JP2020503248A - 疼痛の予防、緩和または治療における神経興奮性損傷関連ポリペプチドの使用 - Google Patents
疼痛の予防、緩和または治療における神経興奮性損傷関連ポリペプチドの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2016年10月10日に提出した、出願番号が201610885295.4である中国特許出願に基づく優先権を主張し、当該特許文献の内容の全てを引用することにより本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、外部ストレスまたは刺激は熱刺激もしくはタッチである。
いくつかの実施形態において、前記侵害受容性疼痛は体性痛および/または内臓痛である。
いくつかの実施形態において、体性痛は火傷、切り傷、挫傷、肩痛、四肢痛、腰痛、関節炎、腱炎、筋膜炎を含む。
いくつかの実施形態において、内臓痛は胃痛、虫垂炎、膵炎、消化性潰瘍を含む。
いくつかの実施形態において、前記の使用および方法に係る前記対象は神経損傷していない対象である。
いくつかの実施形態において、前記対象は健常な対象である。
本発明者らは、疼痛のメカニズムを研究することにより疼痛治療のための複数の標的を推定し、実験を通して疼痛を予防、緩和または治療することができるペプチドを設計およびスクリーニングし、そして最終的に理想的な特性を有するペプチドを選択した。本発明で得られたペプチドは、高効率および低毒性という利点を有する。
いくつかの実施形態において、前記疼痛は熱刺激もしくはタッチによる疼痛である。
いくつかの実施形態において、前記疼痛は灼熱痛もしくは刺痛である。
既に報告された研究結果によれば、Tat膜貫通ペプチドYGRKKRRQRRRを選択して他の異なる数のアミノ酸に連結してペプチドライブラリーを形成した。ペプチドライブラリーにおけるペプチド分子を、それぞれ生体外で発現・精製されたPDZ1/2ドメインに相互作用し、相互作用力の強さによりポリペプチドに対して予備スクリーニングをした。
P5: YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI
P5がPDZ1/2ドメインとを相互作用できることを裏付けるために、プルダウン実験をした。
実験手順
動物のスクリーニング
実験用ラットとしては、240〜260gの雄性SDラット(化阜康成有限公司から入手)18匹を選択し、ポリペプチドP5の0.2μg/kg用量での投与群、生理食塩水群、および陽性薬物対照群(イブプロフェン、50mg/kg)という3群に6匹ずつ分け、熱板実験に使用された。
熱板実験のモデル化前に、ラットを55℃の熱板上に置き、そして30秒以内に後足をなめたり足を持ち上げたりしなかったラットは、実験に使用されない。
4.0クロム製腸線(山東博達医療用品有限公司製)を生理食塩水(中国石家荘四薬有限公司製、中国医薬承認番号H13023200)に入れて30分間予め浸漬して軟化させる必要がある。ラットの大腿(太股)の中部を剃毛し、ヨウ素を拭き取り、ハサミで表皮に1cm以下の傷を切り、次にJ31060止血鉗子を用いて大腿二頭筋を裂き、大腿中部に坐骨神経を可視に露出させた。大腿に近い端は坐骨神経の三叉があり、坐骨神経の大腿骨中央部を選択し、4.0クロム製腸線で4回緩く結紮し、ここで、力の大きさは結紮箇所の付近における筋肉が軽微に震える程度になると適宜であり、隣接結紮箇所のピッチ1mmとし、その後、それぞれ筋肉および表皮組織を縫合した。
実験前に、手術に成功した実験群のラットには、ペプチドP5生理食塩水溶液(用量0.2μg/kg)を1回限りで尾静脈注射し、NS(生理食塩水)群のラットには生理食塩水0.3mLを腹腔内注射し、陽性薬物群にはイブプロフェン懸濁液(上海強生製薬有限公司製、中国医薬承認番号H19991011)(用量50mg/kg)を胃内投与した。
ラットは、手術してから7日間後に熱板実験を行った。ラットを摂食に適応させ、室内環境を約25℃に維持し、そしてYLS−6Bインテリジェント熱板装置(北京衆実迪創科技発展有限公司製)の温度を約55℃に設定した。ラットは、密封で取り外し可能な透明の有機ガラス製シリンダー内の熱板機器に置き、ラットの後足を舐める時間または跳躍反応の時間を記録した。このラット(SDラット)が投与後磁製ジャーに入れてから20秒間に反応がない場合、ラットの足をやけどしないように、間もなくラットを取り出し、その疼痛閾値は20秒で計算できる。各ラットを連続して2回試験し、各試験の間隔は少なくとも30秒であり、それらの平均値を取った。
表計算ソフトMicrosoft Excelに付属しているT検定関数(両側等分散)を用いて、実験用ラットについてモデル化前後の灼熱痛足持ち上げ(足を持ち上げる)閾値の統計的有意差(統計学的差異)を分析し、モデル化に成功したか否かを評価し、次に投与前、投与後の各時間点での灼熱痛閾値の差異を分析して薬効(有効性)を評価した。P<0.05は統計的有意差があり、P<0.01は顕著な統計的有意差があると考えられた。
実験結果を以下の表1および図2に示した。
実験手順
ラットのスクリーニング
実験用ラットとしては、240〜260gの雄性SDラット(化阜康成有限公司から入手)18匹を選択し、ポリペプチド0.2μg/kg用量での投与群、生理食塩水群、および陽性薬物対照群(イブプロフェン、50mg/kg)という3群に6匹ずつ分け、プリック実験(プリックテスト)に使用された。
4.0クロム製腸線(山東博達医療用品有限公司製)を生理食塩水(中国石家荘四薬有限公司製、中国医薬承認番号H13023200)に入れて30分間予め浸漬して軟化させる必要がある。ラットの大腿(太股)の中部を剃毛し、ヨウ素を拭き取り、ハサミで表皮に1cm以下の傷を切り、次にJ31060止血鉗子を用いて大腿二頭筋を裂き、大腿中部に坐骨神経を可視に露出させた。大腿に近い端は坐骨神経の三叉があり、坐骨神経の大腿骨中央部を選択し、4.0クロム製腸線で4回緩く結紮し、ここで、力の大きさは結紮箇所の付近における筋肉が軽微に震える程度になると適宜であり、隣接結紮箇所のピッチ1mmとし、その後、それぞれ筋肉および表皮組織を縫合した。
実験前に、手術に成功した実験群のラットには、ペプチドP5生理食塩水溶液(用量0.2μg/kg)を1回限りで尾静脈注射し、NS群には生理食塩水0.3mLを腹腔内注射し、陽性薬物群にはイブプロフェン懸濁液(上海強生製薬有限公司製、中国医薬承認番号H19991011)(用量50mg/kg)を胃内投与(強制経口投与)した。
ラットの手術をしてから14日間後、投与群は投与前、および投与後10分\70分\130分後に実験を行った。実験用ラットを有機ガラス製観察用格子形装置に入れ、ラットが周りを見ていなくなるまで、ラットに5分間環境に順応させた。ZS−CTY足底刺痛システム(北京衆実迪創科技発展有限責任公司製)を、Win7の32ビットのコンピュータに接続し、テスト用ソフトウェアを実行し、機器を零位補正し、10gの分銅をかけた後に再度1回補正し、ラットの被検後肢の足底中央にゆっくりとvonFreyプローブで優しく刺激し、ラットの足収縮(足を引っ込める)反応を観察し、ラットの刺激による足収縮反応が迅速に発生した場合、陽性反応としてマークされ、ラットの身体活動による足収縮反応は勘定に入れない。各時間点に対して2回記録して平均値を計算して刺痛による足持ち上げの(力強度)閾値(単位:g)とし、10gの分銅で足底刺痛システム(製造元:北京衆実迪創科技発展有限公司、シリアル番号:20160101060001)を零位補正した後、ラットの足裏にタッチすると、依然として基本的な示度の変動が存在し、変動は一般に+3g〜+5gであり、最終値はこの値を減算する必要がある。まだベースラインがある場合、それは削除される。
表計算ソフトMicrosoft Excelに付属しているT検定関数(両側異分散)を用いて、実験用ラットについて未処理側および手術側のプリックによる足持ち上げの(力強度)閾値の統計的有意差を分析し、モデル化に成功したか否かを評価し、次に投与前後、投与後の各時間点での刺痛閾値の差異を分析して薬効および薬効継続期間を評価した。P<0.05は統計的有意差があり、P<0.01は顕著な統計的有意差があると考えられた。
実験結果を以下の表2および図3に示した。
ラットに対する急性毒性試験結果は、用量1000mg/kg体重の場合、P5がラットに致死効果および有意な毒性副作用を持たないことが明らかにされた。
Claims (10)
- アミノ酸配列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)もしくはその機能的変異体を含むペプチド、または前記ペプチドを含む医薬組成物の、対象の疼痛を予防、緩和または治療する医薬の製造における使用。
- アミノ酸配列YEKLLDTEIもしくはその機能的変異体を含むペプチド、または前記ペプチドを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疼痛の予防、緩和または治療方法。
- 前記機能的変異体は、YEKLLDTEIにおけるLDTEIセグメントの1つまたは複数の保存的置換によって生成された変異体であり、好ましくは、前記保存的置換はDとEとの間の置換、LとVとIとの間の置換、およびTとSとの間の置換からなる群より選ばれる、請求項1に記載の使用または請求項2に記載の方法。
- 前記機能的変異体は、YEKLLDTEIにおけるLDTEIセグメントを、LDTEL、LDTEV、LDTDI、LDTDL、LDTDV、LDSEI、LDSEL、LDSEV、LDSDI、LDSDL、LDSDV、LETEI、LETEL、LETEV、LETDI、LETDL、LETDV、VDTEI、VDTEL、VDTEV、VDTDI、VDTDL、VDTDV、IDTEI、IDTEL、IDTEV、IDTDI、IDTDL、IDTDV、IETEI、IETEL、IETEV、IETDI、IETDL、およびIETDVからなる群より選ばれる配列のいずれかで置換することによって生成される変異体である、請求項3に記載の使用または方法。
- 前記ペプチドは、アミノ酸配列YEKLLDTEIもしくはその機能的変異体、および内在化ペプチドを含むキメラペプチドであり、好ましくは、前記内在化ペプチドは、アミノ酸配列YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO:2)を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の使用または方法。
- 前記キメラペプチドは、アミノ酸配列YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:3)を含む、請求項5に記載の使用または方法。
- 前記疼痛は侵害受容性疼痛であり、好ましくは、前記疼痛は外部ストレスまたは刺激による疼痛であり、より好ましくは、前記外部ストレスまたは刺激は熱刺激もしくはタッチである、前記請求項のいずれか1項に記載の使用または方法。
- 前記侵害受容性疼痛は体性痛および/または内臓痛である、請求項7に記載の使用または方法。
- 前記体性痛は火傷、切り傷、挫傷、肩痛、四肢痛、腰痛、関節炎、腱炎、筋膜炎を含み、および/または前記内臓痛は胃痛、虫垂炎、膵炎、消化性潰瘍を含む、請求項8に記載の使用または方法。
- 前記対象は神経損傷していない対象であり、好ましくは、前記対象は健常な対象である、前記請求項のいずれか1項に記載の使用または方法。
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