización de los recursos de asistencia sanitaria (medicación de alivio, visita al especialista, hospitalización, visita al centro de atención médica de emergencia o urgente, resultado, bajas por enfermedad, etc.) en la Visita 2 y posteriormente mensualmente.
Procedimientos de estudio
El ensayo clínico consiste en tres periodos, que utilizan un enfoque de terapia complementaria a la terapia combinada de corticosteroides inhalados/agonistas beta de acción prolongada (ICS/LABA): un Periodo de selección (14 a 21 días; Visita 1), un Periodo de tratamiento aleatorizado (24 semanas; Visitas 2-11) y un Periodo de postratamiento (16 semanas; visitas 12-15).
En la Visita 1 se realizaron los siguientes procedimientos: (1) Se realizaron entrevistas para recopilar información demográfica del paciente, antecedentes de asma (incluidos hábitos de tabaquismo), otros antecedentes médicos y quirúrgicos, y medicamentos previos y concomitantes; (2) Se revisaron los criterios de ingreso para evaluar la elegibilidad, con especial atención para verificar lo siguiente: (a) La dosis de ICS/LABA del producto combinado recetado cumple con la definición previa al protocolo del requisito de ICS de dosis media a alta (es decir, propionato de fluticasona, 250 pg, dos veces al día o dosis diaria de ICS equipotente) con una dosis estable de ICS/LABA durante 1 mes antes de la Visita 1; y (b) El paciente había experimentado, dentro de 1 año antes de la Visita 1: 1) Tratamiento con 1 curso corto de esteroides sistémicos (de uso oral o parenteral) por empeoramiento del asma y/o 2) Hospitalización o una visita de atención médica de emergencia/urgente por empeoramiento del asma; (3) Se midieron constantes vitales [tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso (kg), altura (cm)]; (4) Se realizó un examen físico; (5) Se suministró ACQ-5 y se verificó que la puntación de ACQ-5 fuera 1,5; (6) Se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de 1 hora; (7) Se realizó una espirometría. Los criterios de ingreso en la Visita 1 incluyeron el requisito de un VEF1 específico y demostración de reversibilidad. La espirometría se realizó en primer lugar, entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas. El FEV1 debe encontrarse entre el 40% y el 80% de lo normal previsto y se pueden realizar tres intentos durante el periodo de selección para cumplir los criterios de calificación para la espirometría; (8) Se estableció la reversibilidad, la reversibilidad debe ser de al menos el 12% y 200 ml en FEV1 después de 200 pg a 400 pg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol; (9) Se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (10) Se realizó una radiografía de tórax si no había ninguna disponible en los 12 meses anteriores; (11) Se obtuvieron muestras de sangre (en ayunas) para seleccionar determinaciones clínicas de laboratorio: a) Hematología: incluyó hemoglobina, hematocrito, recuento de plaquetas, recuento total de glóbulos blancos con recuento diferencial de cinco partes y recuento total de glóbulos rojos; b) Se obtuvo una muestra de hematología separada para análisis local, y c) Química sérica: incluyó: creatinina, nitrógeno ureico en sangre, glucosa, ácido úrico, colesterol total, proteína total, albúmina, bilirrubina total, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, electrolitos (sodio, potasio, cloruro), bicarbonato y creatina fosfoquinasa; (12) Se obtuvieron muestras de sangre para la detección de hepatitis (antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de núcleo de IgM de hepatitis B (HBcAb-IgM), anticuerpos de hepatitis C (HC Ab), detección de VIH (anticuerpos anti-VIH-1 y VIH-2) ), anticuerpo antinuclear (ANA); (13) Se obtuvo una muestra de sangre para electroforesis de inmunoglobulina sérica (IgG, subclases de IgG1-4, IgM e IgA); (14) Se obtuvo una prueba de embarazo de p-HCG en suero si es mujer en edad fértil; (15) Se obtuvo orina para análisis de orina (tira reactiva); (16) Se obtuvo una muestra de sangre para el conjunto de biomarcadores A e IgE total en suero; (17) Para aquellos pacientes que hayan firmado el formulario de consentimiento informado específico, se realizó un muestreo opcional de ARN de sangre; (18) Se dispensó un diario electrónico/medidor PEF, instrucciones para el uso del diario y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (19) Se recordó al paciente que continuara con su dosis estable de ICS/LABA y se indicó al paciente que registrara el uso diario en el diario electrónico; (20) Se dispensaron y se reabastecieron salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para su uso como medicamento de alivio durante todo el estudio. Se instruyó al paciente para registrar el uso en el diario electrónico; (21) Se recordó al paciente que debe suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que debe suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita; y (22) Se comenzó la notificación de AE.
Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 2 (semana 0): (1) Se registró todo el uso de medicación con la fecha de inicio y la dosis en eCRF; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se revisaron los criterios de ingreso y se reconfirmó la elegibilidad según la revisión de los criterios de inclusión/exclusión; (3) Se suministró ACQ-5 y AQLQ; (4) Se verificó lo siguiente: a) La puntuación ACQ-5 de la Visita 2 es 21,5, y b) El cumplimiento con el uso de la terapia de base obligatoria, producto combinado de ICS/LABA, según se define como: el 80% del número total de inhalaciones de "dosis estable" prescritas tomadas durante el periodo de selección. El cumplimiento se verificó basándose en el uso de ICS/LABA registrado en el diario electrónico del paciente durante el periodo de selección; (5) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (6) Se realizó una espirometría: los criterios de ingreso en la Visita 1 incluyeron el requisito de un FEV1 específico y la demostración de reversibilidad, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación, el FEV1 debe ser del 40 al 80% del normal previsto, y los pacientes también deben cumplir los criterios de espirometría en la visita 2 antes de la aleatorización.
Si el paciente cumplía todos los criterios de inclusión y no cumplía ningún criterio de exclusión, entonces también se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 2: (1) Se comunicó con el IVRS/IWRS para registrar la visita, se aleatorizó al paciente si cumplía los criterios de ingreso y recibió la primera asignación de número de kit de tratamiento. Se utilizó el recuento de eosinófilos en sangre del laboratorio central de la Visita 1 en esta comunicación con el IVRS/IWRS para estratificar al paciente en el estrato de nivel de eosinófilos en sangre correcto alto (> 300 células/pl), medio (de 200 a 299 células/pl) o bajo (< 200 células/pl); (2) Se cambió al paciente a una dosis equivalente de 1 de los 3 productos combinados de periodo de tratamiento permitidos que se enumeran a continuación si el producto combinado de base ICS/LABA del paciente antes de la Visita 2 era un producto combinado alternativo (por ejemplo, fluticasona/formoterol): propionato de fluticasona/salmeterol o budesonida/formoterol o furoato de mometasona/formoterol. Téngase en cuenta que los productos combinados de ICS/LABA permitidos y la forma de dosificación aceptable, la concentración y el programa requeridos durante el periodo de tratamiento para cumplir con el requisito de la terapia de base para una dosis diaria de ICS de dosis moderada a alta se expusieron anteriormente; (3) Se suministró SNOT-22; (4) Se suministró HADS y el cuestionario EQ-5D-3L o EQ-5D-5L; (5) Se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (6) Se realizó una prueba de embarazo en orina (para mujeres en edad fértil); (7) Se realizó un muestreo de sangre (antes de la administración de IMP (mAb1)) para laboratorios clínicos. Téngase en cuenta que las pruebas de laboratorio clínico en la Visita 2 se limitaron a hematología (incluida una muestra de hematología separada obtenida para análisis local), farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A, periostina, IgE total en suero, conjunto de biomarcadores B y muestra de suero de archivo; (8) Para aquellos pacientes que firmaron un formulario de consentimiento informado específico, se tomó una muestra de sangre para muestreo de ADN y ARN (antes de la administración del producto en investigación durante el Periodo de tratamiento aleatorizado); (9) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF y se recordó al paciente que llevara el dispositivo la próxima visita; (10) Se dispensó y se administró IMP (mAb1); (11) Se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (12) Se programó una cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.
Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 3 (semana 2): (1) Se registró toda la medicación concomitante utilizada; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) Se suministró ACQ-5; (4) Se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (5) Se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (6) Se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (7) Se realizó un muestreo de sangre (antes de la administración de IMP (mAb1)) para farmacocinética, anticuerpos antifármacos y conjunto de biomarcadores A; (8) Se realizó un muestreo opcional de ARN sanguíneo; (9) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (10) Se dispensó y se administró IMP (mAb1); y (11) Se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.
Estos mismos procedimientos se realizaron en la Visita 4 (semana 4). Además, se suministró al paciente un cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria.
Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 5 (Semana 6): (1) Se registró toda la medicación concomitante utilizada; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (4) Se dispensó y se administró IMP (mAb1); (5) Se recordó al paciente que continura con la dosis estable de ICS/LABA y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (6) Se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.
Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 6 (semana 8): (1) Se registró todo el uso de medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) Se suministró ACQ-5; (4) Se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (5) Se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (6) Se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (7) Se realizó un muestreo de sangre para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A e IgE total en suero; (8) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (9) Se dispensó y se administró IMP (mAb1).
Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 7 (semana 10): (1) Se registró todo el uso de medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (4) Se dispensó y se administró IMP (mAb1); (5) Se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente: continuar con la dosis estable de ICS/LABA y registrar el uso diario en el diario electrónico, venir a la próxima visita en ayunas y suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.
Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 8 (semana 12): (1) Se registró toda la medicación concomitante utilizada; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) Se realizó un examen físico; (4) Se suministró ACQ-5 y AQLQ; (5) Se suministró SNOT-22; (6) Se suministró HADS y el cuestionario EQ-5D-3L o EQ-5D-5L; (7) Se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (8) Se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de >1 hora; (9) Se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (10) Se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (11) Se realizó un muestreo de sangre (en ayunas) para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A, periostina, muestra de suero de archivo e IgE total en suero; (12) Se obtuvo una muestra de sangre para electroforesis de inmunoglobulina sérica (IgG, subclases de IgG 1-4, IgM e IgA); (13) Se obtuvo orina para análisis de orina (tira reactiva); (14) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita y que registrara el uso diario en el diario electrónico; (15) Se dispensó y se administró IMP (mAb1); (16) Se dispensó al paciente (autoinyección) el diario de dosificación domiciliaria; (17) Se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (18) Se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.
Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 9 (semana 16): (1) Se verificó el cumplimiento de IMP (mAb1); se registró el uso de toda medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se revisó el diario de dosificación domiciliaria del paciente para ver el contenido y la integridad; (3) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (4) Se suministró ACQ-5; (5) Se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (6) Se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (7) Se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (8) Se realizó un muestreo de sangre para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A e IgE total en suero; (9) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (10) Se revisaron las instrucciones sobre la autoinyección y la dosificación y se dispensó al paciente (autoinyección) el diario de dosificación domiciliaria; (11) Se dispensó y se administró IMP (mAb1); (12) Se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (13) Se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.
Se realizaron los mismos procedimientos en la Visita 10 (semana 20), excepto que para la siguiente visita, se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA utilizada durante el periodo de selección, que acudiera a la siguiente visita en ayunas y que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.
Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 11 (semana 24/visita de fin del tratamiento): (1) Se verificó el cumplimiento de IMP (mAb1); se registró el uso de toda medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se revisó el diario de dosificación domiciliaria del paciente para ver el contenido y la integridad; (3) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (4) Se realizó un examen físico; (5) Se administraron ACQ-5 y AQLQ; (6) Se suministró SNOT-2; (7) Se suministró HADS y el cuestionario EQ-5D-3L o EQ-5D-5L; (8) Se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (9) Se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (10) Se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (11) Se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (13) Se realizó un muestreo de sangre (en ayunas) para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A, periostina, conjunto de biomarcadores B, muestra de suero de archivo e IgE total en suero; (14) Se obtuvo una muestra de sangre para electroforesis de inmunoglobulina sérica (IgG, subclases de IgG 1-4, IgM e IgA); (15) Se obtuvo orina para análisis de orina (tira reactiva); (16) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita y que registrara el uso diario en el diario electrónico; (17) Se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA y que registrara el uso diario en el diario electrónico; (18) Se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita; y (19) Se comunicó con el IVRS/IWRS para registrar la fecha de EOT (fin del tratamiento).
Se realizó lo siguiente en cada una de las Visitas 12, 13 y 14 (semanas 28, 32 y 36, Periodo postratamiento): (1) Se registró el uso de toda medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) Se suministró ACQ-5; (4) Se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (5) Se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (6) Se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (7) Se realizó un muestreo de sangre para farmacocinética, conjunto de biomarcadores A; (8) Para la Visita 13, se realizó IgE total en suero; (9) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (10) Se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA durante el periodo de tratamiento aleatorizado (a menos que el tratamiento se modifique según el criterio médico) y que registrara el uso diario en el diario electrónico; (11) Se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita; y (12) Para la Visita 14, se recordó al paciente que acudiera a la visita en ayunas.
Se realizó lo siguiente en la Visita 15 (semana 40, visita de fin del estudio): (1) Se registró el uso de toda medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) Se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) Se realizó un examen físico; (4) Se suministró ACQ-5; (5) Se suministró SNOT-22; (6) Se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (7) Se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (8) Se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (9) Se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (10) Se realizó un muestreo de sangre (en ayunas) para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A, IgE total en suero, periostina y conjunto de biomarcadores B; (11) Se obtuvo una muestra de sangre para electroforesis de inmunoglobulina sérica (IgG, subclases de IgG 1-4, IgM e IgA); (12) Se descargó el diario electrónico/medidor PEF; y (13) Se comunicó con el IVRS/IWRS para registrar la fecha de EOS (fin del estudio).
Los valores iniciales de los biomarcadores de los participantes en el estudio fueron los siguientes (tabla 3):
_______________________________________ Dupilumab___________________________________ Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w Todos
_____________________ (N = 158)_________(N = 154)_________(N = 157)_________ (N = 150)__________ (N = 157)__________(N = 776)
Valor inicial de
eosinófilos
(GIGA/l)
Número 158 154 157 150 157 776 Media (SD) 0,34 (0,30) 0,38 (0,76) 0,33 (0,27) 0,36 (0,35) 0,32 (0,25) 0,35 (0,43) Mediana 0,26 0,26 0,27 0,25 0,26 0,26
Q1 : Q3 0,16 : 0,43 0,14 : 0,39 0,14 : 0,42 0,18 : 0,45 0,16 : 0,39 0,15 : 0,42
Min : Max 0,0 : 2,1 0,0 : 8,8 0,0 : 1,9 0,0 : 2,7 01 : 1,8 0,0 : 8,8 Valor inicial del
grupo de
eosinófilos
(GIGA/l)
< 0,2 52 (32,9%) 60 (39,0%) 55 (35,0%) 51 (34,0% 53 (33,8%) 271 (34,9%)
0,2-0,299 38 (24,1%) 32 (20,8%) 36 (22,9%) 34 (22,7%) 40 (25,5%) 180 (23,2%)
>= 0,3 68 (43,0%) 62 (40,3%) 66 (42,0%) 65 (43,3%) 64 (40,8%) 325 (41,9%)
Valor inicial de
IgE (UI/ml) total
Número 157 154 157 150 157 775
419,31
Media (SD) (736,31) 454,36 (817,46) 517,07 (974,39) 416,21 (607,07) 367,83 (555,50) 435,05 (753,88) Mediana 200,0 184,50 166,00 176,50 158,00 181,00
Q1 : Q3 87,00 : 448,00 72,00 : 475,00 80,00 : 464,00 51,00 : 490,00 73,00 : 405,00 76,00 : 436,00
Min : Max 9,0 : 5000,0 5,0 : 5000,0 4,0 : 5000,0 5,0 : 3821,0 1,0 : 3413,0 1,0 : 5000,0 Valor inicial de
eosinófilos
(GIGA/l) e IgE
(UI/ml) totales
lgE > 100 y
EOS > 0,14 90 (57,3%) 80 (51,9%) 83 (52,9%) 89 (59,3%) 82 (52,2%) 424 (54,7%)
IgE <= 100 o
EOS
<= 0,14 67 (42,7%) 74 (48,1%) 74 (47,1%) 61 (40,7%) 75 (47,8%) 351 (45,3%)
Valor inicial de
ECP (ng/ml)
Número 156 152 157 149 155 769 Media (SD) 22,04 (29,08) 25,20 (35,85) 21,34 (24,24) 24.00 (26,55) 24,97 (27,87) 23,49 (28,92) Mediana 13,00 12,50 15,00 14,00 16,00 14,00
Q1 : Q3 6,00 : 27,00 7,00 : 29,50 6,00 : 25,00 7.00 : 30,00 9,00 : 30,00 7,00 : 27,00 Dupilumab
Figure imgf000039_0001
Tabla 3. Resumen de la estadística descriptiva de los valores iniciales de biomarcadores en una población aleatorizada. Abreviaturas: ECP = proteína catiónica eosinófila; FeNO = fracción de óxido nítrico exhalado; Max = máximo; Min = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estandar; TARC = quimiocina regulada y activada del timo.
G. Posología y duración
El resumen de la exposición al tratamiento se presenta en la tabla 4. La exposición acumulada al tratamiento fue de 61,4 a 65,3 pacientes-año, en las ramas de tratamiento con placebo y dupilumab. La duración media del tratamiento del estudio osciló entre 146,4 días y 151,7 días en los 5 grupos de tratamiento.
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mq q2w
Exposición acumulada al tratamiento
(paciente-años)
Duración del tratamiento en estudio 65,3 61,4 62,9 61,5 64,4 (días)
Número 158 150 157 148 156 Media (SD) 151,0 (30,2) 149,5 (32,6) 146,4 (36,0) 151,7 (31,6) 150,9 (33,5) Mediana 167,0 167,0 167,0 157,0 168,0 Min : Max 14 : 114 14 : 188 14 : 197 14 : 176 14 : 176 Duración del tratamiento en estudio
por categoría [n (%)]
>0 y <= 2 semanas 2 (1,3%) 3 (2,0%) 1 (0,6%) 1 (0,7%) 3 (1,9%) >2 y <= 4 semanas 2 (1,3%) 1 (0,7%) 2 (1,3%) 1 (0,7%) 0 >4 y <= 8 semanas 0 0 5 (32%) 4 (2,7%) 4 (2,6%) >8 y <= 12 semanas 1 (0,6%) 2 (1,3% 3 (1,9%) 1 (0,7%) 0 >12 y <= 16 semanas 11 (7,0%) 17 (11,3%) 14 (8,9%) 7 (4,7%) 9 (5,8%) >16 y <= 20 semanas 23 (14,6%) 17 (11,3%) 22 (14,0%) 17 (11,5%) 23 (14,7%) >20 y <= 24 semanas 86 (54,4%) 80 (53,3%) 76 (48,4%) 89 (60,1%) 89 (57,1%) >24 semanas 33 (20,9%) 30 (20,0%) 34 (21,7%) 28 (18,9%) 28 (17,9%) Número de pacientes con duración de
tratamiento en estudio por categoría [n
(%)]
>0 semanas 158 (100%) 150 (100%) 157 (100%) 148 (100%) 156 (100%) >2 semanas 156 (98,7%) 147 (98,0%) 156 (99,4%) 147 (99,3%) 153 (98,1%) >4 semanas 154 (97,5%) 146 (97,3%) 154 (98,1%) 146 (98,6%) 153 (98,1%) >8 semanas 154 (97,5%) 146 (97,3%) 149 (94,9%) 142 (95,9%) 149 (95,5%) >12 semanas 153 (96,8%) 144 (96,0%) 146 (93,0%) 141 (95,3%) 149 (95,5%) >16 semanas 142 (89,9%) 127 (84,7%) 132 (84,1%) 134 (90,5%) 140 (89,7%) >20 semanas 119 (75,3%) 110 (73 ,3%) 110 (70 ,1%) 117 (79,1%) 117 (75,0%) >24 semanas 33 (20,9%) 30 (20,0%) 34 (21,7%) 28 (18,9%) 28 (17,9%) Número de inyecciones [n (%)]
1 inyección 0 0 0 0 0 2 inyecciones 2 (1,3%) 3 (2,0%) 1 (0,6%) 1 (0,7%) 3 (1,9%) 3 inyecciones 2 (1,3%) 1 (0,7%) 3 (1,9%) 1 (0,7%) 1 (0 ,6%) 4 inyecciones 0 0 2 (1,3%) 2 (1,4%) 2 (1,3%) 5 inyecciones 0 0 2 (1,3%) 3 (2,0%) 1 (0 ,6%) 6 inyecciones 0 1 (0,7%) 3 (1,9%) 0 0 7 inyecciones 2 (1,3%) 2 (1,3%) 2 (1,3%) 1 (0,7%) 1 (0,6%) 8 inyecciones 2 (1,3%) 7 (4,7%) 6 (3,8%) 3 (2,0%) 3 (1,9%) 9 inyecciones 8 (5,1%) 12 (8,0%) 13 (8,3%) 6 (4,1%) 9 (5,8%) 10 inyecciones 18 (11,4%) 9 (6,0%) 9 (5,7%) 10 (6,8%) 13 (8,3%) 11 inyecciones 7 (4,4% 11 (7,3%) 9 (5,7%) 7 (4,7%) 12 (7,7%) 12 inyecciones 23 (14,6%) 24 (16,0%) 22 (14,0%) 21 (14,2%) 5 (3,2%) 13 inyecciones 94 (59,5%) 80 (53,3%) 85 (54,1%) 92 (62,2%) 105 (67,3%) 14 inyecciones 0 0 0 1 (0,7%) 0 15 inyecciones 0 0 0 0 1 (0,6%)
Tabla 4: Exposición al producto en investigación en una población de seguridad. Abreviaturas: Min = mínimo; Max = máximo; n = número de pacientes; N = tamaño de muestra/grupo de tratamiento; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estándar. Los pacientes se consideraron en el grupo de tratamiento que habían recibido realmente. La dosis de carga se contó como 2 inyecciones.
H. Eficacia
Criterio de valoración principal de la eficacia
El análisis principal comparó los grupos de tratamiento con dupilumab con el grupo de placebo. El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio en el FEV1 desde el valor inicial hasta la semana 12 en la población ITT HEos. La variable principal de eficacia se analizó mediante un modelo de efectos mixtos con un enfoque de medidas repetidas (MMRM). La evaluación del cambio absoluto en el FEV1 desde el valor inicial en la semana 12 realizada durante el análisis provisional fue el análisis final del criterio de valoración principal.
La figura 3 presenta el cambio medio de mínimos cuadrados (LS) en el FEV1 a lo largo del tiempo para la población ITT HEos. El cambio medio LS en el FEV1 desde el valor inicial en la semana 12 fue de 0,18 l en el grupo de placebo, y varió de 0,26 l (dosis de 200 mg q4w) a 0,43 l (dosis de 200 mg q2w) en las 4 ramas de tratamiento con dupilumab (tabla 5). Las diferencias medias LS entre dupilumab y placebo fueron 0,08 l (200 mg q4w), 0,017 l (300 mg q4w), 0,25 l (200 mg q2w) y 0,20 l (300 mg q2w). Las diferencias medias LS fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo para las dosis de 300 mg q4w (p = 0,024), 200 mg q2w (p = 0,0009), 300 mg q2w (p = 0,0073). No se alcanzó significancia estadística para la dosis más baja (200 mg q4w; p = 0,2966). Se analizó el cambio en el FEV1 desde el valor inicial hasta la semana 12 en la población ITT para determinar el efecto del tratamiento de dupilumab sobre el FEV1 para toda la población del estudio.
La figura 4 presenta el cambio medio LS en el FEV1 a lo largo del tiempo para la población ITT. El cambio medio LS en el FEV1 desde el valor inicial hasta la semana 12 para la población ITT fue de 0,12 l en el grupo de placebo, y osciló entre 0,21 l (dosis de 200 mg q4w) y 0,31 l (dosis de 200 mg q2w) en las 4 ramas de tratamiento con dupilumab (tabla 6). Las diferencias medias LS entre dupilumab y placebo fueron 0,09 l (200 mg q4w), 0,012 l (300 mg q4w), 0,19 l (200 mg q2w) y 0,16 l (300 mg q2w). Las diferencias medias LS fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo para todas las dosis de dupilumab.
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Valor inicial
Número 68 62 66 65 64 Media (SD) 1,86 (0,68) 1,80 (0,49) 1,81 (0,60) 1,80 (0,52) 1,77 (0,50) Mediana 1,65 1,75 1,72 1,75 1,71 Q1 : Q3 1,33 : 2,40 1,40 : 2,11 1,47 : 2,13 1,45 : 2,09 1,31 : 2,09 Min : Max 0,9 : 3,6 0,9 : 3,4 1,0 : 4,2 0,9 : 3,4 1,0 : 3,1 Semana 12
Número 59 53 55 57 59 Media (SD) 2,13 (0,77) 2,09 (0,54) 2,26 (0,70) 2,26 (0,68) 2,12 (0,54) Mediana 2,08 2,01 2,16 2,12 2,20 Q1 : Q3 1,50 : 2,86 1,76 : 2,37 1,74 : 2,52 1,77 : 2,51 1,77 : 2,46 Min : Max 0,9 : 3,6 1,1 : 3,7 1,3 : 4,2 1,0 : 4,6 0,8 : 3,3 Cambio desde el valor inicial
Número 59 53 55 57 59 Media (SD) 0,19 (0,37) 0,26 (0,47) 0,35 (0,43) 0,45 (0,40) 0,36 (0,46) Mediana 0,15 0,20 0,25 0,35 0,28 Q1 : Q3 -0,02 : 0,37 -0,02 : 0,49 0,07 : 0,66 0,16 : 0,58 0,06 : 0,58 Min : Max -07 : 1,2 -1,5 : 1,3 -0,4 : 1,4 -0,4 : 1,8 -0,5 : 1,6 Media LS (SE) a 0,18 (0,05) 0,26 (0,06) 0,35 (0,05) 0,43 (0,05) 0,39 (0,05) Difer. media LS, IC 95% a 0,08 (-0,07, 0,23) 0,17 (0,02, 0,32) 0,25 (0,10, 0,40) 0,20 (0,06, 0,35) Valor P frente a placebo a 0,2966 0,0240 0,0009 0,0073
Tabla 5. Análisis principal: Cambio desde el valor inicial en FEV1 (l) en la semana 12 en una población ITT HEos. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; Heos = alto nivel de eosinófilos; LS = mínimos cuadrados; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estándar; SE = error estándar de la media. a Derivado del modelo MMRM con un cambio en FEV1 desde el valor inicial hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor inicial de FEV1 e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el FEV1 recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Valor inicial
Número 158 154 157 150 157 Media (SD) 1,82 (0,55) 1,88 (0,54) 1,86 (0,57) 1,79 (0,52) 1,85 (0,53) Mediana 1,74 1,80 1,74 1,72 1,75
Q1 : Q3 1,44 : 2,16 1,49 : 2,19 1,45 : 2,15 1,42 : 2,04 1,46 : 2,18
Min : Max 0,9 : 3,6 0,9 : 3,9 0,8 : 4,2 0,8 : 3,4 0,8 : 3,8 Semana 12
Número 130 134 135 136 146 Media (SD) 2,01 (0,69) 2,07 (0,63) 2,14 (0,69) 2,12 (0,68) 2,12 (0,59) Mediana 1,86 1,99 2,08 1,99 2,10
Q1 : Q3 1,52 : 2,39 1,62 : 2,41 1,66 : 2,56 1,57 : 2,48 1,72 : 2,55
Min : Max 0,9 : 4,0 0,8 : 4,0 0,9 : 4,2 1,0 : 4,6 0,8 : 4,4 Cambio desde el valor inicial
Número 130 134 135 136 146 Media (SD) 0,14 (0,37) 0,20 (0,41) 0,24 (0,40) 0,32 (0,38) 0,26 (0,39) Mediana 0,09 0,18 0,19 0,24 0,21
Q1 : Q3 -0,10 : 0,29 -0,03 : 0,40 -0,03 : 0,42 0,08 : 0,53 0,00 : 0,46
Min : Max -07 : 1,5 -1,5 : 1,3 -0,7 : 1,4 -0,4 : 1,8 -0,5 : 1,6 Media LS (SE) a 0,12 (0,03) 0,21 (0,03) 0,24 (0,03) 0,31 (0,03) 0,28 (0,03) Difer. media LS, IC 95% a 0,09 (0,01, 0,18) 0,12 (0,04, 0,21) 0,19 (0,11, 0,28) 0,16 (0,08, 0,25) Valor P frente a placebo a 0,0343 0,0052 <0,0001 0,0002
Tabla 6. Cambio desde el valor inicial en FEVI (l) en la semana 12 en la población ITT. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; He = nivel alto de eosinófilos; LS = mínimos cuadrados; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estándar; ES = error estándar de la media. a Derivado del modelo MMRM con cambio en FEVI (l) desde el valor inicial hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, estratos de eosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor inicial de FEV1 (l) e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
Se realizaron dos conjuntos de análisis de sensibilidad para el criterio de valoración principal, es decir, el cambio en el FEV1 desde el valor inicial hasta la semana 12 en la población ITT HEos: 1) El análisis de sensibilidad 1 fue el mismo que el modelo estadístico principal, pero incluyó todas las mediciones del FEV1 (es decir, no se censuraron mediciones de FEV1 30 días desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos tal como se hizo para el análisis del criterio de valoración principal); y 2) El análisis de sensibilidad 2 fue el mismo que el modelo estadístico principal, pero excluyó todas las mediciones de FEV1 recogidas en y después del primer día de uso de corticosteroides sistémicos. Ambos análisis de sensibilidad (tabla 7 y tabla 8) se compararon favorablemente con el análisis del criterio de valoración principal presentado anteriormente.
Figure imgf000041_0001
Semana 2
Cambio desde el valor inicial
Número 65 57 66 64 61 Media LS (SE) a 0,12 (0,04) 0,32 (0,05) 0,34 (0,04) 0,27 (0,04) 0,30 (0,05) Difer. media LS, IC 95% a 0,20 (0,08, 0,33) 0,22 (0,10, 0,34) 0,15 (0,03, 0,27) 0,17 (0,05, 0,30) Valor P frente a placebo a 0,0016 0,0004 0,0165 0,0055 Semana 4
Cambio desde el valor inicial
Número 67 58 64 64 62 Media LS (SE) a 0,17 (0,05) 0,31 (0,05) 0,32 (0,05) 0,33 (0,05) 0,33 (0,05) Difer. media LS, IC 95% a 0,14 (-0,01,0,29) 0,15 (0,01,0,29) 0,16 (0,01,0,30) 0,16 (0,02, 0,30) Valor P frente a placebo a 0,0588 0,0380 0,0320 0,0268 Semana 8
Cambio desde el valor inicial
Número 66 58 63 63 60 Media LS (SE) a 0,16 (0,05) 0,26 (0,06) 0,40 (0,05) 0,37 (0,05) 0,37 (0,05) Difer. media LS, IC 95% a 0,10 (-0,05, 0,25) 0,24 (0,10, 0,39) 0,22 (0,07, 0,36) 0,21 (0,06, 0,36) Valor P frente a placebo a 0,1762 0,0012 0,0039 0,0049 Semana 12
Cambio desde el valor inicial
Número 66 55 63 60 60 Media LS (SE) a 0,22 (0,05) 0,27 (0,06) 0,31 (0,05) 0,42 (0,06) 0,39 (0,06) Difer. media LS, IC 95% a 0,05 (-0,10, 0,20) 0,10 (-0,05, 0,25) 0,20 (0,06, 0,35) 0,17 (0,02, 0,33) Valor P frente a placebo a 0,5182 0,1950 0,0073 0,0229
Tabla 7 Análisis de sensibilidad 1: Cambio desde el valor inicial en FEV1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT HEos. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; HE = nivel alto de eosinófilos; LS = mínimos cuadrados; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estándar; SE = error estándar de la media. a Derivado del modelo MMRM con cambio en FEV1 (l) desde el valor inicial hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor inicial de FEV1 e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada.
Figure imgf000042_0001
Tabla 8: Análisis de sensibilidad 2: Cambio desde el valor inicial en FEV1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT HEos. Abreviaturas: lC = intervalo de confianza; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; LS = mÍnimos cuadrados; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estándar; SE = error estándar de la media, a Derivado del modelo MMRM con cambio en FEV1 (l) desde el valor inicial hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor inicial de FEV1 e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluirán las mediciones FEV1 recogidas durante y después de la fecha de inicio de corticoesteroides sistémicos utilizados para exacerbación grave.
El cambio en FEV1 desde el valor inicial a la semana 12 se analizó por categoría de eosinófilos en la población ITT para determinar el efecto del tratamiento de dupilumab sobre FEV1 en el espectro de pacientes con recuentos de eosinófilos de bajos a altos en sangre periférica al inicio del estudio (tabla 9). Dado que la categoría del recuento de eosinófilos en sangre periférica del paciente aumentó de > 0 a > 0,300, en general, el cambio desde el valor inicial en la respuesta de FEV1 aumentó modestamente en todos los grupos de tratamiento, incluido el placebo (figura 5).
Figure imgf000043_0001
Dupilumab
Figure imgf000044_0001
Dupilumab
Figure imgf000045_0001
Tabla 9. Cambio medio de mínimos cuadrados desde el valor inicial en FEV1 (l) en la semana 12 por subgrupos definidos mediante el recuento de eosinófilos en sangre en el inicio. Abreviaturas: lC = intervalo de confianza; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; LS = mínimos cuadrados; Max = máximo; Min = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estándar; SE = error estándar de la media, a Derivado del modelo MMRM con cambio en FEV1 (l) desde el valor inicial hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, estratos de eosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor inicial de FEV1 e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
I. Tasa anualizada de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento
El número acumulado de eventos de exacerbación grave en la población ITT HEos durante el periodo de tratamiento (incluidos todos los eventos hasta la fecha de corte de los datos) se muestra por rama de tratamiento en la figura 6. La tasa anualizada de eventos de exacerbación grave de asma se analizó usando un modelo de regresión binomial negativo. Durante el periodo de tratamiento de 24 semanas, el número de pacientes en la población ITT HEos con > 1 evento de exacerbación grave fue de 16 pacientes en el grupo de placebo y de 5, 5, 7 y 10 pacientes en el grupo de dupilumab 200 mg q4w, 200 mg q2w, 300 mg q2w y 300 mg q2w, respectivamente (tabla 10). Los riesgos relativos de una exacerbación grave del asma, basándose en la tasa anualizada ajustada de eventos de exacerbación grave, en comparación con el placebo, fueron 0,257 (200 mg cq4w), 0,739 (300 mg q4w), 0,356 (200 mg q2w) y 0,254 (300 mg q2w). Se demostró significancia estadística (no ajustada por multiplicidad) para todas las dosis de dupilumab con la excepción de la dosis de 300 mg q4w.
Se analizó la tasa anualizada de eventos de exacerbación grave del asma en la población ITT. El número acumulado de eventos de exacerbación grave en la población ITT durante el periodo de tratamiento se muestra por ramas de tratamiento en la figura 7. Al igual que en el análisis de la población ITT HEos, durante el periodo de tratamiento de 24 semanas, un menor número de pacientes tratados con dupilumab experimentaron exacerbaciones graves (tabla 11), y se redujeron los riesgos relativos de una exacerbación grave del asma, basándose en la tasa anualizada ajustada de eventos de exacerbación grave, en comparación con el placebo. Se demostró significancia estadística para todas las dosis de dupilumab con la excepción de la dosis de 300 mg q4w.
La tasa anualizada de eventos de exacerbación grave del asma se analizó por categoría de eosinófilos en la población ITT para determinar el efecto del tratamiento con dupilumab sobre la tasa de exacerbaciones graves en todo el espectro de pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre periférica bajos o altos (tabla 12). Tal como se muestra en la figura 8, a medida que la categoría de pacientes del recuento de eosinófilos en sangre periférica aumentó de > 0 a > 0,300, las tasas anualizadas ajustadas de eventos de exacerbación grave, en comparación con placebo, se redujeron en los pacientes tratados con dupilumab independientemente de la categoría de eosinófilos. En el grupo de placebo, los pacientes con recuentos de eosinófilos por debajo de 0,250 experimentaron tasas de exacerbación grave más altas, en comparación con los pacientes con placebo con recuentos de eosinófilos > 0,250.
Figure imgf000046_0001
Tabla 10. Tasa de eventos anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento - población ITT HEos. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; HEos = nivel alto de eosinófilos; Max = máximo; Min = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estándar. a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el número total de aparición de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizada transformada logarítmicamente como variable de compensación. c El número de eventos de exacerbación grave por cada paciente dividido por el número de años seguido en el periodo de tratamiento para ese paciente.
Dupilumab
Figure imgf000047_0001
Tabla 11. Tasa de eventos anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento- población ITT. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; HEos = nivel alto de eosinófilos; Max = máximo; Min = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estándar. a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el número total de aparición de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, estratos de eosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizada transformada logarítmicamente como variable de compensación. c El número de eventos de exacerbación grave por cada paciente dividido por el número de años seguido en el periodo de tratamiento para ese paciente.
Figure imgf000048_0001
Dupilumab
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Tabla 12. Tasa anualizada de eventos de exacerbación grave por subgrupos definidos por los eosinófilos en sangre al inicio del estudio (GIGA/l) durante el periodo de tratamiento en una población ITT. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas. a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el número total de eventos confirmados con aparición entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, estratos de eosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizado transformada logarítmicamente como variable de compensación.
J. Cambio relativo (%) en el FEV1 desde el valor inicial hasta la semana 12
El cambio porcentual desde el valor inicial en el FEV1 en la población ITT HEos se analizó en la semana 12. La figura 9 muestra el cambio porcentual medio LS desde el valor inicial en FEV1 hasta la semana 12. El cambio porcentual medio LS en el FEV1 desde el valor inicial hasta la semana 12 fue del 10,44% en el grupo de placebo, y osciló entre el 17,98% (dosis de 200 mg q4w) y el 25,92% (dosis de 200 mg q2w) en las 4 ramas de tratamiento con dupilumab (tabla 13). Las diferencias medias LS entre dupilumab y placebo fueron del 7,54% (200 mg q4w), 11,14% (300 mg q4w), 15,48% (200 mg q2w) y 15,37% (300 mg q2w). Las diferencias medias LS fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo para las dosis de 300 mg q4w, 200 mg q2w y 300 mg q2w. No se mostró significación estadística para la dosis más baja (200 mg q4w).
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Figure imgf000051_0001
Media (SD) 1,86 (0,68) 1,80 (0,49) 1,87 (0,60) 1,80 (0,52} 1,77 (0,50} Mediana 1,65 1,75 1,72 1,75 1,71
Q1 : Q3 1,33 : 2,40 1,40 : 2,11 1,47 : 2,13 1,45 : 2,09 1,31 : 2,09
Min : Max 0,9 : 3,6 0,9 : 3,4 1,0 : 4,2 0,9 : 3,4 1,0 : 3,1 Semana 12
Número 59 53 55 57 59 Media (SD) 2,13 (0,77) 2,09 (0,54) 2,26 (0,70) 2,26 (0,68) 2,12 (0,54) Mediana 2,08 2,01 2,16 2,12 2,20
Q1 : Q3 1,50 : 2,86 1,76 : 2,37 1,74 : 2,52 117 : 2,51 1,77 : 2,46
Min : Max 0,9 : 3,6 1,1 : 3,7 1,3 : 4,2 1,0 : 4,6 0,8 : 3,3 Porcentaje de cambio
desde el valor inicial
Número 59 53 55 57 59 Media (SD) 10,46 (19,70) 18,07 (29,18) 20,68 (24,86) 27,42 (25,68) 25,29 (36,15) Mediana 7,77 9,18 12,89 17,78 14,57
Q1 : Q3 -1,18 : 20,32 -1,02 : 37,41 3,57 : 35,78 9,93 : 39,37 2,35 : 35,29
Min : Max -41,0 : 55,3 -57,6 : 92,2 -23,8 : 95,5 -18,2 : 139,8 -38,1 : 138,3 Media LS (SE) a 10,44 (3,31) 17,98 (3,43) 21,58 (3,32) 25,92 (3,32) 25,81 (3,35) Difer. media LS, IC 95% a 7,54 (-1,77, 16,84) 11,14 (2,03, 20,26) 15,48 (6,36, 24,60) 15,37 (6,21,24,53) Valor P frente a placebo a 0,1119 0,0168 0,0009 0,0011
Tabla 13. Cambio porcentual desde el valor inicial en FEV1 hasta la semana 12 en una población ITT HEos. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; Difer. = diferencia; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; HEos = nivel alto de eosinófilos; Max = máximo; Min = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; SD = desviación estándar; ES = error estándar de la media. a Derivado del modelo MMRM con cambio porcentual en FEV1 desde el valor inicial hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor inicial de FEVI e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada.
Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
K. Tasa anualizada de eventos de pérdida de control del asma (LOAC) durante el periodo de tratamiento
La figura 10 presenta cambios en la función media acumulada para el número de eventos de LOAC por rama de tratamiento durante 24 semanas. Durante el periodo de tratamiento de 24 semanas, el número de pacientes en la población ITT HEos con > 1 evento de LOAC fue de 23 pacientes en el grupo de placebo, y 6, 12, 7 y 10 pacientes en los grupos de dupilumab 200 mg q4w, de 300 mg q4w, 200 mg q2w y 300 mg q2w, respectivamente (tabla 14). Los riesgos relativos para una LOAC, basados en la tasa anualizada ajustada de eventos de LOAC, en comparación con el placebo, fueron 0,232 (200 mg q4w), 0,626 (300 mg q4w), 0,413 (200 mg q2w) y 0,311 (300 mg q2w). Se demostró significancia estadística para todas las dosis de dupilumab con la excepción de la dosis de 300 mg q4w.
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Figure imgf000051_0002
Media (SD) 1,30 (2,19) 0,30 (0,99) 0,77 (1,88) 0,53 (1,89) 0,41 (1,00) Mediana 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Min : Max 0,0 : 9,9 0,0 : 5,8 0,0 : 8,2 0,0 : 11,9 0,0 : 4,3 Tabla 14. Tasa anualizada de eventos de pérdida de control de asma durante el periodo de tratamiento en una población ITT HEos. Abreviaturas: lC = intervalo de confianza; Heos = nivel alto de eosinófilos; Max = máximo; Min = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas. a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el comienzo del número total de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizado transformada logarítmicamente como variable de compensación.
L. Tiempo transcurrido hasta eventos de pérdida de control del asma y de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento
El tiempo hasta el primer evento de LOAC y el tiempo hasta el primer evento de exacerbación grave en la población ITT HEos durante el periodo de tratamiento se muestran por ramas de tratamiento en la figura 11 y la figura 12, respectivamente. Estos dos gráficos de Kaplan-Meier muestran resultados comparables para el tiempo hasta el primer evento de exacerbación grave y el tiempo hasta el primer evento de LOAC. Todos los grupos de dupilumab demostraron un inicio tardío de un evento.
M Quimiocina regulada y activada del timo
El tratamiento con dupilumab se asoció con una marcada disminución (en comparación con el valor inicial) en la concentración sérica media de TARC (figura 13 y figura 14). El efecto casi máximo se alcanzó en la semana 4 y fue similar para los 4 regímenes de dosis. Este efecto se mantuvo, excepto por una pérdida parcial de efecto en la población ITT HEos tratada con los dos regímenes q4w. La TARC sérica aumentó gradualmente con el tiempo en el grupo de placebo.
N. Eotaxina-3 plasmática
La concentración media de eotaxina-3 plasmática disminuyó con los 4 regímenes de dupilumab con un efecto casi máximo observado a las 4 a 8 semanas de tratamiento, mientras que se observó un aumento en la eotaxina-3 plasmática en pacientes que recibieron placebo (figura 15 y figura 16). Las disminuciones porcentuales medias de la eotaxina-3 plasmática mostraron dependencia de la dosis, con un efecto menor en el grupo de 200 mg q4w. La diferenciación entre los 3 regímenes de dosis más altas fue menos clara. Las disminuciones porcentuales medias del grupo en eotaxina-3 fueron generalmente mayores en la población ITT HEos que las observadas en la población ITT.
O Fracción de óxido nítrico exhalado
Los valores de la fracción de óxido nítrico exhalado se elevaron al inicio del estudio en aproximadamente la mitad de los pacientes (mediana de 28 ppb con respecto a una norma superior saludable de 25 ppb) y fueron más altos en la población ITT HEos (mediana de 40 ppb). Los valores medios de FeNO del grupo disminuyeron con todos los regímenes de dosis de dupilumab de una manera más o menos dependiente de la dosis, con el efecto máximo alcanzado a las 4 semanas de tratamiento (figura 17 y figura 18). El mayor efecto observado en los dos regímenes de dosis q2w se mantuvo durante todo el tratamiento con dupilumab.
Ejemplo 3. Análisis por subgrupos
Los valores de FEV1 se determinaron para una población que tenía Eos en sangre medio (tabla 15). La figura 19 muestra gráficamente estos resultados.
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Valor inicial
Número 38 32 36 34 40 Media (SD) 173 (0,42) 1,98 (0,53) 1,88 (0,54) 1,80 (0,50) 1,94 (0,47) Mediana 1,74 1,92 1,75 1,73 1,96
Q1 : Q3 1,44 : 1,90 1,62 : 2,17 1,44 : 2,25 1,49 : 1,98 1,57 : 2,30
Min : Max 0,9 : 2,8 1,0 : 3,3 1,1 : 3,3 0,8 : 3,2 1,1 : 3,2 Semana 12
Número 28 28 34 31 36 Media (SD) 1,86 (0,53) 2,12 (0,63) 2,10 (0,67) 2,10 (0,59) 2,14 (0,55) Mediana 1,84 2,10 2,09 1,98 2,09
Q1 : Q3 1,51 : 2,23 1,62 : 2,37 1,58 : 2,70 1,59 : 2,51 1,71 : 2,55
Min : Max 1,0 : 3,1 1,2 : 4,0 0,9 : 3,2 1,1 : 3,4 1,3 : 3,5
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Cambio desde el valor inicial
Número 28 28 34 31 36 Media (SD) 0,10 (0,30) 0,22 (0,44) 0,19 (0,33) 0,26 (0,29) 0,17 (0,27) Mediana 0,08 0,15 0,14 0,24 0,17
Q1 : Q3 -0,15 : 0,27 -0,03 : 0,27 -0,03 : 0,30 0,10 : 0,40 -0,05 : 0,37
Min : Max -0,5 : 0,7 -0,5 : 1,3 -0,3 : 1,1 -0,3 : 1,1 -0,3 : 0,7 Media LS (SE) a 0,09 (0,06) 0,23 (0,06) 0,21 (0,06) 0,28 (0,06) 0,22 (0,05) Difer. media LS, IC 95% a 0,14 (-002, 031) 012 (-0,04, 0,28) 0,19 (0,02, 0,35) 0,13 (-0,03, 0,29) Valor P frente a placebo a 0,0870 0,1322 0,0239 0,1011
Tabla 15. Cambio desde el valor inicial en FEVI (l) hasta la semana 12 en una población ITT con un nivel medio de eosinófilos en sangre (0,2-0,299 GIGA/l). a Derivada del modelo MMRM con cambio en FEV1 (l) desde el valor inicial hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor inicial de FEV1 (l) e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
Los valores de FEV1 se determinaron para una población que tenía Eos en sangre bajo (tabla 16). La figura 20 muestra gráficamente estos resultados.
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Valor inicial
Número 52 60 55 51 53 Media (SD) 1,83 (0,42) 1,92 (0,58) 1,83 (0,57) 1,79 (0,56) 1,87 (0,60) Mediana 1,84 1,88 1,76 1,67 1,71
Q1 : Q3 1,57 : 2,16 1,49 : 2,29 1,37 : 2,15 1,37 : 2,04 1,47 : 2,19
Min : Max 1,1 : 2,9 0,9 : 3,9 0,8 : 3,2 1,0 : 3,3 0,8 : 3,8 Semana 12
Número 43 53 46 48 51 Media (SD) 1,95 (0,65) 2,04 (0,71) 2,01 (0,68) 1,97 (0,72) 2,11 (0,69) Mediana 1,81 1,96 1,93 1,83 2,08
Q1 : Q3 1,60 : 2,20 1,51 : 2,42 1,57 : 2,45 1,44 : 2,21 1,59 : 2,59
Min : Max 1,0 : 4,0 0,8 : 3,8 0,9 : 3,6 1,0 : 3,9 1,0 : 4,4
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Cambio desde el valor inicial
Número 43 53 46 48 51 Media (SD) 0,09 (0,40) 0,14 (0,32) 0,14 (0,37) 0,21 (0,35) 0,20 (0,34) Mediana 0,01 0,16 0,08 0,12 0,12
Q1 : Q3 -0,12 : 0,21 -0,03 : 0,34 -0,07 : 0,29 -0,01 : 0,42 -0,02 : 044
Min : Max -0,7 : 1,5 -1,0 : 0,9 -0,7 : 1,2 -0,4 : 1,0 -0,5 : 1,0 Media LS (SE) a 0,10 (0,05) 0,16 (0,05) 0,16 (0,05) 0,23 (0,05) 0,21 (0,05) Difer. media LS, IC 95% a 0,07 (-0,07, 0,07 (-0,07, 0,20) 013 (-0,01, 0,27) 0,11 (-0,02, 0,25)
0,20)
Valor P frente a placebo a 0,3377 0,3512 0,0674 0,1029
Tabla 16. Cambio desde el valor inicial en FEVI (l) hasta la semana 12 en una población ITT con un nivel bajo de eosinófilos en sangre (< 0,2 GIGA/l). a Derivada del modelo MMRM con cambio en FEV1 (l) desde el valor inicial hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor inicial de FEV1 (l) e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
Se realizó un análisis del cambio en los valores iniciales de FEV1 a lo largo del tiempo para una población ITT (tabla 17).
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Valor inicial
Número 158 154 157 150 157 Media (SD) 1,82 (0,55) 188 (0,54) 1,86 (0,57) 1,79 (0,52) 1,85 (0,53) Mediana 1,74 1,80 1,74 1,72 1,75
Q1 : Q3 1,44 : 2,16 1,49 : 2,19 1,45 : 2,15 1,42 : 2,04 1,46 : 2,18
Min : Max 0,9 : 3,6 0,9 : 3,9 0,8 : 4,2 0,8 : 3,4 0,8 : 3,8 Semana 2
Cambio desde el valor inicial
Número 145 146 152 148 152 Media LS (SE) a 0,08 (0,03) 0,25 (0,03) 0,24 (0,03) 0,22 (0,03) 0,23 (0,03) Difer. media LS, IC 95% a 0,17 (0,09, 0,24) 0,16 (0,08, 0,23) 0,14 (0,07, 0,22) 0,15 (0,07, 0,22) Valor P frente a placebo a <0,0001 <0,0001 0,0003 0,0001 Semana 4
Cambio desde el valor inicial
Número 145 143 146 146 147 Media LS (SE) a 0,11 (0,03) 0,22 (0,03) 0,23 (0,03) 0,25 (0,03) 0,25 (0,03) Difer. media LS, IC 95% a 0,11 (0,03, 0,19) 0,13 (0,05, 0,21) 0,14 (0,06, 0,22) 0,14 (0,06, 0,22) Valor P frente a placebo a 0,0091 0,0024 0,0009 0,0009
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Semana 8
Cambio desde el valor inicial
Número 129 134 140 137 139 Media LS (SE) a 0,12 (0,03) 0,22 (0,03) 0,25 (0,03) 0,30 (0,03) 0,27 (0,03) Difer. media LS, IC 95% a 0,09 (0,01, 0,18) 0,13 (0,04, 0,22) 0,17 (0,09, 0,26) 0,15 (0,06, 0,23) Valor P frente a placebo a 0,0380 0,0036 0,0001 0,0011 Semana 12
Cambio desde el valor inicial
Número 130 134 135 136 146 Media LS (SE) a 0,12 (0,03) 0,21 (0,03) 0,24 (0,03) 0,31 (0,03) 0,28 (0,03) Difer. media LS, IC 95% a 0,09 (0,01, 0,18) 0,12 (0,04, 0,21) 0,19 (0,11,0,28) 0,16 (0,08, 0,25) Valor P frente a placebo a 0,0343 0,0052 <0,0001 0,0002
Tabla 17. Cambio desde el valor inicial en FEVI (l) a lo largo del tiempo (MMRM que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT. a Derivada del modelo MMRM con cambio en FEV1 (l) desde el valor inicial hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, estratos de éosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor inicial de FEV1 (L) e interacción del valor inicial por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el FEV1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada evento de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.
Se realizó un análisis del número de eventos de exacerbación grave en una población ITT con Eos en sangre medio (tabla 18). La figura 21 representa gráficamente estos resultados.
Figure imgf000054_0001
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w (N = 38) (N = 32) (N = 36) (N = 34) (N = 40) T asa anualizada de eventos de exacerbación grave por
paciente individual c
Número 38 32 36 34 39 Media (SD) 1,29 (2,90) 0,62 (1,22) 0,51 (1,44) 0,26 (0,89) 0,29 (0,88) Mediana 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Min : Max 0,0 : 15,2 0,0 : 3,7 0,0 : 6,6 0,0 : 4,3 0,0 : 3,4
Tabla 18. Análisis de la tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento en una población ITT con un nivel medio de eosinófilos en sangre (0,2-0,299 GIGA/l). a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el comienzo del número total de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizado transformada logarítmicamente como variable de compensación. c El número de eventos de exacerbación grave por cada paciente dividido por el número de años seguido en el periodo de tratamiento para ese paciente.
Se realizó un análisis del número de eventos de exacerbación grave en una población ITT con Eos en sangre bajo (tabla 19). La figura 22 representa gráficamente estos resultados.
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Número de pacientes con >= 1
evento de exacerbación grave
Número 52 59 55 50 53 No 42 (80,8%) 51 (86,4%) 46 (83,6%) 45 (90,0%) 47 (88,7%)
Sí 10 (19,2%) 8 (13,6%) 9 (16,4%) 5 (10,0%) 6 (11,3%)
Número de eventos de
exacerbación grave
0 42 (80,8%) 51 (86,4%) 46 (83,6%) 45 (90,0%) 47 (88,7%)
1 7 (13,5%) 5 (8,5%) 8 (14,5%) 4 (8,0%) 2 (3,8%)
2 2 (3,8%) 2 (3,4%) 1 (1,8%) 1 (2,0%) 3 (5,7%)
3 0 1 (1,7%) 0 0 1 (1,9%)
>= 4 1 (1,9%) 0 0 0 0
Número total de eventos de 15 12 10 6 11 exacerbación grave
Pacientes por año totales 21,1 24,6 21,2 21,2 22,6 seguidos
Tasa anualizada no ajustada de 0,711 0,488 0,472 0,283 0,487 eventos de exacerbación
graves a
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w
Tasa anualizada de eventos de
exacerbación grave por
paciente individual c
Número 52 59 55 50 53 Media (SD) 0,71 (1,69) 0,49 (1,35) 0,43 (1,02) 0,28 (0,89) 0,45 (1,38) Mediana 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Min : Max 0,0 : 8,6 0,0 : 6,5 0,0 : 4,3 0,0 : 4,3 0,0 : 6,6
Tabla 19. Análisis de la tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento en una población ITT con un nivel bajo de eosinófilos en sangre (< 0,2 GIGA/l). a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el comienzo del número total de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizado transformada logarítmicamente como variable de compensación. c El número de eventos de exacerbación grave por cada paciente dividido por el número de años seguido en el periodo de tratamiento para ese paciente.
El evento adverso más común fue la reacción en el lugar de la inyección, que fue más frecuente en los cuatro grupos de dosis de dupilumab (13 a 25 por ciento) en comparación con el placebo (12 por ciento). Otros eventos adversos comunes en el estudio incluyeron infección del tracto respiratorio superior (10 a 13 por ciento de dupilumab; 13 por ciento de placebo), dolor de cabeza (5 a 10 por ciento de dupilumab; 8 por ciento de placebo), nasofaringitis (3 a 10 por ciento de dupilumab; 6 por ciento de placebo) y bronquitis (5 a 8 por ciento de dupilumab; 8 por ciento de placebo). La incidencia de infecciones se equilibró entre los grupos de tratamiento (42 a 45 por ciento de dupilumab; 46 por ciento de placebo), al igual que la incidencia de eventos adversos graves (3 a 7 por ciento de dupilumab; 5 por ciento de placebo).
P. Análisis provisional del resultado notificado por el paciente
ACQ
Se obtuvieron los datos del resultado notificado por el paciente (PRO). Las figuras 57 y 58 muestran los resultados de un Cuestionario de Control del Asma (ACQ). El efecto no se estabilizó a las 12 semanas. Se observó un mayor efecto del tratamiento para una población con un nivel alto de eosinófilos (HEos) en comparación con una población ITT (­ 0,46 (-0,79, -0,12)) (figura 57). Los dos primeros dominios (despertares, síntomas matutinos) fueron notablemente significativos frente al placebo (PBO).
AQLQ
Se obtuvieron datos del Cuestionario de Calidad de Vida del Asma (AQLQ) (figuras 59 y 60). Los resultados indicaron que dupilumab (DUPI) fue superior al placebo (PBO) en todos los dominios.
EQ5D - 5L
Se obtuvieron datos de Calidad de Vida Europea de 5 dimensiones - 5L (EQ5D - 5L) (figuras 61 y 62). Se observó un efecto significativo en una población HEos (0,10 (0,04, 0,16)).
HADS
Se obtuvieron datos de la puntuación de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) (figuras 63-66). Se observó un efecto estadísticamente significativo en una población HEos tanto para la ansiedad (-1,54 (-2,58, -0,50)) como para la depresión (-1,88 (-2,88, -0,88)). La ansiedad se vio más afectada al inicio del estudio que la depresión. Se observó un mayor efecto del tratamiento para la depresión con respecto a la ansiedad. Para el total de HADS, se observó una mejora significativa en una población HEos (-3,47 (-5,29, -1,65)).
Al inicio del estudio, la rama de 300 mgq2w estaba más deteriorada en comparación con los otros grupos de tratamiento.
Los pacientes estaban más deteriorados en el entorno de depresión que en el dominio de ansiedad. En la semana 12, las ramas de 200 mg q4w, 200mg q2w y 300mg q2w mostraron una alta significancia en comparación con el placebo y mejoraron entre las diferentes ramas de tratamiento. Se observaron las mismas tendencias en cada subpuntación. La ansiedad HADS demostró la misma tendencia de cambio, pero la rama 1 demostró el mayor riesgo de respuesta en comparación con el placebo (según el análisis del perfil de los respondedores). La depresión HADS mostró la misma tendencia de cambio, pero la rama 1 mostró el mayor riesgo de respuesta en comparación con el placebo (según el análisis del perfil de respondedores). Respondedores: OR demostró un riesgo significativo de tratamiento (rama 1,3, 4) frente a placebo en la respuesta. Este riesgo mejoró en la rama 3 (OR 200 mg q2w = 4,61) Respondedores (%): placebo (39,7%) frente a 200 mg q2w (66,2%) (figura 65.)
Al inicio del estudio, la rama de 300 mg q2w estaba más deteriorado en comparación con las otras ramas de tratamiento (excepto por la depresión). Los pacientes estaban más deteriorados en el entorno de depresión que en el dominio de ansiedad. En la semana 12, solo 200 mg q2w mostraron un efecto significativo en comparación con el placebo, cuyo efecto mejoró entre las diferentes ramas de tratamiento. Se observaron diferentes tendencias en cada subpuntación: ansiedad HADS: no se observó un efecto significativo frente al placebo; depresión HADS: las ramas 3 y 4 fueron significativas (figura 66.)
SNOT-22
Se obtuvieron datos de la Prueba de Resultado Sinonasal-22 (SNOT-22) (figuras 67 y 68). Los resultados indicaron que dupilumab (DUPI) fue superior al placebo (PBO) (figura 67), que la puntuación nasal impulsa el efecto del tratamiento y que DUPI fue superior al PBO en la puntuación nasal, la puntuación del sueño y la puntuación general. NRS
Se obtuvieron datos de la Escala de Calificación Numérica del prurito (NRS) (figura 69).
Ejemplo 3. Resumen de resultados
En general, se demostró una alta eficacia con dupilumab, lo que dio como resultado una reducción de las exacerbaciones, una mejora en la función pulmonar y una mejora en el control del asma. El dupilumab fue muy bien tolerado (tabla 20). El dupilumab fue superior al placebo en la puntuación nasal, la puntuación del sueño y la puntuación general. El perfil de seguridad concuerda con las observaciones de estudios anteriores. Se observó una respuesta a la dosis, siendo superiores los regímenes quincenales. Aunque hubo un desequilibrio dependiente de la dosis entre dupilumab y placebo para las reacciones en el lugar de la inyección, no hubo desequilibrio en la nasofaringitis, tal como se ha observado previamente con otras terapias. Se observó eficacia en toda la población, lo que indica que es posible que no se necesite un biomarcador para diferenciar entre una o más subpoblaciones que responderán a la terapia. Es importante destacar que se demostró una eficacia sobresaliente en las poblaciones ITT con respecto a la eficacia de otras terapias conocidas en la técnica en el momento de la presentación. Se observó una eficacia comparable o superior en poblaciones enriquecidas con biomarcadores con respecto a la eficacia de otras terapias para poblaciones enriquecidas con biomarcadores conocidas en la técnica en el momento de la presentación.
Dupilumab
Placebo 200 mg q4w 300 mg q4w 200 mg q2w 300 mg q2w Combinado
Pacientes con 105 (66,5%) 106 (70,7%) 116 (73,9%) 106 (71,6%) 109 (69,9%) 437 cualquier TEAE (71,5%) Pacientes con 8 (5,1%) 5 (3,3% 11 (7,0%) 7 (4,7%) 10 (6,4%) 33 (5,4%) cualquier SAE
emergente del
tratamiento
Pacientes con 0 0 1 (0,6%) 0 0 1 (0,2%) cualquier TEAE que
conduce a la muerte
Pacientes con 6 (3,8%) 6 (4,0%) 10 (6,4%) 5 (3,4%) 3 (1,9%) 24 (3,9%) cualquier TEAE que
conduce a interrupción
permanente del
tratamiento
Tabla 20. Resumen de eventos adversos emergentes del tratamiento. Pacientes tratados (N = 769), análisis provisional.
TEAE: Evento adverso emergente del tratamiento; SAE: Evento adverso grave; n (%) = número y porcentaje de pacientes con TEAE.
Las tres dosis más altas de dupilumab en combinación con la terapia estándar de cuidado cumplieron el criterio de valoración principal de una mejora estadísticamente significativa desde el valor inicial en el FEV1 en la semana 12 en pacientes con niveles elevados de eosinófilos en sangre (superiores o iguales a 300 células/gl), en comparación con el placebo en combinación con la terapia estándar de cuidado. Además, las dos dosis más altas de dupilumab mostraron una mejora estadísticamente significativa en el cambio porcentual medio en el FEV1, así como una reducción de las exacerbaciones graves, tanto en la población de nivel alto de eosinófilos como en la población general del estudio.
En el grupo de pacientes con un nivel alto de eosinófilos:
Las mejoras medias con respecto al valor inicial en el FEV1 (y el cambio porcentual medio en el FEV1) a las 12 semanas, el criterio de valoración principal (y secundario) del estudio fueron: 390 ml (26 por ciento) de dupilumab 300 mg q2w; 430 ml (26 por ciento) de dupilumab 200 mg q2w; 180 ml (10 por ciento) de placebo, (p inferior a 0,01).
En la población general:
Las mejoras medias desde el valor inicial en el FEV1 a las 12 semanas (y el cambio porcentual medio en el FEV1) fueron: 280 ml (18 por ciento) de dupilumab 300 mg q2w; 310 ml (18 por ciento) de dupilumab 200 mg q2w; 120 ml (6 por ciento) de placebo, (p inferior a 0,001).
Tanto en el grupo de pacientes con un nivel alto de eosinófilos como en el grupo de pacientes en general:
Dupilumab mostró una reducción en la tasa anualizada ajustada de exacerbaciones graves en comparación con el placebo (reducción del 64 al 75 por ciento, p inferior a 0,05 para el grupo de eosinófilos altos y p inferior a 0,01 para la población general).
Estos resultados se basaron en un análisis provisional especificado previamente, que se produjo cuando todos los pacientes habían alcanzado la semana 12 del periodo de tratamiento de 24 semanas. La duración media del tratamiento en el momento del análisis fue de 21,5 semanas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una terapia combinada que comprende:
i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS),
ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada (LABA), iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista del receptor de interleucina-4 (IL-4R) y
iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, para su administración cada dos semanas (q2w) o cada cuatro semanas (q4w),
en la que el ICS y el LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R, para su uso en un procedimiento de tratamiento de asma persistente en un sujeto que lo necesite,
en la que el antagonista de IL-4R es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R y comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.
2. Una terapia combinada que comprende:
i) una o más dosis de mantenimiento de un ICS,
ii) una o más dosis de mantenimiento de un LABA,
iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista de IL-4R y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, para su administración cada dos semanas (q2w) o cada cuatro semanas (q4w),
en la que el ICS y el LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R, para su uso como medicamento para aumentar FEV1 en litros en un sujeto que lo necesite,
en la que el antagonista de IL-4R es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R y comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.
3. Una terapia combinada que comprende:
i) una o más dosis de mantenimiento de un ICS,
ii) una o más dosis de mantenimiento de un LABA,
iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista de IL-4R y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, para su administración cada dos semanas (q2w) o cada cuatro semanas (q4w),
en la que los ICS y LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R, para su uso en un procedimiento para mejorar uno o más parámetros asociados con el asma en un sujeto que lo necesite,
en el que el antagonista de IL-4R es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R y comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.
4. Una terapia combinada que comprende:
i) una o más dosis de mantenimiento de un ICS,
ii) una o más dosis de mantenimiento de un LABA,
iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de un antagonista de IL-4R, y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, para su administración cada dos semanas (q2w) o cada cuatro semanas (q4w),
en la que el ICS y LABA se administran durante la duración de la administración del antagonista de IL-4R para su uso en un procedimiento para reducir la dependencia de un paciente con asma de ICS y/o LABA para el tratamiento de una o más exacerbaciones del asma que comprende:
(a) seleccionar un paciente que tenga asma de moderada a grave que no esté controlada con una terapia de base contra el asma que comprenda un ICS, un LABA o una combinación de los mismos; y
(b) administrar dicha terapia combinada al paciente,
en el que el antagonista de IL-4R es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R y comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de cadena pesada (HCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de la región determinante de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) que comprenden las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.
5. La terapia combinada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en la que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R comprende una HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
6. La terapia combinada para su uso según la reivindicación 5, en la que el anticuerpo es dupilumab.
7. La terapia combinada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la dosis de carga comprende 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada dos semanas.
8. La terapia combinada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la dosis de carga comprende 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrados cada dos semanas.
9. La terapia combinada para su uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en la que las, una o más, dosis de mantenimiento se administran durante al menos 24 semanas.
10. La terapia combinada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en la que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra al sujeto por vía sistémica, subcutánea, intravenosa o intranasal.
11. La terapia combinada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en: superior o igual a 300 células/pl, de 200 a 299 células/pl; e inferior a 200 células/pl.
12. La terapia combinada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ICS se selecciona del grupo que consiste en: furoato de mometasona, budesonida y propionato de fluticasona.
13. La terapia combinada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en la que el LABA se selecciona del grupo que consiste en: formoterol y salmeterol.
ES15708991T 2014-02-21 2015-02-20 Procedimientos para tratar o prevenir el asma mediante la administración de un antagonista de IL-4R Active ES2897631T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461943019P 2014-02-21 2014-02-21
EP14306413 2014-09-15
US201462077669P 2014-11-10 2014-11-10
PCT/US2015/016852 WO2015127229A1 (en) 2014-02-21 2015-02-20 Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2897631T3 true ES2897631T3 (es) 2022-03-02

Family

ID=51570453

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21191120T Active ES2977332T3 (es) 2014-02-21 2015-02-20 Combinación que comprende un antagonista de il-4r, un corticosteroide y un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada para el tratamiento de asma
ES15708991T Active ES2897631T3 (es) 2014-02-21 2015-02-20 Procedimientos para tratar o prevenir el asma mediante la administración de un antagonista de IL-4R

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21191120T Active ES2977332T3 (es) 2014-02-21 2015-02-20 Combinación que comprende un antagonista de il-4r, un corticosteroide y un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada para el tratamiento de asma

Country Status (15)

Country Link
US (3) US10137193B2 (es)
EP (3) EP3107575B1 (es)
JP (2) JP6673840B2 (es)
KR (3) KR20230167770A (es)
CN (1) CN106232140A (es)
AU (3) AU2015218808B2 (es)
CA (1) CA2940295A1 (es)
ES (2) ES2977332T3 (es)
HU (1) HUE065844T2 (es)
IL (1) IL315136A (es)
MX (2) MX2016010854A (es)
PL (2) PL3107575T3 (es)
PT (2) PT3973987T (es)
RU (1) RU2713406C2 (es)
WO (1) WO2015127229A1 (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608693B2 (en) * 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
WO2014031610A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sanofi Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
TWI697334B (zh) 2013-06-04 2020-07-01 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
CN105517570B (zh) 2013-06-21 2020-04-07 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
DK3019167T3 (da) 2013-07-12 2021-03-15 Knopp Biosciences Llc Behandling af forhøjede niveauer af eosinophiler og/eller basophiler
IL315136A (en) 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by adding an IL-4R antagonist
KR102695088B1 (ko) 2014-02-28 2024-08-16 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ｉｌ-4ｒ 길항제의 투여에 의한 피부 감염의 치료 방법
CA2967602A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist
US20180056018A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-01 Cephalon, Inc. Inhalation Systems, Devices and Methods
KR102462039B1 (ko) * 2016-09-01 2022-11-02 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법
TWI784988B (zh) 2016-12-01 2022-12-01 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法
EP3610041A1 (en) 2017-04-13 2020-02-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment and inhibition of inflammatory lung diseases in patients having risk alleles in the genes encoding il33 and il1rl1
WO2019005898A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Ohio State Innovation Foundation LIPONUCLEOTID THERAPY FOR COPD
WO2019005901A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Ohio State Innovation Foundation NUCLEOTIDE THERAPY FOR ASTHMA
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
PT3515465T (pt) 2017-08-18 2024-03-04 Regeneron Pharma Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r
CA3079946A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
US11292847B2 (en) 2018-05-13 2022-04-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
US11448651B2 (en) * 2018-07-10 2022-09-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modifying binding molecules to minimize pre-exisiting interactions
CN110872349A (zh) * 2018-09-04 2020-03-10 三生国健药业（上海）股份有限公司 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途
CN111518211B (zh) 2018-12-25 2022-06-21 江苏荃信生物医药股份有限公司 抗人白介素4受体α单克隆抗体的制药用途
US20230295312A1 (en) * 2018-12-27 2023-09-21 Akeso Biopharma, Inc Antibody against human il-4ra and use thereof
KR20210143246A (ko) 2019-03-21 2021-11-26 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 알레르기 치료용 il-4/il-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제의 병용
AU2020266593A1 (en) * 2019-05-01 2021-11-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-33 antagonist
AU2020315369A1 (en) * 2019-07-16 2022-03-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist
WO2021026203A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist
CN114173816A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法
EP3992974A1 (en) 2020-11-02 2022-05-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
CA3161037A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
US20220040154A1 (en) * 2020-08-05 2022-02-10 Knopp Biosciences, Llc Use of dexpramipexole for the treatment of moderate to severe asthma
MX2023003942A (es) * 2020-10-05 2023-06-02 Sanofi Biotechnology Metodos para el tratamiento del asma en sujetos pediatricos mediante la administracion de un antagonista del il-4r.

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8808015D0 (en) 1988-04-06 1988-05-05 Ritter M A Chemical compounds
AU643427B2 (en) 1988-10-31 1993-11-18 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
US5714146A (en) 1992-08-26 1998-02-03 Board Of Regents Of The University Of Washington IL-4 bone therapy
EP0604693A1 (en) 1992-12-29 1994-07-06 Schering-Plough Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same
US6927044B2 (en) 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
ES2382891T3 (es) 2000-05-26 2012-06-14 Immunex Corporation Uso de anticuerpos IL-4R y sus composiciones
US7879328B2 (en) 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US8178098B2 (en) 2001-04-03 2012-05-15 National Jewish Health Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies
BRPI0416603A (pt) 2003-11-07 2007-01-30 Immunex Corp anticorpo que se liga ao receptor interleucina-4 (il-4) humano
AU2004309373A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc. Methods for identifying functional antibodies
ATE395358T1 (de) 2004-02-27 2008-05-15 Regeneron Pharma Il-4/il-13-spezifische polypetide und deren therapeutische verwendung
US20090098142A1 (en) 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
TW200902555A (en) 2005-01-03 2009-01-16 Hoffmann La Roche Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof
CA2636854A1 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Domantis Limited Ligands that bind il-4 and/or il-13
US7582298B2 (en) 2006-06-02 2009-09-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity antibodies to human IL-6 receptor
LT2769992T (lt) 2006-10-02 2021-04-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Didelio afiniškumo žmogaus antikūnai, atpažįstantys žmogaus il-4 receptorių
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
EP2022507A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Universität Hamburg Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy
EP2050764A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
WO2009081201A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Medimmune Limited BINDING MEMBERS FOR INTERLEUKIN-4 RECEPTOR ALPHA (IL-4Rα) - 173
CA2748712A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Children's Hospital Medical Center Methods of determining efficacy of glucocorticoid treatment of eosinophilic esophagitis
WO2010120511A2 (en) 2009-03-31 2010-10-21 Altair Therapeutics, Inc. Method of treating respiratory disorders
WO2011156000A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Aerovance, Inc. Use of il-4/il-13 antagonists to treat eosinophilic disorders
BR112013008366B1 (pt) 2010-10-06 2022-02-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc Formulações farmacêuticas líquidas estáveis contendo anticorpos anti-receptor de interleucina-4 humana alfa, e recipiente contendo as referidas formulações
CN103328506A (zh) * 2010-10-15 2013-09-25 米迪缪尼有限公司 用于改善肺功能的疗法
US20130052190A1 (en) 2011-02-22 2013-02-28 Oxagen Limited CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
CA2853858A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-10 Medimmune, Llc Methods for reducing the frequency and severity of acute exacerbations of asthma
WO2014031610A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sanofi Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
SG11201501011WA (en) 2012-09-07 2015-03-30 Regeneron Pharma Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
CN105517570B (zh) 2013-06-21 2020-04-07 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法
IL315136A (en) * 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by adding an IL-4R antagonist
CA2967602A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist
CA3079946A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
US20150246119A1 (en) 2015-09-03
MX2016010854A (es) 2017-01-05
EP3107575A1 (en) 2016-12-28
RU2713406C2 (ru) 2020-02-05
AU2024203849A1 (en) 2024-06-27
EP4382164A2 (en) 2024-06-12
PT3107575T (pt) 2021-11-18
HUE065844T2 (hu) 2024-06-28
CN106232140A (zh) 2016-12-14
EP3973987A1 (en) 2022-03-30
KR20160113733A (ko) 2016-09-30
PL3107575T3 (pl) 2022-01-17
RU2016136364A (ru) 2018-03-22
WO2015127229A1 (en) 2015-08-27
US10137193B2 (en) 2018-11-27
RU2016136364A3 (es) 2018-10-11
PT3973987T (pt) 2024-04-01
AU2015218808A1 (en) 2016-09-22
EP3107575B1 (en) 2021-09-01
US20210322546A1 (en) 2021-10-21
PL3973987T3 (pl) 2024-06-24
IL315136A (en) 2024-10-01
KR20230167770A (ko) 2023-12-11
AU2015218808B2 (en) 2020-09-24
JP2017507139A (ja) 2017-03-16
MX2021008113A (es) 2021-10-13
JP2023162343A (ja) 2023-11-08
AU2020277191B2 (en) 2024-05-16
ES2977332T3 (es) 2024-08-22
KR20220029765A (ko) 2022-03-08
CA2940295A1 (en) 2015-08-27
US20190125865A1 (en) 2019-05-02
EP3973987B1 (en) 2024-01-10
AU2020277191A1 (en) 2020-12-24
JP6673840B2 (ja) 2020-03-25
KR102368450B1 (ko) 2022-02-28
EP4382164A3 (en) 2024-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2897631T3 (es) Procedimientos para tratar o prevenir el asma mediante la administración de un antagonista de IL-4R
US20220204631A1 (en) Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist
AU2019261751B2 (en) Methods for treating nasal polyposis by administering an IL-4R antagonist
ES2969049T3 (es) Antagonista de IL-4R para uso en un método para tratar o prevenir el asma
ES2900342T3 (es) Métodos para tratar o prevenir el asma administrando un antagonista de IL-4R
JP7343547B2 (ja) Ｉｌ－４ｒ拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法
TW201907950A (zh) 投與ｉｌ－４ｒ拮抗劑以治療或預防氣喘之方法
BR122019023269B1 (pt) composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga especificamente ao receptor da interleucina-4 (il-4r) para uso no tratamento de asma moderada a grave ou grave em um indivíduo