KR20200051685A - 파라폭스바이러스 오비스 (ppvo) 및 적어도 하나의 추가의 항바이러스 약물을 사용하는 b형 간염 바이러스 (hbv)-감염된 개체에 대한 조합 요법 - Google Patents
파라폭스바이러스 오비스 (ppvo) 및 적어도 하나의 추가의 항바이러스 약물을 사용하는 b형 간염 바이러스 (hbv)-감염된 개체에 대한 조합 요법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO) 및 적어도 하나의 추가의 항바이러스 약물, 예컨대 엔테카비르와 같은 뉴클레오시드 억제제를 사용하는 HBV-감염된 개체에 대한 새로운 조합 요법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법 및 조합 산물은 만성적으로 HBV-감염된 환자에서 기능적 치유를 유도하기에 안전하고 적합하다.
Description
본 발명은 파라폭스바이러스 오비스 (Parapoxvirus ovis: PPVO) 및 적어도 하나의 추가의 항바이러스 약물, 예컨대 엔테카비르 (Entecavir)와 같은 뉴클레오시드 억제제를 사용하는 HBV-감염된 개체에 대한 새로운 조합 요법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법 및 조합 산물은 만성적으로 HBV-감염된 환자에서 기능적 치유를 유도하기에 안전하고 적합하다.
B형 간염 바이러스 (HBV)는 헤파드나바이러스과 (해파드나비리다에 (Hepadnaviridae))의 외피를 보유한 부분적 이중-가닥 DNA (dsDNA) 바이러스이다. 만성 HBV 감염은 전세계 인구의 5% 이상 (전세계적으로 3억 5천만명 및 미국에서 125만명 초과)에 영향을 끼치는 중요한 세계 건강 문제이다.
예방적 HBV 백신의 이용가능성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 개발 도상국 대부분의 지역에서 최적이 아닌 치료 옵션 및 지속적인 새로운 감염률로 인해 상당한 충족되지 않는 전세계적인 의학적 문제가 되고 있다. 현재의 치료는 치유를 제공하지 않으며, 단지 2가지 부류의 작용제 (인터페론 알파 및 바이러스 폴리머라제의 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체/억제제)로 제한되며; 약물 내성, 낮은 효능 및 내성 문제는 그들의 영향을 제한한다.
HBV의 낮은 치유율은 적어도 부분적으로 바이러스 생성의 완전한 저지가 단일 항바이러스제로는 달성하기 어렵다는 사실, 및 감염된 간세포의 핵에서 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA (cccDNA)의 존재 및 지속성에 기인하는 것으로 여겨진다. 그러나, HBV DNA의 지속적인 저지는 간 질환 진행을 늦추고 간세포 암종 (HCC)을 예방하는데 도움을 준다.
HBV-감염된 환자에 대한 현재 치료 목표는 혈청 HBV DNA를 낮거나 검출할 수 없는 수준으로 감소시키고, 궁극적으로는 경화증 및 HCC의 발달을 감소시키거나 방지하는 것이다.
현재, HBV에서 가장 높은 비율의 기능적 치유는 면역조정제 인터페론-알파 (IFN-알파)로 치료한 후 발생한다. 그러나, 48-52주의 IFN-알파로 치료하더라도 기껏해야 약 3-7%의 지속성 HBsAg 손실의 응답자 비율을 초래한다.
그럼에도 불구하고, 정량적 HBsAg 측정은 치료에 대한 반응과 연관되었으며 반응을 예측하는 것으로 나타났다: 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제로의 치료 종료 시 낮은 HBsAg 역가 (약 또는 < 100 IU/ml)는 치료 중단 후 반응 또는 재발의 낮은 위험과 연관되었다. 또한, 정량적 HBsAg는 또한 IFN-알파 치료에 대한 반응을 예측하는 것으로 나타났다.
결과적으로, HBsAg의 쇠퇴 또는 손실은 기능적 치유를 위한 예측인자로 사용되며 국제 EASL HBV 치료 지침 (2017년 4월 EASL 임상 실무 지침)에서 구현된다.
HBV-감염을 치료하는 새로운 전략을 개발하고/하거나 만성적으로 HBV-감염된 개체에서 기능적 치유를 달성할 필요가 있다. 이 목표는 HBV의 면역-매개된 기능적 치유를 검사하기 위한 최고의 실험 동물 모델 시스템, 즉 우드척 간염 바이러스 (WHV)에 만성적으로 감염된 우드척을 사용하여 본 발명에서 해결된다.
본원에는 HBV 감염의 치료가 필요한 대상체에서 HBV 감염을 치료하기 위한 조합 산물 및 방법이 제공된다. 본 발명의 대상은 하기 실시양태에서 개시된다.
본 발명의 대상은, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한
- 임의적으로 불활성화된 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO) 비리온 및/또는 그의 활성 단편, 및/또는
- PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 또는 합성 핵산 분자, 및/또는
- PPVO 비리온 또는 그의 단편 및/또는 PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 및/또는 합성 핵산 분자를 포함하는 세포
를 포함하는 군으로부터 선택되는 파라폭스바이러스 오비스를 포함하는 조성물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 먼저 적어도 하나의 항바이러스 약물 (예컨대, 엔테카비르, 테노포비르 등과 같은 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체)를 사용하거나 PPVO를 먼저 사용하고, 이어서 (두 번째로) 적어도 하나의 추가의 항바이러스 약물과 조합하여 PPVO로 필요로 하는 개체를 치료하고, 추가로 이어서 (세 번째로) 단기 (수일 내지 수주) 동안 또는 수개월 또는 심지어 수년 동안 무한히 유지 요법으로 본원에 개시된 바와 같은 PPVO로의 치료를 계속할 수 있다. 대안적으로, 치료는 적어도 하나의 항바이러스 약물로 계속될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조합 치료는 필요에 따라, 예컨대 1회, 2회, 3회 등으로 반복될 수 있다. 또한, 조합 요법은 동시에 개시되고/되거나 동시에 중단될 수 있다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태에 따라서, 상이한 항바이러스 약물이 항-HBV 항바이러스 약물인, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한
- 임의적으로 불활성화된 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO) 비리온 및/또는 그의 활성 단편, 및/또는
- PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 또는 합성 핵산 분자, 및/또는
- PPVO 비리온 또는 그의 단편 및/또는 PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 및/또는 합성 핵산 분자를 포함하는 세포
를 포함하는 군으로부터 선택되는 파라폭스바이러스 오비스를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 본 발명의 상기 실시양태에 따라서, PPVO가 재조합 바이러스 핵산 또는 그의 적어도 하나의 활성 단편이고/거나 PPVO가 재조합적으로 생성된 비리온 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편인, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO)를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO가 NZ2, NZ7, NZ10, D1701, OV/20, OV/7, OV/C2, OV/mi-90, OV-Torino, SA00, Bo29, orf11, Greek orf 균주 155, 및/또는 Greek orf 균주 176, 또는 분류학적으로 관련된 파라폭스바이러스 오비스 orf 균주를 포함하는 PPVO 균주의 군으로부터 선택되는 것인, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO)를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, 항바이러스 약물이 활성 성분으로서 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하는 약물, 캡시드 어셈블리 억제제 또는 조정제, 캡시드/코어 억제제 또는 조정제, 인캡시데이션 (encapsidation) 억제제 또는 조정제, RNAi, 치료 백신접종물, Toll-유사-수용체 (TLR) 효능제 및 -길항제, 후성적 조절제, 진입 억제제 또는 조정제, 시클로필린 억제제 또는 조정제, HBsAg 분비 억제제, HBsAg 억제제, HBV 진입 억제제 또는 조정제, cccDNA 억제제, 면역조정제 (인터페론 및 다른 시토카인), 및/또는 체크-포인트 억제제 (예컨대, PD-1)의 군으로부터 선택되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, 활성 성분으로서 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하는 약물의 군이 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF), 테노포비르-알라페나미드 (TAF), 엔테카비르, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비르, 엠트리시타빈 및/또는 클레부딘을 포함하는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 개별/후속 투여를 위해 제형화되거나, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 PPVO 및 적어도 하나의 상이한 약물이 공동/동시 투여를 위해 제형화되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 개별/후속 투여를 위해 제형화되거나, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 PPVO 및 적어도 하나의 상이한 약물이 공동/동시 투여를 위해 제형화되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 정제, 캡슐, 로젠지, 특히 내산성 캡슐, 드롭, 패치, 디포 (depot) 투여 형태, 용액, 주사용 용액, 주입용 용액, 희석물, 크림, 연고, 고약 (salve), 분말, 재구성용 분말, 재구성 및 주입용 분말, 및/또는 스프레이를 포함하는 군으로부터 선택되는 단일 약물 단위 또는 조합 산물로서 제공되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, 상기 개체가 급성 HBV 감염, 만성 HBV 감염을 갖는 환자, 검출가능한 HBsAg를 갖는 환자, 검출가능한 HBV RNA를 갖는 환자, 검출가능한 HBV DNA를 갖는 환자, 검출가능한 cccDNA를 갖는 환자, 간 염증을 갖는 환자, 간 지방증을 갖는 환자, 간 섬유증을 갖는 환자, 간 경화증을 갖는 환자, 간암을 갖는 환자, 간세포 암종을 갖는 환자, 급성 또는 무증상 또는 만성 감염된 환자, 항바이러스 치료를 받은 환자, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 항바이러스 약물로의 항바이러스 치료에 반응하지 않는 환자, 또는 적어도 하나의 항바이러스 약물에 대해 획득 내성을 갖는 환자, 및/또는 델타바이러스 (deltavirus), 레트로비리다에 (retroviridae), 헤르페스비리다에 (herpesviridae), 폭스비리다에 (poxviridae), 파르보비리다에 (parvoviridae), 아데노비리다에 (adenoviridae), 피코르나비리다에 (picornaviridae), 헤파드나비리다에 (hepadnaviridae), 플라비비리다에 (flaviviridae), 오르토믹소비리다에 (orthomyxoviridae), 파라믹소비리다에 (paramyxoviridae), 파포바비리다에 (papovaviridae), 폴리오마비리다에 (polyomaviridae), 랍도비리다에 (rhabdoviridae), 코로나비리다에 (coronaviridae), 분야비리다에 (bunyaviridae), 아레나비리다에 (arenaviridae), 레오비리다에 (reoviridae) 및 토가비리다에 (togaviridae)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 병원성 바이러스로 공동-감염된 환자의 군으로부터 선택되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO의 용량이 1 x 106 - 1 x 1010개 바이러스 입자의 범위이고, 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물의 용량이 제조자의 지침에 따라 선택되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 < 72주, 바람직하게는 < 60주, 더욱 바람직하게는 < 48주, < 36주, < 24주, < 12주, < 6주, < 4주, < 2주 또는 < 1주 동안 투여되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO가 불활성화된 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 엔테카비르인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, 상기 조성물 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물로 치료되는 환자가 HBsAg 및/또는 HBeAg 양성인 환자이고, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 치료 과정에 걸쳐 HBsAg 및/또는 HBeAg 부하가 감소되거나 HBsAg 및/또는 HBeAg 손실이 발생하는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, 조성물이 정맥내, 근육내, 경구, 비경구, 피내 및/또는 피하 투여를 위해 제형화되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은
- 임의적으로 불활성화된 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO) 비리온 및/또는 그의 활성 단편, 및/또는
- PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 또는 합성 핵산 분자, 및/또는
- PPVO 비리온 또는 그의 단편 및/또는 PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 및/또는 합성 핵산 분자를 포함하는 세포
를 포함하는 군으로부터 선택되는 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물로 HBV 감염의 치료가 필요한 HBV-감염된 환자를 치료하는 방법이다. 본 발명의 대상은, 이전 실시양태에 따라서, PPVO가 재조합 바이러스 핵산 또는 그의 적어도 하나의 활성 단편이고/거나 PPVO가 재조합적으로 생성된 비리온 및/또는 그의 활성 단편인 치료 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태에 따라서, 상이한 항바이러스 약물이 활성 성분으로서 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약물, 캡시드 어셈블리 억제제 또는 조정제, 캡시드/코어 억제제 또는 조정제, 인캡시데이션 억제제 또는 조정제, RNAi, 치료 백신접종물, Toll-유사-수용체 (TLR) 효능제 및 -길항제, 후성적 조절제, 진입 억제제 또는 조정제, 시클로필린 억제제 또는 조정제, HBsAg 분비 억제제, HBsAg 억제제, HBV 진입 억제제 또는 조정제, cccDNA 억제제, 면역조정제 (예컨대, 인터페론 및 다른 시토카인), 및/또는 체크-포인트 억제제 (예컨대, PD-1)의 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, 활성 성분으로서 뉴클레오티드/뉴클레오티드들 유사체를 포함하는 약물의 군이 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF), 테노포비르-알라페나미드 (TAF), 엔테카비르, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비르, 엠트리시타빈 및/또는 클레부딘을 포함하는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, 항바이러스 약물이 엔테카비르인 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 개별적으로/개별적으로 투여되는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 공동으로/동시에 투여되는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 정제, 캡슐, 로젠지, 특히 내산성 캡슐, 드롭, 패치, 디포 투여 형태, 용액, 주사용 용액, 주입용 용액, 희석물, 크림, 연고, 고약, 분말, 재구성용 분말, 재구성 및 주입용 분말, 및/또는 스프레이를 포함하는 군으로부터 선택되는 개별 단일 단위 형태 또는 조합 산물로서 제공되는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및/또는 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 정맥내, 근육내, 경구, 비경구, 국소, 피내 및/또는 피하 투여를 위해 제형화되는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, 상기 개체가 급성 HBV 감염, 만성 HBV 감염을 갖는 환자, 검출가능한 HBsAg를 갖는 환자, 검출가능한 HBV RNA를 갖는 환자, 검출가능한 HBV DNA를 갖는 환자, 검출가능한 cccDNA를 갖는 환자, 간 염증을 갖는 환자, 간 지방증을 갖는 환자, 간 섬유증을 갖는 환자, 간 경화증을 갖는 환자, 간암을 갖는 환자, 간세포 암종을 갖는 환자, 무증상 또는 급성 또는 만성 감염된 환자, 항바이러스 치료를 받은 환자, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 항바이러스 약물로의 항바이러스 치료에 반응하지 않는 환자, 또는 적어도 하나의 항바이러스 약물에 대해 획득 내성을 갖는 환자, 델타바이러스, 레트로비리다에, 헤르페스비리다에, 폭스비리다에, 파르보비리다에, 아데노비리다에, 피코르나비리다에, 헤파드나비리다에, 플라비비리다에, 오르토믹소비리다에, 파라믹소비리다에, 파포바비리다에, 폴리오마비리다에, 랍도비리다에, 코로나비리다에, 분야비리다에, 아레나비리다에, 레오비리다에 및 토가비리다에를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 병원성 바이러스로 공동-감염된 환자의 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO의 용량이 1 x 106 - 1 x 1010개 바이러스 입자의 범위이고/거나 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물의 용량이 제조자의 지침에 따라 선택되는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 < 72주, 바람직하게는 < 60주, 더욱 바람직하게는 < 48주, < 36주, < 24주, < 12주, < 6주, < 4주, < 2주 또는 < 1주 동안 투여되는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV 바이러스 부하의 감소가 필요한 HBV-감염된 환자에서 HBV 바이러스 부하를 감소시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBsAg 부하의 감소가 필요한 HBV-감염된 환자에서 HBsAg 부하를 감소시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 간 손상, 간 경화증 및/또는 간 섬유증의 감소가 필요한 HBV-감염된 환자에서 간 손상, 간 경화증 및/또는 간 섬유증을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 간 조직 재생의 유도가 필요한 HBV-감염된 환자에서 간 조직 재생을 유도하는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자의 치료와 연관된, 인터페론 및/또는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체로의 치료에 의해 야기된 부작용을 감소시키는, 특히 열, 조직 염증, 심리적 장애 및/또는 혈액학적 장애를 포함하는 군으로부터 선택되는 부작용을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBeAg 부하를 감소시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 면역 반응의 회복 및/또는 재활성화가 필요한 HBV-감염된 환자에서 면역 반응을 회복 및/또는 재활성화시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV DNA의 양을 감소시키고/거나, HBV DNA를 제거하고/거나 HBV DNA, 특히 cccDNA를 침묵시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 cccDNA의 새로운 형성을 방지하는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV 단백질의 발현을 억제시키거나 감소시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV 복제를 저지시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV를 근절시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV 감염에 대한 면역학적 관용을 차단시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBsAg 및/또는 HBeAg에 대한 관용을 차단시키는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBsAg-특이적 항체를 유도하는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBeAg-특이적 항체를 유도하는 방법이다.
본 발명의 대상은 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 지방증의 진행을 늦추거나 억제시키는 방법이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따라서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 < 72주, 바람직하게는 < 60주, 더욱 바람직하게는 < 48주, < 24주, < 12주, < 6주, < 4주, < 2주 또는 < 1주 동안 투여되는 것인 방법이다.
본 발명의 대상은 PPVO, 바람직하게는 불활성화된 PPVO를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 제1 용기, 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 포함하는 제약 조성물 또는 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 PPVO, 바람직하게는 불활성화된 PPVO, 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 포함하는 조합된 제형 형태의 제약 조성물을 포함하는 제2 용기, 및 임의적으로 사용 지침, 재구성을 위한 제약상 허용되는 매질, 주사기, 및/또는 미세바늘 등을 포함하는 의약 키트 제품이다.
본 발명의 대상은, 이전 실시양태에 따라서, PPVO, 바람직하게는 불활성화된 PPVO를 포함하는 조성물, 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 포함하는 제약 조성물이 정제, 캡슐, 로젠지, 특히 내산성 캡슐, 드롭, 패치, 디포 투여 형태, 용액, 주사용 용액, 주입용 용액, 희석물, 크림, 연고, 고약, 분말, 재구성용 분말, 재구성 및 주입용 분말, 및/또는 스프레이 등으로 제형화되는 것인 의약 키트 제품이다.
실험
만성 B형 간염의 우드척 동물 모델에서, 8주 동안 면역조정제 AIC649로의 근육내 처리는 우드척 간염 바이러스 (WHV) DNA 및 표면 항원 (WHsAg)의 감소와 함께 독특한 2-상 반응 패턴을 유도하는 것으로 나타났다 (Paulsen et al. (2015)).
본 실시예에서, AIC649의 항바이러스 활성은 단독으로 또는 엔테카비르 (ETV)와 조합하여 또한 상이한 투약 경로 및 보다 긴 처리 기간으로 우드척에서 조사되었다. 목표는 만성 B형 간염 바이러스 감염에서 기능적 치유를 유도하기 위해 AIC649의 안전성 및 잠재력을 더욱 조사하는 것이었다.
우드척에서, 36주 기간에 걸쳐, AIC649를 단독으로 또는 초기 12주간의 경구로 투여되는 직접 작용 항바이러스제인 ETV와 조합하여 정맥내로에 이어 근육내로 투여하였다. AIC649 단일요법, ETV 단일요법, 또는 조합 AIC649 + ETV 요법의 효능을 위약 대조군과 비교하였다.
바이러스혈증, 항원혈증, 면역학적 파라미터의 처리-유도된 변화 뿐만 아니라 WHsAg 항체 혈청전환의 유도를 항바이러스 효과 결정을 위해 평가하였다. 일상 관찰, 체중 및 체온 변화, 혈액학 및 임상 화학 변화 뿐만 아니라 부검 및 조직병리학을 안전성 결정을 위해 평가하였다.
이전에 관찰된 AIC649 단일요법에 의해 유도된 2-상 반응 패턴이 확인되었다. AIC649 단독으로의 처리는 이미 처리전 수준으로부터 WHV DNA 뿐만 아니라 WHsAg의 명백한 감소를 이끌었다. 유의적이고 더욱 강력하고 지속적인 항바이러스 효과가 AIC649 + ETV 조합 그룹에서 관찰되었으며: WHV DNA 및 WHsAg는 수개월 동안 현저히 저지되거나 심지어 검출가능하지 않았다. 세포 매개된 면역 반응 뿐만 아니라 항-WHsAg 항체 반응이 AIC649를 받은 2개의 그룹에서 관찰되었으나, ETV 단일요법 그룹에서는 관찰되지 않았다. 간 질환 마커의 변화는 그룹들 간에 유사하였으나, 연구 동안 지방증의 진행은 AIC649 단독 및 AIC649 + ETV 조합 그룹에서 더 느린 것으로 나타났다. WHsAg의 관찰된 지속적인 손실 및 세포 매개된 면역 반응을 동반하는 항-WHsAg 항체의 유도는 AIC649가 WHV에 대해 생리적으로 "협력되고" 재구성되는 면역 반응을 유도한다는 가설을 지지한다. ETV에 대한 조합 파트너로서의 AIC649는 처리의 효능을 크게 증가시킨다. HBV-감염된 환자에서 기능적 치유를 유도하기 위한 AIC649의 잠재력은 놀랍게도 이 전임상 연구에 의해 지지된다.
실험 1
본 연구에서, AIC649의 항바이러스 활성은 단독으로 또는 엔테카비르 (ETV)와 조합하여 또한 상이한 투약 경로 및 보다 긴 처리 기간으로 만성적으로 WHV-감염된 우드척에서 조사되었다. 목표는 만성 B형 간염 바이러스 감염에서 기능적 치유를 유도하기 위해 AIC649의 안전성 및 잠재력을 더욱 조사하는 것이었다.
방법
우드척에서, 36주 기간에 걸쳐, AIC649를 단독으로 또는 초기 12주간의 경구로 투여되는 직접 작용 항바이러스제인 ETV와 조합하여 i.v.에 이어 i.m.으로 투여하였다. 도 1: 연구 설계를 참조한다.
AIC649 단일요법, ETV 단일요법, 또는 조합 AIC649 + ETV 요법의 효능을 위약 대조군과 비교하였다 (N = 5마리 동물/그룹). 바이러스혈증, 항원혈증, 면역학적 파라미터의 처리 유도된 변화 뿐만 아니라 WHsAg 항체 혈청전환의 유도를 항바이러스 효과 결정을 위해 평가하였다. 일상 관찰, 체중 및 체온 변화, 혈액학 및 임상 화학 변화 뿐만 아니라 부검 및 조직병리학을 안전성 결정을 위해 평가하였다.
동물
사육상태에서 출생된 이 연구에 사용된 20마리의 우드척 (10마리의 수컷, 10마리의 암컷) 모두에게 3일령에 우드척 간염 바이러스 (WHV) 균주 WHV7-11을 함유하는 cWHV7P2a 접종물을 접종하였다 (Fletcher et al. (2015): PLOSPath, 11, e1005103). cWHV7P2a가 접종된 새끼를 대략 15 내지 17개월령이 될 때까지 사육 및 유지하였다. 우드척을 쌍으로 또는 개별적으로 수용하고, 연구전 및 연구 기간에 걸쳐 음식 및 물을 무제한으로 주었다. 모든 우드척은 기아디아 (Giardia)로의 가능한 감염을 처리하기 위해 10일 동안 매일 50 mg/kg의 펜벤다졸 (파나쿠르)을 경구로 받았다. 우드척을 생화학적 및 혈액학적 이상에 대해 스크리닝하였다. 또한, 우드척을 WHsAg, WHsAg에 대한 항체 (항-WHs) 및 WHV DNA에 대해 시험하였다. 모든 우드척은 지난 30년 동안 WHV로의 신생아 실험 감염을 이용한 경험에서 개발된 승인된 기준에 기초하여 WHV에 대한 확립된 만성 캐리어로서 확인되었다 (즉, 9 내지 12개월령 이후에 WHV DNA 및 WHsAg 양성, 항-WHs 음성). 낮은 혈청 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 활성을 갖는 우드척에서 간 종양의 부재는 접수된 20마리의 우드척 중 16마리에서 초음파촬영에 의해 확인되었다. 3마리의 다른 우드척은 약간 내지 중간 정도로 상승된 혈청 GGT 활성을 가졌으나 초기 초음파촬영 동안 간 종양 없이 제공되었다. 모든 우드척은 동물 식별 번호 (DASHost 소프트웨어, 바이오메디칼 데이터 시스템스 인크. (Biomedical Data Systems Inc.))로 프로그래밍된 마이크로칩 (꼬리의 등쪽 저부)이 이식되었다. 동물을 성별, 체중, 처리전 혈청 마커 (WHsAg, WHV DNA 수준, 항-WHsAg 항체 역가), 전체 혈구 계산 (CBC), GGT의 혈청 수준 및 소르비톨 데히드로게나제 (SDH)로 계층화된 4개의 처리 그룹 중 하나에 수동으로 무작위 배정하였다.
AIC649 (및 비히클 AIC)
ETV (및 비히클 ETV)
동물 절차
절차는 표 1에 기재된 스케쥴에 따라 수행되었다:
<표 1>
aPTT=활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간; DNA=데옥시리보핵산; PT=프로트롬빈 시간; WHV=우드척 간염 바이러스
a) 포함된 간 생검 분석: WHV DNA RI, WHV cccDNA, WHV RNA (서던 및 노던 블롯), 조직학, WHcAg, WHsAg, 항-WHsAg-Ab
b) 포함된 DNA 및 혈청학: WHV DNA (슬롯 블롯 & PCR), WHsAg, 항-WHsAg-Ab
c) 전체 WHsAg, WHcAg, WHVxAg을 커버하는 펩티드로 PBMC의 자극 후 결정된 T 세포 반응
d) 세포 분화 마커 및 시토카인의 분석을 위해 -80℃에서 저장된 샘플
· 사망률은 모든 동물에 대해 매일 평가되었다.
· 체중/체온 및 임상 징후는 매주 평가되었다.
· 혈액 샘플을 처리전 기간 동안, 무작위 배정 (T0)부터 24주까지 매주 및 25주부터 36주까지 격주로 채취하였다.
· 혈액 샘플을 처리전 동안, T0 및 4, 8, 12, 16, 21, 24, 30 및 36주에 혈액학 및 임상 화학을 위해 채취하였다.
· 혈액 샘플을 T0 및 12, 21, 24, 30 및 36주에 aPTT 및 PT 평가를 위해 채취하였다.
· 혈액 샘플을 T0 및 6, 12, 21, 24, 30 및 36주에 T-세포 반응을 평가하기 위해 채취하였다.
· 혈액 샘플을 처리전 동안 및 6, 12, 21, 24, 30 및 36주에 세포 분화 마커 평가 및 시토카인 측정을 위해 채취하였다. 처리 기간 동안 혈액 수집은 "비히클 ETV", "비히클 AIC", ETV, 및/또는 AIC649 투여 후 대략 16시간에 수행되었다.
· 간 생검은 2주 처리전 기간 동안 및 6, 12, 16, 24 및 36주에 채취되었다.
처리 기간 동안 혈액 샘플링의 시점
시토카인 및 세포 마커의 분석을 위한 혈액 샘플을 처리후 대략 16h에 채취하였다.
혈청학, 바이러스학, 혈액학 (aPTT 및 PT 포함) 또는 임상 화학, 및 T-세포 반응의 분석을 위한 혈액 샘플을 경구 투약 후 (ETV/비히클 ETV) 및 i.v. 투약 전 (AIC649/비히클 AIC) 대략 0.5 내지 1.0h에 채취하여 동일한 마취 이벤트 동안 혈액 수집 및 iv 투약이 수행되게 하였다. AIC649 또는 비히클 AIC의 정맥내 주사를 위해, 동물을 케타민/자일라진 i.m. 주사, 10:1 혼합물, 25 내지 50 mg/kg 케타민/1.0 내지 5.0 mg/kg 자일라진, 및/또는 이소플루란 흡입 (즉, 노즈 콘을 통해 1 내지 3%)으로 마취하였다. AIC649 또는 AIC 비히클의 근육내 주사는 마취 없이 수행되었다.
임상 관찰 및 실험실 조사
임상 관찰 징후
사망률
사망률은 모든 동물에 대해 매일 평가되었다.
체온 및 체중
체온 및 체중 평가는 매주 함께 수행되었다. 동물 식별 번호 및 체온을 휴대용 칩 판독기 (바이오메디칼 데이터 시스템스 인크.)를 사용하여 꼬리의 등쪽 저부에 이식된 마이크로칩으로부터 판독하였다. 데이터는 개별 값으로 보고되고 그룹별로 평균 ± SD로 요약되었다.
혈액학
응고되지 않은 전혈을 EDTA 튜브에 수집하였다. 샘플을 분석 실험실로 당일 전달하기 위해 얼음 팩 상에서 운반하였다. 다음날 샘플을 우드척에 대한 프로그램 설정을 갖는 자동화된 세포 계수기 시스템 (코울터 (coulter))을 사용하여 분석하였다 (Bellezza, C.A., et al., 2002, Elsevier. p. 309-328.).
전체 혈구 계산은 하기 파라미터를 포함하였다:
임상 화학
혈청을 수집하고 샘플 주 내에 드라이 아이스 상에서 운반하기 위해 동결시켰다. 샘플을 분석하기 위해 1회 해동시켰다. aPTT 및 PT를 시트레이트 혈장에서 결정하였다. 샘플을 우드척에 대한 확립된 임상 화학 검정을 이용하여 자동분석기 (히타치 (Hitachi))를 사용하여 분석하였다 (Peek, S.F., et al., Hepatology, 2001. 33(1): p. 254-66).
하기 임상 화학 파라미터가 평가되었다:
조직병리학
동물로부터의 조직을 10% 인산염 완충된 포르말린에 고정시키고 조직병리학적 평가를 위해 보냈다.
부검 시 수집 및 고정된 기관 및 조직 샘플의 선별을 진행하고, 왁스 파라핀 포매시키고, 대략 2 내지 4 마이크로미터의 공칭 두께로 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 슬라이드를 처리하고 염색하고 광학 현미경으로 검사하였다.
평가된 기관
조직학적 평가를 위해 하기 기관을 수집하였다: 부신, 대동맥, 골 (대퇴골) 및 관절, 골수를 갖는 골 (흉골), (메탄올에 고정되고 메이 그륀발트-김사 (May Grunwald-Giemsa) 방법으로 염색된) 골수 도말표본, 뇌, 기관지 (주류), 맹장, 결장, 십이지장, 부고환, 눈, 쓸개, 심장, 회장, 주사 부위(들) (샘플은 주사된 부위로부터 채취됨), 공장, 신장 및 요관, 후두, 간, 폐, 림프절 (하악), 림프절 (장간막), 유선, 식도, 시신경, 난소 및 난관, 췌장, 부갑상선, 파이어판, 뇌하수체, 전립선, 직장, 침샘 (하악, 귀밑, 혀밑), 좌골 신경, 정낭, 골격근, 피부, 척수 (경부, 흉부, 요부), 비장, 위, 고환, 흉선, 갑상선, 혀, 기관, 요관, 방광, 자궁 (뿔 + 자궁경부), 질, 모든 전체 병소.
효능/바이러스학 평가
혈청 중 WHV 항원/항체
혈청 WHV DNA
혈청 중 WHV DNA 수준은 니트로셀룰로스 막 상에서 표준화된 32P-표지된 WHV DNA 단편 프로브와의 슬롯-블롯 하이브리드화를 이용하여 게놈 당량 (genomic equivalent: ge)으로 정량화되었다. 검정의 정량화 하한 (LLOQ)은 대략 107 ge/mL 혈청이었다. 슬롯-블롯 LLOQ 미만의 샘플은 또한 정량적 실시간 PCR 검정을 이용하여 평가되었으며 (Menne, S., et al., Antimicrob Agents Chemother, 2008. 52(10): p. 3617-32), LLOQ가 대략 5.0 내지 7.0 x 102 WHV ge/mL 혈청이었다.
혈청 WHsAg
혈청 중 WHsAg 수준은 확립된 ELISA를 이용하여 정량화되었으며, LLOQ가 대략 5 ng WHsAg/mL 혈청이었다 (Cote, P.J., et al., Viral Immunol, 1993. 6(2): p. 161-9).
혈청 항-WHs 항체
혈청 중 항-WHs 항체 수준은 확립된 ELISA 기술을 이용하여 정량화되었다 (Cote, P.J., et al., Viral Immunol, 1993. 6(2): p. 161-9). 1:100 샘플 희석물을 사용한 검정의 LLOQ는 대략 100 StdU/mL 혈청이었다. 샘플은 하기와 같이 등급화되었다:
· 100 내지 200 StdU/mL는 미량 수준으로 간주되었다.
· 200 내지 300 StdU/mL는 매우 낮은 수준으로 간주되었다.
· 300 내지 500 StdU/mL는 낮은 수준으로 간주되었다.
· 500 내지 2000 StdU/mL는 중간 수준으로 간주되었다.
· >2000 StdU/mL는 높은 수준 (예컨대, WHsAg-백반 백신으로 나이브 우드척의 3배 면역화 후 예상될 수 있음)으로 간주되었다.
처리되지 않은 만성적으로 감염된 동물에서는 순환하는 WHsAg가 상당히 과량 존재하여 결합되지 않은 항-WHs Ab의 검출이 불가능하므로, 이 검정으로부터의 결과를 해석하는데 주의를 기울여야 한다. 따라서, 항-WHsAg 검출에 대한 음성 결과는 총 WHs-특이적 항체의 결여가 아닌 결합되지 않은 WHs-특이적 항체의 결여를 증명한다.
T-세포 증식 반응
PBMC를 전혈로부터 단리시키고, 각각 DMSO (음성 대조군), 지질다당류 (LPS, 양성 대조군), 재조합 인간 IL-2 (양성 대조군), 또는 전체 WHcAg, WHsAg 또는 WHxAg을 커버하는 펩티드의 풀의 존재 하에서 5일 동안 배양하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 검정을 이용하여, 각각의 시험 웰 중의 살아있는 세포수를 존재하는 ATP의 양, 따라서 살아있는 세포수에 비례하는 발광 신호를 이용하여 평가하였다. 배양물을 5일 동안 평가하고, 특정 항원/자극에 대한 T-세포 반응의 척도로서 음성 대조군과 비교하여 자극 지수 (SI)를 도출하였다:
SI = 시험 발광/음성 대조군 발광
시토카인 및 세포 마커
처리와 연관된 면역 반응을 PCR을 이용하여 혈액 및 간에서 IFN-α, IFN-γ, TNF-α, 인터루킨 6 (IL-6), CD3, CD4, CD8, CD14, CD56 및 CD79B의 RNA 전사물 수준의 변화에 의해 결정하였다. 간단히, 전혈을 상기에 나타낸 시점에서 PAXgene 혈액 튜브 (퀴아젠 (Qiagen), 캘리포니아주 레드우드 시티)로 수집하였다. 샘플을 사용할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 총 RNA를 RNase-비함유 DNase (퀴아젠)를 사용하는 컬럼 상에서의 DNase I 분해와 함께 RNeasy 미니 키트 (퀴아젠)를 사용하여 상기 나타낸 바와 같이 수집된 간 생검 샘플로부터 추가로 단리하였다.
올리고(dT)를 사용하여 대용량 cDNA 역전사 키트 (High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit) (어플라이드 바이오시스템스 (Applied Biosystems))로 mRNA의 역전사 후, 상보적인 (c) DNA 샘플을 타크만 유전자 발현 마스터 믹스 (TaqMan Gene Expression Master Mix) (어플라이드 바이오시스템스) 및 우드척-특이적 프라이머 및 프로브를 사용하여 7500 실시간 PCR 시스템 기구 (어플라이드 바이오시스템스) 상에서 증폭시켰다 (표 2). 우드척 18S rRNA 발현을 이용하여 표적 유전자 발현을 정규화하였다. 표적 유전자의 전사 수준은 공식 2△Ct를 사용하여 -1주 (간) 또는 T0 (혈액)에서의 처리전 수준과 비교하여 변화의 배수로서 계산되었다.
<표 2>
간 생검
초음파-유도된 간 펀치 생검을 초음파 기구에 부착된 이미지화 매니폴드에 장착된 16-게이지 일회용 생검 바늘 키트를 사용하여 마취된 동물에 대해 수행하였다. 각각의 샘플링에서, 2 내지 3 코어, 각각 16-게이지 x 1 내지 2 cm를 수득하였다. 생검을 취한 후, 동물을 지속성 벤자틴 페니실린으로 i.m.으로 예방적으로 처리하였다.
바이러스 핵산
간 생검을 문헌 (Menne, S., et al., Antimicrob Agents Chemother, 2008. 52(10): p. 3617-32)에 기재된 바와 같이 WHV DNA RI, WHV cccDNA 및 WHV RNA (서던 및 노던 블롯 하이브리드화)에 대해 정량적으로 분석하였다.
질환 진행
생검을 우드척 간 절편에 대해 개발된 기준 (Peek, S.F., et al., Hepatology, 2001. 33(1): p. 254-66. Tennant, B.C., et al., Hepatology, 1998. 28(1): p. 179-91) 뿐만 아니라 인간 간 샘플을 스코어링하기 위한 METAVIR 척도를 사용하여 간 질환 진행 (조직학)에 대해 평가하였다. 또한, H&E로 염색된 포르말린-고정되고 파라핀-포매된 절편을 평가하였다.
면역조직화학
WHcAg 및 WHsAg 발현 (면역조직화학)을 간 생검 샘플에서 평가하였다. 포르말린-고정되고 파라핀-포매된 절편을 제조하고 문헌 (Peek, S.F., et al., Hepatology, 2001. 33(1): p. 254-66. Tennant, B.C., et al., Hepatology, 1998. 28(1): p. 179-91. Cote, P.J., et al., Hepatology, 2000. 31(1): p. 190-200)에 기재된 바와 같이 제조하고 염색하고 평가하였다.
통계 분석
하기 파라미터에 대해 그룹간 통계 비교를 수행하였다: 평균 체중, 체온, 바이러스 혈청학적 및 간 파라미터, 혈액학 파라미터, 임상 화학, PBMC 증식 반응, 및 간 조직학 및 면역조직화학 스코어.
AIC649 + ETV (그룹 4)로 처리된 우드척으로부터 결과를 동일한 분산으로 짝을 이루지 않은 스튜던트 t-시험을 이용하여 T0 또는 처리전의 값, 및 또한 "비히클 AIC" + "비히클 ETV" (그룹 1)로 처리된 우드척의 값, AIC649 + "비히클 ETV" (그룹 2)로 처리된 우드척의 값, 및 "비히클 AIC" + ETV (그룹 3)로 처리된 우드척의 값과 비교하였다.
지시되는 경우, 기하 평균을 위해, 혈청 WHV DNA 및 혈청 WHsAg에 대한 log-변환된 데이터를 계산하고, 산술적으로 평균화하고, 스튜던트 t-시험을 이용하여 시험하였다. P 값 < 0.05은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
이전에 관찰된 AIC649 단일요법에 의해 유도된 2-상 반응 패턴 (Paulsen et al. (2015): PLOSOne, 10, e0144383)을 확인하였다. AIC649 단독으로의 처리는 이미 처리전 수준으로부터 WHV DNA 뿐만 아니라 WHsAg의 명백한 감소를 이끌었다. 유의적이고 놀랍게도 더욱 강력하고 지속적인 항바이러스 효과가 AIC649 + ETV 조합 그룹에서 관찰되었으며: WHV DNA 및 WHsAg는 반응 동물에서 수개월 동안 현저히 저지되거나 심지어 검출가능하지 않았다 (도 2 및 3). 세포 매개된 면역 반응 (도 4) 뿐만 아니라 항-WHsAg 항체 반응 (도 5)이 AIC649를 받은 2개의 그룹에서 관찰되었으나, ETV 단일요법 그룹에서는 관찰되지 않았다. 대부분의 간 질환 마커의 변화는 그룹들 간에 유사하였으나, 연구 동안 지방증의 진행 및 GGT의 증가 (도 6)는 AIC649 단독 및 AIC649 + ETV 조합 그룹에서 더 느린 것으로 나타났다. 면역학적 파라미터의 분석은 AIC649 처리가 만성 WHV 캐리어 우드척의 간에서 시토카인 및 세포 마커를 유도함을 보여주었다 (도 7). AIC649-처리는 잘 허용되었다.
도면의 간단한 설명
도 1
연구 설계
처리/조합 (0 - 12주):
AIC649 또는 "비히클 AIC": i.v. 처리, 12주 동안 주당 2회
ETV 또는 "비히클 ETV": 12주 동안 매일 1회 처리, p.o.
유지:
13 - 24주: AIC649 또는 "비히클 AIC": i.m. 처리, 12주 동안 주당 2회
25 - 36주: AIC649 또는 "비히클 AIC": i.m. 처리, 12주 동안 주당 1회
ETV= 엔테카비르
도 2
AIC649의 엔테카비르와의 조합은 만성 WHV 캐리어 우드척에서 바이러스혈증 수준의 상승적 감소를 이끈다. AIC649, ETV 또는 비히클 AIC, 비히클 ETV를 연구 설계에 따라 투여하였다. 지시된 시점에서 우드척으로부터 피를 뽑고 혈청에 대해 WHV DNA 부하를 결정하였다. 실험 시작 시 n = 5마리/그룹 (사망, 그룹 1: 21주에 1마리 동물; 그룹 2: 각각 12주, 26주에 1마리 동물; 그룹 3: 각각 4주, 14주, 21주, 29주에 1마리 동물; 그룹 4: 없음). 수평 점선은 T0에서 모든 그룹의 평균 바이러스 게놈 당량 (ge/ml)을 나타냄 (6.36 x 1010 바이러스 ge/ml). 0주에서의 수직 점선은 처리의 시작 또는 처리 요법의 변화 (12주 및 24주)를 나타내었다. (A) 그룹 1 (비히클), (B) 그룹 2 (AIC649 단독); (C) 그룹 3 (ETV 단독), (D) 그룹 4 (ETV+AIC649)에서 개별 우드척 (상이한 기호로 식별됨)의 혈청 WHV DNA 농도.
도 3
AIC649의 엔테카비르와의 조합은 만성 WHV 캐리어 우드척에서 항원혈증 수준의 상승적 감소를 이끈다. AIC649, ETV 또는 비히클 AIC, 비히클 ETV를 연구 설계에 따라 투여하였다. 지시된 시점에서 우드척으로부터 피를 뽑고 혈청에 대해 WHsAg 부하를 결정하였다. 실험 시작 시 n = 5마리/그룹 (사망, 그룹 1: 21주에 1마리 동물; 그룹 2: 각각 12주, 26주에 1마리 동물; 그룹 3: 각각 4주, 14주, 21주, 29주에 1마리 동물; 그룹 4: 없음). 수평 점선은 WHsAg에 대한 검출 한계를 나타낸다. 0주에서의 수직 점선은 처리의 시작 또는 처리 요법의 변화 (12주 및 24주)를 나타내었다. (A) 그룹 1 (비히클), (B) 그룹 2 (AIC649 단독); (C) 그룹 3 (ETV 단독), (D) 그룹 4 (AIC649 + ETV)에서 개별 우드척 (상이한 기호로 식별됨)의 혈청 WHsAg 농도.
도 4
AIC649만의 처리는 만성 WHV 캐리어 우드척에서 세포 매개된 면역을 자극하며 - ETV와의 조합에서 더욱 두드러진다. AIC649, ETV 또는 비히클 AIC, 비히클 ETV를 연구 설계에 따라 투여하였다. 지시된 시점에서 우드척으로부터 피를 뽑고 PBMC를 WHsAg 펩티드로 자극하였다. 값은 T0에서의 개별 기준선에 대해 정규화되었으며 기준선으로부터 배수 변화로 제공된다. 실험 시작 시 n = 5마리/그룹 (사망, 그룹 1: 21주에 1마리 동물; 그룹 2: 각각 12주, 26주에 1마리 동물; 그룹 3: 각각 4주, 14주, 21주, 29주에 1마리 동물; 그룹 4: 없음). 그룹당 기하 평균이 제공된다. 0주에서의 수직 점선은 처리의 시작 또는 처리 요법의 변화 (12주 및 24주)를 나타내었다. (
) 그룹 1 (비히클), (
) 그룹 2 (AIC649 단독); (
) 그룹 3 (ETV 단독), (
) 그룹 4 (ETV+AIC649).
도 5
AIC649만의 처리는 만성 WHV 캐리어 우드척에서 항-WHsAg 항체의 발달을 자극하며 - ETV와의 조합에서 더욱 두드러진다. AIC649, ETV 또는 비히클 AIC, 비히클 ETV를 연구 설계에 따라 투여하였다. 지시된 시점에서 우드척으로부터 피를 뽑고 혈청 중의 항-WHs 항체 수준을 정량화하였다. 값은 T0에서의 개별 기준선에 대해 정규화되었으며 %로 제공된다. 실험 시작 시 n = 5마리/그룹 (사망, 그룹 1: 21주에 1마리 동물; 그룹 2: 각각 12주, 26주에 1마리 동물; 그룹 3: 각각 4주, 14주, 21주, 29주에 1마리 동물; 그룹 4: 없음). 그룹당 기하 평균이 제공된다. 0주에서의 수직 점선은 처리의 시작 또는 처리 요법의 변화 (12주 및 24주)를 나타내었다. (
) 그룹 1 (비히클), (
) 그룹 2 (AIC649 단독); (
) 그룹 3 (ETV 단독), (
) 그룹 4 (ETV+AIC649).
도 6
AIC649 처리는 만성 WHV 캐리어 우드척에서 GGT의 증가를 늦추는 것으로 보인다. ETV 또는 비히클 AIC, 비히클 ETV를 연구 설계에 따라 투여하였다. 지시된 시점에서 우드척으로부터 피를 뽑고 혈청 중의 GGT 수준을 정량화하였다. 값은 T0에서의 개별 기준선에 대해 정규화되었으며 %로 제공된다. 실험 시작 시 n = 5마리/그룹 (사망, 그룹 1: 21주에 1마리 동물; 그룹 2: 각각 12주, 26주에 1마리 동물; 그룹 3: 각각 4주, 14주, 21주, 29주에 1마리 동물; 그룹 4: 없음). 그룹당 기하 평균이 제공된다. 수평 점선은 기준선 (100%)을 나타낸다. 0주에서의 수직 점선은 처리의 시작 또는 처리 요법의 변화 (12주 및 24주)를 나타내었다. (
) 그룹 1 (비히클), (
) 그룹 2 (AIC649 단독); (
) 그룹 3 (ETV 단독), (
) 그룹 4 (ETV+AIC649).
도 7
AIC649 처리는 만성 WHV 캐리어 우드척의 간에서 IFN-γ를 유도하였으나 위약 처리는 유도하지 않았다. AIC649, ETV 또는 비히클 AIC, 비히클 ETV를 연구 설계에 따라 투여하였다. 간 생검을 지시된 시점에서 취하고 시토카인 전사물 수준을 결정하였다. 값은 -1주에서의 개별 기준선에 대해 정규화되었다. 실험 시작 시 n = 5마리/그룹 (사망, 그룹 1: 21주에 1마리 동물; 그룹 2: 각각 12주, 26주에 1마리 동물; 그룹 3: 각각 4주, 14주, 21주, 29주에 1마리 동물; 그룹 4: 없음). 결과는 시점당 적어도 3개의 값이 이용가능한 경우에만 플로팅하였다. 그룹 2 (ETV 단독)에서는 -1주의 경우에만 해당되므로, 이 그룹에 대한 곡선은 이용가능하지 않다. 결과는 그룹의 평균 배수 변화 +/- SEM으로 제공된다. 0주에서의 수직 점선은 처리의 시작 또는 처리 요법의 변화 (12주 및 24주)를 나타내었다. (
) 그룹 1 (비히클), (
) 그룹 2 (AIC649 단독); (
) 그룹 3 (ETV 단독), (
) 그룹 4 (ETV+AIC649).
결론
ㆍ AIC649-처리와 연관된 독물학적 관련성이 발견되지 않았다.
ㆍ AIC649로의 처리는 수개월 동안 간 및 혈액에서 ETV에 의한 바이러스 핵산의 저지를 강화 및 연장시켰으며, AIC649는 WHV 항원에 대한 면역 반응을 자극하는 것으로 보였으며: 항-WHV 항체 및 시토카인 유도와 같이, WHV 항원에 대한 세포 매개된 면역 반응이 검출되었다.
ㆍ WHsAg에 대한 세포 매개된 반응은 순환하는 WHsAg의 손실 또는 감소와 상관 관계가 있었다.
ㆍ AIC649 단독은 순환하는 WHV DNA 수준이 명백히 경미하게 감소했음에도 불구하고 WHsAg의 감소를 유도하였다.
ㆍ AIC649 처리는 간 WHc 또는 WHs 항원 발현의 지속적인 손실을 이끌었으며, ETV와의 조합에서 더욱 빈번하고 더욱 두드러졌으나, AIC649 처리 없이는 일어나지 않았다.
ㆍ 바이러스학적 파라미터, 예컨대 WHV DNA 및 WHsAg는 AIC649와 ETV 사이의 가능한 상승적 상호작용을 나타내었다.
WHsAg의 관찰된 지속적인 손실 및 세포 매개된 면역 반응을 동반하는 항-WHsAg 항체의 유도는 AIC649가 WHV에 대해 생리적으로 "협력되고" 재구성되는 면역 반응을 유도한다는 가설을 지지한다. ETV에 대한 조합 파트너로서의 AIC649는 처리의 효능을 크게 증가시킨다. HBV-감염된 환자에서 기능적 치유를 유도하기 위한 AIC649의 잠재력은 이 전임상 연구에 의해 지지된다.
SEQUENCE LISTING
<110> AiCuris GmbH & Co. KG
<120> Combination therapies of Hepatitis B Virus (HBV)-infected
individuals using Parapoxvirus ovis (PPVO) and
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<170> PatentIn version 3.5
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Claims (48)
- B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한
- 임의적으로 불활성화된 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO) 비리온 및/또는 그의 활성 단편, 및/또는
- PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 또는 합성 핵산 분자, 및/또는
- PPVO 비리온 또는 그의 단편 및/또는 PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 및/또는 합성 핵산 분자를 포함하는 세포
를 포함하는 군으로부터 선택되는 파라폭스바이러스 오비스를 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서, 상이한 항바이러스 약물이 항-HBV 항바이러스 약물인,
B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한
- 임의적으로 불활성화된 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO) 비리온 및/또는 그의 활성 단편, 및/또는
- PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 또는 합성 핵산 분자, 및/또는
- PPVO 비리온 또는 그의 단편 및/또는 PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 및/또는 합성 핵산 분자를 포함하는 세포
를 포함하는 군으로부터 선택되는 파라폭스바이러스 오비스를 포함하는 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, PPVO가 재조합 바이러스 핵산 또는 그의 적어도 하나의 활성 단편이고/거나 PPVO가 재조합적으로 생성된 비리온 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편인, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO)를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO가 NZ2, NZ7, NZ10, D1701, OV/20, OV/7, OV/C2, OV/mi-90, OV-Torino, SA00, Bo29, orf11, Greek orf 균주 155, 및/또는 Greek orf 균주 176 또는 분류학적으로 관련된 파라폭스바이러스 오비스 orf 균주를 포함하는 PPVO 균주의 군으로부터 선택되는 것인, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO)를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 약물이 활성 성분으로서 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하는 약물, 캡시드 어셈블리 억제제 또는 조정제, 캡시드/코어 억제제 또는 조정제, 인캡시데이션 억제제 또는 조정제, RNAi, 치료 백신접종물, Toll-유사-수용체 (TLR) 효능제 및 -길항제, 후성적 조절제, 진입 억제제 또는 조정제, 시클로필린 억제제 또는 조정제, HBsAg 분비 억제제, HBsAg 억제제, HBV 진입 억제제 또는 조정제, cccDNA 억제제, 면역조정제, 특히 인터페론 및 다른 시토카인, 및/또는 체크-포인트 억제제, 특히 PD-1의 군으로부터 선택되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하는 약물의 군이 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF), 테노포비르-알라페나미드 (TAF), 엔테카비르, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비르, 엠트리시타빈 및/또는 클레부딘을 포함하는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 개별/후속 투여를 위해 제형화되거나, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 PPVO 및 적어도 하나의 상이한 약물이 공동/동시 투여를 위해 제형화되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 개별/후속 투여를 위해 제형화되거나, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 PPVO 및 적어도 하나의 상이한 약물이 공동/동시 투여를 위해 제형화되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 정제, 캡슐, 로젠지, 특히 내산성 캡슐, 드롭, 패치, 디포 투여 형태, 용액, 주사용 용액, 주입용 용액, 희석물, 크림, 연고, 고약, 분말, 재구성용 분말, 재구성 및 주입용 분말, 및/또는 스프레이를 포함하는 군으로부터 선택되는 단일 약물 단위 또는 조합 산물로서 제공되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 급성 HBV 감염, 만성 HBV 감염을 갖는 환자, 검출가능한 HBsAg를 갖는 환자, 검출가능한 HBV RNA를 갖는 환자, 검출가능한 HBV DNA를 갖는 환자, 검출가능한 cccDNA를 갖는 환자, 간 염증을 갖는 환자, 간 지방증을 갖는 환자, 간 섬유증을 갖는 환자, 간 경화증을 갖는 환자, 간암을 갖는 환자, 간세포 암종을 갖는 환자, 급성 또는 무증상 또는 만성 감염된 환자, 항바이러스 치료를 받은 환자, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항바이러스 약물로의 항바이러스 치료에 반응하지 않는 환자, 또는 적어도 하나의 항바이러스 약물에 대해 획득 내성을 갖는 환자, 및/또는 델타바이러스, 레트로비리다에, 헤르페스비리다에, 폭스비리다에, 파르보비리다에, 아데노비리다에, 피코르나비리다에, 헤파드나비리다에, 플라비비리다에, 오르토믹소비리다에, 파라믹소비리다에, 파포바비리다에, 폴리오마비리다에, 랍도비리다에, 코로나비리다에, 분야비리다에, 아레나비리다에, 레오비리다에 및 토가비리다에를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 병원성 바이러스로 공동-감염된 환자의 군으로부터 선택되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO의 용량이 1 x 106 - 1 x 1010개 바이러스 입자의 범위이고, 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물의 용량이 제조자의 지침에 따라 선택되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 ≤ 72주, 바람직하게는 ≤ 60주, 더욱 바람직하게는 ≤ 48주, ≤ 36주, ≤ 24주, ≤ 12주, ≤ 6주, ≤ 4주, ≤ 2주 또는 ≤ 1주 동안 투여되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO가 불활성화된 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 엔테카비르인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물로 치료되는 환자가 HBsAg 및/또는 HBeAg 양성인 환자이고, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 치료 과정에 걸쳐 HBsAg 및/또는 HBeAg 부하가 감소되거나 HBsAg 및/또는 HBeAg 손실이 발생하는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정맥내, 근육내, 경구, 비경구, 국소, 피내 및/또는 피하 투여를 위해 제형화되는 것인, HBV 감염을 갖는 개체를 치료하기 위한 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물과 조합하여 사용하기 위한 PPVO를 포함하는 조성물.
- - 임의적으로 불활성화된 파라폭스바이러스 오비스 (PPVO) 비리온 및/또는 그의 활성 단편, 및/또는
- PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 또는 합성 핵산 분자, 및/또는
- PPVO 비리온 또는 그의 단편 및/또는 PPVO 및/또는 그의 적어도 하나의 활성 단편을 발현하는 핵산 벡터 및/또는 합성 핵산 분자를 포함하는 세포
를 포함하는 군으로부터 선택되는 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물로 HBV 감염의 치료가 필요한 HBV-감염된 환자를 치료하는 방법. - 제17항에 있어서, PPVO가 재조합 바이러스 핵산 또는 그의 적어도 하나의 활성 단편이고/거나 PPVO가 재조합적으로 생성된 비리온 및/또는 그의 활성 단편인 치료 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상이한 항바이러스 약물이 활성 성분으로서 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하는 약물, 캡시드 어셈블리 억제제 또는 조정제, 캡시드/코어 억제제 또는 조정제, 인캡시데이션 억제제 또는 조정제, RNAi, 치료 백신접종물, Toll-유사-수용체 (TLR) 효능제 및 -길항제, 후성적 조절제, 진입 억제제 또는 조정제, 시클로필린 억제제 또는 조정제, HBsAg 분비 억제제, HBsAg 억제제, HBV 진입 억제제 또는 조정제, cccDNA 억제제, 면역조정제, 특히 인터페론 및 다른 시토카인, 및/또는 체크-포인트 억제제, 특히 PD-1의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하는 약물의 군이 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF), 테노포비르-알라페나미드 (TAF), 엔테카비르, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비르, 엠트리시타빈 및/또는 클레부딘을 포함하는 것인 방법.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 약물이 엔테카비르인 방법.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 개별적으로/연속적으로 투여되는 것인 방법.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 공동으로/동시에 투여되는 것인 방법.
- 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 정제, 캡슐, 로젠지, 특히 내산성 캡슐, 드롭, 패치, 디포 투여 형태, 용액, 주사용 용액, 주입용 용액, 희석물, 크림, 연고, 고약, 분말, 재구성용 분말, 재구성 및 주입용 분말, 및/또는 스프레이를 포함하는 군으로부터 선택되는 개별 단일 단위 형태 또는 조합 산물로서 제공되는 것인 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및/또는 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 정맥내, 근육내, 경구, 비경구, 국소, 피내 및/또는 피하 투여를 위해 제형화되는 것인 방법.
- 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 급성 HBV 감염, 만성 HBV 감염을 갖는 환자, 검출가능한 HBsAg를 갖는 환자, 검출가능한 HBV RNA를 갖는 환자, 검출가능한 HBV DNA를 갖는 환자, 검출가능한 cccDNA를 갖는 환자, 간 염증을 갖는 환자, 간 지방증을 갖는 환자, 간 섬유증을 갖는 환자, 간 경화증을 갖는 환자, 간암을 갖는 환자, 간세포 암종을 갖는 환자, 무증상 또는 급성 또는 만성 감염된 환자, 항바이러스 치료를 받은 환자, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 항바이러스 약물로의 항바이러스 치료에 반응하지 않는 환자, 또는 적어도 하나의 항바이러스 약물에 대해 획득 내성을 갖는 환자, 델타바이러스, 레트로비리다에, 헤르페스비리다에, 폭스비리다에, 파르보비리다에, 아데노비리다에, 피코르나비리다에, 헤파드나비리다에, 플라비비리다에, 오르토믹소비리다에, 파라믹소비리다에, 파포바비리다에, 폴리오마비리다에, 랍도비리다에, 코로나비리다에, 분야비리다에, 아레나비리다에, 레오비리다에 및 토가비리다에를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 병원성 바이러스로 공동-감염된 환자의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO의 용량이 1 x 106 - 1 x 1010개 바이러스 입자의 범위이고/거나 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물의 용량이 제조자의 지침에 따라 선택되는 것인 방법.
- 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 ≤ 72주, 바람직하게는 ≤ 60주, 더욱 바람직하게는 ≤ 48주, ≤ 36주, ≤ 24주, ≤ 12주, ≤ 6주, ≤ 4주, ≤ 2주 또는 ≤ 1주 동안 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV 바이러스 부하의 감소가 필요한 HBV-감염된 환자에서 HBV 바이러스 부하를 감소시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBsAg 부하의 감소가 필요한 HBV-감염된 환자에서 HBsAg 부하를 감소시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 간 손상, 간 경화증 및/또는 간 섬유증의 감소가 필요한 HBV-감염된 환자에서 간 손상, 간 경화증 및/또는 간 섬유증을 감소시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 간 조직 재생의 유도가 필요한 HBV-감염된 환자에서 간 조직 재생을 유도하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자의 치료와 연관된, 인터페론 및/또는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체로의 치료에 의해 야기된 부작용을 감소시키는, 특히 열, 조직 염증, 심리적 장애 및/또는 혈액학적 장애를 포함하는 군으로부터 선택되는 부작용을 감소시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBeAg 부하를 감소시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 면역 반응의 회복 및/또는 재활성화가 필요한 HBV-감염된 환자에서 면역 반응을 회복 및/또는 재활성화시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV DNA의 양을 감소시키고/거나, HBV DNA를 제거하고/거나 HBV DNA, 특히 cccDNA를 침묵시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 cccDNA의 새로운 형성을 방지하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV 단백질의 발현을 억제시키거나 감소시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV 복제를 저지시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV를 근절시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBV 감염에 대한 면역학적 관용을 차단시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBsAg 및/또는 HBeAg에 대한 관용을 차단시키는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBsAg-특이적 항체를 유도하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 HBeAg-특이적 항체를 유도하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PPVO 및 유효량의 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는, HBV-감염된 환자에서 지방증의 진행을 늦추거나 억제시키는 방법.
- 제17항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, PPVO 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물이 ≤ 72주, 바람직하게는 ≤ 60주, 더욱 바람직하게는 ≤ 48주, ≤ 24주, ≤ 12주, ≤6주, ≤ 4주, ≤ 2주 또는 ≤ 1주 동안 투여되는 것인 방법.
- PPVO, 바람직하게는 불활성화된 PPVO를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 제1 용기, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 포함하는 제약 조성물 또는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 PPVO, 바람직하게는 불활성화된 PPVO, 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 포함하는 조합된 제형 형태의 제약 조성물을 포함하는 제2 용기, 및 임의적으로 사용 지침, 재구성을 위한 제약상 허용되는 매질, 주사기 및/또는 미세바늘을 포함하는 의약 키트 제품.
- 제47항에 있어서, PPVO, 바람직하게는 불활성화된 PPVO를 포함하는 조성물, 및 적어도 하나의 상이한 항바이러스 약물을 포함하는 제약 조성물이 정제, 캡슐, 로젠지, 특히 내산성 캡슐, 드롭, 패치, 디포 투여 형태, 용액, 주사용 용액, 주입용 용액, 희석물, 크림, 연고, 고약, 분말, 재구성용 분말, 재구성 및 주입용 분말, 및/또는 스프레이로 제형화되는 것인 의약 키트 제품.
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