JP2023544406A - Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによって小児対象における喘息を治療するための方法 - Google Patents

Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによって小児対象における喘息を治療するための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023544406A
JP2023544406A JP2023520432A JP2023520432A JP2023544406A JP 2023544406 A JP2023544406 A JP 2023544406A JP 2023520432 A JP2023520432 A JP 2023520432A JP 2023520432 A JP2023520432 A JP 2023520432A JP 2023544406 A JP2023544406 A JP 2023544406A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
subject
antigen
antibody
asthma
binding fragment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023520432A
Other languages
English (en)
Inventor
クリスティーン・シュー
ボランレ・アキンレード
ニキル・アミン
マルチェッラ・ラディー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharmaceuticals Inc filed Critical Regeneron Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2023544406A publication Critical patent/JP2023544406A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

小児対象における喘息を治療または予防するための方法が提供される。インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニスト、例えば抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む治療用組成物をそれを必要とする小児対象に投与する工程を含む方法が提供される。【選択図】図１

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、この配列表は参照によってその全体を本明細書に組み入れる。前記ＡＳＣＩＩコピーは２０２１年１０月１日に作成され、７２１８４３＿ＳＡ９－３０３ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、１９９，０２６バイトのサイズを有する。
関連出願
本出願は、２０２０年１０月５日に出願された米国仮特許出願第６３／０８７，６６８号、２０２０年１１月４日に出願された同６３／１０９，７１９号、２０２１年２月１日に出願された同６３／１４４，０４８号、および２０２１年３月８日に出願された同６３／１５７，９２２号；ならびに２０２１年８月３１日に出願された欧州特許出願第２１３１５１５１．７号の優先権を主張する。これらの出願のそれぞれの開示全体は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
発明の分野
本発明は、それを必要とする小児対象における喘息の治療および／または予防に関する。本発明は、それを必要とする小児対象における喘息を治療または予防するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
喘息は、気道過敏症、急性および慢性気管支収縮、気道浮腫および粘液栓によって特徴付けられる気道の慢性炎症性疾患である。喘息の炎症の構成成分には、肥満細胞、好酸球、Ｔリンパ球、好中球、上皮細胞、およびそれらの生物学的産物を含めた、多くの細胞のタイプが関与すると考えられる。喘息を伴う患者は、喘鳴、息切れ、咳、および胸部絞扼感の症状と共に存在することが多い。
喘息を有する小児の大部分は、軽症または中等症の疾患を有し、トリガー因子の回避を介して、ならびに／または短時間作用性の吸入β２－受容体アゴニスト、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、必要な場合、長時間作用性β２－受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）およびロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）の添加などの薬物療法の助けで、十分な喘息コントロールを達成することができる。しかしながら、すべての喘息の小児の２～５％は、従来の薬物療法での最大限の治療にもかかわらずコントロール不良な喘息を有する。このような重度の症状を有する小児は、トリガー因子、肺機能、炎症パターンおよび臨床症状に関して不均質である。これらの小児は、生活の質の低下を示し、喘息に関する医療費の大部分を占め、小児科医にとって連続的な臨床的問題の代表例である。
小児における骨代謝、副腎機能、および成長に対する全身および吸入コルチコステロイドの長期的な有害作用のために、コルチコステロイドの使用量を最小化する試みがなされてきた。さらに、療法への不応答または療法へのコンプライアンス欠如の結果は、重度（すなわち、重症喘息悪化事象）の可能性があり、場合によっては生命を脅かす可能性がある喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）によって証明される。
吸入コルチコステロイドなどの標準治療による療法にもかかわらず、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有する小児は、咳、喘鳴、および呼吸困難などの症状を体験し続け、重症喘息発作のリスクがある。喘息を有する小児の大部分は、２型喘息に罹っており、これは、多くの場合、頻繁な入院および緊急治療室の来診を意味する。コントロール不良な喘息は、小児が学校を休む原因となる可能性があり、スポーツをすることや階段を上ることなどの身体活動や日常的な作業に支障をきたす可能性がある。
加えて、多くの薬物の薬物動態学は、小児において、成人と比較して異なる。吸収、分布、代謝および排出の薬物動態学的なプロセスは、成長および発達に起因して変化を受ける。それゆえに、小児ための正しい用量およびレジメンを見出すことは複雑であり、小児の用量は、治療のための必要な効能を維持しながら、成人の研究から必ずしも直接推定できるとは限らない。
したがって、小児における喘息を治療するための新規の療法が求められている。
一態様によれば、６歳以上の対象における喘息を治療するための方法であって、対象は、好酸球性表現型および／もしくは呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）の上昇によって特徴付けられる２型炎症を有する中等症から重症の喘息を有するか、または対象は、経口コルチコステロイド依存性喘息を有する、方法が提供される。本方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、対象の体重は、１５ｋｇから３０ｋｇ未満である。
ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上である。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約３００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、対象の体重は、１５ｋｇから３０ｋｇ未満である。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１２歳未満である。
ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯレベルは、≧２０ｐｐｂであるか、またはＦｅＮＯレベルは、≧２５ｐｐｂである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｓｔｈｍａ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｓｔｈｍａ Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ’ｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｈｉｎｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｈｉｎｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗｅｒ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ｌｅｖｅｌ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥｕｒｏＱｏｌ ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｙｏｕｔｈ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式（Ａｓｔｈｍａ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗｅｒ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）、５つの質問バージョン（５－ｑｕｅｓｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ）（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式（Ａｓｔｈｍａ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗｅｒ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の回数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、喘息に加えて併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥを有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および少なくとも１つの空気アレルゲンに対して≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。
別の態様によれば、６～１１歳の対象における喘息を治療するための方法であって、対象は、血中好酸球の上昇および／または呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）の上昇によって特徴付けられる２型炎症を有する重症喘息を有する、方法が提供される。本方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、追加の維持処置として投与され、対象は、中～高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて維持処置のための別の医薬品でコントロールが不十分である。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、対象の体重は、１５ｋｇから３０ｋｇ未満である。
ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満である。ある特定の模範的な実施形態では、対象の体重は、６０ｋｇ以上である。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約３００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、対象の体重は、１５ｋｇから３０ｋｇ未満である。ある特定の模範的な実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満である。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯレベルは、≧２０ｐｐｂであるか、またはＦｅＮＯレベルは、≧２５ｐｐｂである。
ある特定の模範的な実施形態では、血中好酸球レベルは、１５０細胞／μＬ以上であるか、または血中好酸球レベルは、３００細胞／μＬ以上である。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインのＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、喘息に加えて併存する２型炎症状態を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥを有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および少なくとも１つの空気アレルゲンに対して≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。
別の態様によれば、喘息を有する小児対象を治療するための方法が提供される。本方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを小児対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇを超える体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で対象に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの初回量の２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩の（ＰＭ）症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、喘息を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、３０ｋｇを超える体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、６歳から１２歳未満である。
ある特定の模範的な実施形態では、喘息は、コントロール不良な持続型喘息またはコントロール不良な中等症から重症の喘息である。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインのＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、喘息を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇの用量で対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、６歳から１２歳未満である。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１６ｋｇの体重を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、喘息は、コントロール不良な持続型喘息またはコントロール不良な中等症から重症の喘息である。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、３０ｋｇを超える体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇの用量で対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）への対象の依存性を低減させる、または取り除くための方法であって、対象は、６歳から１２歳未満であり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、対象は、３０ｋｇを超える体重を有する、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で対象に投与され、対象に投与されるＳＣＳ投薬量は、治療期間の経過にわたり、次第に低減されるかまたは取り除かれる。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に、約２００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）への対象の依存性を低減させる、または取り除くための方法であって、対象は、６歳から１２歳未満であり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、対象は、３０ｋｇ以下の体重を有する、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で対象に投与され、対象に投与されるＳＣＳ投薬量は、治療期間の経過にわたり、次第に低減されるかまたは取り除かれる。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に、約１００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、対象における喘息悪化率を減少させるための方法であって、対象は、６歳から１２歳未満であり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、本方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、３０ｋｇを超える体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に、約２００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、対象における喘息悪化率を減少させるための方法であって、対象は、６歳から１２歳未満であり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、本方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に、約１００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの１つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、直前の用量から１～４週間後に投与され、≦３０ｋｇの体重を有する対象の場合、抗体またはその抗原結合フラグメントの初回量は、１００ｍｇであり、各第２の用量は、１００ｍｇであるか；または（ｉｉ）＞３０ｋｇの体重を有する対象の場合、抗体またはその抗原結合フラグメントの初回量は、２００ｍｇであり、各第２の用量は、２００ｍｇである。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、コントロール不良な中等症から重症の喘息またはコントロール不良な持続型喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの用量で対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、６歳から１２歳未満の対象は、コントロール不良な中等症から重症の喘息またはコントロール不良な持続型喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に関係なく、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの用量で対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、６歳から１２歳未満の対象は、コントロール不良な中等症から重症の喘息またはコントロール不良な持続型喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、アレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および／または≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
別の態様によれば、喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの初期の負荷投与量、および１つまたはそれ以上の約３００ｍｇの維持量で対象に投与され、第１の維持量は、初期の負荷投与量の２週間後に対象に投与される、方法が提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、６歳から１２歳未満の対象は、コントロール不良な中等症から重症の喘息またはコントロール不良な持続型喘息を有する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、以下から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす：（ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに（ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；（ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；（ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または（ｉｖ）重症悪化事象によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象。
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される。ある特定の模範的な実施形態では、第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、喘息に加えて併存する２型炎症状態を有する。ある特定の模範的な実施形態では、併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
他の実施形態は、次の詳細な説明、図面、表および添付の特許請求の範囲の総説から明らかになる。
本発明の前述のおよび他の特徴および利点は、添付の図面と合わせられる例示的な実施形態の次の詳細な説明からより十分に理解される。本発明のファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面／写真を含む。カラーの図面／写真を有する本発明のコピーは、必要な料金の請求および支払い後、本庁により提供される。
試験デザインの概要を図解的に描写する図である。基礎薬物療法：中用量ＩＣＳおよび第２のコントローラー；または高用量ＩＣＳおよび第２のコントローラー。Ｄ：日；ＥＯＴ：治療の終了；ＥＯＳ：試験の終了；ＩＣＳ、吸入コルチコステロイド；ｑ２ｗ：２週毎；Ｒ：ランダム化；ＳＣ、皮下。 試験フローチャートを示す図である。ＡＥ：有害事象；ＡＥＳＩ：特に注目すべき有害事象；ＥＱ－５Ｄ－Ｙ：小児のためのＥｕｒｏＱｏｌ ５項目質問表（ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）；ＥＴＤ：早期の治療中断の来診；ＦＥＶ１：１秒量；ＨＲＱｏｌ：健康に関連する生活の質；ＩｇＡ：免疫グロブリンＡ；ＩｇＥ：ＩｇＧ：免疫グロブリンＥ；免疫グロブリンＧ；ＩｇＭ：免疫グロブリンＭ；ＩＶＲＳ：対話型音声応答システム；ＩＷＲＳ：対話型ウェブ応答システム、ＮＯ：酸化窒素；ＡＣＱ－ＩＡ：喘息コントロール質問表－他記式；ＰＡＣＱＬＱ：小児喘息介護者生活の質質問表；ＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡ：標準化された活動を伴う小児喘息生活の質質問表－他記式（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｓｔｈｍａ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｗｉｔｈ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓｅｄ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ－Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗｅｒ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）；ＰＤ：薬力学；ＰＫ：薬物動態学；ＰＲＱＬＱ－ＩＡ：小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式；ＰＥＦ：最大呼気流量；ＳＡＥ：重篤な有害事象。 図２－１の続き。 図２－２の続き。 図２－３の続き。 図２－４の続き。 すべての多重制御されたエンドポイントが満たされたことを示す統計的試験される階層を示す図である。主要エンドポイントは、赤色で示される。 図３－１の続き。 様々なグループ間での年間悪化率における低減を図解的に示す図である。ＥＯＳ＝好酸球；ＦｅＮＯ＝呼気亜酸化窒素（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｏｕｓ ｏｘｉｄｅ）；ＩＴＴ＝治療企図。高ＦｅＮＯは２０ｐｐｂと定義される。 ベースラインから１２週目の最小二乗（ＬＳ）平均変化として示される、すべての２型集団にわたる予測されたＦＥＶ１パーセント（ｐｐ）における改善を図解的に示す図である。ＥＯＳ＝好酸球；ＦｅＮＯ＝呼気亜酸化窒素；ＩＴＴ＝治療企図。高ＦｅＮＯは２０ｐｐｂと定義される。 ベースラインから５２週間にわたるＬＳ平均変化として示されるＦＥＶ１ｐｐにおける改善を図解的に示す図である。肺機能における迅速な（２週間以内の）持続的な（５２週間にわたる）改善が、２型炎症性喘息表現型（左のパネル）および３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球表現型を有する喘息で観察された。 図６－１の続き。 ２型炎症のマーカーによって定義された喘息対象の部分集団におけるエンドポイントを示す表を示す。 ベースラインの人口統計学および疾患の特徴を示す表を示す。 同時発生するアトピー性の状態およびベースを示す表を示す。 ２型炎症性喘息表現型（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬもしくはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）または≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルを有する部分集団の体重による年間悪化率における低減を図解的に示す図である。ｑ２ｗ、２週毎。 図１０－１の続き。 ２型炎症性喘息表現型（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬもしくはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）または≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルを有する部分集団の第１の重症悪化までの時間を図解的に示す図である。 図１１－１の続き。 ２型炎症性喘息表現型（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬもしくはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）または≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルを有する部分集団の、全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）曝露を示す図である。 ２型炎症性喘息表現型（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬもしくはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）または≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルを有する部分集団のＳＣＳ曝露分析を示す図である。ＳＤ、標準偏差。 様々な治療部分集団およびＩＴＴ集団における、ベースラインおよび１２週目の平均としてのＦＥＶ１ｐｐの結果を図解的に示す図である。２型（ＥＵ）、ＥＯＳ≧０．３ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ、≧２０ｐｐｂ；高ＦｅＮＯ、≧２０ｐｐｂ。 ２型炎症性喘息表現型または≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルを有する部分集団の、ベースラインからの最小二乗平均変化としての体重によるＦＥＶ１ｐｐの結果を図解的に示す図である。ｑ２ｗ、２週毎。 図１５－１の続き。 様々な治療部分集団およびＩＴＴ集団における２４週目のベースラインからの平均としての喘息コントロール質問表７（ＡＣＱ－７）の結果を図解的に示す図である。２型（ＥＵ）、ＥＯＳ≧０．３ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ、≧２０ｐｐｂ；高ＦｅＮＯ、≧２０ｐｐｂ。 様々な治療部分集団およびＩＴＴ集団におけるベースラインから２４週目の平均としてのＡＣＱ－７の結果を図解的に示す図である。２型（ＥＵ）、ＥＯＳ≧０．３ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ、≧２０ｐｐｂ；高ＦｅＮＯ、≧２０ｐｐｂ。 ２型炎症性喘息表現型（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬもしくはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）または≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルを有する部分集団の、ベースラインからの最小二乗平均としてのＡＣＱ－７、他記式バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）を図解的に示す図である。 図１８－１の続き。 ベースライン血中好酸球部分集団およびＩＴＴ集団における重症悪化の年間事象率における相対リスクを示すフォレストプロットを示す図である。 呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）部分集団における重症悪化の年間事象率における相対リスクを示すフォレストプロットを示す図である。 ２型炎症性喘息部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）のベースラインからの、５２週の治療期間中の重症悪化の年間事象率における相対リスクを示すフォレストプロットを示す図である。 Ｅｏｓ／ＦｅＮＯ象限を示すフォレストプロットを示す図である。悪化象限解析は、２型炎症性喘息部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）では効能があるが、非２型炎症性喘息部分集団では効能がないことを示す。 ２型炎症性喘息部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）およびＩＴＴ集団のベースラインからの、１２週目の気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１（ＢＤ投与前のＦＥＶ１）のベースラインにおける変化の要約を示すフォレストプロットを示す図である。 ＩＴＴ集団におけるベースライン血中好酸球およびベースラインＦｅＮＯによって定義された象限による、１２週目のＢＤ投与前の予測されたＦＥＶ１パーセントにおけるベースラインからの変化の要約のフォレストプロットを示す図である。 ベースラインおよび１２週目におけるＦＥＶ１ｐｐ（平均）を示す図である。 ベースラインから５２週間にわたる最小二乗変化としてＦＥＶ１ｐｐを示す図である。 図２６－１の続き。 ベースラインから５２週間にわたる最小二乗変化としてのＢＤ投与前を示す図である。 図２７－１の続き。 ベースラインから５２週間にわたる最小二乗変化としての気管支拡張薬投与後（ＢＤ投与後）を示す図である。 図２８－１の続き。 ＦＥＶ１ｐｐの傾きの分析を示す図である。 図２９－１の続き。 ２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）における経時的なＢＤ投与後の予測されたＦＥＶ１パーセントにおけるベースラインからの平均変化を図解的に示す図である。 ベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団における経時的なＢＤ投与後の予測されたＦＥＶ１パーセントにおけるベースラインからの平均変化を図解的に示す図である。 ５２週間にわたるベースラインからの最小二乗平均変化としての努力性肺活量（ＦＶＣ）を図解的に示す図である。 図３２－１の続き。 ２型炎症性喘息表現型（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬもしくはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）または≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルを有する部分集団の、５２週間にわたるベースラインからの最小二乗平均変化としての肺容量の２５％～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）を図解的に示す図である。 図３３－１の続き。 ２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）における経時的な予測されたＦＥＦ２５～７５％パーセントにおけるベースラインからの最小二乗平均変化（５２週目までの測定を含む混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ））を図解的に示す図である。 ≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルの部分集団における経時的な予測されたＦＥＦ２５～７５％パーセントにおけるベースラインからの最小二乗平均変化（５２週目までの測定を含むＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）における経時的なＦＥＶ１／ＦＶＣ（％）におけるベースラインからの最小二乗平均変化（５２週目までの測定を含むＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルの部分集団における経時的なＦＥＶ１／ＦＶＣ（％）におけるベースラインからの最小二乗平均変化（５２週目までの測定を含むＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）における経時的な朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）（Ｌ／分）におけるベースラインからの最小二乗平均変化（５２週目までの測定を含むＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルの部分集団における経時的な朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）（Ｌ／分）におけるベースラインからの最小二乗平均変化（５２週目までの測定を含むＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）における経時的な晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）（Ｌ／分）におけるベースラインからの最小二乗平均変化（５２週目までの測定を含むＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ≧０．３ギガ／Ｌのベースライン血中好酸球レベルの部分集団における経時的な晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）（Ｌ／分）におけるベースラインからの最小二乗平均変化（５２週目までの測定を含むＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）およびベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の両方に関する、生活の質における改善を示す、ベースラインからの最小二乗平均変化として小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコアを図解的に示す図である。 図４２－１の続き。 ２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）における経時的な小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）のグローバルスコア（ベースラインからの最小二乗平均変化、ＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団における経時的なＰＡＣＱＬＱグローバルスコア（ベースラインからの最小二乗平均変化、ＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）における経時的な小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）のグローバルスコア（ベースラインからの最小二乗平均変化、ＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団における経時的なＰＲＱＬＱグローバルスコア（ベースラインからの最小二乗平均変化、ＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）における経時的なＥｕｒｏＱｏｌ ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ単一指標スコア（ベースラインからの最小二乗平均変化、ＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団における経時的なＥＱ－５Ｄ－５Ｌ単一指標スコア（ベースラインからの最小二乗平均変化、ＭＭＲＭ）を図解的に示す図である。 ＡＭの症状スコア（ベースラインからの最小二乗平均変化）を図解的に示す図である。 図４９－１の続き。 ＰＭの症状スコア（ベースラインからの最小二乗平均変化）を図解的に示す図である。 図５０－１の続き。 夜間中途覚醒（ベースラインからの最小二乗平均変化）を図解的に示す図である。 図５１－１の続き。 緩和薬薬剤の使用（ベースラインからの最小二乗平均変化）を図解的に示す図である。 図５２－１の続き。 安全性集団における５２週間にわたるＩｇＥレベルにおける著しい減少を図解的に示す図である。 安全性集団における５２週間にわたる血清中の胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）レベルの持続的な減少を図解的に示す図である。 図５４－１の続き。 ５２週の治療期間中の重症悪化の推定年間事象率を図解的に示す図である。（Ａ）ＩＴＴ集団における罰則付き回帰スプラインモデルに基づくベースライン血中好酸球（ギガ／Ｌ）による。（Ｂ）ＩＴＴ集団における罰則付き回帰スプラインモデルに基づくベースラインＦｅＮＯ（ｐｐｂ）による。 ５２週の治療期間中の重症悪化の推定年間事象率を図解的に示す図である。（Ａ）ＩＴＴ集団における罰則付き回帰スプラインモデルに基づくベースライン血中好酸球（ギガ／Ｌ）による。（Ｂ）ＩＴＴ集団における罰則付き回帰スプラインモデルに基づくベースラインＦｅＮＯ（ｐｐｂ）による。 １２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１％におけるベースラインからの最小二乗平均変化を図解的に示す図である。（Ａ）ＩＴＴ集団における罰則付き回帰スプラインモデルに基づくベースライン血中好酸球（ギガ／Ｌ）による。（Ｂ）ＩＴＴ集団における罰則付き回帰スプラインモデルに基づくベースラインのＦｅＮＯ（ｐｐｂ）による。 １２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１％におけるベースラインからの最小二乗平均変化を図解的に示す図である。（Ａ）ＩＴＴ集団における罰則付き回帰スプラインモデルに基づくベースライン血中好酸球（ギガ／Ｌ）による。（Ｂ）ＩＴＴ集団における罰則付き回帰スプラインモデルに基づくベースラインのＦｅＮＯ（ｐｐｂ）による。 年齢、性別、および人種／民族性に基づくベースライン測定を示す図である。
本発明を説明する前に、本発明は、かかる方法および条件が変わり得るため、記載した特定の方法および実験条件に限定されないということが理解されるものとする。本発明の範囲が、添付した特許請求の範囲によりのみ限定されるため、本明細書中で用いられる用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためであり、限定することを意図しないということも理解されるものとする。
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当技術分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、特定の列挙した数値に関して用いる場合、その値は、列挙した値から１％以下まで変わり得るという意味である。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現には、９９および１０１ならびにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」などは、症状を緩和する、一時的にもしくは恒久的に症状の因果関係を除去する、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を予防するもしくは遅くすることを意味する。
本明細書中に記載のものと類似のまたは等価の任意の方法および材料が、本発明の実行において用いることができるが、典型的な方法および材料は、ここに記載される。本明細書で述べたすべての刊行物は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
喘息悪化の発生率を低下させるための方法
それを必要とする対象において喘息の発生率を低下させるための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が提供される。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。本明細書で特徴付けられる本方法の文脈において用いることができる模範的な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、本明細書の他所で記載されている。
本明細書で使用される場合、「喘息の悪化」という表現は、喘息の１種またはそれ以上の症状または兆候の重症度および／または頻度および／または持続時間の増加を意味する。「喘息の悪化」はまた、喘息についての治療的介入（例えば、ステロイド治療、吸入コルチコステロイド治療、入院など）を要する、およびまたはそれにより治療可能である、対象の呼吸器の健康状態の任意の増悪が含まれる。２つのタイプの喘息の悪化事象、すなわち、喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象および重症の悪化事象がある。
ある特定の実施形態によれば、喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象は、次のうちの１つまたはそれ以上として定義される：（ａ）連続２日間における２４時間における（ベースラインと比較して）サルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの追加の緩和薬パフが６回以上；（ｂ）来診２における４倍以上の用量でのＩＣＳの増加；および（ｃ）３日以上の全身性コルチコステロイドの使用；または（ｄ）喘息のため全身性コルチコステロイドを必要とする入院もしくは緊急治療室の来診。
ある特定の例では、喘息の悪化は、「重症喘息の悪化事象」として分類することができる。重症喘息の悪化事象は、インシデントの前に摂取させる用量の４倍以上での全身性コルチコステロイドまたは吸入コルチコステロイドのいずれかによる治療の形態での即時の介入を必要とするインシデントを意味する。ある特定の実施形態によれば、重症喘息の悪化事象は、３日間以上の全身性コルチコステロイドの使用；または喘息のため入院もしくは緊急治療室の来診を必要とする、全身性コルチコステロイドを必要とする、喘息の悪化と定義される。したがって、一般的な表現「喘息の悪化」は、「重症喘息の悪化」のより詳細な下位範疇を含み包含する。したがって、それを必要とする患者において重症喘息の悪化の発生率を低下させるための方法が含まれる。
喘息の悪化の「発生率の低下」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与されている対象が、治療前より治療後により少ない喘息の悪化（すなわち、少なくとも１回のより少ない悪化）を経験すること、または医薬組成物による治療の開始の少なくとも４週間後（例えば、４、６、８、１２、１４週以上後）喘息の悪化を経験しないことを意味する。あるいは、喘息の悪化の「発生率の低下」とは、医薬組成物の投与後、対象が喘息の悪化を経験する可能性が、医薬組成物を投与されていない対象と比較して、少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％以上）減少することを意味する。
それを必要とする対象における喘息悪化の発生率を低減させるための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程、加えて、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１回もしくはそれ以上の維持量、および／または第２のコントローラー、例えば、長時間作用性ベータ－アゴニスト（ＬＡＢＡ）もしくはロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＡ）の１回もしくはそれ以上の維持量を対象に投与する工程を含む。好適なＩＣＳとしては、それだけには限らないが、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、例えば、ＦＬＯＶＥＮＴ（商標））、ブデソニド、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン、例えば、ＡＳＭＡＮＥＸ（商標））、フルニソリド（例えば、ＡＥＲＯＢＩＤ（商標））、酢酸デキサメタゾン／フェノバルビタール／テオフィリン（例えば、ＡＺＭＡＣＯＲＴ（商標））、ジプロピオン酸ベクロメタゾンＨＦＡ（ＱＶＡＲ（商標））などが挙げられる。適当なＬＡＢＡとしては、それだけには限らないが、サルメテロール（例えば、ＳＥＲＥＶＥＮＴ（商標））、ホルモテロール（例えば、ＦＯＲＡＤＩＬ（商標））、などが挙げられる。適当なＬＴＡとしては、それだけには限らないが、モンテルカスト（例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲＥ（商標））、ザフィルルカスト（例えば、ＡＣＣＯＬＡＴＥ（商標））などが挙げられる。
それを必要とする対象において喘息の悪化の発生率を低下させるための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程、ならびに１つまたはそれ以上の緩和薬薬剤を対象に投与して、１種またはそれ以上の喘息関連症状を除去または減少させる工程を含む、方法が提供される。適当な緩和薬薬剤としては、それだけには限らないが、即効性ベータ２－アドレナリン受容体刺激薬、例えば、アルブテロール（すなわち、サルブタモール、例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（商標）、ＶＥＮＴＯＬＩＮ（商標）など）、レブアルブテロール（例えば、ＸＯＰＥＮＥＸ（商標）など）、ピルブテロール（例えば、ＭＡＸＡＩＲ（商標））、メタプロテレノール（例えば、ＡＬＵＰＥＮＴ（商標））などが挙げられる。
喘息関連パラメーターを改善するための方法
それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法も提供される。（前述した通り）喘息の悪化の発生率の低下は、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善と相関する可能性がある；しかしながら、このような相関は必ずしもすべての場合で観察されるとは限らない。
「喘息関連パラメーター」の例には、次が含まれる：（１）一秒量（ＦＥＶ１）におけるベースライン（例えば、第１２週における）からの相対的変化パーセント；（２）肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定されるベースライン（例えば、第１２週における）からの相対的変化パーセント；（３）治療期間中の喘息コントロールの喪失事象の年率；（４）治療期間中の重症悪化事象の年率；（５）治療期間中の喘息コントロールの喪失事象までの時間；（６）治療期間中の重症悪化事象までの時間；（７）全試験期間中の喘息コントロールの喪失事象までの時間；（８）全試験期間中の重症悪化事象までの時間；（９）医療資源の利用；（１０）ｉ）朝晩の喘息症状スコア、ｉｉ）ＡＣＱ－５スコア、ｉｉｉ）ＡＱＬＱスコア、ｉｖ）朝晩のＰＥＦ、ｖ）症状緩和のためのサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの吸入回数／日数、ｖｉ）夜間中途覚醒における、ベースライン（例えば、第１２週における）からの変化；または（１１）ｉ）２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）、ｉｉ）病院不安・抑うつスコア（ＨＡＤＳ：Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃｏｒｅ）、ｉｉｉ）ＥｕｒｏＱｕａｌ質問表（ＥＱ－５Ｄ－３ＬもしくはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）におけるベースライン（例えば、第１２週もしくは第２４週における）からの変化。「喘息関連パラメーターの改善」とは、ＦＥＶ１、ＡＭ ＰＥＦもしくはＰＭ ＰＥＦのうち１つもしくはそれ以上のベースラインからの増加、および／または毎日のアルブテロール／レブアルブテロールの使用、ＡＣＱ５スコア、平均の夜間の覚醒状態もしくはＳＮＯＴ－２２スコアのうち１つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、喘息関連パラメーターに関して、用語「ベースライン」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与前もしくは投与時の患者についての喘息関連パラメーターの数値を意味する。
喘息関連パラメーターが「改善された」かどうかを決定するために、パラメーターは、ベースライン時に、および本明細書に記載される医薬組成物の投与後の時点で、定量化される。例えば、喘息関連パラメーターは、医薬組成物による初回治療後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目に、もしくは３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、またはそれ以上で測定することができる。治療の開始後の特定の時点でのパラメーターの値とベースライン時のパラメーターの値との間の差を用いて、喘息関連パラメーターの「改善」（例えば、場合によっては、測定されている特定のパラメーターに応じて、増加または減少）がされているかどうかを確立する。
本明細書で使用される場合、用語「獲得する」または「獲得すること」とは、物理的実体または値、例えば、喘息関連パラメーターを「直接獲得すること」または「間接的に獲得すること」により、物理的実体、または値、例えば、数値の所有を得ることを意味する。「直接獲得すること」とは、物理的実体または値を得るために、ある方法を行う（例えば、合成または分析方法を行う）ことを意味する。「間接的に獲得すること」とは、別のパーティーまたは供給源（例えば、物理的実体または値が直接獲得される第三者検査室）から物理的実体または値を受け取ることを指す。物理的実体を直接獲得することには、物質的存在、例えば、出発材料の物理的な変化を含む、方法を行うことが含まれる。模範的な変化には、２種以上の出発材料から物理的実体を作製すること、物質を剪断するまたは断片化すること、物質を分離するまたは精製すること、２種以上の別々の実体を混合物に合わせること、共有または非共有結合を壊すまたは形成することを含む化学反応を行うことが含まれる。値を直接獲得することには、サンプルまたは別の物質の物理的な変化を含む方法を行うこと、例えば、物質、例えば、サンプル、分析物、または試薬の物理的な変化を含む分析方法を行うこと（本明細書中で、時折、「物理分析」と称する）が含まれる。
間接的に獲得される情報は、例えば、書面または電子形態、例えば、オンラインデータベースまたはアプリケーション（「Ａｐｐ」）などで供給される、報告の形態で提供することができる。報告または情報は、例えば、医療機関、例えば、病院もしくは診療所；または医療提供者、例えば、医師もしくは看護師により提供することができる。
一秒量（ＦＥＶ１）。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与によって、一秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす。ＦＥＶ１を測定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、２００５年米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）の推奨にかなう肺活量計を用いて、患者においてＦＥＶ１を測定することができる。ＡＴＳ／ＥＲＳ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙは、ガイドラインとして用いることができる。肺活量測定は、少なくとも６時間のアルブテロール保留後６～１０ＡＭの間で一般に行われる。肺機能検査は、座位で一般に測定され、最高測度が、ＦＥＶ１について（リットルで）記録される。ＦＥＶ１、最大呼気流量（ＰＥＦ）、ＦＶＣおよびＦＥＦ２５～７５％を含む気管支拡張薬投与前の測定されたパラメーターに関して、肺活量測定は、その作用の持続時間に従って、気管支拡張薬のウォッシュアウト期間の後に実行されるべきであり、例えば、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最後の用量を少なくとも６時間保留したり、ＬＡＢＡの最後の用量を少なくとも１２時間保留したり、ＬＡＭＡの最後の用量を少なくとも２４時間保留したりする。
ある特定の模範的な実施形態では、ＦＥＶ１可逆性は、気管支拡張薬投与の３０分以内に実証される、絶対ＦＥＶ１のベースライン値からの１０％増加と定義される。可逆性は、準備の整ったＭＤＩからの、２００～４００ｍｃｇ（２～４回のパフ）のアルブテロール／サルブタモールまたは４５～９０ｍｃｇ（２～４回のパフ）のレブアルブテロール／レボサルブタモール緩和薬薬剤の投与（同じ来診中に３回までの機会が許容され、患者が耐えるのであれば、最大１２回の緩和薬薬剤のパフが許容される）の後に試験することができる。来診１の前の１２カ月以内におけるメタコリンに対する確認された可逆性または陽性気道過敏性は、許容できるとみなされる。
すべての可逆性試験は、肺機能試験の後と、喘息薬物療法の後に施されるべきであり、これらは適切な間隔をあけて保留されている。対象は、それぞれのＭＤＩを使用したパフ吸入として、アルブテロール／サルブタモールまたはレブアルブテロール／レボサルブタモール緩和薬薬剤を受けていてもよい。代替として、可逆性試験は、霧状にしたアルブテロール／サルブタモールまたはレブアルブテロール／レボサルブタモール緩和薬薬剤の吸入を使用して実行してもよい。絶対ＦＥＶ１を測定するための肺活量測定は、気管支拡張薬投与後の３０分以内に数回繰り返してもよい。気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１に関して、測定は、最大４回の緩和薬薬剤のパフを使用できることを除き可逆性の検証のためのスクリーニング試験のときと同様の工程に従うべきである。
抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後の第１２週における少なくとも０．０５ＬのベースラインからＦＥＶ１を増加させる治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、第１２週に、約０．０５Ｌ、０．１０Ｌ、０．１２Ｌ、０．１４Ｌ、０．１６Ｌ、０．１８Ｌ、０．２０Ｌ、０．２２Ｌ、０．２４Ｌ、０．２６Ｌ、０．２８Ｌ、０．３０Ｌ、０．３２Ｌ、０．３４Ｌ、０．３６Ｌ、０．３８Ｌ、０．４０Ｌ、０．４２Ｌ、０．４４Ｌ、０．４６Ｌ、０．４８Ｌ、０．５０Ｌ、またはそれ以上、ベースラインからＦＥＶ１を増加させる。
ＦＥＦ２５～７５％。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与によって、ＦＥＦ２５～７５％のベースラインからの増加をもたらす。ＦＥＦを測定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、２００５年米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）の推奨にかなう肺活量計を用いて、患者においてＦＥＶ１を測定することができる。ＦＥＦ２５～７５％（強制呼気速度２５％～７５％の間）は、人が、最大呼気中のその空気の中間流量（ｍｉｄｄｌｅ ｈａｌｆ）（すなわち、努力性肺活量またはＦＶＣ）を空にすることができる速さ（１秒当たりのリットルで）である。パラメーターは、ＦＶＣの２５パーセントが、呼気される時点から、ＦＶＣの７５パーセントが、呼気される時点までの平均の流動に関する。対象のＦＥＦ２５～７５％は、小気道疾患および／または炎症の程度のような、小気道機能に関する、情報を提供する。ＦＥＦ２５～７５％の変化は、閉塞性肺疾患の早期の指標である。ある特定の実施形態では、ＦＥＦ２５～７５％パラメーターの改善および／または増加は、ベースラインと比較された場合の、少なくとも１０％、２５％、５０％以上の改善である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象において正常ＦＥＦ２５～７５％値（例えば、平均５０～６０％から１３０％までの範囲の値）をもたらす。
朝晩の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦおよびＰＭ ＰＥＦ）。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、朝（ＡＭ）および／または晩（ＰＭ）最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦおよび／またはＰＭ ＰＥＦ）のベースラインからの増加をもたらす。ＰＥＦを測定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、ＰＥＦを測定する一方法によれば、患者は、朝（ＡＭ）および晩（ＰＭ）のＰＥＦ（ならびに毎日のアルブテロールの使用、朝晩の喘息症状スコア、および緊急時の薬剤を必要とする喘息症状による夜間の覚醒状態の数）を記録するために電子ＰＥＦメーターが支給される。患者は、デバイスの使用を指導され、電子ＰＥＦメーターの書面の使用説明書が、患者に提供される。さらに、医療専門家は、電子ＰＥＦメーターにおける適切な変数の記録の仕方に関して患者を指導することができる。ＡＭ ＰＥＦは、任意のアルブテロールを投与する前に、起床（６ａｍ～１０ａｍの間）後１５分以内に、一般に行われる。ＰＭ ＰＥＦは、任意のアルブテロールを投与する前に晩（６ｐｍ～１０ｐｍの間）に一般に行われる。対象は、それらのＰＥＦを測定する少なくとも６時間前にアルブテロールを保留することを試みるべきである。３種のＰＥＦ努力は、患者により行われ、３つすべての値は、電子ＰＥＦメーターにより記録される。通常、最高値が、評価のために用いられる。ベースラインＡＭ ＰＥＦは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の第１の用量の投与の７日前に記録された平均ＡＭ測定として算出することができ、ベースラインＰＭ ＰＥＦは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の第１の用量の投与の７日前に記録された平均ＰＭ測定として算出することができる。
抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後の第１２週に少なくとも１．０Ｌ／分のベースラインからのＡＭ ＰＥＦおよび／またはＰＭ ＰＥＦの増加をもたらす治療方法が提供される。例えば、模範的な実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、第１２週に約０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２．０Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３．０Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４．０Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５．０Ｌ／分、５．５Ｌ／分、６．０Ｌ／分、６．５Ｌ／分、７．０Ｌ／分、７．５Ｌ／分、８．０Ｌ／分、８．５Ｌ／分、９．０Ｌ／分、９．５Ｌ／分、１０．０Ｌ／分、１０．５Ｌ／分、１１．０Ｌ／分、１２．０Ｌ／分、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分以上のベースラインからのＰＥＦの増加をもたらす。
アルブテロール／レブアルブテロールの使用。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、毎日のアルブテロールまたはレブアルブテロールの使用のベースラインからの減少をもたらす。アルブテロール／レブアルブテロールの吸入数は、日記、ＰＥＦメーター、または他の記録デバイスで患者により毎日記録することができる。本明細書に記載される医薬組成物による治療中、アルブテロール／レブアルブテロールは、一般に、症状について必要な場合に、定期的でなくまたは予防的に使用してもよい。アルブテロール／レブアルブテロールの吸入／日のベースライン数は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の第１の用量の投与前の７日間の平均に基づいて算出することができる。
抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後第１２週に、１日に当たり少なくとも０．２５パフのベースラインからのアルブテロール／レブアルブテロールの使用の減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、１２週目に、１日当たり約０．２５パフ、１日当たり０．５０パフ、１日当たり０．７５パフ、１日当たり１．００パフ、１日当たり１．２５パフ、１日当たり１．５パフ、１日当たり１．７５パフ、１日当たり２．００パフ、１日当たり２．２５パフ、１日当たり２．５パフ、１日当たり２．７５パフ、１日当たり３．００パフ以上のベースラインからのアルブテロール／レブアルブテロールの使用の減少をもたらす。
ＯＣＳの使用。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、ＯＣＳ、例えば、経口プレドニゾンと併せて用いることができる。ＯＣＳの投与数は、日記、ＰＥＦメーター、または他の記録デバイスで患者により毎日記録することができる。本明細書に記載される医薬組成物による治療中、プレドニゾンの時々の短期の使用は、一般に、急性喘息エピソード、例えば、気管支拡張薬および他の抗炎症剤が、症状をコントロールすることができないエピソードをコントロールするために用いることができる。他の態様では、プレドニゾンは、ＩＣＳと同時にまたはＩＣＳの代替として用いられる。経口プレドニゾンは、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇの投与量で投与することができる。ＯＣＳは、１日１回または１日複数回（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）、場合により、投与することができる。
ある特定の模範的な実施形態では、ＯＣＳの使用における対象の依存性を減らすまたは取り除くための方法が提供される。ステロイド依存性を減らすまたは取り除くことは、非常に有利であり、望ましい。ある特定の実施形態では、ＯＣＳ用量の５０％以上（例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上）の減少は、ある一定の期間に（例えば、２４週目に）、ＩＬ－４Ｒ抗体療法の投与後に達成される。ある特定の実施形態では、ＯＣＳは、負荷投与量の投与後、第１の用量の投与の４０週間、４５週間、５０週間、５２週間以上後に実質的に除去される。他の実施形態では、ＯＣＳの使用のレベルは、１日当たり５ｍｇ未満（例えば、１日当たり５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ未満またはそれ以下）まで低下される。他の実施形態では、ＯＣＳの使用への依存性は、ＩＬ４Ｒ抗体またはそのフラグメントによる治療の３カ月、６カ月、９カ月または１年後に、実質的に除去される。
５項目喘息コントロール質問表（ＡＣＱ）スコア。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、５項目喘息コントロール質問表（ＡＣＱ５）スコアのベースラインからの減少をもたらす。ＡＣＱ５は、喘息コントロールを評価するための有効な質問表である。
抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後第１２週に少なくとも０．１０ポイントのベースラインからのＡＣＱ５スコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、１２週目に約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＡＣＱスコアの減少をもたらす。
夜間の覚醒状態。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、平均の夜間の覚醒状態数のベースラインからの減少をもたらす。
ある特定の実施形態では、本方法は、治療の開始後１２週目に一夜当たり少なくとも約０．１０倍までベースラインからの平均の夜間の覚醒状態数を減少させる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、１２週目に、ベースラインからの平均の夜間の覚醒状態数の一夜当たり約０．１０倍、一夜当たり０．１５倍、一夜当たり０．２０倍、一夜当たり０．２５倍、一夜当たり０．３０倍、一夜当たり０．３５倍、一夜当たり０．４０倍、一夜当たり０．４５倍、一夜当たり０．５０倍、一夜当たり０．５５倍、一夜当たり０．６０倍、一夜当たり０．６５倍、一夜当たり０．７０倍、一夜当たり０．７５倍、一夜当たり０．８０倍、一夜当たり０．８５倍、一夜当たり０．９０倍、一夜当たり０．９５倍、一夜当たり１．０倍、一夜当たり２．０倍またはそれ以上の減少をもたらし得る。
２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）スコア。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）のベースラインからの減少をもたらす。ＳＮＯＴ－２２は、生活の質に対する慢性鼻副鼻腔炎の影響を評価する有効な質問表である（Ｈｏｐｋｉｎｓら、２００９年、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３４巻：４４７～４５４頁）。
抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後１２週目に少なくとも１ポイントのベースラインからのＳＮＯＴ－２２スコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、１２週目に、ベースラインからのＳＮＯＴ－２２スコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイントまたはそれ以上の減少をもたらし得る。
バイオマーカー。ある特定の実施形態では、対象は、バイオマーカーによって測定される場合、ベースライン時におけるバイオマーカー測定と比べた肺機能における改善を経験する。例えば、バイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、エオタキシン－３、総ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＧ４、ペリオスチン、好酸球（ＥＯＳ）レベル、または胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）であり得る。ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯレベルは、ベースラインと比べて減少する。ある特定の模範的な実施形態では、ＴＡＲＣレベルは、ベースラインと比べて減少する。ある特定の模範的な実施形態では、総ＩｇＥレベルは、ベースラインと比べて減少する。ある特定の模範的な実施形態では、ＥＯＳレベルは、ベースラインと比べて減少する。ある特定の実施形態では、肺機能における改善は、ベースラインの肺機能と比べた、治療後の４週目、１２週目、２４週目などにおける低減または増加（必要に応じて）によって示される。
患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）。ある特定の実施形態では、対象は、１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善を経験する。ある特定の実施形態では、ＰＲＯとしては、それだけには限らないが、喘息コントロール質問表、ＡＣＱ－７－ＩＡ（喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン）、ＡＣＱ－５－ＩＡ（喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン）、ＰＡＱＬＱ（標準化された活動を伴う小児喘息生活の質質問表）、ＰＡＱＬＱ－ＩＡ（標準化された活動を伴う小児喘息生活の質質問表－他記式）、ＰＡＣＱＬＱ（小児喘息介護者の生活の質質問表）、ＰＲＱＬＱ（小児鼻結膜炎生活の質質問表）、ＰＲＱＬＱ－ＩＡ（併存するアレルギー性鼻炎を有する患者における小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式）、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ（ＥｕｒｏＱｏｌ ５レベルの質問表）、ＥＱ－５Ｄ－Ｙ（ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表）、小児のためのＥｕｒｏ ＱｏＬ（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）、および健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）、ＨＣＲＵ（医療資源の利用）、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、ならびに緩和薬薬剤の使用頻度が挙げられる。ある特定の実施形態では、対象は、本明細書に記載される通り、１つまたはそれ以上の標準によって測定される場合、１つまたはそれ以上のＰＲＯにおいて改善を経験する。
感染率。ある特定の実施形態では、対象は、呼吸器および／またはオーバーコール感染（ｏｖｅｒｃａｌｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）の感染率の低減を経験する。ある特定の実施形態では、呼吸器感染症は、細菌、真菌、および／またはウイルス感染である。ある特定の実施形態では、呼吸器感染症は、上気道感染症、下気道感染症、またはそれらの混成である。
喘息を治療するための方法
一部の実施形態では、それを必要とする対象における喘息を治療するための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が提供される。
本明細書で使用される場合、用語「喘息」は、「間欠型喘息」、または「気管支喘息」と同義的に用いることができる。「喘息」、「気管支喘息」および「間欠型喘息」、ならびにこれらのそれぞれのアレルギー性の形態とは、次のうちの１つまたはいずれかの組合せが該当する喘息を指す：週当たり２日もしくは数日症状が起こる；症状が、日常の活動を妨げない；夜間症状が、月当たり２日未満起こる；または１回もしくはそれ以上の肺機能検査（例えば、８０％超の一秒量（ＦＥＶ１）および／もしくは最大呼気流量（ＰＥＦ））は、対象が喘息発作に罹患していない場合、正常である。
アレルギー性喘息とは、アレルゲン、例えば、吸入されたアレルゲン、例えばチリダニ、ペットのふけ、花粉、真菌などが引き金となる喘息を指す。本明細書で使用される場合、用語「アレルギー性喘息」は、１つまたはそれ以上のアレルギーマーカー、例えば、総血清ＩｇＥ（例えば、≧３０ＩＵ／の総血清ＩｇＥｍＬ）、および／または少なくとも１つの陽性のアレルゲン特異的ＩｇＥ値（例えば、≧０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥ値）と組み合わされた喘息を指す。ある特定の実施形態では、アレルゲンは、空気中に浮遊する空気アレルゲン（例えば、一年生の空気アレルゲンまたは通年性空気アレルゲン）である。
ある特定の模範的な実施形態では、アレルギー性喘息を有する対象は、約≧５ＩＵ／ｍＬ、約≧１０ＩＵ／ｍＬ、約≧２０ＩＵ／ｍＬ、約≧３０ＩＵ／ｍＬ、約≧４０ＩＵ／ｍＬ、約≧５０ＩＵ／ｍＬ、約≧６０ＩＵ／ｍＬ、約≧７０ＩＵ／ｍＬ、約≧８０ＩＵ／ｍＬ、約≧９０ＩＵ／ｍＬ、約≧１００ＩＵ／ｍＬ、約≧１１０ＩＵ／ｍＬ、約≧１２０ＩＵ／ｍＬ、約≧１３０ＩＵ／ｍＬ、約≧１４０ＩＵ／ｍＬ、約≧１５０ＩＵ／ｍＬ、約≧１６０ＩＵ／ｍＬ、約≧１７０ＩＵ／ｍＬ、約≧１８０ＩＵ／ｍＬ、約≧１９０ＩＵ／ｍＬ、約≧２００ＩＵ／ｍＬ、約≧２５０ＩＵ／ｍＬ、約≧３００ＩＵ／ｍＬ、約≧３５０ＩＵ／ｍＬ、約≧４００ＩＵ／ｍＬ、約≧４５０ＩＵ／ｍＬ、約≧５００ＩＵ／ｍＬ、約≧５５０ＩＵ／ｍＬ、約≧６００ＩＵ／ｍＬ、約≧６５０ＩＵ／ｍＬ、約≧７００ＩＵ／ｍＬ、約≧７５０ＩＵ／ｍＬ、約≧８００ＩＵ／ｍＬ、約≧８５０ＩＵ／ｍＬ、約≧９００ＩＵ／ｍＬ、約≧９５０ＩＵ／ｍＬ、約≧１０００ＩＵ／ｍＬまたはそれ以上の総血清ＩｇＥレベルを有する。
ある特定の模範的な実施形態では、アレルギー性喘息を有する対象は、約≧０．０５ｋＵ／Ｌ、約≧０．１０ｋＵ／Ｌ、約≧０．１５ｋＵ／Ｌ、約≧０．２０ｋＵ／Ｌ、約≧０．２１ｋＵ／Ｌ、約≧０．２２ｋＵ／Ｌ、約≧０．２３ｋＵ／Ｌ、約≧０．２４ｋＵ／Ｌ、約≧０．２５ｋＵ／Ｌ、約≧０．２６ｋＵ／Ｌ、約≧０．２７ｋＵ／Ｌ、約≧０．２８ｋＵ／Ｌ、約≧０．２９ｋＵ／Ｌ、約≧０．３０ｋＵ／Ｌ、約≧０．３１ｋＵ／Ｌ、約≧０．３２ｋＵ／Ｌ、約≧０．３３ｋＵ／Ｌ、約≧０．３４ｋＵ／Ｌ、約≧０．３５ｋＵ／Ｌ、約≧０．３６ｋＵ／Ｌ、約≧０．３７ｋＵ／Ｌ、約≧０．３８ｋＵ／Ｌ、約≧０．３９ｋＵ／Ｌ、約≧０．４０ｋＵ／Ｌ、約≧０．４５ｋＵ／Ｌ、約≧０．５０ｋＵ／Ｌ、約≧０．５５ｋＵ／Ｌ、約≧０．６０ｋＵ／Ｌ、約≧０．６５ｋＵ／Ｌ、約≧０．７０ｋＵ／Ｌまたはそれ以上の量で存在する少なくとも１つの陽性のアレルゲン特異的ＩｇＥ値を有する。
本明細書で使用される場合、「通年性空気アレルゲン」は、一年中環境中に存在し得る空気中に浮遊するアレルゲン、例えばチリダニ、真菌、ふけなどを指す。通年性空気アレルゲンとしては、それだけには限らないが、アルテルナリア・アルテルナータ、アスペルギルス・フミガーツス、オーレオバシディウム・プルランス（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、クラドスポリウム・ハーバルム、コナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｆａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａｅ）、ヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｆａｇｏｉｄｅｓ ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）、ムコール・ラセマサス（Ｍｕｃｏｒ ｒａｃｅｍｏｓｕｓ）、ペニシリウム・クリソゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ）、フォーマ・ベタエ（Ｐｈｏｍａ ｂｅｔａｅ）、セトメラノマ・ロストラタ（Ｓｅｔｏｍｅｌａｎｏｍｍａ ｒｏｓｔｒａｔａ）、ステムフィリウム・ハーバルム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｕｍ）、ネコのふけ、イヌのふけ、ウシのふけ、ニワトリの羽、ガチョウの羽、アヒルの羽、ゴキブリ（例えば、チャバネゴキブリ、トウヨウゴキブリ）、マウスの尿、落花生の粉末、木の実の粉末などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「季節性空気アレルゲン」とは、季節的に環境中に存在する空気中に浮遊するアレルゲン、例えば花粉および胞子を指す。季節性空気アレルゲンとしては、それだけに限らないが、樹木花粉（例えば、カバノキ、ハンノキ、スギ、ハシバミ、シデ、セイヨウトチノキ、ヤナギ、ポプラ、リンデン、マツ、カエデ、オーク、オリーブなど）、牧草花粉（例えば、ライグラス、オオアワガエリ（ｃａｔ’ｓ ｔａｉｌ）など）、雑草の花粉（例えば、ブタクサ、オオバコ、イラクサ、ヨモギ、シロザ、カタバミなど）、特定の季節、温度などの間に増加する真菌性胞子（例えば、糸状菌）などが挙げられる。
「ＩｇＥ」とは、ε重鎖を含有し、免疫グロブリン構造に５つのドメインを有する単量体である抗体アイソタイプを指す。ＩｇＥは、典型的には血漿中に１μｇ／ｍＬ未満の濃度で存在し、血清中で約２日の半減期を有する（ＡｂｂａｓおよびＬｉｃｈｔｍａｎ（２００４）Ｂａｓｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ．第２版．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ）。単位ｋＵ／ＬまたはＩＵ／ｍＬ（これらの単位は同義的に用いることができる）は、末梢血液中のＩｇＥのレベルを表すのに使用されることが多く、１ｋＵ／Ｌは２．４ｎｇ／ｍＬに等しい（ＳｅａｇｒｏａｔｔおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ（１９８１）Ｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｓｔａｎｄ．９：４３１）。
ＩｇＥ（例えば、総血清ＩｇＥおよび／またはアレルゲン特異的ＩｇＥ）は、当技術分野で公知の様々な方法を使用して決定することができる。例えば、血清サンプルが放射性ヨウ素でタグ付けされたＩｇＥと反応するＰＲＩＳＴ（ペーパーラジオイムノソルベント試験）を使用することができる。結合した放射性ヨウ素が検出され、これは、血清サンプル中の総ＩｇＥの量に比例する。臨床免疫学において、免疫グロブリンの個々のクラスのレベルは、対象の抗体プロファイルを特徴付けるための比濁分析（または濁度測定）によって測定することができる。ＩｇＥレベルを測定する他の方法としては、それだけには限られないが、ＥＬＩＳＡ、免疫蛍光法、ウェスタンブロット、免疫拡散、免疫電気泳動法などが挙げられる。血清ＩｇＥ濃度の測定は、ＵｎｉＣＡＰ ２５０（登録商標）システム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して実行することができる（Ｇ．Ｊ．Ｇｌｅｉｃｈ、Ａ．Ｋ．ＡｖｅｒｂａｃｈおよびＮ．Ａ．Ｓｗｅｄｌｕｎｄ、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＩｇＥ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｓｅｒｕｍ ｂｙ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．７７（１９７１）、６９０頁を参照のこと）。
喘息／間欠型喘息、気管支喘息／間欠型気管支喘息、および持続型喘息／持続型気管支喘息、ならびにこれらのそれぞれのアレルギー性の形態は、「軽症」、「中等症」、「重症」または「中等症から重症」として分類することができる。「軽症間欠型喘息」または「軽症間欠型気管支喘息」は、週１回未満の症状を有する、および一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が≧８０％であると定義される。「軽症持続型喘息」または「軽症持続型気管支喘息」は、症状の頻度が、週当たり１回を超えるが、１日当たり１回未満であり、ＦＥＶ１またはＰＥＦの可変性が＜２０％～３０％であるという点で異なる。「中等症間欠型喘息」または「中等症間欠型気管支喘息」は、週１回未満の症状を有する、および一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０～８０％であると定義される。「中等症持続型喘息」または「中等症持続型気管支喘息」またはそのアレルギー性の形態は、毎日の症状、活動および／または睡眠に影響し得る悪化、週１回を超える夜間症状、吸入短時間作用性β－２アゴニストの毎日の使用があり、一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０～８０％であると定義される。「重症間欠型喘息」または「重症間欠型気管支喘息」またはそのアレルギー性の形態は、週１回未満の症状を有する、および一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０％であると定義される。「重症持続型喘息」または「重症持続型気管支喘息」は、毎日の症状、活動および／または睡眠に影響をし得る頻繁な悪化、頻繁な夜間症状、身体活動の制限、吸入短時間作用性β－２アゴニストの毎日の使用があり、一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０％であると定義される。「中等症から重症の間欠型喘息」または「中等症から重症の間欠型気管支喘息」またはそのアレルギー性の形態は、中等症間欠型喘息／中等症間欠型気管支喘息のものと重症間欠型喘息／重症間欠型気管支喘息のものとの間の症状を有すると定義される。「中等症から重症の持続型喘息」または「中等症から重症の持続型気管支喘息」またはそのアレルギー性の形態は、中等症持続型喘息／中等症持続型気管支喘息のものと重症持続型喘息／重症持続型気管支喘息のものとの間の症状を有すると定義される。
本明細書で使用される場合、用語「不適切にコントロールされた喘息」とは、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ Ｒｅｐｏｒｔ ３：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｔｈｍａ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＮＩＨ、２００７年８月２８日により定義される通り、喘息が、「十分にコントロールされない」または「非常に不十分にコントロールされた」患者を指す。「十分にコントロールされない喘息」は、週当たり２日を超える症状、週当たり１～３回の夜間の覚醒状態、正常な活動に対するいくつかの制限、週当たり２日を超える症状コントロールのための短時間作用性β２－アゴニストの使用があり、ＦＥＶ１の予測されるおよび／または自己最高記録が６０～８０％、ＡＴＡＱスコアが１～２、ＡＣＱスコアが１．５またはそれ以上、ＡＣＴスコアが１６～１９であると定義される。「非常に不十分にコントロールされた喘息」は、１日を通しての症状、週当たり４回以上の夜間の覚醒状態、正常な活動に対する極度な制限、症状コントロールのための１日当たり数回の短時間作用性β２－アゴニストの使用があり、ＦＥＶ１の予測されるおよび／または自己最高記録が６０％未満、ＡＴＡＱスコアが３～４、ＡＣＱスコアがＮ／Ａ、ＡＣＴスコアが１５以下であると定義される。
ある特定の実施形態では、中～高用量の吸入コルチコステロイドおよび第２のコントローラー剤または全身性コルチコステロイドでの治療にもかかわらず、対象が医師からこのような診断を受け、コントロール不良なままの症状を有する（例えば、症状、悪化および／またはエアフロー制限によって証明される）場合、その対象は、「コントロール不良な持続型」喘息を有するとして同定される。（Ｗｅｎｚｅｌら（２０１６）Ｌａｎｃｅｔ ３８８：３２～４４頁を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、対象が、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ：Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ）２００９ガイドライン、および次の基準のうち１つまたはそれ以上：ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前の１カ月以上にわたるＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定な用量による中等量のもしくは高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２回のプロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回もしくは等効力のＩＣＳ１日投薬量）での既存の治療；ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前の正常と予測されるＦＥＶ１ ４０～８０％；ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前にのＡＣＱ－５スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前に、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（２～４回の吸入）の後のＦＥＶ１の少なくとも１２％および２００ｍＬの可逆性；またはｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前に、次の事象：（ａ）喘息悪化のために、１回以上の全身性（経口もしくは非経口）ステロイドバーストによる治療、（ｂ）喘息悪化のために入院もしくは緊急時／至急の診療来診のうちのいずれかを１年以内に経験したことに基づいて、医師からこのような診断を受ける場合、対象は「コントロール不良な中等症から重症の」喘息を有すると同定される
「重症喘息」とは、適切なコントロールが、吸入コルチコステロイドおよび追加のコントローラー（例えば、長時間作用性吸入β２アゴニスト、モンテルカスト、および／もしくはテオフィリン）による高用量治療によりもしくは経口コルチコステロイド治療（例えば、１年当たり少なくとも６カ月）により達成できない、または治療が減少される場合喪失する、喘息を指す。ある特定の実施形態では、重症喘息には、高用量ＩＣＳおよび少なくとも１種の追加のコントローラー（例えば、ＬＡＢＡ、モンテルカスト、もしくはテオフィリン）または経口コルチコステロイド＞６カ月／年で治療される喘息が含まれ、次のうち少なくとも１つ、すなわち、ＡＣＴ＜２０またはＡＣＱ＞１．５；過去１２カ月で少なくとも２回の悪化；過去１２カ月で病院で治療されるもしくは機械的換気を要する少なくとも１回の悪化；または（ＦＥＶ１／ＦＶＣが正常下限以下である場合）ＦＥＶ１＜８０％は、治療が減らされる場合に起こるまたは起こるはずである。
「ステロイド依存性喘息」とは、次の治療、すなわち、過去１２カ月での頻繁な、短期の経口コルチコステロイド治療バースト；過去１２カ月での高用量吸入コルチコステロイドの定期的な使用；注射された長時間作用性コルチコステロイドの定期的な使用；経口コルチコステロイドの毎日の使用；隔日経口コルチコステロイド；または過去１年以内の経口コルチコステロイドの長期使用のうちの１つまたはそれ以上を要する、喘息を指す。
「経口コルチコステロイド依存性喘息」とは、１２カ月間にわたって３０日間の経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）フィルが≧３回であり、第１のＯＣＳフィルの１２カ月以内に一次喘息診断を受けた対象を指す。ＯＣＳ依存性喘息を伴う対象は、次の、少なくとも３カ月間医師に処方されたＬＡＢＡおよび高用量ＩＣＳ（総１日投与量＞５００μｇ プロピオン酸フルチカゾン乾燥粉末配合物当量）を投与している（ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、併用製品の一部であり得る、もしくは別々の吸入器により投与することができる）；標準的な医療行為による追加の維持喘息コントローラー薬剤、例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、テオフィリン、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、２次ＩＣＳおよびクロモンを投与している；≧７．５～≦３０ｍｇの間の用量（プレドニゾンもしくはプレドニゾロン当量）で喘息の治療のためのＯＣＳを投与する；隔日に投与されるＯＣＳ用量（もしくは隔日に異なる用量）を受けている；予測される正常値の朝気管支拡張薬（ＢＤ）投与前のＦＥＶ１＜８０％；ＢＤ（アルブテロール／サルブタモール）投与後の可逆性ＦＥＶ１≧１２％および≧２００ｍＬ（アルブテロール／サルブタモール４パフ投与の１５～３０分後）により記述された通り喘息のエビデンスを有する；または１２カ月以内に少なくとも１回の喘息の悪化事象の履歴を有する、のうち１つまたは任意の組合せも経験し得る。
一態様では、喘息を治療するための方法であって、（ａ）少なくとも３００細胞／マイクロリットルの血中好酸球レベルを示す対象（例えば、小児対象）を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象（例えば、小児対象）に投与する工程とを含む、方法が提供される。
他の態様では、（ａ）血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり２００～２９９細胞を示す対象（小児対象）を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象（小児対象）に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。
他の態様では、（ａ）血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり２００細胞未満を示す対象（例えば、小児対象）を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象（例えば、小児対象）に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。
一態様では、（ａ）マイクロリットル当たり少なくとも１５０細胞の血中好酸球レベルを示す対象（例えば、小児対象）を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象（例えば、小児対象）に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。
一態様では、（ａ）≧２０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベルを示す対象（例えば、小児対象）を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象（例えば、小児対象）に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。
一態様では、（ａ）≧２５ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベルを示す対象（例えば、小児対象）を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象（例えば、小児対象）に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。
一態様では，（ａ）≧５０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベルを示す対象（例えば、小児対象）を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象（例えば、小児対象）に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。
一態様では、喘息を治療するための方法であって、（ａ）（１）少なくとも１５０細胞／マイクロリットル、少なくとも２００細胞／マイクロリットル、約２００～２９９細胞／マイクロリットル、少なくとも３００細胞／マイクロリットル、少なくとも４００細胞／マイクロリットル、または少なくとも５００細胞／マイクロリットルの血中好酸球レベル；および（２）≧２０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベル、≧２５ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベル、または≧５０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベルを示す対象（例えば、小児対象）を選択する工程と、（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象（例えば、小児対象）に投与する工程とを含む、方法が提供される。
関連する態様では、基礎療法への追加療法を含む、喘息を治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、追加療法として、ある特定の期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、５カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、またはそれより長く）（「安定期」とも呼ばれる）基礎療法を受けている喘息を有する対象（例えば、小児対象）に投与される。一部の実施形態では、基礎療法は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、ならびに／または長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンのうちの１つもしくはいずれかの組合せからなる群から選択されるコントローラー薬剤を含む。
一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の喘息悪化の治療のための、ＩＣＳ、ならびに／またはＬＡＢＡ、ＬＴＲＡ、ＬＡＭＡ、およびメチルキサンチンのうちの１つもしくはいずれかの組合せからなる群から選択されるコントローラー薬剤に対する喘息患者の依存性を低減させるための方法であって、（ａ）ＩＣＳと、ＬＡＢＡ、ＬＴＲＡ、ＬＡＭＡ、およびメチルキサンチンのうちの１つもしくはいずれかの組合せ、またはそれらの組合せを含む基礎喘息療法でコントロール不良な中等症から重症の喘息を有する対象（例えば、小児対象）を選択する工程と；ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象（例えば、小児対象）に投与する工程とを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、喘息に関連する、または喘息と併存する１つまたはそれ以上の状態または合併症、例えば、２型炎症状態、例えば、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、統一気道疾患（ｕｎｉｆｉｅｄ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ、以前はチャーグ－ストラウス症候群として公知）、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、血管炎、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症（例えば、ＮＳＡＩＤによって悪化する呼吸器疾患、またはＮＳＡＩＤ－ＥＲＤ）、通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、食物アレルギー、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）または蕁麻疹（ｕｒｉｔｉｃａｒｉａ）、慢性好酸球性肺炎（ＣＥＰ）および運動誘発性気管支攣縮の１つまたはそれ以上を治療または軽減する方法が提供される。
一態様では、喘息に関して治療しようとする対象は、以下の特徴：喘息管理に関する国際指針（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ；ＧＩＮＡ）の２０１５ガイドラインに従って、臨床的な病歴および検査、肺機能パラメーターに基づきスクリーニング前の≧１２カ月にわたり治験担当医師によって持続型喘息と診断された６歳から＜１２歳の小児、ならびに以下の基準：スクリーニング来診１前の≧１カ月の、安定な用量での、少なくとも３カ月間にわたる、中用量ＩＣＳと第２のコントローラー薬剤（すなわち、ＬＡＢＡ、ＬＴＲＡ、ＬＡＭＡ、もしくはメチルキサンチン）、または高用量ＩＣＳ単独もしくは高用量ＩＣＳと第２のコントローラーの現在の基礎療法；スクリーニングおよびベースライン来診のときに、気管支拡張薬投与前の１秒量（ＦＥＶ１）≦９５％の予測された正常または気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１／努力性肺活量（ＦＶＣ）の比率が＜０．８５であること；ランダム化の前に、２００～４００ｍｃｇ（定量吸入器（ＭＤＩ）を用いた２～４回のパフ吸入）のアルブテロール／サルブタモールまたは４５～９０ｍｃｇ（ＭＤＩを用いた２～４回のパフ）のレブアルブテロール／レボサルブタモール緩和薬薬剤の投与の後におけるＦＥＶ１における少なくとも１０％の可逆性（同じ来診中に３回までの機会が許容され、患者が耐えるのであれば、最大１２回の緩和薬薬剤のパフが許容される。注：可逆性の基準を満たすための最大３回の来診は、スクリーニング期間中と患者のランダム化の前に行ってもよい。スクリーニングＶ１の前の１２カ月以内におけるメタコリンに対する確認された可逆性または陽性気道過敏性は、許容できるとみなされる。）；スクリーニング期間中の少なくとも１週間において、１週間当たり３日以上、緩和薬薬剤（すなわち、アルブテロール／サルブタモールまたはレブアルブテロール／レボサルブタモール）の使用前の１年以内に、運動誘発性気管支攣縮の予防として以外のものを経験したこと；スクリーニング期間中少なくとも１回の緩和薬薬剤の使用を必要とする喘息症状による睡眠からの覚醒；およびスクリーニング期間中の少なくとも１週間における１週間当たり３日以上の喘息症状の１つまたはそれ以上を有する対象である。
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
本明細書において特徴付けられる方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＩＬ－４Ｒが細胞上で発現されると、ＩＬ－４Ｒに結合するかまたはそれと相互作用し、ＩＬ－４Ｒの正常な生物学的なシグナル伝達機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリの限定されない例には、小分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチド系ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、および抗体またはヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の抗原結合フラグメントが含まれる。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、本明細書の他の部分に記載されている、方法の文脈において用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む。例えば、一実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、それぞれ配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖および軽鎖（相補的決定領域）ＣＤＲ配列を含む。
用語「ヒトＩＬ－４Ｒ」（ｈＩＬ－４Ｒ）とは、インターロイキン－４（ＩＬ－４）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体、例えば、ＩＬ－４Ｒαを指す。
用語「抗体」とは、４本のポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互接続された２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書でＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補的決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細区画することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、さらに保存される領域で分散することができる。各ＶＨおよびＶＬは、次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配列される、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。異なる実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であっても、自然にまたは人工的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２種以上のＣＤＲの並列分析（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて定義することができる。
用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合フラグメントを含む。本明細書で使用される場合、用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などには、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然起源の、酵素により得られる、合成の、または遺伝子改変のポリペプチドまたは糖タンパク質が含まれる。抗体の抗原結合フラグメントは、任意の適当な標準的な技法、例えば、タンパク質消化またはＤＮＡコード化抗体可変、場合により、定常ドメインの操作および発現を用いる組換え遺伝子工学技法を用いた、例えば、完全な抗体分子に由来し得る。かかるＤＮＡは、公知であり、かつ／または例えば、商業的供給源、（例えば、ファージ抗体ライブラリを含めた）ＤＮＡライブラリから容易に入手でき、もしくは合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを適当な配置に配列する、またはコドンを導入する、システイン残基を創出する、アミノ酸を修飾する、付加する、もしくは欠失させるために、化学的にまたは分子生物学技法を用いることにより配列し操作することができる。
抗原結合フラグメントの限定されない例には：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補的決定領域（ＣＤＲ）例えば、ＣＤＲ３ペプチドなど）、または束縛されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が含まれる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュール免疫医薬品（ＳＭＩＰｓ：ｓｍすべて ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびシャーク可変ＩｇＮＡＲドメインなども、「抗原結合フラグメント」という表現の範囲内に包含される。
抗体の抗原結合フラグメントは、一般に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成物であり得、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するまたはそれを有するフレーム単位である少なくとも１種のＣＤＲを一般に含む。ＶＬドメインに関連するＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の適当な配列で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は、２量体であり得、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ２量体を含有する。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含むことができる。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合される少なくとも１つの可変ドメインを含むことができる。本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメント内で見出すことができる可変および定常ドメインの限定されない、模範的な配置には、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが含まれる。上に挙げた模範的な配置のうちいずれかを含めた、可変および定常ドメインの任意の配置では、可変および定常ドメインは、互いに直接連結してもよく、完全なもしくは部分的なヒンジまたはリンカー領域により連結してもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中で隣接する可変および／または定常ドメイン間の可動性または半可動性の結合をもたらす少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなり得、一般に、ヒンジ領域は、２～６０個の間のアミノ酸、一般に、５～５０の間、または、一般に、１０～４０個の間のアミノ酸からなり得る。さらに、本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメントは、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合により）非共有結合性会合において、上に挙げた可変および定常ドメイン配置のうちのいずれかのホモ２量体またはヘテロ２量体（または他の多量体）を含むことができる。
完全な抗体分子と同様に、抗原結合フラグメントは、単一特異性でも多特異性（例えば、二重特異性）でもよい。抗体の多特異性抗原結合フラグメントは、少なくとも２つの異なる可変ドメインを一般に含み、各可変ドメインは、別々の抗原にまたは同じ抗原において異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。任意の多特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチンの技法を用いて、本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメントとの関連での使用に適合することができる。
抗体の定常領域は、抗体が補体を固定し、細胞依存性細胞毒性を媒介する能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が、細胞毒性を媒介するのが望ましいか否かに基づいて選択することができる。
用語「ヒト抗体」には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体が含まれる。それにもかかわらず、本明細書に記載されるヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特に、ＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異生成によりまたはｉｎ ｖｉｖｏにおける体細胞突然変異により導入される突然変異）を含むことができる。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えば、マウスなどの生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含まない。
用語「組換えヒト抗体」には、組換え手段により製造される、発現される、創出されるもしくは単離される、すべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされる組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（さらに以下に記載される）、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体（さらに以下に記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２年）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５を参照のこと）または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを伴う他の任意の手段により製造される、発現される、創出されるもしくは単離される抗体が含まれる。かかる組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、かかる組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異生成（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックの動物が用いられる場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異生成）にかけられ、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来するおよびそれらに関連する時、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内で天然に存在し得ない配列である。
ヒト抗体は、ヒンジ不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。１つの形態では、免疫グロブリン分子は、２量体が、鎖間の重鎖ジスルフィド結合により結合される適当な４つの鎖構築物およそ１５０～１６０ｋＤａを含む。第２の形態では、２量体は、鎖間のジスルフィド結合によって連結されず、共有結合した軽鎖および重鎖（ハーフ抗体（ｈａｌｆ－ａｎｔｉｂｏｄｙ））から構成される分子約７５～８０ｋＤａは、形成される。これらの形態は、さらに親和性精製後に、分離することが極めて難しい。
様々な無処置のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現の頻度は、それだけには限らないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異による。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一のアミノ酸置換は、第２の形態の出現（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０巻：１０５頁）を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを用いて一般に観察されたレベルに有意に下げることができる。例えば、製造において、望ましい抗体の形態の収率を改善することが望ましいこともある、ヒンジ、ＣＨ２、またはＣＨ３領域において１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体が、提供される。
「単離された抗体」とは、その自然環境の少なくとも１種の構成成分を同定されているおよび分離されているおよび／またはそれから回復している抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１種の構成成分から分離されているもしくはそれから除去されている抗体、または抗体が、天然に存在するもしくは自然に産生される組織もしくは細胞から分離されているもしくはそれから除去されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕにおける抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１回の精製または単離工程にかけられている抗体である。ある特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質が実質的になくてもよい。
用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理学的条件下で比較的安定している抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明において特徴付けられる通りＩＬ－４Ｒを「特異的に結合する」抗体は、ＩＬ－４Ｒと結合する抗体、またはその部分を含み、ＫＤは、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された通り、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満である。しかしながら、ヒトＩＬ－４Ｒと特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種から得られたＩＬ－４Ｒ分子への交差反応性を有し得る。
本方法のために有用な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、抗体が由来した、対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域における１個またはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の置換および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の挿入および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の欠失）を含み得る。かかる突然変異は、本明細書中で開示されるアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、容易に確認することができる。本明細書中で開示されるアミノ酸配列のうちのいずれに由来する、抗体、およびそれらの抗原結合フラグメントの使用を伴う方法であって、１個もしくはそれ以上のフレームワークおよび／または１個もしくはそれ以上の（例えば、四量体抗体に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個もしくは抗体のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲに対して１、２、３、４、５もしくは６個）のＣＤＲ領域内の１種またはそれ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０種のアミノ酸）は、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に突然変異する（かかる配列の変化は、本明細書において集合的に「生殖系列突然変異」と称する）、方法が提供される。当業者は、本明細書中で開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から始まって、１種もしくはそれ以上の個別の生殖系列突然変異またはそれらの組合せを含む、多数の抗体および抗原結合フラグメントを容易に製造することができる。ある特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のすべては、抗体が由来する元の生殖系列配列において見出された残基に戻って突然変異する。他の実施形態では、ある特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の第１の８個のアミノ酸内でもしくはＦＲ４の最後の８個のアミノ酸内で見出された突然変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見出された突然変異した残基のみが、元の生殖系列配列に戻って突然変異する。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のうち１つまたはそれ以上は、異なる生殖系列配列の対応する残基（すなわち、抗体が本来由来する生殖系列配列と異なる生殖系列配列）に突然変異する。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２回以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含んでもよく、例えば、ある特定の個別の残基は、特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異し、元の生殖系列配列と異なるある特定の他の残基は、維持されるまたは異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異する。獲得した後、１つまたはそれ以上の生殖系列突然変異を含む抗体および抗原結合フラグメントは、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性の改善、結合親和性の増加、（場合によっては）アンタゴニストのまたはアゴニストの生物学的特性の改善または増強、免疫原性の低下などについて容易に試験することができる。こうした一般の方式において得られた抗体および抗原結合フラグメントの使用は、本発明内で包含される。
１回またはそれ以上の保存的置換を有する、本明細書中で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちいずれかの変種を含む、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を伴う方法。例えば、本明細書中で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちいずれかに対して、例えば、１０回以下、８回以下、６回以下、４回以下などの保存的アミノ酸置換によって、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用が提供される。
用語「表面プラズモン共鳴」とは、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いて、バイオセンサーマトリックス内でタンパク質濃度の変更を検出することにより、リアルタイム相互作用の分析を可能にする、光学的現象を指す。
用語「ＫＤ」とは、特定の抗体抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
用語「エピトープ」とは、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域における特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、１つを超えるエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は、抗原において異なる領域に結合することができ、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造でも直鎖でもよい。立体構造のエピトープは、直鎖のポリペプチド鎖の異なるセグメントから得られた空間的に並列されるアミノ酸により産生される。直鎖エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により産生されるものである。ある特定の状況において、エピトープは、抗原における糖類、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含むことができる。
用語「実質的な同一性」または「実質的に同一な」は、核酸またはそのフラグメントを指す場合、別の核酸（またはその相補鎖）と、適切なヌクレオチドの挿入または欠失と共に最適にアライメントされた場合、以下で論じられるように、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴまたはＧａｐなどの配列同一性のあらゆる周知のアルゴリズムによって測定した場合、ヌクレオチド塩基の少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、９７％、９８％もしくは９９％においてヌクレオチド配列同一性があることを示す。
用語「実質的な類似性」または「実質的に類似した」は、ポリペプチドに適用される場合、２つのペプチド配列が、例えばＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴプログラムによって、デフォルトギャップウェイトを使用して最適にアライメントされる場合、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９８％もしくは９９％配列同一性を有することを意味する。模範的な実施形態では、同一ではない残基位置は、保存的アミノ酸置換によって異なっている。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の化学的特性（例えば、電荷または疎水性）を有する側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基で置換されている置換である。一般的に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能特性を実質的に変化させないと予想される。２つまたはそれより多くのアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、配列同一性パーセントまたは類似性の程度は、置換の保存的性質に関して補正するために上方調整される場合がある。この調整を行うための手段は、当業者では周知である。（例えば、参照によって本明細書に組み入れるＰｅａｒｓｏｎ（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４：３０７～３３１頁を参照のこと）。類似の化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸の基の例としては、（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン；（２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリンおよびスレオニン；（３）アミドを含有する側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン；（５）塩基性側鎖：リシン、アルギニン、およびヒスチジン；（６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに（７）硫黄を含有する側鎖、システインおよびメチオニンが挙げられる。模範的な保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リシン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、およびアスパラギン－グルタミンである。代替として、保存的な置き換えは、参照によって本明細書に組み入れるＧｏｎｎｅｔら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１４４３ ４５頁で開示されたＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおいて、正の値を有するあらゆる変化である。「中程度に保存的な」置き換えは、ＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおいて負ではない値を有するあらゆる変化である。
ポリペプチドの配列類似性は、配列同一性とも称され、典型的には、配列分析ソフトウェアを使用して測定される。タンパク質分析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換を含む様々な置換、欠失および他の改変に割り当てられた類似性の測定を使用して類似の配列を一致させる。例えば、ＧＣＧソフトウェアは、ＧａｐおよびＢｅｓｔｆｉｔなどのプログラムを含有しており、これらをデフォルトパラメーターを用いて使用して、密接に関連したポリペプチド、例えば異なる生物種由来の相同なポリペプチド間の、または野生型タンパク質とその突然変異タンパク質との間の配列相同性または配列同一性を決定することができる。（例えば、ＧＣＧバージョン６．１を参照のこと）。ポリペプチド配列はまた、ＦＡＳＴＡを使用して、デフォルトまたは推奨されたパラメーター、ＧＣＧバージョン６．１におけるプログラムを使用して比較してもよい。ＦＡＳＴＡ（例えば、ＦＡＳＴＡ２およびＦＡＳＴＡ３）は、クエリー配列とサーチ配列との間における最良のオーバーラップの領域のアライメントおよびパーセント配列同一性を提供する（Ｐｅａｒｓｏｎ（２０００）上記）。本発明の配列を異なる生物からの多数の配列を含有するデータベースと比較する場合の別の模範的なアルゴリズムは、デフォルトパラメーターを使用する、コンピュータープログラムＢＬＡＳＴ、特にＢＬＡＳＴＰまたはＴＢＬＡＳＴＮである。（例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～４１０およびＡｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９～４０２を参照のこと、これらのそれぞれは、参照によって本発明に組み入れる）。
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当技術分野で公知である。任意のかかる公知の方法は、ヒトＩＬ－４Ｒを特異的に結合するヒト抗体を作製するために用いることができる。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照のこと）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有するＩＬ－４Ｒへの高親和性キメラ抗体は、最初に単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術には、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するような、内因性マウス定常領域遺伝子座に操作可能に連結されるヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を使用する。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離され、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに操作可能に連結される。次いで、ＤＮＡは、完全ヒト抗体を発現することが可能である細胞中で発現される。
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスは、目的の抗原で曝露され、リンパ性細胞（例えば、Ｂ細胞）は、抗体を発現するマウスから回収される。リンパ性細胞は、骨髄腫細胞株と融合して、不死のハイブリドーマ細胞株を製造することができ、かかるハイブリドーマ細胞株は、スクリーニングされ、選択されて、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株が同定される。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結することができる。かかる抗体タンパク質は、細胞、例えば、ＣＨＯ細胞中で産生することができる。あるいは、軽鎖および重鎖の抗原特異的キメラ抗体または可変ドメインをコードするＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体は、単離される。抗体は、当業者に公知の標準的な手順を用いて、親和性、選択性、エピトープなどを含めた、望ましい特徴について特徴付けられ、選択される。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本明細書に記載される完全ヒト抗体、例えば、野生型もしくは修飾されたＩｇＧ１またはＩｇＧ４が産生される。選択された定常領域が、特定の使用によって変わることがあり、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
一般に、本方法において用いることができる抗体は、固相においてまたは溶相中で固定化される抗原に結合することにより測定される場合、前述した通り、高親和性を有する。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本明細書に記載される完全ヒト抗体が産生される。選択された定常領域が、特定の使用によって変わることがあり、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
一実施形態では、本明細書に記載される方法の文脈において用いることができるＩＬ－４Ｒと特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む。抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むことができる。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内でＣＤＲを同定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書中で開示されるその指定されたＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内でＣＤＲを同定するために用いることができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いることできる模範的な慣例には、例えば、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、およびＡｂＭ定義が含まれる。一般用語において、Ｋａｂａｔの定義は、配列多様性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａのアプローチとの間の折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１年）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７～９４８（１９９７年）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６巻：９２６８～９２７２頁（１９８９年）を参照のこと。公共のデータベースはまた、抗体内のＣＤＲ配列を同定するために利用可能である。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１および２の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）から得られた６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３／４／５／６／７／８のアミノ酸配列を有する６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１および２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号１および２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含むデュピルマブである。
ある特定の実施形態では、抗体配列は、デュピルマブであり、配列番号９および１０の重鎖／軽鎖アミノ酸配列対を含む。
デュピルマブＨＣＶＲアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号１）。
デュピルマブＬＣＶＲアミノ酸配列：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２）。
デュピルマブＨＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号３）。
デュピルマブＨＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号４）。
デュピルマブＨＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬ（配列番号５）。
デュピルマブＬＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号６）。
デュピルマブＬＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＬＧＳ（配列番号７）。
デュピルマブＬＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号８）。
デュピルマブＨＣアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（配列番号９）（アミノ酸１～１２４＝ＨＣＶＲ；アミノ酸１２５～４５１＝ＨＣ定常）。
デュピルマブＬＣアミノ酸配列：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）（アミノ酸１～１１２＝ＬＣＶＲ；アミノ酸１１２～２１９＝ＬＣ定常）。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－ＶＬ－３９／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４０／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４１／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４２／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４３／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９３；ＳＣＢ－ＶＬ－４５／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４６／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４７／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４８／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４９／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５０／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５１／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５１／ＳＣＢ－ＶＨ－９３；ＳＣＢ－ＶＬ－５２／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５２／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５２／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５３／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５６／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－５９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６１；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６４；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６５；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６６；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６７；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７１；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７４；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７５；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７６；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７７；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７８；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８１；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８４；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８６；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８７；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８８；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５８／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５８／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；およびＳＣＢ－ＶＬ－５８／ＳＣＢ－ＶＨ－９３からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列対（ＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ）を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２のＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２のＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－９２のＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、およびＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、およびＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＳＣＢ－５４－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、およびＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＳＣＢ－５４－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＳＣＢ－４４－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
以下の表１に列挙された抗体は、ＵＳ１０，７７４，１４１により詳細に記載されており、あらゆる目的のために参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
Figure 2023544406000002
Figure 2023544406000003
Figure 2023544406000004
Figure 2023544406000005
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ－１－ＶＬ／ＭＥＤＩ－１－ＶＨ～ＭＥＤＩ－４２－ＶＬ／ＭＥＤＩ－４２－ＶＨからなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列対（ＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ）を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＬ／ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＨのＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
以下の表２に列挙された抗体は、あらゆる目的のために参照によってその全体を本明細書に組み入れるＵＳ８，８７７，１８９により詳細に記載されている。
Figure 2023544406000006
Figure 2023544406000007
Figure 2023544406000008
Figure 2023544406000009
Figure 2023544406000010
Figure 2023544406000011
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＡＪＯＵ－９０－ＶＬ／ＡＪＯＵ－８３－ＶＨのＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＡＪＯＵ－８４－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＡＪＯＵ－８５－ＨＣＤＲ２のＣＨＤＲ２配列、およびＡＪＯＵ－３２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＡＪＯＵ－９６－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＡＪＯＵ－６０－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＡＪＯＵ－６８－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
以下の表３に列挙された抗体は、あらゆる目的のために参照によって本明細書にそれらの全体を組み入れるＷＯ２０２０／０９６３８１およびＫｉｍら（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ． ９：７７７２．２０１９）により詳細に記載されている。
Figure 2023544406000012
Figure 2023544406000013
Figure 2023544406000014
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、１１／３、２７／１９、４３／３５、５９／５１、７５／６７、９１／８３、１０７／９９、１２３／１１５、１５５／１４７、および１７１／１６３からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列対（ＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ）を含む。
以下の表４に列挙された抗体は、あらゆる目的のために参照によって本明細書にそれらの全体を組み入れるＵＳ７，６０５，２３７およびＵＳ７，６０８，６９３により詳細に記載されている。
Figure 2023544406000015
Figure 2023544406000016
医薬組成物
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、医薬組成物内に含有される、方法が提供される。本明細書に記載される医薬組成物は、適当な移動、送達、耐性などを提供する適当な担体、添加剤、および他の薬剤と共に配合される。多数の適切な配合物は、すべての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見出すことができる。これらの配合物には、例えば、粉末、パスタ剤、軟膏剤、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収パスタ剤、水中油型および油中水型乳剤、乳剤ｃａｒｂｏｗａｘ（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル剤、ならびにｃａｒｂｏｗａｘを含有する半固形混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２巻：２３８～３１１頁も参照のこと。
患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与の経路などに応じて変わり得る。用量は、一般に、体重または体表面積に従って算出される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および持続時間は、調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投与量およびスケジュールは、経験に基づき決定することができ、例えば、患者の進行は、定期的評価、および適宜調整される用量によりモニターすることができる。さらに、投与量の種間のスケーリングは、当技術分野で周知の方法を用いて行うことができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８巻：１３５１頁）。
様々な送達系は、公知であり、本明細書に記載される医薬組成物を投与するために用いることができ、例えば、リポソームにおけるカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することが可能な組換え細胞、受容体によって媒介されるエンドサイトーシスである（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照のこと）。投与の方法には、それだけには限らないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、気管内、硬膜外、および経口経路が含まれる。本組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚の裏層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通した吸収により投与してもよく、他の生物活性薬剤と一緒に投与してもよい。
本明細書に記載される医薬組成物は、標準の針およびシリンジにより皮下にまたは静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイス（例えば、ペン型自己注射器）は、本明細書に記載される医薬組成物を送達することにおいて容易に適用される。そのようなペン型送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、医薬組成物を含有する取り替え可能なカートリッジを一般に利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジは、容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新たなカートリッジと取り替えることができる。次いで、ペン型送達デバイスは、再利用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスにおいて、取り替え可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持される医薬組成物が予め充填される。リザーバーは医薬組成物が空になったら、デバイス全体は廃棄される。
多数の再利用可能なペン型および自己注射器送達デバイスは、医薬組成物の皮下送達における用途がある。例には、それだけには限らないが、ほんのわずかな例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。本明細書に記載される医薬組成物の皮下送達における用途がある使い捨てのペン型送達デバイスの例には、それだけには限らないが、ほんのわずかな例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が含まれる。大量送達デバイス（例えば、大量注射器）の例には、それだけには限らないが、ボーラス注射器、例えば、ＢＤ Ｌｉｂｅｒｔａｓ Ｗｅｓｔ ＳｍａｒｔＤｏｓｅ、Ｅｎａｂｌｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ、ＳｔｅａｄｙＭｅｄ ＰａｔｃｈＰｕｍｐ、Ｓｅｎｓｉｌｅ ＳｅｎｓｅＴｒｉａｌ、ＹＰｓｏｍｅｄ ＹｐｓｏＤｏｓｅ、Ｂｅｓｐａｋ Ｌａｐａｓなどが含まれる。
洞への直接投与の場合、本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、内視鏡およびマイクロカテーテル）、エアロゾライザー、粉末ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器を用いて投与してもよい。本方法には、エアロゾル化した配合物の形態での、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与が含まれる。例えば、ＩＬ－４Ｒに対するエアロゾル化した抗体は、患者において喘息を治療するために投与してもよい。エアロゾル化した抗体は、例えば、参照によってその全体を本明細書に組み入れる米国特許第８，１７８０９８号に記載される通り、製造することができる。
ある特定の状況において、医薬組成物は、制御放出系で送達することができる。一実施形態では、ポンプは、用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ、上記を参照；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料は、用いることができ；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらなる他の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的の近くに置くことができ、したがって、全身投与量のほんの一部だけを要する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、２巻、１１５～１３８頁を参照のこと）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁の総説で論じられる。
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴静注などのための剤形を含み得る。これらの注射用製剤は、公知の方法により製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、抗体もしくは前述したその塩を、注射用に常法により用いられる無菌の水性媒体または油性媒体に溶解する、懸濁するまたは乳化することにより、製造することができる。注射用の水性媒体として、例えば、生理的食塩水、グルコースを含有する等張液および他の補助剤などがあり、これは、適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物））などと組み合わせて用いることができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが用いられ、これらは、可溶化剤、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと組み合わせて用いてもよい。したがって、製造される注射は、一般に、適切なアンプルに充てんされる。
有利には、前述した経口または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するのに適した単位投与量で剤形に製造される。単位投与量におけるかかる剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射（アンプル）、坐剤などが含まれる。
本明細書に記載される、用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む模範的な医薬組成物は、例えば、ＵＳ８，９４５，５５９に開示されている。
投与量
本明細書に記載される方法に従って対象に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」とは、（ａ）喘息の悪化の発生率の低下；（ｂ）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善（本明細書の他の部分で定義される通り）；および／または（ｃ）上気道炎症状態の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候の検出可能な改善のうちの１つもしくはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。「治療有効量」はまた、対象において喘息の進行を抑制する、予防する、低減する、または遅延するＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を含む。
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合では、治療有効量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体約０．０５ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、または約７００ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体３００ｍｇが、投与される。
個別の用量の範囲内で含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、対象の体重キログラム当たりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して表すことができる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、対象の体重ｋｇ当たり約０．０００１～約１０ｍｇの用量で患者に投与してもよい。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で投与される。特に模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの用量で投与される。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの用量で、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの初回量で、それに続いて、初回量の２週間後から開始して、約３００ｍｇの用量で４週毎（ｑ４ｗ）に投与される。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以上の体重、例えば、３０ｋｇから４０ｋｇ未満、５０ｋｇ未満、または６０ｋｇ未満の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの用量で、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの初回量で２週毎（ｑ２ｗ）に、それに続いて、初回量後の２週間から開始して、約２００ｍｇの用量で２週毎に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの初回量で２週毎（ｑ２ｗ）に、それに続いて、初回量後の２週間から開始して、約２００ｍｇの用量で２週毎に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以上の体重を有する、例えば、３０ｋｇから、４０ｋｇ未満、５０ｋｇ未満、または６０ｋｇ未満の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの初回量で、それに続いて、初回量後の１、２、３または４週間から開始して、約３００ｍｇの用量で４週毎（ｑ４ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの初回量で、それに続いて、初回量後の２または４週間から開始して約３００ｍｇの用量で４週毎（ｑ４ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、皮下注射として投与される。
ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの用量で、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの初回量で、それに続いて、初回量後の２週間から開始して、約２００ｍｇの用量で２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの初回量で（例えば、２回の２００ｍｇの注射）投与され、それに続いて、初回量後の２週間から開始して、約２００ｍｇが隔週で与えられるか、または６００ｍｇの初回量で（例えば、２回の３００ｍｇの注射）、それに続いて、初回量後の２週間から開始して、約３００ｍｇが２週毎（ｑ２ｗ）で与えられる。ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇの初回量で、それに続いて、初回量後の１、２、３、または４週間から開始して、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で４週毎（ｑ４ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの初回量で、それに続いて、初回量後の２週間から開始して、約２００ｍｇの用量で２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有し、重症喘息を有し、経口コルチコステロイドを受けている、もしくは重症喘息、および併存する中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有する小児対象であるか、または鼻ポリープ症を含む併存する重症の慢性鼻副鼻腔炎を有する成人であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初回量で、それに続いて、３００ｍｇを隔週（ｑ２ｗ）で投与される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、皮下注射として投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で投与される。特に模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１００ｍｇの用量で投与される。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１００ｍｇの用量で、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの用量で、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの初回量で、それに続いて、初回量後の２週間から開始して、約３００ｍｇの用量で、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１００ｍｇの用量で、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの用量で、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満であるが少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１００ｍｇの初回量で、それに続いて、初回量後の２週間から開始して、約１００ｍｇの用量で２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満であるが少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの初回量で、それに続いて、初回量後の２または４週間から開始して、約３００ｍｇの用量で４週毎（ｑ４ｗ）に投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、プレフィルドデバイスを使用して、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、プレフィルドデバイスを使用して、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、単回用量プレフィルドペン中に、３００ｍｇ／２ｍＬ溶液の濃度で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、単回用量プレフィルドペン中に、２００ｍｇ／１．１４ｍＬ溶液の濃度で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、針シールドを有する単回用量プレフィルドシリンジ中に、３００ｍｇ／２ｍＬ溶液の濃度で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、針シールドを有する単回用量プレフィルドシリンジ中に、２００ｍｇ／１．１４ｍＬ溶液の濃度で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、針シールドを有する単回用量プレフィルドシリンジ中に、１００ｍｇ／０．６７ｍＬ溶液の濃度で投与される。
ある特定の実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量または負荷用量を含む。ある特定の実施形態では、本方法は、約１００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量または負荷用量を含む。ある特定の実施形態では、本方法は、約１００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の第２の用量または維持量を含む。
ある特定の実施形態では、本方法は、約２００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量または負荷用量を含む。ある特定の実施形態では、本方法は、約２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量または負荷用量を含む。ある特定の実施形態では、本方法は、約２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の第２の用量または維持量を含む。
ある特定の実施形態では、初回量は、負荷用量とほぼ同じである。ある特定の実施形態では、初回量は、負荷用量の、約１．１×、約１．２×、約１．３×、約１．４×、約１．５×、約１．６×、約１．７×、約１．８×、約１．９×、約２．０×、約２．５×、約３．０×、またはそれより多くである。
ある特定の実施形態では、ＩＣＳおよび／またはコントローラー薬剤は、ＬＡＢＡ、ＬＴＲＡ、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択され、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の持続時間にわたり投与される。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、初回量は、１００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、初回量は、２００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、初回量は、３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、初回量は、２００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、初回量は、３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、初回量は、１００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する小児対象であり、初回量は、３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以上の体重、例えば３０ｋｇから６０ｋｇ未満の体重を有する小児対象であり、初回量は、２００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、所定の体重またはそれより多く、例えば３０ｋｇから６０ｋｇ未満の体重を有する小児対象であり、初回量は、３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、初回量は、２００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、初回量は、４００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、初回量は、５００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、初回量は、６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、初回量は、４００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、初回量は、５００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇより大きい体重を有する小児対象であり、初回量は、６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、初回量は、２００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、初回量は、３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満の体重を有する小児対象であり、初回量は、４００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満の体重を有する小児対象であり、初回量は、５００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満の体重を有する小児対象であり、初回量は、６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、初回量は、２００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、初回量は、３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、初回量は、４００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、初回量は、５００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有する小児対象であり、初回量は、６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）または４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
併用療法
本明細書に記載される方法のある特定の実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて、１つまたはそれ以上の追加の治療剤（本明細書では「１つまたはそれ以上の追加の医薬品」とも称される）を対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、追加の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、その後にまたはそれと同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、用語「と組み合わせて」には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、および第２の治療薬の逐次または同時投与が含まれる。喘息もしくは関連する状態もしくは合併症を治療するための、または少なくとも１回の悪化を低減するための方法であって、相加または相乗活性のための第２の治療薬と組み合わせて、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む、方法が提供される。
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与する場合、追加の治療薬は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与する場合、追加の治療薬は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時の」投与は、追加の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満の範囲以内で（その前に、その後に、もしくはそれと同時に）別々の剤形で対象に投与される、または追加の治療薬およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む、合わせた単回投与量の配合物として、対象に投与されることを意味する。
模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて投与される追加の治療剤は、１つまたはそれ以上の喘息コントローラー薬剤を含む基礎療法剤である。模範的な実施形態では、基礎療法は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と第２のコントローラー薬剤の一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、本方法は、基礎療法の必要性を低減させる。例えば、ある特定の実施形態では、本方法は、用量を低減させるか、および／または基礎療法の頻度を低減させる。
ある特定の実施形態では、コントローラー薬剤は、低用量、中用量または高用量で毎日投与されるＩＣＳである。好適なＩＣＳとしては、これらに限定されないが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（クロロフルオロカーボン噴射剤）（１００～２００ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞２００～４００ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞４００ｍｃｇ、毎日（高用量））；ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＨＦＡ）（５０～１００ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞１００～２００ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞２００ｍｃｇ、毎日（高用量））；ブデソニド（ＤＰＩ）（１００～２００ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞２００～４００ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞４００ｍｃｇ、毎日（高用量））；ブデソニド（ＨＦＡ）（１００～２００ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞２００～４００ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞４００ｍｃｇ、毎日（高用量））；ブデソニド（霧状にされる溶液）（２５０～５００ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞５００～１０００ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞１０００ｍｃｇ、毎日（高用量））；シクレソニド（ＨＦＡ）（８０ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞８０～１６０ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞１６０ｍｃｇ、毎日（高用量））；フルニソリド（ＨＦＡ）（１６０ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞１６０～＜３２０ｍｃｇ、毎日（中用量）または３２０ｍｃｇ、毎日（高用量））；プロピオン酸フルチカゾン（ＤＰＩ）（１００～２００ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞２００～４００ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞４００ｍｃｇ、毎日（高用量））；プロピオン酸フルチカゾン（ＨＦＡ）（１００～２００ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞２００～５００ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞５００ｍｃｇ、毎日（高用量））；フロン酸フルチカゾン（１００～２００ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞２００～４００ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞４００ｍｃｇ、毎日（高用量））；フランカルボン酸モメタゾン（１１０ｍｃｇ、毎日（低用量）、≧２２０～＜４４０ｍｃｇ、毎日（中用量）または≧４４０ｍｃｇ、毎日（高用量））；トリアムシノロンアセトニド（４００～８００ｍｃｇ、毎日（低用量）、＞８００～１２００ｍｃｇ、毎日（中用量）または＞１２００ｍｃｇ、毎日（高用量））などが挙げられる。
ある特定の実施形態では、コントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）である。好適なＬＡＢＡとしては、これらに限定されないが、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロール、オロダテロール、インダカテロールなどが挙げられる。
ある特定の実施形態では、コントローラー薬剤は、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）または抗ロイコトリエン薬である。好適なＬＴＲＡまたは抗ロイコトリエン薬としては、これらに限定されないが、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンなどが挙げられる。
ある特定の実施形態では、コントローラー薬剤は、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）である。好適なＬＡＭＡとしては、これらに限定されないが、チオトロピウム、グリコピロニウム（ｇｌｕｃｏｐｙｒｒｏｎｉｕｍ）臭化物、アクリジニウム臭化物、ウメクリジニウムなどが挙げられる。
ある特定の実施形態では、コントローラー薬剤は、メチルキサンチンである。好適なメチルキサンチンとしては、これらに限定されないが、アミノフィリン、テオフィリン、ダイフィリン、オクストリフィリン（ｏｘｔｒｙｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ジプロフィリン、アセブロフィリン、バミフィリン、ドキソフィリンなどが挙げられる。
ある特定の実施形態では、２種またはそれより多くのコントローラー薬剤は、一緒に投与され、例えば定量吸入器（ＭＤＩ）として投与される。ＭＤＩによって投与される模範的な組合せとしては、これらに限定されないが、プロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン／ホルモテロール、フロン酸フルチカゾン／ビランテロール、ブデソニド／ホルモテロール、フランカルボン酸モメタゾン／ホルモテロール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン／ホルモテロールなどが挙げられる。
追加の治療薬は、例えば、別のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－１アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載されているＩＬ－１アンタゴニストを含む）、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号に記載されている抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む）、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、ＩＬ－９アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＣＤ４８アンタゴニスト、ロイコトリエン阻害薬、抗真菌薬、ＮＳＡＩＤ、長時間作用性β２アゴニスト（例えば、サルメテロールまたはホルモテロール）、吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンまたはブデソニド）、全身性コルチコステロイド（例えば、経口または静脈内）、メチルキサンチン、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、またはそれらの組合せでもよい。例えば、ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、長時間作用性β２アゴニストおよび吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン＋サルメテロール（例えば、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））；またはブデソニド＋ホルモテロール（例えば、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）））を含む組合せと組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて投与される追加の治療薬は、ワクチンである。ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、ウイルス性ワクチンまたは細菌性ワクチンである。ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、生きた（例えば、生きた弱毒化した）ウイルス性ワクチンまたは生きた（例えば、生きた弱毒化した）細菌性ワクチンである。
適当なワクチンには、それだけに限らないが、アデノウイルス、炭疽（例えば、ＡＶＡワクチン（ＢｉｏＴｈｒａｘ））、コレラ（例えば、Ｖａｘｃｈｏｒａ）、ジフテリア（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、Ａ型肝炎（例えば、ＨｅｐＡ（Ｈａｖｒｉｘ、Ｖａｑｔａ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、Ｂ型肝炎（例えば、ＨｅｐＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ－Ｂ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）（例えば、Ｈｉｂ（ＡｃｔＨＩＢ、ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｈｉｂｅｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）（例えば、ＨＰＶ９（Ｇａｒｄａｓｉｌ ９））、インフルエンザ（ｆｌｕ）（例えば、ＩＩＶ（またＩＩＶ３、ＩＩＶ４、ＲＩＶ３、ＲＩＶ４およびｃｃＩＩＶ４とも称される）（Ａｆｌｕｒｉａ、Ｆｌｕａｄ、Ｆｌｕｂｌｏｋ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ、ＦｌｕＬａｖａｌ、Ｆｌｕａｒｉｘ、Ｆｌｕｖｉｒｉｎ、Ｆｌｕｚｏｎｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、ＬＡＩＶ（ＦｌｕＭｉｓｔ））、日本脳炎（例えば、ＪＥ（Ｉｘｉａｒｏ））、麻疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、髄膜炎菌（例えば、ＭｅｎＡＣＷＹ（Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｍｅｎｖｅｏ）、ＭｅｎＢ（Ｂｅｘｓｅｒｏ、Ｔｒｕｍｅｎｂａ））、流行性耳下腺炎（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、百日咳（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、肺炎球菌（例えば、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ１３）、ＰＰＳＶ２３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ２３））、ポリオ（例えば、Ｐｏｌｉｏ（Ｉｐｏｌ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、狂犬病（例えば、Ｒａｂｉｅｓ（Ｉｍｏｖａｘ Ｒａｂｉｅｓ、ＲａｂＡｖｅｒｔ））、ロタウイルス（例えば、ＲＶ１（Ｒｏｔａｒｉｘ）、ＲＶ５（ＲｏｔａＴｅｑ））、風疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、帯状ヘルペス（例えば、ＺＶＬ（Ｚｏｓｔａｖａｘ）、ＲＺＶ（Ｓｈｉｎｇｒｉｘ））、天然痘（例えば、Ｖａｃｃｉｎｉａ（ＡＣＡＭ２０００））、破傷風（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、結核、腸チフス（例えば、Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｏｒａｌ（Ｖｉｖｏｔｉｆ）、腸チフス菌多糖類（Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ））、水痘（例えば、ＶＡＲ（Ｖａｒｉｖａｘ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、黄熱病（例えば、ＹＦ（ＹＦ－Ｖａｘ））などが含まれる。適当なワクチンはまた、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み入れる米国疾病対策予防センター（ＵＳ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）のワクチンリスト（ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｖａｃｃｉｎｅｓ／ｖｐｄ／ｖａｃｃｉｎｅｓ－ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ）でも列挙されている。一部の実施形態では、ワクチンは、破傷風、ジフテリア、百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザワクチンのためのものである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、不活化ワクチン、組換えワクチン、結合ワクチン、サブユニットワクチン、多糖類ワクチン、またはトキソイドワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、黄熱病ワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンにより治療された対象は、喘息のために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に治療される。
ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンによる治療の前に中止または終結される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の前に、約１～約９（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９またはそれ以上）週間中止される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の前に、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、または約６０日間中止される。
ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンによる治療の後、再開される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の後、約１～約１４（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９、約９と１／２、約１０、約１０と１／２、約１１、約１１と１／２、約１２、約１２と１／２、約１３、約１３と１／２、約１４、約１４と１／２、またはそれ以上）週間で再開される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の後、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０日で再開される。
ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの有効性は、ワクチンと組み合わせた投与によって、またはそれに続くワクチンの投与によって減少されない。いくつかの実施形態では、対象の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）は、ワクチンの投与の前と後で安定している。
いくつかの実施形態では、ワクチンの有効性は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせた投与によって、またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前のおよび／もしくはそれに続く投与によって減少されない。いくつかの実施形態では、ワクチンがＩＬ－４Ｒアンタゴニストと共投与される場合、対象は、ワクチンに対する血清防御的な中和力価を発生させる。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は本明細書に記載されるワクチンが投与され、その場合、ワクチンの投与の前、その間、またはその後に、対象は少なくとも１つの用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。
投与レジメン
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量は、定義された時間的経過にわたって対象に投与してもよい。かかる方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量を対象に逐次に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量は、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば，時間、日数、週間、または月）により分けられた異なる日に対象に投与されるという意味である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一の初回量、その後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第２の用量、場合により、その後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第３の用量を、患者に逐次的に投与する工程を含む方法が提供される。
治療応答が達成される限りは、週約４回、週２回、週１回（ｑ１ｗ）、２週毎に１回（２週毎は、隔週、２週に一度またはｑ２ｗと同義的に使用される）、３週毎に１回（３週に一度またはｑ３ｗ）、４週毎に１回（毎月またはｑ４ｗ）、５週毎に１回（ｑ５ｗ）、６週毎に１回（ｑ６ｗ）、７週毎に１回（ｑ７ｗ）、８週毎に１回（ｑ８ｗ）、９週毎に１回（ｑ９ｗ）、１０週毎に１回（ｑ１０ｗ）、１１週毎に１回（ｑ１１ｗ）、１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）、またはそれより低い頻度での投与頻度で、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の週１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の２週毎に１回の投与（２週毎は、隔週、２週に１度またはｑ２ｗと同義的に使用される）が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の３週毎に１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の４週毎に１回の投与（毎月の投与）が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の５週毎に１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の６週毎に１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の８週毎に１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の１２週毎に１回の投与が採用できる。ある特定の模範的な実施形態では、投与経路は、皮下である。
用語「週」とは、（ｎ×７日）±３日、例えば（ｎ×７日）±２日、（ｎ×７日）±１日、または（ｎ×７日）の期間を意味し、「ｎ」は、週の数、例えば、１、２、３、４、５、６、８、１２週間またはそれ以上を示す。
用語「初回量」、「第２の用量」、および「第３の用量」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時系列を意味する。したがって、「初回量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」または「負荷投与量」とも称する）であり；「第２の用量」は、初回量の後に投与される用量であり；「第３の用量」は、第２の用量の後に投与される用量である。初回量、第２の用量、および第３の用量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの同じ量をすべて含むことができ、投与の回数に関して互いに異なり得る。しかしながら、ある特定の実施形態では、初回量、第２の用量および／または第３の用量において含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、治療中に互いに変わる（例えば、必要に応じて上げたり下げたりして調整される）。ある特定の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、または５回）の用量は、「負荷投与量」として治療レジメンの開始時に投与され、続いて、より少ない回数で投与されるその後の用量（例えば、「維持量」）で投与される。一実施形態では、維持量は、負荷投与量より少なくてもよい。例えば、１００ｍｇまたは２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の初回量または負荷用量を投与し、それに続いて約７５ｍｇ～約４００ｍｇの第２の用量または維持量を投与してもよい。一実施形態では、第２の用量／維持量は、初回量／負荷用量と等しくてもよい。例えば、１００ｍｇまたは２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の初回量／負荷用量を投与し、それに続いてそれぞれ約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの第２の用量／維持量を投与してもよい。
ある特定の実施形態では、初回量は、約５０ｍｇ～約４００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一実施形態では、初回量は、１００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。別の実施形態では、初回量は、２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。
ある特定の実施形態では、第２の用量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一実施形態では、維持量は、１００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一実施形態では、維持量は、２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。
ある特定の実施形態では、初回量は、維持量の３倍である。ある特定の実施形態では、初回量は、維持量の２倍である。ある特定の実施形態では、初回量は、維持量に等しい。
一部の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重、例えば１５ｋｇから３０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（２週毎は、隔週、２週に１度またはｑ２ｗと同義的に使用される）に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、１５ｋｇから３０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（２週毎は、隔週、２週に１度またはｑ２ｗと同義的に使用される）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（２週毎は、隔週、２週に１度またはｑ２ｗと同義的に使用される）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有し、初回量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、２週毎（２週毎は、隔週、２週に１度またはｑ２ｗと同義的に使用される）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、６０ｋｇ以上の体重を有し、初回量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、負荷用量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、４週毎投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、好酸球性表現型および／またはＦｅＮＯの上昇を特徴とする２型炎症を有する中等症から重症の喘息を有し、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、好酸球性表現型および／またはＦｅＮＯの上昇を特徴とする２型炎症を有する中等症から重症の喘息を有し、負荷用量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、好酸球性表現型および／またはＦｅＮＯの上昇を特徴とする２型炎症を有する中等症から重症の喘息を有し、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、４週毎に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、経口コルチコステロイド依存性喘息を有し、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、経口コルチコステロイド依存性喘息を有し、負荷用量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、経口コルチコステロイド依存性喘息を有し、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、４週毎に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、好酸球性表現型を有する喘息を有し、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、好酸球性表現型を有する喘息を有し、負荷用量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、好酸球性表現型を有する喘息を有し、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、４週毎に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、２型炎症性表現型を有する喘息を有し、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、２型炎症性表現型を有する喘息を有し、負荷用量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、２型炎症性表現型を有する喘息を有し、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、４週毎に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有し、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。一部の実施形態では、対象は、併存する中等症から重症のアトピー性皮膚炎または重症のアトピー性皮膚炎を有する。
一部の実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有し、負荷用量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。一部の実施形態では、対象は、併存する中等症から重症のアトピー性皮膚炎または重症のアトピー性皮膚炎を有する。
一部の実施形態では、対象は、併存する２型炎症状態を有し、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、４週毎に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。一部の実施形態では、対象は、併存する中等症から重症のアトピー性皮膚炎または重症のアトピー性皮膚炎を有する。
一部の実施形態では、対象は、血中好酸球の上昇および／またはＦｅＮＯの上昇を特徴とする２型炎症を有する重症喘息を有し、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、血中好酸球の上昇および／またはＦｅＮＯの上昇を特徴とする２型炎症を有する重症喘息を有し、負荷用量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、血中好酸球の上昇および／またはＦｅＮＯの上昇を特徴とする２型炎症を有する重症喘息を有し、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、４、 ３週間毎投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、中～高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて、維持処置のための別の医薬品でのコントロールが不十分な重症喘息を有し、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、中～高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて、維持処置のための別の医薬品でのコントロールが不十分な重症喘息を有し、負荷用量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、２週毎に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
一部の実施形態では、対象は、中～高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて、維持処置のための別の医薬品でのコントロールが不十分な重症喘息を有し、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の維持量は、４週毎に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
模範的な一実施形態では、各第２および／または第３の用量は、直前の用量の１～１４（例えば、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２またはそれ以上）週間後に投与される。語句「直前の用量」とは、一連の多回投与で、その用量を妨げない順序でその次の用量の投与前に患者に投与される、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのかなり多数の第２および／または第３の用量を患者に投与する工程を含むことができる。例えば、ある特定の実施形態では、単一の第２の用量のみ、患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第２の用量は、患者に投与される。例えば、ある特定の実施形態では、単一の第３の用量のみ、患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第３の用量が、患者に投与される。
複数の第２の用量を含む実施形態では、各第２の用量は、他の第２の用量と同じ回数で投与してもよい。例えば、各第２の用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。類似的に、複数の第３の用量を含む実施形態では、各第３の用量は、他の第３の用量と同様の回数で投与してもよい。例えば、各第３の用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与してもよい。あるいは、第２および／または第３の用量が患者に投与される回数は、治療レジメンの間に変わり得る。投与の回数は、臨床検査後に個別の患者の必要性に応じて医師により、治療中に調整することもできる。
喘息または関連する状態を治療するための、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび第２の治療薬の患者への逐次投与を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量、その後、第２の治療薬の１回もしくはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回もしくはそれ以上）の用量を投与する工程を含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量約７５ｍｇ～約３００ｍｇは、投与することができ、その後、第２の治療薬（例えば、本明細書の他の部分に記載される通り、吸入コルチコステロイドまたはβ２－アゴニストまたは任意の他の治療薬）の１回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量は、喘息の１種またはそれ以上の症状を治療する、緩和する、軽減するまたは寛解させるために、投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善をもたらす１回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量で投与され、その後、喘息の少なくとも１種の症状の再発を予防するために第２の治療薬が投与される。代替的な実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ならびに第２の治療薬の同時投与に関係する。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量が投与され、第２の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに対して類似のまたは異なる回数で別々の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前、その後またはそれと同時に投与される。
ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、隔週で、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間またはそれ以上投与される。他の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４週間に１回、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間またはそれ以上投与される。詳細な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、少なくとも２４週間投与される。
中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する対象を治療するための方法であって、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量を対象に投与する工程を含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法には、１種もしくは複数の抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量を、対象に投与する工程を含み、その複数の維持量は、治療期中に投与される。治療期は、誘導期、ＯＣＳ減少期、およびＯＣＳ維持期を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、誘導期は、対象が、それらのＯＣＳ用量を連続的に投与される間の期間を含む。ある特定の模範的な実施形態では、減少期は、対象が、誘導期中に投与される用量に対してより低いＯＣＳ用量が投与される期間を含む。ある特定の模範的な実施形態では、維持期は、対象が、ＯＣＳのある特定の適当な量または用量が投与される期間を含む。あるいは、維持期は、ＯＣＳ療法／投与が、減らされるまたは取り除かれる期間を含む。ある特定の実施形態では、患者によるＯＣＳの使用は、完全に除去され、患者は、ＩＬ４Ｒ抗体またはそのフラグメントによる治療の１年未満の範囲内に（例えば、初回治療１年、６カ月、３カ月または１カ月以内に）ステロイドを用いない。
治療集団
本明細書で提供される方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む。表現「それを必要とする対象」は、喘息の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示す、または喘息と診断されているヒトまたは非ヒト動物を意味する。例えば、「それを必要とする対象」は、例えば、治療前に、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーター、例えば、損なわれたＦＥＶ１（例えば、２．０Ｌ未満）、損なわれたＦＥＦ２５～７５％；損なわれたＡＭ ＰＥＦ（例えば、４００Ｌ／分未満）、損なわれたＰＭ ＰＥＦ（例えば、４００Ｌ／分未満）、少なくとも２．５のＡＣＱ５スコア、一晩で少なくとも１回の夜間の覚醒状態、および／またはＳＮＯＴ－２２スコアが少なくとも２０などを示す（または示したことがある）対象を含み得る。様々な実施形態では、本方法は、それを必要とする患者における軽症喘息、中等症から重症（例えば、コントロール不良な中等症から重症）の喘息、および重症喘息を治療するのに使用することができる。ある特定の実施形態では、本方法は、軽症喘息、中等症から重症の喘息、および重症喘息を治療するのに使用でき、この場合、患者はさらに、１つまたはそれ以上の併存する２型炎症状態を示す。一部の実施形態では、患者は、喘息および併存するアトピー性皮膚炎（例えば、中等症から重症のアトピー性皮膚炎または重症のアトピー性皮膚炎）を有する。
関連する実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを受ける前に、ＩＣＳと、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される第２のコントローラー薬剤との組合せを処方されたか、または現在それを受けている対象であってもよい。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の直前に、２週間以上のＩＣＳ／第２のコントローラー薬剤の定期的なコース（このような治療歴は、本明細書では「基礎治療」または「別の医薬品」と称される）を受けてきた患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。基礎治療がＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与と組み合わせて続けられる治療方法が提供される。さらに他の実施形態では、ＩＣＳ成分、第２のコントローラー薬剤成分、またはその両方の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与の開始前またはその後に、漸減される。一部の実施形態では、少なくとも≧１２カ月にわたりコントロール不良な喘息を有する患者を治療するための方法が提供される。一実施形態では、コントロール不良な喘息を有する患者は、コルチコステロイドなどの治療剤による治療に対して抵抗性であってもよく、本発明の方法によれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することができる。
いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、対象の年齢１８歳以上、対象１２歳以上、対象の年齢１２～１７歳（１２～＜１８歳）、対象の年齢６～１１歳（６～＜１２歳）、および対象の年齢２～５歳（２～＜６歳）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、成人、青少年、および小児からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、成人年齢１８歳以上、青少年年齢１２～１７歳（１２～＜１８歳）、小児年齢６～１１歳（６～＜１２歳）、および小児年齢２～５歳（２～＜６歳）からなる群から選択される。対象は、２歳未満、例えば、１２～２３カ月、または６～１１カ月であり得る。特に模範的な実施形態では、対象は、６歳から＜１２歳の小児（本明細書では「小児」対象とも称される）である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、３０ｋｇを超える体重を有する６歳から＜１２歳の小児である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、３０ｋｇ以下の体重（場合により少なくとも１５ｋｇの体重）を有する６歳から＜１２歳の小児である。
いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、習慣的な喫煙者である対象である。いくつかの実施形態では、対象は、喫煙する、例えば、紙巻きタバコ、葉巻、煙管、水煙管、および／または気化器（すなわち、「ベープス（ｖａｐｅｓ）」）を吸う習慣的な喫煙者である。いくつかの実施形態では、対象は、紙巻きタバコを年間１０箱以上吸う喫煙歴がある習慣的な喫煙者である。いくつかの実施形態では、対象は、習慣的な喫煙者であり、年間１０箱より少ない紙巻きタバコを吸う喫煙歴がある。いくつかの実施形態では、対象は、習慣的な喫煙者であり、年間１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０箱またはそれ以上を超えて紙巻きタバコを吸う喫煙歴がある。いくつかの実施形態では、対象は、６カ月、１年、２年、３年間またはそれ以上吸う喫煙歴がある、習慣的な喫煙者である。
いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、喫煙経験者である対象である。いくつかの実施形態では、対象は、紙巻きタバコ、葉巻、煙管、水煙管および／またはベープスを吸う履歴がある喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、紙巻きタバコを年間１０箱以上吸う喫煙歴がある喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、年間１０箱より少ない数を吸う喫煙歴がある、喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、年間１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０箱またはそれ以上を超えて紙巻きタバコを吸う喫煙歴がある、喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、６カ月、１年、２年、３年間またはそれ以上吸う喫煙歴がある、喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間喫煙を止めている喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６カ月間喫煙を止めている喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、恒久的に喫煙を止めることを意図している喫煙経験者である。
いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、非－喫煙者である対象である。いくつかの実施形態では、対象は、紙巻きタバコ、葉巻、煙管、水煙管および／またはベープスを吸う履歴がない非－喫煙者である。いくつかの実施形態では、対象は、タバコを吸う履歴がない非－喫煙者である。
いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、ワクチン、例えばウイルス性ワクチンまたは細菌性ワクチンにより治療される対象である。いくつかの実施形態では、ワクチンは、生ワクチン、例えば、生きた（例えば、生きた弱毒化した）ウイルス性ワクチンまたは生きた（例えば、生きた弱毒化した）細菌性ワクチンである。
適当なワクチンには、それだけに限らないが、アデノウイルス、炭疽（例えば、ＡＶＡワクチン（ＢｉｏＴｈｒａｘ））、コレラ（例えば、Ｖａｘｃｈｏｒａ）、ジフテリア（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、Ａ型肝炎（例えば、ＨｅｐＡ（Ｈａｖｒｉｘ、Ｖａｑｔａ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、Ｂ型肝炎（例えば、ＨｅｐＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ－Ｂ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、インフルエンザ菌ｂ型（Ｈｉｂ）（例えば、Ｈｉｂ（ＡｃｔＨＩＢ、ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｈｉｂｅｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）（例えば、ＨＰＶ９（Ｇａｒｄａｓｉｌ ９））、インフルエンザ（ｆｌｕ）（例えば、ＩＩＶ（またＩＩＶ３、ＩＩＶ４、ＲＩＶ３、ＲＩＶ４およびｃｃＩＩＶ４とも称される）（Ａｆｌｕｒｉａ、Ｆｌｕａｄ、Ｆｌｕｂｌｏｋ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ、ＦｌｕＬａｖａｌ、Ｆｌｕａｒｉｘ、Ｆｌｕｖｉｒｉｎ、Ｆｌｕｚｏｎｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、ＬＡＩＶ（ＦｌｕＭｉｓｔ））、日本脳炎（例えば、ＪＥ（Ｉｘｉａｒｏ））、麻疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、髄膜炎菌（例えば、ＭｅｎＡＣＷＹ（Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｍｅｎｖｅｏ）、ＭｅｎＢ（Ｂｅｘｓｅｒｏ、Ｔｒｕｍｅｎｂａ））、流行性耳下腺炎（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、百日咳（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、肺炎球菌（例えば、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ１３）、ＰＰＳＶ２３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ２３））、ポリオ（例えば、Ｐｏｌｉｏ（Ｉｐｏｌ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、狂犬病（例えば、Ｒａｂｉｅｓ（Ｉｍｏｖａｘ Ｒａｂｉｅｓ、ＲａｂＡｖｅｒｔ））、ロタウイルス（例えば、ＲＶ１（Ｒｏｔａｒｉｘ）、ＲＶ５（ＲｏｔａＴｅｑ））、風疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、帯状ヘルペス（例えば、ＺＶＬ（Ｚｏｓｔａｖａｘ）、ＲＺＶ（Ｓｈｉｎｇｒｉｘ））、天然痘（例えば、Ｖａｃｃｉｎｉａ（ＡＣＡＭ２０００））、破傷風（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、結核、腸チフス（例えば、Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｏｒａｌ（Ｖｉｖｏｔｉｆ）、腸チフス菌多糖類（Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ））、水痘（例えば、ＶＡＲ（Ｖａｒｉｖａｘ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、黄熱病（例えば、ＹＦ（ＹＦ－Ｖａｘ））などが含まれる。適当なワクチンはまた、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み入れる米国疾病対策予防センター（ＵＳ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）のワクチンリスト（ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｖａｃｃｉｎｅｓ／ｖｐｄ／ｖａｃｃｉｎｅｓ－ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ）でも列挙されている。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、不活化ワクチン、組換えワクチン、結合ワクチン、サブユニットワクチン、多糖類ワクチン、またはトキソイドワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、黄熱病ワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンにより治療された対象は、２型炎症性疾患のために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に治療される。いくつかの実施形態では、ワクチンにより治療された対象は、喘息のために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に治療される。いくつかの実施形態では、対象は、ワクチンの投与の前に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を中止する。
ある特定の実施形態において、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を、ワクチンの投与の前に、約１～約９（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９、またはそれ以上）週間中止する。ある特定の実施形態では、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を、ワクチンの投与の前に、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、または約６０日間中止する。
ある特定の実施形態では、対象は、ワクチンによる治療の後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を再開する。ある特定の実施形態では、対象は、ワクチンの投与の後、１～１４（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９、約９と１／２、約１０、約１０と１／２、約１１、約１１と１／２、約１２、約１２と１／２、約１３、約１３と１／２、約１４、約１４と１／２、またはそれ以上）週間でＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を再開する。ある特定の実施形態では、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を、ワクチンの投与の後、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０日で再開する。
健康な対象における正常なＩｇＥレベルは、典型的には約１００ＩＵ／ｍＬ未満である（例えば、ＩＭＭＵＮＯＣＡＰ（登録商標）アッセイ（Ｐｈａｄｉａ，Ｉｎｃ．Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を使用して測定した場合）。したがって、約１００ＩＵ／ｍＬより高い、約１５０ＩＵ／ｍＬより高い、約５００ＩＵ／ｍＬより高い、約７００ＩＵ／ｍＬより高い、約１０００ＩＵ／ｍＬより高い、約１５００ＩＵ／ｍＬより高い、約２０００ＩＵ／ｍＬより高い、約２５００ＩＵ／ｍＬより高い、約３０００ＩＵ／ｍＬより高い、約３５００ＩＵ／ｍＬより高い、約４０００ＩＵ／ｍＬより高い、約４５００ＩＵ／ｍＬより高い、または約５０００ＩＵ／ｍＬより高い血清ＩｇＥレベルである、上昇した血清ＩｇＥレベルを示す対象を選択する工程、およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
健康な対象における正常なアスペルギルス・フミガーツス（Ａｆ）特異的ＩｇＥレベルは、典型的には約０．１０ｋＵ／Ｌ未満である（例えば、ＩＭＭＵＮＯＣＡＰ（登録商標）アッセイ（Ｐｈａｄｉａ，Ｉｎｃ．Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を使用して測定した場合）。したがって、約０．１ｋＵ／Ｌ以上、約０．３５ｋＵ／Ｌより高い、約０．７０ｋＵ／Ｌより高い、約３．５０ｋＵ／Ｌより高い、約１７．５０ｋＵ／Ｌより高い、約５０．００ｋＵ／Ｌより高い、または約１００．００ｋＵ／Ｌより高い血清ＩｇＥレベルである、上昇した血清ＩｇＥレベルを示す対象を選択する工程、およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、ＩｇＥレベル（例えば、総ＩｇＥレベルおよび／またはＡ．フミガーツス特異的ＩｇＥレベル）は、ベースラインと比べて改善され、例えば、ベースラインから、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％またはそれ以上改善される。
ある特定の実施形態では、アレルゲン特異的ＩｇＧ４レベルは、ベースラインと比べて改善され、例えば、ベースラインからの、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％またはそれより多くの改善である。
健常な対象におけるＴＡＲＣレベルは、１０６ｎｇ／Ｌ～４３１ｎｇ／Ｌの範囲内であり、平均が約２３９ｎｇ／Ｌである。（ＴＡＲＣレベルを測定するための模範的なアッセイ系は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮによりカタログ番号ＤＤＮ００として提供されたＴＡＲＣ定量的ＥＬＩＳＡキットである。）したがって、約４３１ｎｇ／Ｌより高い、約５００ｎｇ／Ｌより高い、約１０００ｎｇ／Ｌより高い、約１５００ｎｇ／Ｌより高い、約２０００ｎｇ／Ｌより高い、約２５００ｎｇ／Ｌより高い、約３０００ｎｇ／Ｌより高い、約３５００ｎｇ／Ｌより高い、約４０００ｎｇ／Ｌより高い、約４５００ｎｇ／Ｌより高い、または約５０００ｎｇ／Ｌより高い血清ＴＡＲＣレベルである、上昇したＴＡＲＣレベルを示す対象を選択する工程、およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＴＡＲＣレベルは、ベースラインと比べて改善され、例えば、ベースラインから、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％またはそれ以上改善される。
エオタキシン－３は、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４およびＩＬ－１３によりアップレギュレートされる、気道上皮細胞により放出されるケモカインのグループに属する（Ｌｉｌｌｙら、１９９９年、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０４巻：７８６～７９０頁）。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与して、例えば、約１００ｐｇ／ｍｌを超える、約１５０ｐｇ／ｍｌを超える、約２００ｐｇ／ｍｌを超える、約３００ｐｇ／ｍｌを超える、または約３５０ｐｇ／ｍｌを超える、エオタキシン－３レベルの上昇を伴う患者を治療する工程を含む方法が提供される。血清エオタキシン－３レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡにより測定することができる。ある特定の実施形態では、血清エオタキシン－３レベルは、ベースラインと比べて改善され、例えば、ベースラインから、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％またはそれ以上改善される。
ペリオスチンは、Ｔｈ２媒介炎症プロセスに関与する細胞外マトリックスタンパク質である。ペリオスチンレベルは、喘息を伴う患者において上方制御されることが見出されている（Ｊｉａら、２０１２ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７～６５４．ｅ１０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１２．０６．０２５．２０１２年８月１日に電子出版）。上昇したレベルのペリオスチンを有する患者を治療するためのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。
呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）は、気管支または気道炎症のバイオマーカーである。ＦｅＮＯは、ＩＬ－４およびＩＬ－１３を含めた炎症性サイトカインに応答して気道上皮細胞により生成される（Ａｌｗｉｎｇら、１９９３年、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．６巻：１３６８～１３７０頁）。健常な成人におけるＦｅＮＯレベルは、２～３０十億分率（ｐｐｂ）の範囲である。ＦｅＮＯを測定するための模範的なアッセイは、Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ社、Ｓｏｌｎａ、ＳｗｅｄｅｎによるＮＩＯＸ装置を用いることによる。評価は、肺活量測定前および少なくとも１時間の絶食後に行われる。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを喘息を有する対象に投与する工程を含む方法であって、対象は、喘息がない対象のＦｅＮＯレベルと比べて呼気ＮＯ（ＦｅＮＯ）の上昇したレベルを有する、方法が提供される。ＦｅＮＯの上昇したレベル、例えば約２０ｐｐｂより高い、約２５ｐｐｂより高い、約３０ｐｐｂより高い、約３１ｐｐｂより高い、約３２ｐｐｂより高い、約３３ｐｐｂより高い、約３４ｐｐｂより高い、または約３５ｐｐｂより高いレベルを有する対象に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。
癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（ＣＥＡ細胞接着分子５［ＣＥＡＣＡＭ５］としても知られている）は、肺の非腫瘍性疾患に関連して見出される腫瘍マーカーである（Ｍａｒｅｃｈａｌら、１９８８年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８巻：６７７～６８０頁）。血清中ＣＥＡレベルは、ＥＬＩＳＡによって測定することができる。例えば、約１．０ｎｇ／ｍｌを超える、約１．５ｎｇ／ｍｌを超える、約２．０ｎｇ／ｍｌを超える、約２．５ｎｇ／ｍｌを超える、約３．０ｎｇ／ｍｌを超える、約４．０ｎｇ／ｍｌを超える、または約５．０ｎｇ／ｍｌを超える、ＣＥＡのレベルの上昇を伴う患者に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。
ＹＫＬ－４０（そのＮ－末端アミノ酸チロシン（Ｙ）、リジン（Ｋ）およびロイシン（Ｌ）に由来し、その分子量は４０ｋＤである）は、アップレギュレートされ、喘息の悪化、ＩｇＥ、および好酸球に関連することが見出された、キチナーゼ様タンパク質である（Ｔａｎｇら、２０１０年 Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３５巻：７５７～７６０頁）。血清ＹＫＬ－４０レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定される。例えば、約４０ｎｇ／ｍｌを超える、約５０ｎｇ／ｍｌを超える、約１００ｎｇ／ｍｌを超える、約１５０ｎｇ／ｍｌを超える、約２００ｎｇ／ｍｌを超える、または約２５０ｎｇ／ｍｌを超える、ＩＬ－４ＲアンタゴニストをＹＫＬ－４０のレベルの上昇を伴う患者に投与する工程を含む方法が提供される。
ペリオスチンは、線維症に関連する分泌されたマトリックス細胞タンパク質であり、その発現は、培養された気管支上皮細胞および気管支線維芽細胞中で組換えＩＬ－４およびＩＬ－１３によりアップレギュレートされる（Ｊｉａら（２０１２年）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０巻：６４７頁）。ヒト喘息患者において、ペリオスチン発現レベルは、上皮下線維症の指標である網状基底膜（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ）の厚さと相関する。同文献。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、ペリオスチンのレベルが上昇した患者に投与する工程を含む方法が提供される。
ＩＬ－５は、２型Ｔヘルパー細胞および肥満細胞によって産生されたインターロイキンである。これはまた、２型炎症バイオマーカーとしても使用することができる。ある特定の模範的な実施形態では、本発明の開示による治療は、対象におけるＩＬ－５のレベルを低減させる。
尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）は、炎症に関与するシステイニルロイコトリエンである。好酸球、肥満細胞、組織マクロファージ、および好塩基球を含む数々のタイプの白血球によって産生されることがわかっており、近年、好中球に接着した血小板によって産生されることも見出されている。ある特定の模範的な実施形態では、本発明の開示による治療は、対象におけるＬＴＥ４のレベルを低減させる。
誘導された喀痰中の好酸球および好中球は、気道炎症の十分に確立された直接のマーカーである（Ｄｊｕｋａｎｏｖｉｃら、２００２年、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒｅ．Ｊ．３７巻：１Ｓ～２Ｓ）。喀痰は、高張食塩水の吸入によって誘導され、当技術分野で公知の方法、例えば、欧州呼吸器学会のガイドラインに従って、細胞数のために処理される。
いくつかの実施形態では、対象は、次の群：血中好酸球数（高血中好酸球）≧３００細胞／μＬ（ＨＥｏｓ）もしくは３００～４９９細胞／μＬもしくは≧５００細胞／μＬ、血中好酸球数２００～２９９細胞／μＬ（中等血中好酸球）、または血中好酸球数＜２００細胞／μＬ（低血中好酸球）に層別化され、好酸球レベルに基づいた用量または投薬レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、次の群：血中好酸球数≧３００細胞／μＬ、３００～４９９細胞／μＬ、もしくは≧５００細胞／μＬ（高血中好酸球）；血中好酸球数≧１５０細胞／μＬ（中等血中好酸球）；または血中好酸球数＜１５０細胞／μＬ（低血中好酸球）に層別化され、好酸球レベルに基づいた用量または投薬レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。
一部の実施形態では、喘息を有する対象は、喘息を有していない対象と比べて「好酸球の上昇」を有し、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが投与される。一部の実施形態では、喘息を有する対象は、≧１５０細胞／μＬ（すなわち、≧０．１５ギガ／Ｌ）の血中好酸球数、≧３００細胞／μＬ（すなわち、≧０．３ギガ／Ｌ）の血中好酸球数、３００～４９９細胞／μＬ（すなわち、０．３００～０．４９９ギガ／Ｌ）の血中好酸球数、または≧５００細胞／μＬ（すなわち、≧０．５ギガ／Ｌ）の血中好酸球数によって定義された「好酸球の上昇」を有し、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、血中好酸球数≧１５０細胞／μＬ（すなわち、≧０．１５ギガ／Ｌ）、血中好酸球数≧３００細胞／μＬ（すなわち、≧０．３ギガ／Ｌ）、血中好酸球数３００～４９９細胞／μＬ（すなわち、０．３００～０．４９９ギガ／Ｌ）、または血中好酸球数≧５００細胞／μＬ（すなわち、≧０．５ギガ／Ｌ）により定義された「好酸球表現型」喘息を有し、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、以下のグループ：≧３０ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧１００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧２００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧３００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧４００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧５００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧６００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧７００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度（例えば、高い血清ＩｇＥ）；≧８００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧９００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；または≧１０００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度（例えば、非常に高いＩｇＥ）に階層化され、ＩｇＧ濃度に基づく用量または用量レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、以下のグループ：≧０．０５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥ（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）濃度；≧０．１０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．１５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．２０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．２５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．３０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．４０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．４５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；または≧０．５０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度に階層化され、アレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度に基づく用量または用量レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、以下のグループ：≧２０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値；≧２５ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値；≧５０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値（例えば、高いＦｅＮＯ）；＜２５ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値（例えば、低いＦｅＮＯ）；＜５０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値；または約２５ｐｐｂ～約５０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値に階層化され、ＦｅＮＯ値に基づく用量または用量レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。
一部の実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方に基づいて、２型炎症性表現型群に分類される。
一部の実施形態では、対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２５ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方に基づいて、２型炎症性表現型群に分類される。
一部の実施形態では、対象は、３５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数に基づいて、好酸球性表現型群に分類される。
薬力学的な喘息関連パラメーターを評価するための方法
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与によって生じる、それを必要とする対象において１つもしくはそれ以上の薬力学的な喘息関連パラメーターを評価するための方法が提供される。（前述した通り）喘息の悪化の発生率の低下または（前述した通り）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善は、１つまたはそれ以上の薬力学的な喘息関連パラメーターの改善と相関し得るが；そのような相関は、すべての場合において必ずしも観察されるわけではない。
「薬力学的な喘息関連パラメーター」の例としては、例えば、以下：（ａ）バイオマーカー発現レベル；（ｂ）血清タンパク質およびＲＮＡ分析；（ｃ）誘導された痰中の好酸球および好中球レベル；（ｄ）呼気酸化窒素（ＦｅＮＯ）；ならびに（ｅ）血中好酸球数が挙げられる。「薬力学的な喘息関連パラメーターの改善」とは、例えば、１種またはそれ以上のバイオマーカー、例えば、ＴＡＲＣ、エオタキシン－３、ＩｇＥまたは抗原特異的なＩｇＧ４のベースラインからの減少、喀痰中の好酸球もしくは好中球、ＦｅＮＯ、ペリオスチンまたは血中好酸球数の減少を意味する。本明細書で使用される場合、薬力学的な喘息関連パラメーターに関して用語「ベースライン」とは、本明細書に記載される医薬組成物の投与前または投与時の患者についての薬力学的な喘息関連パラメーターの数値を意味する。
薬力学的な喘息関連パラメーターを評価するために、パラメーターは、ベースラインで、および医薬組成物の投与後の時点で定量化される。例えば、薬力学的な喘息関連パラメーターは、医薬組成物での最初の治療後の、約１日目、約２日目、約３日目、４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１４日目、または約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約１１週目、約１２週目、約１３週目、約１４週目、約１５週目、約１６週目、約１７週目、約１８週目、約１９週目、約２０週目、約２１週目、約２２週目、約２３週目、約２４週目に、またはそれより後に測定してもよい。治療の開始後の特定の時点でのパラメーターの値とベースライン時のパラメーターの値との間の差を用いて、薬力学的な喘息関連パラメーターの変化、例えば、「改善」（例えば、場合によっては、測定される特定のパラメーターに応じて、増加または減少）があるかどうかを確立する。
ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの、患者への投与は、特定のバイオマーカーの発現の変化、例えば、減少または増加をもたらす。喘息関連バイオマーカーとしては、それだけに限らないが、以下：（ａ）総ＩｇＥ；（ｂ）Ａｆ特異的ＩｇＥ；（ｃ）抗原特異的なＩｇＧ４；（ｄ）胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）；（ｅ）ＹＫＬ－４０；（ｆ）血清中の癌胎児性抗原；（ｇ）血漿中のエオタキシン－３；（ｈ）血清中のペリオスチン；ならびに（ｉ）血清中の好酸球レベルが挙げられる。例えば、喘息患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＴＡＲＣもしくはエオタキシン－３レベルの減少、または総血清ＩｇＥレベルの減少の１つまたはそれ以上を引き起こす可能性がある。その低下は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目またはそれ以上に検出することができる。バイオマーカーの発現は、当技術分野で公知の方法によりアッセイすることができる。例えば、タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）により測定することができる。ＲＮＡレベルは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応に結合された逆転写（ＲＴ－ＰＣＲ）により測定することができる。
上記で論じた通り、バイオマーカーの発現は、血清中のタンパク質またはＲＮＡの検出によりアッセイすることができる。血清サンプルを用いて、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療に対する応答に関連する追加のタンパク質もしくはＲＮＡバイオマーカー、ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナル伝達、喘息、アトピーまたは（例えば、可溶性ＩＬ－４Ｒα、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ペリオスチンを測定することによる）好酸球性疾患をモニターすることもできる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡサンプルを用いて、ＲＮＡレベル（非遺伝分析）、例えば、バイオマーカーのＲＮＡレベルを決定し、他の実施形態では、ＲＮＡサンプルは、トランスクリプトームシーケンシング（例えば、遺伝分析）のために用いられる。
配合物
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉ）ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）ヒスチジン約２０ｍＭ、ｉｉｉ）アセテート約１２．５ｍＭ、ｉｖ）スクロース約５％（ｗ／ｖ）、ｖ）塩酸アルギニン約２５ｍＭ、ｖｉポリソルベート８０）約０．２％（ｗ／ｖ）を含む組成物に製剤化され、配合物のｐＨは、約５．９であり、配合物の粘度は、約８．５センチポイズである。
代替の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉ）ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）ヒスチジン約２０ｍＭ、ｉｉｉ）アセテート約１２．５ｍＭ、ｉｖ）スクロース約５％（ｗ／ｖ）、ｖ）塩酸アルギニン約５０ｍＭ、およびｖｉ）ポリソルベート８０約０．２％（ｗ／ｖ）を含む組成物に製剤化され、配合物のｐＨは、約５．９であり、配合物の粘度は、約８．５センチポイズである。
具体的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
具体的な実施形態では、抗体は、デュピルマブを含む。用語「デュピルマブ」はまた、別段の規定がない限り、それらのあらゆるバイオシミラーも含む。
適当な安定化された配合物は、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み入れるＵＳ８，９４５，５５９にも記載されている。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これは、さらなる限定として解釈されるべきではない。図面ならびに本出願にわたり引用されたすべての参考文献、特許および公開された特許出願の内容は、あらゆる目的のために明示的に参照によって本明細書に組み入れる。
さらに、本発明に従って、当技術分野の技術の範囲内の従来の分子生物学、微生物学、および組換えＤＮＡ技術を採用することができる。このような技術は、文献で詳細に説明されている。例えば、ＧｒｅｅｎおよびＳａｍｂｒｏｏｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第４版（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、第Ｉ巻および第ＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編、１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８５）］；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４）］；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ ［Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６）］；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ［ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、（１９８６）］；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照されたい。
次の例は、本発明において特徴付けられる方法および組成物をどのように作製し用いるかの完全な開示および記載を当業者に提供するために示され、本発明者らが、これらの発明と考えるものの範囲を限定することを意図していない。用いられる数（例えば、量、温度など）に関して精度を保証するよう努めているが、一部の実験誤差および偏差は、考慮するべきである。別段示されない限り、部は、重量部であり、分子量は、平均の分子量であり、温度は、摂氏温度であり、圧力は、大気圧であるか、または大気圧に近い。
次の実施例において用いられる模範的なＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブと名付けられたヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である（本明細書では「ｍＡｂ１」またはＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）とも称される）。
コントロール不良な持続型喘息を有する６歳から＜１２歳の小児におけるＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の効能および安全性を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験（第３相）
主要目的
主要目的は、コントロール不良な持続型喘息を有する６歳から＜１２歳の小児におけるＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の効能を評価することである。
副次的な目的
副次的な目的は、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の安全性および忍容性を評価すること；これに限定されないが、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）などの患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）の改善におけるＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の作用を評価すること；ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の全身曝露および抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率を評価すること；ならびにＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）治療と、ワクチンに対する、例えば、破傷風、ジフテリア、百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザワクチンのためのあらゆるワクチン接種に対する小児の免疫応答との関連を評価することである。
探索目的
探索目的は、治療応答を予測し、それと関連付けるバイオマーカーの能力に関してバイオマーカーのベースラインおよび治療中のレベルを調査すること；遺伝学的プロファイル（場合による）と治療応答または気道疾患との関連を調査すること；吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の用量増加または第２のコントローラー薬剤レジメンにおけるステップアップを必要とする患者の比率を評価すること；および追加の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）に対するＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の作用を評価することである。
試験デザイン
全般的なデザイン
これは、コントロール不良な喘息を有する６歳から＜１２歳の小児における最大５２週間にわたる皮下投与（ＳＣ）されたＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の作用を評価するための多国籍多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間試験である。この試験は、全体的なコントロール不良な持続型喘息集団からの主要効能分析集団を、好酸球性表現型を有する喘息、またはより広義には２型炎症性表現型を有する喘息のいずれかの証拠を有する部分集団に対して評価することである。
臨床治験は、以下の３つの期間からなる：１）ランダム化の前に患者の適格ステータスを決定し、喘息コントロールのレベルを確立するためのスクリーニング期間（４［±１］週間）；２）ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）またはプラセボ皮下（ＳＣ）注射で治療するための治療期間（５２週間）；および３）１年の長期延長試験に参加しないことを選択した患者のための、研究薬物治療を止めた場合に患者の状態をモニターするための治療後期間（１２週間）。
スクリーニング期間
スクリーニング期間の前およびその間に、患者は、以下のうちの１つを行っていなければならない：スクリーニング来診１前の≧１カ月の、安定な用量での、少なくとも３カ月間にわたる、中用量ＩＣＳと、第２のコントローラー薬剤（すなわち、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、またはメチルキサンチン）の、または高用量ＩＣＳ単独もしくは高用量ＩＣＳと第２のコントローラーの安定な用量の基礎療法。
スクリーニング期間は、連続４（±１）週間の期間と予想される。
ランダム化治療期間
患者を、５２週間の最大治療期間にわたりＳＣ投与されたＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）または適合させたプラセボのいずれかにランダム化した。
ランダム化された治療期間中、患者は、スクリーニング期間中に使用された安定な用量のコントローラー薬剤を続けた。試験中に喘息の増悪を経験する患者の場合、ＩＣＳ用量は、指定された通りに、さらに医師および／または治験担当医師の推奨に応じて、最大１０日間、４倍まで一時的に増加させた（喘息コントロール喪失（ＬＯＡＣ）事象として記録した）。次いで治療を、全身性コルチコステロイド（重症悪化事象）に変更するか、または喘息症状の進行に応じて元のＩＣＳ用量に戻した。
患者は、治験担当医師の判断によって、重症喘息悪化事象と一致する症状の存在に基づいて、臨床的に指示された通りにいずれの時でも全身性コルチコステロイドを受けることができた。
患者が、試験中のいつでも２つまたはそれより多くの重症喘息悪化事象を経験する場合、それらの安定な用量の基礎コントローラー薬剤への永続的な変更（すなわち、中～高用量ＩＣＳにおけるステップアップ、または高用量ＩＣＳ単独療法における患者のための第２のコントローラーの添加）が、指定された通りに、さらに医師および／または治験担当医師の推奨に応じてなされる場合があった。
研究薬物療法を永続的に中止した患者は、±５日の幅を持たせた試験の終了（ＥＯＳ）まで、またはあらゆる有害事象（ＡＥ）の回復または安定化まで、来診スケジュールに従って、試験来診のために診療施設に戻り、評価に参加するように求められ、推奨された。永続的な治療中断のときに、患者は、治療の終了（ＥＯＴ）来診２８に関して定義された全ての評価を用いて早期の治療中断（ＥＴＤ）の来診を実行した。早期に治療を永続的に中止した患者は、１年の長期延長試験に不適格であった。
患者および親／介護者／法定後見人が計画された経過観察来診のための場所に来る可能性がない例外的な環境下で試験を永続的に中止した患者の場合、スポンサーの承認を得た後に、電話での連絡を行うことができた。その電話連絡中に、少なくともＡＥ、併存する薬物療法および喘息悪化事象に関する情報を収集しなければならず、これらの電話に関するスケジュールも来診スケジュールに反映させた。
治療を早期に中止した患者は、抗体力価の全体的な評価および中断のときの臨床的な状態に基づく分析のために、追加のＡＤＡサンプルを収集するために診療施設に戻るよう求められた。
治療後期間
治療期間が終わった後、治療後期間中の１２週間（±５日）にわたり患者を評価した。この経過観察期間の間、患者は、彼らの安定な用量のコントローラー薬剤での治療を続けるか、または治験担当医師によって決定した通りの彼らの喘息コントロールのレベルに基づき変更した。ランダム化された治療期間を終えた適格患者には、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）を用いた１年の長期延長試験に参加する機会が与えられた。その後１年の長期延長試験に登録した患者は、この治験の治療後期間には参加しなかった。
喘息悪化
２つのタイプの喘息悪化は、この試験において、下記で概説されるように定義される：
１）試験中の重症悪化事象は、≧３日の全身性コルチコステロイドの使用；または全身性コルチコステロイドを必要とする喘息のための入院もしくは緊急治療室のための来診を要する喘息の増悪と定義される。
２）ＬＯＡＣ事象は、以下のいずれかと定義される：連続２日での、２４時間の期間中のサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ（ベースラインと比較して）；来診２における用量の≧４倍のＩＣＳ用量の増加；定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％またはそれより大きいＡＭまたはＰＭのピーク流量の減少。治療期間の安定性の限界は、ランダム化（１日目）前の最後の７日にわたり得られたそれぞれの平均ＡＭまたはＰＭピーク呼気流量と定義される；または重症悪化事象。２つの事象は、それらの開始日間の間隔が２８日に等しいかまたはそれより長い場合、異なるとみなされる。
あらゆる悪化事象の理由（例えば、ウイルス感染および細菌感染を含む感染、アレルゲン曝露、運動など）は、ｅ－ＣＲＦに記録した。
試験集団－主要な選択基準
組み入れ基準
以下の組み入れ基準が使用される：喘息のためのグローバルイニシアチブ（ＧＩＮＡ）の２０１５年ガイドラインに従って、臨床的な病歴および検査、肺機能パラメーターに基づきスクリーニング前の≧１２カ月にわたり治験担当医師によって持続型喘息と診断された６歳から＜１２歳の小児、ならびに以下の基準：スクリーニングおよびベースライン来診のときに、スクリーニング来診１前の≧１カ月の、安定な用量での、少なくとも３カ月間にわたる、中用量ＩＣＳと第２のコントローラー薬剤（すなわち、ＬＡＢＡ、ＬＴＲＡ、ＬＡＭＡ、またはメチルキサンチン）、または高用量ＩＣＳ単独もしくは高用量ＩＣＳと第２のコントローラーの現在の基礎療法；気管支拡張薬投与前の１秒量（ＦＥＶ１）≦９５％の予測された正常または気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１／努力性肺活量（ＦＶＣ）の比率＜０．８５；ランダム化の前に、２００～４００ｍｃｇ（定量吸入器（ＭＤＩ）を用いた２～４回のパフ吸入）のアルブテロール／サルブタモールまたは４５～９０ｍｃｇ（ＭＤＩを用いた２～４回のパフ）のレブアルブテロール／レボサルブタモール緩和薬薬剤の投与の後におけるＦＥＶ１における少なくとも１０％の可逆性（同じ来診中に３回までの機会が許容され、患者が耐えるのであれば、最大１２回の緩和薬薬剤のパフが許容される。注：可逆性の基準を満たすための最大３回の来診は、スクリーニング期間中と患者のランダム化の前に行ってもよい。スクリーニングＶ１の前の１２カ月以内におけるメタコリンに対する確認された可逆性または陽性気道過敏性は、許容できるとみなされる。）；スクリーニング期間中の少なくとも１週間において、１週間当たり３日以上、緩和薬薬剤（すなわち、アルブテロール／サルブタモールまたはレブアルブテロール／レボサルブタモール）の使用前の１年以内に、運動誘発性気管支攣縮の防止として以外のものを経験したに違いないこと；スクリーニング期間中少なくとも１回の緩和薬薬剤の使用を必要とする喘息症状による睡眠からの覚醒；およびスクリーニング期間中の少なくとも１週間における１週間当たり３日以上の喘息症状 。
除外基準
以下の除外基準が使用される：＜６歳または≧１２歳の患者；＜１６ｋｇの体重の患者；肺機能を損なう可能性がある他のあらゆる慢性肺疾患（嚢胞性線維症、気管支肺異形成など）；生命を脅かす喘息（例えば、挿管を必要とする）の何らかの病歴を有する対象；治験薬（ＩＭＰ）の評価に干渉する可能性がある併存する疾患；あらゆる種類の悪性腫瘍の病歴；試験の手順に従うことができないこと（例えば、言語の問題または心理的な障害のために）；来診１前の１３０日以内の、抗免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）療法（オマリズマブ）または来診１前の２カ月もしくは５半減期以内の、炎症性疾患または自己免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、加えて他の疾患）を治療するための他のあらゆる生物学的療法／免疫抑制因子のうちどちらか長いほう；来診１の前の３カ月以内のアレルゲン免疫療法の開始または来診１前の１カ月からの用量変更またはスクリーニング期間もしくはランダム化された治療期間中にアレルゲン免疫療法を始めるかまたはその用量を変更する計画；抗体の５半減期未満の来診１前の期間以内の別の調査対象の抗体への曝露。半減期がわかっている場合において、前の調査対象の抗体への曝露からの最小限の間隔は、６カ月である。他の任意の（抗体ではない）調査対象の研究薬物療法への曝露からの最小限の間隔は、来診１前の３０日である；薬物療法または併存する薬物療法として禁止された療法を受けている患者；これまでにＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の何らかの臨床治験で治療されたことがある患者；または患者またはその親／介護者／法定後見人が、治験担当医師またはあらゆる治験分担医師、調査アシスタント、薬剤師、治験コーディネーター、試験の実行に直接関与するそれらの他のスタッフと関係がある。
禁止された併存する薬物療法
以下の併存する治療は、スクリーニング期間中またはランダム化された治療期間中、許可されない：喘息の重症悪化以外の診断のための全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）、ならびに／またはスクリーニング来診１前の３０日以内、スクリーニング期間中、および／もしくはこの試験のランダム化された治療相中の高い効力の外用ステロイド（関節内ステロイドは、上述した期間中での使用は許容されない）；スクリーニング来診１前の１３０日以内のＩｇＥ療法（例えば、オマリズマブ）、またはスクリーニング来診１の前の２カ月以内の炎症性疾患もしくは自己免疫疾患を治療するための他のあらゆる生物学的療法／免疫抑制因子、アレルゲン免疫療法（来診１前の３カ月より前に開始され、来診１前の１カ月に用量安定している場合を除く）；静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）療法；弱毒生ワクチン（生きた（弱毒化した）ワクチンは、第１の用量の治験薬の前の投与の少なくとも４週間（すなわち、ベースライン来診前の少なくとも４週間）に与えられる場合、スクリーニング期間中に許容される；ブラジルでは、黄熱病の大発生が起こった地域の患者の場合；サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロール以外の喘息緩和薬：それらの使用は、試験期間中に例外的な環境にない限り（例えば、試験に参加していない医師によって処方された）、推奨されない；抗体の５半減期未満である来診１前の期間以内の別の抗体への曝露。半減期が不明な場合、先行の調査対象の抗体への曝露からの最小限の間隔は、６カ月である。他のあらゆる（抗体ではない）調査対象の研究薬物療法への曝露からの最小限の間隔は、来診１前の３０日である；あらゆる治験的な治療または手順。
禁止された弱毒生ワクチンとしては、バチルスカルメット－ゲラン（ＢＣＧ）抗結核ワクチン；水疱瘡（水痘）；経鼻インフルエンザ（ＦｌｕＭｉｓｔ－インフルエンザ）；注射によって送達された不活性インフルエンザワクチンは許容される；麻疹（はしか）；麻疹－流行性耳下腺炎－風疹（ＭＭＲ）混合；麻疹－流行性耳下腺炎－風疹－水痘（ＭＭＲＶ）混合；流行性耳下腺炎；経口ポリオ（セービン）；経口腸チフス；ロタウイルス；風疹；天然痘（ワクシニア）；水痘帯状疱疹（帯状ヘルペス）；および黄熱病が挙げられる。
併存する薬物療法
以下の併存する治療は、スクリーニング期間中またはランダム化された治療期間中に許容される：抗ヒスタミン剤；外皮用、眼または経鼻コルチコステロイド（高い効力の外皮用コルチコステロイドを除く）；シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素基質。狭い治療的範囲のＣＹＰ基質の例は、テオフィリン、チザニジン、パクリタキセル、ワルファリン、フェニトイン、ｓ－メフェニトイン、アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニール、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムス、テルフェナジンおよびチオリダジンである。
予測される患者数
およそ４０２名の患者を、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）（２６８）またはプラセボ（１３４）を与えるために２：１の比率でランダム化した。
配合物
ランダム化のときに≦３０ｋｇの体重（ｂｗ）の小児のためのＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）：２週毎に１回（ｑ２ｗ）、０．６７ｍＬの皮下注射で、１００ｍｇの用量を送達するためのプレフィルドシリンジ中の１５０ｍｇ／ｍＬ。ランダム化のときにｂｗ＞３０ｋｇの小児のためのＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）：ｑ２ｗに１回、１．１４ｍＬの皮下注射で２００ｍｇの用量を送達するためのプレフィルドシリンジ中の１７５ｍｇ／ｍＬ。プラセボ：それぞれ、ランダム化のときにｂｗが≦３０または＞３０ｋｇの小児のための、ｑ２ｗに１回、０．６７または１．１４ｍＬの皮下注射でプラセボの用量を送達するためのプレフィルドシリンジ中の適合させたプラセボ。ガラスプレフィルドシリンジ中のＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）または適合させたプラセボを、患者に投薬した。
投与経路
ＩＭＰは、皮下（ＳＣ）注射によって投与された。
用量レジメン
以下のレジメンに２：１でランダム化した：ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）、それぞれｂｗ＞３０ｋｇまたは≦３０ｋｇを有する小児に、２００または１００ｍｇ ＳＣをｑ２ｗに１回；プラセボ、ＳＣ ｑ２ｗ。ランダム化の後、この試験のランダム化された治療期間中の患者の年齢または体重に応じて用量レジメンを調整した。
非治験薬（基礎療法）は、第２のコントローラー薬剤と組み合わせた吸入コルチコステロイドであった。
用量スケジュール
ＩＭＰは、ｑ２ｗで、１４±３日毎に投与される。治験品の用量は、過量を回避するために≧１１日離さなければならない。
ＩＭＰ投与は、計画された試験場所への来診のときに、診療施設の手順および血液採取に従って治験担当医師または指定された人によって実行された。各試験部位にＩＭＰ注射を投与した後、患者を最短３０分間モニターして、あらゆる注射部位反応を評価した（例えば、超過敏反応のあらゆる兆候または症状に関して）。
ＩＭＰ投与のためのみに計画された全ての来診について、親／介護者／法定後見人は、自宅でＩＭＰの注射を行うこと（すなわち、ＩＭＰの自宅投与）を決定することができた。これらの親／介護者／法定後見人は、治験担当医師または指定された人によって、来診２、来診３、および来診４でのデモンストレーション（治験担当医師によって実行される注射）によりＩＭＰを投与するように訓練された。来診５～来診８（６週目、８週目、１０週目、および１２）における治験担当医師の厳重な管理下で親／介護者／法定後見人がＩＭＰをうまく投与した後、治験担当医師は、計画された診療施設への来診を必要としない全てのさらなる来診のときに（すなわち、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、３０週目、３４週目、３８週目、４２週目、４６週目、および５０週目）、彼らをＩＭＰの自宅投与を実行することに関して承認した。患者は、ＩＭＰの自宅投与の後に３０分間モニターされるものとした。親／介護者／法定後見人が、３回以上の来診で、治験担当医師または指定された人によって、デモンストレーションによりＩＭＰを投与するように訓練され、それに続いて、３回以上の来診で治験担当医師または指定された人の厳重な管理下でＩＭＰ投与に成功した場合、来診９の後の全ての来診のときに自宅投与を開始することが可能であった。
しかしながら、親／介護者／法定後見人が、自宅でＩＭＰを注射する快適性を生じないか、または治験担当医師が、自宅での親／介護者／法定後見人による注射が不適切であると決定した場合、代わりの手配：例えば、患者の自宅でこれらのタイムポイントでＩＭＰを投与するための、資格を有する地域担当者および／または健康管理の専門家（例えば、訪問看護サービス）に関する手配がなされた。
試験場所で与えられなかったＩＭＰ用量について、「自宅投与日記」（紙の様式）を、注射に関する情報を記録するために提供した。このような自宅投与日記を、患者の試験ファイルに原始データとして維持した。
親／介護者／法定後見人は、いずれの場所への来診（すなわち、ＩＭＰ投与）または試験中の基礎療法の投与の失敗を回避するために、通知を受けた。場所への来診（すなわち、ＩＭＰ投与）または基礎療法の投与を失敗したいずれの患者も、親／介護者／法定後見人は、来診およびその後の基礎療法の投与の失敗を回避するように注意を払った。
患者／親／介護者／法定後見人は、２回より多くのＩＭＰの連続した投与がなされなかったとしても、または患者が最大２～４日にわたり基礎薬物療法を受けなかったとしても、ＩＭＰ治療のためのその計画された来診を続けた。
ＳＣ注射部位は、同じ部位に２回連続注射されないように、腹部の４つの象限（へそと腰の領域を回避する）、大腿上部または上腕間で変更した。各注射につき、投与の解剖学的部位を、電子症例報告書（ｅ－ＣＲＦ）に、または該当する場合、自宅投与日記に記録した。
ＩＭＰの輸送、貯蔵、調製、および投与に関する詳細な指示を、患者および親／介護者／法定後見人に提供した。ＩＭＰの注射のコンプライアンスを文書化するために、親／介護者／法定後見人は、投与日記を完成させた。
スクリーニング期間
スクリーニング期間の前およびその間に、患者は、中用量ＩＣＳと、第２のコントローラー薬剤（すなわち、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）またはメチルキサンチン）、または高用量ＩＣＳ単独、または高用量ＩＣＳと第２のコントローラーの安定な用量の基礎療法を受けていなければならない。
ランダム化された治療期間
この期間中、患者は、そのコントローラー薬剤を受け続ける。試験中に喘息の増悪を経験する患者の場合、ＩＣＳ用量は、指定された通りに、さらに医師および／または治験担当医師の推奨に応じて、最大１０日間、一時的に４倍まで増加させた（ＬＯＡＣ事象として記録した）。次いで治療を、喘息症状の進行に応じて、全身性コルチコステロイド（重症悪化事象）変更するか、または元のＩＣＳ用量に戻した。
患者は、治験担当医師の判断によって、重症喘息悪化事象と一致する症状の存在に基づいて、臨床的に指示された通りにいずれの時でもＳＣＳを受けられた。
試験中いつでも患者が２つまたはそれより多くの重症喘息悪化事象を経験する場合、それらの安定な用量の基礎コントローラー薬剤に対する永続的な変更（すなわち、中～高用量ＩＣＳにおけるステップアップ、または高用量ＩＣＳ単独療法を受けている患者の場合、第２のコントローラーの追加）を、指定された通りに、さらに医師および／または治験担当医師の推奨に応じて行った。
治療後期間
ランダム化された治療期間が終わったとき、１年の長期延長試験を継続しない患者は、コントローラー薬剤レジメンでの治療を続け、ランダム化された期間中に使用される用量は、患者の喘息コントロールステータスの医学的判断に基づいて調整が可能であった。
緩和薬薬剤
患者は、試験中に、必要に応じて、緩和薬薬剤として、アルブテロール／サルブタモールまたはレブアルブテロール／レボサルブタモールＭＤＩを使用することができた。ネブライザー溶液は、代替送達方法として使用することができた。
投与経路
ＭＤＩを用いたパフ吸入による経口吸入（例えば、ＩＣＳ、ＩＣＳの組合せ、アルブテロール／サルブタモールもしくはレブアルブテロール／レボサルブタモール；またはラベルに従った他の基礎コントローラー）。
用量レジメン
ＩＣＳ：第２のコントローラーと組み合わせた中～高用量；緩和薬薬剤：必要に応じて、アルブテロール／サルブタモールまたはレブアルブテロール／レボサルブタモール。
エンドポイント
主要エンドポイント
５２週のプラセボ対照治療期間中の年間重症悪化事象率。
主要な副次的効能エンドポイント
１２週目の気管支拡張薬投与前の予測された１秒量（ＦＥＶ１）におけるベースラインからの変化。
副次的エンドポイント
効能
２週目、４週目、８週目、２４週目、３６週目および５２週目の気管支拡張薬投与前の予測された１秒量（ＦＥＶ１）におけるベースラインからの変化および評価された他のタイムポイント。
５２週の治療期間中の最初の重症悪化事象までの時間。
５２週の治療期間中の最初のＬＯＡＣまでの時間。
２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目、５２週目および評価された他のタイムポイントにおける他の肺機能測定（絶対および相対ＦＥＶ１、ＡＭ／ＰＭピーク呼気流量（ＰＥＦ）、ＦＶＣ、強制呼気速度（ＦＥＦ）２５～７５％、気管支拡張薬投与後の予測された％ＦＥＶ１）におけるベースラインからの変化。
医療資源の利用へのＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の作用。
６歳から＜１２歳の小児の場合の、２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目、５２週目、および評価された他のタイムポイントにおけるベースラインからの変化：午前の／午後の喘息症状スコア（電子日記）；ＰＲＯ：喘息コントロール質問表－他記式（ＡＣＱ－ＩＡ）、緩和薬薬剤の使用、緩和薬薬剤の使用を必要とする喘息症状に起因する夜間中途覚醒の数。
≧７歳から＜１２歳の小児の場合の、ランダム化のときの、ＰＲＯ：標準化された活動を伴う小児喘息生活の質質問表－他記式（ＰＡＱＬＱ（Ｓ）ＩＡ）スコアの、１２週目、２４週目、３６週目、５２週目、６４週目におけるベースラインからの変化。
安全性および忍容性
有害事象（ＡＥ）；生命徴候（身長、体重を含む）；身体検査；心電図（ＥＣＧ）；臨床的な実験室試験；全身性薬物濃度、薬物治療中のワクチン接種に対する抗薬物抗体およびＩｇＧ応答；血清中の機能的なＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）濃度；ＡＤＡ；ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）治療中の、破傷風、ジフテリア、百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザワクチンのためのあらゆるワクチン接種を用いたワクチン接種に対するＩｇＧ応答（出力が不十分な場合、探索エンドポイントとして分析した）。
バイオマーカー
１２週目の呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）におけるベースラインからの変化。
探索エンドポイント
ベースラインからの変化および血液バイオマーカー（胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、血清総免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ））。
遺伝学的バリエーションの、喘息およびＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）治療への応答との関連を評価するためのゲノムＤＮＡの場合による遺伝学的分析。
２つ以上の重症喘息悪化事象の後に基礎コントローラー薬剤における永続的なステップアップを必要とする患者の比率。
追加のＰＲＯへのＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の作用：ランダム化のときにおける≧７歳の小児の介護者のための小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア；アレルギー性鼻炎の病歴を有する６歳から＜１２歳の小児における小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア）；小児のためのＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）。
抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的な免疫グロブリンＧサブタイプ４（ＩｇＧ４）およびＩｇＥ：ＩｇＧ４の比率におけるベースラインからの変化。
予測された％ＦＥＶ１の傾き
試験中の喘息悪化に関する基準
２つのタイプの喘息悪化は、この試験において、下記で概説されるように定義される：１）試験中の重症悪化事象は、≧３日の全身性コルチコステロイドの使用；または全身性コルチコステロイドを必要とする喘息のための入院もしくは緊急治療室のための来診を要する喘息の増悪と定義される。２）ＬＯＡＣ事象は、以下のいずれかと定義される：連続２日での、２４時間の期間中のサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ（ベースラインと比較して）；来診２における用量の≧４倍のＩＣＳ用量の増加；連続２日間の治療における、定義された安定性の限界に基づく、３０％またはそれより大きいＡＭまたはＰＭのピーク流量の減少。治療期間の安定性の限界は、ランダム化（１日目）前の最後の７日にわたり得られたそれぞれの平均ＡＭまたはＰＭピーク呼気流量と定義される；重症悪化事象；２つの事象は、それらの開始日間の間隔が２８日に等しいかまたはそれより長い場合、異なるとみなされる。
ある特定の実施形態によれば、サルブタモール／アルブテロールネブライザーおよびレボサルブタモール／レブアルブテロールネブライザーの使用は、以下の表５および表６で示されるように変換することができる。サルブタモール／アルブテロールネブライザーからパフへの変換の例：患者は、７ＡＭから１１ＡＭの間に３回のサルブタモール／アルブテロールネブライザー治療（２．５ｍｇ／治療）を受けた。１日の合計＝７．５ｍｇまたは１２回のパフ。レボサルブタモール／レブアルブテロールネブライザーからパフへの変換の例：患者は、７ＡＭから１１ＡＭの間に３回のレボサルブタモール／レブアルブテロールネブライザー治療（１．２５ｍｇ／治療）を受けた。１日の合計＝３．７５ｍｇまたは１２回のパフ。ネブライザーからパフへの変換の後、さらに、各週における、パフの回数が、連続２日での、２４時間の期間中のサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの≧６回の追加のパフ（ベースラインと比較して）である各例につき、ＬＯＡＣ事象を確認した。
Figure 2023544406000017
Figure 2023544406000018
評価スケジュール
１．スクリーニング期間（４［±１］週間）。
２．ランダム化された治療期間（５２週まで）。
３．治療後期間（１２週間）。
評価スケジュールの概略図は、図１に示される。
試験フローチャート
試験のフローチャートは、図２に記載される。
（ａ）スクリーニング期間は、喘息コントロールに対するベースラインデータを収集するための期間中、４±１週間（２１～３５日）であり、適格基準を保証した。スクリーニング期間の前およびその間に、患者は、スクリーニング来診１前の≧１カ月の、安定な用量での、少なくとも３カ月間にわたる、以下のうちの１つ：中用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、第２のコントローラー薬剤（すなわち、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、またはメチルキサンチン）、または高用量ＩＣＳ単独、または高用量ＩＣＳと第２のコントローラーの安定な用量の基礎療法を行っていなければならなかった。
（ｂ）ランダム化来診（来診２）は、１日目と定義した。
ランダム化は、スクリーニング時における好酸球数（＜３００細胞／μＬおよび≧３００細胞／μＬ）およびＩＣＳの安定な用量のレベル（中／高）によって、さらに地域によって分類した。
（ｃ）研究薬物療法を永続的に中止した患者は、±５日の幅を持たせた試験の終了（ＥＯＳ）まで、またはあらゆる有害事象の回復または安定化まで、来診スケジュールに従って、試験来診のために診療施設に戻り、評価に参加するように求められ、推奨された。永続的な治療中断のときに、患者は、治療の終了（ＥＯＴ）来診２８に関して定義された全ての評価を用いて早期の治療中断（ＥＴＤ）の来診を実行した。しかしながら、治療を早期に中止した患者は、１年の長期延長試験に適格であった。患者および親／介護者／法定後見人が計画された経過観察来診のための場所に来る可能性がない例外的な環境下で試験を永続的に中止した患者の場合、スポンサーの承認を得た後に、電話での連絡を行うことができた。その電話連絡中に、少なくとも有害事象（ＡＥ）、併存する薬物療法および喘息悪化事象に関する情報を収集しなければならず、これらの電話に関するスケジュールも来診スケジュールに反映させた。治療を早期に中止した患者は、抗体力価の全体的な評価および中断のときの臨床的な状態に基づく分析のために、追加のＡＤＡサンプルを収集するために診療施設に戻るよう求められた。
（ｄ）ランダム化された治療期間を終えた適格患者には、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）を用いた１年の長期延長試験に参加する機会が与えられた。その後１年の長期延長試験に登録した患者は、この治験の治療後期間に参加しなかった。
（ｅ）１日目のランダム化後の全ての後続の来診のための来診の幅は、治療期間中の±３日および治療後期間中の±５日であった。
（ｆ）全てのスクリーニング評価の前に：全ての≧６歳の患者（または施設内倫理審査委員会（ＩＲＢ）／独立倫理委員会（ＩＥＣ）によって、さらに地域の規制および要件に従って決定された年齢を超える）およびその親／介護者／法定後見人は、試験、試験の目的および手順に関する情報を、彼らの言語で、彼らが理解できる用語で可能な限り受け取り、それぞれＩＲＢ／ＩＥＣによって承認されたインフォームドアセントフォーム（ＩＡＦ）およびインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、日付を入れなければならなかった。月経が始まった女子については、特定のアセントフォームを得なければならなかった。以下の２つの場合による評価のそれぞれについては、別個のＩＣＦ／ＩＡＦを得なければならない：治験薬（ＩＭＰ）投与前の０週目の遺伝薬理学的サンプル、上記で概説した様々なタイムポイントでの記録保管の血清。
（ｇ）病歴、喘息に特有の病歴（すなわち、アトピーの家族歴およびＩｇＥ媒介疾患（特定には母体の）、早産および／または低出生体重、タバコの煙への曝露、小児期早期における再発するウイルス感染）、手術歴。
（ｈ）ランダム化の前に、２００～４００ｍｃｇ（定量吸入器［ＭＤＩ］を用いた２～４回のパフ吸入）のアルブテロール／サルブタモールまたは４５～９０ｍｃｇ（ＭＤＩを用いた２～４回のパフ）のレブアルブテロール／レボサルブタモール緩和薬薬剤の投与の後におけるＦＥＶ１における少なくとも１０％の可逆性（同じ来診中に３回までの機会が許容され、患者が耐えるのであれば、最大１２回の緩和薬薬剤のパフが許容される）。スクリーニングＶ１の前の１２カ月以内におけるメタコリンに対する確認された可逆性または陽性気道過敏反応性を、許容できるとみなした。スクリーニングＶ１で対象がこの可逆性基準を満たさない場合、スクリーニングとベースライン来診２との間のいつでも２回までの追加の評価の試みを実行できた。
（ｉ）治験担当医師が最初の月経が起こったことを知らされた場合、女性患者からは、別個のアセントを最初の来診に得なければならなかった。
（ｊ）スクリーニングおよびランダム化来診（来診１および２）のとき、さらに後続の来診毎に、血圧（ｍｍＨｇ）、心拍数（脈拍／分）、呼吸数（呼吸数／分）、体温（セルシウス度）、身長（ｃｍ）および体重（ｋｇ）などのバイタルサインを測定した。生命徴候は、各来診時に、座位で同じ腕を使用して測定され、診療施設の来診で、治験品を受ける前に測定された。
（ｋ）電子日記／ＰＥＦメーターが、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの使用、喘息コントローラー薬物の使用、経口ステロイドの必要、緩和薬薬剤の使用を必要とする喘息症状に起因する夜間中途覚醒、午前および午後の喘息症状ＮＲＳスコアならびにＡＭおよびＰＭ ＰＥＦの毎日の記録のために使用された。来診１でこのデバイスを与え、他の指定された日にこのデバイスから情報をダウンロードした。
（ｌ）ランダム化された治療期間中、ＩＭＰ投与、２週毎（ｑ２ｗ）を、第５０週まで計画された試験場所への来診のときに（少なくとも１１日離さなければならない）、治験担当医師によって実行した。最初の１２週間（Ｖ８まで）、ＩＭＰの注射の後に最短３０分間、試験場所で患者をモニターして、あらゆる注射反応を評価した（さらなる詳細についてセクション８．１．４を参照のこと）。ランダム化の後、ランダム化された治療が完了するまで、患者の年齢または体重に関して用量レジメンを調整しなかった。
（ｍ）親／介護者／法定後見人の自宅投与および訓練：計画されたＩＭＰ投与のためのみの全ての来診（すなわち、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、３０週目、３４週目、３８週目、４２週目、４６週目、および５０週目）に関して、親／介護者／法定後見人は、自宅でＩＭＰの注射を行うこと（すなわち、ＩＭＰの自宅投与）を決定することができた。これらの親／介護者／法定後見人は、治験担当医師または指定された人によって、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４にデモンストレーション（治験担当医師によって実行される注射）によりＩＭＰを投与するように訓練された。Ｖ５～Ｖ８（６週目、８週目、１０週目、および１２週目）に治験担当医師の厳重な管理下で親／介護者／法定後見人がＩＭＰをうまく投与した後、治験担当医師は、計画された来診を必要としない全てのさらなる来診のときに、彼らをＩＭＰの自宅投与を実行することに関して承認した。親／介護者／法定後見人が、３回以上の来診で、治験担当医師または指定された人によって、デモンストレーションによりＩＭＰを投与するように訓練され、それに続いて、３回以上の来診で治験担当医師または指定された人の厳重な管理下でＩＭＰ投与に成功した場合、Ｖ９以降の全ての来診のときに自宅投与を開始することが可能であった。しかしながら、親／介護者／法定後見人が、自宅でＩＭＰを注射する快適性を生じないか、または治験担当医師が、自宅での親／介護者／法定後見人による注射が不適切であると決定した場合、代わりの手配：例えば、患者の自宅でこれらのタイムポイントでＩＭＰを投与するための、資格を有する地域担当者および／または健康管理の専門家（例えば、訪問看護サービス）に関する手配がなされた。
（ｎ）努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、ＰＥＦ、努力性肺活量（ＦＶＣ）、全ての来診における肺容量の２５％～７５％の強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）；肺機能試験は、可能な限り午前中に実行したが、その日の異なる時間にしか行えない場合、肺活量測定は、試験を通して各来診時にその日のほぼ同じ時間に行った。肺活量測定は、それらの作用の持続時間に従って、気管支拡張薬のウォッシュアウト期間の後に実行し、例えば、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの最後の用量を少なくとも６時間保留したり、ＬＡＢＡの最後の用量を少なくとも１２時間保留したり、ＬＡＭＡの最後の用量を少なくとも２４時間保留したりした。これを、ＰＥＦ測定を実行する前に検証した。
（ｏ）治療期間の安定性の限界は、ＦＥＶ１およびＰＥＦに対して確立された。ＰＥＦに対する期間の安定性の限界は、来診２（１日目）前の最後の７日にわたり得られたそれぞれの平均ＡＭまたはＰＭ ＰＥＦと定義された。安定性の限界を設定するために少なくとも４日間の測定を行うべきであり、４日間のデータが入手できるまで、最初の投与来診は再スケジュールすべきである。
（ｐ）喘息コントロール質問表－他記式（ＡＣＱ－ＩＡ、６歳から＜１２歳の小児のため）、ＡＣＱ－７およびＡＣＱ－５スコア、ならびにランダム化Ｖ２のときの、≧７歳の小児のための標準化された活動を伴う小児喘息生活の質質問表－他記式（ＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡ）スコアは、臨床的な場所での試験来診中に他記式でなされた。ＡＣＱ－７スコアを使用して、全ての患者における評価を追跡した。ＡＣＱ－５（ＡＣＱ－７の最初の５項目）スコアを、全ての患者のためのスクリーニングＶ１およびベースラインＶ２のときの適格評価のために使用した。
（ｑ）小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）：併存するアレルギー性鼻炎を有する患者のために、臨床的な場所での試験来診中に他記式でなされた。
（ｒ）バイオマーカーセットは、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）を含んでいた。
（ｓ）総ＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、およびＩｇＥ：ＩｇＧ４の比率の評価。
（ｔ）全身性薬物濃度サンプルは、投与の前に、さらにＳＡＥおよびＡＥＳＩの場合に収集された。
（ｕ）呼気一酸化窒素評価は、肺活量測定の前に、さらに、≧１時間の絶食後に実行された。
（ｖ）これは任意であり、親または介護者または法定後見人／患者は、サンプリング前に別個のＩＣＦ／ＩＡＦに署名しなければならない。同意したものについて、そのときの血液採取体積の限界を考慮して、６週目に、ＩＭＰ投与の前に、または試験中いつでも、サンプルを採取できた。
（ｗ）ＡＤＡサンプルは、投与の前に、さらにＳＡＥおよびＡＥＳＩの場合に収集された。
（ｘ）スクリーニングのときに月経が始まった（すなわち妊娠の可能性のある）女性患者の場合、スクリーニング来診１のときに尿妊娠検査が必須であり、来診２におけるランダム化の前に（０週目）、さらにフローチャートで定義された後続の来診毎に陰性結果が得られた。スクリーニング後に月経が起こった女性患者の場合、ＩＭＰ投与の前に陰性の尿ディップスティック妊娠検査が得られた。
（ｙ）血液学：ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、総白血球（ＷＢＣ）数と５分類計数（ｆｉｖｅ－ｐａｒｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｏｕｎｔ）、および総赤血球数。血清化学：クレアチニン、血中尿素窒素、グルコース、尿酸、総コレステロール、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン（正常な範囲を超える値の場合、結合および非結合ビリルビンにおける分化）、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウム）、炭酸水素塩、およびクレアチンホスホキナーゼ。血液サンプル収集のときの患者の断食（断食は、少なくとも８時間、水を除いていかなる食物または飲料の摂取もないこととみなされる）または非断食ステータスを、中央実験室の要求フォームに記録した。スクリーニング来診１でのみの臨床実験室試験には、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ Ａｇ）、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓ Ａｂ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃ Ａｂ）、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶ Ａｂ）をカバーする肝炎スクリーニング、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）スクリーニング（抗ＨＩＶ－１およびＨＩＶ－２抗体）および抗核抗体（ＡＮＡ）が含まれる。
（ｚ）スクリーニングのときに、親／介護者／法定後見人は、彼らの小児のワクチン接種スケジュールに関する情報を提供するように求められ、破傷風、ジフテリア、百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザのためのいずれかのワクチン接種（地域の医療実施による）で彼らの小児を免疫化するかどうかの評価によって、試験中のワクチン接種が行われた。これらのワクチン接種のタイミングは、場合により、ＩＭＰ治療期間に適合するように調整された。あらゆる計画された破傷風、ジフテリアおよび百日咳ワクチン接種は、来診１８（３２週目）後の投与は評価のための追加の採血（セクション９．３．１．２を参照のこと）を必要とする可能性があるため、来診１２（２０週目）から来診１８（３２週目）の間に投与されるべきであった。あらゆる計画された季節性３価／４価インフルエンザは、来診１８（３２週目）後の投与は評価のための追加の採血（セクション９．３．１．２を参照のこと）を必要とする可能性があるため、来診６（８週目）から来診１８（３２週目）の間に投与されるべきであった。
（ａａ）両方のワクチン接種（すなわち、あらゆる破傷風、ジフテリアおよび百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザ）に対する、ワクチン前および後の抗体力価のための（すなわち、ＩｇＧ応答評価のための）計画された血液サンプル収集は、ワクチン接種前の８週間以内およびそれぞれのワクチン接種の３～４週間後に（６週間までに）採取すべきであった。しかしながら、全ての血液力価サンプルは、第６週から第５０週の間（すなわち、それぞれ来診５および来診２７）に採取しなければならなかった。この試験の経過中の患者のワクチン接種スケジュールに応じて、ランダム化された治療期間の６週目、１２週目、または２４週目（Ｖ５、Ｖ８、Ｖ１４）のいずれかに、ワクチン接種前の力価のために採血するための、さらに、ランダム化された治療期間の１２週目、２４週目、または３６週目（Ｖ８、Ｖ１４、Ｖ２０）のいずれかに、ワクチン接種後の力価のために採血するためのあらゆる努力がなされた。
統計的考察
サンプルサイズ決定
この試験のサンプルサイズは、重症悪化の数が負の二項分布および２：１のランダム化比率に従うと仮定して、３つの目的の集団：ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有する患者、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬを有する患者、および２型炎症性表現型（ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ）を有する患者のための治療の５２週間にわたる年間重症悪化率の主要エンドポイントに関する、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）対プラセボの比較に基づいていた。
ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有する患者の場合、０．８のプラセボ年間重症悪化率、および１．５の分散パラメーターと仮定すると、およそ２５５名の患者をランダム化して（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）に１７０名および適合させたプラセボ群に８５名）、この試験は、これらの患者間でα＝０．０５の両側の有意レベルで、年間重症悪率において６０％の相対リスク低減を検出するのにおよそ９６％の出力を有することになる（すなわち、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）群について０．３２の年間率）。
ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬを有する患者の場合、０．７のプラセボ年間重症悪化率、および１．５の分散パラメーターと仮定すると、およそ３２７名の患者をランダム化して（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）に２１８名および適合させたプラセボ群に１０９名）、この試験は、これらの患者間でα＝０．０５の両側の有意レベルで、年間重症悪化率において５４％の相対リスク低減を検出するのにおよそ９３％の出力を有することになる（すなわち、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）群について０．３２２の年間率）。
２型炎症性表現型（ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ）を有する患者の場合、０．７のプラセボ年間重症悪化率、および１．５の分散パラメーターと仮定すると、およそ３４５名の患者で（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）に２３０名および適合させたプラセボ群に１１５名）、この試験は、これらの患者間でα＝０．０５の両側の有意レベルで、年間重症悪化率において５４％の相対リスク低減を検出するのにおよそ９４％の出力を有することになる（すなわち、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）群について０．３２２の年間率）。
サンプルサイズの計算は、直線状の中止率（１年で２０％）と仮定され、したがって患者ごとの平均曝露期間は、０．９年であった。仮定された相対リスク低減は、第３相喘息ＥＦＣ１３５７９ＱＵＥＳＴ試験における結果に基づいていた。
上述した集団のそれぞれにつき標的サンプルサイズを達成するために、全体の集団中のおよそ４０２名の患者（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）に２６８名およびプラセボに１３４名）は、患者のおよそ８６％が、ランダム化された２型炎症性表現型（ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ）を有すると仮定し、ランダム化された患者のおよそ８１％がベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬを有し、ランダム化された患者のおよそ６４％がベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有すると仮定してランダム化される必要があった。
患者をランダム化して（２：１の比率で）、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）または適合させたプラセボを与えた。患者をＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）または適合させたプラセボにランダムに割り当てた後、患者ごとのＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）または適合させたプラセボの投薬、２００または１００ｍｇ ＳＣ、ｑ２ｗに１回は、それぞれ体重＞３０ｋｇまたは≦３０ｋｇに基づいて決定された。
ランダム化は、スクリーニング時におけるＩＣＳ用量（中用量対高用量）および好酸球数（＜３００細胞／μＬ対≧３００細胞／μＬ）によって、さらに地域によって分類される。
分析集団
ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の効能を適切な多重度制御を用いて確認するために、２つの主要分析集団で効能エンドポイント：１を評価した。２型炎症性表現型を有する集団を、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂを有するランダム化した患者と定義した。この多重度制御を、ＥＵ．２で承認された同じまたは類似の適応症を使用する国で分析に適用した。ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有する集団は、ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有するランダム化した患者と定義され、ＱＵＥＳＴ試験でこれらの患者を評価するためにとられるアプローチに類似した、スポンサーが米国および米国参照国に使用する主要分析集団であった。加えて、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬを有する患者を階層で試験した。この多重度は、米国で承認されたものと同じまたは類似の適応症の用語を用いる国で使用されていると予想される。
効能分析を、彼らがランダム化された治療によって実行した。
安全性エンドポイントのための分析集団は、安全性集団であり、これは、投与された治療の量に関係なく、さらに、彼らがランダム化されたかどうかに関係なく、研究薬物療法に曝露された全ての患者と定義された。
安全性分析を、患者が実際に受けた治療によって実行した。
主要エンドポイントの分析
ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の治療作用の推定値は、患者が実際に受けた治療が何かに関係なく、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）にランダム化した患者についての年間重症悪化率と、プラセボアームとを比較したものであった。これは、プラセボに対する治療のポリシーまたは戦略の利益を評価するものである。この主要なアプローチにおいて、早期に治療を中止した患者の無処置（ｏｆｆ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）測定が分析に含まれていた。研究薬物療法を永続的に中止した患者は、全ての残りの試験来診のために診療施設に戻るように求められ、推奨された。患者が５２週の治療期間の最後まで試験にとどまる場合、第５２週までに生じた全ての重症悪化事象は、患者が治療中かまたはそうでないかにかかわらず、主要分析に含まれた。５２週の治療期間が終わる前に患者が試験を中断する場合、最後の接触日までの全ての観察された重症悪化事象は分析に含まれ、観察期間は、ランダム化から最後の接触日までと定義した。試験中断の後から第５２週までに起こる可能性があった観察されなかった事象についての代入は、実行されなかった。
年間重症喘息悪化事象率を負の二項回帰モデルを使用して分析した。主要エンドポイントの分析を、適切な多重度制御を使用して、２型炎症性表現型、ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬ、ベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂおよび全治療意図（ＩＴＴ）集団で実行した。２型炎症性表現型、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたは全ＩＴＴ集団で主要エンドポイント分析を実行する場合、モデルは、応答変数として５２週間の間に起こった各患者の事象の総数を含み、共変量として、治療群、年齢、体重（≦３０ｋｇ、＞３０ｋｇ）、地域、ベースライン好酸球レベル（＜３００細胞／μＬ、≧３００細胞／μＬ）、ベースラインＦｅＮＯレベル（＜２０ｐｐｂ、≧２０ｐｐｂ）、ベースラインＩＣＳ用量レベル（中／高）およびの試験前の重症喘息悪化事象の数を含んでいた。ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ集団で主要エンドポイント分析を実行する場合、ベースライン好酸球レベルをモデル共変量から除去した。ベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ集団で主要エンドポイント分析を実行する場合、ベースラインＦｅＮＯレベルをモデル共変量から除去した。試験前の重症喘息悪化事象は、少なくとも１回の喘息の悪化のための全身性ステロイド（経口または非経口）での治療または喘息の悪化のための入院もしくは緊急医療来診と定義される（このプロトコールで定義された通り）。対数転換した観察期間はオフセット変数である。患者が指示通りに治療および基礎喘息薬物療法に従う場合、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の治療作用を評価するための支持分析も提供された。このアプローチにおいて、早期の治療中断後に報告された重症悪化事象は、分析から排除された。基礎喘息薬物療法の第１の永続的なステップアップの後に得られた全ての測定値も、分析から排除された。支持分析は、２型炎症性表現型およびベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ集団で実行され、２つの集団において主要分析のために特定されたものと同じ共変量のセットを用いた負の二項モデルを使用した。このモデルは、応答変数として基礎喘息薬物療法のいずれかの永続的なステップアップの前の治療期間中に起こる重症悪化事象を含み、治療の対数転換した期間またはランダム化から基礎喘息薬物療法の第１の永続的なステップアップまでの期間のどちらかより短いほうが、オフセット変数であった。
主要エンドポイントの分析を、適切な多重度制御を使用して、２型炎症性表現型、ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬ、ベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ、および全ＩＴＴ集団で実行した。
多重度の考察
年間重症悪化率の主要エンドポイントに対する仮説検定は、以下の通り逐次的な検定手順を取り入れることによって０．０５の両面タイプＩエラーで制御された：
米国および米国参照国の場合
第１：ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の年間重症悪化事象率。
第２：ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬを有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の年間重症悪化事象率。
第３：２型炎症性表現型（ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ）を有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の年間重症悪化事象率。
欧州および欧州参照国の場合
第１：２型炎症性表現型（ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ）を有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の年間重症悪化事象率。
第２：ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬを有する患者集団に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の年間重症悪化事象率。
第３：ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有する患者集団に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の年間重症悪化事象率。
任意の副次的エンドポイントのための多重度制御は、考慮される場合、ＳＡＰで特定された。それ以外の場合、基準のＰ値が提供された。
失われたデータの取り扱い
試験中断後に起こる可能性がある重症悪化事象のために患者が第５２週の前に試験を中断する場合、これらの患者は、重症悪化に関するデータが失われた患者とみなされた。データ損失の数、理由およびタイミングは、治療群ごとに要約した。主要分析において、治療の順守または喘息基礎薬物療法の増加に関係なく全ての観察されたデータを使用した。患者が試験を早期に中断した後から第５２週までの失われた重症悪化情報についての代入は、実行されなかった。加えて、パターン混合モデル、プラセボベースのパターン混合モデルに基づく感度分析、および主要分析で使用されたものと同じ負の二項モデルに基づくチッピングポイント分析（ｔｉｐｐｉｎｇ ｐｏｉｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）を実行して、主要モデルの結論のロバスト性を評価した。
他の副次的エンドポイントの分析
連続するエンドポイントに関するベースラインからの変化を、反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを使用して分析した。このモデルは、別段の規定がない限り（詳細はＳＡＰで確認される）、応答変数としてベースラインからの変化を含み、共変量として、治療、年齢、体重（≦３０ｋｇ、＞３０ｋｇ）、地域、ベースライン好酸球レベル（＜３００細胞／μＬ、≧３００細胞／μＬ）、ベースラインＦｅＮＯレベル（＜２０ｐｐｂ、≧２０ｐｐｂ）、ベースラインＩＣＳ用量レベル（中／高）、来診、治療対来診の交互作用、ベースライン値、およびベースライン対来診の交互作用を含んでいた。性別、身長、および民族性も、共変量として肺活量測定パラメーターのためのモデルに含めた。非構造化相関行列を使用して、患者内エラーをモデル化した。パラメーターを、ニュートン－ラフソンアルゴリズムを使用した制限付き最尤法を使用して推測した。１２週目のベースラインからの変化に対する治療比較に関する統計的推論は、ケンワードおよびロジャーの自由度調整アプローチを用いて混合効果モデルから誘導された。他のタイムポイント、８、１２、２４、３６および５２週間、ならびにその間の他のタイムポイントにおける治療比較も、説明目的のために混合効果モデルから提供された。第５２週までのデータを応答変数として含めた。
最初の重症喘息悪化事象までの時間および第１のＬＯＡＣまでの時間を、従属変数として事象までの時間を用いて、共変量として、治療、年齢、体重（≦３０ｋｇ、＞３０ｋｇ）、地域、ベースライン好酸球レベル（＜３００細胞／μＬ、≧３００細胞／μＬ）、ベースラインＦｅＮＯレベル（＜２０ｐｐｂ、≧２０ｐｐｂ）、ベースラインＩＣＳ用量レベル（中／高）および試験前の喘息事象の数を用いて、コックス回帰モデルを使用して分析した。推測されたハザード比（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）対プラセボ）をその９５％信頼区間と共に提示した。カプラン－マイヤー法を使用して、各治療群に固有な、１２週目、２４週目、３６週目、および５２週目における重症喘息悪化事象を有する患者の比率を導き出した。
ＡＥ、実験パラメーター、生命徴候、ＥＣＧ、および身体検査を含む安全変数を、記述統計を使用して要約した。安全変数の分析を、安全性集団に基づき実行した。
試験期間
総試験期間（患者当たり）は、６８±１週間まで、すなわちスクリーニングのために－４（±１）週間；－５２週間の治療；－１２週間の治療後の経過観察と予測された。
疾患に固有な毎日の効能評価
電子日記／ＰＥＦメーター
試験中毎日、患者は、電子日記／最大呼気流量（ＰＥＦ）メーターを、朝晩のＰＥＦを測定する；朝晩の喘息症状尺度の質問に応答する；症状緩和のためのサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの吸入回数／日を示す；使用された基礎製品の吸入回数／日を記録する；緩和薬薬剤の使用を必要とする喘息症状に起因する夜間中途覚醒の数を記録する；および悪化事象のための経口ステロイドの使用を記録するのに使用した。
スクリーニング（来診１）のときに、患者および親／介護者／法定後見人に電子日記／ＰＥＦメーターが発行された。親／介護者／法定後見人は、デバイスの使用について指示を受け、電子ＰＥＦメーターの使用に関する書面の説明書が親／介護者／法定後見人に提供された。
加えて、治験担当医師は、親／介護者／法定後見人に、どのように以下の変数：アルブテロール／サルブタモールまたはレブアルブテロール／レボサルブタモール緩和薬薬剤を受ける前の、起床後１５分間以内（５：３０ＡＭ～１１：５９ＡＭ）に実行されるＡＭ ＰＥＦ；アルブテロール／サルブタモールまたはレブアルブテロール／レボサルブタモール緩和薬薬剤を受ける前の、晩（５：３０ＰＭ～１１：５９ＰＭ）に実行されるＰＭ ＰＥＦ）を電子ＰＥＦメーターで記録するかを指示した；患者／親／介護者／法定後見人は、ＰＥＦ測定を実行する前の少なくとも６時間、アルブテロール／サルブタモールまたはレブアルブテロール／レボサルブタモール緩和薬薬剤を保留するように努めた；３回のＰＥＦの努力は、患者によって実行された；全ての３つの値を電子ＰＥＦメーターによって記録し、最大の値を評価に使用した。
ベースラインＡＭ ＰＥＦは、治験品の第１の用量の前に７日間で記録された平均ＡＭ測定であり、ベースラインＰＭ ＰＥＦは、治験品の第１の用量の前に７日間で記録された平均ＰＭ測定であった。期間の安定性の限界は、１日目前の最後の７日にわたり得られたそれぞれの平均ＡＭまたはＰＭ ＰＥＦと定義された。安定性の限界を設定するために少なくとも４日間の測定を行うべきであり、４日間のデータが入手できるまで、最初の投与来診はスケジュール変更すべきである。
ベースラインの緩和薬の使用は、治験品の第１の用量の前に７日間で記録された緩和薬の使用の平均数であった。期間の安定性の限界は、１日目前の最後の７日にわたり得られたそれぞれの平均ＡＭまたはＰＭ ＰＥＦと定義された。安定性の限界を設定するために少なくとも４日間の測定を行うべきであり、４日間のデータが入手できるまで、最初の投与来診は、両方の測定のためにスケジュール変更すべきである。
電子ＰＥＦメーターから得られた情報は、試験来診のときに治験分担医師によって評価された。
喘息症状数値評価スケール（ＮＲＳ）スコア
親／介護者／法定後見人は、ＰＥＦを測定する前に、電子日記／ＰＥＦメーターに全体の症状スコアを１日２回記録した。覚醒時間中に経験した患者の全体的な喘息症状を、晩に記録した（ＰＭ症状スコア）。ベースライン症状スコアは、ランダム化の前に７日間で記録された平均ＡＭおよび平均ＰＭスコアであった。ベースラインＡＭ／ＰＭ症状スコアは、ベースラインＡＭ／ＰＭ ＰＥＦに使用された同じアルゴリズムに従ってコンピューターで計算された。スコアは０～４の範囲であり、０は、より軽度の症状を示し、４は、より重症の症状を示す。グローバルスコアはなく、ＡＭスコアとＰＭスコアのみであった。０．３５の臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）が使用された。
朝の日記
０．喘息症状なし、一晩中眠れた。
１．よく眠れたが、朝に多少の不満がある。夜間覚醒なし。
２．喘息のために１回起きた（早期覚醒を含む）。
３．喘息のために数回起きた（早期覚醒を含む）。
４．喘息のためによく眠れず、夜中起きていた。
晩の日記
０．非常によい、喘息症状なし。
１．喘鳴、咳、または呼吸困難の１回のエピソード。
２．通常の活動に支障がない喘鳴、咳、または呼吸困難の１回より多くのエピソード。
３．通常の活動にある程度支障がある、１日のほとんどの喘鳴、咳、または呼吸困難。
４．喘息が非常に悪い。日常の活動を通常通り行うことができない。
緩和薬の使用
サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロール吸入の回数は、親／介護者／法定後見人によって電子日記／ＰＥＦメーターで毎日記録された。各患者は、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールが、定期的または予防的にではなく、症状に応じて必要な場合のみ使用されるべきであることを注意喚起された。サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロール吸入／日のベースライン数は、ランダム化前の７日間の平均に基づく。
医療資源の利用
ＨＣＲＵ質問表（緩和薬薬剤の使用、専門家の来診、入院、非常事態または緊急の医療施設来診、アウトカム、休学などに対する質問）は、ｅ－ＣＲＦの統合された部分として管理され、これはまた、あらゆる喘息悪化の事象：重症喘息悪化事象またはＬＯＡＣの証拠においてＨＣＲＵを評価するのにも使用された。
健康関連の生活の質（副次的エンドポイント）を含む患者によって報告されたアウトカム
患者は、彼らの親／介護者／法定後見人によって、または彼らの助けを借りて以下のＰＲＯ質問表を与えられた。他記式は、小児のみのためであり：ＡＣＱ－ＩＡ、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ［Ｓ］－ＩＡ）、他記式でなされた（治験担当医師により診療施設スタッフが指示された）。
喘息コントロール質問表－他記式
ＡＣＱ－ＩＡは、自発的に、または治療の結果のいずれかとして起こる喘息コントロールの妥当性と喘息コントロールの変更の両方を測定するように設計され、スクリーニングのときに６歳から＜１２歳の小児のために使用された。
ＡＣＱ－７－ＩＡ（喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン）
喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）は、７つの質問を含み、ＡＣＱ－７の最初の５項目（ＡＣＱ－５－ＩＡスコア）は、最も一般的な喘息症状を扱う：１）前の週に夜間喘息によって目覚めた頻度、２）朝の喘息症状の重症度、３）喘息に起因する日常活動の制限、４）喘息に起因する息切れ、および５）喘鳴（これは、全体的な緩和薬薬剤の使用に対する２つの質問を含む）、６）短時間作用性気管支拡張薬の使用、および肺活量測定評価の後から現在の喘息ステータス、７）ＦＥＶ１の予測された気管支拡張薬の使用（気管支拡張薬投与前の使用、％および予測された使用の％）。
患者および／または親／介護者／法定後見人に、前の週中に彼らの喘息および／または彼らの小児の喘息がそれぞれどのようであったかを思い起こし、７ポイントのスケール（０＝障害なし、６＝最大の障害）で症状の質問１）～６）に応答するように求めた。
肺活量測定評価の後、患者および／または親／介護者／法定後見人は、前の週中に彼らの喘息および／または彼らの小児の喘息がどのようであったかを思い起こし、７ポイントスケール（０＝障害なし、６＝最大の障害）で症状および気管支拡張薬使用質問に応答するように求められた。診療施設スタッフが、試験直後に表示された中央による読み取り前の肺活量測定結果に基づき７ポイントスケールで予測された％ＦＥＶ１をスコア付けした。次いで、質問は、等しく重み付けされ、グローバルＡＣＱ－７スコアは、７つの質問の平均であり、それゆえに０（完全にコントロールされた）～６（著しくコントロール不良な）であった。
より高いスコアは、より低い喘息コントロールを示した。１．０未満のスコアを有する患者は、適切にコントロールされた喘息を反映し、１．０を超えるスコアを有する患者は、不十分にコントロールされた喘息を反映した。ＡＣＱ－７の７ポイントスケールにおいて、０．５のスコアにおける変化または差が、開発者によって定義されたＭＣＩＤに相当する臨床的に重要とみなすことができる最も小さい変化であった。
統計的分析の場合、ＡＣＱ－７グローバルスコアは、質問表の質問７のために、％予測されたＦＥＶ１のＢＭＳによる中央による読み取り後の値を使用してスポンサーによって計算された。
変化を検出する信頼度および能力などの測定特性が文献で確認された。
ＡＣＱ－５－ＩＡ（喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン）
ＡＣＱ－５－ＩＡは、ＡＣＱ－７－ＩＡの最初の５つの質問に対する応答から導き出され、スクリーニングのときに≧６歳から＜１２歳の小児のために使用された。より高いスコアは、より低い喘息コントロールを示す。１．０未満のスコアを有する患者は、適切にコントロールされた喘息を反映し、１．０を超えるスコアを有する患者は、不十分にコントロールされた喘息を反映した。ＡＣＱ－５の７ポイントスケールで、０．５のスコアにおける変化または差が、開発者によって定義されたＭＣＩＤに相当する臨床的に重要とみなすことができる最も小さい変化であった。
標準化された活動を伴う小児喘息生活の質質問表－他記式
ＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡは、他記式によるＰＲＯとして設計されており、ランダム化来診２のときに、喘息の結果として、≧７歳の小児にとって最も厄介な機能上の障害を測定するためのものであった。この手段は、２３項目で構成されており、それぞれ７ポイントのリッカートスケールで１～７に格付けされた。
ＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡは３つのドメインを有していた。ドメインおよび各ドメインにおける項目数は、以下の通りである：症状（１０項目）；活動制限（５項目）；および情緒機能（８項目）。グローバルスコアを１～７の範囲で計算し、スコアをドメインによって計算した。より高いスコアは、より優れた生活の質を示す。
他の副次的エンドポイント
薬物治療中の全身性薬物濃度、抗薬物抗体、およびワクチン接種に対するＩｇＧ応答
以下を評価した：血清中の機能的なＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）濃度；ＡＤＡ；およびＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）治療中のあらゆる破傷風、ジフテリア、百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザワクチンのためのワクチンを接種することに対するＩｇＧ応答（出力が不十分な場合、探索エンドポイントとして分析した）。
全身性薬物濃度および抗薬物抗体
サンプリング時間
投与前の血液サンプルを、試験フローチャートで指示された日に、血清中の機能的なＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）濃度および抗ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）抗体（中和抗体を含む）の決定のために収集した。収集の日付を患者のｅ－ＣＲＦに記録した。日付および時間も中央実験室の要求フォームに収集し、中央実験室からのデータ転送を介してデータベースに入れた。
患者においてＳＡＥまたはＡＥＳＩが起こった場合、可能な限り事象出現の発生時と完了時またはその前後で、血液サンプルを、機能的なＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）濃度の決定、および抗ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）抗体評価のために収集した。サンプル収集の正確な日付および時間は、中央実験室によって記録され、データベースに入れられた。ｅ－ＣＲＦにおけるスケジュールにない全身性薬物濃度の頁も同様に、完了させなければならなかった。
個々の患者のさらなる経過観察は、抗体力価および臨床症状の全体的な評価に基づいて考察された。
ワクチンへの体液性免疫応答
ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）治療中に行われた標準ワクチン（この試験では：破傷風、ジフテリア、百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザワクチンのためのあらゆるワクチン接種）に対する体液性免疫応答を、これらのワクチン接種に適格な患者について評価した。
スクリーニングのときに、親／介護者／法定後見人は、彼らの小児のワクチン接種の記録およびスケジュールに関する情報を提供するように求められ、破傷風、ジフテリア、百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザのためのいずれかのワクチン接種（地域の医療実施による）で彼らの小児を免疫化するかどうかの評価によって、試験中のワクチン接種が行われた。
試験中に破傷風、ジフテリア、百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザのための計画されたワクチン接種を受ける全ての患者は、それぞれのワクチン接種を受け、それぞれのワクチン接種の前および後に抗体力価のための血液サンプルを採取するように予定された。
両方のワクチン接種（すなわち、あらゆる破傷風、ジフテリアおよび百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザ）に対する、ワクチン前および後の抗体力価のための計画された血液サンプル収集は、ワクチン接種前の８週間以内およびそれぞれのワクチン接種の３～４週間後に（６週間までに）に採取すべきであった。しかしながら、全ての血液力価サンプルは、第６週から第５０週の間（すなわち、それぞれ来診５および来診２７）に採取しなければならなかった。
この試験の経過中の患者のワクチン接種スケジュールに応じて、ランダム化された治療期間の６週目、１２週目、または２４週目（Ｖ５、Ｖ８、Ｖ１４）のいずれかに、ワクチン接種前の力価のために採血するための、さらに、ランダム化された治療期間の１２週目、２４週目、３６週目または５０週目（Ｖ８、Ｖ１４、Ｖ２０、Ｖ２７）のいずれかに、ワクチン接種後の力価のために採血するためのあらゆる努力がなされた。
第６週～第４４週に（すなわち、それぞれ来診５および来診２４に）、いずれかの季節性３価／４価インフルエンザおよび／またはいずれかの破傷風、ジフテリアならびに百日咳ワクチンでの緊急／非常事態のワクチン接種を必要とする患者の場合（例えば、インフルエンザの季節が近付いていること、動物に噛まれたこと、緊急治療室での標準的手順など）、実際のワクチン接種は、医師によって、または試験診療施設外では資格を有する介護者によって与えることができた。しかしながら、上述したようにスケジュールされた採血でワクチン前および後の抗体力価のための血液サンプルを得るために、あらゆる努力をすべきであった。上記で概説したように他の試験のための採血に従ってワクチン接種（例えば、偶発的な刺創のための破傷風ワクチン接種など）を計画できない場合、治験担当医師の裁量で、さらに患者の親または介護者の同意を得て、追加の採血を実行して、ワクチン接種前およびワクチン接種後の力価を得た。
バイオマーカーエンドポイント
１２週目の呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）におけるベースラインからの変化を分析した。呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）を、ＮＩＯＸ機器（Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）または類似の分析器を、５０ｍＬ／秒の流速を使用して使用して分析し、１０億分率（ｐｐｂ）で報告した。この評価は、肺活量測定の前に、さらに、少なくとも１時間の絶食後に実行された。
探索エンドポイント
探索エンドポイントは、ランダム化来診２のときの、≧７歳の小児の介護者のための、血液バイオマーカー（ＴＡＲＣおよび血清総ＩｇＥ）におけるベースラインからの変化；遺伝学的バリエーションの、喘息およびＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）治療への応答との関連を評価するためのゲノムＤＮＡの遺伝学的分析；２つ以上の重症喘息悪化事象の後に基礎コントローラー薬剤における永続的なステップアップを必要とする患者の比率；追加のＰＲＯへのＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の作用：（小児喘息介護者の生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコアであった。
アレルギー性鼻炎の病歴を有する６歳から＜１２歳の小児における小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア）、小児のためのＥｕｒｏＱｏｌ ５次元質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）；抗原特異的なＩｇＥおよび抗原特異的なＩｇＧ４、ならびにＩｇＥ：ＩｇＧ４の比率におけるベースラインからの変化；および予測されたＦＥＶ１％の傾き。
薬力学および表現型解析
喘息は、複数の表現型およびエンドタイプで構成される不均一な疾患である。小児における治療の最適化を保証するために、２型炎症に関するバイオマーカーのセットを、それらの治療応答との関連に関してベースライン時および治療の後に評価した。評価するためのバイオマーカーは、血清総ＩｇＥのレベル（ＩＬ－４によって駆動する免疫グロブリンクラススイッチの生成物）、抗原特異的なＩｇＥ、血清ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７；Ｔｈ２細胞を引き付けるＣＣＲ４受容体のリガンド）、および患者の表現型に使用された血液学的アッセイからの血中好酸球数を含むＦｅＮＯ（気道炎症のマーカー）のベースライン値を含んでいた。
加えて、この試験で、抗原特異的なＩｇＥにおける対応する抗原特異的なＩｇＧ４への可能性のあるスイッチを評価して、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）がアレルギー感作を部分的に弱める可能性を調査した。
患者／親／介護者／法定後見人、治験担当医師、および地域担当者を盲検化し、総ＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、またはＴＡＲＣに関するいかなるアッセイ結果にもアクセスさせておらず、関連する効能データは患者のケアに必須ではなく、試験治療を盲検化する可能性があるため、試験を継続した。
血清バイオマーカー
総ＩｇＥを、診断試験に承認された定量的な方法（例えば、ＩｍｍｕｎｏＣＡＰ）で測定した。
抗原特異的なＩｇＥおよび抗原特異的なＩｇＧ４を、臨床部位の位置に適切な抗原のパネル（定量的なＩｍｍｕｎｏＣＡＰ試験；Ｐｈａｄｉａ）を使用して検出した。
ＴＡＲＣを、検証済みのイムノアッセイでアッセイした。
遺伝薬理学のための貯蔵されたＤＮＡサンプル
ＤＮＡサンプルは、遺伝学的バリエーションとＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）での治療に対する応答との可能性のある関係またはＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）に対する可能性のある有害反応を決定したり、喘息の遺伝学を研究したりするのに使用することができた。ＤＮＡは、疾患進行または治療応答との遺伝学的関連を徹底的に調査するために、マイクロアレイ分析によるゲノムワイド関連解析および／または全エキソームシーケンシングもしくは全ゲノム分析に供することができた。
抽出されるＤＮＡサンプルに、第２の番号である、対象番号と異なる遺伝学的ＩＤ（識別情報除去コード）を割り当てた。このようなこれらのサンプルの「二重コード化」を実行して、対象の医療情報とＤＮＡデータとを分離した。臨床試験データ（対象番号によってコードされた）は、遺伝薬理学的データ（遺伝学的番号によってコードされた）を含有するデータベースとは別個の環境における別個のデータベースである臨床データ管理システム（ＣＤＭＳ）に貯蔵した。対象番号と遺伝学的番号とを関連付けるキーは、第三者によって適切なアクセス制御下で維持された。データ分析目的のための臨床データと遺伝薬理学的データとの一致は、厳密なアクセス制御下にあるこのキーを使用することによってのみ可能である。全てのデータは、機密性を維持するためにコードされた形態でのみ報告された。
具体的な遺伝学的試験のために生物学的な分析の実験室に送られたＤＮＡのアリコートを、その具体的な分析の完了および関連する分析データの発行後に破棄された。
２回以上の重症喘息悪化事象の後に基礎コントローラー薬剤における永続的なステップアップを必要とする患者
この試験のために、重症喘息悪化事象を、それらの医学的判断および適用できる国内／国際的な喘息管理ガイドラインに基づいて、さらにこのプロトコールで概説された通りに、治験担当医師によって管理した：治療期間中いつでも２つまたはそれより多くの重症喘息悪化事象を経験した患者の場合、それらの安定な用量の基礎コントローラー薬剤に対する永続的な変更（中～高用量ＩＣＳにおけるステップアップまたは高用量ＩＣＳ単独療法を受けている患者の場合、第２のコントローラーの追加）を、指定された通りに、さらにそれぞれの治験担当医師の医学的判断や指導に従って行った。の比率全てのこれらの治療の調整のいずれかを有する患者を治療アームごとに比較した。
健康関連の生活の質（探索エンドポイント）を含む他の患者によって報告されたアウトカム
小児喘息介護者生活の質質問表
ＰＡＣＱＬＱは、彼らの生活の質に対する小児の喘息の影響と、この評価前の期間中にどの態様が親／介護者／法定後見人にとって最も厄介であったかをとらえるために、≧７歳から＜１２歳（ランダム化来診２のとき）の小児の親／介護者／法定後見人のための１３項目の質問表として設計された。
グローバルスコアを１～７の範囲で計算し、ドメイン毎にスコア付けした。より高いスコアは、より優れた生活の質を示した。
併存するアレルギー性鼻炎を有する患者における小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式
ＰＲＱＬＱ－ＩＡは、通年性または季節性アレルギー性鼻炎の結果として≧６歳から＜１２歳の小児において最も問題のあるＨＲＱｏＬの兆候および症状を測定するために開発された他記式による質問表である。２３項目のＰＲＱＬＱ－ＩＡ応答は、７ポイントのリッカートスケールに基づいており、応答は、０（問題ない）～６（大いに問題あり）の範囲であった。より高いスコアは、より多くの健康に関連する生活の質の障害を示した（より低いスコアほど優れていた）。機器は、完了までおよそ７分間を要した。臨床的に意味のある変化の指標である最小重要差として０．５の最低限重要な差（ＭＩＤ）が確立された。
Ｅｕｒｏ ＱｏＬ（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）－小児用
ＥＱ－５Ｄ－Ｙを、小児によって完成させた（小児の生活の質に関して）。文字が読めるものは、自分で質問表を埋めることが推奨された。文字が読めないものは、彼らの介護者（親／介護者）の助けを借りてそれを埋めた。
ＥＱ－５Ｄ－Ｙは、２頁のＥＱ－５Ｄ－Ｙ記述式システムおよびＥＱ視覚アナログスケール（ＶＡＳ；付則Ｊを参照のこと）からなっていた。記述式システムは、５つの要素を、ただし小児に優しい表現（動きやすい、自分の世話をする、日常活動を行う、痛みまたは不快感がある、不安、悲しみまたは不幸を感じる）を使用して評価した。各要素は、３つのレベル：問題なし、いくつかの問題あり、多くの問題ありを有する。回答者は、５つの要素のそれぞれにおいて最も適切な記述に対してボックスにチェックを入れる（またはバツを入れる）ことによって彼／彼女の健康状態を示すことが求められた。ＥＱ ＶＡＳは、エンドポイントが「あなたが想像できる最良の健康状態」および「あなたが想像できる最も悪い健康状態」と標識された垂直の視覚アナログスケール上に回答者自身で格付けした健康状態を記録した。この情報は、個々の回答者によって判断した健康アウトカムの定量的な尺度として使用することができた。またＥｕｒｏＱｏｌ群のメンバーによってこれまでに公開された試験は、機器の実行可能性、信頼度および有効性の予備的な証拠も示した。
効能集団
全治療企図（ＩＴＴ）集団は、すべてのランダム化した患者と定義される。
２型炎症性表現型集団は、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂを有するランダム化した患者と定義される。
ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ集団は、ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有するランダム化した患者と定義される。ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬ集団は、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬを有するランダム化した患者と定義される。
すべての効能エンドポイントを、２型炎症性表現型集団とベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有する集団の両方に基づき分析した。
治験依頼者は、米国および米国参照国ならびに欧州および欧州参照国につき２つの異なる徴候標識に基づき２つの試験階層を実行した。したがって、米国および米国参照国の場合、試験階層は、ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ集団から始めた。欧州および欧州参照国の場合、試験階層は、２型炎症性表現型を有する集団（ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂを有する患者）から始めた。
効能分析を、患者がランダム化された治療によって実行した。選択された効能エンドポイントも全ＩＴＴ集団に基づき分析した。
安全性集団
安全性エンドポイントのための分析集団は、投与される治療の量に関係なく、さらに彼らがランダム化されたかどうかに関係なく、研究薬物療法に曝露されたすべての患者と定義された安全性集団である。安全性分析を、患者が実際に受けた治療によって実行した。
安全性集団の治療の発現期間は、研究薬物療法の最初の投与から治療後期間の終わりまでの時間、または１年の長期延長試験への繰り越しまでの時間と定義される。加えて、彼らが研究薬物療法を受けたかどうかが不明瞭なランダム化した患者は、ランダム化されたため安全性集団に含まれた。
全身性薬物濃度集団
全身性薬物濃度集団は、少なくとも１つの評価可能な機能的なＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）濃度結果を有する安全性集団のすべての患者からなる。患者を、実際に受けた治療によって分析した。
抗薬物抗体（ＡＤＡ）集団
ＡＤＡ集団は、研究薬物療法の第１の用量の後にＡＤＡアッセイにおける少なくとも１つの適格なＡＤＡの結果を有する安全性集団のすべての患者からなる。実際に受けた治療に従って患者を分析した。
効能エンドポイントの分析
５２週間中の年間重症喘息悪化事象率が、この試験の主要効能エンドポイントであった。主要な副次的エンドポイントとしては、１２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１％におけるベースラインからの変化が挙げられる。他の副次的エンドポイントとしては、２週目、４週目、８週目、２４週目、３６週目および５２週目ならびにその間の他の時点における気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１％におけるベースラインからの変化；最初の重症悪化事象までの時間；最初のＬＯＡＣ事象までの時間；他の肺機能測定値におけるベースラインからの変化（２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目、５２週目、およびその間の他の時点における、絶対および相対的なＦＥＶ１、ＡＭ／ＰＭ ＰＥＦ、ＦＶＣ、ＦＥＦ２５～７５％、気管支拡張薬投与後の予測された％ＦＥＶ１）；朝／晩の喘息症状スコアおよび夜間中途覚醒（電子日記）、緩和薬薬剤の使用、およびＡＣＱスコアに関する、２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目、５２週目、および他の時点におけるベースラインからの変化が挙げられる。ＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡスコア、ＰＡＣＱＬＱスコア、ＰＲＱＬＱ－ＩＡスコア（アレルギー性鼻炎の病歴を有するものにおける）および医療資源の利用のベースラインからの変化；ならびに用量の増加または基礎薬物療法の追加を必要とする患者のパーセンテージを、１２週目、２４週目、３６週目、５２週目、６４週目で評価した。
ＡＣＱ－ＩＡおよびＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡ総スコアにおけるベースラインからの変化を分析するための主要なアプローチに加えて、１２週目、２４週目、３６週目、５２週目および６４週目に、これらのエンドポイントのための支持的な応答者分析も実行した。
主要効能エンドポイントの分析
ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の治療作用の推定値は、患者が実際に受けた治療が何かに関係なく、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）にランダム化した患者についての年間重症悪化率と、プラセボアームとを比較したものであった。これは、プラセボに対する治療のポリシーまたは戦略の利益を評価するものである。この主要なアプローチにおいて、早期に治療を中止した患者の無処置測定が分析に含まれていた。研究薬物療法を永続的に中止した患者は、すべての残りの試験来診のために診療施設に戻るように求められ、推奨された。患者が５２週の治療期間の最後まで試験にとどまる場合、第５２週までに生じたすべての重症悪化事象は、患者が治療中かまたはそうでないかにかかわらず、主要分析に含まれた。５２週の治療期間が終わる前に患者が試験を中断する場合、最後の接触日までのすべての観察された重症悪化事象は分析に含まれ、観察期間は、ランダム化から最後の接触日までと定義した。試験中断の後から第５２週までに起こる可能性があった観察されなかった事象についての補完は、実行されなかった。
年間重症喘息悪化事象率を負の二項回帰モデルを使用して分析して、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の有効性を確認した。年間重症悪化率に関する分析を、適切な多重度制御を使用して、２型炎症性表現型、ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬ、ベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂおよび全ＩＴＴ集団で実行した。２型炎症性表現型、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたは全ＩＴＴ集団で主要エンドポイント分析を実行する場合、モデルは、応答変数として、５２週間の間に起こった各患者の事象の総数を含み、共変量として、治療群、年齢、体重（≦３０ｋｇ、＞３０ｋｇ）、地域、ベースライン好酸球レベル（＜３００細胞／μＬ、≧３００細胞／μＬ）、ベースラインＦｅＮＯレベル（＜２０ｐｐｂ、≧２０ｐｐｂ）、ベースラインＩＣＳ用量レベル（中／高）、およびの試験前の重症喘息悪化事象の数を含んでいた。ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ集団で主要エンドポイント分析を実行する場合、ベースライン好酸球レベルをモデル共変量から除去した。ベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ集団で主要エンドポイント分析を実行する場合、ベースラインＦｅＮＯレベルをモデル共変量から除去した。試験前の重症喘息悪化事象は、少なくとも１回の喘息の増悪のための全身性ステロイド（経口もしくは非経口）での治療または喘息の増悪のための入院もしくは緊急診療来診と定義される（このプロトコールで定義された通り）。対数転換した観察期間はオフセット変数である。
感度分析
患者が指示通りに治療および基礎喘息薬物療法に従う場合、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の治療作用を評価するための支持分析も提供された。このアプローチにおいて、早期の治療中断後に報告された重症悪化事象は、分析から排除された。基礎喘息薬物療法の最初の永続的なステップアップ後に得られたすべての測定値は、分析から排除された。支持分析は、２型炎症性表現型およびベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ集団で実行され、２つの集団において主要分析のために特定されたものと同じ共変量のセットを用いた負の二項モデルを使用した。このモデルは、応答変数として基礎喘息薬物療法のいずれかの永続的なステップアップの前の治療期間中に起こる重症悪化事象を含み、治療の対数転換した期間またはランダム化から基礎喘息薬物療法の最初の永続的なステップアップまでの期間のどちらかより短いほうが、オフセット変数であった。
試験中断が観察されなかった後に起こる可能性がある重症悪化事象のために患者が第５２週の前に試験を中断する場合、これらの患者は、重症悪化に関するデータが失われた患者とみなされた。データ損失の数、理由およびタイミングは、治療群毎に要約した。主要分析において、治療の順守または喘息基礎薬物療法の増加に関係なくすべての観察されたデータを使用した。患者が試験を早期に中断した後から第５２週までの失われた重症悪化情報についての補完は、実行されなかった。加えて、パターン混合モデル、プラセボベースのパターン混合モデルに基づく感度分析、および主要分析で使用されたものと同じ負の二項モデルに基づくチッピングポイント分析を実行して、主要モデルの結論のロバスト性を評価した。
サブグループ分析
サブグループ分析を、主要エンドポイントに関して、必要に応じて同じ方法を使用して、年齢グループ、性別、地域、系統、ベースラインＩＣＳ（中／高）用量レベル、ベースライン好酸球レベル、ベースラインＦｅＮＯレベル、ランダム化のときの基礎コントローラー薬剤タイプ、ベースラインの予測された％ＦＥＶ１、ＡＣＱ－７、ベースライン体重、アトピー性の医学的状態、喘息発症の年齢、および試験前の１年以内の重症喘息悪化事象の数ごとに、実行した。
サブグループ分析（ベースライン好酸球レベルおよびベースラインＦｅＮＯレベルを除く）を、２型炎症性表現型集団とベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ集団の両方のために実行し、ベースライン血中好酸球レベルおよびベースラインＦｅＮＯレベルのためのサブグループ分析を、全ＩＴＴ集団で実行した。
副次的効能エンドポイントの分析
気管支拡張薬投与前の予測された％ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化の分析
主要な副次的エンドポイントである１２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１％におけるベースラインからの変化を、反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを使用して分析した。主要な副次的エンドポイントに関する分析を、２型炎症性表現型、ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬ、ベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ、および全ＩＴＴ集団で実行した。２型炎症性表現型、ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬ、または全ＩＴＴ集団において主要な副次的エンドポイント分析を実行する場合、このモデルは、応答変数としてベースラインからの変化を含み、共変量として、治療、年齢、体重（≦３０ｋｇ、＞３０ｋｇ）、地域、ベースライン好酸球レベル（＜３００細胞／μＬ、≧３００細胞／μＬ）、ベースラインＦｅＮＯレベル（＜２０ｐｐｂ、≧２０ｐｐｂ）、ベースラインＩＣＳ用量レベル（中／高）、来診、治療対来診の交互作用、ベースライン値、およびベースライン対来診の交互作用を含んでいた。ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ集団で分析を実行する場合、ベースライン好酸球レベルをモデル共変量から除去した。ベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ集団で分析を実行する場合、ベースラインＦｅＮＯレベルをモデル共変量から除去した。性別、身長および民族性も、共変量として肺活量測定パラメーターのためのモデルに含めた。非構造化相関行列を使用して、患者内エラーをモデル化した。パラメーターを、ニュートン－ラフソンアルゴリズムを使用した制限付き最尤法を使用して推測した。１２週目のベースラインからの変化に対する治療比較に関する統計的推論は、ケンワードおよびロジャーの自由度調整アプローチを用いて混合効果モデルから誘導された。他の時点、８、１２、２４、３６および５２週間、ならびにその間の他の時点における治療比較も、説明目的のために混合効果モデルから提供された。第５２週までのデータを応答変数として含めた。
事象までの時間変数の分析
最初の重症喘息悪化事象までの時間（および最初のＬＯＡＣまでの時間）を、従属変数として事象までの時間を用いて、共変量として、治療、年齢、体重（≦３０ｋｇ、＞３０ｋｇ）、地域、ベースライン好酸球レベル（＜３００細胞／μＬ、≧３００細胞／μＬ）、ベースラインＦｅＮＯレベル（＜２０ｐｐｂ、≧２０ｐｐｂ）、ベースラインＩＣＳ用量レベル（中／高）および試験前の重症喘息事象の数を用いたコックス回帰モデルを使用して分析した。推測されたハザード比（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）対プラセボ）をその９５％信頼区間と共に提示した。カプラン－マイヤー法を使用して、各治療群に固有な、１２週目、２４週目、３６週目、および５２週目における重症喘息悪化事象を有する患者の比率を導き出した。
他の連続変数のためのベースラインからの変化の分析
他の連続するエンドポイントに関するベースラインからの変化を、気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１％のエンドポイントの場合と同じ様式で、ＭＭＲＭを使用して分析した。共変量は、治療、年齢、体重（≦３０ｋｇ、＞３０ｋｇ）、地域、ベースライン好酸球（＜３００細胞／μＬ、≧３００細胞／μＬ）、ベースラインＦｅＮＯレベル（＜２０ｐｐｂ、≧２０ｐｐｂ）、ベースラインＩＣＳ用量レベル（中／高）、来診、治療対来診の交互作用、対応するベースライン値およびベースライン対来診の交互作用を含んでいた。このモデルにおいて、エンドポイントが肺活量測定パラメーターに属する場合、性別および身長が共変量として含まれていた。各時点につき患者の数、平均、標準誤差およびＬＳ平均を含む記述統計が提供された。加えて、ＬＳ平均、対応する９５％ＣＩおよびＰ値における差を、各時点において、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）のプラセボに対する比較のためのＭＭＲＭモデルから導き出した。
他のカテゴリ変数のためのベースラインからの変化の分析
用量の増加または基礎薬物療法の追加を必要とする患者のパーセンテージを、カテゴリ変数として分析した。各カテゴリにおける患者の数およびパーセンテージを含む治療群による記述統計が提供された。また、十分な数の用量の増加または基礎薬物療法の追加を必要とする患者が存在する場合、用量の増加または基礎薬物療法の追加を必要とする最初の時間までの時間はカプラン－マイヤー法によっても提供された。
感度分析
感度分析は、１２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１％におけるベースラインからの変化の主要な副次的エンドポイントのためにのみ実行された。支持分析は、喘息基礎薬物療法のいずれかの永続的なステップアップの前に得られた治療中の測定のみを用いて主要分析のための同じモデルを適用することによって提供された。
失われたデータに対する１２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１％におけるベースラインからの変化における主要分析からの結論のロバスト性を評価するために、ＬＯＣＦに基づく感度分析も提供された。
サブグループ分析
サブグループレベルにわたる治療作用の一貫性を評価するために、主要効能エンドポイントで使用されたサブグループ分析はまた、１２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１％におけるベースラインからの変化の主要な副次的効能エンドポイントについても実行された。
１２週目の気管支拡張薬投与前の予測された％ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化の主要な副次的エンドポイントに関する感度分析およびサブグループ分析（ベースライン好酸球レベルおよびベースラインＦｅＮＯレベルを除く）を、２型炎症性表現型およびベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬ集団で実行し、ベースライン血中好酸球レベルおよびベースラインＦｅＮＯレベルのためのサブグループ分析を、全ＩＴＴ集団で実行した。
多重度の考察
年間重症悪化率の主要エンドポイントに対する仮説検定は、以下の通り逐次的な検定手順を取り入れることによって０．０５の両面タイプＩエラーで制御された：
米国および米国参照国の場合：
第１：ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の重症悪化事象の年間率。
第２：ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬを有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の重症悪化事象の年間率。
第３：２型炎症性表現型（ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ）を有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の重症悪化事象の年間率。
欧州および欧州参照国の場合：
第１：２型炎症性表現型（ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬまたはベースラインＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ）を有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の重症悪化事象の年間率。
第２：ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μＬを有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の重症悪化事象の年間率。
第３：ベースライン血中好酸球≧３００細胞／μＬを有する患者に基づく５２週のプラセボ対照治療期間中の重症悪化事象の年間率。
任意の副次的エンドポイントのための多重度制御は、考慮される場合、ＳＡＰで特定された。それ以外の場合、基準のＰ値が提供された。
実施例ＩＩ
Ｌｉｂｅｒｔｙ Ａｓｔｈｍａ ＶＯＹＡＧＥ第３相治験結果
第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照Ｌｉｂｅｒｔｙ Ａｓｔｈｍａ ＶＯＹＡＧＥ治験で、中用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の標準維持療法と第２のコントローラー薬剤または第２のコントローラー薬剤を伴うもしくは伴わない高用量ＩＣＳに加えて、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の効能および安全性を評価した。この治験には、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有する６歳から＜１２歳の４０８人の小児が登録された。主要分析は、２５９人のベースライン≧３００の好酸球／μｌを有する患者または３５０人の２型炎症のマーカー（ベースライン≧１５０の好酸球／μｌまたは呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）≧２０ｐｐｂ）を有する患者に基づいていた。これらの患者群を、１２歳以上の患者において、それぞれ米国の喘息徴候および欧州の喘息徴候で定義された通りに患者集団とアライメントした。登録のための最低限のバイオマーカーの要件はなかった。
５２週の治療期間の中、患者は、体重に基づいて２週毎の１００ｍｇまたは２００ｍｇのＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）（≦３０ｋｇの場合、１００ｍｇ、＞３０ｋｇの場合、２００ｍｇ）、または２週毎のプラセボの皮下注射を受けた。
ＩＴＴ集団のベースラインの人口統計学および疾患の特徴は、図８および図５７に要約される。小児喘息の疫学と一致して、ＩＴＴ集団のおよそ２／３は男性であった。ＩＴＴ集団のおよそ２／３の体重は、３０ｋｇより重かった。ＶＯＹＡＧＥ ＩＴＴ集団は、ＱＵＥＳＴ試験のＩＴＴ集団より大きい悪化および平均ＦＥＶ１ｐｐを有していた。ＶＯＹＡＧＥ ＩＴＴ集団は、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）対プラセボにおいて、ＱＵＥＳＴ試験のＩＴＴ集団より大きい気管支拡張薬応答性を有していた。
ＩＴＴ集団の同時発生するアトピー性の状態およびベースラインバイオマーカーは、図９に要約される。ＩＴＴ集団のおよそ９５％は、併存する２型状態を有していた。ＶＯＹＡＧＥ ＩＴＴ集団は、ＱＵＥＳＴ試験のＩＴＴ集団より高いレベルのベースライン２型バイオマーカーを有していた。
データはさらに、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）がクラスで最も良い治療選択肢である可能性があることを示した。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）（デュピルマブ）は、中等症から重症の喘息を有する６～１１歳の小児における重要な治験で、重症喘息発作を有意に低減させ、肺機能における迅速で持続的な改善を示した。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）は、好酸球性表現型または上昇した呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）を有する２型炎症を有する喘息を有する小児におけるプラセボと比較して、１年にわたり、重症喘息発作を５９～６５％有意に低減させた（図７）。２週間以内に肺機能におけるかつてない有意な改善が観察され、５２週間まで持続した。
ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）（デュピルマブ）は、好酸球性表現型または上昇したＦｅＮＯを有する２型炎症を伴うコントロール不良な中等症から重症の喘息を有する６～１１歳の小児においてすべてのエンドポイントを満たした（図３）。この広範な２型喘息患者集団において、標準療法に追加されたＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）は、標準療法単独と比較して、第１の用量後の２週間もの早期に、喘息発作（悪化）を有意に低減し、肺機能を改善した。
主要分析
主要分析は、ＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂもしくは血中好酸球（ＥＯＳ）≧１５０細胞／μｌによって定義された２型炎症を有する喘息患者、またはＥＯＳ≧３００細胞／μｌを有する喘息患者のいずれかで別々に実行されるように事前に指定された。治験における小児の９０％より多くは、少なくとも１つの同時発生する２型炎症状態、例えばアトピー性皮膚炎またはアレルギー性鼻炎を有していた。
主要エンドポイントは、２つの主要集団：２型炎症のマーカー（ＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂまたはＥＯＳ≧１５０細胞／μｌ）を有する患者およびＥＯＳ≧３００細胞／μｌを有する患者における年間重症喘息率発作を評価した。結果は、標準療法に加えてＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）で治療したものは、それぞれプラセボと比較した１年にわたる重症喘息発作の割合における５９％（ｐ＜０．０００１）および６５％（ｐ＜０．０００１）の平均低減を経験したことを示した（図４）（それぞれ、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）では０．３１および０．２４、それに対してプラセボでは０．７５および０．６７）。ＥＯＳ≧１５０細胞／μｌを有する対象、高いＦｅＮＯおよび治療企図集団の場合、結果は、標準療法に加えてＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）で治療したものは、それぞれプラセボと比較した１年にわたる重症喘息発作の割合における、それぞれ６１％（ｐ＜０．０００１）、６２％（ｐ＜０．０００４）および５４％（ｐ＜０．０００１）の平均低減を経験したことを示した（図４）。
体重によって分類された対象の場合、２型炎症性表現型部分集団およびベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の両方の体重クラス（≦３０ｋｇまたは＞３０ｋｇ）で有意な改善がみられた（図１０）。
２型炎症性表現型部分集団およびベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の最初の重症悪化までの時間は、図１１に示される。最初の４週間以内に、両方の部分集団で悪化速度における明らかな減少が観察された。
２型炎症性喘息表現型集団で５２週の治療期間中に決定されたカプラン－マイヤーの推測値を使用した最初の喘息コントロール喪失（ＬＯＡＣ）事象までの時間は、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）（２３６人の参加者）では１４０．０（１０３．００～２１７．００）、それに対して、プラセボ（１１４人の参加者）では６３．５（４２．００～８４．００）であった。（中央値（９５％ＣＩ）、測定単位＝日）。ベースライン血中好酸球≧３００細胞／マイクロリットルの集団で５２週の治療期間中に決定されたカプラン－マイヤー推測値を使用したＬＯＡＣ事象までの時間は、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）（１７５人の参加者）では１３５．０（８２．００～２１９．００）、それに対して、プラセボ（８４人の参加者）では４７．５（３８．００～８４．００）であった。（中央値（９５％ＣＩ）、測定単位＝日）。
ＬＯＡＣ事象を、以下のいずれかに至る５２週の治療期間中の喘息の増悪と定義した：連続２日での、２４時間の期間中のサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの≧６回の追加の緩和薬パフ（ベースラインと比較して）；来診２における用量の≧４倍のＩＣＳ用量の増加（０週目）；定義された安定性の限界（ランダム化（１日目）前の最後の７日間にわたり得られた、それぞれの平均ＡＭ／ＰＭ最大呼気流量と定義された）に基づく、連続２日間の治療での３０％以上の朝（ＡＭ）／晩（ＰＭ）の最大流量における減少；重症悪化事象。最初のＬＯＡＣ事象までの時間は、最初の重症事象の日付～第１の用量の日付＋１であった。分析のためにカプラン－マイヤー法を使用した。
全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）の使用を分析した（図１３）。両方の２型炎症性表現型部分集団およびベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団で、ＳＣＳのコースにおける有意な低減が達成された（図１２）。
主要な副次的エンドポイントである１２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１パーセントにおけるベースラインからの変化に関して、２型炎症集団およびＥＯＳ≧３００細胞／μｌの集団は、改善された肺機能を示し、これは、１２週間に、予測されたＦＥＶ１パーセント（ＦＥＶ１ｐｐ）によって測定した場合、ベースラインと比較して、それぞれ、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）では１０．１５および１０．５３パーセントポイント、それに対して、プラセボでは４．８３および５．３２パーセントポイント（５．３および５．２のＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）対プラセボの最小二乗平均差、ｐ＝０．００３６およびｐ＝０．０００９）によって観察された（図５）。この肺機能における臨床的に意味のある改善は２週間もの早期に観察され、５２週まで持続した（図６、表７～１０）。平均ＦＥＶ１ｐｐは、すべての集団（２型（ＥＵ）；ＥＯＳ≧０．３ギガ／Ｌ（ＵＳ）；ＥＯＳ≧０．１５ギガ／Ｌ；高ＦｅＮＯおよびＩＴＴ）にわたり正常な範囲内まで改善した（図１４）。ＦＥＶ１ｐｐ有意な改善が、２型炎症性表現型部分集団およびベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団で両方の体重クラス（≦３０ｋｇまたは＞３０ｋｇ）にわたり観察された（図１５）。
Figure 2023544406000019
Figure 2023544406000020
Figure 2023544406000021
Figure 2023544406000022
主要な副次的エンドポイントである１２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１パーセントにおけるベースラインからの変化に関して、ＥＯＳ≧１５０細胞／μｌ集団、高ＦｅＮＯ集団および治療企図集団は、１２週間に、それぞれプラセボと比較して、予測されたＦＥＶ１パーセント（「ＦＥＶ１ｐｐ」）におけるベースラインからの変化において５．０（ｐ＝０．００２０）、６．７（ｐ＝０．００１８）および４．７（ｐ＝０．００１２）パーセントポイントの改善を示した（図５）。
２型表現型を有する患者において、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）は、１２週目に、プラセボと比較して、ＦｅＮＯレベル（ＬＳ平均差対プラセボ－１７．８４；Ｐ＜０．０００１）を低減した。同様の発見が、好酸球≧３００細胞／μＬを有する患者で観察された。（表１１を参照のこと）。
血中好酸球値の中央値は、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）群において第５２週までにベースライン値未満に減少した。
Figure 2023544406000023
Figure 2023544406000024
喘息コントロール質問表の７つの質問（ＡＣＱ－７）スコアは、２４週目に、プラセボと比較してすべての集団にわたり改善し（２型（ＥＵ）；ＥＯＳ≧０．３ギガ／Ｌ（ＵＳ）；ＥＯＳ≧０．１５ギガ／Ｌ；高ＦｅＮＯおよびＩＴＴ）（図１６）、２４週目に達成されたＡＣＱ－７スコアは、喘息コントロールの範囲内であった（図１７）。２型炎症性表現型部分集団とベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の両方の５２週間にわたるＡＣＱ－７－ＩＡは、図１８に示される。
小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコアは、２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）とベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の両方の生活の質について、プラセボと比較して改善を示し、改善は５２週間維持された（図４２）。
小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコアは、２型炎症性喘息表現型部分集団（ＥＯＳ≧０．１５０ギガ／ＬまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂと定義された）（図４３）、それに加えてベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団（図４４）において、プラセボと比較して改善を示し、改善は５２週間維持された。
小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）のグローバルスコアは、２型炎症性喘息表現型部分集団（図４５）、それに加えてベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団（図４６）において、プラセボと比較して改善を示し、改善は５２週間維持された。
ＥｕｒｏＱｏｌ ＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコアは、２型炎症性喘息表現型部分集団（図４７）、それに加えてベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団（図４８）において、プラセボと比較して改善を示し、改善は５２週間維持された。
ＡＭ症状スコア（図４９）およびＰＭ症状スコア（図５０）は、プラセボと比較して改善され、改善は５２週間維持された。
朝（ＡＭ）／晩（ＰＭ）の最大呼気流量（ＰＥＦ）におけるベースラインからの変化を評価した。（表１２および１３を参照のこと）。
Figure 2023544406000025
Figure 2023544406000026
夜間中途覚醒（図５１）はプラセボと比較して減少し、減少は５２週間維持された。
緩和薬薬剤の使用（図５２）はプラセボと比較して減少し、減少は５２週間維持された。
１年にわたり、全体の有害事象率は、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）で８３％、プラセボで８０％であった。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）でより一般的に観察される有害事象は、注射部位反応（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）で１８％、プラセボで１３％）、ウイルス性上気道感染症（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）で１２％、プラセボで１０％）、および好酸球増加症（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）で６％、プラセボで１％）などであった。
バイオマーカー分析
ベースラインバイオマーカーによって分類された部分集団における悪化の相対リスクを評価し、図１９～２１に示した。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）は、すべての群でプラセボより優れていると決定された。象限解析は、２型炎症性表現型部分集団において効能を示し、非２型炎症性表現型部分集団では効能を示さなかった（図２２）。
予測されたＦＥＶ１パーセント（ＦＥＶ１ｐｐ）を評価し、図２３に示した。ＦＥＶ１ｐｐ象限解析は、すべての象限で効能を示した（図２４）。１２週目の気管支拡張薬投与前の予測されたＦＥＶ１（％）におけるベースラインからの変化を、ベースライン血中好酸球（ギガ／Ｌ）レベルの関数として、さらにベースラインＦｅＮＯ（ｐｐｂ）レベルの関数として決定した（図５６Ａ～図５６Ｂ）。
５２週間にわたりプラセボと比較してＩｇＥにおける著しい減少がみられた（図５３）。５２週間にわたりプラセボと比較してＴＡＲＣにおける持続的な減少がみられた（図５４）。
５２週の治療期間中の重症悪化の推定された年間事象率における低減は、ベースライン血中好酸球（ギガ／Ｌ）レベルの関数として、さらにベースラインＦｅＮＯ（ｐｐｂ）レベルの関数として示された（図５５Ａ～図５５Ｂ）。
肺機能分析
１秒量（ＦＥＶ１）、予測された１秒量パーセント（ＦＥＶ１ｐｐ）、努力性肺活量（ＦＶＣ）、努力性肺活量の２５％～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）、ＢＤ投与前のＦＥＶ１およびＢＤ投与後のＦＥＶ１を含む肺機能データを、すべてのＶＯＹＡＧＥ対象で捕獲した。
平均ＦＥＶ１ｐｐが、すべての集団（２型（ＥＵ）；ＥＯＳ≧０．３ギガ／Ｌ（ＵＳ）；ＥＯＳ≧０．１５ギガ／Ｌ；高ＦｅＮＯおよびＩＴＴ）にわたり正常な範囲以内まで改善した（図２５）。肺機能における迅速な（２週間以内の）持続的な（５２週間にわたる）改善が観察された（図２６）。気管支拡張薬投与前（ＢＤ投与前）のＦＥＶ１（図２７）および気管支拡張薬投与後（ＢＤ投与後）のＦＥＶ１の両方で改善が観察された（図２８）。ＢＤ投与後のＦＥＶ１ｐｐにおける平均の絶対的な改善は５２週まで維持された（図２９、表１４および１５）。２型炎症性喘息表現型部分集団の経時的なＢＤ投与後の予測されたＦＥＶ１パーセントにおけるベースラインからの平均変化のプロットは、図３０に示される。ベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の経時的なＢＤ投与後の予測されたＦＥＶ１パーセントにおけるベースラインからの平均変化のプロットは、図３１に示される。
Figure 2023544406000027
Figure 2023544406000028
ＦＶＣを２型炎症性喘息表現型部分集団およびベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団で評価し、結果を図３２に示した。
２型炎症性喘息表現型部分集団およびベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団でＦＥＦ２５～７５％を評価し、結果を図３３に示した。２型炎症性喘息表現型部分集団の経時的な予測されたＦＥＦ２５～７５％パーセントにおけるベースラインからの最小二乗平均変化は、図３４に示される。ベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の経時的な予測されたＦＥＦ２５～７５％パーセントにおけるベースラインからの最小二乗平均変化は、図３５に示される。
２型炎症性喘息表現型部分集団の経時的なＦＥＶ１／ＦＶＣパーセントにおけるベースラインからの最小二乗平均変化は、図３６に示される。ベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の経時的なＦＥＶ１／ＦＶＣパーセントにおけるベースラインからの最小二乗平均変化は、図３７に示される。
２型炎症性喘息表現型部分集団の経時的な朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）におけるベースラインからの最小二乗平均変化は、図３８に示される。ベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の経時的なＡＭ ＰＥＦにおけるベースラインからの最小二乗平均変化は、図３９に示される。
２型炎症性喘息表現型部分集団の経時的な晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）におけるベースラインからの最小二乗平均変化は、図４０に示される。ベースライン血中好酸球≧０．３ギガ／Ｌの部分集団の経時的なＰＭ ＰＥＦにおけるベースラインからの最小二乗平均変化は、図４１に示される。
朝の喘息症状スコアにおけるベースラインからの変化を、２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目、および５２週目に決定した（表１６および１７）。朝の喘息症状スコアは、前の晩に経験した参加者の全体的な喘息症状を評価した。スコアは、０（喘息症状なし、一晩中眠れた）からの４（喘息のためによく眠れず、夜中起きていた）の範囲であり、より高いスコアは、より重症の症状を示した。ＬＳ平均およびＳＥは、応答変数として、第５２週までのＡＭ喘息症状スコア値におけるベースラインからの変化を用い、共変量として、治療、年齢、ベースライン体重グループ、地域、ベースライン好酸球レベル、ベースラインＦｅＮＯレベル、ベースラインＩＣＳ用量レベル、来診、治療対来診の交互作用、ベースラインＡＭ喘息症状スコア値およびベースライン対来診の交互作用を用いて、ＭＭＲＭモデルから導き出された。
Figure 2023544406000029
Figure 2023544406000030
晩の喘息症状スコアにおけるベースラインからの変化を、２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目および５２週目に決定した（表１８および１９）。晩の喘息症状スコアは、日中に経験した参加者の全体的な喘息症状を評価した。スコアは、０（非常によい、喘息症状なし）～４（喘息が非常に悪く、日常活動を通常通り行うことができない）の範囲であり、この場合、より低いスコア（０）は、より軽度な症状を示し、より高いスコア（４）は、より重症の症状を示した。ＬＳ平均およびＳＥを、応答変数として、第５２週までのＰＭ喘息症状スコア値におけるベースラインからの変化を用い、共変量として、治療、年齢、ベースライン体重グループ、地域、ベースライン好酸球レベル、ベースラインＦｅＮＯレベル、ベースラインＩＣＳ用量レベル、来診、治療対来診の交互作用、ベースラインＰＭ喘息症状スコア値およびベースライン対来診の交互作用を用いて、ＭＭＲＭモデルから導き出した。
Figure 2023544406000031
Figure 2023544406000032
喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）におけるベースラインからの変化を、２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目および５２週目に決定した（表２０および２１）。ＡＣＱ－５－ＩＡは、トップスコアの５つの喘息症状：夜間中途覚醒の頻度、朝の喘息症状の重症度、日常活動の制限、喘息に起因する息切れおよび喘鳴を反映する５つの質問を含む。参加者は、前の週中に彼らの喘息がどのようであったかを思い起こし、０（障害なし）～６（最大の障害）の範囲の７ポイントのスケールで５つの症状の質問のそれぞれに応答するように求められた。ＡＣＱ－５－ＩＡ総スコアは、すべての５つの質問のスコアの平均であり、それゆえに、０（完全にコントロールされた）～６（著しくコントロール不良な）の範囲であり、より高いスコアは、より低い喘息コントロールを示した。ＬＳ平均およびＳＥを、応答変数として、第５２週までのＡＣＱ－５－ＩＡ値におけるベースラインからの変化を用い、共変量として、治療、年齢、ベースライン体重グループ、地域、ベースライン好酸球レベル、ベースラインＦｅＮＯレベル、ベースラインＩＣＳ用量レベル、来診、治療対来診の交互作用、ベースラインＡＣＱ－５－ＩＡ値およびベースライン対来診の交互作用を用いて、ＭＭＲＭモデルから導き出した。
Figure 2023544406000033
Figure 2023544406000034
喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）におけるベースラインからの変化を、２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目および５２週目に決定した（表２２および２３）。ＡＣＱ－７－ＩＡは、７つの質問を含み、夜間中途覚醒の頻度、朝の喘息症状の重症度、喘息に起因する日常活動の制限、喘息に起因する息切れおよび喘鳴、緩和薬薬剤の使用、ならびにＦＥＶ１（予測された％）を評価した。参加者は、彼らの前の週の喘息を思い起こし、０（障害なし）～６（最大の障害）の範囲の７ポイントのスケールで５つの症状の質問に答えた。総スコア：すべての７つの質問のスコアの平均；０（完全にコントロールされた）～６（著しくコントロール不良な）の範囲であり、より高いスコアは、より低い喘息コントロールを示した。ＬＳ平均およびＳＥを、応答変数として、第５２週までのＡＣＱ－７－ＩＡ値におけるベースラインからの変化を用い、共変量として、治療、年齢、ベースライン体重グループ、地域、ベースライン好酸球レベル、ベースラインＦｅＮＯレベル、ベースラインＩＣＳ用量レベル、来診、治療対来診の交互作用、ベースラインＡＣＱ－７－ＩＡ値およびベースライン対来診の交互作用を用いて、ＭＭＲＭモデルから導き出した。
Figure 2023544406000035
Figure 2023544406000036
２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目および５２週目における２４時間当たりで使用される緩和薬薬剤のパフの回数におけるベースラインからの変化を、評価した（表２４および２５）。参加者は、試験中に必要に応じて、緩和薬薬剤として、サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールを投与することができた。サルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロール吸入の回数は、参加者によって電子日記／ＰＥＦメーターで毎日記録した。代替送達方法としてネブライザー溶液を使用した場合、ネブライザー用量を、以下の換算係数に従ってパフの回数に変換した：サルブタモール／アルブテロールネブライザー溶液（２．５ｍｇ）およびレボサルブタモール／レブアルブテロール（１．２５ｍｇ）は４回のパフに対応する。ＬＳ平均およびＳＥを、応答変数として、第５２週までの緩和薬薬剤のパフの回数／２４時間の値におけるベースラインからの変化を用い、共変量として、治療、年齢、ベースライン体重グループ、地域、ベースライン好酸球レベル、ベースラインＦｅＮＯレベル、ベースラインＩＣＳ用量レベル、来診、治療対来診の交互作用、ベースライン緩和薬薬剤のパフの回数／２４時間値およびベースライン対来診の交互作用を用いて、ＭＭＲＭモデルから導き出した。
Figure 2023544406000037
Figure 2023544406000038
一晩当たりの夜間中途覚醒の数におけるベースラインからの変化を、２週目、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目および５２週目に評価した（表２６および２７）。参加者は、前の晩の間に起こった救急薬の使用を必要とする喘息関連の夜間中途覚醒回数を毎朝記録した。ＬＳ平均およびＳＥを、応答変数として、第５２週までの夜間中途覚醒の数の値におけるベースラインからの変化を用い、共変量として、治療、年齢、ベースライン体重グループ、地域、ベースライン好酸球レベル、ベースラインＦｅＮＯレベル、ベースラインＩＣＳ用量レベル、来診、治療対来診の交互作用、ベースライン夜間中途覚醒の数値およびベースライン対来診の交互作用を用いて、ＭＭＲＭモデルから導き出した。
Figure 2023544406000039
Figure 2023544406000040
標準化された活動を伴う小児喘息の生活の質（ＱｏＬ）質問表－他記式（ＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡ）スコアにおけるベースラインからの変化を、１２週目、２４週目、３６週目および５２週目に評価した（表２８および２９）。ＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡは、疾患に固有な他記式によるＱｏＬ質問表であり、喘息を有する≧７歳の小児にとって最も重要な機能上の障害を測定するように設計された。ＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡは、３つのドメイン：症状（１０項目）、活動の制限（５項目）および情緒機能（８項目）に２３項目を含んでいた。各項目は、７ポイントのリッカートスケールでスコア付けされた（１＝最大の障害～７＝障害なし）。質問表の２３項目を平均して、１（著しく機能が損なわれた）～７（まったく機能が損なわれていない）の範囲の１つの全体的な生活の質スコアを作成し、より高いスコアが、より優れた生活の質を示した。ＬＳ平均およびＳＥを、応答変数として、第５２週までのＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡグローバルスコア値におけるベースラインからの変化を用い、共変量として、治療、年齢、ベースライン体重グループ、地域、ベースライン好酸球レベル、ベースラインＦｅＮＯレベル、ベースラインＩＣＳ用量レベル、来診、治療対来診の交互作用、ベースラインＰＡＱＬＱ（Ｓ）－ＩＡグローバルスコア値およびベースライン対来診の交互作用を用いて、ＭＭＲＭモデルから導き出した。
Figure 2023544406000041
Figure 2023544406000042
医療資源の利用（ＨＣＲＵ）は、ＬＯＡＣに起因して学校を休んだ日数（小児による）および仕事を休んだ日数（介護者による）として計算され、これを評価した（表３０～３３）。ＬＯＡＣに起因して参加者が学校を休んだ日数および介護者が仕事を休んだ日数を、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に収集した。第５２週までの累積的な休んだ日数（小児の場合は登校日、介護者の場合は出勤日）をコンピューターで計算し、平均および標準偏差（ＳＤ）を使用して要約した。タイムライン＝ベースラインから第５２週まで。
Figure 2023544406000043
Figure 2023544406000044
Figure 2023544406000045
Figure 2023544406000046
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する参加者の数および治療下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）を有する参加者の数を評価した（表３４）。有害事象（ＡＥ）は、治験薬（ＩＭＰ）を受けた参加者におけるあらゆる好ましくない医学的な出現であり、必ずしも治療との因果関係を有するとは限らないものと定義された。ＴＥＡＥは、研究薬物の第１の用量のときから治療後期間の終わりまでの期間と定義されるＴＥＡＥ期間中に、発症した、またはグレードが悪化した、または重篤になったＡＥと定義された。ＳＡＥは、結果として以下のアウトカム：死亡；生命を脅かす経験（即死のリスク）；最初の、または長期の入院；永続的または顕著な障害／機能不全；先天性奇形または医学的に重要な事象のいずれかを引き起こすか、または他のあらゆる理由のために有意とみなされたＡＥであった。ＴＥＡＥは、ＳＡＥと非ＳＡＥの両方を含んでいた。タイムライン＝ベースラインから６４週目まで。
Figure 2023544406000047
薬物動態学を評価して、血清中の機能的なＤＵＰＩＸＥＮＴ濃度を決定した（表３５）。このアウトカム尺度のためのデータは、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の１００ｍｇおよび２００ｍｇの用量については別々に収集および分析するように計画され、プラセボアームについては収集および分析するように計画されなかった。
Figure 2023544406000048
治療中に発生した抗薬物抗体（ＡＤＡ）を有する参加者のパーセンテージを、評価した（表３６）。ＡＤＡ応答を、治療中に発生した応答、および治療によって増強された応答として類別した。１）治療中に発生した応答は、ベースラインの結果が陰性であるかまたは失われた場合、第１の用量後のアッセイにおけるＡＤＡ陽性応答と定義された。２）治療によって増強された応答は、ベースラインの結果が陽性の場合、ベースラインの力価レベルの４倍以上の、第１の用量後のアッセイにおけるＡＤＡ陽性応答と定義された。陽性に関する基準を「３０から＞１０，０００」と定義し、この場合、低い力価は＜１，０００であり；中程度の力価は１，０００≦力価≦１０，０００であり、高い力価は＞１０，０００であった。タイムライン＝ベースラインから第６４週まで。
Figure 2023544406000049
セロコンバージョンを有する参加者のパーセンテージを評価した（表３７）。セロコンバージョンは、ワクチン接種前の力価＜１０（１／希釈）を有するものの場合、ワクチン接種後の力価≧４０（１／希釈）、またはワクチン接種前の力価≧１０（１／希釈）を有するものの場合、ワクチン接種後の力価における≧４倍の増加と定義された。タイムライン＝ベースラインから６４週目まで。
Figure 2023544406000050
呼気一酸化窒素におけるベースラインからの変化を評価した（表３８および３９）。
Figure 2023544406000051
Figure 2023544406000052
すべての有害事象（ＡＥ）を、重篤さまたはＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）との関係に関係なく、インフォームドコンセントフォームの署名から治療後期間の終わりまで（すなわち、６４週目まで）収集した。報告されたＡＥは、「ＴＥＡＥ期間」（研究薬物の第１の用量ときから治療後期間の終わりまで、すなわち、６４週目まで）中に、発症した／グレードが悪化した、または重篤になった治療下で発現したＡＥであった。分析は、安全性集団で実行された。（表４０および４１を参照のこと）。
Figure 2023544406000053
Figure 2023544406000054
Figure 2023544406000055
結論
まとめると、２型炎症または好酸球性表現型を有する中等症から重症の喘息を有する６～１１歳の小児において、基礎の標準的治療に追加されたＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）は、全体的にかつてない効能を示し、悪化率が有意に低減し、加えて肺機能および喘息コントロールも改善された。これらの発見は、２型バイオマーカーによって同定されたすべての集団にわたり示された。すべてのエンドポイントの改善は、迅速であり、第２週もの早期に肺機能に関してプラセボと観察可能な差がみられ、最初の悪化までの時間を４週目まで離した。ＦｅＮＯ、ＩｇＥおよびＴＡＲＣなどの２型バイオマーカーの迅速で持続的な抑制がみられた。好酸球レベルの中央値は安定なままであった。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）は、２型炎症または好酸球性表現型を有する患者間の悪化の低減に加えて肺機能の改善に関する固有な一連の効能データを実証した。２型のシグネチャーがより多いと、アウトカムはより優れていた。
ＶＯＹＡＧＥ試験で、５２週間にわたりすべての効能エンドポイントで継続的な改善が観察されたことから、持続的な応答が観察され、これは、ＥＸＣＵＲＳＩＯＮ試験では２年まで持続した。
ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）は、好都合な安全性プロファイルを実証した。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）は忍容性が高く、公知のＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）安全性プロファイルと一致する安全性を有する。
実施例ＩＩＩ
第３相ＶＯＹＡＧＥにおけるアレルギーの証拠を有する、および有さない、コントロール不良な中等症から重症の２型喘息を有する小児におけるＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の効能
バックグラウンド
ほとんどの小児喘息患者は、アレルギー表現型を含む２型喘息を有する。第３相ＶＯＹＡＧＥにおいて、コントロール不良な中等症から重症の２型喘息を有する６歳から＜１２歳の小児（ベースライン血中好酸球≧１５０細胞／μｌまたはＦｅＮＯ≧２０ｐｐｂ）において、プラセボに対する２週毎のアドオンのＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）１００ｍｇ／２００ｍｇ（体重≦３０ｋｇ／＞３０ｋｇ）は、重症喘息悪化を５９．３％（ｐ＜０．０００１）低減させ、１２週目に予測された気管支拡張薬投与（ＢＤ投与）前のＦＥＶ１パーセントを改善した（ＬＳ平均差５．２；Ｐ＜０．００１）。この分析は、アレルギー性喘息の証拠を有する、または有さない２型喘息を有する小児患者（ベースライン時における総血清ＩｇＥ≧３０ＩＵ／ｍＬおよび≧１の通年性空気アレルゲン特異的ＩｇＥ≧０．３５ｋＵ／Ｌ）におけるＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）の効能を評価した。
方法
５２週の治療期間中の年間重症悪化率を、負の二項モデルを使用して事後分析で評価した。ＢＤ投与前のＦＥＶ１および予測されたＢＤ投与前のＦＥＶ１パーセントにおけるベースラインからの変化を、反復測定混合効果モデルを使用して１２週目および５２週目で評価した。
結果
３５０名の２型喘息を有する小児患者を登録した：２６１名は、アレルギー性喘息の証拠を有し、８９名は有していなかった。ベースラインの特徴は、２型バイオマーカー（血中好酸球、ＦｅＮＯ、血清総ＩｇＥ）のレベルを除きサブグループ間で類似しており、進行中のアトピー性の共存症の罹患率は、アレルギー性喘息の証拠を有する患者でより高かった。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）対プラセボは、アレルギー性喘息の証拠を有するまたは有さない患者において、年間重症悪化率を有意に低減させた。ベースラインから１２週目および５２週目へのＢＤ投与前のＦＥＶ１および予測されたＢＤ投与前のＦＥＶ１パーセントにおける変化は、両方のサブグループで、プラセボに対してＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）で治療した患者においてより大きかった。しかしながら、アレルギー性喘息の証拠を有さない患者で有意性は観察されなかった（表４２）。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）に対する応答とアレルギー性喘息の証拠との間で有意な交互作用は観察されなかった。安全性集団全体において、ＴＥＡＥの発生率は治療群にわたり類似していた。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）群でより頻繁に起こる最も一般的なＴＥＡＥは、注射部位の紅斑であった（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）で１２．９％、それに対してプラセボで９．７％）。
Figure 2023544406000056
結論
ＶＯＹＡＧＥに登録された小児の２型患者の高い比率は、アレルギー性喘息の証拠を有していた。ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）は、アレルギー性喘息の証拠を有するまたは有さない２型喘息を有する小児における喘息悪化を低減させることにおいて効能を実証した。

Claims (153)

  1. ６歳以上の対象における喘息を治療するための方法であって、
    対象は、好酸球性表現型および／もしくは呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）の上昇によって特徴付けられる２型炎症を有する中等症から重症の喘息を有するか、または
    対象は、経口コルチコステロイド依存性喘息を有し、
    方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、方法。
  2. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである、請求項２に記載の方法。
  4. 対象の体重は、１５ｋｇから３０ｋｇ未満である、請求項３に記載の方法。
  5. 初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項２に記載の方法。
  6. 対象の体重は、３０ｋｇ以上である、請求項５に記載の方法。
  7. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される、請求項３または５に記載の方法。
  8. 初回量は、約３００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項２に記載の方法。
  9. 対象の体重は、１５ｋｇから３０ｋｇ未満である、請求項５に記載の方法。
  10. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に対象に投与される、請求項９に記載の方法。
  11. 対象は、１２歳未満である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. ＦｅＮＯレベルは、≧２０ｐｐｂである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. ＦｅＮＯレベルは、≧２５ｐｐｂである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. ６～１１歳の対象における喘息を治療するための方法であって、
    対象は、血中好酸球の上昇および／または呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）の上昇によって特徴付けられる２型炎症を有する重症喘息を有し、
    方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、追加の維持処置として投与され、
    対象は、中～高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて維持処置のための別の医薬品でコントロールが不十分である、方法。
  15. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
  17. 対象の体重は、１５ｋｇから３０ｋｇ未満である、請求項１６に記載の方法。
  18. 初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
  19. 対象の体重は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満である、請求項１８に記載の方法。
  20. 対象の体重は、６０ｋｇ以上である、請求項１８に記載の方法。
  21. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される、請求項１６または１８に記載の方法。
  22. 初回量は、約３００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
  23. 対象の体重は、１５ｋｇから３０ｋｇ未満である、請求項２２に記載の方法。
  24. 対象の体重は、３０ｋｇから６０ｋｇ未満である、請求項２２に記載の方法。
  25. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に対象に投与される、請求項２２に記載の方法。
  26. ＦｅＮＯレベルは、≧２０ｐｐｂである、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. ＦｅＮＯレベルは、≧２５ｐｐｂである、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の方法。
  28. 血中好酸球レベルは、１５０細胞／μＬ以上である、請求項１４～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 血中好酸球レベルは、３００細胞／μＬ以上である、請求項１４～２７のいずれか１項に記載の方法。
  30. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項３０に記載の方法。
  32. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  34. 治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  35. 治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  36. 治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  37. 治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  38. 対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  39. 対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  40. 第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  41. ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される、請求項３９に記載の方法。
  42. 対象は、喘息に加えて併存する２型炎症状態を有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 対象は、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥを有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  45. 対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  46. 対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  47. 喘息を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    対象は、３０ｋｇを超える体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で対象に投与される、方法。
  48. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項４７に記載の方法。
  49. 初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項４８に記載の方法。
  50. 対象は、６歳から１２歳未満である、請求項４７に記載の方法。
  51. 喘息は、コントロール不良な持続型喘息である、請求項４７に記載の方法。
  52. 喘息は、コントロール不良な中等症から重症の喘息である、請求項４７に記載の方法。
  53. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項４７に記載の方法。
  54. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する、請求項４７に記載の方法。
  55. 喘息を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇの用量で対象に投与される、方法。
  56. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項５５に記載の方法。
  57. 初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである、請求項５６に記載の方法。
  58. 対象は、６歳から１２歳未満である、請求項５５に記載の方法。
  59. 対象は、少なくとも１６ｋｇの体重を有する、請求項５５に記載の方法。
  60. 喘息は、コントロール不良な持続型喘息である、請求項５５に記載の方法。
  61. 喘息は、コントロール不良な中等症から重症の喘息である、請求項５５に記載の方法。
  62. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項５５に記載の方法。
  63. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する、請求項５５に記載の方法。
  64. コントロール不良な中等症から重症の喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    対象は、３０ｋｇを超える体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で対象に投与される、方法。
  65. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項６４に記載の方法。
  66. 初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項６５に記載の方法。
  67. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項６４に記載の方法。
  68. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する、請求項６４に記載の方法。
  69. コントロール不良な中等症から重症の喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇの用量で対象に投与される、方法。
  70. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項６９に記載の方法。
  71. 初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである、請求項６９に記載の方法。
  72. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項６９に記載の方法。
  73. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する、請求項６９に記載の方法。
  74. 全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）への対象の依存性を低減させる、または取り除くための方法であって、対象は、６歳から１２歳未満であり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    対象は、３０ｋｇを超える体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で対象に投与され、
    対象に投与されるＳＣＳ投薬量は、治療期間の経過にわたり、次第に低減されるかまたは取り除かれる、方法。
  75. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項７４に記載の方法。
  76. 初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項７５に記載の方法。
  77. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項７４に記載の方法。
  78. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する、請求項７４に記載の方法。
  79. 用量は、約２００ｍｇであり、２週毎に対象に投与される、請求項７４に記載の方法。
  80. 用量は、約３００ｍｇであり、４週毎に対象に投与される、請求項７４に記載の方法。
  81. 全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）への対象の依存性を低減させる、または取り除くための方法であって、対象は、６歳から１２歳未満であり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で対象に投与され、
    対象に投与されるＳＣＳ投薬量は、治療期間の経過にわたり、次第に低減されるかまたは取り除かれる、方法。
  82. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項８１に記載の方法。
  83. 初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである、請求項８１に記載の方法。
  84. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項８１に記載の方法。
  85. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する、請求項８１に記載の方法。
  86. 用量は、約１００ｍｇであり、２週毎に対象に投与される、請求項８１に記載の方法。
  87. 用量は、約３００ｍｇであり、４週毎に対象に投与される、請求項８１に記載の方法。
  88. 対象における喘息悪化率を減少させるための方法であって、対象は、６歳から１２歳未満であり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    対象は、３０ｋｇを超える体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で対象に投与される、方法。
  89. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項８８に記載の方法。
  90. 初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項８９に記載の方法。
  91. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項８８に記載の方法。
  92. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する、請求項８８に記載の方法。
  93. 用量は、約２００ｍｇであり、２週毎に対象に投与される、請求項８８に記載の方法。
  94. 用量は、約３００ｍｇであり、４週毎に対象に投与される、請求項７４に記載の方法。
  95. 対象における喘息悪化率を減少させるための方法であって、対象は、６歳から１２歳未満であり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有し、方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で対象に投与される、方法。
  96. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項９５に記載の方法。
  97. 初回量は、約１００ｍｇであり、各第２の用量は、約１００ｍｇである、請求項９５に記載の方法。
  98. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項９５に記載の方法。
  99. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する、請求項９５に記載の方法。
  100. 用量は、約１００ｍｇであり、２週毎に対象に投与される、請求項９５に記載の方法。
  101. 用量は、約３００ｍｇであり、４週毎に対象に投与される、請求項９５に記載の方法。
  102. 喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの１つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、方法。
  103. 各第２の用量は、直前の用量から１～４週間後に投与され、
    （ｉ）≦３０ｋｇの体重を有する対象の場合、抗体もしくはその抗原結合フラグメントの初回量は、１００ｍｇであり、各第２の用量は、１００ｍｇであるか；または
    （ｉｉ）＞３０ｋｇの体重を有する対象の場合、抗体もしくはその抗原結合フラグメントの初回量は、２００ｍｇであり、各第２の用量は、２００ｍｇである、請求項１０２に記載の方法。
  104. 対象は、コントロール不良な中等症から重症の喘息を有する、請求項１０３に記載の方法。
  105. 対象は、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数を含む好酸球性表現型を有する喘息を有する、請求項１０３に記載の方法。
  106. 対象は、１５０細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球数、および２０ｐｐｂ以上のベースラインＦｅＮＯの一方または両方を含む２型炎症性表現型を有する喘息を有する、請求項１０３に記載の方法。
  107. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週毎（ｑ２ｗ）に対象に投与される、請求項１～１０６のいずれか１項に記載の方法。
  108. 抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、初回量の抗体またはその抗原結合フラグメントの２週間後に投与される、請求項１０７に記載の方法。
  109. 抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項１０８に記載の方法。
  110. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１～１０９のいずれか１項に記載の方法。
  111. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される、請求項１１０に記載の方法。
  112. プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである、請求項１１１に記載の方法。
  113. プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである、請求項１１１に記載の方法。
  114. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される、請求項１１０に記載の方法。
  115. 治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される、請求項１～１１４のいずれか１項に記載の方法。
  116. 治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす、請求項１～１１５のいずれか１項に記載の方法。
  117. 治療は、小児喘息生活の質質問表（ＰＡＱＬＱ）スコア、小児喘息介護者生活の質質問表（ＰＡＣＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表（ＰＲＱＬＱ）スコア、小児鼻結膜炎生活の質質問表－他記式（ＰＲＱＬＱ－ＩＡ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベル質問表（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問表（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５－ＩＡ）スコア、喘息コントロール質問表－他記式、７つの質問バージョン（ＡＣＱ－７－ＩＡ）スコア、医療資源の利用（ＨＣＲＵ）スコア、朝（ＡＭ）の症状スコア、晩（ＰＭ）の症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす、請求項１～１１６のいずれか１項に記載の方法。
  118. 治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす、請求項１～１１７のいずれか１項に記載の方法。
  119. 治療は、
    （ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに
    （ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；
    （ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；
    （ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または
    （ｉｖ）重症悪化事象
    によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象
    から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす、請求項１～１１８のいずれか１項に記載の方法。
  120. 治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）によって、努力性肺活量（ＦＶＣ）によって、肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって、朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）によって、晩の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）によって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項１～１１９のいずれか１項に記載の方法。
  121. 対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される、請求項１～１２０のいずれか１項に記載の方法。
  122. 対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される、請求項１～１２１のいずれか１項に記載の方法。
  123. 第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される、請求項１２２に記載の方法。
  124. ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される、請求項１２２に記載の方法。
  125. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１、１４、４７、５５、６４、６９、７４、８１、８８、９５または１０２に記載の方法。
  126. 抗体は、デュピルマブである、請求項１、１４、４７、５５、６４、６９、７４、８１、８８、９５または１０２に記載の方法。
  127. 喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    対象は、３０ｋｇ以下の体重を有し、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの用量で対象に投与される、方法。
  128. 喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に関係なく、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの用量で対象に投与される、方法。
  129. 喘息を有する６歳から１２歳未満の対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
    抗体またはその抗原結合フラグメントは、４週毎（ｑ４ｗ）に、約３００ｍｇの初期の負荷投与量、および１つまたはそれ以上の約３００ｍｇの維持量で対象に投与され、第１の維持量は、初期の負荷投与量の２週間後に対象に投与される、方法。
  130. ６歳から１２歳未満の対象は、コントロール不良な中等症から重症の喘息またはコントロール不良な持続型喘息を有する、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  131. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  132. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される、請求項１３１に記載の方法。
  133. プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである、請求項１３２に記載の方法。
  134. プレフィルドデバイスは、抗体またはその抗原結合フラグメントを、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むプレフィルドシリンジである、請求項１３２に記載の方法。
  135. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下に投与される、請求項１３２に記載の方法。
  136. 治療は、少なくとも１つのバイオマーカーレベルにおける改善をもたらし、少なくとも１つのバイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ならびに血清総ＩｇＥからなる群から選択される、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  137. 治療は、抗原特異的なＩｇＥ、抗原特異的なＩｇＧ４、および抗原特異的なＩｇＥ／ＩｇＧ４の比率のうちの１つまたはいずれかの組合せにおける改善をもたらす、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  138. 治療は、ＰＡＱＬＱスコア、ＰＡＣＱＬＱスコア、ＰＲＱＬＱスコア、ＰＲＱＬＱ－ＩＡスコア、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコア、ＥＱ－５Ｄ－Ｙスコア、ＡＣＱ－５－ＩＡスコア、ＡＣＱ－７－ＩＡスコア、ＨＣＲＵスコア、ＡＭ症状スコア、ＰＭ症状スコア、夜間中途覚醒の数、および緩和薬薬剤の使用頻度からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  139. 治療は、予測されたＦＥＶ１％の傾きの改善をもたらす、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  140. 治療は、
    （ａ）少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用および／または全身性コルチコステロイドを要する入院もしくは緊急治療室の来診を要する喘息の増悪；ならびに
    （ｂ）（ｉ）連続２日間における２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの６回以上の追加の緩和薬パフ；
    （ｉｉ）以前の用量の４倍以上のＩＣＳ用量の増加；
    （ｉｉｉ）定義された安定性の限界に基づいた、連続２日間の治療における３０％以上のＡＭもしくはＰＭの最大流量の減少；または
    （ｉｖ）重症悪化事象
    によって定義される喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象
    から選択される年間重症喘息悪化における低減をもたらす、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  141. 治療は、ＦＥＶ１によって、ＦＶＣによって、ＦＥＦ２５～７５％によって、ＡＭ ＰＥＦによって、ＰＭ ＰＥＦによって、またはそれらのあらゆる組合せによって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  142. 対象は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ２アゴニストおよび抗真菌剤またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される基礎療法が施される、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  143. 対象は、場合により第２のコントローラー薬剤と組み合わされた、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む基礎療法が施される、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  144. 第２のコントローラー薬剤は、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、およびメチルキサンチンからなる群から選択される、請求項１４３に記載の方法。
  145. ＩＣＳは、高用量または中用量で投与される、請求項１４３に記載の方法。
  146. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  147. 抗体は、デュピルマブである、請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の方法。
  148. 対象は、喘息に加えて併存する２型炎症状態を有する、請求項１～１４７のいずれか１項に記載の方法。
  149. 併存する２型炎症状態は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、蕁麻疹およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項１４１に記載の方法。
  150. 対象は、アレルギー性喘息を有する、請求項１～１４９のいずれか１項に記載の方法。
  151. 対象は、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥを有する、請求項１５０に記載の方法。
  152. 対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する、請求項１５０に記載の方法。
  153. 対象は、少なくとも１つの空気アレルゲンに対して、≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総血清ＩｇＥ、および≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを有する、請求項１５０に記載の方法。
JP2023520432A 2020-10-05 2021-10-04 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによって小児対象における喘息を治療するための方法 Pending JP2023544406A (ja)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063087668P 2020-10-05 2020-10-05
US63/087,668 2020-10-05
US202063109719P 2020-11-04 2020-11-04
US63/109,719 2020-11-04
US202163144048P 2021-02-01 2021-02-01
US63/144,048 2021-02-01
US202163157922P 2021-03-08 2021-03-08
US63/157,922 2021-03-08
EP21315151 2021-08-31
EP21315151.7 2021-08-31
PCT/US2021/053328 WO2022076289A1 (en) 2020-10-05 2021-10-04 Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023544406A true JP2023544406A (ja) 2023-10-23

Family

ID=78414079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023520432A Pending JP2023544406A (ja) 2020-10-05 2021-10-04 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによって小児対象における喘息を治療するための方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220169739A1 (ja)
EP (1) EP4225436A1 (ja)
JP (1) JP2023544406A (ja)
KR (1) KR20230082650A (ja)
AU (1) AU2021357078A1 (ja)
BR (1) BR112023004020A2 (ja)
CA (1) CA3194111A1 (ja)
MX (1) MX2023003942A (ja)
WO (1) WO2022076289A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR092177A1 (es) 2012-08-21 2015-03-25 Sanofi Sa Metodos para tratar o prevenir asma administrando un antagonista de il-4r
US20240034798A1 (en) * 2022-07-08 2024-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r antagonist

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6927044B2 (en) 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US8178098B2 (en) 2001-04-03 2012-05-15 National Jewish Health Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies
CN102585002A (zh) 2006-06-02 2012-07-18 瑞泽恩制药公司 人il-6受体的高亲和力抗体
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
BRPI0719953B8 (pt) 2006-10-02 2021-05-25 Regeneron Pharma anticorpos humanos de alta afinidade para receptor de il-4 humano
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
MX366337B (es) 2010-10-06 2019-07-05 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de interleucina-4 (il-4r).
PT3973987T (pt) * 2014-09-15 2024-04-01 Regeneron Pharma Combinação compreendendo um antagonista de il-4r, um corticoesteroide e um agonista beta2-adrenérgico de ação prolongada para tratar a asma
CN107474134B (zh) 2016-06-08 2021-07-27 苏州康乃德生物医药有限公司 用于结合白细胞介素4受体的抗体
CN111526920A (zh) * 2017-10-30 2020-08-11 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法
US20210403580A1 (en) 2018-11-09 2021-12-30 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Human antibody having high affinity to human il-4 receptor alpha, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20220169739A1 (en) 2022-06-02
MX2023003942A (es) 2023-06-02
AU2021357078A1 (en) 2023-06-15
WO2022076289A1 (en) 2022-04-14
BR112023004020A2 (pt) 2023-04-25
KR20230082650A (ko) 2023-06-08
EP4225436A1 (en) 2023-08-16
CA3194111A1 (en) 2022-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210322546A1 (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
TWI656880B (zh) 投與ｉｌ－４ｒ拮抗劑以治療或預防氣喘之方法
TW202106334A (zh) 藉由投予ｉｌ－３３拮抗劑治療或預防哮喘之方法
US20220169739A1 (en) Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist
US20210032354A1 (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
US20230340101A1 (en) Methods for treating or preventing allergic asthma by administering an il-33 antagonist and/or an il-4r antagonist
IL301777A (en) Methods for treating asthma in children by giving an agonist to il-r4
CN116848138A (zh) 通过施用il-4r拮抗剂治疗儿科受试者的哮喘的方法
JP7343547B2 (ja) Ｉｌ－４ｒ拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法
KR20220110553A (ko) Il-33 길항제를 투여하여 copd를 치료하는 방법
TW201907950A (zh) 投與ｉｌ－４ｒ拮抗劑以治療或預防氣喘之方法