JP2002322085A

JP2002322085A - 知的機能障害治療剤

Info

Publication number: JP2002322085A
Application number: JP2001129759A
Authority: JP
Inventors: Kazuhito Tomizawa; 一仁富澤; Hideki Matsui; 秀樹松井
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-04-26
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2002-11-08

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】副作用が少なく、様々な疾患に有効な知的機
能障害治療剤を提供する。【解決手段】オキシトシンまたはオキシトシン類似体
を有効成分とする知的機能障害治療剤。オキシトシン
は、９個のアミノ酸からなる環状ペプチドホルモンであ
り、子宮収縮、乳汁分泌促進作用があることは知られて
いる。オキシトシン類似体とは、オキシトシンのアミノ
末端側から６番目のＧｌｎがＴｈｒに置換され、３番目
のＰｒｏがＧｌｙに置換されているペプチドを特にい
う。知的機能障害とは、記憶、見当識、言語、判断力な
どの障害をいう。その具体的疾患としては、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、脳血管障害、脳腫瘍、頭部外
傷後遺症、水頭症、脳炎、髄膜炎など。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、オキシトシンまた
はオキシトシン類似体を有効成分とする知的機能障害治
療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】知的機能障害の治療方法としては、唯一
アルツハイマー型痴呆における痴呆症状の進行抑制に対
するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有効性（ロジ
ャーズエスエルら、Neurology、５０巻、１３６頁、１
９８８年、およびロジャーズエスエルら、Neuropsychop
harmacol.、８巻、６７頁、１９８８年）が報告されて
いる。具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と
して塩酸ドネペジルがすでに商品化されている（商品
名：アリセプト錠、エーザイ株式会社製）。

【０００３】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の作用
機構は、脳内伝達物質の１種であるアセチルコリンの加
水分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害す
ることにより、脳内でのアセチルコリン濃度を高め、コ
リン作動性神経の神経伝達を促進することによる。

【０００４】このような作用機構から、アセチルコリン
エステラーゼ阻害剤は、脳内のコリン作動性神経系の顕
著な障害が原因である症状、たとえばアルツハイマー型
痴呆症状の進行には有効であるが、ほかの疾患の痴呆症
状に対してはその効果が期待できない。つまり、用途が
非常に限られているという欠点がある。また、前述の塩
酸ドネペジルを有効成分とする薬剤では、全体の１０．
５％に副作用が認められている。主な副作用は、嘔気・
食欲不振、嘔吐、振戦、興奮、不眠などである。

【０００５】一方、オキシトシンはアミノ酸配列

【０００６】

【外１】

【０００７】を有するペプチドであり、一般に出産時に
おける子宮収縮、授乳時の乳汁分泌促進作用があること
が知られている。

【０００８】現在は、前記作用にもとづき（１）分娩誘
発、微弱陣痛、（２）弛緩出血、胎盤娩出前後、子宮復
古不全、流産、人工妊娠中絶、および（３）帝王切開術
の場合の子宮収縮の誘発、促進ならびに子宮出血の治療
目的に臨床使用されている。

【０００９】オキシトシンレセプターについては、脳
内、とくに空間認識、見当識などに最も重要な部分であ
る海馬に、豊富に存在することは知られていたが、その
作用については報告されていない。また、オキシトシン
が知的機能障害に有効であるといった報告もまったくな
されていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明はかかる従来の
問題点を解決し、副作用が少なく、様々な疾患に有効な
知的機能障害治療剤を提供することを目的とする。

【００１１】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決するため
に鋭意検討を重ねた結果、ヒトのホルモンの１種である
オキシトシンが、知的機能障害の治療薬として有用であ
り、知的機能を向上させることをみいだした。

【００１２】すなわち本発明は、オキシトシンまたはオ
キシトシン類似体を有効成分とする知的機能障害治療剤
に関する。

【００１３】前記治療剤を記憶学習能力を向上させるた
めに用いるのが好ましい。

【００１４】前記治療剤を痴呆性疾患を改善させるため
に用いるのが好ましい。

【００１５】

【発明の実施の形態】オキシトシンは前述したように、
アミノ酸配列

【００１６】

【外２】

【００１７】を有するペプチドである。

【００１８】またオキシトシンは生理活性物質であり、
その安全性は非生理薬剤より高い。

【００１９】本発明によれば、オキシトシンは神経細胞
のオキシトシンレセプターに作用し、そののちＧタンパ
ク質の活性化、ＭＡＰキナーゼの活性化を経て最終的に
転写調節因子ＣＲＥＢを活性化することにより、知的機
能を向上させる。

【００２０】本発明において、「オキシトシン類似体」
とは、９個のアミノ酸からなるペプチドで、オキシトシ
ンレセプターに親和性があり、同レセプターに結合しオ
キシトシンと同様の作用を有するものをいう。そのよう
なオキシトシン類似体としては、とくにオキシトシンの
アミノ末端側から６番目のＧｌｎがＴｈｒに置換され、
３番目のＰｒｏがＧｌｙに置換されている［Ｇｌｙ³、
Ｔｈｒ⁶］−オキシトシン

【００２１】

【外３】

【００２２】などがあげられる。これらのオキシトシン
類似体は、当業者に既知の方法、たとえばペプチドの固
相法などを用いて製造することができる。

【００２３】「知的機能障害」とは、記憶、見当識、言
語、判断力などの知的機能に障害をきたすことを指す。
具体的な疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、脳血管障害、脳腫瘍、頭部外傷後遺症、水頭症、
各種脳炎・髄膜炎などがあげられる。これらの疾患にお
いてオキシトシンレセプターの異常は認められないた
め、これらすべての疾患においてオキシトシンを知的機
能障害治療剤として適用できる。

【００２４】本発明の治療剤の投与経路としては、経
皮、静脈内、筋肉内、皮下、局所投与、腸吸収性剤の内
服があげられる。急激な血中濃度の上昇を起させないよ
うに、皮下および筋肉内投与がより好ましい。

【００２５】治療剤の剤形は投与方法によって適宜設定
することができる。具体的には、液剤、たとえば、水溶
液、乳剤、懸濁液などがあげられる。通常は、皮下、筋
肉内投与が好ましいため、水溶液が好ましい。

【００２６】投与量は、投与方法、適用する患者の年
齢、体重、病状などによって適宜設定することができる
が、有効成分に換算して１日に０．００５〜１０ｍｇ／
ｋｇが好ましい。０．００５ｍｇ／ｋｇより少ないと知
的機能障害治療薬としての効果が得られなくなる恐れが
あり、１０ｍｇ／ｋｇより多いと副作用がでる恐れがあ
る。投与量の下限は０．００５ｍｇ／ｋｇであるが０．
０１ｍｇ／ｋｇがより好ましい。投与量の上限は１０ｍ
ｇ／ｋｇであるが１ｍｇ／ｋｇがより好ましい。

【００２７】本発明の治療剤の製剤化には、その剤形に
合わせて通常当業者により使用される様々な添加物を使
用することができる。たとえば、希釈剤、等張化剤、担
体、ｐＨ安定剤などがあげられる。

【００２８】投与方法の具体例としては、点滴静注する
場合、１日につき有効成分０．０１〜１ｍｇ／ｋｇをブ
ドウ糖液または生理食塩水に溶解し０．０１〜１μＭと
し投与することができる。筋肉注射の場合、１日につき
有効成分０．０１〜１ｍｇ／ｋｇを生理食塩水に溶解し
て投与することができる。皮下注射の場合も、１日につ
き有効成分０．０１〜１ｍｇ／ｋｇを生理食塩水に溶解
して投与することができる。投与は単回または複数回の
どちらで行なっても良い。

【００２９】これらの投与法は、すでに子宮収縮の誘
発、促進ならびに子宮出血の治療目的に臨床使用されて
いる投与量、投与方法、剤形であり、安全性は確立され
ている。

【００３０】オキシトシンまたはオキシトシン類似体の
知的機能向上作用は、海馬における電気的刺激に対する
応答を観察することによって評価することができる。超
長期増強（以下、Ｌ−ＬＴＰと略称する）誘導が促進さ
れると、記憶・学習などの高次機能に最も重要な役割を
している海馬に可逆的変化が起こり、そして神経伝達効
率が長期に上昇するため知的機能が改善する。

【００３１】また、知的機能向上作用の１つとして空間
学習向上効果を、マウスにより図３に示す８方向放射迷
路を用いて評価することができる（ナカムラら（Nakamu
ra et al.）、Acta Neurochir、１４１巻、４０７〜４
１３頁、１９９９年）。この８方向放射迷路は中央の８
角形の部屋と８つのアームからなっており、壁の高さは
６ｃｍである。アームは透明な素材でできており、側面
から内部を見ることができ、さらに、マウスが空間を認
識できるように８方向放射迷路を置く部屋には四方に目
印が付してあり、実験時には常に同じ方向になるように
迷路を設置する。アームの内部と中央の８角形の部屋の
間は扉ｂで仕切られており、中央の８角形の部屋からは
餌ａを見たり、臭いをかいだりすることはできない。マ
ウスがアーム中に入ろうとして扉ｂを押すと扉ｂがアー
ム内部に持ち上がりマウスが通過できるようになる。

【００３２】実験は、ランダムに選択したアームの端に
小片の餌ａを置き、マウスを中央の８角形の部屋に入れ
て行ない、マウスが餌を置いていないアームに入った場
合、あるいは一度すでに餌の置いてあるアームに入り餌
を食べたのち、再度同じ餌のアームに入った場合をエラ
ー数として数えて評価することができる。空間学習の向
上に伴ってエラー数は減少する。

【００３３】

【実施例】ここで、本発明の知的機能障害治療剤の効果
を実施例にもとづいて更に、詳細に説明するが、本発明
はかかる実施例のみに限定されるものではない。

【００３４】実施例１Ｌ−ＬＴＰ誘導促進作用ルワイエフ（Lu Y. F.）らの文献（Eur. J. Neuros
ci.、第１１巻、７５〜８２頁、１９９９年）にしたが
い、１０週のウイスターラットより海馬スライスを作製
した。すなわち、ラットをエーテル麻酔下で断頭屠殺
し、頭蓋骨を素早く取り除き、脳を摘出した。取り出し
た脳を、９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂の混合ガスで飽和さ
せて氷冷した人工脳脊髄液（１２４ｍＭ塩化ナトリウ
ム、４．４ｍＭ塩化カリウム、２．５ｍＭ塩化カル
シウム、１．３ｍＭ硫酸マグネシウム、１ｍＭリン
酸二水素一ナトリウム、２６ｍＭ炭酸水素ナトリウ
ム、１０ｍＭグルコース）（以下、ＡＣＳＦと略称す
る）中にて１分間放置した。ついで、９５％Ｏ₂および
５％ＣＯ₂で飽和させたＡＣＳＦ（以下、９５％Ｏ₂+５
％ＣＯ₂+ＡＣＳＦと略称する）を満たしたシャーレに脳
を移し、脳べラを用いて海馬を摘出した。取り出した海
馬はマキルウェイン組織チョッパー（McILwain tissue
chopper）を用いて厚さ４００μｍのスライスにした。
該スライスを、９５％Ｏ₂+５％ＣＯ₂+ＡＣＳＦを満たし
た器に入れ、酸素を充分に供給しながら、室温で４０分
間インキュンベーションした。

【００３５】前記海馬スライスのシェファー側枝に、電
気刺激装置（ＳＥＮ３３０１、日本光電社製）を用いて
０．０１７Ｈｚのテスト刺激を行なった。そして、同
刺激に対する興奮性シナプス後電位（以下ＥＰＳＰと略
称する）をガラス電極で記録し、電気信号増幅器（Axop
atch-1D、アキソンインスツルメント社製）で増幅
後、マッキントッシュ解析ソフトＭａｃＬＡＢ（アップ
ルコンピューター社製）で解析した。テスト刺激の強さ
は、最大ＥＰＳＰが得られる刺激の５０％に設定した
（このときのＥＰＳＰスロープを約１００％とした）。
ＥＰＳＰスロープが約１００％で安定したのち、５μＭ
オキシトシン（カタログＮｏ.Ｏ６３７９、シグマ社
製）を含有した９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂＋ＡＣＳＦを３０
分環流した。コントロールでは、オキシトシンを含有し
ない９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂＋ＡＣＳＦを３０分間環流し
た。３０分間の環流のうち２０分間環流したところで、
前記電気刺激装置を用いて、海馬スライスに１００Ｈ
ｚ、１秒の刺激を１回与えた（図１に矢印で示す）。刺
激によるＥＰＳＰの変化を図１に示す。

【００３６】コントロール群では、刺激後ＥＰＳＰの上
昇が認められるがそののち徐々にＥＰＳＰは減少し、刺
激２時間後では、刺激前と同じレベルにまで減少した。
一方、オキシトシン含有ＡＣＳＦを環流したスライスで
は、刺激後３時間を経過した後においても１００％以上
のＥＰＳＰが認められた。これはオキシトシンを環流す
ることにより、１００Ｈｚ、１秒１回の刺激で、Ｌ−
ＬＴＰを誘導することが可能であることを示す。

【００３７】図２は図１における刺激１時間後と刺激３
時間後の結果をグラフで表したものである。刺激１時間
後では、オキシトシン環流スライスもコントロールスラ
イスも同レベルのＥＰＳＰの上昇が認められた。しか
し、刺激３時間後では、コントロール群ではＥＰＳＰは
刺激前のレベル（１００％）まで減少したが、オキシト
シン環流群では、１４２％のＥＰＳＰの上昇が認めら
れ、両群に有意な差が認められた。図中の＊はコントロ
ールと比較してＰ＜０．０１であることを示す。

【００３８】実施例２オキシトシンにかえて［Ｇｌｙ³、Ｔｈｒ⁶］−オキシト
シン（カタログＮｏ．Ｏ６３８０、シグマ社製）を使用
したほかは実施例１と同様の方法でＬ−ＬＴＰ誘導促進
作用を検討した。

【００３９】刺激１時間後では、ＥＰＳＰの値はコント
ロールで１４０±１２、［Ｇｌｙ³、Ｔｈｒ⁶］−オキシ
トシンで１３６±７と、有意な差は認められなかった
が、３時間後ではコントロール９６±７．３、［Ｇｌｙ
³、Ｔｈｒ⁶］−オキシトシン１２８±４．９で有意な差
（Ｐ＜０．０１）が認められた。

【００４０】実施例３空間学習促進効果１０週齢Ｃ５７ＢＬ６マウスに、１ｍｇ／ｋｇ量のオキ
シトシン（カタログＮｏ．Ｏ６３７９、シグマ社製）を
１ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう生理食塩水にて希釈し、
１日１回５日間皮下投与を行なった。コントロールは、
同量の生理食塩水のみを同じく１日１回５日間皮下投与
した。そののち、図３で示す８方向放射迷路を使用して
空間学習実験を１日１回行ない、マウスがすべての餌を
食べ終わった時点で終了とした。空間学習実験中は、体
重を実験前の８５％に維持するよう餌を与えた。実験で
は、８方向放射状アームのうち５つのアームの隅に固形
餌の小片を置いた。そののち、マウスを中央の８角形の
部屋の中央に置き、マウスの行動を観察した。

【００４１】マウスが餌を置いていないアームに入った
場合、あるいは一度すでに餌の置いてあるアームに入り
餌を食べたのち、再度同じ餌のアームに入った場合をエ
ラー数として数えた。

【００４２】空間学習実験開始１日、２日後ではエラー
数に有意な差は認められないが、３日後、オキシトシン
投与群において、コントロール群と比較して有意にエラ
ー数が減少した（図４参照）。図中＊は、Ｐ＜０．０５
を示す。

【００４３】この結果は、オキシトシン投与により、学
習能力が向上することを意味するものである。

【００４４】

【発明の効果】本発明による、オキシトシンまたはオキ
シトシン類似体を有効成分とする知的機能障害治療剤
は、副作用が少なく、様々な疾患の知的機能障害に有効
であり、記憶学習能力を向上させる。

【００４５】

【配列表フリーテキスト】配列番号２：合成ペプチド

【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Tomizawa, Kazuhito <110> Matsui, Hideki <120> A agent for treating intellectual disorder comprising oxytocin or oxytocin derivative <130> JP-12719 <140> <141> <160> 2 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> human <220> <221> DISULFID <222> (4)..(9) <400> 1 Gly Leu Pro Cys Asn Gln Ile Tyr Cys 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> DISULFID <222> (4)..(9) <223> synthetic peptide <400> 2 Gly Leu Gly Cys Asn Thr Ile Tyr Cys 1 5

【図面の簡単な説明】

【図１】海馬スライスの電気生理学的変化を示す図であ
り、矢印は１００Ｈｚ１秒の刺激を示す。

【図２】刺激を与えたのち１時間後または３時間後のＥ
ＰＳＰスロープを示すグラフである。

【図３】８方向放射迷路を上部から見た平面図である。

【図４】空間学習実験におけるエラー数と実験開始から
の日数との関係を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C084 AA02 BA17 BA24 DB28 MA17 MA22 MA23 MA52 MA63 MA65 MA66 NA14 ZA15 ZA16 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】オキシトシンまたはオキシトシン類似体
を有効成分とする知的機能障害治療剤。
【請求項２】記憶学習能力を向上させるための請求項
１記載の治療剤。
【請求項３】痴呆性疾患を改善させるための請求項１
記載の治療剤。