LU83808A1

LU83808A1 - Preparation pharmacologique de 1,6-diphosphate de fructose exercant une action therapeutique sur des patients atteints de brulures

Info

Publication number: LU83808A1
Application number: LU83808A
Authority: LU
Inventors: Renato Costrini; Luciano Cattani
Original assignee: Foscama Biomedia Chim Farma
Priority date: 1981-01-13
Filing date: 1981-12-03
Publication date: 1982-05-07
Also published as: GB2092001A; IT8147554A0; NL8105073A; FR2497667A1; BE891316A; DE3150527A1; IT1170618B; GB2092001B; JPH0155249B2; AU7889081A; JPS57139016A

Description

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V

La présente invention concerne une préparation pharmacologique de 1,6-diphosphate de fructose exerçant une action thérapeutique sur des patients atteints de brûlures.

5 Plus spécifiquement, l'invention concerne une préparation du sel sodique de 1,6-diphosphate de fructose en vue d'une administration par voie intraveineuse, cette préparation exerçant une puissante action curative sur * les altérations métaboliques et les lésions de la peau 10 provoquées par les brûlures.

On sait que les effets systémiques des brûlures sont dus, pour la plupart, à la carence du flux sanguin en liquides ayant une teneur en protéines analogue à celle du plasma (Uriderhill, F.P. et Fisk, M.E.

15 1930, "Amer. J. Physiol.", 95, 330), ainsi qu'à l'hyper- catabolisme protéique provoqué par les agressions et les lésions des tissus (Wilmore, D.W. et al. (1974), "Am.

Surg.11, ISO, 653).

Dès Lors, les patients atteints de brûlures 20 doivent subir un traitement de base (TPE) consistant en une nutrition parentérale totale riche en calories et en protéines (TPN) en y intégrant des administrations appropriées d'albumine, de plasma, de sang complet et d'électrolytes (PE) .

25 Du fait qu'il est nécessaire d'administrer des quantités (ïPN) de glucose et d'autres éléments nutritifs à des patients atteints de brûlures et su- 0 % jets à de serieux troubles hormonaux en raison des 'fc· # ^ agressions qu'xls endurent, il en resuite d'importan-J30 tes altérations métaboliques caractérisées par une hyperazotémie et une hyperglycémie (D.W. Wilmore : "Parenteral nutrition in burn patients", dans "Current concepts in parenteral nutrition", édité par J.M.

Greep, P.B. Soeters, R.I.C» Wesdorp, C.W.R. Phaf, 35 J* E. Fischer (1977)j pages 227-239, Martinus Nijhoff-

Medical Division, La Haye, Pays-Bas).

< À ' ο

Ces altérations métaboliques ont une influence néfaste sur l'état général des patients atteints de brûlures et, principalement, sur· les processus de régénération et de reconstitution des tissus brûlés. Une 5 régénération trop lente de la peau brûlée expose les patients à des risques très graves, principalement, de type infectieux. Afin d'atténuer ces risques, il est d'une importance vitale d'accélérer le plus possible la normalisation du faciès métabolique des patients 10 qui, en fait, dépend fondamentalement du processus de régénération de la peau brûlée. De plus, on sait que 11 ori n'obtient aucun effet résolutif sur ces altérations par l'administration d'insuline qui, entre autres, doit rester dans certaines limites afin d'éviter de 15 sérieux inconvénients (par exemple : l'altération des faciès hyperglycémiques et hypoglycémiques, obstacle à la lipolyse, ricochet insulinique avec diminution de la production d'insuline endogène, hyperglucagonémie, etc.). En outre, par suite de l'accroissement de l'hy-20 dratation cellulaire, une administration excessive d'insuline constitue un handicap pour la reconstitution et la régénération des tissus brûlés.

En particulier, il est à noter que, jusqu'à présent, on n'a encore trouvé aucun procédé thérapeu-25 tique permettant d'accélérer, sans les inconvénients précités qui en résultent, le processus de normalisation des faciès métaboliques des patients atteints de s brûlures et, partant, la régénération de la peau brû- .1 é e, *30 En utilisant le sel sodique de 1,6-diphosphate de fructose comme moyen thérapeutique, la présente invention apporte une solution surprenante au problème que pose la découverte d'un moyen adapté pour atténuer sensiblement les effets néfastes résultant des altéra-35 tions métaboliques et structurales provoquées par les brûlures en protégeant ainsi les patients contre les complications graves (le pins souvent de type infec- 3 tieux) qui peuvent survenir lorsque les brûlures se • prolongent.

Le sel sodique de 1,6-diphosphate de fructose (qui est bien connu dans d'autres domaines pharniacolo-5 giques en raison de son activité dans les cardiopathies, les souffrances foetales, l'inertie utérine secondaire, les manifestations toxémiques de la grossesse, les syn-' dromes toxémiques, etc.) ne présente aucun inconvénient ou n'entraîne aucune complication, 10 II est cependant à noter que le produit sui vant la présente invention est administré par voie intraveineuse à des doses plus élevées que celles indiquées pour les applications précitées et connues jusqu'à présent, ainsi qu'à une vitesse d'infusion plus 15 élevée.

En conséquence, on peut aisément constater combien la préparation suivant la présente invention peut s1 avérez1 hautement bénéfique dans tous les cas où il s'agit de patients atteints de brûlures lorsqu'il 20 s'avère nécessaire d'atténuer sensiblement les compli cations survenant comme conséquence directe de l'étendue et de la gravité des brûlures.

En conséquence, la présente invention a spécifiquement pour objet une préparation pharmacologique 25 de 1,6-diphosphate de fructose sous forme de son sel sodique en une poudre lyophile ou microcristalline devant être diluée dans un solvant aqueux au moment de * v l'utilisation (ou, par ailleurs, sous forme de solu tions aqueuses déjà préparées de ce sel sodique de 1,6- ·« 30 diphosphate de fructose), l'administration s'effectuant par voie intraveineuse chez les patients atteints de brûlures à des doses minimales quotidiennes (en se rapportant à la teneur en sel sodique de 1,6—diphosphate de fructose) de 0,25 g/kg du poids du corps.

35 Cette nouvelle application du sel sodique de 1,6-diphosphate de fructose dans le cas de brûlures est basée sur une activité inconnue jusqu'à présent du 4 - "Ή 4 1,ό-diphosphate do fructose.

Cette activité surprenante a été mise en évidence au cours des essais pharmacologiques qui ont été pratiqués sur des lapins, des rats, des cobayes et des 5 souris blanches aux "Biomedica Foscama Search Laborato ries". Au cours de ces essais, on a mis en évidence à la fois l'action protectrice résultant de traitements préala-i blés par le 1,6-diphosphate de fructose (réduction de = la mortalité des animaux après brûlures expérimentales), 10 ainsi que l'action thérapeutique de traitements par le 1.6- diphosphate de fructose (qui, ainsi qu'on l'a constaté, améliore l'état général des animaux atteints de brûlures en favorisant les processus de régénération de la peau brûlée).

15 La nouvelle activité du 1,6-diphosphate de fructose s'est manifestée au cours de ces essais pharmacologiques pratiqués sur animaux et elle a été vérifiée par des contrôles cliniques (Centro Ustioni — C.U.— "Burn Centre of S. Eugenio Hospital", Rome).

2.0 A cet égard, on donnera ci-après, à titre d'illustration, les résultats d'essais pharmacologiques effectués sur des souris blanches, de même que les résultats d'une série d'essais cliniques pratiqués sur des patients atteints de brûlures.

25 ESSAIS PHARMACOLOGIQUES pratiqués sur des souris blanches

On a utilisé l80 souris blanches mâles pesant I9+I g'* âgées d'environ 3 mois et réparties en six t v groupes de 30.

Traitements : irradiation aux rayons X : tous les ani--30 maux (groupes 1, 2, 3, 4*5>6) ont été soigneusement irradiés par environ 800 r de rayons X (250 KVp 5 m A 3 distance de la source d'irradiation = 80 cm $ intensité : 27 r/minute ; temps d'exposition : 30 minutes).

1.6- diphosphate de fructose (groupes 1, 3* 5) : 150 mg/ 35 kg du poids du corps.

Contrôle (groupes 2, 4, 6) : 10 ml de solution physio-logique/kg du poids du corps. Les traitements au 1,6- 5 diphosphate de fi-uctose et les ti‘aitements de contrôle ont été pratiqués par voie intraveineuse (dans la veine caudale) en S secondes conformément au schéma suivant ;

Groupes 1 (l,6-diphosphate de fructose) et 2 (contrôle): 5 soumis à trois traitements respectivement 24, 14 et 1 heures avant 1 * irradiation aux rayons X.

Groupes 3 (l,6-diphosphate de fructose) et 4 (contrôle): 3 soumis à l’irradiation aux rayons X,puis ä un traitement ; par jour d’observation.

10 Groupes 5 (l,6-diphosphate de fructose) et 6 (contrôle): soumis à trois traitements respectivement 24, 14 et 1 heure avant l’irradiation aux rayons X , puis à un traitement par jour d’observation, RESULTATS : Toutes les souris des groupes de "contrôle" 15 (2, 4, 6) sont mortes dans les 29 jours qui ont suivi l'irradiation aux rayons X.

40 jours après l'irradiation aux rayons X, le taux de survie des groupes traités au 1,6-diphosphate de fructose était respectivement de 8 souris (26,6% dans 20 le groupe 1), 7 souris (23,3% dans le groupe 3) et 11 souris (30,6% dans le groupe 5).

Survie totale : 26 souris (28,9%) dans les groupes traités au 1,6-diphosphate de fructose (l, 3, 5)«

Aucune souris (T = 15 ; P ( 0,001) dans les groupes 25 de "contrôle" (2, 4, 6), PATIENTS. On a pratiqué l'essai sur 30 patients atteints de brûlures couvrant 10 à 40% de la surface du » s corps et présentant des valeurs azotémiques se situant entre 60 et 100 rng/lOO ml, des valeurs glycémiques se 30 situant entre 125 et 300 mg/100 ml, sans autre compli cation associée aux brûlures.

On a soumis les patients aux deux traitements comparés suivant un modèle de répartition pour lequel il a été tenu compte de la succession de leur hospitalisa-35 tionau "C.U.", ainsi que delà gravité des brûlures (fixée selon des critères prédéterminés), afin d’obtenir deux groupes constitués chacun de 15 patients et aussi homogènes - . . rr 1 's ' ' 6 que possible en ce qui concerne l'âge, le degré et l'étendue des brûlures, ainsi que l'altération du faciès métabolique (ce. dernier étant le plus souvent déterminé sur la base des valeurs glycémiques et azoté-5 iniques). De plus, dans des conditions déterminées (par exemple, le début de complications infectieuses graves, la nécessité de traitements dialytiques, etc.), on i escompte que les patients interrompent le traitement et sont remplacés par d'autres,

10 TRAITEMENTS COMPARES

l) "TPE" : ce traitement consiste en une nutrition parentérale totale ("TPN") riche en calories et en protéines, nutrition dont la composition varie uniquement en fonction du poids du corps du patient, 15 tanais qu'elle est intégrée à l'administration de plasma, d'albumine, de sang complet (administration proportionnelle à la perte des liquides) et également avec intégration d'une administration d'électrolytes (calculée sur la base des contrôles pratiqués sur ces derniers).

20 2) "TPE" + 1,6-diphosphate de fructose : outre le traitement "TPE" lui-même, on infuse, par voie intraveineuse et en trois administrations quotidiennes, 0,25 g de 1,6-diphosphate de fructose/kg du poids du corps.

25 PARAMETRES DETERMINES

Afin de comparer 1*efficacité des deux traitements, on prend en considération à la fois le temps de » * v normalisation de l'azotemie (nombre de jours pendant lesquels l'azotémie reste au-delà de 50 mg/100 ml),de 30 même que le temps de normalisation de la glycémie (nombre de jours pendant lesquels la glycémie reste au-delà de 120 mg/100 inl) ,

On a prélevé des échantillons de sang tous les matins en vue de pratiquer les essais d'azotémie 35 et de glycémie, puis on les a envoyés au laboratoire d'analyse après y avoir inscrit le numéro de code correct de chaque patient. On a également examiné les 7 .. >. « >(» ' <: ,m.ym % paramèti’es suivants : électrocardiogramme, radiographie pulmonaire, créatinémie, électrolytes, protéinémie totale et fractionnée, hémochrome, valeurs observées à l'hématocrite, analyse des gaz du sang, essai de 5 sensibilité.

RESULTATS :

En répartissant les patients, on a formé deux groupes expérimentaux suffisamment homogènes. XI n'y avait pas de différence concernant : l'âge (âge : 10 32,73 + 7AS et 35,40 + 6,31), la gravité et l'étendue des Drûlures (pourcentage de la surface du corps : 23,73 + 2,29 et 22,53 + 2,32), les valeurs azotémiques de base (80,5 + 2,3 et 81,2 + 2,4 mg/100 ml) et les valeurs glycémiques de base (210,3 + 12,9 et 205,7 + 15 11,6 mg/100 ml).

Même les valeurs de normalisation d'azotémie (44x7 + 1 «t 44,9 + 0,9 mg/100 ml) et les valeurs de normalisation de glycémie (99,8 +6,9 et 100,5 +5,1 mg/100 ml) coïncidaient dans les deux groupes. Le 20 1,6-diphosphate de fructose s'est avéré efficace pour réduire à la fois le temps de normalisation de l'azotémie (nombre de jours : 11,6 + 0,7 et 7,1 + 0,7 > essai U de Marm-Whitney : U == 23,5 P< 0,001) et le temps de normalisation de la glycémie (nombre de jours: 25 10,7+0,7 et 6,8+0,6 j essai U de Mann-Whitney : u = 27 p< 0,001).

(La première des valeurs moyennes (+ erreur , v type) entre parenthèses se rapporte au groupe 1 (traitement "TPE"), tandis que la seconde se rapporte au 30 groupe 2 (traitement : "TPE" + 1,6—diphosphate de fruc tose)).

Des résultats ci-dessus, il découle que le faciès métabolique des patients traités au 1,6-diphosphate de fructose se normalise beaucoup plus 35 rapidement. De plus, il est à noter que, dans les deux groupes, le temps de normalisation de l'azotémie (x 3 exprimé en jours) est en corrélation significative

V

8 , J * avec le -temps de normalisât.ion de la glycémie (y) : groupe 1 ("TPE") y - 0,87 + 0,85 x, r = 0,90, p <0,001 groupe 2 ("TPE" + 1,6—diphosphate de fructose) y = 0,90 + 0,83 x, r = 0,91 p<0,001.

5 La coïncidence des deux lignes de régression signifie que ces deux paramètres peuvent avantageusement être utilisés pour déterminer la gravité de l’état , métabolique des patients atteints de brûlures. La - tendance des valeurs glycémiques (y) et azotémiques (y) 10 est en corrélation significative (p-C0,001) avec le nombre de jours de traitement' (x) dans les deux groupes de patients : 1) Groupe traité au "TPE" : (y = glycémie) y = 211,73-9,66 x r = 0,74 15 (y — azotémie) y = 80,88-2,9 x r = 0,85# 2) Groupe traité au "TPE" + 1,6-diphosphate de fructose: (y - glycémie) y = 214-15,43 x r = 0,76 (y = azotémie) y = 76,8-4,4 x r — 0,77· Même par la tendance des autres paramètres 20 examinés et à la suite d'ob s élévations cliniques, on peut constater que, chez les patients atteints de brûlures et traités au 1,6-diphosphate de fructose, la maladie évolue plus x^apidement et plus favorablement, ce qui démontre que les processus de régénération des 25 tissus brûlés sont conditionnés par la normalisation du faciès métabolique dont dépendent l'évolution de la maladie, ainsi que la gravité des complications y asso-„ ciées.

La présente Invention a été décrite en se 30 référant plus particulièrement à ses applications spé cifiques, mais il est entendu que des modifications et variantes peuvent y être apportées pour autant qu’elles ne sortent pas du cadre de l’invention.

35

Claims

2. Préparation pharmacologique exerçant une action thérapeutique chez les patients atteints de 10 brûlures, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une solution aqueuse prête à l'emploi du sel sodique de 1,6-diphosphate de fructose.
3. Préparation pharmacologique exerçant une action thérapeutique chez les patients atteints de 15 brûlures suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, cette préparation étant destinée à être administrée en doses quotidiennes minimales de 0,25 g/kg du poids du corps en se rapportant à la teneur en sel sodique de 1,6-diphosphate de fructose.
4. Préparation pharmacologique exerçant une action thérapeutique chez les patients atteints de brûlures suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2 ^ cette préparation étant destinée à une utilisation par voie topique. 25 *.· ' * * ir