KR20160113733A - Ｉｌ-4ｒ 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법 - Google Patents

Ｉｌ-4ｒ 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자에서 천식 및 관련 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 특징으로 하는 방법은 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제, 예를 들어, 항-IL-4R 항체를 포함하는 치료적 조성물을, 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

ＩＬ-4Ｒ 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법{METHODS FOR TREATING OR PREVENTING ASTHMA BY ADMINISTERING AN IL-4R ANTAGONIST}
관련 출원
본 출원은 2014년 2월 21일에 출원된 미국 가출원 제61/943,019호 및 2014년 11월 10일에 출원된 미국 가출원 제62/077,669호의 우선권의 이익을 주장한다. 상기 언급된 출원의 내용은 모든 목적을 위해 그들 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 그의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 2015년 2월 20일에 생성된 상기 ASCII 카피는 명칭이 565201-SA9-134PC_SL.txt이며, 크기가 4,279 바이트이다.
기술분야
본 발명은 천식 및 관련 질환(condition)의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 천식의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 천식을 치료하거나 예방하기 위한 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제의 투여에 관한 것이다.
천식은 기도 과민반응, 급성 및 만성 기관지수축, 기도 부종 및 점액 전색을 특징으로 하는 만성 염증성 기도 질병(disease)이다. 천식의 염증 구성요소에는 비만 세포, 호산구, T 림프구, 호중구 및 상피 세포를 포함하는 많은 세포 유형과, 그들의 생물학적 산물들이 관여하는 것으로 여겨진다. 천식 환자는 천명, 숨가쁨, 기침 및 가슴 조임(chest tightness)의 증상(symptom)을 자주 나타낸다. 대부분의 천식 환자에 있어서, 조절제 치료법 및 기관지확장제 치료법의 섭생법은 적절한 장기간의 조절을 제공한다. 흡입 코르티코스테로이드(ICS)는 천식 증상의 조절에서 "절대적 표준(gold standard)"으로 여겨지며, 흡입 베타2-효능제(agonist)는 현재 입수가능한 가장 효율적인 기관지확장제이다. 연구에 의해, ICS와 장기간 작용 흡입 베타2-효능제(LABA)의 병용 요법이 단독의 고용량의 ICS보다 더 나은 천식 조절을 제공하는 것으로 나타났다. 결과적으로, 병용 요법은 단독의 저용량의 ICS에서는 조절되지 않는 대상체에 대하여 권고되는 치료이다.
그럼에도 불구하고, 천식 모집단 중 5% 내지 10%가 항-염증성 및 기관지확장제 약물의 병용을 사용하는 권고된 최대의 치료에도 불구하고, 증후성 질병을 갖는 것으로 추정된다. 더욱이, 이러한 중증 천식 모집단은 병원 입원, 응급 진료의 이용 및 예정에 없던 내과의 방문 때문에, 총 의료비의 최대 50%를 차지한다. 이들 환자의 다수가 수많은 세포 및 분자 메카니즘으로 인해 ICS에 불량하게 반응하기 때문에, 이러한 중증 천식 모집단에서 새로운 치료법에 대한 요구가 충족되지 않고 있다. 또한, 골 대사, 부신 기능 및 소아의 성장에 대한 전신 및 흡입 코르티코스테로이드의 장기간 부작용에 의해, 코르티코스테로이드 사용량을 최소화시키려는 시도가 야기되었다. 대부분의 천식 환자는 현행의 치료로 상당히 잘 관리되지만, 코르티코스테로이드-불응성 중증 천식 환자는 질병을 적절하게 조절할 수 있는 치료적 처치 옵션이 거의 없다. 치료법에 대한 무반응 또는 치료법에 대한 순응의 결여의 결과는, 천식 조절의 실패 및 궁극적으로 천식 악화(asthma exacerbation)이다.
따라서, 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 표적화된 치료법이 당해 분야에 필요하다.
발명의 요약
일 양태에 따르면, 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 천식의 치료 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 1초간 강제 호기량(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)(리터)의 증가를 필요로 하는 대상체에서의 1초간 강제 호기량(리터)의 증가 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 천식-관련 악화 사례의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 천식-관련 악화 사례의 감소 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 천식-관련 파라미터(들)의 개선을 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 천식-관련 파라미터(들)의 개선 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, 하나 이상의 천식 악화의 치료를 위한 흡입 코르티코스테로이드 및/또는 장기간-작용 베타-효능제에 대한 천식 환자의 의존도의 감소 또는 제거 방법이 제공된다.
본 발명에서 특징으로 하는 방법은 인터류킨-4 수용체 IL-4R 길항제를 포함하는, 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에 따르면, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 본 발명에서 특징으로 하는 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 항-IL-4R 항체는 본 명세서의 다른 곳에 기술되어 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하며, 각각 SEQ ID NO: 1 및 2의 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR) 유래의 중쇄 및 경쇄 (상보성 결정 영역) CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
또한, 본 발명은 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 또는 본 명세서에 개시된 다른 적응증 또는 질환 중 임의의 것의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 IL-4R 길항제를 포함한다.
또한, 본 발명은 천식의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 또는 본 명세서에 개시된 다른 적응증 또는 질환 중 임의의 것의 치료 및/또는 예방을 위한 본 명세서에 개시된 IL-4R 길항제를 포함한다.
일 구현예는 i) 하나 이상의 유지 용량의 흡입 코르티코스테로이드(ICS), ii) 하나 이상의 유지 용량의 장기간-작용 베타2-아드레날린 작용성 효능제(LABA), iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 인터류킨-4 수용체 IL-4R 길항제, 및 iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, ICS 및 LABA가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함한다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정(LCDR) 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 또 다른 특정 양태에서, 항체는 두필루맙(dupilumab)이다. 또 다른 특정 양태에서, 항체는 CAS 번호 1190264-60-8을 갖는다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로(q2w) 투여된다. 다른 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다(q4w) 투여된다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 부데소니드(budesonide) 및 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, LABA는 포르모테롤(formoterol) 및 살메테롤(salmeterol)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트이고, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 부데소니드이며, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 플루티카손 프로피오네이트이며, LABA는 살메테롤이다.
특정 양태에서, 대상체는 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 대상체는 2009년도 세계 천식 기구(Global Initiative for Asthma, GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는다: i) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료; ii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 강제 호기량(FEV1); iii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 Juniper 천식 조절 설문, 5-질의 버전(ACQ-5) 점수; iv) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰(salbutamol)/알부테롤(albuterol) 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는 v) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음: a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트(burst)로의 치료, b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 150 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 25 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 175 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 50 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 구현예는 i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS, ii) 하나 이상의 유지 용량의 LABA, iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및 iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, ICS 및 LABA가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는 1초간 강제 호기량(FEV1)(리터)의 증가를 필요로 하는 대상체에서의 1초간 강제 호기량(FEV1)(리터)의 증가 방법을 포함한다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정(LCDR) 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 또 다른 추가의 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로(q2w) 투여된다. 다른 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다(q4w) 투여된다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, LABA는 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트이고, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 부데소니드이고, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 플루티카손 프로피오네이트이고, LABA는 살메테롤이다.
특정 양태에서, 대상체는 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 대상체는 2009년도 세계 천식 기구(GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는다: i) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료; ii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1; iii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수; iv) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는 v) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음: a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료, b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 150 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 25 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 175 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 50 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 구현예는 i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS, ii) 하나 이상의 유지 용량의 LABA, iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및 iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, ICS 및 LABA가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는 하나 이상의 천식-관련 파라미터(들)의 개선을 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 천식-관련 파라미터(들)의 개선 방법을 포함한다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정(LCDR) 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로(q2w) 투여된다. 다른 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다(q4w) 투여된다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, LABA는 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트이고, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 부데소니드이고, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 플루티카손 프로피오네이트이고, LABA는 살메테롤이다.
특정 양태에서, 대상체는 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 대상체는 2009년도 세계 천식 기구(GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는다: i) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료; ii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1; iii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수; iv) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는 v) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음: a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료, b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 150 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 25 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 175 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 50 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
특정 양태에서, 하나 이상의 천식-관련 파라미터(들)는 (1) 제12주의 1초간 강제 호기량(FEV1)의 기준선으로부터의 상대 변화 백분율; (2) 치료 기간 동안 천식 조절 실패 사례의 연간 비; (3) 치료 기간 동안 중증 악화 사례의 연간 비; (4) 치료 기간 동안 천식 조절 실패 사례까지의 시간; (5) 치료 기간 동안 중증 악화 사례까지의 시간; (6) 전체 연구 기간 동안 천식 조절 실패 사례까지의 시간; (7) 전체 연구 기간 동안 중증 악화 사례까지의 시간; (8) 건강 관리 리소스(resource) 이용; (9) 제12주의 i) 오전 및 오후 천식 증상 점수, ii) ACQ-5 점수, iii) AQLQ 점수, iv) 오전 및 오후 PEF, v) 증상 경감을 위한 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 흡입 횟수/일, vi) 야간 각성의 기준선으로부터의 변화; (10) 제12주 및 제24주의 i) 22-항목 부비동 결과 시험(SNOT-22), ii) 병원 불안 및 우울 점수(HADS), iii) EuroQual 설문(EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L)의 기준선으로부터의 변화로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 천식 조절 실패 사례(LOAC)는 i) 2일 연속으로, 24시간 기간 내에 기준선과 비교하여 6회 이상의 추가의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 완화제 퍼프, 또는 ii) 제2 방문시 용량의 4배 이상의 코르티코스테로이드의 증가, 또는 iii) 3일 이상 동안 전신 코르티코스테로이드의 이용, 또는 iv) 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문으로 정의된다.
특정 양태에서, 중증 악화 사례는 i) 3일 이상 동안 전신 코르티코스테로이드의 이용, 또는 ii) 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문으로 정의된다.
일 구현예는 (a) ICS, LABA 또는 그의 병용을 포함하는 백그라운드 천식 치료법으로 조절되지 않는 중등도-내지-중증 천식을 갖는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS, ii) 하나 이상의 유지 용량의 LABA, iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및 iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 환자에게 투여하는 단계로서, ICS 및 LABA가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는 하나 이상의 천식 악화의 치료를 위한 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 및/또는 장기간-작용 베타-효능제(LABA)에 대한 천식 환자의 의존도의 감소 방법을 포함한다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정(LCDR) 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로(q2w) 투여된다. 다른 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다(q4w) 투여된다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, LABA는 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트이고, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 부데소니드이고, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 플루티카손 프로피오네이트이고, LABA는 살메테롤이다.
특정 양태에서, 환자는 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 환자는 2009년도 세계 천식 기구(GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는다: i) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료; ii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1; iii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수; iv) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는 v) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음: a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료, b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 150 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 25 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 175 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 50 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 구현예는 i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS, ii) 하나 이상의 유지 용량의 LABA, iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및 iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, ICS 및 LABA가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되며, 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함한다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정(LCDR) 서열을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 추가의 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로(q2w) 투여된다. 다른 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다(q4w) 투여된다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여된다.
특정 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, LABA는 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트이고, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 부데소니드이고, LABA는 포르모테롤이다. 또 다른 추가의 양태에서, ICS는 플루티카손 프로피오네이트이고, LABA는 살메테롤이다.
특정 양태에서, 대상체는 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 대상체는 2009년도 세계 천식 기구(GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는다: i) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료; ii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1; iii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수; iv) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는 v) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음: a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료, b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 150 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 25 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 175 ㎎/ ㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 50 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 투여되며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 추가의 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 구현예는 천식 및 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-4R 길항제를 포함한다.
일 구현예는 천식 및 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 항-IL4R 항체 길항제 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
일 구현예는 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 150 ㎎/㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 25 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형을 포함하며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 특정 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다. 특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 구현예는 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 175 ㎎/㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 50 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형을 포함하며, 제형의 pH는 약 5.9이다. 특정 양태에서, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다. 특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 구현예는 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함하며, 상기 대상체는 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖는다.
특정 양태에서, 대상체는 약 200개 세포/㎕ 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖거나, 대상체는 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 또는 4주마다 투여된다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 페리오스틴(periostin), 흉선 및 활성화 조절 케모카인(TARC), 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4), 호산구 양이온 단백질(ECP), 에오탁신-3, 총 IgE, 항원-특이적 IgE 및 호기 산화질소 분율(FeNO)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는다.
일 구현예는 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함하며, 상기 대상체는 약 12세 내지 약 75세이다.
특정 양태에서, 대상체는 약 200개 세포/㎕ 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖거나, 대상체는 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 또는 4주마다 투여된다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 호산구(Eos), 페리오스틴, TARC, DPP4, ECP, 에오탁신-3, 총 IgE, 항원-특이적 IgE 및 FeNO로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는다.
일 구현예는 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손(prednisone), 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중증도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함한다.
특정 양태에서, 각각 최대 약 10 ㎎의 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 투여된다. 특정 양태에서, 각각 최대 약 5 ㎎의 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 투여된다. 특정 양태에서, 프레드니손의 하나 이상의 경구 용량은 1일 용량이다. 특정 양태에서, 대상체는 약 200 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖는다. 특정 양태에서, 대상체는 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 또는 4주마다 투여된다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 Eos, 페리오스틴, TARC, DPP4, ECP, 에오탁신-3, 총 IgE, 항원-특이적 IgE 및 FeNO로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는다.
일 구현예는 하나 이상의 유지 용량의 ICS, 하나 이상의 유지 용량의 제2 조절제, 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, ICS 및 제2 천식 조절제가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는 하나 이상의 천식 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 천식 악화의 발생률의 감소 방법을 포함한다.
특정 양태에서, 천식 악화는 2일 연속으로 기준선으로부터 30% 이상의 오전 최대 호기 유량(PEF)의 감소, 2일 연속으로 24시간 기간 내에 (기준선과 비교하여) 6회 이상의 추가의 알부테롤 또는 레발부테롤의 완화제 퍼프, 및 전신(경구 및/또는 비경구) 스테로이드 치료, 또는 중지 전에 제공받은 마지막 용량의 적어도 4배의 흡입 코르티코스테로이드의 증가, 또는 입원을 필요로 하는 천식의 악화로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
일 구현예는 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 FEV1의 개선을 필요로 하는 대상체에서의 FEV1의 개선 방법을 포함한다.
특정 양태에서, 천식-관련 파라미터의 개선은 기준선으로부터 적어도 0.10 ℓ의 FEV1의 증가이다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
일 구현예는 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 하나 이상의 천식 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 천식 악화의 발생률의 감소 방법을 포함하며, 상기 대상체는 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖고/거나 상기 대상체는 약 12세 내지 약 75세이다.
특정 양태에서, 천식 악화는 2일 연속으로 기준선으로부터 30% 이상의 오전 최대 호기 유량(PEF)의 감소, 2일 연속으로 24시간 기간 내에 (기준선과 비교하여) 6회 이상의 추가의 알부테롤 또는 레발부테롤의 완화제 퍼프, 및 전신(경구 및/또는 비경구) 스테로이드 치료, 또는 중지 전에 제공받은 마지막 용량의 적어도 4배의 흡입 코르티코스테로이드의 증가, 또는 입원을 필요로 하는 천식의 악화로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
일 구현예는 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 FEV1의 개선을 필요로 하는 대상체에서의 FEV1의 개선 방법을 포함하며, 상기 대상체는 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖고/거나 상기 대상체는 12세 내지 75세이다.
특정 양태에서, 천식-관련 파라미터의 개선은 기준선으로부터 적어도 0.10 ℓ의 FEV1의 증가이다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
일 구현예는 하나 이상의 유지 용량의 ICS, 하나 이상의 유지 용량의 제2 천식 조절제, 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, ICS 및 제2 천식 조절제가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함하며, 상기 대상체는 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖고/거나 상기 대상체는 12세 내지 75세이다.
특정 양태에서, ICS의 하나 이상의 유지 용량은 중간 내지 고 용량이다. 특정 양태에서, 대상체는 약 200 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖는다. 특정 양태에서, 대상체는 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
일 구현예는 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손, 하나 이상의 유지 용량의 ICS, 하나 이상의 유지 용량의 제2 흡입 천식 조절제, 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, ICS 및 제2 흡입 천식 조절제가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함한다.
특정 양태에서, ICS의 하나 이상의 유지 용량은 중간 내지 고 용량이다. 특정 양태에서, 각각 최대 약 10 ㎎의 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 투여된다. 특정 양태에서, 각각 최대 약 5 ㎎의 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 투여된다. 특정 양태에서, 프레드니손의 하나 이상의 경구 용량은 1일 용량이다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
일 구현예는 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함하며, 상기 대상체는 약 12세 내지 약 17세이다.
특정 양태에서, 대상체는 약 200개 세포/㎕ 내지 약 299개 세포/㎕ 또는 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 임의로, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 임의로, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 임의로, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다. 특정 양태에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 임의로, 하나 이상의 유지 용량은 적어도 24주 동안 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 호산구(Eos), 페리오스틴, TARC, DPP4, ECP, 에오탁신-3, 총 IgE, 항원-특이적 IgE 및 FeNO로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는다.
일 구현예는 하나 이상의 유지 용량의 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 하나 이상의 유지 용량의 장기간-작용 베타2-아드레날린 작용성 효능제(LABA), 약 4 ㎎/㎏의 로딩 용량의 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제 및 약 2 ㎎/㎏의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, ICS 및 LABA가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함한다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)/경쇄 가변 영역(LCVR) 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로(q2w) 투여되거나, 4주마다(q4w) 투여된다.
일 구현예는 약 4 ㎎/㎏의 로딩 용량의 IL-4R 길항제 및 약 2 ㎎/㎏의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법을 포함하며, 상기 대상체는 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖는다.
특정 양태에서, 대상체는 약 200개 세포/㎕ 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖는다. 특정 양태에서, 대상체는 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여된다.
일 구현예는 하나 이상의 유지 용량의 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 하나 이상의 유지 용량의 장기간-작용 베타2-아드레날린 작용성 효능제(LABA), 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제 및 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, ICS 및 LABA가 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는 지속성 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 지속성 천식의 치료 방법을 포함한다.
특정 양태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)/경쇄 가변 영역(LCVR) 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함한다. 특정 양태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 격주로(q2w) 투여된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다(q4w) 투여된다. 특정 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는다.
특정 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, LABA는 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, ICS는 모메타손 푸로에이트이고, LABA는 포르모테롤이다. 특정 양태에서, ICS는 부데소니드이고, LABA는 포르모테롤이다. 특정 양태에서, ICS는 플루티카손 프로피오네이트이고, LABA는 살메테롤이다.
특정 양태에서, 대상체는 약 18세 이상의 대상체, 약 12세 내지 약 75세의 대상체, 약 12세 내지 약 18세의 대상체, 약 6세 내지 약 11세의 대상체 및 약 2세 내지 약 5세의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 대상체는 2009년도 세계 천식 기구(GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 지속성 천식을 갖는다: 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료; 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 강제 호기량(FEV1); 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 Juniper 천식 조절 설문, 5-질의 버전(ACQ-5) 점수; 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음: 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료; 또는 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
다른 구현예는 하기의 상세한 설명, 도면, 표 및 첨부된 청구범위의 검토로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 특징 및 이점은 첨부 도면과 함께 아래의 예시적인 구현예의 상세한 설명으로부터 보다 충분히 이해될 것이다. 본 특허 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면/사진을 포함한다. 컬러 도면(들)/사진(들)이 있는 본 특허의 사본은 필요한 비용을 납부하면서 요청할 경우 특허청에서 제공할 것이다.
도 1은 300 ㎎ qw(주마다 1회)로 투여된 mAb1에 대한 시간에 따른 평균 혈청 작용성 mAb1 농도를 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 mAb1이 주마다 1회 300 ㎎으로 투여되는 다양한 연구에 대한 시간에 따른 평균 혈청 농도를 그래프로 도시한 것이다. 천식 연구는 원이 있는 실선으로 나타나 있다. 다국적 아토피 피부염 연구는 정사각형이 있는 점선으로 나타나 있다. 미국 아토피 피부염 연구는 원이 있는 점선으로 나타나 있다.
도 3은 고수준 호산구(HEos) 치료 의도(ITT) 모집단에서의 시간에 따른 기준선으로부터의 FEV1(ℓ)의 최소 제곱 평균 변화(제12주까지의 측정을 포함하는 반복 측정을 사용한 혼합-효과 모델(MMRM))를 그래프로 도시한 것이다. 약어: Dup=두필루맙; FEV1=1초간 강제 호기량; LS=최소 제곱; q2w=2주마다 1회; q4w=4주마다 1회; SE=평균의 표준 오차. 각 중증 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 FEV1(ℓ)을 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 4는 ITT 모집단에서의 시간에 따른(제12주까지의 측정을 포함하는 MMRM) 기준선으로부터의 FEV1(ℓ)의 최소 제곱 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다. 각 중증 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 FEV1(ℓ)을 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 5는 ITT 모집단에서 호산구 범주에 의한 제12주의 FEV1(ℓ)의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다. 각 중증 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 FEV1(ℓ)을 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 6은 HEos ITT 모집단에서 중증 악화 사례 수-치료 기간에 대한 누적 평균 함수를 그래프로 도시한 것이다. 각 중증 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 FEV1(ℓ)을 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 7은 ITT 모집단에서 중증 악화 사례 수-치료 기간에 대한 누적 평균 함수를 그래프로 도시한 것이다. 각 중증 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 FEV1(ℓ)을 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 8은 ITT 모집단에서 치료 기간에 대한 기준선 혈중 호산구(기가/ℓ) 범주에 의한 치료 기간 동안의 중증 악화 사례의 연간 사례 비를 그래프로 도시한 것이다. 주의: 연간 사례 비 추정치의 SE를 델타 방법에 의해 로그 연간 사례 비 추정치의 SE로부터 계산하였다.
도 9는 HEos ITT 모집단에서 제12주의 FEV1의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다. 각 중증 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 FEV1(ℓ)을 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 10은 HEos ITT 모집단에서 치료 기간 동안 천식 조절 실패 사례 수에 대한 누적 평균 함수를 그래프로 도시한 것이다.
도 11은 HEos ITT 모집단에서 치료 기간 동안 처음의 천신 조절 실패 사례까지의 시간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯을 도시한 것이다.
도 12는 HEos ITT 모집단에서 치료 기간 동안 처음의 중증 악화 사례까지의 시간의 카플란-마이어 플롯을 도시한 것이다.
도 13은 HEos ITT 모집단에서 기준선 TARC로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다. TARC= 흉선 및 활성화-조절 케모카인.
도 14는 ITT 모집단에서 기준선 TARC로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 15는 HEos ITT 모집단에서 기준선 에오탁신-3으로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 16은 ITT 모집단에서 기준선 에오탁신-3으로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 17은 HEos ITT 모집단에서 기준선 FeNO로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다. FeNO = 호기 산화질소 분율.
도 18은 기준선 FeNO - ITT 모집단으로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 19는 중간 수준의 혈중 호산구(0.2 내지 0.299 기가/ℓ)를 갖는 ITT 모집단에서 시간에 걸친(제12주까지의 측정을 포함하는 MMRM) FEV1(ℓ)의 기준선으로부터의 최소 제곱(LS) 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다. 각 중증 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 FEV1(ℓ)을 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 20은 저수준 혈중 호산구(0.2 기가/ℓ 미만)를 갖는 ITT 모집단에서 시간에 걸친(제12주까지의 측정을 포함하는 MMRM) FEV1(ℓ)의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다. 각 중증 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 FEV1(ℓ)을 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 21은 중간 수준 혈중 호산구(0.2 내지 0.299 기가/ℓ)를 갖는 ITT 모집단에서 치료 기간에 걸친 중증 악화 사례의 수에 대한 누적 평균 함수를 그래프로 도시한 것이다.
도 22는 저수준 혈중 호산구(0.2 기가/ℓ 미만)를 갖는 ITT 모집단에서 치료 기간에 걸친 중증 악화 사례의 수에 대한 누적 평균 함수를 그래프로 도시한 것이다.
도 23은 본 명세서에 개시된 천식 중간 분석 요약을 도시한 것이다.
도 24는 인구통계 및 질병 기준선 특징을 도시한 표이다.
도 25는 기준선 혈중 호산구 계수에 의해 정의되는 하위그룹에 의한 ITT 모집단의 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 26은 기준선 혈중 호산구 계수(기가/ℓ)에 의해 정의되는 호산구 하위그룹에 의한 제12주의 FEV1(ℓ)의 기준선으로부터의 LS 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 27은 ITT 모집단과 HEos 모집단 간의 비교를 보여주는 FEV1의 LS 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 28은 제12주까지의 측정을 포함하는 시간에 걸친(MMRM) FEV1(ℓ)의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다.
도 29는 이용가능한 데이터에 대한 중증 악화 사례의 수에 대한 누적 평균 함수를 그래프로 도시한 것이다.
도 30은 시간에 걸친(제12주까지의 측정을 포함하는 MMRM) 오전 천식 증상 점수의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다.
도 31은 시간에 걸친 혈중 호산구의 기준선으로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 32는 호산구 양이온 단백질(ECP)의 기준선으로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 33은 총 IgE의 억제가 ITT와 HEos ITT 모집단 간에 유사하였음을 그래프로 도시한 것이다.
도 34는 기준선 TARC로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 35는 기준선 FeNO로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 36은 기준선 에오탁신-3으로부터의 평균 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 37은 절대 FEV1을 보여주는 산점도 분석을 도시한 것이다.
도 38은 FEV1의 변화 백분율을 보여주는 산점도 분석을 도시한 것이다.
도 39는 이용가능한 데이터에 대한 LOAC 사례의 수에 대한 누적 평균 함수를 그래프로 도시한 것이다.
도 40은 치료 기간에 걸친 처음의 중증 악화 사례까지의 시간의 카플란-마이어 플롯을 도시한 것이다.
도 41은 제12주까지의 측정을 포함하는 시간에 걸친(MMRM) 오후 천식 증상 점수의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다.
도 42는 시간에 걸친(제12주까지의 측정을 포함하는 MMRM) 오전 PEF(ℓ/분)의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다.
도 43은 시간에 걸친(제12주까지의 측정을 포함하는 MMRM) 오후 PEF(ℓ/분)의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다.
도 44는 시간에 걸친(제12주까지의 측정을 포함하는 MMRM) 증상 완화를 위한 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 1일 흡입 횟수의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다.
도 45는 총 IgE의 억제가 ITT 모집단에서 저수준 Eos(0.2 기가/ℓ 미만)와 중간 수준 Eos(0.200 내지 0.299 기가/ℓ) 간에 유사하였음을 예시한 것이다.
도 46은 기준선 FeNO로부터의 평균 변화 백분율을 예시한 것이다.
도 47은 저수준 Eos, 중간 수준 Eos, 고수준 Eos 및 ITT 모집단에서의 페리오스틴 수준(pg/㎖)을 예시한 것이다.
도 48은 심지어 높은 페리오스틴 수준에 의해 후향적으로 계층화된 환자에서 12주의 치료 후에 TARC 및 IgE 억제의 세기가 레브리키주맙(lebrikizumab)보다 두필루맙에서 더 컸음(고수준 Eos를 갖는 환자)을 보여주는 표이다(평균 변화%).
도 49는 TARC 및 IgE 억제가 제12주에 레브리키주맙보다 두필루맙에서 더 컸음을 보여준다(평균 변화 백분율).
도 50은 중등도 내지 중증 천식 및 고수준 호산구/페리오스틴 서브셋에서의 주요 효능 결과를 보여준다. 좌측 열: 악화. 우측 열: FEV1 점수.
도 51은 대상체 설명 및 배치를 도시한 것이다.
도 52는 무작위화 연구 모집단을 도시한 것이다.
도 53은 두필루맙에 대한 대상체 노출을 도시한 것이다.
도 54는 FEV1(ℓ)의 기준선으로부터의 변화 및 기준선 혈중 Eos에 의한 연간 중증 악화 비를 요약한 것이다.
도 55는 ITT, 고수준 Eos(300 이상) 및 저수준 Eos(300 미만) 모집단 간의 제12주의 변화 백분율을 요약한 것이다.
도 56은 호산구 계수 하위모집단에 의한 평균 기준선 바이오마커를 도시한 것이다.
도 57은 치료 의도(ITT) 모집단에 대한 천식 조절 설문 5(ACQ 5) 데이터를 도시한 것이다.
도 58은 ITT 모집단에 대한 ACQ 5 항목 분석을 도시한 것이다.
도 59는 ITT 모집단에 대한 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 데이터를 도시한 것이다.
도 60은 도메인에 의한 AQLQ ITT 데이터를 도시한 것이다.
도 61은 유럽 삶의 질-5 관점 - 5L(EQ5D - 5L) 데이터를 도시한 것이다.
도 62는 항목에 의한 EQ5D - 5L 데이터를 도시한 것이다.
도 63은 도메인에 의한 병원 불안 및 우울 점수(HADS) 데이터를 도시한 것이다.
도 64는 ITT 모집단에 대한 HADS 데이터를 도시한 것이다.
도 65는 ITT 고수준 호산구(HEos) 모집단에 대한 HADS 데이터를 도시한 것이다. *기준선 점수로부터 제24주까지의 변화를 종속 변수로 하고, 치료에 대한 인자(고정 효과), 풀링된 국가/지역, 방문, 방문에 의한 치료 상호작용, 기준선 점수 값 및 방문에 의한 기준선 상호작용을 공변량, 비구조화 상관관계 매트릭스로 한 MMRM 모델로부터 유래.
각 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 점수를 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 66은 ITT 모집단에 대한 HADS 기준선 데이터 및 제12주의 기준선으로부터의 변화를 도시한 것이다. *기준선 점수로부터 제24주까지의 변화를 종속 변수로 하고, 치료에 대한 인자(고정 효과), 풀링된 국가/지역, 방문, 방문에 의한 치료 상호작용, 기준선 점수 값 및 방문에 의한 기준선 상호작용을 공변량, 비구조화 상관관계 매트릭스로 한 MMRM 모델로부터 유래. 각 악화 에피소드에 대하여 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 전신 코르티코스테로이드 종료일 + 30일까지 수집된 점수를 배제하여, 전신 코르티코스테로이드의 혼재 효과를 감소시킨다.
도 67은 ITT 모집단에 대한 부비동 결과 시험 22(SNOT 22) 데이터를 도시한 것이다.
도 68은 도메인에 의한 SNOT 22 데이터를 도시한 것이다.
도 69는 소양증 수치 평가 척도(NRS) 결과를 도시한 것이다.
상세한 설명
본 발명을 기술하기 전에, 본 발명은, 기술된 특정한 방법 및 실험 조건이 변할 수 있으므로, 이러한 방법 및 실험 조건으로 한정되지 않음이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본 명세서에 사용된 용어는 특수 구현예만을 기술할 목적이며, 제한되는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는, 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약"은, 인용된 특정 수치를 참조하여 사용되는 경우, 당해 값이 인용된 값으로부터 1% 이하로 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본 명세서에 사용되는 표현 "약 100"은 99 및 101 및 이들 사이의 모든 값(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 등)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 증상을 완화시키거나, 일시적 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하거나, 또는 지정된 장애 또는 질환의 증상의 출현을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다.
본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 전형적인 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그들 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
천식 악화의 발생률의 감소 방법
본 발명은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 천식 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 천식 악화의 발생률의 감소 방법을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 표현 "천식 악화"는 천식의 하나 이상의 증상 또는 징후의 중증도 및/또는 빈도 및/또는 기간의 증가를 의미한다. 또한, "천식 악화"는 천식을 위한 치료 개입(예를 들어, 스테로이드 치료, 흡입 코르티코스테로이드 치료, 입원 등)을 필요로 하고/거나 그에 의해 치료가능한 대상체의 호흡기 건강의 임의의 악화를 포함한다. 2가지 유형의 천식 악화 사례: 천식 조절 실패(LOAC) 사례 및 중증 악화 사례가 존재한다.
특정 구현예에 따르면, 천식 조절 실패(LOAC) 사례는 하기의 것 중 하나 이상으로 정의된다: (a) 2일 연속으로, 24시간 기간 내에 (기준선과 비교하여) 6회 이상의 추가의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 완화제 퍼프; (b) 제2 방문시 용량의 4배 이상의 ICS의 증가; 및 (c) 3일 이상 동안 전신 코르티코스테로이드의 이용; 또는 (d) 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문.
특정 예에서, 천식 악화는 "중증 천식 악화 사례"로 분류될 수 있다. 중증 천식 악화 사례는 사건 이전에 취한 용량의 4배 이상의 전신 코르티코스테로이드 또는 흡입 코르티코스테로이드 중 어느 하나를 사용한 치료 형태의 즉각적인 개입을 필요로 하는 사건을 의미한다. 특정 구현예에 따르면, 중증 천식 악화 사례는 3일 이상 동안의 전신 코르티코스테로이드의 이용; 또는 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문을 필요로 하는 천식의 악화로 정의된다. 이에 따라, 일반적인 표현 "천식 악화"는 더욱 구체적인 "중증 천식 악화"의 하위 범주를 포함하며, 이를 아우른다. 따라서, 중증 천식 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 환자에서의 중증 천식 악화의 발생률의 감소 방법이 포함된다.
천식 악화의 "발생률의 감소"는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공받은 대상체가 치료 전보다 치료 후에 더 적은 천식 악화(즉, 적어도 1회 더 적은 천식 악화)를 경험하거나, 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료의 개시 후 적어도 4주(예를 들어, 4, 6, 8, 12, 14주 이상) 동안 천식 악화를 경험하지 않는 것을 의미한다. 천식 악화의 "발생률의 감소"는 대안적으로, 약제학적 조성물의 투여 후에, 대상체가 천식 악화를 경험할 가능성이 약제학적 조성물을 제공받지 않은 대상체에 비하여 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상) 감소되는 것을 의미한다.
본 발명은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계 및 하나 이상의 유지 용량의 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 및/또는 하나 이상의 유지 용량의 제2 조절제, 예를 들어, 장기간-작용 베타-효능제(LABA) 또는 류코트리엔 수용체 길항제(LTA)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 천식 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 천식 악화의 발생률의 감소 방법을 포함한다. 적합한 ICS는 플루티카손(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트, 예를 들어, Flovent™), 부데소니드, 모메타손(예를 들어, 모메타손 푸로에이트, 예를 들어, Asmanex™), 플루니솔리드(예를 들어, Aerobid™), 덱사메타손 아세테이트/페노바르비탈/테오필린(예를 들어, Azmacort™), 베클로메타손 디프로피오네이트 HFA(Qvar™) 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 LABA는 살메테롤(예를 들어, Serevent™), 포르모테롤(예를 들어, Foradil™) 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 LTA는 몬텔루카스트(montelukast)(예를 들어, Singulaire™), 자피를루카스트(zafirlukast)(예를 들어, Accolate™) 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계 및 하나 이상의 천식-관련 증상을 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 완화 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 천식 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 천식 악화의 발생률의 감소 방법을 포함한다. 적합한 완화 약제는 신속-작용 베타2-아드레날린 작용성 수용체 효능제, 예를 들어, 알부테롤(즉, 살부타몰, 예를 들어, Proventil™, Ventolin™, Xopenex™ 등), 피르부테롤(pirbuterol)(예를 들어, Maxair™), 메타프로테레놀(metaproterenol)(예를 들어, Alupent™) 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
천식-관련 파라미터의 개선 방법
또한, 본 발명은 하나 이상의 천식-관련 파라미터의 개선을 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 천식-관련 파라미터의 개선 방법을 포함하며, 여기서, 상기 방법은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 천식 악화의 발생률의 감소(상기 기술된 바와 같음)는 하나 이상의 천식-관련 파라미터의 개선과 상관관계가 있을 수 있으나; 이러한 상관관계가 모든 경우에 반드시 관찰되는 것은 아니다.
"천식-관련 파라미터"의 예에는 (1) 제12주의 1초간 강제 호기량(FEV1)의 기준선으로부터의 상대 변화 백분율; (2) 치료 기간 동안 천식 조절 실패 사례의 연간 비; (3) 치료 기간 동안 중증 악화 사례의 연간 비; (4) 치료 기간 동안 천식 조절 실패 사례까지의 시간; (5) 치료 기간 동안 중증 악화 사례까지의 시간; (6) 전체 연구 기간 동안 천식 조절 실패 사례까지의 시간; (7) 전체 연구 기간 동안 중증 악화 사례까지의 시간; (8) 건강 관리 리소스 이용; (9) 제12주의 i) 오전 및 오후 천식 증상 점수, ii) ACQ-5 점수, iii) AQLQ 점수, iv) 오전 및 오후 PEF, v) 증상 경감을 위한 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 흡입 횟수/일, vi) 야간 각성의 기준선으로부터의 변화; (10) 제12주 및 제24주의 i) 22-항목 부비동 결과 시험(SNOT-22), ii) 병원 불안 및 우울 점수(HADS), iii) EuroQual 설문(EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L)의 기준선으로부터의 변화가 포함된다. "천식-관련 파라미터의 개선"은 기준선으로부터 FEV1, 오전 PEF 또는 오후 PEF 중 하나 이상의 증가 및/또는 기준선으로부터 1일 알부테롤/레발부테롤 이용, ACQ5 점수, 평균 야간 각성 또는 SNOT-22 점수 중 하나 이상의 감소를 의미한다. 천식-관련 파라미터에 관하여 본 명세서에 사용되는 용어 "기준선"은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 이전의, 또는 그의 투여 시의 환자에 대한 천식-관련 파라미터의 수치를 의미한다.
천식-관련 파라미터가 "개선"되었는지 여부를 결정하기 위하여, 파라미터는 기준선에서, 그리고 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투여 후의 시점에서 정량화된다. 예를 들어, 천식-관련 파라미터는 약제학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 14일에, 또는 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주 이상의 시간에 측정될 수 있다. 치료의 개시 후 특정 시점의 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 사이의 차이를 사용하여, 천식 관련 파라미터의 "개선"(예를 들어, 경우에 따라, 측정되는 특정 파라미터에 따라 증가 또는 감소)이 존재하는지 여부를 규명한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "획득" 또는 "획득하는"은 물리적 실체 또는 값, 예를 들어, 천식-관련 파라미터를 "직접적으로 획득"하거나 또는 "간접적으로 획득"함으로써 물리적 실체 또는 값, 예를 들어, 수치를 갖게 되는 것을 말한다. "직접적으로 획득"하는 것은 과정을 수행하여(예를 들어, 합성 또는 분석 방법을 수행하여), 물리적 실체 또는 값을 얻는 것을 의미한다. "간접적으로 획득"하는 것은 다른 단체 또는 공급처(예를 들어, 물리적 실체 또는 값을 직접적으로 획득하는 제3의 실험실)로부터 물리적 실체 또는 값을 제공받는 것을 말한다. 물리적 실체를 직접적으로 획득하는 것은 물리적 물질, 예를 들어, 출발 물질의 물리적 변화를 포함하는 과정을 수행하는 것을 포함한다. 예시적인 변화에는 2가지 이상의 출발 물질로부터 물리적 실체를 제조하는 것, 물질을 전단시키거나, 단편화시키는 것, 물질을 분리하거나 정제하는 것, 2가지 이상의 개별 실체를 혼합물로 조합하는 것, 공유 또는 비공유 결합을 파괴하거나 형성하는 것을 포함하는 화학 반응을 수행하는 것이 포함된다. 값을 직접적으로 획득하는 것은 시료 또는 다른 물질에서의 물리적 변화를 포함하는 과정을 수행하는 것, 예를 들어, 물질, 예를 들어, 시료, 피분석물 또는 시약에서의 물리적 변화를 포함하는 분석 과정(때때로, 본 명세서에서, "물리적 분석"으로 언급됨)을 수행하는 것을 포함한다.
간접적으로 획득되는 정보는 보고서 형태로 제공될 수 있으며, 예를 들어, 종이, 또는 온라인 데이터베이스 또는 어플리케이션(application, "App")으로부터의 것과 같은 전자 형태로 공급될 수 있다. 보고서 또는 정보는 예를 들어, 건강관리 시설, 예를 들어, 병원 또는 클리닉; 또는 건강관리 제공자, 예를 들어, 의사 또는 간호사에 의해 제공될 수 있다.
1초간 강제 호기량( FEV1 ). 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해 기준선으로부터의 1초간 강제 호기량(FEV1)의 증가가 야기된다. FEV1을 측정하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 2005 미국 흉부 학회(American Thoracic Society, ATS)/유럽 호흡기 학회(European Respiratory Society, ERS) 권고를 만족하는 폐활량계(spirometer)를 사용하여 환자에서 FEV1을 측정할 수 있다. 폐활량계의 ATS/ERS 표준이 지침으로 사용될 수 있다. 폐활량계는 일반적으로 적어도 6시간의 알부테롤 중단 후 오전 6시 내지 10시에 수행된다. 폐 기능 시험을 일반적으로 앉은 자세에서 측정하며, FEV1에 대하여 가장 높은 측정치를 기록한다(리터).
본 발명은 항-IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 사용한 치료의 개시 후 12주에 기준선으로부터 적어도 0.05 ℓ의 FEV1의 증가를 야기하는 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해 제12주에 기준선으로부터 약 0.05 ℓ, 0.10 ℓ, 0.12 ℓ, 0.14 ℓ, 0.16 ℓ, 0.18 ℓ, 0.20 ℓ, 0.22 ℓ, 0.24 ℓ, 0.26 ℓ, 0.28 ℓ, 0.30 ℓ, 0.32 ℓ, 0.34 ℓ, 0.36 ℓ, 0.38 ℓ, 0.40 ℓ, 0.42 ℓ, 0.44 ℓ, 0.46 ℓ, 0.48 ℓ, 0.50 ℓ 이상의 FEV1의 증가가 야기된다.
오전 및 오후 최대 호기 유량(오전 PEF 및 오후 PEF ). 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해, 기준선으로부터 오전(AM) 및/또는 오후(PM) 최대 호기 유량(오전 PEF 및/또는 오후 PEF)의 증가가 야기된다. PEF의 측정 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 하나의 PEF의 측정 방법에 따르면, 환자에 오전(AM) 및 오후(PM) PEF(및 1일 알부테롤 사용, 오전 및 오후 천식 증상 점수 및 구급 약제를 필요로 하는 천식 증상으로 인한 야간 각성의 횟수)를 기록하기 위한 전자 PEF 측정기를 지급한다. 환자에 장치(device)의 사용을 지시하며, 전자 PEF 측정기의 사용에 대하여 기재된 설명서를 환자에게 제공한다. 또한, 전문 의료인이 전자 PEF 측정기에서 적절한 변수를 기록하는 방법을 환자에게 설명할 수 있다. 오전 PEF는 일반적으로 임의의 알부테롤을 취하기 전에 기상 후 15분 내에(오전 6시 내지 오전 10시) 수행된다. 오후 PEF는 일반적으로 임의의 알부테롤을 취하기 전에 오후(오후 6시 내지 오후 10시)에 수행된다. 대상체는 그들의 PEF를 측정하기 전에 적어도 6시간 동안 알부테롤을 중단하려고 노력해야 한다. 3회의 PEF 측정이 환자에 의해 수행되며, 모든 3개의 값은 전자 PEF 측정기에 의해 기록된다. 통상 가장 높은 값이 평가를 위해 사용된다. 기준선 오전 PEF는 제1 용량의, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전 7일 동안 기록된 평균 오전 측정치로 계산될 수 있으며, 기준선 오후 PEF는 제1 용량의, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전 7일 동안 기록된 평균 오후 측정치로 계산될 수 있다.
본 발명은 항-IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 사용한 치료의 개시 후 12주에 기준선으로부터 적어도 1.0 ℓ/분의 오전 PEF 및/또는 오후 PEF의 증가를 야기하는 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따르면, 그를 필요로 하는 대상체로의 IL-4R 길항제의 투여는 제12주에 기준선으로부터 약 0.5 ℓ/분, 1.0 ℓ/분, 1.5 ℓ/분, 2.0 ℓ/분, 2.5 ℓ/분, 3.0 ℓ/분, 3.5 ℓ/분, 4.0 ℓ/분, 4.5 ℓ/분, 5.0 ℓ/분, 5.5 ℓ/분, 6.0 ℓ/분, 6.5 ℓ/분, 7.0 ℓ/분, 7.5 ℓ/분, 8.0 ℓ/분, 8.5 ℓ/분, 9.0 ℓ/분, 9.5 ℓ/분, 10.0 ℓ/분, 10.5 ℓ/분, 11.0 ℓ/분, 12.0 ℓ/분, 15 ℓ/분, 20 ℓ/분 이상의 PEF의 증가를 야기한다.
알부테롤 / 레발부테롤 사용. 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해 기준선으로부터 1일 알부테롤 또는 레발부테롤 사용의 감소가 야기된다. 알부테롤/레발부테롤 흡입 횟수는 환자에 의해 다이어리, PEF 측정기 또는 기타 기록 장치에 매일 기록될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 사용한 치료 동안, 알부테롤/레발부테롤의 사용은 전형적으로, 정기적 또는 예방적이 아니라, 증상을 위한 필요에 근거할 수 있다. 기준선 알부테롤/레발부테롤 흡입 횟수/일은 제1 용량의, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전 7일 동안 평균에 기초하여 계산될 수 있다.
본 발명은 항-IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 사용한 치료의 개시 후 12주에 기준선으로부터 적어도 0.25회 퍼프/일의 알부테롤/레발부테롤 사용의 감소를 야기하는 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해 제12주에 기준선으로부터 약 0.25회 퍼프/일, 0.50회 퍼프/일, 0.75회 퍼프/일, 1.00회 퍼프/일, 1.25회 퍼프/일, 1.5회 퍼프/일, 1.75회 퍼프/일, 2.00회 퍼프/일, 2.25회 퍼프/일, 2.5회 퍼프/일, 2.75회 퍼프/일, 3.00회 퍼프/일 이상의 알부테롤/레발부테롤 사용의 감소가 야기된다.
프레드니손 사용. 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-4R 길항제의 투여는 경구 프레드니손과 병용될 수 있다. 프레드니손 투여 횟수를 환자가 다이어리, PEF 측정기 또는 다른 기록 장치에 매일 기록할 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 사용한 치료 동안, 전형적으로, 프레드니손의 간헐적인 단기간 이용을 사용하여 급성 천식 에피소드, 예를 들어, 기관지확장제 및 다른 항염증제가 증상을 조절하지 못한 에피소드를 조절할 수 있다. 다른 양태에서, 프레드니손은 ICS와 동시에 또는 그에 대한 대체물로 사용된다. 경구 프레드니손은 약 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎ 또는 40 ㎎의 투여량으로 투여될 수 있다. 경구 프레드니손은 임의로 1일 1회 또는 1일 다수회(예를 들어, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 등) 투여될 수 있다.
5-항목 천식 조절 설문( ACQ ) 점수. 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-4R 길항제의 투여는 기준선으로부터 5-질의 천식 조절 설문(ACQ5) 점수의 감소를 야기한다. ACQ5는 천식 조절을 평가하기 위한 입증된 설문이다.
본 발명은 항-IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 사용한 치료의 개시 후 12주에 기준선으로부터 적어도 0.10점의 ACQ5 점수의 감소를 야기하는 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체로의 IL-4R 길항제의 투여는 제12주에 기준선으로부터 약 0.10점, 0.15점, 0.20점, 0.25점, 0.30점, 0.35점, 0.40점, 0.45점, 0.50점, 0.55점, 0.60점, 0.65점, 0.70점, 0.75점, 0.80점, 0.85점 이상의 ACQ 점수의 감소를 야기한다.
야간 각성. 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해 기준선으로부터 평균 야간 각성 횟수의 감소가 야기된다.
특정 구현예에서, 당해 방법은 치료의 개시 후 12주에 기준선으로부터 적어도 약 0.10회/야간으로 평균 야간 각성 횟수를 감소시킨다. 예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해 제12주에 기준선으로부터 약 0.10회/야간, 0.15회/야간, 0.20회/야간, 0.25회/야간, 0.30회/야간, 0.35회/야간, 0.40회/야간, 0.45회/야간, 0.50회/야간, 0.55회/야간, 0.60회/야간, 0.65회/야간, 0.70회/야간, 0.75회/야간, 0.80회/야간, 0.85회/야간, 0.90회/야간, 0.95회/야간, 1.0회/야간, 2.0회/야간 이상의 평균 야간 각성 횟수의 감소가 야기될 수 있다.
22-항목 부비동 결과 시험(SNOT-22) 점수. 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해, 기준선으로부터 22-항목 부비동 결과 시험(SNOT-22)의 감소가 야기된다. SNOT-22는 삶의 질에 대한 만성 부비동염의 영향을 평가하기 위한 입증된 설문이다(문헌[Hopkins et al 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454]).
본 발명은 항-IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 사용한 치료의 개시 후 12주에 기준선으로부터 적어도 약 1점의 SNOT-22 점수의 감소를 야기하는 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해 제12주에 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13점 이상의 SNOT-22 점수의 감소가 야기될 수 있다.
천식의 치료 방법
일부 구현예에서, 본 발명은 예를 들어, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식 또는 부적당하게 조절된 천식을 포함하는 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 천식의 치료 방법을 제공하며, 여기서, 당해 방법은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 당해 방법은 대상체에서 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 치료하는데 유용하다.
본 명세서에 사용되는 용어 "천식"은 "간헐적 천식"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. "천식" 및 "간헐적 천식"은 하기의 것 중 하나 또는 임의의 조합이 참인 천식을 지칭한다: 증상이 주마다 2일 이하 발생함; 증상이 정상 활동을 방해하지 않음; 야간 증상이 개월마다 2일 미만 발생함; 또는 대상체가 천식 발작을 앓고 있지 않은 경우 하나 이상의 폐 기능 시험이 정상임(예를 들어, 80% 초과의 1초간 강제 호기량(FEV1) 및/또는 최대 호기 유량(PEF)).
본 명세서에 사용되는 용어 "지속성 천식"은 천식/간헐적 천식보다 더욱 중증인 천식을 지칭한다. 지속성 천식을 앓고 있는 대상체는 하기의 것 중 하나 이상을 경험한다: 주 2일 초과의 증상; 정상 활동을 방해하는 증상; 개월마다 2일을 초과하여 발생하는 야간 증상; 또는 대상체가 천식 발작을 앓고 있지 않은 경우 하나 이상의 폐 기능 시험이 정상이 아님(예를 들어, 80% 미만의 1초간 강제 호기량(FEV1) 및/또는 최대 호기 유량(PEF)); 대상체가 매일 천식 조절 약제에 의존함; 대상체가 중증 천식 재발(flare-up) 이후 지난 해에 전신 스테로이드를 하나를 초과하여 복용함; 또는 천식 증상의 완화를 위하여 주마다 2일을 초과하여 단기간-작용 베타-2 효능제의 이용.
천식/간헐적 천식 및 지속성 천식은 "경증", "중등도", "중증" 또는 "중등도-내지-중증"으로 분류될 수 있다. "간헐적 경증 천식"은 1주에 1회 미만의 증상을 갖고, 80% 이상의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 갖는 것으로 정의된다. "지속성 경증 천식"은 증상 빈도가 1주에 1회 초과이지만 1일에 1회 미만이고, FEV1 또는 PEF의 변동성이 20% 내지 30% 미만인 점에서 상이하다. "간헐적 중등도 천식"은 1주에 1회 미만의 증상을 갖고, 60 내지 80%의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 갖는 것으로 정의된다. "지속성 중등도 천식"은 매일의 증상, 활동 및/또는 수면에 영향을 미칠 수 있는 악화, 1주에 1회 초과의 야간 증상, 단기간-작용 흡입 베타-2 효능제의 매일의 이용을 갖고, 60 내지 80%의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 갖는 것으로 정의된다. "간헐적 중증 천식"은 주 1회 미만의 증상을 갖고, 60%의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 갖는 것으로 정의된다. "지속성 중증 천식"은 매일의 증상, 활동 및/또는 수면에 영향을 미칠 수 있는 빈번한 악화, 빈번한 야간 증상, 신체 활동의 제한, 단기간-작용 흡입 베타-2 효능제의 매일의 이용을 갖고, 60%의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 갖는 것으로 정의된다. "간헐적 중등도-내지-중증 천식"은 간헐적 중등도 천식의 증상과 간헐적 중증 천식의 증상 사이의 증상을 갖는 것으로 정의된다. "지속성 중등도-내지-중증 천식"은 지속성 중등도 천식의 증상과 지속성 중증 천식의 증상 사이의 증상을 갖는 것으로 정의된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "부적당하게 조절되는 천식"은 천식이 문헌["Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma," National Heart, Blood and Lung Institute, NIH, Aug. 28, 2007]에 의해 정의되는 바와 같이 "잘 조절되지 않는" 또는 "매우 불량하게 조절되는" 환자를 말한다. "잘 조절되지 않는 천식"은 주 2일 초과의 증상, 주 1회 내지 3회의 야간 각성, 정상 활동에 대한 일부의 제한, 증상 조절을 위한 주 2일 초과의 단기간-작용 베타2-효능제 이용, 예측 및/또는 개인의 최고치의 FEV1의 60 내지 80%, 1 내지 2의 ATAQ 점수, 1.5 이상의 ACQ 점수 및 16 내지 19의 ACT 점수를 갖는 것으로 정의된다. "매우 불량하게 조절되는 천식"은 주간 내내 증상, 주 4회 이상의 야간 각성, 정상 활동에 대한 극도의 제한, 증상 조절을 위한 1일 수회의 단기간-작용 베타2-효능제 이용, 예측 및/또는 개인의 최고치의 FEV1의 60% 미만, 3 내지 4의 ATAQ 점수, N/A의 ACQ 점수 및 15 이하의 ACT 점수를 갖는 것으로 정의된다.
일부 구현예에서, 대상체가 2009년도 세계 천식 기구(Global Initiative for Asthma, GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 내과의로부터 그러한 진단을 받는다면, 대상체는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는 것으로 정의된다: i) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료; ii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1; iii) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수; iv) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는 v) 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음: a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료, b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
일 양태에서, (a) 마이크로리터당 적어도 300개 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 천식의 치료 방법이 제공된다.
다른 양태에서, (a) 마이크로리터당 200개 내지 299개 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 천식의 치료 방법이 제공된다.
다른 양태에서, (a) 마이크로리터당 200개 미만 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 천식의 치료 방법이 제공된다.
관련 양태에서, 백그라운드 치료법에 대한 부가(add-on) 치료법을 포함하는 천식의 치료 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, IL-4R 길항제는 부가 치료법으로서 소정의 기간(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 5개월, 12개월, 18개월, 24개월 이상)("안정기"로도 지칭) 동안 백그라운드 치료법이 진행 중인 천식 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 백그라운드 치료법은 ICS 및/또는 LABA를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 (a) ICS, LABA 또는 그의 조합을 포함하는 백그라운드 천식 치료법으로 조절되지 않는 중등도-내지-중증 천식을 갖는 환자를 선택하는 단계; 및 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 하나 이상의 천식 악화의 치료를 위한 ICS 및/또는 LABA에 대한 천식 환자의 의존도의 감소 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 천식과 관련된 질환 또는 합병증, 예를 들어, 만성 부비동염, 알러지성 비염, 알러지성 진균 부비동염, 알러지성 기관지 폐 아스페르길루스증, 통합 기도 질병(unified airway disease), 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 혈관염, 만성폐쇄폐병(COPD) 및 운동-유도 기관지연축의 치료 또는 완화 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 지속성 천식의 치료 방법을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "지속성 천식"은 대상체가 주간 및/또는 야간에 적어도 주 1회의 증상을 가지며, 증상이 수시간 내지 수일 지속되는 것을 의미한다. 대안적인 특정 구현예에서, 지속성 천식은 "경증 지속성"(예를 들어, 주 2회 초과이나 매일보다는 적게, 일상 활동 또는 수면을 방해하기에 충분히 심각한 증상을 가지고/거나 폐 기능이 정상이거나 기관지확장제의 흡입으로 회복됨), "중등도 지속성"(예를 들어, 매일 증상이 발생하며, 적어도 주마다 수면이 방해되고/거나 폐 기능이 중등도로 비정상임) 또는 "중증 지속성"(예를 들어, 입증된 약제의 올바른 사용에도 불구하고 증상이 계속되고/거나 폐 기능이 심각하게 영향을 받음)이다.
인터류킨 -4 수용체 길항제
본 발명에서 특징으로 하는 방법은 IL-4R 길항제를 포함하는 치료적 조성물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "IL-4R 길항제"는 IL-4R에 결합하거나 그와 상호작용하며, IL-4R이 시험관내에서 또는 생체내에서 세포 상에 발현되는 경우 IL-4R의 정상의 생물학적 신호전달 기능을 억제하는 임의의 작용제(agent)이다. IL-4R 길항제의 범주의 비제한적인 예에는 소분자 IL-4R 길항제, 항-IL-4R 압타머(aptamer), 펩티드-기반의 IL-4R 길항제(예를 들어, "펩티바디(peptibody)" 분자) 및 인간 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편이 포함된다.
용어 "인간 IL4R"(hIL-4R)은 인터류킨-4(IL-4)에 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인 수용체, 예를 들어, IL-4Rα를 말한다.
용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호-연결된 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄 및 그의 멀티머(예를 들어, IgM)를 포함하는 면역글로불린 분자를 말한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 과가변성 영역으로 더 세분되고, 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더 보존적인 영역이 개재될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단까지 다음의 순서로 배열되는 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 상이한 구현예에서, 항-IL-4R 항체(또는 그의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스(consensus) 서열은 둘 이상의 CDR의 병행 분석을 기준으로 정의될 수 있다.
용어 "항체"는 또한 완전한 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연적으로 발생하는, 효소에 의해 얻을 수 있는, 합성, 또는 유전자 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 임의로, 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 또는 재조합 유전자 조작 기술과 같은 임의의 적절한 표준 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/거나, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 용이하게 이용가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하는 것, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키는 것 등에 의해 시퀀싱 및 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드 또는 항체의 과가변 영역(예를 들어, 분리된 상보성 결정 영역(CDR), 예를 들어, CDR3 펩티드)을 모방하는 아미노산 잔기로 구성되는 최소 인식 단위를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody)(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(small modular immunopharmaceutical, SMIP) 및 상어(shark) 가변 IgNAR 도메인이 또한 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나, 그와 인 프레임(in frame)으로 존재하는 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함할 것이다. VL 도메인과 회합되는 VH 도메인을 가지는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적절한 배열로 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 다이머일 수도 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 다이머를 함유할 수도 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 모노머 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인 예시적인 구성은 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 열거한 예시적인 임의의 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나, 또는 완전한 또는 불완전한 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 유연성 또는 준-유연성의 결합을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있으며, 전형적으로 힌지 영역은 2 내지 60개 아미노산, 전형적으로 5 내지 50개, 또는 전형적으로 10 내지 40개 아미노산으로 구성될 수 있다. 게다가, 본 명세서에 기재된 항체의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의한) 서로의 및/또는 하나 이상의 모노머 VH 또는 VL 도메인과의 비-공유적 회합으로 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 호모-다이머 또는 헤테로-다이머(또는 다른 멀티머)를 포함할 수 있다.
완전한 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 각 가변 도메인은 개별 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당해 분야에서 이용가능한 통상적인 기술을 사용하여 본 명세서에 기재된 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서의 이용을 위해 조정될 수 있다.
항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포-의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 아이소타입(isotype)은 항체가 세포독성을 매개하기 위해 바람직한지 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 가지는 항체를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에서 특징으로 하는 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3 내에 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 위치-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 용어 "인간 항체"는 마우스(mouse)와 같은 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하지 않는다.
용어 "재조합 인간 항체"는 숙주 세포에 트랜스펙션된(transfected) 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에서 추가로 설명), 재조합체로부터 분리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(하기에서 추가로 설명), 인간 면역글로불린 유전자에 대한 트랜스제닉 동물(예를 들어, 마우스)로부터 분리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 항체와 같이 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 모든 인간 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가진다. 그러나 특정 구현예에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대한 트랜스제닉 동물이 사용될 때, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 겪고, 이에 따라, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되지만, 생체내에서 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에서 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
인간 항체는 2가지 형태로 존재할 수 있으며, 이는 힌지 이질성과 관련된다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 다이머가 사슬간 중쇄 이황화 결합에 의해 결합되는 대략 150 내지 160 kDa의 안정적인 4개의 사슬 작제물(construct)을 포함한다. 제2 형태에서, 다이머는 사슬간 이황화 결합을 통해 연결되지 않고, 약 75 내지 80 kDa의 분자가 공유적으로 결합된 경쇄 및 중쇄(절반의 항체)로 구성되어 형성된다. 이들 형태는 심지어 친화성 정제 후에도 분리하는 것이 매우 어렵다.
다양한 무손상(intact) IgG 아이소타입에서 제2 형태의 출현 빈도는, 제한되는 것은 아니지만, 항체의 힌지 영역 아이소타입과 관련된 구조적 차이에 기인한다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역 내의 단일의 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준까지 제2 형태의 출현을 상당히 감소시킬 수 있다(문헌[Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105]). 본 발명은, 예를 들어 생성에 있어 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키는데 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역 내의 하나 이상의 돌연변이를 가지는 항체를 포함한다.
"분리된 항체"는 그것의 천연 환경의 적어도 하나의 구성요소로부터 확인되고, 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 구성요소로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나, 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 "분리된 항체"이다. 분리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 동소(in situ) 항체를 포함한다. 분리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 분리 단계로 처리된 항체이다. 특정 구현예에 따르면, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "특이적으로 결합하는" 등은 생리 조건 하에서 상대적으로 안정적인 복합체를 항원과 함께 형성하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부의 결정 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에서 특징으로 하는 IL-4R에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라즈몬 공명 검정으로 측정시, 약 1000nM 미만, 약 500nM 미만, 약 300nM 미만, 약 200nM 미만, 약 100nM 미만, 약 90nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70nM 미만, 약 60nM 미만, 약 50nM 미만, 약 40nM 미만, 약 30nM 미만, 약 20nM 미만, 약 10nM 미만, 약 5nM 미만, 약 4nM 미만, 약 3nM 미만, 약 2nM 미만, 약 1nM 미만 또는 약 0.5nM 미만의 KD로 IL-4R 또는 그의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나, 인간 IL-4R에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른(비인간) 종 유래의 다른 항원, 예를 들어, IL-4R 분자에 대하여 교차-반응성을 가질 수 있다.
당해 방법에 유용한 항-IL-4R 항체는 항체가 유래되는 상응하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 서열 내에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 삽입 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 결실)을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 생식계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체 및 그의 항원-결합 단편의 사용을 수반하는 방법을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 내의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산) 및/또는 하나 이상의(예를 들어, 테트라머 항체에 대해서는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개, 또는 항체의 HCVR 및 LCVR에 대해서는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개) CDR 영역은 항체가 유래되는 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 집합적으로 본 명세서에 "생식계열 돌연변이"로 지칭됨). 당해 분야의 숙련자는 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계열 돌연변이를 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편 또는 그의 조합을 용이하게 생성할 수 있다. 특정 구현예에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래되는 원래 생식계열 서열에서 관찰되는 잔기로 복귀 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 오직 특정 잔기, 예를 들어, 오직 FR1의 처음 8개 아미노산 내에서, 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 관찰되는 돌연변이된 잔기, 또는 오직 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 관찰되는 돌연변이된 잔기만이 원래 생식계열 서열로 복귀 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열(즉, 항체가 원래 유래되었던 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 추가로, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 특정 개별 잔기가 특정 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기가 유지되거나, 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 일단 수득되면, 하나 이상의 원하는 특성, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항적 또는 효능적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편의 용도가 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 가지는 본 명세서에서 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-IL-4R 항체의 이용을 수반하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서에서 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 대해, 예를 들어 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환이 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가지는 항-IL-4R 항체의 용도를 포함한다.
용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어 비아코어(BIAcore)™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변화의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 말한다.
용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 말한다.
용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특이적 항원 결합 위치와 상호작용하는 항원 결정인자(determinant)를 말한다. 단일의 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태 또는 선형 중 하나일 수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 세그먼트(segment)로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성되는 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 술포닐기의 모이어티(moiety)를 포함할 수 있다.
인간 항체의 제조
트랜스제닉 마우스에서의 인간 항체의 생성 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 임의의 공지된 방법을 사용하여, 인간 IL-4R에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조할 수 있다.
VELOCIMMUNE™ 기술(예를 들어, 미국 특허 제6,596,541호(Regeneron Pharmaceuticals) 참조) 또는 모노클로널 항체를 생성하기 위한 임의의 다른 공지되어 있는 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 IL-4R에 대한 고친화성 키메라 항체를 먼저 분리한다. VELOCIMMUNE® 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록, 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스의 발생을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 분리하고, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결시킨다. 그 다음, DNA를 완전한 인간 항체를 발현시킬 수 있는 세포 내에서 발현시킨다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심 항원으로 시험감염시키고, 림프 세포(예를 들어, B-세포)를 항체를 발현하는 마우스로부터 회수한다. 림프 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 불멸 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 그러한 하이브리도마 세포주를 관심 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 확인하기 위해 스크리닝하고 선택한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 분리하고, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 아이소타입 불변 영역에 연결할 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생성될 수 있다. 대안적으로, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA는 항원-특이적 림프구로부터 직접 분리될 수 있다.
먼저, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고친화성 키메라 항체를 분리한다. 항체는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 표준 절차를 사용하여 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성화되고 선택된다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 대체하여 본 발명에서 특징으로 하는 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역이 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역 내에 있다.
일반적으로, 당해 방법에서 사용될 수 있는 항체는 고체상에 고정화되거나 용액상 중의 항원에 결합시킴으로써 측정되는 경우, 상기 기술된 바와 같이 고친화성을 갖는다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 대체하여, 본 발명에서 특징으로 하는 완전 인간 항체를 생성한다. 선택된 불변 영역이 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역 내에 있다.
일 구현예에서, 본 발명에서 특징으로 하는 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함한다. 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인하는 방법 및 기술은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 이를 사용하여 본 명세서에 개시된 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인할 수 있다. CDR의 경계를 확인하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 관례에는 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 초티아(Chothia) 정의 및 AbM 정의가 포함된다. 일반적인 용어로, 카바트 정의는 서열 가변성에 기초하며, 초티아 정의는 구조 루프 영역의 위치에 기초하며, AbM 정의는 카바트 및 초티아 방법 간의 절충이다. 예를 들어, 문헌[Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest, "National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]; 문헌[Al-Lazikani et al., J. Mol . Biol. 273: 927-948(1997)]; 및 문헌[Martin et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 86:9268-9272(1989)]을 참조한다. 항체 내의 CDR 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스도 또한 이용가능하다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열쌍(HCVR/LCVR)으로부터의 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 3/4/5/6/7/8의 아미노산 서열을 갖는 6개의 CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/2의 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함한다.
일 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO: 1/2의 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 두필루맙이다.
약제학적 조성물
본 발명은 IL-4R 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하며, 여기서, IL-4R 길항제는 약제학적 조성물 내에 포함된다. 본 발명에서 특징으로 하는 약제학적 조성물은 적절한 담체, 부형체 및 적절한 운반, 전달, 내약성 등을 제공하는 다른 작용제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 약사에게 알려진 처방집에서 찾을 수 있다: 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이들 제형은, 예를 들어 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예컨대 LIPOFECTIN™), DNA 컨쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카르보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한, 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.
환자에게 투여되는 항체의 용량은 환자의 연령 및 크기, 증상, 질환, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라서 계산된다. 질환의 중증도에 따라, 치료 빈도와 기간이 조정될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기에 효과적인 투여량 및 일정은 경험에 의거하여 결정될 수 있고; 예를 들어, 환자 경과는 정기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있고, 이에 따라 용량이 조정된다. 더욱이, 투여량의 종간 조정은 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[Mordenti et al., 1991, Pharmaceut . Res. 8:1351]).
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 본 발명에서 특징으로 하는 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐 내의 캡슐화, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개의 엔도시토시스(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조)가 있다. 투여 방법은, 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 기관내, 경막외 및 경구 경로를 포함한다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입(infusion) 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡착에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 작용제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명에서 특징으로 하는 약제학적 조성물은 표준 주사바늘 및 주사기에 의해 피하 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 게다가 피하 전달에 대해서, 펜형 전달 장치는 본 발명에서 특징으로 하는 약제학적 조성물을 전달하는 데에서 용이하게 응용된다. 이러한 펜형 전달 장치는 재사용가능할 수 있거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜형 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되어, 카트리지가 비어 있다면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기될 수 있고, 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그 다음, 펜형 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜형 전달 장치에서, 교체가능한 카트리지는 없다. 오히려, 일회용 펜형 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 사전에 채워져서 나온다. 일단 저장소에서 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치가 폐기된다.
수많은 재사용가능한 펜형 및 자동주사 전달 장치가 약제학적 조성물의 피하 전달에서 응용된다. 예에는 제한되는 것은 아니지만, 몇 가지만 언급하면, AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)이 포함된다. 본 발명에서 특징으로 하는 약제학적 조성물의 피하 전달에서 응용되는 일회용 펜형 전달 장치의 예에는, 제한되는 것은 아니지만, 몇 가지만 언급하면, SOLOSTAR™ 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 오토인젝터(Autoinjector)(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L. P.) 및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL)이 포함된다.
부비동으로의 직접적인 투여를 위하여, 본 발명에서 특징으로 하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 마이크로카테터(예를 들어, 내시경 및 마이크로카테터), 에어로졸화기, 분말 디스펜서, 네뷸라이저(nebulizer) 또는 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체로의 에어로졸화 제형의 IL-4R 길항제의 투여를 포함한다. 예를 들어, IL-4R에 대한 에어로졸화 항체를 투여하여 환자에서 천식을 치료할 수 있다. 에어로졸화 항체는 예를 들어, 본 명세서에 그 전문이 참조로 포함되는 US8178098호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어형 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(상기 문헌[Langer]; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 다른 구현예에서, 폴리머 재료가 사용될 수 있으며; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 제어형 방출 시스템은 조성물의 표적의 근처에 배치되고, 이에 따라 오직 소정의 분율의 전신 투여만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, 상기 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어형 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 의한 검토에서 논의된다.
주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형(dosage form)을 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사가능한 제제는 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 중에서 상기 설명한 항체 또는 그의 염을, 예를 들어 용해, 현탁화 또는 에멀젼화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제를 함유하는 등장 용액 등이 있으며, 이것은 알코올(예컨대, 에탄올), 폴리알코올(예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 병용하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어 참깨유, 대두유 등이 사용되며, 이는 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 병용하여 사용될 수 있다. 이에 따라 제조된 주사액은 전형적으로 적절한 앰플(ampoule)에 채워진다.
유리하게는, 상기 설명한 경구 또는 비경구 이용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 적합하게 하기에 적절한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여형은, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함하는 예시적인 약제학적 조성물은 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2012/0097565호에 개시되어 있다.
투여량
본 발명에서 특징으로 하는 방법에 따라 대상체에게 투여되는 IL-4R 길항제(예를 들면, 항-IL-4R 항체)의 양은 일반적으로 치료적 유효량이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "치료적 유효량"은 하기의 것 중 하나 이상을 야기하는 IL-4R 길항제의 양을 의미한다: (a) 천식 악화의 발생률의 감소; (b) 하나 이상의 천식-관련 파라미터(본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같음)의 개선; 및/또는 (c) 상기도 염증성 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후의 검출가능한 개선. 또한, "치료적 유효량"은 대상체에서 천식을 억제하거나, 예방하거나, 완화시키거나 또는 그의 진행을 지연시키는 IL-4R 길항제의 양을 포함한다.
항-IL-4R 항체의 경우에, 치료적 유효량은 약 0.05 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 예를 들어, 약 0.05 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 1.0 ㎎, 약 1.5 ㎎, 약 2.0 ㎎, 약 3.0 ㎎, 약 5.0 ㎎, 약 7.0 ㎎, 약 10 ㎎, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎, 약 110 ㎎, 약 120 ㎎, 약 130 ㎎, 약 140 ㎎, 약 150 ㎎, 약 160 ㎎, 약 170 ㎎, 약 180 ㎎, 약 190 ㎎, 약 200 ㎎, 약 210 ㎎, 약 220 ㎎, 약 230 ㎎, 약 240 ㎎, 약 250 ㎎, 약 260 ㎎, 약 270 ㎎, 약 280 ㎎, 약 290 ㎎, 약 300 ㎎, 약 310 ㎎, 약 320 ㎎, 약 330 ㎎, 약 340 ㎎, 약 350 ㎎, 약 360 ㎎, 약 370 ㎎, 약 380 ㎎, 약 390 ㎎, 약 400 ㎎, 약 410 ㎎, 약 420 ㎎, 약 430 ㎎, 약 440 ㎎, 약 450 ㎎, 약 460 ㎎, 약 470 ㎎, 약 480 ㎎, 약 490 ㎎, 약 500 ㎎, 약 510 ㎎, 약 520 ㎎, 약 530 ㎎, 약 540 ㎎, 약 550 ㎎, 약 560 ㎎, 약 570 ㎎, 약 580 ㎎, 약 590 ㎎, 약 600 ㎎, 약 610 ㎎, 약 620 ㎎, 약 630 ㎎, 약 640 ㎎, 약 650 ㎎, 약 660 ㎎, 약 670 ㎎, 약 680 ㎎, 약 690 ㎎ 또는 약 700 ㎎의 항-IL-4R 항체일 수 있다. 특정 구현예에서, 300 ㎎의 항-IL-4R 항체가 투여된다.
개별 용량에 포함되는 IL-4R 길항제의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체 밀리그램(즉, ㎎/㎏)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 약 0.0001 내지 약 10 ㎎/㎏(환자 체중)의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 1 ㎎/㎏, 2 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 또는 4 ㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 용량은 호산구 계수에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 계수(고수준 혈중 호산구)(HEos); 200개 내지 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수; 또는 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수(저수준 혈중 호산구)를 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 당해 방법은 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제를 포함한다.
특정 구현예에서, 당해 방법은 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함한다.
특정 구현예에서, ICS 및 LABA는 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여된다.
특정 구현예에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항-IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항-IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
다른 구현예에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항-IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
다른 구현예에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항-IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
다른 구현예에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항-IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 주 1회 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
다른 구현예에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항-IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 주 1회 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
다른 구현예에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항-IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 3주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
다른 구현예에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항-IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 유지 용량은 3주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
일 구현예에서, 대상체는 6세 내지 18세 미만이며, IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2 ㎎/㎏ 또는 4 ㎎/㎏으로 투여된다.
다른 구현예에서, 대상체는 2세 내지 6세 미만이며, IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2 ㎎/㎏ 또는 4 ㎎/㎏으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 대상체는 2세 미만이며, IL-4R 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2 ㎎/㎏ 또는 4 ㎎/㎏으로 투여된다.
병용 요법
본 발명에서 특징으로 하는 방법의 특정 구현예는 IL-4R 길항제와 병용하여 하나 이상의 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "와 병용하여"는 추가의 치료제가 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 투여되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 용어 "와 병용하여"는 IL-4R 길항제와 제2 치료제의 순차적 또는 동시의 투여를 포함한다. 본 발명은 상가적 또는 상승적 활성을 위하여 제2 치료제와 병용되는 IL-4R 길항제의 투여를 포함하는 천식 또는 관련 질환 또는 합병증의 치료, 또는 적어도 하나의 악화의 감소 방법을 포함한다.
예를 들어, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 "이전에" 투여되는 경우, 추가의 치료제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전 약 72시간, 약 60시간, 약 48시간, 약 36시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분 또는 약 10분에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 "이후에" 투여되는 경우, 추가의 치료제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간 또는 약 72시간에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물과 "동시의" 투여는 추가의 치료제가 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하고 5분 미만 내에(그 이전에, 그 이후에 또는 그와 동시에) 개별 투여형으로 대상체에게 투여되거나, 또는 추가의 치료제 및 IL-4R 길항제 둘 모두를 포함하는 단일의 조합된 투여 제형으로서 대상체에게 투여되는 것을 의미한다.
추가의 치료제는 예를 들어, 다른 IL-4R 길항제, IL-1 길항제(예를 들어, 미국 특허 제6,927,044호에 기재된 바와 같은 IL-1 길항제 포함), IL-6 길항제, IL-6R 길항제(예를 들어, 미국 특허 제7,582,298호에 기재된 바와 같은 항-IL-6R 항체 포함), TNF 길항제, IL-8 길항제, IL-9 길항제, IL-17 길항제, IL-5 길항제, IgE 길항제, CD48 길항제, 류코트리엔 억제제, 항-진균제, NSAID, 장기간 작용 베타2 효능제(예를 들어, 살메테롤 또는 포르모테롤), 흡입 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 또는 부데소니드), 전신 코르티코스테로이드(예를 들어, 경구 또는 정맥내), 메틸잔틴, 네도크로밀 나트륨(nedocromil sodium), 크로몰린 나트륨(cromolyn sodium) 또는 그들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물은 장기간 작용 베타2 효능제 및 흡입 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물(예를 들어, 플루티카손 + 살메테롤[예를 들어, Advair®(GlaxoSmithKline)]; 또는 부데소니드 + 포르모테롤[예를 들어, SYMBICORT®(Astra Zeneca)])과 병용하여 투여된다.
투여 섭생법
특정 구현예에 따르면, 다중의 용량의 IL-4R 길항제가 규정된 시간 경과에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 방법은 다중의 용량의 IL-4R 길항제를 대상체에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "순차적으로 투여하는"은, 각 용량의 IL-4R 길항제가 상이한 시점에, 예를 들면, 소정의 간격(예를 들면, 수시간, 수일, 수주 또는 수개월)으로 분리된 상이한 날에 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 본 발명은 단일의 초기 용량의 IL-4R 길항제 이후, 하나 이상의 제2 용량의 IL-4R 길항제 이후, 선택적으로, 하나 이상의 제3 용량의 IL-4R 길항제를 환자에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명은 치료 반응이 달성되는 한, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 약 주 4회, 주 2회, 주 1회, 2주마다 1회(격주로), 3주마다 1회, 4주마다 1회(개월마다), 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회 또는 그 미만의 빈도의 투여 빈도로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 특정 구현예에서, 주 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 2주마다 1회(격주)의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 3주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 4주마다 1회(개월마다)의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 5주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 6주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 8주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 12주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 투여 경로는 피하이다.
용어 "주"는 (n × 7일) ± 2일, 예를 들어, (n × 7일) ± 1일, 또는 (n × 7일)의 기간을 말하며, 여기서, "n"은 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 이상의 주수를 나타낸다.
용어 "초기 용량", "제2 용량" 및 "제3 용량"은 IL-4R 길항제의 투여의 시간 순서를 말한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작 시에 투여되는 용량(또한 "기준선 용량"으로 언급됨)이며; "제2 용량"은 초기 용량 이후 투여되는 용량이고; "제3 용량"은 제2 용량 이후 투여되는 용량이다. 초기, 제2 및 제3 용량은 모두 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 면에서 서로 상이할 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 초기, 제2 및/또는 제3 용량 내에 함유된 IL-4R 길항제의 양은 치료 과정 동안 서로(예를 들면, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨) 달라진다. 특정 구현예에서, 둘 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5)의 용량이 "로딩 용량"으로서 치료 섭생법의 시작 시에 투여된 다음, 이후의 용량(예를 들어, "유지 용량")이 더 낮은 빈도 기준으로 투여된다. 일 구현예에서, 유지 용량은 로딩 용량보다 더 낮을 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 600 ㎎의 로딩 용량 이후 약 75 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 유지 용량의 IL-4R 길항제가 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 로딩 용량은 약 400 내지 약 600 ㎎의 IL-4R 길항제이다. 일 구현예에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 IL-4R 길항제이다. 다른 구현예에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 IL-4R 길항제이다.
특정 구현예에서, 유지 용량은 약 200 내지 약 300 ㎎의 IL-4R 길항제이다. 일 구현예에서, 유지 용량은 200 ㎎의 IL-4R 길항제이다. 다른 구현예에서, 유지 용량은 300 ㎎의 IL-4R 길항제이다.
특정 구현예에서, 로딩 용량은 유지 용량의 2배이다.
일부 구현예에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 유지 용량은 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 로딩 용량은 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 로딩 용량은 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 유지 용량은 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
예시적인 일 구현예에서, 각 제2 및/또는 제3 용량은 직전 용량 후 1 내지 14주(예를 들면, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½주 이상)에 투여된다. 어구 "직전 용량"은, 다중 투여의 순서에서, 끼어드는 용량 없이 순서에서 바로 다음 용량의 투여 전에 대상체에게 투여되는 IL-4R 길항제의 용량을 의미한다.
상기 방법은 임의의 수의 제2 및/또는 제3 용량의 IL-4R 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제2 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 둘 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 제2 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제3 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 둘 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 제3 용량이 환자에게 투여된다.
다중의 제2 용량을 수반하는 구현예에서, 각 제2 용량은 다른 제2 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각 제2 용량은 직전 용량 후 1 내지 2주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중의 제3 용량을 수반하는 구현예에서, 각 제3 용량은 다른 제3 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각 제3 용량은 직전 용량 후 2 내지 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 제2 및/또는 제3 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 섭생법의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 또한, 투여 빈도는, 임상 시험 후에 개별 환자의 요구에 따라 내과의에 의해 치료 과정 동안 조정될 수 있다.
본 발명은 천식 또는 관련 질환을 치료하기 위한, IL-4R 길항제 및 제2 치료제의 환자로의 순차적인 투여를 포함하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 용량의 IL-4R 길항제 이후, 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 용량의 제2 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 용량의 제2 치료제(예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드 또는 베타2-효능제 또는 본 명세서의 다른 곳에 기술된 임의의 다른 치료제)가 투여된 후에, 약 75 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 용량의 IL-4R 길항제가 투여되어, 천식의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 완화시키거나, 감소시키거나, 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 용량으로 투여하여, 하나 이상의 천식-관련 파라미터의 개선을 야기한 다음, 제2 치료제를 투여하여, 천식의 적어도 하나의 증상의 재발을 예방한다. 대안적인 구현예는 IL-4R 길항제와 제2 치료제의 동시의 투여에 관한 것이다. 예를 들어, 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 용량의 IL-4R 길항제가 투여되며, 제2 치료제가 IL-4R 길항제와 비교하여 유사하거나 상이한 빈도로, 개별 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 IL-4R 길항제 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 투여된다.
특정 구현예에서, IL-4R 길항제는 12주, 14주, 16주, 18주, 20주, 22주, 24주, 26주, 28주, 30주, 32주, 34주, 36주, 38주, 40주, 42주, 44주, 46주, 48주 이상 동안 격주로 투여된다. 다른 구현예에서, IL-4R 길항제는 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 이상 동안 4주마다 투여된다. 특정 구현예에서, IL-4R 길항제는 적어도 24주 동안 투여된다.
치료 모집단
본 발명에서 특징으로 하는 방법은 IL-4R 길항제를 포함하는 치료적 조성물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 표현 "그를 필요로 하는 대상체"는 천식(예를 들어, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식)의 하나 이상의 증후 또는 징후를 나타내거나, 또는 천식으로 진단된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다. 예를 들어, "그를 필요로 하는 대상체"는 예를 들어, 치료 전에 하나 이상의 천식-관련 파라미터, 예를 들어, FEV1 저하(예를 들어, 2.0 ℓ 미만), AM PEF 저하(예를 들어, 400 ℓ/분 미만), PM PEF 저하(예를 들어, 400 ℓ/분 미만), 적어도 2.5의 ACQ5 점수, 적어도 1회 야간 각성/야간 및/또는 적어도 20의 SNOT-22 점수를 나타내는(또는 나타낸 적이 있는) 대상체를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 방법을 사용하여 경증, 중등도 내지 중증 및 중증 천식의 치료를 필요로 하는 환자에서, 경증, 중등도 내지 중증 및 중증 천식을 치료할 수 있다.
관련 구현예에서, "그를 필요로 하는 대상체"는 IL-4R 길항제를 제공받기 전에, ICS/LABA의 병용이 처방되었거나, 현재 이를 취하고 있는 대상체일 수 있다. ICS의 예에는 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트가 포함된다. LABA의 예에는 포르모테롤 및 살메테롤이 포함된다. ICS/LABA 치료법의 예에는 플루티카손/살메테롤 병용 요법 및 부데소니드/포르모테롤 병용 요법이 포함된다. 예를 들어, 본 발명은 IL-4R 길항제의 투여 직전 2주 이상 동안 규칙적인 과정의 ICS/LABA(이러한 이전의 치료는 본 명세서에서 "백그라운드 치료"로 지칭됨)를 취한 환자에게 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명은 백그라운드 치료가 IL-4R 길항제의 투여와 병용하여 계속되는 치료 방법을 포함한다. 또 다른 구현예에서, ICS 구성요소, LABA 구성요소 또는 둘 모두의 양은 IL-4R 길항제 투여의 시작 전에 또는 그 후에 점진적으로 감소된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 적어도 12개월 이상 동안 지속성 천식 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 지속성 천식 환자는 치료제, 예를 들어, 코르티코스테로이드에 의한 치료에 내성이 있을 수 있으며, 본 발명의 방법에 따라 IL-4R 길항제가 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, "그를 필요로 하는 대상체"는 상승된 수준의 천식-관련 바이오마커를 갖는 대상체일 수 있다. 천식-관련 바이오마커의 예에는 비제한적으로, IgE, 흉선 및 활성화-조절 케모카인(TARC), 에오탁신-3, CEA, YKL-40 및 페리오스틴이 포함된다. 일부 구현예에서, "그를 필요로 하는 대상체"는 300개 세포/㎕ 이상, 200개 내지 299개 세포/㎕, 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구를 갖는 대상체일 수 있다. 일 구현예에서, "그를 필요로 하는 대상체"는 호기 산화질소 분율(FeNO)에 의해 측정시, 상승된 수준의 기관지 또는 기도 염증이 있는 대상체일 수 있다.
일부 구현예에서, "그를 필요로 대상체"는 18세 이상의 대상체, 12세 내지 17세(12세 내지 18세 미만)의 대상체, 6세 내지 11세(6세 내지 12세 미만)의 대상체 및 2세 내지 5세(2세 내지 6세 미만)의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, "그를 필요로 하는 대상체"는 성인, 청소년 및 소아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, "그를 필요로 하는 대상체"는 18세 이상의 성인, 12세 내지 17세(12세 내지 18세 미만)의 청소년, 6세 내지 11세(6세 내지 12세 미만)의 소아 및 2세 내지 5세(2세 내지 6세 미만)의 소아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대상체는 2세 미만, 예를 들어, 12개월 내지 23개월 또는 6개월 내지 11개월일 수 있다.
건강한 대상체 내의 정상 IgE 수준은 약 100 kU/ℓ 미만이다(예를 들어, IMMUNOCAP® 검정[Phadia, Inc. Portage, MI]을 사용하여 측정시). 따라서, 본 발명은 상승된 혈청 IgE 수준을 나타내는 대상체를 선택하는 단계로서 상승된 혈청 IgE 수준이 약 100 kU/ℓ 초과, 약 150 kU/ℓ 초과, 약 500 kU/ℓ 초과, 약 1000 kU/ℓ 초과, 약 1500 kU/ℓ 초과, 약 2000 kU/ℓ 초과, 약 2500 kU/ℓ 초과, 약 3000 kU/ℓ 초과, 약 3500 kU/ℓ 초과, 약 4000 kU/ℓ 초과, 약 4500 kU/ℓ 초과 또는 약 5000 kU/ℓ 초과의 혈청 IgE 수준인 단계 및 치료적 유효량의 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
건강한 대상체에서의 TARC 수준은 106 ng/ℓ 내지 431 ng/ℓ 범위 내에 있으며, 평균은 약 239 ng/ℓ이다. (TARC 수준을 측정하기 위한 예시적인 검정 시스템은 R&D Systems(Minneapolis, MN)에 의해 카탈로그 번호 DDN00으로 제공되는 TARC 정량적 ELISA 키트이다.) 따라서, 본 발명은 상승된 TARC 수준을 나타내는 대상체를 선택하는 단계로서, 상승된 TARC 수준이 약 431 ng/ℓ 초과, 약 500 ng/ℓ 초과, 약 1000 ng/ℓ 초과, 약 1500 ng/ℓ 초과, 약 2000 ng/ℓ 초과, 약 2500 ng/ℓ 초과, 약 3000 ng/ℓ 초과, 약 3500 ng/ℓ 초과, 약 4000 ng/ℓ 초과, 약 4500 ng/ℓ 초과 또는 약 5000 ng/ℓ 초과의 혈청 TARC 수준인 단계 및 치료적 유효량의 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
에오탁신-3은 Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-13에 의해 상향 조절되는, 기도 상피 세포에 의해 방출되는 케모카인의 군에 속한다(문헌[Lilly et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786-790]). 본 발명은 IL-4R 길항제를 투여하여, 상승된 수준, 예를 들어, 약 100 pg/㎖ 초과, 약 150 pg/㎖ 초과, 약 200 pg/㎖ 초과, 약 300 pg/㎖ 초과 또는 약 350 pg/㎖ 초과의 에오탁신-3이 있는 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 혈청 에오탁신-3 수준은 예를 들어, ELISA에 의해 측정될 수 있다.
페리오스틴은 Th2-매개의 염증 과정에 수반되는 세포외 기질 단백질이다. 페리오스틴 수준은 천식 환자에서 상향 조절되는 것으로 관찰된다(문헌[Jia et al 2012 J Allergy Clin Immunol. 130:647-654.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. Epub 2012 Aug 1]). 본 발명은 IL-4R 길항제를 투여하여, 상승된 수준의 페리오스틴이 있는 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
호기 NO 분율(FeNO)은 기관지 또는 기도 염증의 바이오마커이다. FeNO는 IL-4 및 IL-13을 포함하는 염증성 사이토카인에 반응하여 기도 상피 세포에 의해 생성된다(문헌[Alwing et al 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370]). 건강한 성인에서의 FeNO 수준은 2 내지 30 ppb(parts per billion) 범위이다. FeNO를 측정하기 위한 예시적인 검정은 Aerocrine AB(Solna, Sweden)에 의한 NIOX 기기를 사용하는 것에 의해 이루어진다. 평가는 폐활량측정 전에, 그리고 적어도 1시간의 단식 후에 행해질 수 있다. 본 발명은 IL-4R 길항제를 약 30ppb 초과, 약 31ppb 초과, 약 32ppb 초과, 약 33ppb 초과, 약 34ppb 초과 또는 약 35ppb 초과와 같은 상승된 수준의 호기 NO(FeNO)가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
암배아 항원(CEA)(CEA 세포 부착 분자 5[CEACAM5]로도 알려져 있음)은 폐의 비신생물성 질병과 상관관계가 있는 것으로 관찰된 종양 마커이다(문헌[Marechal et al 1988, Anticancer Res. 8: 677-680]). 혈청 중 CEA 수준은 ELISA에 의해 측정될 수 있다. 본 발명은 IL-4R 길항제를 약 1.0 ng/㎖ 초과, 약 1.5 ng/㎖ 초과, 약 2.0 ng/㎖ 초과, 약 2.5 ng/㎖ 초과, 약 3.0 ng/㎖ 초과, 약 4.0 ng/㎖ 초과 또는 약 5.0 ng/㎖ 초과와 같은 상승된 수준의 CEA가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
YKL-40[그의 N-말단 아미노산 티로신(Y), 리신(K) 및 류신(L)과, 40kD의 그의 분자량으로 명명됨]은 천식 악화, IgE 및 호산구와 상관관계가 있으며, 상향 조절되는 것으로 관찰되는 키티나제-유사 단백질이다(문헌[Tang et al 2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760]). 혈청 YKL-40 수준은 예를 들어, ELISA에 의해 측정된다. 본 발명은 IL-4R 길항제를 약 40 ng/㎖ 초과, 약 50 ng/㎖ 초과, 약 100 ng/㎖ 초과, 약 150 ng/㎖ 초과, 약 200 ng/㎖ 초과 또는 약 250 ng/㎖ 초과와 같이 상승된 수준의 YKL-40이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
페리오스틴은 섬유증과 관련된 분비된 모세포(matricellular) 단백질이며, 그의 발현은 배양된 기관지 상피 세포 및 기관지 섬유모세포에서 재조합 IL-4 및 IL-13에 의해 상향조절된다(문헌[Jia et al. (2012) J. Allergy Clin. Immunol.130:647]). 인간 천식 환자에서, 페리오스틴 발현 수준은 망상 기저막 두께, 상피하 섬유증의 지표와 상호관련이 있다. 상동. 본 발명은 IL-4R 길항제를 상승된 페리오스틴 수준을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
유도 객담내 호산구 및 호중구는 널리 인정받는 직접적인 기도 염증의 마커이다(문헌[Djukanovic et al 2002, Eur. Respire. J. 37: 1S-2S]). 객담은 고장성 염수 용액의 흡입으로 유도되며, 당해 분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들어, 유럽 호흡기 학회의 지침에 따라 세포 계수를 위해 처리된다.
일부 구현예에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 계수(고수준 혈중 호산구)(HEos); 200개 내지 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수(중간 수준 혈중 호산구); 또는 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수(저수준 혈중 호산구)의 그룹으로 계층화되며, 호산구 수준에 기초한 용량 또는 투여 섭생법으로 항-IL-4R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 투여된다.
약력학적 천식-관련 파라미터의 평가 방법
또한, 본 발명은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여에 의해 야기되는, 하나 이상의 약력학적 천식-관련 파라미터의 평가를 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 약력학적 천식-관련 파라미터의 평가 방법을 포함한다. 천식 악화(상기 기술된 바와 같음)의 발생률의 감소 또는 하나 이상의 천식-관련 파라미터(상기 기술된 바와 같음)의 개선은 하나 이상의 약력학적 천식-관련 파라미터의 개선과 상관관계가 있을 수 있으나; 이러한 상관관계가 본질적으로 모든 경우에서 관찰되는 것은 아니다.
"약력학적 천식-관련 파라미터"의 예에는 예를 들어, 하기의 것이 포함된다: (a) 바이오마커 발현 수준; (b) 혈청 단백질 및 RNA 분석; (c) 유도 객담내 호산구 및 호중구 수준; (d) 호기 산화질소(FeNO); 및 (e) 혈중 호산구 계수. "약력학적 천식-관련 파라미터의 개선"은 예를 들어, 기준선으로부터 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어, TARC, 에오탁신-3 또는 IgE의 감소, 객담내 호산구 또는 호중구, FeNO, 페리오스틴 또는 혈중 호산구 계수의 감소를 의미한다. 약력학적 천식-관련 파라미터에 관하여 본 명세서에 사용되는 용어 "기준선"은 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 투여 전의, 또는 그의 투여 시의 환자에 대한 약력학적 천식-관련 파라미터의 수치를 의미한다.
약력학적 천식-관련 파라미터를 평가하기 위하여, 파라미터는 기준선에서, 그리고 약제학적 조성물의 투여 후의 시점에서 정량화된다. 예를 들어, 약력학적 천식-관련 파라미터는 약제학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 14일에 또는 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주 이상의 시간에 측정될 수 있다. 치료의 개시 후 특정 시점의 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 간의 차이를 사용하여 약력학적 천식-관련 파라미터의 "개선"(예를 들어, 경우에 따라, 측정되는 특정 파라미터에 따라 증가 또는 감소)과 같은 변화가 존재하는지 여부를 규명한다.
특정 구현예에서, 환자로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해, 특정 바이오마커의 발현의 변화, 예를 들어, 감소 또는 증가가 야기된다. 천식 관련 바이오마커는 하기의 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: (a) 총 IgE; (b) 흉선 및 활성화-조절 케모카인(TARC); (c) YKL-40; (d) 혈청 중 암배아 항원; (e) 혈장 중 에오탁신-3; 및 (f) 혈청 중 페리오스틴. 예를 들어, 천식 환자로의 IL-4R 길항제의 투여에 의해 TARC 또는 에오탁신-3 수준의 감소, 또는 총 혈청 IgE 수준의 감소 중 하나 이상이 야기될 수 있다. 상기의 감소는 IL-4R 길항제의 투여 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 시간에 검출될 수 있다. 바이오마커 발현은 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 검정될 수 있다. 예를 들어, 단백질 수준은 ELISA(효소 결합 면역흡착 검정)에 의해 측정될 수 있다. RNA 수준은 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응에 결합된 역전사(RT-PCR)에 의해 측정될 수 있다.
상기 논의된 바와 같은 바이오마커 발현은 혈청 중 단백질 또는 RNA의 검출에 의해 검정될 수 있다. 또한, 혈청 시료를 사용하여 IL-4R 길항제를 사용한 치료에 대한 반응, IL-4/IL-13 신호전달, 천식, 아토피 또는 호산구성 질병(예를 들어, 가용성 IL-4Rα, IL4, IL-13, 페리오스틴의 측정에 의함)과 관련된 추가의 단백질 또는 RNA 바이오마커를 모니터링할 수 있다. 일부 구현예에서, RNA 시료를 사용하여 RNA 수준(비-유전학적 분석), 예를 들어, 바이오마커의 RNA 수준을 결정하며; 다른 구현예에서, RNA 시료를 전사체(transcriptome) 시퀀싱(예를 들어, 유전학적 분석)을 위해 사용한다.
제형
일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 150 ㎎/㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 25 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물로 제형화되며, 제형의 pH는 약 5.9이고, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
대안적인 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 약 175 ㎎/㎖, ii) 약 20 mM 히스티딘, iii) 약 12.5 mM 아세테이트, iv) 약 5%(w/v) 수크로스, v) 약 50 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물로 제형화되며, 제형의 pH는 약 5.9이고, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
본 발명은 추가의 제한으로 간주되어서는 안되는 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 출원에 언급된 도면 및 모든 참조문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 명시적으로 참조로 포함된다.
추가로, 본 발명에 따르면, 당해 분야의 기술 내의 통상의 분자 생물학, 미생물학 및 재조합 DNA 기술이 사용될 수 있다. 그러한 기술은 문헌에 완전히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌[Green & Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York]; 문헌[DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I and II (D.N. Glover ed. 1985)]; 문헌[Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed. 1984)]; 문헌[Nucleic Acid Hybridization [B.D. Hames & S.J. Higgins eds. (1985)]]; 문헌[Transcription And Translation [B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984)]]; 문헌[Animal Cell Culture [R.I. Freshney, ed. (1986)]]; 문헌[Immobilized Cells And Enzymes [IRL Press, (1986)]]; 문헌[B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)]; 문헌[F.M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994)]을 참조한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명에서 특징으로 하는 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 존재하며, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하는 의도는 아니다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대해서 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 표시되지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
하기의 실시예에 사용되는 예시적인 IL-4R 길항제는 두필루맙으로 명명된 인간 항-IL-4R 항체이다(본 명세서에 "mAb1"로도 지칭).
실시예 1. 천식 환자에서의 mAb1 약동학
천식 환자에서 약동학 연구를 행하였다. 300 ㎎의 mAb1을 12주 동안 각 환자에게 매주 투여하였다. Cmax, AUC, tlast, Clast 및 t1/2를 포함하는 다양한 약동학적 파라미터를 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
Figure pct00001
458시간(19.1일)의 평균 t1/ 2은 IgG 분자의 반감기와 일치하며, 이는 연구 동안 관찰되는 농도에서, 표적-매개의 제거는 mAb1의 우세한 제거 경로가 아니었다는 뒷받침을 추가로 제공한다.
시간에 따른 평균 혈청 작용성 mAb1 농도의 그래프는 도 1에 나타나 있다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 천식 환자로의 300 ㎎/주의 용량의 mAb1의 12회의 주마다의 투여 후에, Ctrough 농도는 제10주 내지 제12주에 안정기에 도달하는 것으로 보였다. 처음의 용량 이후와 비교하여 12번째 용량 후에 Ctrough에 의해 평가되는 바와 같은 축적은 주 1회 300 ㎎ 용량에서 5.88이었다. 대다수의 환자에서, 마지막 PK 시료 시점(마지막 약물 투여 후 7 내지 9주)에 여전히 검출가능한 수준의 mAb1이 혈청에 존재하였다. 이러한 연구의 결과에 의해, 로딩 용량으로부터 유래될 수 있는 이익이 뒷받침된다.
아토피 피부염 또는 천식이 있는 환자에서 주 1회 300 ㎎ 투여 섭생법 동안 mAb1의 혈청 농도를 측정하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, mAb1 전신 노출은 처음 4주의 주마다의 300 ㎎ 투여 동안 아토피 피부염 및 천식 환자에서 유사하였다.
실시예 2. 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 항-IL-4R 항체 두필루맙을 평가하기 위한 무작위화, 이중-맹검, 위약-조절, 용량-범위 연구
A. 연구 목적 및 개요
무작위화, 이중-맹검, 위약-조절, 용량-범위 연구를 행하여, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 mAb1(두필루맙)을 평가하였다. 연구의 일차 목적은 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 mAb1의 상이한 용량 및 섭생법의 효능을 평가하는 것이었다. 연구의 이차 목적은 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 안전성 및 내약성, mAb1 전신 노출 및 항-약물 항체 및 환자-보고 결과(PRO)에 관하여 mAb1의 상이한 용량 및 섭생법을 평가하고; 치료 반응을 예측하기 위하여 그들의 잠재적인 값에 대하여 기준선 바이오마커를 평가하고; 치료 반응과 관련시키기 위하여 그들의 잠재적인 값에 대하여 치료 중 바이오마커를 평가하고; 치료 반응을 예측하기 위하여 그들의 잠재적인 값에 대하여 유전자 프로파일을 평가하는 것이었다.
B. 연구 설계
이러한 연구는 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 24주 동안 피하(SC) 투여되는 mAb1의 상이한 용량 및 섭생법을 비교하는 다국적, 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-조절, 용량-범위, 병행 그룹 연구이다. 대략 770명의 환자를 그룹마다 150명의 환자의 5개의 치료군으로 무작위화시켰다.
흡입 코르티코스테로이드/장기간-작용 베타 효능제 병용 요법(ICS/LABA)에 대한 부가 치료 방법을 사용하는 임상 시험은 3가지 기간으로 이루어졌다: 환자가 참여 기준을 만족하는지 결정하고, 무작위화 처치 기간 이전에 천식 조절의 수준을 확립하기 위한 스크리닝 기간(14 내지 21일); 무작위화 처치 기간(24주); 및 처치 후에 환자를 모니터링하기 위한 처치후 기간(16주).
C. 환자의 선택
2009년도 세계 천식 기구(GINA) 지침 및 하기의 기준에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 내과의의 진단이 있는 18세 내지 65세의 환자가 본 연구에 포함시키기에 적격하였다: (1) 제1 방문 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료; (2) 제1 용량의 조사 제품 이전 제1 방문 및 제2 방문 시 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1; (3) 제1 방문 및 제2 방문시 1.5 이상의 ACQ-5 점수; (4) 제1 방문 시 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 및 (5) 제1 방문 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음: 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료, 또는 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
상기 포함 기준 모두를 만족하는 환자를 하기의 배제 기준에 대하여 스크리닝하였다: (1) 18세 미만의 환자; (2) 만성 폐쇄폐병(COPD) 또는 폐 기능 시험을 약화시키는 기타 폐 질병(예를 들어, 폐기종, 특발성 폐 섬유증, 처그-스트라우스 증후군, 알러지성 기관지 폐 아스페르길루스증); (3) 천식 이외의 폐 질병(들)의 임상적으로 유의미한 소견과 함께, 스크리닝 방문 12개월 이내 또는 스크리닝 방문시의 흉부 X-선; (4) 현재 흡연자 또는 제1 방문 이전 6개월 이내에 금연; (5) 10 팩-이어(pack-year) 초과의 담배 흡연 이력이 있는 이전 흡연자; (6) IMP(mAb1)의 평가를 간섭할 수 있는 동시이환 질병; (7) 알려져 있거나 의심되는 불응, 알코올 남용 또는 약물 남용; (8) 연구의 절차를 따를 수 없음(예를 들어, 언어 문제 또는 정신 장애 때문에); (9) 수면 패턴이 뒤바뀜(예를 들어, 야간 근무 근로자); (10) 임의의 이유로 베타-아드레날린 작용성 수용체 차단제(베타 차단제)를 필요로 하는 환자; (11) 제1 방문 이전 130일 이내의 항-면역글로불린 E(IgE) 요법(오말리주맙(omalizumab)); 제1 방문 6개월 이내의 생물 요법; (12) 제1 방문 이전 3개월 이내의 알러지원 면역요법의 개시, 또는 스크리닝 기간 또는 무작위화 치료 기간 동안의 치료법의 시작 또는 용량의 변경 계획; (13) 항체의 5 반감기 미만인(알려져 있다면) 제1 방문 이전의 기간 내의 다른 조사 항체에 대한 노출. 반감기가 알려져 있지 않은 경우, 이전 조사 항체에 대한 노출 이후의 최소 간격은 6개월이다. 임의의 다른(비-항체) 조사 연구 약제에 대한 노출 이후의 최소 간격은 제1 방문 이전 30일임; (14) 동시 약제로서 금지된 약제를 제공받은 환자; (15) 현행의 연구 또는 다른 mAb1 연구로의 이전의 참여; (16) 환자가 조사자 또는 임의의 조사담당자, 연구 보조, 약사, 연구 코디네이터, 프로토콜의 수행에 직접 연루되는 다른 직원 또는 그의 관계자임; (17) 스크리닝 기간 동안 취한 처방된 "항정 용량" 퍼프의 총 수의 80% 미만으로 정의되는 스크리닝 기간 동안 의무적인 백그라운드 치료법, ICS/LABA 병용 제품의 이용에 불응. 순응은 스크리닝 기간 동안 환자 전자 다이어리에 기록된 ICS/LABA 이용에 기초하여 확인함; (18) ICS(예를 들어, 활동형 또는 비활동형 폐결핵) 또는 LABA(예를 들어, 상당한 심혈관 질병, 인슐린-의존성 당뇨병, 조절되지 않는 고혈압, 갑상선항진증, 갑상선중독증, 크롬친화세포종, 저칼륨혈증, 연장된 QTc 간격(450 msec 초과의 남성, 470 msec 초과의 여성) 또는 부정빈맥의 진단 이력)의 이용이 금지된 중증의 동시이환 질병(들); (19) 염전성 심실 빈맥/임상적으로 유의미한 QTc 간격 연장과 관련된 약물로의 처치; (20) 제1 방문시에 음성 혈청 β-hCG 검사가 확인되지 않거나, 연구 동안 하기의 허용가능한 효율적인 피임의 형태 중 하나에 의해 보호되지 않은 가임 여성(생물학적으로 임신할 수 있는 폐경전 여성): 확립된 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임약의 사용; 구리가 있는 자궁내 장치(IUD) 또는 프로게스토겐(progestogen)이 있는 자궁내 시스템(IUS); 살정제(폼, 겔, 막, 크림 또는 좌제)와 함께 사용되는 차단식 피임(barrier contraceptive)(콘돔(condom), 다이어프램(diaphragm) 또는 자궁경부/볼트 캡(vault cap)); 여성 불임술(예를 들어, 난관 폐쇄, 자궁절제술 또는 양쪽 난관절제술); 사정액 중 정자가 부재하다는 정관 수술 후 기록문서가 있는 남성 불임술; 연구의 여성 환자에 있어서, 정관 수술한 남성 동반자가 환자에 대한 단독의 동반자여야 함; 실제 금욕; 주기적 금욕(예를 들어, 달력, 배란, 증상체온(symptothermal), 배란후 방법)은 허용가능한 피임 방법이 아님; 또는 폐경 여성(적어도 연속 12개월 월경이 없는 것으로 정의)은 추가의 피임을 사용하는 것이 필요하지 않음; (21) 활동성 기생충 감염 진단; 임상 및 (필요에 따라) 검사 평가에서 무작위화 이전 활성 감염이 배제되지 않는 한, 기생충 감염 의심 또는 고위험; (22) 제1 방문에 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 양성 HIV 스크린(항-HIV-1 및 HIV-2 항체)의 이력; (23) 감염 소산에도 불구하고, 침습성 기회 감염(예를 들어, 결핵, 히스토플라스마증, 리스테리아증, 콕시디오이데스 진균증, 뉴모시스티스병, 아스페르길루스증)의 이력을 포함하는 알려져 있거나 의심되는 면역억제의 이력; 또는 드물게 조사자의 판단에 따른 빈번한, 재발성 또는 연장된 감염; (24) 제1 방문 이전 4주 이내에 항박테리아제, 항바이러스제, 항진균제, 항기생충제 또는 항원충제를 사용한 치료를 필요로 하는 급성 또는 만성 감염의 증거; 항바이러스 치료를 제공받지 않을 수 있는 제1 방문 이전 4주 이내의 유의미한 바이러스 감염(예를 들어, 오직 증상 치료만을 받는 인플루엔자); (25) 제1 방문 이전 12주 이내의 생 약독화 백신접종 또는 연구 동안 계획된 생 약독화 백신접종 - 금지된 생 약독화 백신은 바실러스 칼미트-게랭(BCG) 항결핵 백신; 수두(Chickenpox, Varicella); 비강내 인플루엔자(FluMist-Influenza); 주사에 의해 전달되는 비활성 인플루엔자 백신은 허용됨; 홍역(Measles, Rubeola); 홍역-볼거리-풍진(MMR) 조합; 홍역-볼거리-풍진-수두(MMRV) 조합; 볼거리; 경구 소아마비(Sabin); 경구 장티푸스; 로타바이러스(Rotavirus); 풍진; 천연두(우두); 바리셀라 조스터(Varicella Zoster)(대상포진); 및 황열임; (26) 활동성 자가면역 질병이 있는 환자 또는 자가면역 질병(예를 들어, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 염증성 장 질병, 원발성 담즙 간경변증, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 심상성 건선)에 대한 면역억제 요법을 사용하는 환자; 및 (27) 제1 방문시에, 양성 또는 불확정 B형 간염 표면 항원(HBsAg), B형 간염 코어 항체(HBcAb) 또는 C형 간염 항체가 있는 환자.
포함 기준 모두를 만족시키고, 배제 기준 중 어느 것도 만족시키지 않는 환자만을 연구에 포함시켰다.
D. 연구 처치
다양한 농도의 멸균 mAb1을 5 ㎖ 유리 바이얼에 제공하였으며; 각 바이얼은 2 ㎖의 전달가능한 부피를 함유한다: 150 ㎎/㎖ 용액(300 ㎎ 용량/2 ㎖) 또는 100 ㎎/㎖ 용액(200 ㎎ 용량/2 ㎖).
환자를 24주 동안 하기의 처치 중 하나로 무작위화시켜, 하기의 용량 및 섭생법 중 하나에 따라 mAb1 또는 위약의 격주의(q2w) 피하(SC) 투여를 제공하였다:
· 600 ㎎ 로딩 용량(LD)과 함께 2주마다 mAb1 300 ㎎(D);
· 400 ㎎ 로딩 용량(LD)과 함께 2주마다 mAb1 200 ㎎(D);
· 600 ㎎ 로딩 용량(LD)과 함께 4주마다 mAb1 300 ㎎(D);
· 400 ㎎ 로딩 용량(LD)과 함께 4주마다 mAb1 200 ㎎(D); 또는
· 위약 로딩 용량과 함께 2주마다 위약(P).
격주의 투여는 또한 2주마다의 투여로도 알려져 있다. 4주마다의 투여는 개월마다의 투여로도 알려져 있다.
스크리닝 이전에, 환자는 제1 방문 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 이상 또는 동등한 ICS 투여량)가 진행 중이었다. 처치 기간 동안 연구에서 허용가능한 병용 제품은 하기와 같았다: 모메타손 푸로에이트/포르모테롤; 부데소니드/포르모테롤; 및 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤. 환자가 무작위화 방문 이전 대안적인 병용 제품(예를 들어, 플루티카손/포르모테롤)을 사용하였다면, 제2 무작위화 방문(제1일)시에, 조사자는 환자를 상기 3가지 허용가능한 치료 기간 병용 제품 중 1개의 동등한 투여량으로 전환시켰다.
무작위화 처치 기간 동안, 환자는 스크리닝 기간 동안 사용되는 동등한 투여량의 ICS/LABA의 항정 용량을 계속하였다. 중등 내지 고용량 ICS 1일 용량에 대한 백그라운드 치료법 요건을 충족하기 위하여 처치 기간 동안 필요한 허용가능한 ICS/LABA 병용 제품 및 허용가능한 투여형, 세기 및 일정에 대해서는 표 2를 참조한다.
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무작위화 처치 기간의 완료 시에(또는 조사 제품의 조기 중단 후에), 환자는 무작위화 처치 기간에 걸쳐 유지되는 항정 용량의 ICS/LABA를 사용한 처치를 계속하였다(또는 의학적 판단에 기초하여 치료를 변경시켰다).
환자에게 연구 동안 필요한 완화 약제로서 살부타몰/알부테롤 하이드로플루오로알칸 가압 MDI 또는 레보살부타몰/레발부테롤 하이드로플루오로알칸 가압 MDI가 투여되게 하였다. 분무기 용액은 대안적인 전달 방법으로 사용될 수 있다.
하기의 동시 처치가 스크리닝 기간 또는 무작위화 처치 기간 동안 허용되지 않는다: 천식 악화를 치료하기 위해 사용되는 경우를 제외하고, 전신(경구 또는 주사가능한) 코르티코스테로이드; 메틸잔틴(예를 들어, 테오필린, 아미노필린); 리폭시게나제 억제제(예를 들어, 아젤라스틴, 질류톤(zileuton)); 크로몬(Cromone); 항-면역글로불린 E(IgE) 치료법(예를 들어, 오말리주맙); 생물 요법; 메토트렉세이트; 알러지원 면역요법의 개시(제1 방문 이전 3개월 이상 동안 시행되는 알러지원 면역요법은 허용됨); 및 정맥내 면역글로불린(IVIG) 치료법.
허용된 동시 약제는 다음을 포함한다: 류코트리엔 길항제/변형제가 연구 동안 허용되나, 환자는 제1 방문 이전 30일 이상 항정 용량이 진행 중이어야 하고; 제1 방문 이전 3개월 이상 동안 시행되는 알러지원 면역요법이 허용된다. 항히스타민은 동시 약제로서 허용되며; 안구 또는 비강내 코르티코스테로이드는 연구 동안 허용되지만, 환자는 제1 방문 이전 30일 이상 항정 용량이 진행 중이어야 한다.
환자를 2주마다 mAb1 300 ㎎, 2주마다 mAb1 200 ㎎, 4주마다 mAb1 300 ㎎, 4주마다 mAb1 200 ㎎ 및 위약에 대하여 1:1:1:1:1 무작위화 비를 사용하여 무작위화시켰다. 무작위화를 제1 방문 중앙 검사 혈중 호산구 계수(300개 세포/㎕ 이상의 고수준 혈중 호산구(HEos); 200 내지 299개 세포/㎕의 혈중 호산구; 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구) 및 국가에 의해 계층화시켰다.
환자의 약 40%가 용량 그룹에 걸쳐 고수준 호산구를 가졌으며, 무작위화 환자의 약 77%가 아토피 피부염, 알러지성 결막염, 알러지성 비염, 만성 부비동염, 비용종, 음식 알러지 및/또는 두드러기의 이력을 포함하는 아토피 질병의 이력을 가졌다.
E. 치료의 효능
연구의 일차 종점은 12주의 FEV1의 기준선으로부터의 변화였다. 폐활량계를 사용하여 그러한 측정을 이루었다. 폐활량계를 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행하였다. 폐 기능 시험을 앉은 자세에서 측정하고, 가장 높은 측정치를 FEV1에 대하여 리터로 기록하였다.
이차 효능 종점은 다음을 평가하였다: (1) 제12주의 FEV1의 기준선으로부터의 상대 변화(%); (2) 치료 기간 동안 천식 조절 실패 사례의 연간 비; (3) 치료 기간 동안 중증 악화 사례의 연간 비; (4) 치료 기간 동안 천식 조절 실패 사례까지의 시간; (5) 치료 기간 동안 중증 악화 사례까지의 시간; (6) 전체 연구 기간 동안 천식 조절 실패 사례까지의 시간; (7) 전체 연구 기간 동안 중증 악화 사례까지의 시간; (8) 건강 관리 리소스 이용; (9) 제12주에, 오전 및 오후 천식 증상 점수, ACQ-5 점수, AQLQ 점수, 오전 및 오후 PEF, 증상 경감을 위한 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 흡입 횟수/일 및 야간 각성의 기준선으로부터의 변화; (10) 제12주 및 제24주의 SNOT-22, 병원 불안 및 우울 점수(HADS) 및 EuroQual 설문(EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L)의 기준선으로부터의 변화. 상기 측정을 위하여, 다른 시점(예를 들어, 제24주)에 기준선으로부터의 변화도 또한 분석하였다.
2가지 유형의 천식 악화 사례를 정의하였다: 천식 조절 실패(LOAC) 사례 및 중증 악화 사례. 연구 동안 천식 조절 실패(LOAC) 사례를 다음 중 임의의 것으로 정의하였다: 2일 연속으로, 24시간 기간 내에 (기준선과 비교하여) 6회 이상의 추가의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 완화제 퍼프; 또는 제2 방문시 용량의 4배 이상의 ICS의 증가; 또는 3일 이상 동안 전신 코르티코스테로이드의 이용; 또는 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문. 연구 동안 중증 악화 사례를 3일 이상 동안 전신 코르티코스테로이드의 이용; 또는 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문을 필요로 하는 천식의 악화로 정의하였다.
3가지 질병-특이적 효능 척도를 연구에 사용하였다: ACQ-5(천식 조절 설문, 5-질의 버전), AQLQ(천식 삶의 질 설문) 및 22-항목 부비동 결과 시험.
ACQ-5를 자발적으로 또는 치료의 결과로서 발생하는 천식 조절의 적절성 및 천식 조절의 변화 둘 모두를 측정하도록 설계하였다. ACQ-5는 상위-점수 5개 천식 증상을 반영하는 5개 질의를 갖는다: 밤에 증상에 의해 각성, 아침에 증상과 함께 각성, 일상 활동의 제한, 숨참 및 천명. 환자에게 그들의 천식이 이전의 주 동안 어떤지 회상하고, 7점 척도로 증상 질의에 응답하도록 요청한다(0 = 손상 부재, 6 = 최대 손상). 전체 점수를 계산한다: 질문은 동일하게 가중되고, ACQ-5 점수는 5개 질의의 평균이며, 이에 따라 0(완전히 조절) 내지 6(심각하게 조절되지 않음)이다. 더 높은 점수는 더 낮은 천식 조절을 나타낸다. 1.0 미만의 점수를 갖는 환자는 적당하게 조절되는 천식을 가질 것이며, 1.0 초과에서, 그들의 천식은 잘 조절되지 않을 것이다. 7-점 척도의 ACQ-5에서, 0.5의 점수의 변화 또는 차이가 임상적으로 중요한 것으로 여겨질 수 있는 가장 작은 것이었다.
AQLQ를 성인의 천식의 결과로서 성인(17 내지 70세)에 가장 문제를 일으키는 기능 손상을 측정하도록 설계하였다. 상기 수단은 32 항목으로 이루어져 있으며, 각각은 1 내지 7의 7-점 리커르트(Likert) 척도로 평가된다. AQLQ는 4개의 도메인을 갖는다. 도메인 및 각 도메인 내의 항목의 수는 하기와 같다: 증상(12개 항목), 활동 제한(11개 항목), 감정 기능(5개 항목) 및 환경 자극(4개 항목). 0 내지 7의 범위의 전체 점수 및 도메인에 의한 점수를 계산한다. 더 높은 점수는 더 나은 삶의 질을 나타낸다.
SNOT-22는 삶의 질에 대한 만성 부비동염의 영향을 평가하기 위한 입증된 설문이다.
3가지의 질병-특이적, 매일의 효능 평가를 연구에 사용하였다: 최대 호기 유량, 천식 증상 점수 및 완화제 사용. 연구 내내 매일, 환자는 전자 다이어리/PEF 측정기를 사용하여, 오전 및 오후 PEF를 측정하고, 오전 및 오후 천식 증상 척도 질의에 응답하고, 증상 완화를 위한 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 흡입 횟수/일을 표시하고, 사용된 백그라운드 병용 ICS/LABA 제품의 흡입 횟수/일을 기록하고, 야간 각성 횟수를 기록한다.
스크리닝(제1 방문) 시에, 환자에게 오전(AM) 및 오후(PM) PEF, 매일의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤, 오전 및 오후 천식 증상 점수 및 완화 약제를 필요로 하는 천식 증상으로 인한 야간 각성의 횟수를 기록하기 위한 전자 PEF 측정기를 교부하였다. 또한, 조사자는 전자 PEF 측정기에 임의의 알부테롤 또는 레발부테롤을 취하기 이전 기상 후 15분 내에 수행되는 오전 PEF(오전 6시 내지 오전 10시); 임의의 알부테롤 또는 레발부테롤을 취하기 전에 저녁(오후 6시 내지 오후 10시)에 수행되는 오후 PEF의 변수를 기록하는 방법에 대하여 환자에게 설명하였으며; 환자는 환자의 PEF를 측정하기 전 적어도 6시간 동안 알부테롤 또는 레발부테롤을 중단하려고 노력해야 하고; 3회의 PEF 시도를 환자가 수행할 것이며; 모든 3개의 값을 전자 PEF 측정기에 기록할 것이고, 가장 높은 값을 평가를 위해 사용할 것이다. 기준선 오전 PEF는 처음의 용량의 조사 제품 이전 7일 동안 기록된 평균 오전 측정치일 것이며, 기준선 오후 PEF는 처음의 용량의 조사 제품 이전 7일 동안 기록된 평균 오후 측정치일 것이다.
환자는 PEF를 측정하기 이전에 전반적인 증상 점수를 1일 2회 기록하였다. 깨어있는 시간 동안 경험한 환자의 전반적 천식 증상을 오후에 기록하였다(오후 증상 점수). 밤에 경험한 증상을 기상시에 기록하였다(오전 증상 점수). 기준선 증상 점수는 무작위화 이전 7일 동안 기록된 평균 오전 및 평균 오후 점수였다. 환자에게 하기와 같이 증상의 중증도를 기록하도록 지시하였다: 오전 증상 점수: 0 = 천식 증상이 없고, 밤 내내 수면; 1 = 잘 수면하지만, 오전에 약간 불편이 있음. 야간 각성 없음; 2 = 천식 때문에 1회 각성(조기 각성 포함); 3 = 천식 때문에 수회 각성(조기 각성 포함) 및 4 = 불쾌한 밤, 천식 때문에 대부분의 밤에 각성. 오후 증상 점수: 0 = 매우 좋고, 천식 증상이 없음; 1 = 천명, 기침 또는 호흡곤란 중 하나의 에피소드; 2 = 정상 활동의 방해 없이, 천명, 기침 또는 호흡곤란 중 하나 초과의 에피소드; 3 = 정상 활동을 어느 정도 방해하는 하루의 대부분의 천명, 기침 또는 호흡곤란; 및 4 = 매우 심각한 천식, 일상 활동을 평소와 같이 수행할 수 없음.
살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤 흡입 횟수를 환자가 전자 다이어리/PEF 측정기에 매일 기록하였다. 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤을 증상을 위해 필요할 때만 사용해야 하고, 규칙적으로 또는 예방적으로 사용하지 않아야 함을 각 환자에게 상기시켰다. 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤 기준선 흡입 횟수/일은 무작위화 이전 7일의 평균에 기초하였다.
동일한 안전성 평가를 유해 사례, 활력 징후, 신체 검사, 심전도 변수, 조사 안전성 변수 및 임신 검사를 포함하는 모든 아암(arm)에 걸쳐 적용할 것이다.
데이터베이스 잠금으로 진행 중인 SAE 및 AE를 제외하고, 각 환자에 대한 유해 사례를 모니터링하고, 제1 방문시에 대상체가 고지 동의를 제공한 시간으로부터 연구 종료 방문까지 문서화하였다. 유해 사례(Ae), 특히 흥미 있는 유해 사례(AESI) 및 심각한 유해 사례(SAE)를 기록하였다.
혈압(mmHg), 심박수(분당 심박수), 호흡수(분당 호흡), 체온(섭씨 온도) 및 체중(㎏)을 포함하는 활력 징후를 매 방문시에 측정하였다. 신장(㎝)을 오직 스크리닝(제1 방문) 시에만 측정하였다. 활력 징후를 매 방문 시에 동일한 아암을 사용하여 앉은 자세에서 측정하고, 진료소 방문 시에 조사 제품을 제공하기 전에 측정하였다.
약동학적 및 항-약물 항체 종점을 시험하였다. 투여전 혈액 시료를 혈청 작용성 두필루맙 및 항-두필루맙 항체의 결정을 위해 수집하였다. 제2 방문(제1일) 시의 투여전 혈청 mAb1 농도, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주, 제20주, 제24주의 mAb1 최저 수준(trough level) 및 제28주, 제32주, 제36주, 제40주의 추적 혈청 mAb1을 제공하였다. 제2 방문(제1일), 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주, 제20주, 제24주 및 제40주의 항-mAb1 항체 상태(음성 또는 역가 값)를 제공하였다.
연구 방문의 마지막에 240 이상의 ADA 역가를 갖는 환자를 추가의 ADA 역가의 평가를 위해 대략 6개월 이후에 돌아오도록 일정을 잡았다. 추가의 추적을 항체 역가 및 임상 표현의 전반적인 평가에 기초하여 고려하였다.
천식 염증 및 Th2 편향과 관련된 몇몇 바이오마커(전혈 바이오마커, 혈장 바이오마커, 혈청 바이오마커 및 호기 산화질소)를 치료 반응의 예측 및/또는 약물 반응의 시간 경과의 문서화에서의 그들의 가치에 대하여 평가하였다.
혈중 호산구 계수를 혈액 자동분석기에서 표준 5-부 WBC 세포 감별 계수의 부분으로서 측정하였다.
에오탁신-3을 입증된 효소 면역검정을 사용하여 헤파린 처리된 혈장에서 측정하였다(인간 에오탁신-3 콴티킨(Human Eotaxin-3 Quantikine) ELISA 키트; R&D Systems).
호산구 양이온 단백질(ECP) 및 스타필로코커스 아우레우스 장내독소 IgE의 농도를 정량적 ImmunoCAP 검정(Phadia)을 사용하여 측정하였다. 항원-특이적 IgE를 진료소 방문 위치에 적절한 항원의 패널을 사용하여 검출하였다(파디아톱(Phadiatop) 시험; Phadia). 총 IgE를 진단 시험을 위해 승인된 정량적 방법(예를 들어, ImmunoCAP)을 사용하여 측정하였다. 흉선 및 활성화-조절 케모카인(TARC)을 입증된 효소 면역검정(인간 TARC 콴티킨 ELISA 키트; R&D Systems)을 사용하여 검정하였다. 페리오스틴을 입증된 면역검정(인간 페리오스틴 듀오셋(DuoSet) ELISA 디벨롭먼트(Development) 키트; R&D Systems)을 사용하여 측정하였다.
호기 산화질소를 50 ㎖/초의 유속을 사용하여 NIOX 기기(Aerocrine AB, Solna, Sweden) 또는 유사 분석기를 사용하여 분석하고, 100만 분율(ppb)로 기록하였다. 이러한 평가를 폐활량측정 이전에, 적어도 1시간의 금식 후에 행하였다.
약물유전학적 시험은 선택적이고, 자발적이었다. 참여자는 연구 방문시에 혈액 시료를 기증하였으며, 이러한 시료를 추가의 분석을 위해 보관하였다. DNA 및 RNA를 위하여 혈액을 수집하였다. DNA 및 RNA 시료를 사용하여, 유전자와, mAb1을 사용한 치료에 대한 반응 및 mAb1에 대한 가능한 부작용 간의 가능한 관계를 결정할 수 있다. 연구할 수 있는 유전자는 IL4R 수용체, IL-4, IL-13 및 STAT6에 대한 유전자, 및 잠재적으로 IL4R 신호전달 경로 또는 천식의 부분일 수 있는 추가의 유전자를 포함한다.
환자-보고 결과 및 건강 관리 리소스 이용을 HADS(병원 불안 및 우울 척도), EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L, 및 건강 관리 리소스 이용을 사용하여 평가하였다.
HADS는 천식에서 입증되고, 이미 사용되고 있는 불안 및 우울의 상태를 검출하기 위한 일반적 척도이다. 상기 수단은 14개 항목으로 이루어진다: 7개 항목은 불안과 관련이 있고, 7개 항목은 우울과 관련이 있다. 설문에서 각 항목을 0 내지 3으로 점수화하고; 불안 또는 우울에 대하여 0 내지 21로 점수화할 수 있다. 어느 하나의 하위 척도에서 11 이상의 점수는 정신과 이환율의 유의미한 '사례'인 것으로 여겨지며, 8 내지 10의 점수는 '경계'를 나타내며, 0 내지 7은 '정상'이다.
EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L은 임상적 및 경제적 평가를 위하여 간단하고 포괄적인 건강의 측정을 제공하기 위해 EuroQol 그룹에 의해 개발된 표준화된 건강-관련 삶의 질 설문이다. EQ-5D는 환자에 의한 자가-완료를 위해 설계된다. EQ-5D는 본질적으로 2면으로 이루어진다 - EQ-5D 기술 체계 및 EQ VAS. EQ-5D 기술 체계는 5개의 관점, 운동능력, 자기-관리, 일상 활동, 통증/불편 및 불안/우울을 포함한다. 각각의 관점은 3가지 수준을 갖는다: 문제 없음, 약간의 문제, 심각한 문제. EQ 시각 상사 척도(VAS)는 응답자의 자기-평가된 건강을 수직의 시각 상사 척도로 기록한다. EQ VAS '써모미터(thermometer)'는 최고에서 100(생각할 수 있는 최적의 건강 상태), 및 최하에서 0(생각할 수 있는 최악의 건강 상태)의 종점을 갖는다.
건강 관리 리소스 이용의 설문(완화 약제, 전문의 방문, 입원, 응급 또는 긴급 진료 시설 방문, 결과, 병가 등)을 제2 방문시, 그리고 이후 개월마다 시행하였다.
F. 연구 절차
흡입 코르티코스테로이드/장기간-작용 베타 효능제 병용 요법(ICS/LABA)에 대한 부가 요법 방법을 사용하는 임상 시험은 3가지 기간으로 이루어진다: 스크리닝 기간(14일 내지 21일; 제1 방문), 무작위화 처치 기간(24주; 제2 내지 제11 방문) 및 처치후 기간(16주; 제12 내지 제15 방문).
하기의 절차를 제1 방문 시에 수행하였다: (1) 환자 인구학적 정보, 천식 이력(흡연 습관 포함), 기타 병력 및 수술 이력 및 이전의 약제 및 동시 약제를 수집하기 위해 면담; (2) 하기의 것의 확인에 특별히 주의하여, 적격성을 평가하기 위하여 참여 기준 검토: (a) 처방된 병용 제품 ICS/LABA 투여량이 제1 방문 이전 1개월 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중간 내지 고 용량 ICS 요건(즉, 1일 2회의 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)의 사전-프로토콜 정의를 만족함; 및 (b) 환자는 제1 방문 이전 1년 내에 1) 천식 악화에 대한 하나의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 처치 및/또는 2) 천식 악화에 대하여 입원 또는 응급/긴급 진료 방문을 경험함; (3) 활력 징후[혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중(㎏), 신장(㎝)] 측정; (4) 신체 검사 수행; (5) ACQ-5를 시행하고, ACQ-5 점수가 1.5임을 확인; (6) 호기 산화질소를 측정하고, 폐활량측정 이전 및 1시간의 금식 이후에 호기 산화질소 평가를 행함; (7) 폐활량측정 수행. 제1 방문 시에 참여 기준은 특정 FEV1 및 가역성의 입증의 요건을 포함하였다. 폐활량측정을 먼저 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행하였다. FEV1은 정상 예측치의 40 내지 80%여야 하고, 스크리닝 기간 동안 폐활량측정을 위한 자격 기준을 충족하기 위하여 3가지 시도가 이루어질 수 있음; (8) 가역성 확립, 가역성은 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖이어야 함; (9) 12-유도 심전도(ECG) 수행; (10) 이전 12개월 이내에 이용가능한 것이 없다면, 흉부 X-선 수행; (11) 임상 검사 측정을 스크리닝하기 위한 (공복) 혈액 시료 수득: a) 혈액검사: 헤모글로빈, 헤마토크릿(hematocrit), 혈소판 계수, 5-부 감별 계수를 사용한 총 백혈구 계수 및 총 적혈구 계수를 포함; b) 부분 분석을 위해 개별 혈액검사 시료 수득, 및 c) 혈청 화학: 크레아티닌, 혈액 요소 질소, 글루코스, 요산, 총 콜레스테롤, 총 단백질, 알부민, 총 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알칼리성 포스파타제, 전해질(나트륨, 칼륨, 염화물), 중탄산염 및 크레아틴 포스포키나제 포함; (12) 간염 스크린(B형 간염 표면 항원(HBsAg), B형 간염 IgM 코어 항체(HBcAb-IgM), C형 간염 항체(HC Ab), HIV 스크린(항-HIV-1 및 HIV-2 항체), 항-핵 항체(ANA)를 위해 혈액 시료 수득; (13) 혈청 면역글로불린 전기영동(IgG, IgG 하위분류 1 내지 4, IgM 및 IgA)을 위해 혈액 시료 수득; (14) 가임 여성이라면 혈청 β-HCG 임신 검사 수득; (15) 요검사를 위한 소변 수득(딥스틱(dipstick)); (16) 바이오마커 세트 A 및 혈청 총 IgE를 위해 혈액 시료추출 수득; (17) 특정 고지 동의 형태에 서명한 환자에 있어서; 임의의 혈액 RNA 시료추출 수행; (18) 전자 다이어리/PEF 측정기 제공, 매일의 이용에 대한 설명 제공 및 환자에게 장치를 다음 방문에 가져오는 것을 상기시킴; (19) 환자에게 그들의 항정 용량의 ICS/LABA를 계속하는 것을 상기시키고, 환자에게 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록하도록 지시함; (20) 연구 내내 완화 약제로서 사용하기 위하여 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤을 제공하고 재공급함. 환자에게 전자 다이어리에 사용을 기록하도록 지시함; (21) 환자에게 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단할 것을 상기시킴; 및 (22) AE 기록을 시작.
하기의 절차를 제2 방문(제0주)시에 수행하였다: (1) eCRF에 시작일 및 용량과 함께 모든 약제 사용을 기록; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 참여 기준 검토 및 포함/배제 기준의 검토에 기초하여 적격성 재확인; (3) ACQ-5 및 AQLQ 시행; (4) 하기의 것 확인: a) 제2 방문 ACQ-5 점수는 21.5임, 및 b) 스크리닝 기간 동안 취한 처방된 "항정 용량" 퍼프의 총 수의 80%로 정의되는 의무적인 백그라운드 요법, ICS/LABA 조합 제품의 이용의 순응. 스크리닝 기간 동안 환자 전자 다이어리에 기록된 ICS/LABA 이용에 기초하여 순응을 확인; (5) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (6) 폐활량측정 수행: 제1 방문 시에 참여 기준은 특정 FEV1 및 가역성의 입증의 요건을 포함하였으며, 폐활량측정을 조사 제품의 투여 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행하였고, FEV1은 정상 예측치의 40 내지 80%여야 하며, 환자는 또한 무작위화 이전 제2 방문시에 폐활량측정을 위한 기준을 충족해야 한다.
환자가 모든 포함 기준을 충족시키고, 임의의 배제 기준을 충족시키지 않았다면, 하기의 절차를 또한 제2 방문시에 수행하였다: (1) IVRS/IWRS를 호출하여 방문을 등록하고, 참여 기준을 충족한다면 환자를 무작위화시키고, 제1 치료 키트 번호를 할당하였다. 이러한 IVRS/IWRS 호출에서 제1 방문 중앙 검사실 혈중 호산구 계수에 관하여, 환자를 정확한 고수준(300개 세포/㎕ 이상), 중간 수준(200개 내지 299개 세포/㎕) 또는 저수준 혈중 호산구 계층(200개 세포/㎕ 미만)으로 계층화시킴; (2) 제2 방문 이전 환자의 백그라운드 병용 제품 ICS/LABA가 대안적인 병용 제품(예를 들어, 플루티카손/포르모테롤)이었다면, 하기 열거된 3가지 허용가능한 치료 기간 병용 제품 중 1가지의 동등한 투여량으로 환자를 전환시킴: 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 또는 부데소니드/포르모테롤 또는 모메타손 푸로에이트/포르모테롤. 중등 내지 고 용량 ICS 1일 용량에 대한 백그라운드 치료법 요건을 충족하는 치료 기간 동안 필요한 허용가능한 ICS/LABA 병용 제품 및 허용가능한 투여형, 세기 및 일정이 상기에 논의되었음을 주목함; (3) SNOT-22 시행; (4) HADS 및 EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L 설문 시행; (5) 건강 관리 리소스 이용 설문 시행; (6) (가임 여성에 대하여) 소변 임신 검사 수행; (7) 임상 검사를 위한 혈액 시료추출 시행(IMP(mAb1)의 투여 이전). 제2 방문시의 임상 검사 시험이 혈액검사(부분 분석을 위해 수득된 개별 혈액검사 시료 포함), 약동학, 항-약물 항체, 바이오마커 세트 A, 페리오스틴, 혈청 총 IgE, 바이오마커 세트 B 및 기록 혈청 시료에 제한되지 않음을 주목함; (8) 특정 고지 동의 형태에 서명한 환자에 있어서, DNA 및 RNA 시료추출을 위해 혈액 시료를 수집(무작위화 처치 기간 동안 조사 제품의 투여 이전); (9) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드하고, 다음 방문에 환자가 장치를 가져올 것을 상기시킴; (10) IMP(mAb1)를 제공하고 투여함; (11) 환자가 항정 용량의 ICS/LABA를 계속하고, 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록하도록 상기시킴; 및 (12) 다음 방문을 위한 약속의 일정을 정하고, 환자에게 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단을 상기시킴.
하기의 절차를 제3 방문(제2주) 시에 수행하였다: (1) 사용되는 모든 동시 약제를 기록함; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (3) ACQ-5 시행; (4) 호기 산화질소 측정, 호기 산화질소 평가를 폐활량측정 이전 및 1시간 이상의 금식 후에 행함; (5) 폐활량측정 수행: 폐활량측정을 조사 제품의 투여 이전, 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행; (6) 12-유도 심전도(ECG) 수행; (7) 약동학, 항-약물 항체 및 바이오마커 세트 A를 위한 혈액 시료추출 수행(IMP(mAb1)의 투여 이전); (8) 임의의 혈액 RNA 시료추출 수행; (9) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드하고, 다음 방문에 환자가 장치를 가져올 것을 상기시킴; (10) IMP(mAb1)를 제공하고 투여함; 및 (11) 다음 방문을 위한 약속의 일정을 정하고, 환자에게 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단을 상기시킴.
이들 동일한 절차를 제4 방문(제4주) 시에 수행하였다. 또한, 환자는 건강 관리 리소스 이용 설문을 시행하였다.
하기의 절차를 제5 방문(제6주) 시에 수행하였다: (1) 사용되는 모든 동시 약제를 기록함; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (3) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드하고, 다음 방문에 환자가 장치를 가져올 것을 상기시킴; (4) IMP(mAb1)를 제공하고 투여함; (5) 환자에게 항정 용량의 ICS/LABA를 계속하고, 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록하도록 상기시킴; 및 (6) 다음 방문을 위한 약속의 일정을 정하고, 환자에게 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단을 상기시킴.
하기의 절차를 제6 방문(제8주) 시에 수행하였다: (1) 모든 동시 약제 사용을 기록함; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (3) ACQ-5 시행; (4) 건강 관리 리소스 이용 설문 시행; (5) 호기 산화질소 측정, 호기 산화질소 평가를 폐활량측정 이전 및 1시간 이상의 금식 후에 행함; (6) 폐활량측정 수행, 폐활량측정을 조사 제품의 투여 이전, 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행; (7) 임상 검사, 약동학, 항-약물 항체, 바이오마커 세트 A 및 혈청 총 IgE를 위하여 혈액 시료추출 수행; (8) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드하고, 다음 방문에 환자가 장치를 가져오고 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록할 것을 상기시킴; 및 (9) IMP(mAb1) 제공 및 투여.
하기의 절차를 제7 방문(제10주) 시에 수행하였다: (1) 모든 동시 약제 사용을 기록; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (3) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드하고, 다음 방문에 환자가 장치를 가져올 것을 상기시킴; (4) IMP(mAb1)를 제공하고 투여함; (5) 다음 방문을 위한 약속의 일정을 정하고, 환자에게 항정 용량의 ICS/LABA를 계속하고, 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록하고, 다음 방문에 공복 상태로 오고, 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤을 중단하고, 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA를 중단하도록 상기시킴.
하기의 절차를 제8 방문(제12주) 시에 수행하였다: (1) 사용되는 모든 동시 약제를 기록; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (3) 신체 검사 수행; (4) ACQ-5 및 AQLQ 시행; (5) SNOT-22 시행; (6) HADS 및 EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L 설문 시행; (7) 건강 관리 리소스 이용 설문 시행; (8) 호기 산화질소 측정, 호기 산화질소 평가를 폐활량측정 이전 및 1시간 이상의 금식 후에 행함; (9) 폐활량측정 수행, 폐활량측정을 조사 제품의 투여 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행; (10) 12-유도 심전도(ECG) 수행; (11) 임상 검사, 약동학, 항-약물 항체, 바이오마커 세트 A, 페리오스틴, 기록 혈청 시료 및 혈청 총 IgE를 위하여 혈액 시료추출(공복) 수행; (12) 혈청 면역글로불린 전기영동(IgG, IgG 하위분류 1 내지 4, IgM 및 IgA)을 위하여 혈액 시료 수득; (13) 소변검사를 위해 소변 수득(딥스틱); (14) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드하고, 환자에게 장치를 다음 방문에 가져오고, 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록할 것을 상기시킴; (15) IMP(mAb1)를 제공하고 투여함; (16) 환자(자가-주사) 가정 투여 다이어리 제공; (17) 환자에게 항정 용량의 ICS/LABA를 계속하고, 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록하도록 상기시킴; 및 (18) 다음 방문을 위한 약속의 일정을 정하고, 환자에게 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단을 상기시킴.
하기의 절차를 제9 방문(제16주) 시에 수행하였다: (1) IMP(mAb1)에 대한 순응 점검; 모든 동시 약제 사용 기록; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 환자 가정 투여 다이어리를 내용 및 완전성에 대하여 검토; (3) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (4) ACQ-5 시행; (5) 건강 관리 리소스 이용 설문 시행; (6) 호기 산화질소 측정, 호기 산화질소 평가를 폐활량측정 이전 및 1시간 이상의 금식 후에 행함; (7) 폐활량측정 수행, 폐활량측정을 조사 제품의 투여 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행; (8) 임상 검사, 약동학, 항-약물 항체, 바이오마커 세트 A 및 혈청 총 IgE를 위하여 혈액 시료추출 수행; (9) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드하고, 다음 방문에 환자가 장치를 가져올 것을 상기시킴; (10) 자가-주사 및 투여에 대한 설명서 검토 및 환자(자가-주사) 가정 투여 다이어리 제공; (11) IMP(mAb1) 제공 및 투여; (12) 환자에게 항정 용량의 ICS/LABA를 계속하고, 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록하도록 상기시킴; 및 (13) 다음 방문을 위한 약속의 일정을 정하고, 환자에게 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단을 상기시킴.
동일한 절차를 다음 방문에 대한 것을 제외하고, 제10 방문(제20주) 시에 행하고, 환자에게 스크리닝 기간 동안 사용되는 항정 용량의 ICS/LABA를 계속하고, 다음 방문에 공복 상태로 오고, 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤을 중단하고, 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA를 중단하도록 상기시켰다.
하기의 절차를 제11 방문(제24주/치료 종료 방문) 시에 수행하였다: (1) IMP(mAb1)에 대한 순응 점검; 모든 동시 약제 사용 기록; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 환자 가정 투여 다이어리를 내용 및 완전성에 대하여 검토; (3) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (4) 신체 검사 수행; (5) ACQ-5 및 AQLQ 시행; (6) SNOT-22 시행; (7) HADS 및 EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L 설문 시행; (8) 건강 관리 리소스 이용 설문 시행; (9) 호기 산화질소 측정, 호기 산화질소 평가를 폐활량측정 이전 및 1시간 이상의 금식 후에 행함; (10) 폐활량측정 수행, 폐활량측정을 조사 제품의 투여 이전, 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행; (11) 12-유도 심전도(ECG) 수행; (13) 임상 검사, 약동학, 항-약물 항체, 바이오마커 세트 A, 페리오스틴, 바이오마커 세트 B, 기록 혈청 시료 및 혈청 총 IgE를 위하여 혈액 시료추출(공복) 수행; (14) 혈청 면역글로불린 전기영동(IgG, IgG 하위분류 1 내지 4, IgM 및 IgA)을 위하여 혈액 시료 수득; (15) 소변검사를 위해 소변 수득(딥스틱); (16) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드하고, 환자에게 장치를 다음 방문에 가져오고, 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록할 것을 상기시킴; (17) 환자에게 항정 용량의 ICS/LABA를 계속하고, 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록하도록 상기시킴; (18) 다음 방문을 위한 약속의 일정을 정하고, 환자에게 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단을 상기시킴; 및 (19) IVRS/IWRS를 호출하여, EOT(치료 종료) 날짜를 등록함.
하기를 제12 방문, 제13 방문 및 제14 방문(제28주, 제32주 및 제36주 치료 후 기간) 시에 수행하였다: (1) 모든 동시 약제 사용 기록; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (3) ACQ-5 시행; (4) 건강 관리 리소스 이용 설문 시행; (5) 호기 산화질소 측정, 호기 산화질소 평가를 폐활량측정 이전 및 1시간 이상의 금식 후에 행함; (6) 폐활량측정 수행, 폐활량측정을 조사 제품의 투여 이전, 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행; (7) 약동학적, 바이오마커 세트 A를 위해 혈액 시료추출 수행; (8) 제13 방문에 있어서, 혈청 총 IgE를 수행; (9) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드하고, 다음 방문에 환자가 장치를 가져올 것을 상기시킴; (10) 환자에게 무작위화 처치 기간에 걸쳐 유지되는(의학적 판단에 기초하여 치료를 변형시키지 않는 한) 항정 용량의 ICS/LABA를 계속하고, 전자 다이어리에 매일의 이용을 기록하도록 상기시킴; (11) 다음 방문을 위한 약속의 일정을 정하고, 환자에게 다음 방문 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단을 상기시킴; 및 (12) 제14 방문에 있어서, 환자가 공복 상태로 방문하도록 상기시킴.
하기를 제15 방문(제40주 연구 종료 방문) 시에 수행하였다: (1) 모든 동시 약제 사용 기록; AE/SAE 및 백그라운드 천식 치료법 내약성에 관하여 질의; (2) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 체중) 측정; (3) 신체 검사 수행; (4) ACQ-5 시행; (5) SNOT-22 시행; (6) 건강 관리 리소스 이용 설문 시행; (7) 호기 산화질소 측정, 호기 산화질소 평가를 폐활량측정 이전 및 1시간 이상의 금식 후에 행함; (8) 폐활량측정 수행, 폐활량측정을 조사 제품의 투여 이전 6시간 동안 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 중단 및 12시간 동안 마지막 용량의 ICS/LABA의 중단 후에 오전 6시 내지 10시에 수행; (9) 12-유도 심전도(ECG) 수행; (10) (공복) 임상 검사, 약동학, 항-약물 항체, 바이오마커 세트 A, 혈청 총 IgE, 페리오스틴 및 바이오마커 세트 B를 위한 혈액 시료추출 수행; (11) 혈청 면역글로불린 전기영동(IgG, IgG 하위분류 1 내지 4, IgM 및 IgA)을 위하여 혈액 시료 수득; (12) 전자 다이어리/PEF 측정기를 다운로드함; 및 (13) IVRS/IWRS를 호출하여, EOT(치료 종료) 날짜를 등록함.
연구 참가자 기준선 바이오마커 값은 하기와 같았다(표 3):
Figure pct00003
Figure pct00004
G. 투여량 및 기간
치료 노출의 요약은 표 4에 제시되어 있다. 치료에 대한 누적 치료 노출은 위약 및 두필루맙 치료 아암에 걸쳐, 61.4 내지 65.3 환자-년(patient-years)이었다. 연구 치료의 평균 기간은 5개의 치료군에서 146.4일 내지 151.7일 범위였다.
Figure pct00005
Figure pct00006
H. 효능
일차 효능 종점
일차 분석에서는 두필루맙 치료군을 위약군과 비교하였다. 일차 효능 종점은 HEos ITT 모집단에서 기준선으로부터 제12주까지의 FEV1의 변화였다. 일차 효능 변수를 반복 측정을 사용한 혼합-효과 모델(MMRM) 방법을 사용하여 분석하였다. 중간 분석 동안 수행되는 제12주의 FEV1의 기준선으로부터의 절대치 변화의 평가는 일차 종점의 최종 분석이었다.
도 3은 HEos ITT 모집단에 대하여 시간에 따른 FEV1의 최소 제곱(LS) 평균 변화를 제시한 것이다. 제12주에 FEV1의 기준선으로부터의 LS 평균 변화는 위약군에서 0.18 ℓ였으며, 4개의 두필루맙 치료 아암에서 0.26 ℓ(200 ㎎ q4w 용량) 내지 0.43 ℓ(200 ㎎ q2w 용량) 범위였다(표 5). 두필루맙과 위약 사이의 LS 평균 차이는 0.08 ℓ(200 ㎎ q4w), 0.017 ℓ(300 ㎎ q4w), 0.25 ℓ(200 ㎎ q2w) 및 0.20 ℓ(300 ㎎ q2w)였다. LS 평균 차이는 위약과 비교하는 경우 300 ㎎ q4w(p=0.024), 200 ㎎ q2w(p=0.0009), 300 ㎎ q2w 용량(p=0.0073)에 대하여 통계적으로 유의미하였다. 통계적 유의성은 가장 낮은 용량(200 ㎎ q4w; p=0.2966)에 대하여 달성되지 않았다. ITT 모집단에서 기준선으로부터 제12주까지의 FEV1의 변화를 분석하여, 전체 연구 모집단에 있어서 FEV1에 대한 두필루맙의 치료 효과를 결정하였다.
도 4는 ITT 모집단에 대하여 시간에 따른 FEV1의 LS 평균 변화를 제시한 것이다. ITT 모집단에서 기준선으로부터 제12주까지 FEV1의 LS 평균 변화는 위약군에서 0.12 ℓ였고, 4개의 두필루맙 치료 아암에서 0.21 ℓ(200 ㎎ q4w 용량) 내지 0.31 ℓ(200 ㎎ q2w 용량) 범위였다(표 6). 두필루맙과 위약 간의 LS 평균 차이는 0.09 ℓ(200 ㎎ q4w), 0.012 ℓ(300 ㎎ q4w), 0.19 ℓ(200 ㎎ q2w) 및 0.16 ℓ(300 ㎎ q2w)였다. LS 평균 차이는 위약과 비교하는 경우 모든 두필루맙 용량에 대하여 통계학적으로 유의미하였다.
Figure pct00007
Figure pct00008
2개의 감수성 분석의 세트를 일차 종점, 즉, HEos ITT 모집단에서 기준선으로부터 제12주까지의 FEV1의 변화에 대하여 수행하였다: 1) 감수성 분석 1은 주요 통계 모델과 동일하였지만, 모든 FEV1 측정을 포함하였고(즉, FEV1 측정을 일차 종점 분석을 위해 행한 것처럼 전신 코르티코스테로이드 시작일로부터 +30일을 중도절단하였다); 2) 감수성 분석 2는 주요 통계 모델과 동일하였지만, 처음의 전신 코르티코스테로이드 사용일에 또는 그 이후에 수집된 모든 FEV1 측정치를 배제하였다. 두 감수성 분석 모두(표 7 및 표 8)는 상기 제시된 일차 종점 분석과 비교해도 손색이 없다.
Figure pct00009
Figure pct00010
기준선으로부터 제12주까지의 FEV1의 변화를 ITT 모집단에서 호산구 범주에 의해 분석하여, 저수준 내지 고수준 기준선 말초 혈액 호산구 계수를 갖는 환자의 스펙트럼에 걸쳐, FEV1에 대한 두필루맙의 치료 효과를 결정하였다(표 9). 말초 혈액 호산구 계수의 환자 범주가 0 이상에서 0.300 이상으로 증가함에 따라, 일반적으로, FEV1 반응의 기준선으로부터의 변화가 위약을 포함한 모든 치료 그룹에서 완만하게 증가하였다(도 5).
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
I. 치료 기간 동안 중증 악화 사례의 연간 비
치료 기간(데이터 컷오프 일까지의 모든 사례 포함) 동안 HEos ITT 모집단에서 중증 악화 사례의 누적 수는 도 6에 치료 아암에 의해 나타나 있다. 중증 천식 악화 사례의 연간 비를 음이항 회귀 모델을 사용하여 분석하였다. 24주 치료 기간 동안 하나 이상의 중증 악화 사례(들)를 갖는 HEos ITT 모집단 내의 환자의 수는 위약군에서 16명의 환자였고, 각각 두필루맙 200 ㎎ q4w, 200 ㎎ q2w, 300 ㎎ q2w 및 300 ㎎ q2w 그룹에서 5, 5, 7 및 10명의 환자였다(표 10). 조정된 연간 중증 악화 사례 비에 기초하여, 위약에 비한 중증 천식 악화에 대한 상대 위험은 0.257(200 ㎎ q4w), 0.739(300 ㎎ q4w), 0.356(200 ㎎ q2w) 및 0.254(300 ㎎ q2w)였다. 통계적 유의성(다중도에 대하여 조정되지 않음)은 300 ㎎ q4w 용량을 제외하고, 모든 두필루맙 용량에 대하여 입증되었다.
중증 천식 악화 사례의 연간 비를 ITT 모집단에서 분석하였다. 치료 기간 동안 ITT 모집단에서의 중증 악화 사례의 누적 수는 도 7에 치료 아암에 의해 나타나 있다. 24주 치료 기간 동안 HEos ITT 모집단 분석과 유사하게, 두필루맙에서 더 적은 수의 환자가 중증 악화를 경험하였으며(표 11), 조정된 연간 중증 악화 사례 비에 기초하여, 위약에 비한 중증 천식 악화에 대한 상대 위험이 감소하였다. 통계적 유의성은 300 ㎎ q4w 용량을 제외하고, 모든 두필루맙 용량에 대하여 입증되었다.
중증 천식 악화 사례의 연간 비를 ITT 모집단에서 호산구 범주에 의해 분석하여, 저수준 내지 고수준 기준선 말초 혈중 호산구 계수를 갖는 환자의 스펙트럼에 걸쳐 중증 악화 비에 대한 두필루맙의 치료 효과를 결정하였다(표 12). 도 8에 나타낸 바와 같이, 말초 혈중 호산구 계수의 환자 범주가 0 이상부터 0.300 이상으로 증가함에 따라, 위약에 비하여, 조정된 연간 중증 악화 사례 비가 호산구 범주와 관계없이, 두필루맙-치료 환자에서 감소하였다. 위약군에서, 0.250 미만의 호산구 계수를 갖는 환자는 0.250 이상의 호산구 계수를 갖는 위약 환자에 비하여 더 높은 중증 악화 비를 경험하였다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
J. 기준선으로부터 제12주까지의 FEV1의 상대 변화( % )
HEos ITT 모집단에서 기준선으로부터 FEV1의 변화 백분율을 제12주에 분석하였다. 도 9는 기준선으로부터 제12주까지 FEV1의 LS 평균 변화 백분율을 도시한 것이다. 기준선으로부터 제12주까지 FEV1의 LS 평균 변화 백분율은 위약군에서 10.44%였으며, 4개의 두필루맙 치료 아암에서 17.98%(200 ㎎ q4w 용량) 내지 25.92%(200 ㎎ q2w 용량) 범위였다(표 13). 두필루맙과 위약 간의 LS 평균 차이는 7.54%(200 ㎎ q4w), 11.14%(300 ㎎ q4w), 15.48%(200 ㎎ q2w) 및 15.37%(300 ㎎ q2w)였다. LS 평균 차이는 위약에 비하여 300 ㎎ q4w, 200 ㎎ q2w 및 300 ㎎ q2w 용량에 대하여 통계적으로 유의미하였다. 통계적 유의성은 가장 낮은 용량(200 ㎎ q4w)에 대하여 나타나 있지 않았다.
Figure pct00028
K. 치료 기간 동안 천식 조절 실패( LOAC ) 사례의 연간 비
도 10은 24주까지 치료 아암에 의한 LOAC 사례의 수에 대한 누적 평균 함수의 변화를 제시한 것이다. 24주 치료 기간 동안, 1 이상의 LOAC 사례(들)가 있는 HEos ITT 모집단 내의 환자의 수는 위약군에서 23명의 환자 및 각각 두필루맙 200 ㎎ q4w, 300 ㎎ q4w, 200 ㎎ q2w 및 300 ㎎ q2w 그룹에서 6, 12, 7 및 10명의 환자였다(표 14). 조정된 연간 LOAC 사례 비에 기초한, 위약에 비한 LOAC에 대한 상대 위험은 0.232(200 ㎎ q4w), 0.626(300 ㎎ q4w), 0.413(200 ㎎ q2w) 및 0.311(300 ㎎ q2w)이었다. 300 ㎎ q4w 용량을 제외하고 모든 두필루맙 용량에 대하여 통계적 유의성이 입증되었다.
Figure pct00029
L. 치료 기간 동안 천식 조절의 실패 및 중증 악화 사례까지의 시간
치료 기간 동안 HEos ITT 모집단에서 처음의 LOAC 사례까지의 시간 및 처음의 중증 악화 사례까지의 시간은 각각 도 11 및 도 12에 치료 아암에 의해 나타나 있다. 이들 2개의 카플란-마이어 플롯은 처음의 중증 악화 사례까지의 시간 및 처음의 LOAC 사례까지의 시간에 대한 유사한 결과를 보여준다. 모든 두필루맙 그룹은 사례까지의 지연된 발생을 보여주었다.
M. 혈청 흉선 및 활성화-조절 케모카인
두필루맙 치료는 평균 혈청 TARC 농도의 (기준선에 비한) 현저한 감소와 관련이 있었다(도 13 및 도 14). 제4주에 최대-근사 효과에 도달하였으며, 모든 4개의 용량 섭생법에 대하여 유사하였다. 2가지 q4w 섭생법으로 처리된 HEos ITT 모집단에서의 효과의 부분적인 소실을 제외하고, 이러한 효과가 지속되었다. 혈청 TARC는 위약군에서 시간에 따라 점차 증가하였다.
N. 혈장 에오탁신 -3
모든 4가지 두필루맙 섭생법을 사용하여 혈장 에오탁신-3의 평균 농도가 감소하였으며, 최대-근사 효과가 4 내지 8주의 치료에 의해 관찰되는 한편, 혈장 에오탁신-3의 증가가 위약을 제공한 환자에서 관찰되었다(도 15 및 도 16). 혈장 에오탁신-3의 평균 백분율 감소는 용량-의존성을 보였으며, 200 ㎎ q4w 그룹에서 효과가 더 낮았다. 3가지의 보다 높은 용량 섭생법 간의 구별이 덜 분명하였다. 에오탁신-3의 그룹 평균 백분율 감소는 일반적으로 ITT 모집단에서 관찰되는 것보다 HEos ITT 모집단에서 더 컸다.
O. 호기 산화질소 분율
호기 산화질소 분율 값은 환자의 대략 절반에서 기준선에서 상승하였으며(25 ppb의 건강한 상위 표준에 비하여 중간값 28 ppb), HEos ITT 모집단에서 더 높았다(중간값 40 ppb). 그룹 평균 FeNO 값은 대략적으로 용량-의존적 방식으로 모든 두필루맙 용량 섭생법을 사용하여 감소되었으며, 최대 효과는 4주의 치료에 의해 달성되었다(도 17 및 도 18). 2가지 q2w 용량 섭생법에서 관찰되는 더 큰 효과가 두필루맙 치료 내내 지속되었다.
실시예 3. 하위그룹 분석
중간 수준 혈중 Eos를 갖는 모집단에 대하여 FEV1 값을 결정하였다(표 15). 도 19는 이들 결과를 그래프로 도시한 것이다.
Figure pct00030
저수준 혈중 Eos를 갖는 모집단에 대하여 FEV1 값을 결정하였다(표 16). 도 20은 이들 결과를 그래프로 도시한 것이다.
Figure pct00031
시간에 따른 기준선 FEV1 값의 변화의 분석을 ITT 모집단에 대하여 수행하였다(표 17).
Figure pct00032
중간 수준 혈중 Eos를 갖는 ITT 모집단에서 중증 악화 사례의 수의 분석을 수행하였다(표 18). 도 21은 이들 결과를 그래프로 도시한 것이다.
Figure pct00033
저수준 혈중 Eos를 갖는 ITT 모집단에서 중증 악화 사례의 수의 분석을 수행하였다(표 19). 도 22는 이들 결과를 그래프로 도시한 것이다.
Figure pct00034
가장 흔한 유해 사례는 주사 부위 반응이었으며, 이는 위약(12%)에 비하여 4개의 두필루맙 용량 그룹에서 더욱 빈번하였다(13 내지 25%). 연구에서 다른 흔한 유해 사례는 상기도 감염(10 내지 13% 두필루맙; 13% 위약), 두통(5 내지 10% 두필루맙; 8% 위약), 비인두염(3 내지 10% 두필루맙; 6% 위약) 및 기관지염(5 내지 8% 두필루맙; 8% 위약)을 포함하였다. 감염의 발생률은 중증 유해 사례의 발생(3 내지 7% 두필루맙; 5% 위약)과 같이 치료 그룹에 걸쳐 균형을 이루었다(42 내지 45% 두필루맙; 46% 위약).
P. 환자 보고 결과 중간 분석
ACQ
환자 보고 결과(PRO) 데이터를 수득하였다. 도 57 및 도 58은 천식 조절 설문(ACQ)의 결과를 도시한 것이다. 효과는 제12주에 안정화되지 않았다. 더 높은 치료 효과가 ITT 모집단에 비하여 고수준 호산구(HEos) 모집단에 대하여 관찰되었다(-0.46(-0.79, -0.12))(도 57). 처음 2개의 도메인(각성, 오전 증상)은 위약(PBO)에 비하여 상당히 유의적이었다.
AQLQ
천식 삶의 질 설문(AQLQ) 데이터를 수득하였다(도 59 및 도 60). 결과는 두필루맙(DUPI)이 모든 도메인에서 위약(PBO)보다 뛰어났음을 나타내었다.
EQ5D - 5L
유럽 삶의 질 5 관점-5L(EQ5D - 5L) 데이터를 수득하였다(도 61 및 도 62). 유의미한 효과가 HEos 모집단에서 관찰되었다(0.10(0.04, 0.16)).
HADS
병원 불안 및 우울 점수(HADS) 데이터를 수득하였다(도 63 내지 도 66). HEos 모집단에서 통계적으로 유의미한 효과가 불안(-1.54 (-2.58, -0.50)) 및 우울(-1.88 (-2.88, -0.88))둘 모두에 대하여 관찰되었다. 불안은 기준선에서 우울보다 더 영향을 받았다. 불안에 비하여 우울에 대하여 더 높은 치료 효과가 관찰되었다. 총 HADS에 대하여, 유의미한 개선이 HEos 모집단에서 관찰되었다(-3.47 (-5.29, -1.65)).
기준선에서, 300 ㎎ q2w 아암은 다른 치료 아암에 비하여 더욱 악화되었다.
환자는 불안 도메인에서보다 우울 환경에서 더욱 악화되었다. 제12주에, 200 ㎎ q4w, 200 ㎎ q2w 및 300 ㎎ q2w 아암은 위약에 비하여 높은 유의성을 나타내었으며, 상이한 치료 아암 사이에서 개선되었다. 동일한 경향이 각 하위-점수에서 관찰되었다. HADS 불안은 변화에 대하여 동일한 경향을 보였지만, 아암 1은 위약에 비하여 가장 높은 반응의 위험을 보였다(반응자 프로파일에 대한 분석에 기초). HADS 우울은 동일한 변화 경향을 보였지만, 아암 1은 위약에 비하여 가장 높은 반응의 위험을 보였다(반응자 프로파일에 대한 분석에 기초). 반응자: OR은 반응에 대하여 위약에 비한 치료(아암 1,3,4)의 유의미한 위험을 보였다. 이러한 위험은 아암 3에서 개선되었다(OR 200 ㎎ q2w=4.61).
반응자(%): 위약(39.7%) 대 200 ㎎ q2w(66.2%)(도 65).
기준선에서, 300 ㎎ q2w 아암은 다른 치료 아암에 비하여 더욱 악화되었다(우울 제외). 환자는 불안 도메인에서보다 우울 환경에서 더욱 악화되었다. 제12주에, 오직 200 ㎎ q2w만이 위약에 비하여 유의미한 효과를 보여주었으며, 당해 효과는 상이한 치료 아암 사이에서 개선되었다. 상이한 경향이 각 하위-점수에서 관찰되었다: HADS 불안 - 위약에 비하여 유의미한 영향이 관찰되지 않았음; HADS 우울 - 아암 3 및 4가 유의미하였다(도 66).
SNOT-22
부비동 결과 시험-22(SNOT-22) 데이터를 수득하였다(도 67 및 도 68). 결과는 두필루맙(DUPI)이 위약(PBO)보다 뛰어났으며(도 67), 코 점수가 치료 효과를 유도하고, DUPI가 코 점수, 수면 점수 및 전반적 점수에서 PBO보다 뛰어났음을 나타낸다.
NRS
소양증 수치 평가 척도(NRS) 데이터를 수득하였다(도 69).
실시예 3. 결과의 요약
종합하면, 높은 효능이 두필루맙을 사용하여 입증되었으며, 이는 악화의 감소, 폐 기능의 개선 및 천식 조절의 개선을 초래하였다. 두필루맙은 매우 잘 용인되었다(표 20). 두필루맙은 코 점수, 수면 점수 및 전반적 점수에서 위약보다 뛰어났다. 안전성 프로파일은 이전의 연구에서의 관찰과 일치하였다. 용량 반응이 관찰되었으며, 격주의 섭생법이 뛰어났다. 주사 부위 반응에 있어서 두필루맙과 위약 간에 용량-의존적 불균형이 존재하였지만, 비인두염에서 불균형이 존재하지 않았으며, 이는 다른 치료법을 사용히여 이전에 관찰된 바와 같다. 효능이 전체 모집단에 걸쳐 관찰되었으며, 이는 바이오마커가 치료법에 반응할 하나 이상의 하위집단을 구별하기 위해 필요하지 않을 수 있음을 나타낸다. 중요한 것은, 출원시에 당해 분야에 알려져 있는 다른 치료법의 효능에 비하여 뛰어난 효능이 ITT 모집단에서 입증되었다는 것이다. 출원 시에 당해 분야에 알려져 있는 바이오마커-풍부 모집단에 대한 다른 치료법의 효능에 비하여 비슷하거나 뛰어난 효능이 바이오마커-풍부 모집단에서 관찰되었다.
Figure pct00035
표준 관리 요법과 병용된 3가지의 가장 높은 용량의 두필루맙은 표준 관리 요법과 병용한 위약에 비하여, 고수준 혈중 호산구(300개 세포/㎕ 이상)를 갖는 환자에서 제12주에 FEV1의 기준선으로부터의 통계적으로 유의미한 개선의 일차 종점을 만족시켰다. 또한, 2가지 가장 높은 용량의 두필루맙은 고수준 호산구 및 전체 연구 모집단 둘 모두에서 FEV1의 평균 변화 백분율의 통계적으로 유의미한 개선 및 중증 악화의 감소를 보였다.
고수준 호산구 환자 그룹에서:
제12주에 FEV1의 기준선으로부터의 평균 개선(및 FEV1의 평균 변화 백분율), 연구의 일차(및 이차) 종점은 390 ㎖(26%) 두필루맙 300 ㎎ Q2W; 430 ㎖(26%) 두필루맙 200 ㎎ Q2W; 180 ㎖(10%) 위약(0.01 미만의 p)이었다.
전체 모집단에서:
제12주에 FEV1의 기준선으로부터의 평균 개선(및 FEV1의 평균 변화 백분율)은 280 ㎖(18%) 두필루맙 300 ㎎ Q2W; 310 ㎖(18%) 두필루맙 200 ㎎ Q2W; 120 ㎖(6%) 위약(0.001 미만의 p)이었다.
고수준 호산구 환자 그룹 및 전체 환자 그룹 둘 모두에서:
두필루맙은 위약에 비하여 중증 악화의 조정된 연간 비의 감소를 보였다(64 내지 75% 감소, 고수준 호산구 그룹에 대하여 0.05 미만의 p 및 전체 모집단에 대하여 0.01 미만의 p).
이들 결과는 모든 환자가 24주 치료 기간의 제12주에 도달하는 경우 발생하는 소정의 중간 분석에 기초하였다. 분석 시의 평균 치료 기간은 21.5주였다.
표지
두필루맙은 중간 내지 고 용량 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 및 제2 조절 약제에 대한 부가 치료로서 지속성 천식의 치료를 위하여 성인 및 청소년(12세 이상)에서 권고된다.
SEQUENCE LISTING <110> SANOFI REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> METHODS FOR TREATING OR PREVENTING ASTHMA BY ADMINISTERING AN IL-4R ANTAGONIST <130> 565201: SA9-134PC <140> <141> <150> 62/077,669 <151> 2014-11-10 <150> 61/943,019 <151> 2014-02-21 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic HCVR polypeptide" <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 2 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic LCVR polypeptide" <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic HCDR1 peptide" <400> 3 Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic HCDR2 peptide" <400> 4 Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 5 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic HCDR3 peptide" <400> 5 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 1 5 10 15 Asp Val <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic LCDR1 peptide" <400> 6 Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 7 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic LCDR2 peptide" <400> 7 Leu Gly Ser 1 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic LCDR3 peptide" <400> 8 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr 1 5

Claims (314)

  1. i) 하나 이상의 유지 용량의 흡입 코르티코스테로이드(ICS),
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 장기간-작용 베타2-아드레날린 작용성 효능제(LABA),
    iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제, 및
    iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 ICS 및 상기 LABA가 상기 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  3. 제2항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)/경쇄 가변 영역(LCVR) 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙(dupilumab)인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로(q2w) 투여되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다(q4w) 투여되는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  12. 제2항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  15. 제2항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  18. 제2항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  21. 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여되는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 부데소니드(budesonide) 및 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 LABA가 포르모테롤(formoterol) 및 살메테롤(salmeterol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트이고, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 ICS가 부데소니드이며, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기 ICS가 플루티카손 프로피오네이트이며, 상기 LABA가 살메테롤인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 2009년도 세계 천식 기구(Global Initiative for Asthma, GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는 방법:
    i) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료;
    ii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 강제 호기량(FEV1);
    iii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 Juniper 천식 조절 설문, 5-질의 버전(ACQ-5) 점수;
    iv) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰(salbutamol)/알부테롤(albuterol) 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는
    v) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음:
    a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트(burst)로의 치료,
    b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
  30. i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS,
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 LABA,
    iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 ICS 및 상기 LABA가 상기 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는, FEV1(리터)의 증가를 필요로 하는 대상체에서의 FEV1(리터)의 증가 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  32. 제31항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  35. 제31항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 방법.
  37. 제30항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 방법.
  38. 제31항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  41. 제31항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  44. 제31항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  47. 제31항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  50. 제31항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여되는 방법.
  51. 제30항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  52. 제30항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  53. 제30항에 있어서, 상기 LABA가 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  54. 제30항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트이고, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  55. 제30항에 있어서, 상기 ICS가 부데소니드이며, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  56. 제30항에 있어서, 상기 ICS가 플루티카손 프로피오네이트이며, 상기 LABA가 살메테롤인 방법.
  57. 제30항에 있어서, 상기 대상체가 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  58. 제30항에 있어서, 상기 대상체가 2009년도 세계 천식 기구(GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는 방법:
    i) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료;
    ii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1;
    iii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수;
    iv) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는
    v) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음:
    a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료,
    b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
  59. i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS,
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 LABA,
    iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 ICS 및 상기 LABA가 상기 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는, 하나 이상의 천식-관련 파라미터(들)의 개선을 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 천식-관련 파라미터(들)의 개선 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  61. 제60항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  63. 제61항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  64. 제60항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  65. 제59항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 방법.
  66. 제59항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 방법.
  67. 제60항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  69. 제67항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  70. 제60항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  72. 제70항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  73. 제60항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  76. 제60항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  78. 제76항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  79. 제60항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여되는 방법.
  80. 제59항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  81. 제59항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  82. 제59항에 있어서, 상기 LABA가 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  83. 제59항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트이고, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  84. 제59항에 있어서, 상기 ICS가 부데소니드이며, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  85. 제59항에 있어서, 상기 ICS가 플루티카손 프로피오네이트이며, 상기 LABA가 살메테롤인 방법.
  86. 제59항에 있어서, 상기 대상체가 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  87. 제59항에 있어서, 상기 대상체가 2009년도 GINA 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는 방법:
    i) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료;
    ii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1;
    iii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수;
    iv) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는
    v) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음:
    a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료,
    b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
  88. 제59항에 있어서, 상기 하나 이상의 천식-관련 파라미터(들)가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    (1) 제12주의 1초간 강제 호기량(FEV1)의 기준선으로부터의 상대 변화 백분율;
    (2) 치료 기간 동안 천식 조절 실패 사례의 연간 비;
    (3) 치료 기간 동안 중증 악화 사례의 연간 비;
    (4) 치료 기간 동안 천식 조절 실패 사례까지의 시간;
    (5) 치료 기간 동안 중증 악화 사례까지의 시간;
    (6) 전체 연구 기간 동안 천식 조절 실패 사례까지의 시간;
    (7) 전체 연구 기간 동안 중증 악화 사례까지의 시간;
    (8) 건강 관리 리소스 이용;
    (9) 제12주에,
    i) 오전 및 오후 천식 증상 점수,
    ii) ACQ-5 점수,
    iii) AQLQ 점수,
    iv) 오전 및 오후 PEF,
    v) 증상 경감을 위한 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 흡입 횟수/일,
    vi) 야간 각성의 기준선으로부터의 변화;
    (10) 제12주 및 제24주에,
    i) 22-항목 부비동 결과 시험(SNOT-22),
    ii) 병원 불안 및 우울 점수(HADS),
    iii) EuroQual 설문(EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L),
    iv) 소양증 수치 평가 척도(NRS)의 기준선으로부터의 변화.
  89. 제88항에 있어서, 상기 천식 조절 실패(LOAC) 사례가
    i) 2일 연속으로, 24시간 기간 내에 기준선과 비교하여 6회 이상의 추가의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤의 완화제 퍼프, 또는
    ii) 제2 방문시 용량의 4배 이상의 코르티코스테로이드의 증가, 또는
    iii) 3일 이상 동안 전신 코르티코스테로이드의 이용, 또는
    iv) 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문으로 정의되는 방법.
  90. 제88항에 있어서, 상기 중증 악화 사례가
    i) 3일 이상 동안 전신 코르티코스테로이드의 이용, 또는
    ii) 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문으로 정의되는 방법.
  91. (a) ICS, LABA 또는 그의 조합을 포함하는 백그라운드 천식 치료법으로 조절되지 않는 중등도-내지-중증 천식을 갖는 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS,
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 LABA,
    iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 ICS 및 상기 LABA가 상기 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는, 하나 이상의 천식 악화의 치료를 위한 ICS 및/또는 LABA에 대한 천식 환자의 의존도의 감소 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  93. 제92항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  94. 제93항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  95. 제93항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  96. 제92항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  97. 제91항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 방법.
  98. 제91항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 방법.
  99. 제92항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  101. 제99항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  102. 제92항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  104. 제102항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  105. 제92항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  107. 제105항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  108. 제92항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  110. 제108항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  111. 제92항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여되는 방법.
  112. 제91항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  113. 제91항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  114. 제91항에 있어서, 상기 LABA가 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  115. 제91항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트이고, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  116. 제91항에 있어서, 상기 ICS가 부데소니드이며, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  117. 제91항에 있어서, 상기 ICS가 플루티카손 프로피오네이트이며, 상기 LABA가 살메테롤인 방법.
  118. 제91항에 있어서, 상기 대상체가 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  119. 제91항에 있어서, 상기 대상체가 2009년도 GINA 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는 방법:
    i) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료;
    ii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1;
    iii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수;
    iv) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는
    v) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음:
    a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료,
    b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
  120. i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS,
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 LABA,
    iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서,
    상기 ICS 및 상기 LABA가 상기 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되고,
    상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕; 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  122. 제121항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  123. 제122항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  124. 제122항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  125. 제121항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  126. 제120항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 방법.
  127. 제120항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 방법.
  128. 제121항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  129. 제128항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  130. 제128항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  131. 제121항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  133. 제131항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  134. 제121항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  135. 제134항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  136. 제134항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  137. 제121항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  138. 제137항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  139. 제137항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  140. 제121항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여되는 방법.
  141. 제120항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  142. 제120항에 있어서, 상기 LABA가 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  143. 제120항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트이고, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  144. 제120항에 있어서, 상기 ICS가 부데소니드이며, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  145. 제120항에 있어서, 상기 ICS가 플루티카손 프로피오네이트이며, 상기 LABA가 살메테롤인 방법.
  146. 제120항에 있어서, 상기 대상체가 18세 이상의 대상체, 12세 내지 18세 미만의 대상체, 6세 내지 12세 미만의 대상체 및 2세 내지 6세 미만의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  147. 제120항에 있어서, 상기 대상체가 2009년도 GINA 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식을 갖는 방법:
    i) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료;
    ii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1;
    iii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수;
    iv) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는
    v) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음:
    a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료,
    b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
  148. 천식 및 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-4R 길항제.
  149. 천식 및 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 항-IL4R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물.
  150. i) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    ii) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법으로서, 상기 대상체가 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖는 방법.
  151. 제150항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  152. 제150항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  153. 제150항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  154. 제153항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  155. 제154항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  156. 제155항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  157. 제156항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  158. 제153항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 방법.
  159. 제153항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 방법.
  160. 제158항 또는 제159항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  161. 제153항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  162. 제161항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  163. 제153항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  164. 제163항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  165. 제153항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  166. 제165항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  167. 제153항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  168. 제167항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  169. 제150항에 있어서, 상기 대상체가 페리오스틴(periostin), 흉선 및 활성화 조절 케모카인(TARC), 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4), 호산구 양이온 단백질(ECP), 에오탁신-3, 총 IgE, 항원-특이적 IgE 및 호기 산화질소 분율(FeNO)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는 방법.
  170. i) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    ii) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법으로서, 상기 대상체가 약 12세 내지 약 75세인 방법.
  171. 제170항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  172. 제170항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  173. 제170항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  174. 제173항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  175. 제174항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  176. 제175항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  177. 제176항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  178. 제170항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 방법.
  179. 제170항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 방법.
  180. 제178항 또는 제179항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  181. 제173항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  182. 제181항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  183. 제173항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  184. 제183항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  185. 제173항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  186. 제185항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  187. 제173항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  188. 제187항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  189. 제170항에 있어서, 상기 대상체가 호산구(Eos), 페리오스틴, TARC, DPP4, ECP, 에오탁신-3, 총 IgE, 항원-특이적 IgE 및 FeNO로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는 방법.
  190. i) 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손,
    ii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    iii) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법.
  191. 제190항에 있어서, 각각 최대 약 10 ㎎의 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 투여되는 방법.
  192. 제190항에 있어서, 각각 최대 약 5 ㎎의 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 투여되는 방법.
  193. 제190항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  194. 제190항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  195. 제190항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  196. 제195항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  197. 제196항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  198. 제197항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  199. 제198항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  200. 제190항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 방법.
  201. 제190항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 방법.
  202. 제200항 또는 제201항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  203. 제195항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  204. 제203항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  205. 제195항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  206. 제205항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  207. 제195항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  208. 제207항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  209. 제195항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  210. 제209항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  211. 제190항에 있어서, 상기 대상체가 Eos, 페리오스틴, TARC, DPP4, ECP, 에오탁신-3, 총 IgE, 항원-특이적 IgE 및 FeNO로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는 방법.
  212. i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS,
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 제2 조절제,
    iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제 및
    iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 ICS 및 상기 제2 천식 조절제가 상기 IL-4R 길항제의 투여의 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는, 하나 이상의 천식 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 천식 악화의 발생률의 감소 방법.
  213. 제212항에 있어서, 상기 천식 악화가
    (a) 2일 연속으로 기준선으로부터 30% 이상의 오전 최대 호기 유량(PEF)의 감소,
    (b) 2일 연속으로 24시간 기간 내에 (기준선과 비교하여) 6회 이상의 추가의 알부테롤 또는 레발부테롤의 완화제 퍼프, 및
    (c) (i) 전신(경구 및/또는 비경구) 스테로이드 치료, 또는
    (ii) 중지 전에 제공받은 마지막 용량의 적어도 4배의 흡입 코르티코스테로이드의 증가, 또는
    (iii) 입원을 필요로 하는 천식의 악화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  214. 제212항 또는 제213항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  215. 제214항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  216. 제215항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  217. 제216항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  218. 제217항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  219. (i) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    (ii) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 1초간 강제 호기량(FEV1)의 개선을 필요로 하는 대상체에서의 1초간 강제 호기량(FEV1)의 개선 방법.
  220. 제219항에 있어서, 상기 천식-관련 파라미터의 개선이 기준선으로부터 적어도 0.10 ℓ의 FEV1의 증가인 방법.
  221. 제219항 또는 제220항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  222. 제221항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  223. 제222항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  224. 제223항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  225. 제224항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  226. i) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    ii) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 천식 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 천식 악화의 발생률의 감소 방법으로서, 상기 대상체가 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖고/거나 상기 대상체가 약 12세 내지 약 75세인 방법.
  227. 제226항에 있어서, 상기 천식 악화가
    (a) 2일 연속으로 기준선으로부터 30% 이상의 오전 최대 호기 유량(PEF)의 감소,
    (b) 2일 연속으로 24시간 기간 내에 (기준선과 비교하여) 6회 이상의 추가의 알부테롤 또는 레발부테롤의 완화제 퍼프, 및
    (c) (i) 전신(경구 및/또는 비경구) 스테로이드 치료, 또는
    (ii) 중지 전에 제공받은 마지막 용량의 적어도 4배의 흡입 코르티코스테로이드의 증가, 또는
    (iii) 입원을 필요로 하는 천식의 악화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  228. 제226항 또는 제227항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  229. 제228항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  230. 제229항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  231. 제230항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  232. 제231항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  233. i) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    ii) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, FEV1의 개선을 필요로 하는 대상체에서의 FEV1의 개선 방법으로서, 상기 대상체가 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖고/거나 상기 대상체가 약 12세 내지 약 75세인 방법.
  234. 제233항에 있어서, 천식-관련 파라미터의 개선이 기준선으로부터 적어도 0.10 ℓ의 FEV1의 증가인 방법.
  235. 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  236. 제235항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  237. 제236항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  238. 제237항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  239. 제238항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  240. i) 하나 이상의 유지 용량의 ICS,
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 제2 천식 조절제,
    iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 ICS 및 상기 제2 천식 조절제가 상기 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법으로서, 상기 대상체가 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖고/거나 상기 대상체가 약 12세 내지 약 75세인 방법.
  241. 제240항에 있어서, 상기 ICS의 하나 이상의 유지 용량이 중간 내지 고 용량인 방법.
  242. 제240항에 있어서, 상기 대상체가 약 200 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  243. 제240항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  244. 제1항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  245. 제244항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  246. 제245항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  247. 제246항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  248. 제247항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  249. i) 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손,
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 ICS,
    iii) 하나 이상의 유지 용량의 제2 흡입 천식 조절제,
    iv) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    v) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 ICS 및 제2 흡입 천식 조절제가 상기 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법.
  250. 제249항에 있어서, 상기 ICS의 하나 이상의 유지 용량이 중간 내지 고 용량인 방법.
  251. 제249항에 있어서, 각각 최대 약 10 ㎎의 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 투여되는 방법.
  252. 제249항에 있어서, 각각 최대 약 5 ㎎의 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 투여되는 방법.
  253. 제249항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  254. 제253항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  255. 제254항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  256. 제255항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  257. 제256항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  258. i) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    ii) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법으로서, 상기 대상체가 약 12세 내지 약 17세인 방법.
  259. 제258항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  260. 제258항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  261. 제258항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  262. 제261항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  263. 제262항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  264. 제263항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  265. 제264항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  266. 제258항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 방법.
  267. 제258항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 방법.
  268. 제266항 또는 제267항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  269. 제261항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  270. 제269항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  271. 제261항에 있어서, 상기 로딩 용량이 600 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  272. 제271항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  273. 제261항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  274. 제273항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  275. 제261항에 있어서, 상기 로딩 용량이 400 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 방법.
  276. 제275항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 적어도 24주 동안 투여되는 방법.
  277. 제258에 있어서, 상기 대상체가 호산구(Eos), 페리오스틴, TARC, DPP4, ECP, 에오탁신-3, 총 IgE, 항원-특이적 IgE 및 FeNO로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는 방법.
  278. 제191항 또는 제192항에 있어서, 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 1일 용량으로서 투여되는 방법.
  279. 제251항 또는 제252항에 있어서, 하나 이상의 경구 용량의 프레드니손이 1일 용량으로서 투여되는 방법.
  280. i) 하나 이상의 유지 용량의 흡입 코르티코스테로이드(ICS),
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 장기간-작용 베타2-아드레날린 작용성 효능제(LABA),
    iii) 약 4 ㎎/㎏의 로딩 용량의 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제, 및
    iv) 약 2 ㎎/㎏의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 ICS 및 상기 LABA가 상기 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법.
  281. 제280항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  282. 제281항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)/경쇄 가변 영역(LCVR) 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  283. 제282항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 방법.
  284. 제283항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  285. 제284항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  286. 제280항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로(q2w) 투여되는 방법.
  287. 제280항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다(q4w) 투여되는 방법.
  288. i) 약 4 ㎎/㎏의 로딩 용량의 IL-4R 길항제, 및
    ii) 약 2 ㎎/㎏의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 조절되지 않은 중등도 내지 중증 천식의 치료 방법으로서, 상기 대상체가 낮은 또는 중등의 혈중 호산구 수준을 갖는 방법.
  289. 제288항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 내지 약 299개 세포/㎕의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  290. 제288항에 있어서, 상기 대상체가 약 200개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  291. 제288항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  292. 제291항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  293. 제292항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 HCDR 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 LCDR 서열을 포함하는 방법.
  294. 제293항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  295. 제294항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  296. 제288항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로 투여되는 방법.
  297. 제288항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다 투여되는 방법.
  298. i) 하나 이상의 유지 용량의 흡입 코르티코스테로이드(ICS),
    ii) 하나 이상의 유지 용량의 장기간-작용 베타2-아드레날린 작용성 효능제(LABA),
    iii) 약 400 내지 약 600 ㎎의 로딩 용량의 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제, 및
    iv) 약 200 내지 약 300 ㎎의 하나 이상의 유지 용량의 IL-4R 길항제를 포함하는 병용 요법제를 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 ICS 및 상기 LABA가 상기 IL-4R 길항제의 투여 기간 동안 투여되는 단계를 포함하는, 지속성 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 지속성 천식의 치료 방법.
  299. 제298항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  300. 제299항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1/2를 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)/경쇄 가변 영역(LCVR) 서열쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 방법.
  301. 제300항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5를 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열 및 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 방법.
  302. 제301항에 있어서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 방법.
  303. 제302항에 있어서, 상기 항체가 두필루맙인 방법.
  304. 제298항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 격주로(q2w) 투여되는 방법.
  305. 제298항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량이 4주마다(q4w) 투여되는 방법.
  306. 제299항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 대상체에게 전신, 피하, 정맥내 또는 비강내 투여되는 방법.
  307. 제298항에 있어서, 상기 대상체가 300개 세포/㎕ 이상, 200 내지 299개 세포/㎕, 및 200개 세포/㎕ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈중 호산구 계수를 갖는 방법.
  308. 제298항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  309. 제298항에 있어서, 상기 LABA가 포르모테롤 및 살메테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  310. 제298항에 있어서, 상기 ICS가 모메타손 푸로에이트이고, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  311. 제298항에 있어서, 상기 ICS가 부데소니드이며, 상기 LABA가 포르모테롤인 방법.
  312. 제298항에 있어서, 상기 ICS가 플루티카손 프로피오네이트이며, 상기 LABA가 살메테롤인 방법.
  313. 제298항에 있어서, 상기 대상체가 약 18세 이상의 대상체, 약 12세 내지 약 75세의 대상체, 약 12세 내지 약 18세의 대상체, 약 6세 내지 약 11세의 대상체 및 약 2세 내지 약 5세의 대상체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  314. 제298항에 있어서, 상기 대상체가 2009년도 세계 천식 기구(GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 12개월 이상 동안 지속성 천식을 갖는 방법:
    i) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 ㎍ 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료;
    ii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 강제 호기량(FEV1);
    iii) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1.5 이상의 Juniper 천식 조절 설문, 5-질의 버전(ACQ-5) 점수;
    iv) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 200 ㎍ 내지 400 ㎍(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 ㎖의 가역성; 또는
    v) 상기 로딩 용량의 IL-4R 길항제의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음:
    a) 천식 악화에 대하여 하나 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료,
    b) 천식 악화에 대한 입원 또는 응급/긴급 진료 방문.
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