BR112020004539A2 - terapias combinadas de indivíduos infectados por vírus de hepatite b (hbv)usando parapoxvirus ovis (ppvo) e pelo menos um fármaco antiviral adicional - Google Patents
terapias combinadas de indivíduos infectados por vírus de hepatite b (hbv)usando parapoxvirus ovis (ppvo) e pelo menos um fármaco antiviral adicional Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção se refere a terapias combinadas inovadoras de indivíduos infectados por HBV usando um Parapoxvirus ovis (PPVO) e pelo menos um fármaco antiviral adicional, por exemplo, inibidores de nucleosídeo, como Entecavir. Os métodos e os produtos de combinação de acordo com a presente invenção são seguros e adequados para a indução de uma cura funcional em pacientes infectados cronicamente por HBV.
Description
“TERAPIAS COMBINADAS DE INDIVÍDUOS INFECTADOS POR VÍRUS DE HEPATITE B (HBV)USANDO PARAPOXVIRUS OVIS (PPVO) E PELO MENOS UM FÁRMACO ANTIVIRAL ADICIONAL” Campo Técnico
[0001] A presente invenção se refere a terapias combinadas inovadoras de indivíduos infectados por HBV usando um Parapoxvirus ovis (PPVO) e pelo menos um fármaco antiviral adicional, por exemplo, inibidores de nucleosídeo, como Entecavir. Os métodos e os produtos de combinação de acordo com a presente invenção são seguros e adequados para a indução de uma cura funcional em pacientes infectados cronicamente por HBV. Antecedentes
[0002] Os Vírus da Hepatite B (HBV) é um vírus de DNA parcialmente de fita dupla encapsulado (dsDNA) da família hepadnavírus (Hepadnaviridae). A infecção por HBV crônica é um problema de saúde global significativo, que afeta cerca de 5 % da população mundial (cerca de 350 milhões de pessoas no mundo todo e 1,25 milhões de indivíduos nos EUA).
[0003] Apesar da disponibilidade de uma vacina contra HBV profilática, o ônus da infecção por HBV crônica continua a ser um problema médico mundial não atendido, devido às opções de tratamento subideal e taxas sustentadas de novas infecções na maior parte do mundo em desenvolvimento. Os tratamentos atuais não fornecem uma cura e se limitam apenas a duas classes de agentes (interferon alfa e análogos/inibidores de nucleosídeo/nucleotídeo da polimerase viral); a resistência ao fármaco, baixa eficácia e problemas de tolerabilidade limitam seu impacto.
[0004] As taxas de cura baixas de HBV são atribuídas pelo menos em parte ao fato de que a supressão completa de produção de vírus é difícil de alcançar com um único agente antiviral, e à presença e à persistência de DNA circular covalentemente fechado (cccDNA) no núcleo de hepatócitos infectados. Entretanto, a supressão persistente de DNA de HBV mostra progressão de doença hepática e ajuda a prevenir carcinoma hepatocelular (HCC).
[0005] Os objetivos de terapia atuais para pacientes infectados por HBV são direcionados para reduzir DNA de HBV sérico em níveis baixos ou indetectáveis, e para reduzir ou prevenir por fim o desenvolvimento de cirrose e HCC.
[0006] Atualmente, a taxa mais alta de cura funcional em HBV ocorre após a terapia com o Interferon alfa imunomodulador (IFN-alfa). Mas mesmo o tratamento com 48-52 semanas de IFN-alfa resulta em taxas de resposta de cerca de 3-7 % de perda de HBsAg durável na melhor das hipóteses.
[0007] No entanto, as medições de HBsAg quantitativas foram associadas à resposta ao tratamento e foram mostradas para prever a resposta: O titulador de HBsAg baixo (cerca ou < 100 IU/ml) no final de tratamento com inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo foi associado à resposta ou a um risco menor de reincidência após interromper a terapia. Além disso, o HBsAg quantitativo foi mostrado também para prever a resposta ao tratamento de IFN-alfa.
[0008] Consequentemente, o declínio ou perda de HBsAg é usado como preditor para cura funcional e implementado nas diretrizes internacionais de tratamento de HBV EASL
(diretrizes de prática clínica EASL, abril de 2017).
[0009] Há uma necessidade de desenvolver novas estratégias de tratamento de infecções por HBV e/ou alcançar uma cura funcional em indivíduos infectados cronicamente por HBV. Esse objetivo é abordado na presente invenção com o uso do melhor sistema de modelo animal experimental para examinar cura funcional mediada por sistema imune de HBV, isto é, marmotas infectadas cronicamente com vírus de hepatite de marmota (WHV). Sumário da invenção
[0010] São fornecidos no presente documento métodos e produtos de combinação para o tratamento de infecção por HBV em um indivíduo em necessidade do mesmo. A matéria da invenção é revelada nas modalidades a seguir.
[0011] A matéria da invenção consiste em uma composição compreendendo Parapoxvirus ovis selecionado a partir do grupo que compreende: - vírions de Parapoxvirus ovis (PPVO) opcionalmente inativados e/ou fragmentos ativos dos mesmos, e/ou - vetores de ácido nucleico ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou - células compreendendo vírions de PPVO ou fragmentos dos mesmos e/ou vetores de ácido nucleico e/ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por vírus de hepatite B (HBV).
[0012] Como usado no presente documento, é possível usar primeiramente o pelo menos um fármaco antiviral (por exemplo, um análogo de nucleosídeo/nucleotídeo, como Entecavir, Tenofovir, etc.) ou usar primeiramente PPVO, e, subsequentemente(em segundo lugar), tratar o indivíduo em necessidade do mesmo com PPVO em combinação com a pelo menos um fármaco antiviral adicional, e, continuar ainda posteriormente (em terceiro lugar) o tratamento com PPVO como revelado no presente documento por um período curto (dias a semanas) ou por meses ou mesmo ainda por anos ad infinitum como terapia de manutenção. Alternativamente, o tratamento pode ser continuado com pelo menos um fármaco antiviral. Adicionalmente, o tratamento de combinação de acordo com a presente invenção pode ser repetido como exigido, por exemplo, pelo menos uma, duas, três vezes, etc. Além disso, a terapia de combinação pode ser iniciada ao mesmo tempo e/ou interrompida ao mesmo tempo.
[0013] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo Parapoxvirus ovis selecionada a partir do grupo que compreende: - vírions de Parapoxvirus ovis (PPVO) opcionalmente inativados e/ou fragmentos ativos dos mesmos, e/ou - vetores de ácido nucleico ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou - células compreendendo vírions de PPVO ou fragmentos dos mesmos e/ou vetores de ácido nucleico e/ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por vírus de hepatite B (HBV) de acordo com a modalidade anterior, em que o fármaco antiviral diferente é um fármaco antiviral de anti-HBV.
[0014] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo Parapoxvirus ovis (PPVO) para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por vírus de hepatite B (HBV) de acordo com as modalidades acima da invenção, em que o PPVO é um ácido nucleico recombinante ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou em que o PPVO é um vírion produzido de modo recombinante e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo.
[0015] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo Parapoxvirus ovis (PPVO) para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção de vírus de hepatite B (HBV) de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO é selecionado a partir do grupo de cepas de PPVO que compreendem NZ2, NZ7, NZ10, D1701, OV/20, OV/7, OV/C2, OV/mi-90, OV-Torino, SA00, Bo29, orf11, Greek orf cepa 155, e/ou Greek orf cepa 176 ou uma cepa de Parapoxvirus ovis orf relacionada taxonomicamente.
[0016] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o fármaco antiviral é selecionado a partir do grupo de fármacos que compreende análogos de nucleotídeo/nucleosídeo como ingredientes ativos, inibidores ou moduladores de conjunto de capsídeo, inibidores ou moduladores de capsídeo/núcleo, inibidores ou moduladores de encapsidação, RNAi, vacinação terapêutica, agonistas e antagonistas de receptor do tipo Toll (TLR), modificadores epigenéticos, inibidores ou moduladores de entrada, inibidores ou moduladores de ciclofilina, inibidores de secreção de HBsAg, inibidores de HBsAg, inibidores ou moduladores de entrada de HBV, inibidores de cccDNA, imunomoduladores (Interferons e outras citocinas), e/ou inibidores de ponto de verificação (por exemplo, PD- 1).
[0017] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o grupo de fármacos que compreende análogos de nucleotídeo/nucleosídeo como ingredientes ativos compreende Tenofovir, fumarato de Tenofovir disoproxila (TDF), Tenofovir-Alafenamida (TAF), Entecavir, Lamivudina, Telbivudina, Adefovir, Emtricitabina e/ou Clevudina.
[0018] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são formulados para administração separada/subsequente, ou em que o PPVO e o pelo menos um fármaco diferente como definido em qualquer uma das modalidades anteriores são formulados para administração concomitante/simultânea.
[0019] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são formulados para administração separada/subsequente, ou em que o PPVO e o pelo menos um fármaco diferente como definido em qualquer uma das modalidades anteriores são formulados para administração concomitante/simultânea.
[0020] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO e pelo menos fármacos antivirais diferentes são fornecidos como unidades únicas de fármaco ou produtos de combinação selecionados a partir do grupo que compreende: comprimidos, cápsulas, pastilhas, particularmente, cápsulas resistentes ao ácido, gotas, adesivos, formas de administração de depósito, soluções, soluções para injeção, solução para infusão, diluições, cremes, pomadas, unguentos, pós, pó para reconstituição, pó para reconstituição e infusão e/ou aspersões.
[0021] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o dito indivíduo é selecionado a partir do grupo de pacientes com infecção por HBV aguda, infecção por HBV crônica, pacientes com HBsAg detectável, pacientes com RNA de HBV detectável, pacientes com DNA de HBV detectável, pacientes com cccDNA detectável, pacientes com inflamação hepática, pacientes com esteatose hepática, pacientes com fibrose hepática, pacientes com cirrose hepática, pacientes com câncer de fígado, pacientes com carcinoma hepatocelular, pacientes infectados aguda ou assintomaticamente, pacientes submetidos ao tratamento antiviral, pacientes que não respondem ao tratamento antiviral com fármacos antivirais ou pacientes que têm resistência adquirida a pelo menos um fármaco antiviral e/ou pacientes que são coinfectados com pelo menos um vírus patogênico adicional selecionado a partir do grupo que compreende deltavirus, retroviridae, herpesviridae, poxviridae, parvoviridae, adenoviridae, picornaviridae, hepadnaviridae, flaviviridae, orthomyxoviridae, paramyxoviridae, papovaviridae, polyomaviridae, rhabdoviridae, coronaviridae, bunyaviridae, arenaviridae, reoviridae e togaviridae.
[0022] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dose de PPVO está na faixa de 1 x 106 - 1 x 1010 de partículas virais e a dose do pelo menos um fármaco antiviral diferente é selecionada de acordo com as instruções do fabricante.
[0023] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV como definido nas modalidades anteriores, em que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados por < 72 semanas, de preferência, < 60 semanas, com mais preferência, < 48 semanas, < 36 semanas, < 24 semanas, <12 semanas, <6 semanas, < 4 semanas, < 2 semanas ou <1 semana.
[0024] A matéria da invenção consiste na composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO é inativado.
[0025] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o pelo menos um fármaco antiviral diferente é Entecavir.
[0026] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o paciente tratado com a dita composição e com pelo menos um fármaco antiviral diferente é um paciente que é HBsAg e/ou HBeAg positivo, e em que a carga de HBsAg e/ou HBeAg é reduzida ou a perda de HBsAg e/ou HBeAg ocorre no curso do tratamento como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0027] A matéria da invenção consiste na composição compreendendo PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição é formulada para administração intravenosa, intramuscular, oral, parenteral, tópica, intradérmica e/ou subcutânea.
[0028] A matéria da invenção consiste em um método de tratamento de um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo com uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, em que o PPVO é selecionado a partir do grupo que compreende: - vírions de Parapoxvirus ovis (PPVO) opcionalmente inativados e/ou fragmentos ativos dos mesmos, e/ou - vetores de ácido nucleico ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou - células que compreendem vírions de PPVO ou fragmentos dos mesmos e/ou vetores de ácido nucleico e/ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo. A matéria da invenção consiste no método de tratamento de acordo com a modalidade anterior, em que o PPVO é um ácido nucleico de vírus recombinante ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou em que o PPVO é vírion produzido de modo recombinante e/ou fragmentos ativos do mesmo.
[0029] A matéria da invenção consiste no método de acordo com as modalidades anteriores, em que o fármaco antiviral diferente é selecionado a partir do grupo de fármacos que compreende análogos de nucleotídeo como ingredientes ativos, inibidores ou moduladores de conjunto de capsídeo, inibidores ou moduladores de capsídeo/núcleo, inibidores ou moduladores de encapsidação, RNAi, vacinação terapêutica, agonistas e antagonistas de receptor do tipo Toll (TLR), modificadores epigenéticos, inibidores ou moduladores de entrada, inibidores ou moduladores de ciclofilina, inibidores de secreção de HBsAg, inibidores de HBsAg, inibidores ou moduladores de entrada de HBV, inibidores de cccDNA, imunomoduladores (por exemplo, Interferons e outras citocinas) e/ou inibidores de ponto de verificação (por exemplo, PD-1),
[0030] A matéria da invenção consiste no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o grupo de fármacos que compreende análogos de nucleotídeo/nucleotídeos como ingredientes ativos compreende Tenofovir, fumarato de Tenofovir disoproxila (TDF), Tenofovir-Alafenamida (TAF), Entecavir, Lamivudina, Telbivudina, Adefovir, Emtricitabina e/ou Clevudina.
[0031] A matéria da invenção consiste no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o fármaco antiviral é Entecavir.
[0032] A matéria da invenção consiste no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados separada/sequencialmente.
[0033] A matéria da invenção consiste no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados concomitante/simultaneamente.
[0034] A matéria da invenção consiste no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente é fornecido em forma unitária simples separada ou como produtos de combinação selecionados a partir do grupo que compreende: comprimidos, cápsulas, pastilhas, particularmente, cápsulas resistentes ao ácido, gotas, adesivos, formas de administração de depósito, soluções, soluções para injeção, solução para infusão, diluições, cremes, pomadas, unguentos, pós, pó para reconstituição, pó para reconstituição e infusão e/ou aspersões.
[0035] A matéria da invenção consiste no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO e/ou o pelo menos um fármaco antiviral diferente são formulados para administração intravenosa, intramuscular, oral, parenteral, tópica, intradérmica e/ou subcutânea.
[0036] A matéria da invenção consiste no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o dito indivíduo é selecionado a partir do grupo de pacientes com infecção por HBV aguda, infecção por HBV crônica, pacientes com HBsAg detectável, pacientes com RNA de HBV detectável, pacientes com DNA de HBV detectável, pacientes com cccDNA detectável, pacientes com inflamação hepática, pacientes com esteatose hepática, pacientes com fibrose hepática, pacientes com cirrose hepática, pacientes com câncer de fígado, pacientes com carcinoma hepatocelular, pacientes infectados assintomática ou agudamente, pacientes submetidos ao tratamento antiviral, pacientes que não respondem ao tratamento antiviral com fármacos antivirais ou pacientes que têm resistência adquirida a pelo menos um fármaco antiviral e/ou pacientes que são coinfectados com pelo menos um vírus patogênico adicional selecionado a partir do grupo que compreende deltavirus, retroviridae, herpesviridae, poxviridae, parvoviridae, adenoviridae, picornaviridae, hepadnaviridae, flaviviridae, orthomyxoviridae, paramyxoviridae, papovaviridae, polyomaviridae, rhabdoviridae, coronaviridae, bunyaviridae, arenaviridae, reoviridae e togaviridae.
[0037] A matéria da invenção consiste no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dose de PPVO está na faixa de 1 x 106 - 1 x 1010 de partículas virais e/ou em que a dose do pelo menos um fármaco antiviral diferente é selecionada de acordo com as instruções do fabricante.
[0038] A matéria da invenção consiste no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados por < 72 semanas, de preferência, < 60 semanas, com mais preferência, < 48 semanas, < 36 semanas, < 24 semanas, < 12 semanas, <6 semanas, < 4 semanas, < 2 semanas ou <1 semana.
[0039] A matéria da invenção consiste em um método para a redução de carga viral de HBV em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0040] A matéria da invenção consiste em um método para a redução de carga de HBsAg em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0041] A matéria da invenção consiste em um método para a redução de dano hepático, cirrose hepática e/ou fibrose hepática em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0042] A matéria da invenção consiste em um método para induzir a regeneração de tecido hepático em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo que compreende compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0043] A matéria da invenção consiste em um método para reduzir os efeitos colaterais associados ao tratamento de um paciente infectado por HBV, em que os ditos efeitos colaterais são provocados pelo tratamento com interferons e/ou análogos de nucleotídeo/nucleosídeo que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas, em particular, a redução de efeitos colaterais selecionados a partir do grupo que compreende febre, inflamação de tecido, distúrbios psicológicos e/ou distúrbios hematológicos.
[0044] A matéria da invenção consiste em um método para a redução de carga de HBeAg em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de
PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0045] A matéria da invenção consiste em um método para a restauração e/ou reativação da resposta imune em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0046] A matéria da invenção consiste em um método de redução da quantidade de DNA de HBV, eliminando DNA de HBV e/ou silenciando DNA de HBV, em particular, cccDNA em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0047] A matéria da invenção consiste em um método de prevenção da formação de novo de cccDNA em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0048] A matéria da invenção consiste em um método de inibição ou redução da expressão de proteínas de HBV em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0049] A matéria da invenção consiste em um método de supressão de replicação de HBV em um paciente infectado por HBV que compreende uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0050] A matéria da invenção consiste em um método de erradicação de HBV em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0051] A matéria da invenção consiste em um método de rompimento de tolerância imunológica para infecções por HBV em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0052] A matéria da invenção consiste em um método de rompimento de tolerância para HBsAg e/ou HBeAg em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0053] A matéria da invenção consiste em um método de indução de anticorpos específicos de HBsAg em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0054] A matéria da invenção consiste em um método de indução de anticorpos específicos de HBeAg em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0055] A matéria da invenção consiste em um método de desaceleração ou inibição da progressão de esteatose em um paciente infectado por HBV que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades supracitadas.
[0056] A matéria da invenção consiste em um método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados por < 72 semanas, de preferência, < 60 semanas, com mais preferência, < 48 semanas, < 24 semanas, <12 semanas, <6 semanas, < 4 semanas, < 2 semanas ou <1 semana.
[0057] A matéria da invenção consiste em um produto de kit medicinal que compreende um primeiro recipiente que compreende composições farmacêuticas compreendendo PPVO, de preferência, PPVO inativado, e um segundo recipiente que compreende composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades anteriores ou uma composição farmacêutica compreendendo PPVO, de preferência, PPVO inativado, e pelo menos um fármaco antiviral diferente como definido em qualquer uma das modalidades anteriores na forma de uma formulação combinada, e, opcionalmente, instruções para uso, meios farmaceuticamente aceitáveis para reconstrução, seringas e/ou microagulhas, etc.
[0058] A matéria da invenção consiste em um produto de kit medicinal de acordo com a modalidade anterior, em que as composições compreendendo PPVO, de preferência, PPVO inativado, e a composição farmacêutica compreendendo pelo menos um fármaco antiviral diferente são formuladas como comprimidos, cápsulas, pastilhas, particularmente, cápsulas resistentes a ácido, gotas, adesivos, formas de administração de depósito, soluções, soluções para injeção, solução para infusão, diluições, cremes, pomadas, unguentos, pós, pó para reconstituição, pó para reconstituição e infusão e/ou aspersões. Experimentos
[0059] No modelo animal de marmota de hepatite B crônica, o tratamento intramuscular com o imunomodulador AIC649 por 8 semanas foi mostrado como induzindo um padrão de resposta bifásico exclusivo, com redução de DNA de vírus de hepatite de marmota (WHV) e antígeno de superfície (WHsAg) (Paulsen et al. (2015)).
[0060] No presente exemplo, a atividade antiviral de AIC649, em separado ou em combinação com Entecavir (ETV), assim como vias de dosagem diferentes e períodos de tratamento mais longos foram explorados na marmota. O objetivo consistiu em explorar adicionalmente a segurança e o potencial de AIC649 para induzir uma cura funcional na infecção por vírus de hepatite B crônica.
[0061] Nas marmotas, em um período de 36 semanas, AIC649 foi administrado de modo intravenoso e, então, de modo intramuscular, em separado ou em combinação com 12 semanas iniciais do antiviral de atuação direta, ETV, dado oralmente. A eficácia de monoterapia de AIC649, monoterapia de ETV ou terapia de combinação de AIC649 + ETV foi comparada a um grupo de controle de placebo.
[0062] As alterações induzidas por tratamento em parâmetros de viremia, antigenemia, imunológicos, assim como a indução de seroconversão de anticorpo de WHsAg foram avaliadas para determinação de efeitos antivirais. As observações diárias, alterações no peso corporal e nas temperaturas corporais, alterações na hematologia e na química clínica e, assim como na necropsia e na histopatologia foram avaliadas para determinação de segurança.
[0063] O padrão de resposta bifásico induzido por monoterapia de AIC649 observado previamente foi confirmado. O tratamento com AIC649 já isolado levou a uma redução clara de DNA de WHV assim como de WHsAg a partir de níveis de pré-tratamento. Um efeito antiviral significativo e ainda mais intenso e sustentado foi observado no grupo de combinação de AIC649 + ETV: O DNA de WHV e WHsAg permaneceu suprimido notavelmente ou mesmo indetectável por vários meses. As respostas imunes mediadas por célula assim como resposta de anticorpo de anti-WHsAg foram observadas nos dois grupos que recebem AIC649, mas não no grupo de monoterapia de ETV. As alterações nos marcadores de doença hepática foram comparáveis entre os grupos, mas a progressão de esteatose durante o estudo pareceu mais lenta no AIC649 isolado e no grupo de combinação de AIC649 + ETV. A perda sustentada observada de WHsAg e a indução de anticorpos de anti-WHsAg acompanhadas por respostas imunes mediadas por célula sustentam a hipótese de que o AIC649 induz uma resposta imune reconstituída fisiologicamente “harmonizada” ao WHV. O AIC649 como um padrão de combinação com ETV aumenta dramaticamente a eficácia de tratamento. O potencial de AIC649 para induzir uma cura funcional em pacientes infectados por HBV é sustentado surpreendentemente por esse estudo clínico. Experimento 1
[0064] No presente estudo, a atividade antiviral de AIC649, em separado ou em combinação com Entecavir (ETV), assim como vias de dosagem diferentes e períodos de tratamento mais longos foram explorados em marmotas infectadas cronicamente por WHV. O objetivo consistiu em explorar adicionalmente a segurança e o potencial de AIC649 para induzir uma cura funcional na infecção por vírus de hepatite B crônica. Métodos
[0065] Nas marmotas, em um período de 36 semanas, o AIC649 foi administrado i.v. e, então, i.m., em separado ou em combinação com as 12 semanas iniciais de antiviral de atuação direta, ETV, dado oralmente. Consulte a Figura 1: Projeto de Estudo
[0066] A eficácia de monoterapia de AIC649, monoterapia de ETV ou terapia de combinação de AIC649 + ETV foi comparada a um grupo de controle de placebo (N = 5 animais/grupo). As alterações induzidas por tratamento em parâmetros de viremia, antigenemia, imunológicos, assim como a indução de seroconversão de anticorpo de WHsAg foram avaliadas para determinação de efeitos antivirais. As observações diárias, alterações no peso corporal e nas temperaturas corporais, alterações na hematologia e na química clínica e, assim como na necropsia e na histopatologia foram avaliadas para determinação de segurança. Animais
[0067] Todas as 20 marmotas (10 machos, 10 fêmeas) usadas nesse estudo que nasceram em cativeiro foram inoculadas com 3 dias de idade com o inóculo cWHV7P2a, contendo cepa de vírus de hepatite de marmota (WHV) WHV7-11 (Fletcher et al. (2015): PLOSPath, IT, el005103). Os filhotes inoculados com cWHV7P2a foram criados e mantidos até aproximadamente 15 a 17 meses de idade. As marmotas foram alojadas em pares ou individualmente e receberam acesso à vontade a comida e água ao longo dos períodos de pré-estudo e estudo. Todas as marmotas receberam oralmente por dia 50 mg/kg de fenbendazol (panacur) por 10 dias para tratamento de possível infecção com Giárdia. As marmotas foram examinadas quanto às anormalidades bioquímicas e hematológicas. As marmotas foram testadas também quanto ao WHsAg, anticorpos contra WHsAg (anti-WHs) e DNA de WHV. Todas as marmotas foram confirmadas como carreadores crônicos estabelecidos de WHV com base nos critérios aceitos desenvolvidos nos últimos 30 anos de experiência com infecções experimentais neonatais com WHV (isto é, DNA de WHV e WHsAg positivos, anti-WHs negativo aos 9 a 12 meses de idade e depois disso). A ausência de tumores no fígado nas marmotas com atividade sérica de gama-glutamil transferase (GGT) baixa foi confirmada por ultrassonografia em 16 das 20 marmotas recebidas. As outras três marmotas tiveram atividade sérica de GGT leve a moderadamente elevada, mas não apresentaram nenhum tumor no fígado durante a ultrassonografia inicial. Todas as marmotas foram implantadas com microchips (base dorsal da cauda) que foram programados com o número de identificação de animal (Software DASHost, Biomedical Data Systems Inc.). Os animais foram aleatorizados manualmente em 1 de 4 grupos de tratamento, estratificados por gênero, peso corporal, marcadores séricos de pré-tratamento (WHsAg, níveis de DNA de WHV, tituladores de anticorpo de anti-WHsAg), contagem sanguínea completa (CBCs), níveis séricos de GGT e sorbitol desidrogenase (SDH). AIC649 (e Veículo AIC)
[0068] AIC649: Liofilisato para reconstrução em frascos de vidro com 1,1 x 109 de partículas virais (parapoxvirus ovis (PPVO))/frasco constituído em 1,1 ml de água livre de pirogênio Veículo AIC: Liofilisato para reconstrução reconstituído em 1,1 de ml de água livre de pirogênio Método de administração: Intravenoso ou intramuscular Frequência de administração: Semanas 1 a 24: duas vezes por semana Semanas 25 a 36: uma vez por semana Níveis de dose: AIC649: 1 x 109 de partículas virais (PPVO)
Veículo: 0 partículas virais (PPVO) Volume de dose: 1 ml Duração de tratamento Total: 36 semanas (12 semanas i.v., seguido por 24 semanas i.m.) ETV (e veículo ETV)
[0069] Entecavir (ETV): Pó (Selleckchem (Munique, Alemanha), suspenso em solução salina isotônica estéril Veículo ETV: solução salina isotônica estéril Método de administração: Oral Frequência de administração: Semana 1 a 12: diariamente Níveis de dose: ETV: 0,2 mg/kg Veículo: 0 mg/kg Volume de dose: 0,2 ml de ETV (ou veículo) + 3 a 5 ml de dieta líquida de marmota Duração de tratamento Total: 12 semanas Procedimentos em animais
[0070] Os procedimentos foram realizados de acordo com a programação descrita na tabela 1:
• Mortalidade foi avaliada diariamente para todos os animais. • Peso/temperatura corporal e sinais clínicos foram avaliados semanalmente. • Amostras sanguíneas foram tomadas para serologia durante o período de pré-tratamento, semanalmente a partir da aleatorização (T0) à semana 24 e a cada segunda semana a partir da Semana 25 à Semana 36. • Amostras sanguíneas foram tomadas para hematologia e química clínica durante o pré-tratamento, em T0, e nas Semanas 4, 8, 12, 16, 21, 24, 30 e 36. • Amostras sanguíneas foram tomadas para uma avaliação de aPTT e PT em T0, e nas Semanas 12, 21, 24, 30 e 36. • Amostras sanguíneas foram tomadas para avaliação de respostas de célula T em T0, e nas Semanas 6, 12, 21, 24, 30 e 36. • Amostras sanguíneas foram tomadas para avaliação de marcadores de diferenciação celular e medição de citocina durante o pré-tratamento e nas Semanas 6, 12, 21, 24, 30 e 36. A coleta de sangue durante o período de tratamento foi realizada aproximadamente 16 horas após a administração de “Veículo ETV”, “Veículo AIC”, ETV e/ou AIC649 • Biópsias hepáticas foram tomadas durante o período de semana pré-tratamento de 2 semanas, e nas Semanas 6, 12, 16, 24 e 36. Temporização de amostragem sanguínea durante o período de tratamento
[0071] As amostras sanguíneas para análise de citocina e marcadores celulares foram tomadas aproximadamente 16 h após o tratamento.
[0072] As amostras sanguíneas para análise de serologia, virologia, hematologia (incluindo aPTT e PT) ou química clínica, e respostas de célula T foram tomadas aproximadamente 0,5 a 1,0 h após a dosagem oral (ETV/ Veículo ETV) e antes da dosagem i.v. (AIC649/Veículo AIC) para permitir que a coleta de sangue e a dosagem iv fossem realizadas durante o mesmo evento de anestesia. Para injeções intravenosas de AIC649 ou Veículo AIC, animais foram anestesiados com o uso de injeção i.m. de cetamina/xilazina, mistura de 10:1, 25 a 50 mg/kg de cetamina/1,0 a 5,0 mg/kg de xilazina e/ou inalação de isoflurano (isto é, 1 a 3 % através do cone nasal). As injeções intramusculares de AIC649 ou veículo AIC foram realizadas sem anestesia. Observações clínicas e investigações laboratoriais Sinais de observações clínicas Mortalidade
[0073] A mortalidade foi avaliada diariamente para todos os animais. Temperatura e peso corporais
[0074] As avaliações de temperatura e peso corporais foram realizadas em conjunto semanalmente. O número de identificação de animal e a temperatura corporal foram lidas a partir de um microchip implantado na base dorsal da cauda com o uso de um leitor de chip portátil (Biomedical Data Systems Inc.). Os dados foram relatados como valores individuais e resumidos pelo grupo como média ±SD. Hematologia
[0075] Todo o sangue não coagulado foi coletado em tubos de EDTA. As amostras foram enviadas em embalagens frias para entrega no mesmo dia para um laboratório para análise. As amostras foram analisadas no dia seguinte com o uso de um sistema de contagem celular automatizado (coulter) com configurações de programa para marmotas (Bellezza, C.A., et al., 2002, Elsevier, p. 309-328.).
[0076] AS contagens sanguíneas completas incluíram os parâmetros a seguir: Glóbulos brancos (WBC) Hematócrito (Hct) Neutrófilos segmentados Volume celular médio (MCV) Neutrófilos em faixas Hemoglobina celular média (MCH) Linfócitos Concentração de hemoglobina celular média (MCHC) Monócitos Largura de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW) Eosinófilos Contagem de plaquetas (PLT) Basófilos Volume de plaqueta médio (MPV) Glóbulos vermelhos (RBC) Reticulócitos (RETI) Hemoglobina (Hb) Química clínica
[0077] O soro foi coletado e congelado para transporte em gelo seco na semana de amostra. As amostras foram descongeladas uma vez para análise. aPTT e PT foram determinados no plasma de citrato. As amostras foram analisadas com o uso de um autoanalisador (Hitachi) que usa ensaios de química clínica estabelecidos para marmotas (Peek, S.F., et al.: Hepatology, 2001. 33(1): p. 254-66).
[0078] Os parâmetros químicos clínicos a seguir foram avaliados: Alanina aminotransferase Albumina (ALT) Aspartato aminotransferase Globulina (AST) Sorbitol desidrogenase (SDH) Razão de albumina/globulina (razão de A/G) Fosfatase alcalina (ALP) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) Gama-glutamiltransferase Tempo de protrombina (PT) (GGT) Glutamato desidrogenase Glicose (GLDH) Sódio Bilirrubina total (T. bili) Potássio Bilirrubina direta (D. bili) Cloreto Bilirrubina indireta (In. bili) Bicarbonato Amilase Intervalo de ânion (AG) Colesterol Razão de Na/K Creatina quinase (CK) Ureia Ferro (Fe) Creatinina Capacidade de ligação de ferro total (TIBC) Cálcio % de saturação (de ferritina) Fosfato Lipemia Magnésio Hemólise Proteína total (TP) Icterícia Histopatologia
[0079] Os tecidos de animais terminados foram fixos em formalina tamponada com fosfato a 10 % e enviados para avaliação histopatológica.
[0080] Uma seleção das amostras de órgão e tecido coletadas e fixas em necropsia foi processada, parafina embebida em cera, cortada em uma espessura normal de aproximadamente 2 a 4 micrômetros, e manchada com hematoxilina e eosina. As lâminas foram processadas e manchadas e foram examinadas por microscópio óptico. Órgãos avaliados
[0081] Os órgãos a seguir foram coletados para avaliação histológica: glândulas adrenais, aorta, osso (fêmur) e articulação, osso (esterno) com medula óssea, esfregaços de medula óssea (fixos em metanol e manchados pelo método de May Grunwald- Giemsa), cérebro, brônquios (tronco principal), ceco, cólon, duodeno, epidídimos, olhos, vesícula biliar, coração, íleo, local (ou locais) de injeção (uma amostra foi tomada a partir da área injetada), jejuno, rins e ureteres, laringe, fígado, pulmões, nódulos linfáticos (mandibular), linfonodo (mesentérico), glândula mamária, esôfago, nervos ópticos, ovários e ovidutos, pâncreas, glândulas paratiroides, placas de Peyer, glândulas pituitárias, próstata, reto, glândulas salivares (mandibular, parótida, sublingual), nervos ciáticos, vesículas seminais, músculo esquelético, pele, medula espinhal (cervical, toráxica, lombar), baço, estômago, testículos, timo, glândulas tireoides, língua, traqueia, ureteres, bexiga urinária, útero (cornos + colo do útero), vagina, todas as lesões graves. Avaliações de eficácia/virológica Antígeno/anticorpos de WHV no soro
DNA sérico de WHV
[0082] Os níveis de DNA de WHV no soro foram quantificados como equivalentes genômicos (ge’s) com o uso de hibridização de Slot blot com uma sonda de fragmento de DNA de WHV marcada com 32P padronizada em uma membrana de nitrocelulose. O Limite Inferior de Quantificação (LLOQ) do ensaio foi aproximadamente 107 ge/ml de soro. As amostras abaixo do -LLOQ Slot blot foram avaliadas também com o uso de um ensaio de PCR em tempo real quantitativo (Menne, S., et al., Antimicrob Agents Chemother, 2008. 52(10): p. 3617- 32) com um LLOQ de aproximadamente 5,0 a 7,0 x 10 WHV ge/ml de soro. WHsAg sérico
[0083] Os níveis de WHsAg no soro foram quantificados com o uso de um ELISA estabelecido com um LLOQ de aproximadamente 5 ng de WHsAg/ml de soro (Cote, P.J., et al., Viral Immunol, 1993. 6(2): p. 161-9). Anticorpos séricos de anti-WHs
[0084] Os níveis de anticorpos de anti-WHs no soro foram quantificados com o uso de uma técnica de ELISA estabelecida (Cote, P.J., et al., Viral Immunol, 1993. 6(2): p. 161-9). O LLOQ do ensaio com o uso de uma diluição de amostra de 1:100 foi aproximadamente 100 StdU/ml de soro. As amostras foram classificadas como a seguir: • 100 a 200 StdU/ml foram considerados níveis-traço • 200 a 300 StdU/ml foram considerados níveis muito baixos • 300 a 500 StdU/ml foram considerados níveis baixos • 500 a 2000 StdU/ml foram considerados níveis moderados • >2000 StdU/ml foram considerados níveis muito altos
(por exemplo, como pode ser esperado após imunização em 3 vezes em marmotas virgens com vacina de WHsAg- alum)
[0085] Deve-se tomar cuidado ao interpretar os resultados a partir desse ensaio, uma vez que, nos animais infectados cronicamente não tratados, há um excesso considerável de WHsAg circulante, tornando improvável a detecção de anti-WHs Ab não ligado. Portanto, resultados negativos para detecção de anti-WHsAg demonstram uma falta de anticorpo específico de WHs não ligado, não uma ausência de anticorpo específico de WHs total. Respostas proliferativas de célula T
[0086] PBMCs foram isoladas a partir do sangue total e cultivadas por 5 dias na presença de DMSO (controle negativo), lipossacarídeo (LPS, controle positivo), IL-2 humana recombinante (controle positivo), ou conjuntos de peptídeos que abrangem HcAg, WHsAg ou WHxAg, respectivamente. Com o uso do ensaio de CellTiter-Glo®, o número de células viáveis em cada teste foi avaliado com o uso de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente, e, assim, ao número de células viáveis. As culturas foram avaliadas após 5 dias e um índice de estímulo (SI) foi derivado em relação aos controles negativos como uma medida de respostas de célula T para antígenos/estímulos específicos: SI = Luminescência de teste/luminescência de controle negativo Citocinas e marcadores celulares
[0087] As respostas imunes associadas ao tratamento foram determinadas por alterações nos níveis de transcrição de RNA de IFN-α, IFN-γ, TNF-α, interleucina 6 (IL-6), CD3, CD4, CD8, CD14, CD56 e CD79B no sangue e no fígado com o uso de PCR. Brevemente, o sangue total foi coletado em tubos de sangue PAXgene (Qiagen, Redwood City, CA, EUA) nos pontos de tempo indicados acima. As amostras foram armazenadas a -70 °C até o uso. O RNA total foi isolado adicionalmente a partir de amostras de biópsia hepática coletadas como indicado acima com o uso do Mini Kit RNeasy (Qiagen) com digestão de DNase I em coluna com o uso de DNase livre de RNase (Qiagen).
[0088] Após a transcrição reversa de mRNA com o Kit de Transcrição Reversa de cDNA de Alta Capacidade (Biossistemas Aplicados) usando oligo (dT), as amostras de DNA complementares (c) foram amplificadas em um Instrumento de Sistema de PCR em Tempo Real 7500 (Applied Biosystems) com o uso de Mistura Principal de Expressão de Gene TaqMan (Applied Biosystems) e iniciadores e sondas específicos de marmota (Tabela 2). A expressão de rRNA de marmota 18S foi usada para normalizar a expressão de gene alvo. Os níveis de transcrição de genes-alvo foram calculados como alteração em vezes em relação ao nível de pré-tratamento na semana -1 (fígado) ou em T0 (sangue) com o uso da fórmula 2ΔCt. Tabela 2: Oligonucleotídeos usados para análise de expressão de gene no sangue e no fígado Iniciadores e Gene Sequência Sonda F (SEQ ID NO: 1) IFN-α R (SEQ ID NO: 2) P (SEQ ID NO: 3)
Iniciadores e Gene Sequência Sonda F (SEQ ID NO: 4) IFN-γ R (SEQ ID NO: 5) P (SEQ ID NO: 6) F (SEQ ID NO: 7) TNF-α R (SEQ ID NO: 8) P (SEQ ID NO: 9) F (SEQ ID NO: 10) R (SEQ ID NO: IL-6 11) P (SEQ ID NO: 12) F (SEQ ID NO: 13) R (SEQ ID NO: CD3 14) P (SEQ ID NO: 15) F (SEQ ID NO: 16) R (SEQ ID NO: CD4 17) P (SEQ ID NO: 18) F (SEQ ID NO: CD8 19)
Iniciadores e Gene Sequência Sonda R (SEQ ID NO: 20) P (SEQ ID NO: 21) F (SEQ ID NO: 22) R (SEQ ID NO: CD14 23) P (SEQ ID NO: 24) F (SEQ ID NO: 25) R (SEQ ID NO: CD56 26) P (SEQ ID NO: 27) F (SEQ ID NO: 28) R (SEQ ID NO: CD79B 29) P (SEQ ID NO: 30) F (SEQ ID NO: rRNA 31) de R (SEQ ID NO: 18S 32)
Iniciadores e Gene Sequência Sonda P (SEQ ID NO: 33) F: iniciador direto; R: iniciador reverso; P: sonda.
Biópsia hepática
[0089] As biópsias de punção de fígado guiadas por ultrassom foram realizadas em animais anestesiados com o uso de um kit de agulha de biópsia descartável de calibre 16 montado em um coletor de imageamento fixo a um instrumento de ultrassom. Em cada amostragem, foram obtidos 2 a 3 núcleos, cada calibre 16 x 1 a 2 cm. Após a biópsia ocorrer, os animais foram tratados i.m. profilaticamente com penicilina benzatina de atuação prolongada. Ácidos nucleicos virais
[0090] As biópsias hepáticas foram analisadas quantitativamente em relação a DNA de WHV RI, cccDNA de WHV, e RNA de WHV (hibridização de Southern e Northern blot) como descrito na literatura (Menne, S., et al., Antimicrob Agents Chemother, 2008. 52(10): p. 3617-32. Progressão de doença
[0091] As biópsias foram avaliadas para progressão de doença hepática (histologia) com o uso de critérios desenvolvidos para seções hepáticas de marmota (Peek, S.F., et al., Hepatology, 2001. 33(1): p. 254-66. Tennant, B.C., et al. Hepatology, 1998. 28(1): p. 179-91.) assim como com o uso da escala de METAVIR para classificar amostras de fígado humano. Além disso, seções fixas em formalina, embebidas em parafina manchadas com H&E foram avaliadas.
Imuno-histoquímica
[0092] A expressão de WHcAg e WHsAg (imuno- histoquímica)foi avaliada em amostras de biópsia de fígado. As seções fixas em formalina, embebidas em parafina foram preparadas e manchadas como descrito na literatura (Peek, S.F., et al., Hepatology, 2001. 33(1): p. 254-66. Tennant, B.C., et al. Hepatology, 1998. 28(1): p. 179-91. Cote, P.J., et al. Hepatology, 2000. 31(1): p. 190-200) e avaliadas. Análise estatística
[0093] As comparações estatísticas entre grupos foram realizadas para os parâmetros a seguir: pesos corporais médios, temperaturas corporais, parâmetros serológicos e hepáticos virais, parâmetros de hematologia, químicas clínicas, respostas proliferativas de PBMC e histologia hepática e pontuações imuno-histoquímicas.
[0094] Os resultados das marmotas tratadas com AIC649 mais ETV (Grupo 4) foram comparados aos valores em T0 ou pré-tratamento, e também aos das marmotas tratadas com “Veículo AIC” mais “Veículo ETV” (Grupo 1), com AIC649 mais “Veículo ETV” (Grupo 2), e com “Veículo AIC” mais ETV (Grupo 3) ao usar o teste t de Student não emparelhado com variância igual.
[0095] Quando indicado, para médias geométricas, os dados transformados em log para DNA sérico de WHV e WHsAg sérico foram calculados e calculados aritmeticamente em média e testados com o uso de teste t de Student. Os valores P <0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Resultados
[0096] O padrão de resposta bifásico induzido por monoterapia de AIC649 observado previamente (Paulsen et al. (2015): PLOSOne, 10, e0144383) foi confirmado. O tratamento com AIC649 já isolado levou a uma redução clara de DNA de WHV assim como de WHsAg a partir de níveis de pré- tratamento. Um efeito antiviral significativo e ainda surpreendentemente mais intenso e sustentado foi observado no grupo de combinação de AIC649 + ETV: Os DNAs de WHV e WHsAg permaneceram suprimidos notavelmente ou mesmo indetectáveis por vários meses em animais que responderam (Figura 2 e 3). As respostas imunes mediadas por célula (Figura 4) assim como a resposta de anticorpo de anti-WHsAg (Figura 5) foram observadas nos dois grupos que recebem AIC649, mas não no grupo de monoterapia de ETV. As alterações na maior parte dos marcadores de doença hepática foram comparáveis entre os grupos, mas a progressão de esteatose e os aumentos em GGT (Figura 6) durante o estudo pareceu mais lenta no AIC649 isolado e no grupo de combinação de AIC649 + ETV. A análise de parâmetros imunológicos revelou que o tratamento de AIC649 induz citocinas e marcadores celulares no fígado de marmotas carreadoras de WHV crônico (Figura 7). O tratamento de AIC649 foi bem tolerado. Breve descrição das figuras
[0097] Figura 1 Projeto de Estudo
[0098] Tratamento/combinação (semana 0-12): AIC649 ou “Veículo AIC”: tratamento i.v, duas vezes por semana por 12 semanas ETV ou “Veículo ETV”: tratamento diário uma vez, p.o., por
12 semanas
[0099] Manutenção: Semana 13 - 24: AIC649 ou “Veículo AIC”: tratamento i.m., duas vezes por semana por 12 semanas Semana 25 - 36: AIC649 ou “Veículo AIC”: tratamento i.m., uma vez por semana por 12 semanas
[0100] ETV= Entecavir Figura 2
[0101] A combinação de AIC649 com Entecavir leva a uma redução sinérgica de níveis de viremia em marmotas carreadoras de WHV crônico. AIC649, ETV ou o Veículo AIC, Veículo ETV foram administrados de acordo com o projeto de estudo. Nos pontos de tempo indicados, as marmotas foram sangradas e o soro foi submetido à determinação de carga de DNA de WHV. n= 5/grupo no início do experimento (mortes no grupo 1: 1 animal semana 21; grupo 2: 1 animal a cada semana 12, 26; grupo 3: 1 animal a cada semana 4, 14, 21, 29; grupo 4: nenhum). A linha pontilhada horizontal que representa os equivalentes de genoma viral (ge/ml) de todos os grupos em T0 (6,36 x 1010 viral ge/ml). As linhas pontilhadas verticais na semana 0 indicaram o início do tratamento ou alterações no regime de tratamento (semana 12 e 24). (A) Concentrações de DNA sérico de WHV de marmotas individuais (identificadas por símbolos diferentes) no grupo 1 (veículo), (B) grupo 2 (apenas AIC649); (C) grupo 3 (apenas ETV), (D) grupo 4 (ETV+AIC649). Figura 3
[0102] A combinação de AIC649 com Entecavir leva a uma redução sinérgica de níveis de antigenemia em marmotas carreadoras de WHV crônico. AIC649, ETV ou o Veículo AIC,
Veículo ETV foram administrados de acordo com o projeto de estudo. Nos pontos de tempo indicados, as marmotas foram sangradas e o soro foi submetido à determinação de carga de WHsAg. n= 5/grupo no início do experimento (mortes no grupo 1: 1 animal semana 21; grupo 2: 1 animal a cada semana 12, 26; grupo 3: 1 animal a cada semana 4, 14, 21, 29; grupo 4: nenhum). A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para WHsAg. As linhas pontilhadas verticais na semana 0 indicaram o início do tratamento ou alterações no regime de tratamento (semana 12 e 24). (A) Concentrações de WHsAg sérico de individual marmotas (identificadas por símbolos diferentes) no grupo 1 (veículo), (B) grupo 2 (apenas AIC649); (C) grupo 3 (apenas ETV), (D) grupo 4 (AIC649 + ETV). Figura 4
[0103] Apenas o tratamento de AIC649 estimula imunidade mediada por célula em marmotas carreadoras de WHV crônico- ainda mais pronunciado na combinação com ETV. AIC649, ETV ou o Veículo AIC, Veículo ETV foram administrados de acordo com o projeto de estudo. Nos pontos de tempo indicados, as marmotas foram sangradas e PBMCs foram estimuladas com peptídeos de WHsAg. Os valores foram normalizados para uma linha de base individual em T0 e são determinados com alterações em vezes a partir da linha de base. n= 5/grupo no início do experimento (morte no grupo 1: 1 animal semana 21; grupo 2: 1 animal a cada semana 12, 26; grupo 3: 1 animal a cada semana 4, 14, 21, 29; grupo 4: nenhum). É determinada a média geométrica por grupo. As linhas pontilhadas verticais na semana 0 indicaram o início do tratamento ou alterações no regime de tratamento (semana 12 e 24). ( ) grupo 1 (veículo), ( ) grupo 2 (apenas AIC649); ( ) grupo 3 (apenas ETV), ( ) grupo 4 (ETV+AIC649). Figura 5
[0104] Apenas o tratamento de AIC649 estimula o desenvolvimento de anticorpos de anti-WHsAg em marmotas carreadoras de WHV crônico - ainda mais pronunciado em combinação com ETV. AIC649, ETV ou o Veículo AIC, Veículo ETV foram administrados de acordo com o projeto de estudo. Nos pontos de tempo indicados, as marmotas foram sangradas e níveis de anticorpo de anti-WHs no soro foram quantificados. Os valores foram normalizados para uma linha de base individual em T0 e são determinados em %. n= 5 / grupo no início do experimento (morte no grupo 1: 1 animal semana 21; grupo 2: 1 animal a cada semana 12, 26; grupo 3: 1 animal a cada semana 4, 14, 21, 29; grupo 4: nenhum). É determinada a média geométrica por grupo. As linhas pontilhadas verticais na semana 0 indicaram o início do tratamento ou alterações no regime de tratamento (semana 12 e 24). ( ) grupo 1 (veículo), ( ) grupo 2 (apenas AIC649); ( ) grupo 3 (apenas ETV), ( ) grupo 4 (ETV+AIC649). Figura 6
[0105] O tratamento de AIC649 parece desacelerar os aumentos em GGT em marmotas carreadoras de WHV crônica. ETV ou o Veículo AIC, Veículo ETV foram administrados de acordo com o projeto de estudo. Nos pontos de tempo indicados, as marmotas foram sangradas e níveis de GGT no soro foram quantificados. Os valores foram normalizados para uma linha de base individual em T0 e são determinados em %. n= 5 /
grupo no início do experimento (morte no grupo 1: 1 animal semana 21; grupo 2: 1 animal a cada semana 12, 26; grupo 3: 1 animal a cada semana 4, 14, 21, 29; grupo 4: nenhum). É determinada a média geométrica por grupo. A linha pontilhada horizontal indica a linha de base (100 %). As linhas pontilhadas verticais na semana 0 indicaram o início do tratamento ou alterações no regime de tratamento (semana 12 e 24). ( ) grupo 1 (veículo), ( ) grupo 2 (apenas AIC649); ( ) grupo 3 (apenas ETV), ( ) grupo 4 (ETV+AIC649). Figura 7
[0106] Tratamento de AIC649, mas sem tratamento de placebo, induzido por IFN-γ no fígado em marmotas carreadoras de WHV crônico. AIC649, ETV ou o Veículo AIC, Veículo ETV foram administrados de acordo com o projeto de estudo. As biópsias hepáticas ocorreram nos pontos de tempo indicados e submetidas à determinação de níveis de transcrição de citocina. Os valores foram normalizados para uma linha de base individual na semana -1. n= 5/grupo no início do experimento (morte no grupo 1: 1 animal semana 21; grupo 2: 1 animal a cada semana 12, 26; grupo 3: 1 animal a cada semana 4, 14, 21, 29; grupo 4: nenhum). Os resultados foram plotados apenas quando pelo menos 3 valores por ponto de tempo estavam disponíveis. No grupo 2 (apenas ETV), foi apenas o caso na semana -1, portanto, nenhuma curva está disponível para esse grupo. Os resultados foram determinados como alteração em vezes média do grupo +/- SEM. As linhas pontilhadas verticais na semana 0 indicaram o início do tratamento ou alterações no regime de tratamento (semana 12 e 24). ( ) grupo 1 (veículo),
( ) grupo 2 (apenas AIC649); ( ) grupo 3 (apenas ETV), ( ) grupo 4 (ETV+AIC649). Conclusão
[0107] • Não há constatações de relevância toxicológica associada ao tratamento de AIC649. • Tratamento com AIC649 melhorou e estendeu a supressão de ácidos nucleicos virais através de ETV no fígado e no sangue por vários meses e AIC649 pareceu estimular respostas imunes aos antígenos de WHV: Respostas imunes mediadas por célula aos antígenos de WHV foram detectadas, assim como anticorpos de anti-WHV e indução de citocina. • Respostas mediadas por célula ao WHsAg correlacionadas à perda ou redução no WHsAg circulante. • AIC649 sozinho induziu a redução de WHsAg apesar de reduções aparentemente menores no nível de DNA de WHV circulante. • Tratamento de AIC649 que levou à perda sustentada de expressão de antígeno de WHc ou WHs hepático foi mais frequente e mais pronunciado em combinação com ETV, mas não ocorreu sem tratamento de AIC649. • Os parâmetros virológicos, como DNA de WHV e WHsAg, indicaram uma possível interação sinérgica entre AIC649 e ETV.
[0108] A perda sustentada observada de WHsAg e a indução de anticorpos de anti-WHsAg acompanhadas por respostas imunes mediadas por célula sustentam a hipótese de que o AIC649 induz uma resposta imune reconstituída fisiologicamente “harmonizada” ao WHV. O AIC649 como um padrão de combinação com ETV aumenta dramaticamente a eficácia de tratamento.
O potencial de AIC649 para induzir uma cura funcional em pacientes infectados por HBV é sustentado por esse estudo clínico.
Claims (48)
1. Composição caracterizada por compreender Parapoxvirus ovis selecionado partir do grupo que compreende: - vírions de Parapoxvirus ovis (PPVO) opcionalmente inativados e/ou fragmentos ativos dos mesmos, e/ou - vetores de ácido nucleico ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou - células compreendendo vírions de PPVO ou fragmentos dos mesmos e/ou vetores de ácido nucleico e/ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por Vírus de Hepatite B (HBV).
2. Composição que compreende Parapoxvirus ovis selecionado a partir do grupo que compreende: - vírions de Parapoxvirus ovis (PPVO) opcionalmente inativados e/ou fragmentos ativos dos mesmos, e/ou - vetores de ácido nucleico ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou - células compreendendo vírions de PPVO ou fragmentos dos mesmos e/ou vetores de ácido nucleico e/ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por Vírus de Hepatite B (HBV), de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fármaco antiviral diferente é um fármaco antiviral anti-HBV.
3. Composição que compreende Parapoxvirus ovis (PPVO) para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por Vírus de Hepatite B (HBV), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o PPVO é um ácido nucleico de vírus recombinante ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou em que o PPVO é um vírion produzido de modo recombinante e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo.
4. Composição que compreende Parapoxvirus ovis (PPVO) para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção de Vírus de Hepatite B (HBV), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o PPVO é selecionado a partir do grupo de cepas de PPVO que compreendem NZ2, NZ7, NZ10, D1701, OV/20, OV/7, OV/C2, OV/mi-90, OV-Torino, SA00, Bo29, orf11, Greek orf cepa 155 e/ou Greek orf cepa 176 ou uma cepa de Parapoxvirus ovis orf relacionada taxonomicamente.
5. Composição que compreende PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o fármaco antiviral é selecionado a partir do grupo de fármacos que compreende análogos de nucleotídeo/nucleosídeo como ingredientes ativos, inibidores ou moduladores de conjunto de capsídeo, inibidores ou moduladores de capsídeo/núcleo, inibidores ou moduladores de encapsidação, RNAi, vacinação Terapêutica, agonistas e antagonistas de receptor do tipo Toll (TLR), modificadores epigenéticos, inibidores ou moduladores de entrada, inibidores ou moduladores de ciclofilina, Inibidores de secreção de HBsAg, inibidores de HBsAg, inibidores ou moduladores de entrada de HBV, inibidores de cccDNA, imunomoduladores, particularmente, Interferons e outras citocinas, e/ou inibidores de ponto de verificação, particularmente, PD-1.
6. Composição que compreende PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o grupo de fármacos que compreende análogos de nucleotídeo/nucleosídeo como ingredientes ativos compreende Tenofovir, fumarato de Tenofovir disoproxila (TDF), Tenofovir-Alafenamida (TAF), Entecavir, Lamivudina, Telbivudina, Adefovir, Emtricitabina e/ou Clevudina.
7. Composição que compreende PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são formulados para administração separada/subsequente, ou em que o PPVO e o pelo menos um fármaco diferente são formulados para administração concomitante/simultânea.
8. Composição que compreende PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são formulados para administração separada/subsequente, ou em que o PPVO e o pelo menos um fármaco diferente são formulados para administração concomitante/simultânea.
9. Composição que compreende PVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são fornecidos como unidades de fármaco únicas ou produtos de combinação selecionados a partir do grupo que compreende: comprimidos, cápsulas, pastilhas, particularmente, cápsulas resistentes ao ácido, gotas, adesivos, formas de administração de depósito, soluções, soluções para injeção, solução para infusão, diluições, cremes, pomadas, unguentos, pós, pó para reconstituição, pó para reconstituição e infusão e/ou aspersões.
10. Composição que compreende PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o dito indivíduo é selecionado a partir do grupo de pacientes com infecção por HBV aguda, infecção por HBV crônica, pacientes com HBsAg detectável, pacientes com RNA de HBV detectável, pacientes com DNA de HBV detectável, pacientes com cccDNA detectável, pacientes com inflamação hepática, pacientes com esteatose hepática, pacientes com fibrose hepática, pacientes com cirrose hepática, pacientes com câncer de fígado, pacientes com carcinoma hepatocelular, pacientes infectados aguda ou assintomaticamente, pacientes submetidos ao tratamento antiviral, pacientes que não respondem ao tratamento antiviral com fármacos antivirais, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou pacientes que têm resistência adquirida a pelo menos um fármaco antiviral e/ou pacientes que são coinfectados com pelo menos um vírus patogênico adicional selecionado a partir do grupo que compreende deltavirus, retroviridae, herpesviridae, poxviridae, parvoviridae, adenoviridae, picornaviridae, hepadnaviridae, flaviviridae, orthomyxoviridae, paramyxoviridae, papovaviridae, polyomaviridae, rhabdoviridae, coronaviridae, bunyaviridae, arenaviridae, reoviridae e togaviridae.
11. Composição que compreende PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a dose de PPVO está na faixa de 1 x 106 - 1 x 1010 de partículas virais e a dose do pelo menos um fármaco antiviral diferente é selecionada de acordo com as instruções do fabricante.
12. Composição que compreende PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV,
de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados por ≤ 72 semanas, de preferência, ≤ 60 semanas, com mais preferência, ≤ 48 semanas, ≤ 36 semanas, ≤ 24 semanas, ≤12 semanas, ≤6 semanas, ≤ 4 semanas, ≤ 2 semanas ou ≤1 semana.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ser para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com infecção por HBV, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o PPVO é inativado.
14. Composição que compreende PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um fármaco antiviral diferente é Entecavir.
15. Composição que compreende PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o paciente tratado com a dita composição e com pelo menos um fármaco antiviral diferente é um paciente que é HBsAg e/ou HBeAg positivo, e em que a carga de HBsAg e/ou HBeAg é reduzida ou a perda de HBsAg e/ou HBeAg ocorre no curso do tratamento, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
16. Composição compreender PPVO para uso em combinação com pelo menos um fármaco antiviral diferente para o tratamento de um indivíduo com uma infecção por HBV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, sendo a composição caracterizada por ser formulada para administração intravenosa, intramuscular, oral, parenteral, tópica, intradérmica e/ou subcutânea.
17. Método de tratamento de um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo com uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, caracterizado pelo fato de que o PPVO é selecionado a partir do grupo que compreende: - vírions de Parapoxvirus ovis (PPVO) opcionalmente inativados e/ou fragmentos ativos dos mesmos, e/ou - vetores de ácido nucleico ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou - células que compreendem vírions de PPVO ou fragmentos dos mesmos e/ou vetores de ácido nucleico e/ou moléculas de ácido nucleico sintéticas que expressam PPVO e/ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo.
18. Método de tratamento, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o PPVO é um ácido nucleico de vírus recombinante ou pelo menos um fragmento ativo do mesmo, e/ou em que o PPVO é um vírion produzido de modo recombinante e/ou fragmentos ativos do mesmo.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o fármaco antiviral diferente é selecionado a partir do grupo de fármacos que compreende análogos de nucleotídeo/nucleosídeo as ingredientes ativos, inibidores ou moduladores de conjunto de capsídeo, inibidores ou moduladores de capsídeo/núcleo, inibidores ou moduladores de encapsidação, RNAi, vacinação Terapêutica, agonistas e antagonistas de receptor do tipo Toll (TLR), modificadores epigenéticos, inibidores ou moduladores de entrada, inibidores ou moduladores de ciclofilina, inibidores de secreção de HBsAg, inibidores de HBsAg, inibidores ou moduladores de entrada de HBV, inibidores de cccDNA, imunomoduladores, particularmente, Interferons e outras citocinas, e/ou inibidores de ponto de verificação, particularmente, PD-1.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o grupo de fármacos que compreende análogos de nucleotídeo/nucleosídeo como ingredientes ativos compreende Tenofovir, fumarato de Tenofovir disoproxila (TDF), Tenofovir-Alafenamida (TAF), Entecavir, Lamivudina, Telbivudina, Adefovir, Emtricitabina e/ou Clevudina.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que o fármaco antiviral é Entecavir.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados separada/sequencialmente.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados concomitante/simultaneamente.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, caracterizado pelo fato de que o
PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são fornecidos em forma unitária simples separada ou como produtos de combinação selecionados a partir do grupo que compreende: comprimidos, cápsulas, pastilhas, particularmente, cápsulas resistentes ao ácido, gotas, adesivos, formas de administração de depósito, soluções, soluções para injeção, solução para infusão, diluições, cremes, pomadas, unguentos, pós, pó para reconstituição, pó para reconstituição e infusão e/ou aspersões.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 24, caracterizado pelo fato de que o PPVO e/ou o pelo menos um fármaco antiviral diferente são formulados para administração intravenosa, intramuscular, oral, parenteral, tópica, intradérmica e/ou subcutânea.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 25, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é selecionado a partir do grupo de pacientes com infecção por HBV aguda, infecção por HBV crônica, pacientes com HBsAg detectável, pacientes com RNA de HBV detectável, pacientes com DNA de HBV detectável, pacientes com cccDNA detectável, pacientes com inflamação hepática, pacientes com esteatose hepática, pacientes com fibrose hepática, pacientes com cirrose hepática, pacientes com câncer de fígado, pacientes com carcinoma hepatocelular, pacientes infectados assintomática ou agudamente, pacientes submetidos ao tratamento antiviral, pacientes que não respondem ao tratamento antiviral com fármacos antivirais ou pacientes que têm resistência adquirida a pelo menos um fármaco antiviral e/ou pacientes que são coinfectados com pelo menos um vírus patogênico adicional selecionado a partir do grupo que compreende deltavirus, retroviridae, herpesviridae, poxviridae, parvoviridae, adenoviridae, picornaviridae, hepadnaviridae, flaviviridae, orthomyxoviridae, paramyxoviridae, papovaviridae, polyomaviridae, rhabdoviridae, coronaviridae, bunyaviridae, arenaviridae, reoviridae e togaviridae.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 26, caracterizado pelo fato de que a dose de PPVO está na faixa de 1 x 106 - 1 x 1010 de partículas virais, e/ou em que a dose do pelo menos um fármaco antiviral diferente é selecionada de acordo com as instruções do fabricante.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 27, caracterizado pelo fato de que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados por ≤ 72 semanas, de preferência, ≤ 60 semanas, com mais preferência, ≤ 48 semanas, ≤ 36 semanas, ≤ 24 semanas, ≤12 semanas, ≤6 semanas, ≤ 4 semanas, ≤ 2 semanas ou ≤1 semana.
29. Método para a redução de carga viral de HBV em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
30. Método para a redução de carga de HBsAg em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
31. Método para a redução de dano hepático, cirrose hepática e/ou fibrose hepática em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
32. Método para induzir a regeneração de tecido hepático em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
33. Método para reduzir os efeitos colaterais associados ao tratamento de um paciente infectado por HBV, caracterizado pelo fato de que os ditos efeitos colaterais são provocados pelo tratamento com interferons e/ou análogos de nucleotídeo/nucleosídeo que compreende administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, em particular, a redução de efeitos colaterais selecionados a partir do grupo que compreende febre, inflamação de tecido, distúrbios psicológicos e/ou distúrbios hematológicos.
34. Método para a redução de carga de HBeAg em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente,
conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
35. Método para a restauração e/ou reativação da resposta imune em um paciente infectado por HBV em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
36. Método de redução da quantidade de DNA de HBV, eliminação de DNA de HBV e/ou silenciamento de DNA de HBV, em particular, cccDNA em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
37. Método de prevenção da formação de novo de cccDNA em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
38. Método de inibição ou redução da expressão de proteínas de HBV em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
39. Método de supressão de replicação de HBV em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
40. Método de erradicação de HBV em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
41. Método de rompimento de tolerância imunológica para infecções por HBV em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
42. Método de rompimento de tolerância para HBsAg e/ou HBeAg em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
43. Método de indução de anticorpos específicos de HBsAg em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
44. Método de indução de anticorpos específicos de HBeAg em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
45. Método de desaceleração ou inibição da progressão de esteatose em um paciente infectado por HBV caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de PPVO e uma quantidade eficaz de pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 17 a 45, caracterizado pelo fato de que o PPVO e o pelo menos um fármaco antiviral diferente são administrados por ≤ 72 semanas, de preferência, ≤ 60 semanas, com mais preferência, ≤ 48 semanas, ≤ 24 semanas, ≤12 semanas, ≤6 semanas, ≤ 4 semanas, ≤ 2 semanas ou ≤1 semana.
47. Produto de kit medicinal caracterizado por compreender um primeiro recipiente que compreende composições farmacêuticas compreendendo PPVO, de preferência, PPVO inativado, em um segundo recipiente que compreende composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, ou uma composição farmacêutica compreendendo PPVO, de preferência, PPVO inativado, e pelo menos um fármaco antiviral diferente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, na forma de uma formulação combinada, e, opcionalmente, instruções para uso, meios farmaceuticamente aceitáveis para reconstituição, seringas, e/ou microagulhas.
48. Produto de kit medicinal, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que as composições compreendendo PPVO, de preferência, PPVO inativado, e a composição farmacêutica compreendendo pelo menos um fármaco antiviral diferente são formuladas como comprimidos, cápsulas, pastilhas, particularmente, cápsulas resistentes a ácido, gotas, adesivos, formas de administração de depósito, soluções, soluções para injeção, solução para infusão, diluições, cremes, pomadas, unguentos, pós, pó para reconstituição, pó para reconstituição e infusão e/ou aspersões.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021 |
|
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |