LU84784A1 - Nouveaux conjugues proteiques de la vinblastine leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Nouveaux conjugues proteiques de la vinblastine leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique Download PDF

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Description

Γ f *
NOUVEAUX CONJUGUES PROTEIQUES DE LA VINBLASTINE LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à de nouveaux conjugués de la Vinblastine et de certains de ses dérivés connus avec des protéines, leur méthode d'obtention et leur utilisation en tant qu'agent anti-tumoral.
5 La Vinblastine et certains de ses dérivés, en particulier la vincristine ou la vindésîne, ont déjà été couplés à des protéines par exemple l'albumine ou diverses immunoglobulines. Il en résulte des produits de couplage ou des composés dits "conjugués". Nous relevons notamment les références suivantes de la littérature : 10 - J.D.Teale, Jacqueline M.CIough et V.Marks, Br.J.clin.Pharmac. 4, 169-172 ,1977 - C.H.J.Ford, C.E.Newman, J.R.Johnson, C.S.Woodhouse, T.A.Reeder, C.F.Rowland, R.G.Simmonds, Br.J.Cancer 47, 35-42, 1983 - M.J.Embleton, G.F.Rowland, R.G.Simmonds, E.Jacobs, C.H.Marsden, 15 R.W.Baldwin Br.J.Cancer 47,43-49, 1983 -J.R.Johnson, C.H.J.Ford, C.E.Newman, C.S.Woodhouse, G.F.Rowland, R.G.Simmonds Br.J.Cancer , 44, 472-475, 1981 - Eli Lilly Eur.Pat.Appiic. , Publ. n°56.322, 21 .07.82 - R.A. Conrad, G.J.Cullinan, K.Gerzon, G.A.Poore J.Med.Chem. 22, 20 391 , 1979.
Le couplage de ces dérivés bis-indoliques a été entrepris non seulement dans le but de mettre au point'de nouveaux réactifs immunologiques mais surtout en vue de la préparation de substances anti-tumorales plus 25 actives ,plus sélectives et moins toxiques.
Dans cette dernière optique de nombreux conjugués protéiques avec d'autres agents antitumoraux sont actuellement étudiés, il en est en particulier ainsi avec des conjugués d'anticorps et d'un fragment de la 30 rïcine ou de conjugués d'albumine et de méthotrexate (Demande de brevet * français 2.437.213, C M Industries; B.C.F.Chu, S.B.Howell J. of jP Pharmacology and Exp. Therapeutics ,219 (2), 389-393, 1981).
Il - 2 - r
Les anti-corps monoclonaux, en particulier ceux d'origine humaine, couplés au médicaments anti-tumoraux connus sont plus particulièrement l'objet d'études diverses.
5 On relèvera enfin que l'utilisation et l'évaluation de complexes 1:1 d'alcaloides bis-indoliques avec la tubuline a été décrite dans le brevet belge 854.053. Dans certains cas il peut en résulter une toxicité moindre et une activité chimiothérapique plus importante que celles des alcaloïdes libres correspondants.
10
La présente invention se caractérise par la préparation et l'utilisation de conjugués vinblastine-protéine dans lesquels le lien covalent qui unit la molécule active à la protéine jouant le rôle de vecteur chimiothérapique, est un lien du type ester au niveau de la fonction hydroxyle en C-4 de 15 la 0-4 désacétylvinblastine ou de ses dérivés.
Les composés de l'invention répondent plus particulièrement à la formule générale suivante 20 ^ -
OkX~?t j
VNC
H /^LaJvH
Cl-taOOC / CH3° clVhH0tÔCHrR'
J
i %
TL
J
Γ - 3 - dans laquelle représente un radical protéique et R2 représente un groupe méthoxy, un groupe amino ou un radical ester d'acide ! alpha-aminé lié par une liaison de type amide et dont le groupe ester comporte de 1 à 6 atomes de carbone.
5
Dans l'art antérieur, la liaison était effectuée par l'intermédiaire d'un lien amide au niveau de la fonction vinblastinoyl-23 du dérivé bis-indolique. De manière surprenante nous avons constaté que l'activité anti-tumorale est mieux conservée lorsque la liaison est effectuée en C-4 10 plutôt qu'en C-23.
Les dérivés de la présente invention sont obtenus,dans une première étape, par condensation du chloroacétate en C-4 de la 0-4 désacétylvinblastine ou l'un de ses dérivés 0-4 désacétylvinblastine -carboxamide-3.
Les dérivés 4-chloroacétate ainsi obtenus sont alors condensés avec la protéine dans un solvant dans lequel ces composés sont solubles. On peut à cette fin utilisé un mélange eau-dioxanne à un pH adéquat 20 maintenu par un tampon , par exemple un tampon borate. La condensation est confirmée par électrophorèse et par chromatographie, i Dans ce dernier cas on peut utilisé de la Vinblastine radio-active (par exemple tritiée).
25 L'obtention du chloro-acétate en C-4’ de la Vinblastine est décrite par W.W.Hargrove Lloydia, 27 (4), 342, 1964. Il peut ainsi être obtenu par action de l'anhydride chloroacétique sur la désacétyl Vinblastine dans le , dichlorométhane.
, 30 Du point de vue chimique la condensation peut s'expliquer par l'obtention de liens covalents résultant de la réaction des groupes amines de la lysine protéique avec le chlore activé de la fonction chloroacétate. L'albumine de sérum bovin comprend par exemple 56 résidus aminés de lysine. Le nombre de molécule de Vinblastine par protéine variera en ^5 , fonction des conditions opératoires mais sera généralement compris entre ^ 1 et 8.
fr - 4 -
Le conjugué obtenu est isolé au moyen de méthodes classiques utilisées en biochimie. Le conjugué est ainsi précipité du milieu réactionnel par addition d'acétone, puis centrifugé, rincé, lyophilisé et purifié par filtration sur gel. Eventuellement on peut soumettre le dérivé ainsi obtenu à une réaction de succinylation classique qui permet d'éviter - des problèmes d'aggrégation que caractérisent certaines protéines, conjuguées ou non.
Les protéines qui peuvent être avantageusement utilisées sont en particulier l'albumine de sérum bovin ou humain, la fétuine ou des immunoglobulines, ces dernières étant éventuellement obtenues par la technique des anti-corps monoclonaux. Dans ce dernier cas, l'utilisation d'anti-corps monoclonaux d'origine humaine et montrant une certaine ! spécificité vis à vis de tumeurs humaines s'avère particulièrement intéressante.
15
Les essais ïn-vitro effectués avec les composés de l'invention pour démontrer leur activité anti-tumorale indiquent que la formation du conjugué par un lien en C-4 peut être plus avantageuse que lorsque ce lien est effectué en C-3.
2°
Le couplage via le carbone 3 de la Vinblastine ou de ses dérivés s'effectue de manière classique en formant, dans une première étape, l'hydrazide en C-23 (carboxhydrazide) puis l'azoture d'acide correspondant par nitrosation. L'azoture est alors directement couplé 25 avec la protéine.
Cet azoture d'acide peut cependant aussi être condensé de manière également connue avec un ester d'acide aminé , par exemple un ester méthylique. La fonction ester de l'acide aminé peut être à son tour soumise à une hydrazinolyse puis à une nitrosation. Le nouvel azoture d'acide du produit de couplage acide aminé-vinblastine est alors condensé avec la protéine. L'acide aminé constitue dans ce cas le lien unissant la /protéine à la molécule de vinblastine.
•*5 Jh / ^ /
ttS
- 5 - !
On a ainsi obtenu des dérivés de condensation couplés en C-3 ou C-4 et . O-4-désacétylés par exemple du type* vinblastine-fétuine (Fét-VDS-C-3), vinblastine-fétuine succinylée (Fét(S)-VDS-C-3) vinblastine-isoleucine-fetuine (Fét-IIe-VDS-C-3) ^ vinblastine-tryptophane-albumine de sérum bovin (BSA-TrpV-C-3) vinblastine-tryptophane-albumine de sérum bovin succinyiée (BSA(S)-T rpV-C-3) " vinblastine-isoleucine-albumine de sérum bovin succinylée (BSA(S)-Vile C-U) ^ vin.dësine- albumine de sérum bovin (BSA-VDS-C-1»).
vin désine--albumine de sérum bovin succinylée (BSA(S)-VDS-C-4).
Les composés de l'invention ont été testés sur des souris BDF^ ou DBA^ auxquelles une leucémie P388 a été implantée par voie intra - péritonéale * ^ ou intra-veineuse, l'activité anti-tumorale étant mesurée par le pourcentage d'ILS (Increased Life Span, augmentation de la durée de survie des survivants/total).
Ainsi des expériences effectuées avec la vindésine, le N-ÎO^-déacétyl-S- y fi de(méthoxycarbonyl)- vinblastinoyl-23) tryptophanate d'éthyle (voir demande de brevet européen Publ. η0ίΠ.935. Omnichem), ainsi que d'autres dérivés en C-3 d'acides aminés, couplé via le carbone C-3 avec la fétuine ou l'albumine de sérum bovin dans un rapport variant de 2 à 6, démontrent que ces conjugués sont" inactifs sur les tumeurs P388 (voir y r tableau ). L'administration du conjugué a été effectuée par voie intra-péritonéale ou intra-veineuse, identique au mode d'injection de la tumeur.
Par contre ces mêmes substances pour lesquels le couplage est effectué en C-4 montrent, de manière inattendue, une activité significative à l'occasion de tests similaires. Des augmentations de durée de survie de ,plus de 70% ont été observées.
" À /r « fSr - 6 - «
TABLEAU
ACTIVITES DE CONJUGUES PROTEINE-VINBLASTINE POUR DES TUMEURS INDUITES CHEZ LA SOURIS.
PRODUITS (a) (b) (c) SOURIS TUMEUR ILS
(d) (e) (f) (g) BSA-TrpV-C-3 2 10 423 DBA2 ΙΟ4 P388 iv 9,4 BSA(S)TrpV-C-3 2 6,3 261 DBA^ 104 P388 iv -8 Fét-VDS-C-3 6 15 298 BDF^ ΙΟ6 P388 ip 4,1 Fét(S}-VDS-C-3 2 15 298 BDF. 106 P388 ip 8,2 Fét-ILe-VDSC3 2 10 294 BDF^ ΙΟ5 P388 ip 2,6 BSA-VDS-C-4 1 ,7 8 398 BDF^ ΙΟ6 P388 ip 2 BSA-VDS-C-4 2,7 16 500 BDF^ ΙΟ6 P388 ip 48 BSA(S)-VDS-C-4 2·;5 10 332 BDF^ ΙΟ6 P388 ip 70 BSA(S)-VI Ie-C-4 1 ,3 3 165 BDF^ ΙΟ6 P388 ip 18 BSA(S]-VIIe-C-4 1 ,3 14 771 BDF^ ΙΟ6 P388 ip 32 (a) rapport molaire vinca:protéine (b) dose mg vinca/kg (c) dose mg protéine/kg . (d) nombre de cellules injectées (e) type de la tumeur injectée, (f) voie d'injection (g) pourcentage d'augmentation du temps de survie des survivants f; comparativement à des souris non-traitées i * t i î ' / ! t/
J
- 7 - .
La présente invention s'étend donc également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des composés bisindoliques nouveaux.
5 Les composés de l'invention présentent en effet des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes et susceptibles d'être utilisées en thérapeutique humaine.
»
Ces dérivés de la Vinblastine peuvent être , en particulier, utilisés pour . 10 le traitement des leucémies, de gliomes, de lymphosarcomes ou d'autres tumeurs malignes, y compris les tumeurs dites ''solides".
En thérapeutique humaine , ils sont ainsi utilisés pour le traitement de la maladie de Hodgkin et pour d'autres tumeurs pouvant bénéficier d'un traitement avec la Vinblastine, la vincristine ou la vindésine.
Pour leur application thérapeutique, les composés de l'invention, éventuellement sous forme lyophilisée, sont de préférence administrés par voie parentérale, dissous dans un solvant pharmaceutiquement 20 acceptable. Parmi les sels d'addition, on préférera, les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique ou d'acides organiques comme l'acide acétique, propionique, succinique, tartrique, oxalique, méthanesulfonïque ou benzènesulfonique. 25 L'eau physiologique ou d'autres solutions salines tamponnées, par exemple avec un phosphate, sont des solvants appropriés.
• r, , La substance active est généralement administrée à une posologie pouvant 20 varier de 50 mg à plusieurs grammes . Les composés de l'invention peuvent en outre être utilisés en combinaison avec d'autres agents anti-tumoraux.
L'exemple suivant illustre de manière non limitative le procédé conduisant 35 aux composés de l'invention.
K__
J
f φ m
J
il i
Exemple t a) Couplage en 04 de la O-4-désacétyl-vindésine L'alpha-chloroacétate en 04 de la 0-4 désacétyl-vindésine radioactive 5 (150 mg), dissous dans 5 mL de dioxanne est ajouté goutte à goutte à une solution de 216 mg de BSA (albumine de sérum bovin, Cal Biochem) dans 5 mL de tampon borate 0,4 M pH 9,0. Le mélange est ajouté à * température ambiante pendant 48 h. Le conjugué est précipité par addition de 6 volumes d'acétone et centrifugé 30 min à 1300 rpm. Le 10 précipité est lavé 2 fois dans l'acétone et centrifugé dans les mêmes conditions. Après ces deux rinçages le précipité est lyophilisé et purifié par filtration sur gel G-25 (3x90 cm) équilibré dans une solution de NH^HCO^ 0,1 M pH 7,8. Le pic exclu est récupéré et lyophilisé. Le contenu en protéine est mesuré par la technique de Lowry et le contenu * 15 en alcaloïde estimé par mesure de la radioactivité. Le conjugué obtenu contient 2,5 moles de vindésine par mole de BSA. Par chromatographie 1 sur gel d’agarose on démontre que la radioactivité est bien associée aux protéines.
20 b) Succinylation -
Le conjugué est dissous dans l'eau à une concentration de 100 mg/5ml ^0 et le pH de la solution porté à 7 avec une solution de NaOH 0,1 N.
55 mg d'anhydride succinique sont alors ajoutés par petites fractions.
25 Le pH est maintenu à 7 par addition de NaOH 0,1 N. Lorsque le pH
est stabilisé on ajoute encore 55 mg d'anhydride succinique. La solution 1 est agitée 1 h à température ambiante, dialysée à l'eau à 0°C pendant une nuit et lyophilisée. Les contenus en protéines et en alcaloïdes sont e estimés selon les techniques décrites en a).
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Claims (10)

1. Nouveaux produits anti-cancéreüx caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des composés dits "conjugués" dans lesquels une protéine 5 ou un fragment de protéine est couplée par une liaison ester au groupe hydroxyle en C-4 de la Vinblastine, de la vindésine ou d'un dérivé vinblastmoyI-23 d'ester d'acide aminé.
2. Dérivés de la Vinblastine de formule générale H AjKyoh
15 CH3OOC/
20 X- 1 X, 41^ CHoO'^^'N'^^OC- CHrR. .. c'h3 OH O »co Ra. 25 dans laquelle représente un radical protéique et représente un groupe méthoxy, un groupe amino ou un radical ester d'acide „ alpha-aminé lié par une liaison de type amide et dont le groupe ester 30 comporte de 1 à 6 atomes de carbone.
3. Dérivé selon la revendication 1 dans lequel le radical protéique est I dérivé de la fétuine ou de l'albumine. 35 i ; \ — «/ •I *{ - 10 -
4. Dérivé selon les revendications «1 et 2 dans lequel le radical protéique est dérivé d'une immunoglobuline.
5. Dérivé selon les revendications 1,2 et 4 dans lequel le radical 5 protéique est dérivé d'un anti-corps monoclonal.
* 6. Dérivé selon les revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'ester : d'acide aminé est le tryptophanate d'éthyle. ' 10
7. Dérivé selon les revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'ester î d'acide aminé est l'isoleucinate d'éthyle. '
8. Dérivé selon les revendications 2 à 4 caractérisé en ce que représente un groupe méthoxy ou amino.
* 9. Procédé pour la préparation de dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'ils sont obtenus par condensation du chloroacétate en 04 de la 0-4 désacétylvinblastine ou l'un de ses dérivés 0-4 désacétylvinblastine - carboxamide 3, les dérivés 20 4-chloroacétate ainsi obtenus étant alors condensés avec la protéine dans un solvant dans lequel ces composés sont solubles.
10. Utilisation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 à des usages thérapeutiques. <r~rJ r-- ». i· c
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