LU80829A1 - Nouveaux oligopeptides trifluoromethyles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Description

D. 5ο.365

” “ Γ Γϊ jXîRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

. *«-«._ 3 0 8 2 9 , du .„2.6......3.anY.ier......13.7.9 Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre delivre : ........................................ fôf „ . , ...

» =- Service de la Propriété Industrielle

v Z j”Ô LUXEMBOURG

m ' (Ma/ - J i *j, A^· Demande de Brevet d’invention ^^^3:iarde.d,.arMitlon..au.bre/et.lui^!hojrc&^ls.No....79..C^9...dLi..l5. o2.1978 « ---- ' 11 .......... .......... 11 —............i«NWMI.|WI I....." ................. .....- ' — I. Requête .....LaLJSQciët.ê-jàltÎax-JlELMÆSa^^^......3.2.r.....mê.....H§nri.....Regnaaltf........................(y .....â.9.24Q2.....COURBEVOIE...France,.....représentée par Monsieur Jacques.............

.....de....Muys.er.,......agissant en qualité de mandataire.........................................................................(2> dépose........ ce .....Yln.g.t-.s.ix.....j.5.nvie.r.....I3qq.....soixante-dix-neuf...............@) à ........15.......... .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ......"Eo.uYeaiix....o.l±gop.Gp.tM&s......tE.if.l«Qr.Oilié.tlivr.lés./......leur procédé de.............«> .........préparation et leur application en therapsutiguew....................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) invcnteur(s) est (sont) : .....VQir....au. .verso........................................................................... (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ...................... le .....3..^ili.é.i2.~......~?..7..?....

3. la description en langue......5ranc^xss...................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4........././............. ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.......25......janvier......ISIS.............................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) ...................br&Zet.................................................déposée(s) en (7).......fcUlgSS......................................................................................................

le........3.....février.....1.3.18............(Ho.,... 1.....46.4/78.-.7)..................................................................(8) ................le.....15.....janvier.....13.73...........(Ko *......7<L..nM lo.).........................................................................................................................

au nom de ......la... ânt.G............................................................................................................................................................................................(9) . élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .......................................

.......35.*.....fcM.·......ÉQV.S.T,.............................................................................................................................................................................................................do) * sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .................4P....................... mois.

. - le .Lmof eviirß. à............U (: ; \j ....; ·.. · \V/ ' II. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée su Ministère de rÊc-onomie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : f r- J , . .. _ .* .... . . - ; ....."···.._ Pr. le Ministre à.............................. heures ir\ de l'Économie Nationale et des Classes IvIoyenr.es, »''»Λν · P- d. ' ^ / / .Λ *. .ï C 0l( U Ά * A 03007 , e V- " ' -î 1 D. 5o.365

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / é\iMâ^lé/dVtfW En SUISSE

, Du 9 FEVRIER 1978

En FRANCE_

Du 19 JANVIER 1979

Demande d’addition au brevet luxembourgeois No. 79.069 du 15 février 1978 Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de: DELALANDE S.A.

pour: "Nouveaux oligopeptides trifluorométhylés, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique".

I *” ' ....... ' 1 · if *'' } j - La den and s de trêve o principale n° 79 069 a pour objet des oligopep— _ tides trifluorométhylés de formule : C7_ CO - X - Y - 2ÏH - R° (I ) 3 ο o \__/ ^ o' 5 dans laquelle : “ - y. reorésente le motif — àlanyl - o - ï0 représente le motif - alanyl - 0U - alanyl - alanyl ”, et ’ - 3 représente un élément choisi dans le groupa : p-nitro, m-trifluorométhyle.

*? presente demande de premier certificat d'addition concerne de nouveaux oligopeptides triiluoromethyies du mena tvue et présentant une activité thérapeutique de même nature que les composés de formule (lQh Ces nouveaux composés répondent plus particulièrement a la formt! e : Ί> C?3 CO - X - Y - lîH - ÎCE2)-~fi~3y (X) dans laquelle le couple - X — Y — représente : - soit l’enchaînement -L-Ala-L-Ala-, auquel cas n=0 et R désigne : . un atome d’hydrogène ; --5 . un groupe nitro situé en position meta ; ou il·· .un atome de chlore'ou un groupe trifluorönefhyle, methoxy, isopropyle, cyano ou earboxyle situé en position para ; - soit l’enchaînement -L-lys-L-Ala-, auquel cas le couple (R,n) prend l’une des valeurs suivantes : (h»0) ; (p-CF3>0) ; (ρ-ΟΗ^,Ο) ; ^ (p-iPr, 0) ; 0) ; (p-COCH 9 0) ; (p-iBu» 0) ; (p-O » 0) 5 (p"F> 0)3; (p~ïï<c2H^ °> î (h,D ; - soit 1 * enchaînement-L-Ala-DL-rliH·γΕθ2 5 auquel cas n~0 et R désigne C?3 un atome d’hydrogène ; t, ΟΛ - 5u ~ soit l’enchaînement -L-Lys-L-Lys- ou L-Ala-L-Lys, auquel cas n=0 et R représente un groupe orixluoromethyle situé en position para ; - soit l’un quelconque des enchaînements -L-Lys-L-Pro-, -L-Lys-L-Phe-, —ii—lys—L—Val—, —L—Lys—L~Leu—, auquel cas n—0 et R=i—Pr.

A des fins de simplification, nous représenterons dans ce qui suit» 3:> les divers enchaînements sus-mentionnés respectivement de la manière suivante : -Ala-Ala- ; -Lys-Ala- ; -Ala-LH£0-; -Lys-Lys- ; -Ala-Lys- ; -Lys-Pro- ; va 2 -Lys-Phe- ; -Lys-Val- ; -Lys-Leu- ; étant entendu que les motifs -Ala-, -Lys-, -Pro-, -Phe-, -Val- et -Leu- sont de configuration L et que le motif -LH CO- , lO »

PF

3 2 1 .

*' < que nous’ écrirons - Ala - dans ce qui suit, est de configuration DL.

CF * *

Enfin, nous précisons encore eue le systole -Als- représente le groupe--ΪΠϊ-CH-CO-que le symbole -Lys- représente le groupe -IÏH-CH-CO- - ch3 (ch^-nh® ciô que le symbole -F.ro- représente le groupe 5 que le symbole -Phe- représente le groupe

__ - . CH

10 <J VcH -CH-CO-, que le symbole-Val-- représente le groupe ^CH-CH-CO-; et que W d I ch/ tfH- M C3 1 „ le symbole -Leu- représente le grouse J CH-CH-Cïï-CO-, CH3"" L· ^_ A/ Les composés de formule (i) dans laquelle le couple -X-Y- représente les enchaînements -Lys-Ala-, -Ala-Iys-, -Lys-Lys-, -Lys-Pro-, -Lys-Phe-, -Lys-Val- et -Lys-Leu- sont obtenus par mise en oeuvre d’un procédé qui consiste à. hydrogênolyser respectivement les composés de formu3.es : 20 CF3CO - Lys - Ala - ΪΪ5Η0Γ (la)

Z

| .*{ ^ CF3C0 - Ala - Lys - (ib)

Z

25 /-TV .

CF3CO - L^s - L^s - ZîH —CF3 (Xc)

Z Z

CF3CO - Lys - Y* - 2Ξ—i~Pr (id)

30 Z

CF3C0 - Lys - Ala - 53 - (le)

: . Z

35 dans lesquelles : - Z représente le groupe benzyloxyearbonyle, - R' représente un atone d'hydrogène ou un groupe CF , CH , i-Pr, CH ^ ^ N^* 3 , COCH , i-3u, cyclohexyle, fluoro ou \ch3 ____n g îiO N::C!r 2 5 situe ea position nara, et °2Β5 3 *

r " · V

- Y* représente l*un des motifs suivants : -Pro-, -Phe-, -Val-, -Leu-. La réaction d'hydrogênolyse est notamment réalisée en présence de palladium sur charbon à 10 % et d'acide chlorhydrique, en solution méthanolique, l'acide chlorhydrique étant fie préférence normal.

5 Les composés de formule (la), nouveaux, où R’ représente un atome d'hydrogène ou un groupe p~C?^ sont obtenus en condensant l'ester méthylique de l’acide trifluoroacétique avec les composés de formule : HCl , H-Lvs-Ma-M-^J^ 1 (lia) 10 l où. R'1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe p-CF^, par exemple, selon la méthode décrite par Weygand et Geiger dans Chem. Ber. 92, 2099 (1959), les composés de formule (lia) étant obtenus pour leur part par dêprotection des composés de formule : 15 R' NPS-Iys-Ala-HH—(Qf' 1 (ilia)

Z

où HPS désigne le groupe para-nitrophenylsuliënyle et a la meme signification 20 que dans la formule (Ha).

: ' Cette reaction de déprotecrion s'effectue de preference en solution dans un mélange acétone-éther éthylique et en présence d'acide chlorhydrique hN.

Les composés de formule (llïa) nouveaux, sont obtenus en condensant les composés de formule : 25 R* HCl, H-Ala-M —1 (iVa) où R' a la même signification eue dans la formule (lia), avec le dicyclohexyl-ammonium de la lysine protégée de formule : 30 " Ov eoC0-CÏÏ-M-ÏÏPS (Va)

(J (CH2)u-3SH-Z

où Z et WPS ont la meme signification que précédemment, selon la méthode au 35 dicyclohexylcarbodiimide.

Les composés de formule (iVa) sont obtenus par dêprotection des composés de formule : R'l BOC-Ala-HH-^^ (Via) ho h où R1^ a la même signification eus dans la formule (lia) et BOC désigne le „ groupe tertiobutoxycarbonyle, cette réaction se faisant de préférence en solution dans l'acide acétique et en présence d'acide chlorhydrique 2N.

Les composés de formula (Via) résultent de la condensation de l'acide 5 aminé protégé de formule : BOC - Ala - OH (Vlla) - ’ sur les acides aminés de formule : 1° Λ-^Κ'ι

Hgïï-(Villa) où R ' ^ a ma même signification que -dans la formule (lia), cette condensation étant de préférence effectuée selon la méthode des anhydrides mixtes.

15 Les composés de formule (la) où R' représente un groupe p-ï Bu» π h p-cyclohexyle , p-F ou p-ïï^ 2~o sont pour leur part obtenus en condensant le composé de formule : 2"~5 CF3CO - I^s - 0 —^3 (II *a)

20 Z HO COÎÏHC H

ί “ 2 5 où Z a la même signification que précédemment, avec les dérivés de formule : 25 HCl, H - Ala - R'g (ill’a) ^C2H5 où R' = i~Bu, “cyclohexyle, -F, » cette condensation étant de préférence effectuée dans le TE? en 2 5 présence de tétrameihylguanxdine, à une température voisine de 0° C.

30 Le composé de formule (II'a) est quant à lui obtenu par condensation, par exemple en présence de pyrlàire, dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et en ajustant le pH de la solution à U,5~5 à l'aide d'ÏÏCl 3N, de l'hydroxy-T • H-éthyl benzisoxazolinium tétrafluoroborate de formule : 35 ΘΒ7 *· (iV'a)

HO

avec le composé de formule : k0 CF CO - Lvs - OH (V'a) 3 1 z ce dernier composé étant obtenu par condensation de la Zi benzyloxyearbonyl lysine de formule : 5 H - Lys - OH (Vl’a)

5 Z

avec le trifluoroacétate de thioéthyle3 de préférence à température ambiante et dans une solution de soude N.

Les composés de formule (III1a) résultent de la déprotection. - de 10 préférence par une solution d'HCl dans- 1' étique — des composés de formule : BOC - Ala - BH -Q- a'g (VII»a) 15 où BOC et B'g ont la même signification que précédemment.

Enfin, les composés de formule (VÏI’a) résultent de la condensation du dérive de formule : BOC » Ala - OH (Vlla) 20 avec les dérivés de formule : t * — H2N-~C3“ R,2 (VIII1 a) 2p BOC et H1 g ayant la même signification que précédemment.

Les composes de formule (la) dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant : p~CH_, p-i Pr, p-Ii -3 , p-C0Cïï„, p-i Bu, p-cyclohexyle, ρ-F et p-N — „215 9 peuvent également être"5 obtenus en condensant le cosoosé C2H5 de formule : 30 · CF3C0 — I^s — Ala— °—(II "a)

Z Ξ0 COHHCgH

avec les dérivés de formule : 37 H2H—-R's (III,ra) ^CH3 où Z a la même signification que précédemment et Rr =CE , i-Pr, li J , .CH 3 3 "^CH , CO-CH , i-3u, cyclohexyle, F ou ΗΊ_ „ „ , la réaction de condensation étant 3 c2h5 ko de préférence réalisée dans le THF et en présence de tétramêthylguanidine.

6 le courposé de formule (il1'a) résulte de la condensation du dérivé ie formule : CF CO - Lys - Ala - OH (IV"a)

3 I

5 Z

ie préférence sous la forme de son sel de sodium, avec le composé de formule (lY'a), les conditions opératoires étant de préférence celles mises en oeuvre pour la préparation du compose de formule (il*a).

10 Le composé de formule {lY"a) résulte de la condensation du composé de formule : H - L^s - Ala - OH (V"a)

Z

15 avec le trifiuoroacétate de thioêthyle, les conditions opératoires étant de préférence identiques à celles mises en oeuvre pour la préparation du composé de formule (Y*a).

Le composé de formule (Ib), nouveau, est obtenu en condensant l'ester 20 metàylique de l'acide trifluoroacétique avec le composé de formule : HCl, H - Ala - Lys - HH “O“ cf3 (Ilb)

Z

25 ci 2 a la même signification que précédemment, cette condensation étant effectuée selon la méthode de Weygand et Geiger déjà mentionnée ci-dessus.

Le composé de formule (Iïb) est obtenu par déprotection du composé de formule : ' 30 ïïPS - Ala - - 1Ξ—C?3 (iïlb)

Z

de préférence en solution dans un mélange acétone-éther éthylique et en 35 Le composé de formule (lllb) résulte de la condensation du composé de formule ï HCl, H - Lys - C?3 (IVb)

Z

î}3 avec le composé de formule : H?S—Ala - OH (Vb) 7 - g et ΙΓΡ3 ont la même signification que précédemment, de préférence selon ‘ méthode des anhydride mixtes.

Il est à noter que le symbole Lys- ·représente le groupe * I

Z

i^k-IÎH-Z . · ? “ ' /

Le composé de formule (Γ/b) est obtenu pour sa part, par déprotection -,χ compose de formule : NPS - Lys - Μ—C?3 (VIb)

Z

10 -g préférence en solution dans un mélange acétone — éther éthylique et en .présence de HCl tN.

Enfin, le composé de formule (VTo) résulte de la condensation, de „ η 'acide aminé nrotége de formule : . 1? *“ NPS - Lys- OH .(Vllb)

Z

pq avec l'aniline de formule : f HgïT —— CF3 (VUIb) de préférence selon la méthode au dicyclohexylcarbodiimide.

25 Le composé de formule (le) est obtenu de la même manière que le composé de formule (Ib) mais à partir du composé de formule : HCl, H - Lys - lys - ÏÏH —CF3 (île) Z Z 30 au lieu du composé de formule (ilb).

Le composé de formule (lie) est obtenu de la meme manière que le. composé de formule (Ilb) nais à partir du composé de formule : 35 UPS - Lys - Lys - HH—(/ y— C?3 (Hic)

Z Z

-'u lieu du composé de formule (Illb).

Le composé de formule (illc) résulte de la condensation du compose “0 ce formule (VXb) avec le composé de formule (Ta), selon la méthode au 8 . dicychlohexylcarbodiimide.

Les composés de formule (id) sont obtenus en condensant le composé de formule (H'a) avec les composés de formule : 5 HCl, H - Y* - HH—i Pr (ild) où Y' a la meme signification que dans la formule (id), de préférence dans le THF et en présence de tétraméthylguanidine à une température voisine de 0° C. Les composés de formule (Ild) résultent de la déprotection - de 10 préférence par une solution d’HCl dans 1'acide acétique - des composés de formule ; BOC - Y’ - IÎH~C^ 1 Pr (Hld) 15 où Y1 et BOC ont la même signification que précédemment, ces composés de formule (llld) résultant eux-mêmes de la condensation des dérivés de formule : BOC - Y* - OH (iVd) 20 où Y1 a la même signification que précédemment avec le dérivé de formule : iPr (Yd) de préférence selon la méthode des anhydrides mixtes.

25 Les composés de formule (id) peuvent également être obtenus par condensation des^composés de formule : CF3C0 - Lys - Y' -.0 (H‘â)

2 HO CQHHCJL

, 30 où Y' et Z ont la même signification que précédemment, avec le composé de formule (Vd), de préférence dans le THF, en présence de tétramethylguanidine et à une température voisine de 0° C.

l*es composés de formule (il'd) sont obtenus de la même manière que le compose de formule (ll,ra) mais à partir des composés de formule : ’ 35 CF C0 - Lys - Y’ - 0H (ill'd)

J I

z au lieu du composé de formule (XY"a), et les composés de formule (Ill'd) sont obtenus de la même manière que le composé de formule (lV”a) mais à partir des 1*0 composés de formule : 9 » H - Lys - Y' - OH (iV'd)

Z

" au lieu du composé de formule (7"a).

5 Le compose de formule (le) est obtenu de la meme manière que les composés de formule (Id), mais à partir du composé de formule.

HCl, H - Ala - M - (lie) 10 au lieu des composés de formule (Ild).

Le composé de formule (Ile) est obtenu de la même manière que les composés de formule (ild) mais à partir du . composé de formule : BOC - Ala - ΙΠ - CH2--(Ille) 15 au lieu des composés de formule (Illd).

Le composé de formule (ille) est quant à lui obtenu de la meme manière que les composés de formule (Illd) mais à partir du composé de formule (Vlla) et de l'amine de formule ; 2° --.

, H2N - - (iVe) au lieu des composes de formules (ï7d) et (Vd).

Le composé de formule (le) peut également être obtenu par condensation 25 du composé de formule (ll"a) avec le composé de formule ( IVe ), de préférence dans le THF, en présence de tétramethylguanidine et à une température voisine de 0° C.

B/ Le compose de formule (i) dans laquelle le couple ~X~Y~ reprêsente l'enchaînement -Ala-Ala-, est obtenu en condensant l'ester 30 ...... C?3 méthylique de l’acide trifluoroacétique avec le composé de formule : HCl, H - Ala - Ala - NH -Q (II) CF3 35 par exemple selon la méthode décrite par Weygand et Geiger dans Chem. Ber. 92, 2099 (1959).

Le compose de formule (il) est obtenu par deprotection du composé de formule :

Uo BOC - Ala - Ala - (ΙΠ) * Γφ 10 Λ - où BOC a la même signification que précédemment, de préférence en solution 5 dans l'acide acétique et en présence de KCl 211.

Le composé de formule (III) résulte de la condensation - de préférence selon la méthode des anhydrides mixtes - du composé de formule : HClj H - Ala - (IV) 10 c?3 avec le compose de formule (Vlïa).

Le composé de formule (17) résulte pour sa part de la déprotection du compose de formule : 15 Z - Ala - 13 —(V) CF^ de préférence dans les mêmes conditions que celles mises en oeuvre pour la 20 préparation des composés de formule (l) à partir des composés de formules ( (la), (Ih), (le), (Id) ou (le).

Enfin, le composé de formule (V) résulte de la condensation de l’aniline avec le composé de formule: 25 ED- Ala - Z (VI)

K

de préférence selon la méthode des anhydrides mixtes.

C/ Les composés de formule (l) où le couple -X-Y- représente 30 l’enchaînement —Ala—Ala— sont obtenus en condensant les composés de formule : v-cr1 (vii) où R^=H, m-lïOg, p-Cl, p-CF^, p-CH^O, p-iPr, p-CIî ou p-COOE, avec le composé 35 de formule : CF3C0 - Ala - Ala - 0 (VIII) HO COjH-C.E..

- 2 tO de préférence dans le THF et en présence de tetraméthylguanidîne.

1 1 i

Le composé de formule (7111) résulté de la condensation du composé de formule (iV'a) sur le composé de formule : CF CO - Ala - !Ï3 - CH - COO" lia* (IX) 5 CH3 de préférence dans les mêmes conditions que celles mises en oeuvre pour la -préparation du compose de formule (il1a).

Le composé de formule (IX) résulte de l'action-d’une solution 10 aqueuse de bicarbonate de sodium sur l'acide correspondant de formule : CF CO - Ala - ZîH “ CH ~ COOH (X)

3 I

ch3 15 lui-même obtenu par condensation du dipeptide de formule : H-Ala - Ala (XI ) avec l’ester thioéthylique de l'acide trifluoroacétique 20 Les protocoles experimentaux desdiverses condensations ci-dessus sont i conformes à ceux décrits, par exemple par : . BODAIISZKY M. et ODHTTI H.A. dans Peptide Synthesis (1966), Intersciences Publishers (Lavoisier), et par . LAW H.D. The organi.c Chemistry of Peptides - Wiley Intersciences 25 (1970).

Les préparations ci-après sont donnes à titre d'exemples pour illustrer l'invention.

Exemple 1 : Chlorhydrate de trifluoroacétyl-L-lysyl - ïr alanyl· -p-tri fluor ométhyl-anilide.

30 huméro de code : 12

Une solution de 2 g de Iï-X- trifluoroacêtyl îï- £ --carbobenzoxy-L-' lysyl-L-alanyl-p-trifluorométhylaniliàe (numéro de code : 21, préparé conformément à l'exemple 2 ci-après) dans 50 ml de méthanol est soumis à l’hydrogênolyse à pression et température ambiantes, en présence de palladium sur charbon à 10 % 35 et de 1,2 équivalent d'acide chlorhydrique 1 li. Puis on filtre et évapore le solvant.

. Rendement : 35 %

. Point de fusion : 1o3~l67° C

kO .M25 =-62°k ( 1 ,CH OH) . J 5k6 s 12 »

. Formule "brute : C.QH ClF^îI. O

10 2J o 4 J

. Poids moléculaire : i.92,35 . Analyse élémentaire :

5 1 ~ C H H

Calculé {%) ^3,67 -»7 11,37

Trouvé (?£) ^1,65 7,95 10,05

Par mise en oeuvre du meme procédé, mais 2 partir des réactifs corres— 10 pondants, on.obtient les composés de numéros de code 11, 13, 17, 15» 16 ^ 18 et 19 répertoriés dans le tableau A ci-après.

Exemple . 2 : N——trifluoroacetyl 21—£ —carbobesooxy-îvlysyl—L-alanyl-p—trifluo— rométhylanilide Numéro de code : 21 15 A une solution de 3,5 g de chlorhydrate de îi- £-carbobenzoxy-L-lysyl- L-alanyl-p-trifluorométhylanilide (numéro de code : · *', préparé conformément à 1 'exemple ci-après) dans 150 ml de chloroforme, on ajoute 1,8 ml de triéthy-lamine, puis 9 ml d’ester méthylique de l’acide trifluoroacétique. On agite pendant 30 heures, puis évapore à sec, reprend dams le nSthano.laj oute de 20 l’eau, filtre, sèche et purifie le produit brut par Chromatograph!e sur colonne de silice avec élution à l'aide d'un mélange chloroîorme-methanol (80/20), On isole ainsi 2,3 g du produit recherché.

. Rendement : 62 % . Point de fusion : 202-203° C 25 1(125 =-76°5 (1, CH 0H) ihbS 3 . Analyse élémentaire :

C Ξ N

30 _____________

Calculé (%) 52,88 4,73 9M

Trouvé (55) 53,07 h,39 9,33

Par mise en oeuvre du meme procédé, mais a partir des reactifs corres-35 pondants, on obtient le composé de numéro de code 17 répertorié dans le tableau  ei-après, ainsi que les composés de numéros code 20, 26 et 27 répertoriés dans le tableau B ei-après.

Exemple 3 : N-trifluoroacétyl-L-alanyl-L-alay,-! ^ llide Numéro de code : 1 -0 A une suspension de 0,001 Mole de u-tmlfluoroacétyl-L-alanyl-L-alanyl i 13 c-hydroxy, m-éthylamidophényl ester (numéro de code : 54, prépare conformément à 1 'exemple 8 ci-après) dans 1 ni de têtrahyarofuranne, on ajoute 0,0011 mole • d'aniline et 0,0011mole de têtranéthylguanidine. la réaction, suivie en infrarouge, est poursuivie jusqu'à disparition de la lande ester à 1750 cm \ Puis 5 on évapore le solvant, ajoute de l'eau et recristallise.

. Rendement : 46 %

. Point de fusion ; 259“2é0° C

v. ' •M25 : -13^6(1, cs 0H) IJ5« . Poids moléculaire : 331,3 . Formule brute : C^ 1>.3i6?3*‘303 . Analyse élémentaire : - _ 1p

Calculé {%) 50?T5 Mf 12,68^

Trouvé (%) 50,41 4,60 12,72

Par mise en oeuvre du même procédé, mais à partir des réactifs corres-^ pondants, on obtient les composés de numéros de code 2, 4, 5» 7, 8, 9 et 10 i répertoriés dans le tableau A ci-après, ainsi que les composés de numéros de code 22, 23, 2h et 25 répertoriés dans le tableau B ci-après.

Bxempls h : Chlorhydrate de ïï- £ -cartobenzoxy-L-lysyl-L-alanyl-p-triiluoromethyl-anilide ^ de code : 44 A une solution de 7 g de -p-nitrophényisulfényl îî- £_ -earbobenzoxy-L-lysyl-L-alanyl-p-trifluorométbylanilide (numéro de code : 28, préparé à l'exemple 6) dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'acétone, on ajoute 5,4 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4îî dans l’éther éthylique. On agite 3.3 20 minutes, puis ajoute de l'éther de pétrole et décante l'huile obtenue que l’on cristallise flans un mélange éther-éther de pétrole. On filtre et sèche, . Rendement : 92 %

. Point de fusion : 110-113° C

35 . jctj : -4°1 (1, CH30H)

Par mise en oeuvre du meme procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés suivants : HCl, H-Lys-Ala-Züî—^ ^ (numéro de code : 4l)

Z

1.¾ f ' HCl, H-Ala-lys-NH-^ CF^ (numéro de code : k2)

Z

HCl, H-Lys-L^s-NH-^ y>~~ CF^ (numéro de code : ^3)

Z Z

5 HCl, H-Ala-ΙΐΞ-ν^ y (numéro de code : 52) CF3 HCl, K-Lys-ΖΐΞ—^ ^- CF^ (numéro de code : 53)

1 Z

Il est à noter que tous ces composés sont utilisés à l'état brut dans 10 les synthèses où ils entrent en jeu.

Exemple 5 : Chlorhydrate de L-alanyi-p-trifluoronêthylanilide Numéro de code : i-9

On laisse au repos pendant 30 minutes le mélange réactionnel constitué par une solution de immoles de ZÏ-tertiobutyloxycarbonyl-L-alanyl-p-trifluoro- 15 méthylanilide (numéro de code : 35» prépare à l'exemple 9) dans 8 ml d'acide acétique contenant 292 mg d'acide chlorhydrique gazeux, puis on évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'ether,.

Par mise en oeuvre du meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés suivants : 20 f HCl, H-Ala-Ala-IîH-^^ (numéro de code : l*j) cf3 HCl, H-Ala-NH-^J^ (numéro de code : U8) 25 Ces différents composés sont utilisés a l'état brut dans les synthèses où ils entrent en jeu.

Exemple 6 : ïï-o(-p-nitrophinylsulfenyl N-£ ~carbobenzoxy-L~lysyl~L-alanyl p-trifluoromethylanilide Numéro de code : 23 30 A une suspension de c,3 g de N-& -p-nitrophénylsulfényl N-£ -carboben- zoxy-L-lysinate de dicyclohexylarmonium dans 100 ml de chloroforme, on ajoute 272 g de chlorhydrate de L-alaryl-p-trifluoronéthylanilide (numéro de code ; ^9, préparé conformément au procédé de l'exemple 5)» On agite jusqu'à l'obtention d'une solution, refroidit à - 20° C et ajoute 2,2 g du dicyclohexylcarbodiimide.

35 On laisse reposer 2 heures à froid puis une nuit à température ambiante, on évapore le solvant, dissout le résidu dans le tétrahydrofuranne, filtre, évapore le filtrat et reprend le résidu dans le chloroforme. On concentre la solution, dilue avec de l'éther isopropyliçue, filtre et recristallise dans l'alcool i s opropylique.

ko 15 i . . Rendement : 73 %

. Point de fusion : 117-113° C

-[kl25 = - 9h°6 (1, CH CS) 5 U 5½ 3 . Formule "brute : 0^ tiy iJ 3 4 ? „ Poids moléculaire : 603,6 . Analyse élémentaire :

10 C II K

Calculé (%) 55,63 il,98 10,81

Trouvé {%) 55,73 89 10,50

Par mise en oeuvre du meme procédé, mais a partir des réactifs corres- 15 pondants, on obtient les composes de numéros de code 29 et 30 répertoriés dans le tab3.eau C ci-après.

Exemple 7 : N-p-nitrophénylsulfinyl-L-alanyl 21-£ - earbobenzoxy-L-lysyl p-trifluorométbylanilide Kuraéro de code : 32 20 A une solution de 0,01 mole de N-p-nitrophenylsulfênyl-L-alanine dans 100 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à - 15° C, on ajoute 0,01 Mole de chloro-formate d'éthyle et 0,01 mole de H-méthylmorpholine. On agite pendant 15 minutes, puis on ajoute un mélange de 0,01 Mole de chlorhydrate de R- ^--carbohenzoxy-L-lysyl p-trifluorométhylanilide (numéro de code ; 53, préparé conformément au 25 procédé de l'exemple et de 0,01 mole de Il-methyl-morpholine. On laisse agiter 1 heure à - 15° C et 2 heures à température ambiante, filtre, évapore le solvant et dissout le résidu dans le chloroforme. On lave avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium I 5 %, à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium a 5 ? et a l’eau. On sèche, concentre la solution dilue 30 par de 1'éther de pétrole et filtre les cristaux obtenus.

. Rendement i 66 %

. Point de fusion : 227-229° C

U25 = - 53°>l· (0,5 ; CH 0H) LJ 5½ 3 35 . Formule brute : . Poids moléculaire : €03,6 . Analyse élémentaire : ko

4 J

H

ç H H

- ' Calculé {%) 55,63 U,93 ' 10,81 - Trouvé (%) 55,68 h,99 10,78

Par mise en oeuvre du mine procédé, sais à partir des réactifs correspondants , on obtient le compose ce numéro de code 31 répertorié dans le tableau C ci-après.

13 ZxemaLe 8 : ïï-trifluoroacétyi-L-alanyl-L-alanyl-2-hydroxy 3-ethylamidophényl ester numéro de code : 5^

On ajuste le pH d'une solution de 1,8 g de trifluoroacétyl-L-alanyl- 1-alanine (préparé à l'exemple 11), dans 1U,1 ml d’acétate d'éthyle et 0,8 ni 15 de pyridine, à U,5 - 5 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux 3N et on ajoute, en 20 minutes, 2 g de tétrafluoroborate d'hydroxy-7 lî-êthyl-isobenzoxazolinium.

On dilue par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3’«, avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude à 5 % et à l'eau. On évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, 20 filtre et recristallise dans 1'acétate d'éthyle, f ' . Rendement : 72 %

. Point de fusion : 195-197° C

. c<]25 - -81*°5 (1, EK30) 25 LJ 5½ . Analyse élémentaire :

C H K

Calculé {%) 18,69 MO 10,02 30 Trouve (/») 18,5^ 1,61 10,98

Par mise en oeuvre du meme orocéds, ms-is a partir des reactifs corres pondants, on obtient le composé suivant : C^CO-Rp-Ala-O-^^ (numéro de code : 55) Z On CÛ-hï-Cp^ ^ ^

Ce composé est utilisé â l'état brut pour la synthèse des composes de numéros de code 22, 23, 2! et 25.

, 17

Exemple 9 :Tertiobutyloxycarbonyl-L-alanyl p-trifluorométhylanilide Numéro de code : 35

La synthèse de ce compose s’effectue selon le procédé décrit dans l’exemple 7 ci-dessus, à partir de la p-trifluorométhylaniline et de la tertio-5 butyloxyearbonyl-L-al.anine.

. Rendement : 77 ^

. Point de fusion : 153-159° C

.y25 : - 50° (1, CE_OH) LJ 546 3 10 . Formule brute : c 15319^3^3 . Poids moléculaire : 332,3 . Analyse élémentaire :

C H N

1p------------

Calculé (%) 54,21 5,76 8,48

Trouvé (%) 54,42 5,62 7,94

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on * obtient les composés de numéros de code 36 et 39 répertoriés dans le tableau D

ci-après.

Exemple 10 : N-ot-p-nitrophênylsulfênyl N-£.-benzyloxycarbonyl-L-lysyl p-trifluoromethylanilide

Numéro de code : 40 25 ---

La synthèse de ce composé s’effectue selon le procédé de l’exemple 6, à partir de la p-trifluoromêthylaniline et de la N-£< -p-nitrophénylsulfényl N-£-benzyloxycarbonyl-L-lysine.

. Rendement : 35 % . Point de fusion : 130-133° C .30 H25 : 0° 3 (1, CS_0H) 546 3 . Formule brute : . Poids moléculaire : 562,6 35 . Analyse élémentaire

C H. N

Calculé {%) 56,24 4,72 9,72

Trouvé {%) 56,20 4,75 9,38 40 _· _ i 18

Exemple 11 : ‘Trifluoroacetyl-L-alanyL-'L-slanine

Composé de formule (X) A une solution de 1,5 s de Ala—Ala dans 9»25 ml de soude aqueuse IN, on ajoute 1,9 ^1 de trifluorothicacetate d'éthyle et on agite 20 heures à 5 température ambiante. Puis on acidifie à p33 à l'aide d'acide chlorhydrique 1H, extrait a l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et cristallise dans 11 éther de pétrole.

. Rendement z "j8 %

. Point de fusion : Ιβ0-1ο3° C

10 .Γλ|25 : - 81° (1, €Ξ 0Ξ) -ix o

L Jp-fO

Par le sème procède, sais a partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule : 15 CP-CO-Lys-îîH-CH-COOH (IV "a) 3 I l Z CH3

Pxemole 12 : Prlfluoroacêtyl-lysyl-prolyl'-paraisopropyl anilide chlorhydrate lîuséro de code : 60 20 Une solution de 0,257 g de x~v< -trifluoroacétyl ïi-£ "carbobenzoay- , lysyl-prolyl p-isopropylanilide (id) (numéro de code 69, préparé à l’exemple n° 13) dans 20 rü de méthanol et 0,5 ni d'acide chlorhydrique 1N est hydrogenolysée a pression et température ambiante en présence de 0,03 g de palladium sur charbon a 10 % . Puis on filtre, évaporé le solvant, reprend le résidu 25 dans du bentene et évaporé a nouveau. On reprend le résidu dans du tétrahydro- fareàne, dilue par de l'éther éthylique et fêlure le précipité formé. On obtient 0,2 g du produit désirs. · - Rendement : 90 % . Point de fusion : 135° 1 30 &|2? : - 5¾0 U (C=1, SX?) LJ5I6 . Formule brute : C îî^CIZ :î, 0 ,3 22 32 3 k 3’~2 . Poids moléculaire : 510,99 . Analyse élémentaire : 35 -j---—-----—_

__C H K

Calculé {%) 51,71 6,71 10,97 trouvé (%) 51,h3 6,36 11,21

hO

19

Par le meme procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de numéros de code 61, 62, 63, 6k, 65, 66, 67 et 68 figurant dans le tableau A ci-après.

Exemple 13 : II-Ci -trifluoroacétyl-ïî-£ -carbcbsnzoxy-lysyl-prolyl-p-5 isopropylanilide

Numéro de code : 69 A une solution refroidie à 0° C de 1,2 g de chlorhydrate de prolyl p-isopropylaniliàe (ild) dans 1,5 ml de tétrehydro fur arme, on ajoute 0,105 ni de triéthylamine, puis 0,^05 g de (Ή· <λ -trifluoroacétyl -II-£ -carbobenzoxylysyl- 10 oxy)-3 hydroxy-2 Il-éthyl benzamideC (Il'a), préparé à l'exemple iQ,puis 0,095 ml de tétraméthylguanidine. On laisse agiter pendant 5 heures, dilue par 20 ml d'eau, extrait à l'acetate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de sulfate acide de potassium, puis par une solution aqueuse de bicarbonate de soude. On sèche sur sulfate de soude, évapore le solvant, filtre 15 le produit sur une colonne d'alumine neutre (éluant : acétate d’éthyle) et cristallise le produit obtenu dans l'éther isopropylique. On obtient 0,31 g du produit attendu.

. Rendement : 70 %

..Point.de fusion : 117° C

PO . Formule brute : C„.JÛ„F0ïi, 0,.

30 37 3 4 5 v «cte .[kl25 = "39° 9 (0=1, DMF) U5 k6 . Poids moléculaire : 590,6k 25 · Analyse élémentaire :

C H N

Calculé {%) 61,01 6,31 9>k9 trouve (%) 61,02 6,31 9567 2 Λ S** t------------ - .......... ..........-.-.1,-,. --!-

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, [composés (lia) et (il*a)], on obtient les composes de formules (Id) et (la) curant dans le tableau B ci-après et portant les numéros de code suivants 25 70-71-72 et 73.

Par le même procédé,mais par condensation des composés de formule (H"â) et de formules (lll"a) et (IVe), on obtient les dérivés de formules (la) et (le) figurant dans le tableau B suivant et portant les numéros de code : 7*1-75-76 et 77.

11 20

Exemple 1Î : (lî-^-trifluoroacetyl-N-£,-carbotenzoxy-lysyl-oxy)-3 hydroxy-3 ïï-ethyl benzanide (il*a) A une solution de 1 g de ïï-«(- trif Iuoroacétyl-3<- 6.-carbobenzoxy-lysyle dans 5s 32 ni d'une solution aqueuse de bicarbonate de soude 0,5M» et 5»32 ni 5 d’acétate a1éthyle, on ajoute 0,3 ni de pyrïdins et refroidit la solution à 0° C. Puis on ajuste le pH à ht3~5 à l'aide d'acide chlorhydrique 3îï et ajoute 0,?3 g de tetrafluoroborate de benzisoxazolinivn, par petites portions, en 20 nn- Puis en dilue par l’acétate d’éthyle, lave avec une solution de sulfate acide de potassium, puis avec une solution de bicarbonate, puis à l’eau. On sèche sur 10 sulfate de soude, évapore le solvant, et cristallise le résidu dans un mélange d’ether isopropylique et d’éther de pétrole. Gn obtient 1,3 g du produit désiré.

. Rendement : 90 %

. Point de fusion : 1Co° C

15 *M2? = "^9° 5 (C=1, IMS0) L I5U6

Par le même procédé, nais à partir des réactifs correspondants, (condensation du composé (iV’a) et des composés (17”a) et (ill’d)) on obtient respectivement les dérivés de formule (II"a) et (Il'd) qui sont employés bruts.

2o ^renule 15 : R- o(-trifluoroacêtyl~ïl- E.- - c arb on en zoxy-ly syl- al sn ine (17”a) i Aune solution de 1,9 g^de H-ζ,-carbo'canzoxy-lysyl-alanine (V”a) dans 10 ml de soude aqueuse 111, on ajoute 1,9 ml de trifluoroacetate de thioéthyle et on laisse agiter 20 heures a température ambiante. Puis on acidifie à pH -· 3, a l’aide d’acide chlorhydrique 1N, extrait à 1’acétate d’ethyle, évapore le 2_ solvant et cristallise le produit brut obtenu dans l’éther de pétrole. Le produit ainsi obtenu est mis en oeuvre directement dans la synthèse des composés de formule (II"a) et (IIKd).

Par ce meme procédé, on obtient les composés de formule (lll”d).

Par ce procédé, mais à partir de la !î~ carbobenzoxy-lysine (VI*a) \ 23 st du trifluoroacetate de thioéthyle, on obtient le composé de formule (V’a).

Les composés (ill’d) et (Va) sont respectivement mis en oeuvre directement dans la synthèse des composés (îî’d) et (II”a) et {II*a) correspondants. Exemple 1o : lT-tertiobutoxycarbonyl-proly3.~p-Isopropylanilide (Illd) A une solution de N-tertiobutoxycarbonyl proline (IVd) dans 20 ml de tétrahydro fur arme, on ajoute 0,2β g de ïï-méthyl morpholine, et refroidit la solution à -15° C, puis on ajoute 0,31 g de chloroformiate d’isobutyle, laisse agiter à - 45° C pendant 20 mn et ajoute 0,35 g de p-isopropylaniline. On laisse agiter 1 heure, puis on filtre, évapore le flivrât, reprend le résidu dans l’acetate d’ethyle, lave avec une solution aqueuse de sulfate acide de potassium, i,G puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, sèche sur sulfate de soude 21 eu évapore le solvant. On recristallise le résidu dans un mélange de n-hexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 0,55 g du produit désiré.

. Rendement : T0 % . roinn de fusion : 1o2° C 5 · Fonmule brute : Γ 1 25 . U I = -89° 1 (C = 1, MeOH) L J5U6 . Poids moléculaire : 332,33 10 » Analyse élémentaire : G H ] Is {t) «3.65 3,¾ 18,¾ « W 63.71 8,67 S 3.52

«Ο I

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Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants on obtient les composés (illd) et (AI 'a) figurant dans le tableau 0 suivant.

20 exemple 17 : Prolyl-p-isopropylanilide, chlorhydrate (ïld) r On laise à température ambiante pendant 15 nn une- solution de 0,^5 g de li-tertiobutoxycarbonyl-prolyd-p-isopropylanilide {illd} obtenu a l'exemple precedent, dans' 2,5 ml d'une solution 2_î d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide acétique. Puis on dilue par de l'éther, décante et cristallise l'huile 25 restante dans de l'éther. On obtient ainsi 0,25 g du. produit désire.

. Rendement : 62 % . Point de fusion : 220° C . Formule brute : C„, Hn,C13o0 1 -4- di à -ο Γ 1 25 . 4 - = -3T° t (c = 1, S·!?) .

^ 0^6 . Poids moléculaire : 268,75 . Analyse élémentaire :

35 CH H

Calculé {%) 62,56 7,c7 10,A2

Trouvé {%) 62,52 7,51 10,58 -3 Par le meme procédé, mais a partir des réacnifs correspondants on ob- 22

A

tient les composes (ild) et (ill'a) figurant dans le tableau E ci-après.

Les tableaux A, 3, C, 3 et Ξ ci-après répertorient respectivement : - les composés de formule (l) - les composes de formules (la)s (ïb), (le), (id) et (le) i 5 ·- les composés de formules (II]), (lïla), (Ilïb) et (Illc) * - les composés de formules (v), (illd), (Via), (VTb), et (VII1a) ; et - les composés de formules (lld) et (ill’a).

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Zes composés de formule (l) ont été testés in vitro et ont manifesté .des propriétés en tant qu'inhibiteurs réversibles des élastases pancréatiques porcines et leucocytaires humaines. Cents dernière a été purifiée selon la méthode de ÜHAVIS (3A-JC-H R.J., TRAVIS J., (197ο), Biochenistry, 15, U, 836). La méthode 5 d'étude mise en oeuvre est la méthode classique de DIJON (DIXOïï M. (1953), Bio-chemical Journal, _55_, 1970) pour mesurer les constantes d'inhibition des composes selon l’invention à l'égard des reactions d’hydrolyse du succinyl-tri-L-alanine- paranitroanilide catalysées par les deux élastases ci-dessus (3IETH J., 3ΡΓΕΞ3 B-, ÎïSRjSîîH C.G., (197^), Biochenical îiedicine, 11, 350). Dans certains 10 cas (élastase leucocytaire), le pouvoir inhibiteur des composés étudiés a été mesure a l’aide de la concentration 1_„ de ces composés imduxsant 50 % d'inhibi— tion de l’hydrolyse du succinyl-tri-L-alanine-paranitroanilide à une concentration de IG ~*yi catalysée par l’enzyme. Ces dernières mesures ont été réalisées en Présence de 5 % de DMP. Toutes les mesures sont effectuées à 25° C dans une O solution tampon 0,2 Molaire en tri-hydroxyaéthyi'-ardncméthane a pH 8«

Le tableau F ci-après rassemble les résultats obtenus pour les composés de formule (l) ainsi que pour les composés de référence (A), l’acétyl-L-prolyl-L-alanyl -L-prolyl-L-aianinal pour l’élastase pancréatique (THOMPSON R.C., Bioehemistry (1973), J2, 1, --7) et (3), l'acide olêique, pour l'élastase leuco-20 cytaire (Α3ΞΞ 3.M. et SIMMSSMAh? M.-, (1977), Biocn. Biophys. Res. Comn. 7£, 197¾).

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(Valeurs des constantes d’inhibition X^ 'sur 1*élastase pancréatique et leucocytaire et des valeurs de I sur 1’élastase leucocytaire des composés de formule (I), à 25° C en tampon TRIS 0,2 M pH 8).

Composé üü K, H I So (ïV

teste pancréatique leucocytaire leucocytaire (Μ) (Μ) (M) ~7 -Il 1 2,5 n 10 ! 2,5 . 10 -7 -1 2 1,1 . 10 1 10 4 3,8 . 10'"r 1,5 . 10"î? 5 9 10"8 5,6 . lû”5 7 2,9 . 10~7 3 - ΊΟ-5.

0 5,5 » 10"7 1,2 . 10-5 -Ύ -k 9 1,1 . 10 1 10 —T , -k 10 2 . 10 1 4,7 . 10 11 4 . 10"8 4,4 . 10* ^ 1,5 . 10_!t /Γ ^ 12 2,5 .10 3 10* 3,5 . 10 5

I 13 3 . 10 1,-; . IG ' *5 · 10 J

14 5 . 10"8 7 - 1Q_T 5,7 . 10"6 __Q fi 15 7-10 7 10~! 4,8 . 10 _n 16 3,2 «10 2,5 .10 9 .10 17 2,7 - 10'7 4 . 10“^ 18 1,5 - io“r 1,4 : 10“4 , -7 , -4 19 4 . io 1 1,5 ; io 60 2,2 . 10 ‘ 2 . 1g"° 61 4,5 . 10~7 2 . io~° 62 3,6 . 10~7 3,6 . 10~°

63 3,3 . 10"7 3 - 10“T

64 7 . 10~8 1 . 10~° 65 1 . 10~7 5 Î0~7 __0 66 4,5 . 10 1,8 . io ? 67 1,5 . ίο“7 4,5 - 10”7 A 8 « 10"7 /~ B - 9 . 10~°

Ui (a) les valeurs ont été obtenues en l’absence de tout solvant (b) les valeurs ont été obtenues en présence ce 5 % de DM?

Par ailleurs, la toxicité des composes selon l'invention a été étudiée chez la souris par voie intraveineuse. Plus précisément, les composés ont été 7 testés sous la forme de solution, dans du sérum physiologique contenant 10 % de ÛMP.

Ainsi à titre d’exemple, on n’observe aucun cas de mortalité consécutive a l'administration de 20,---0 et 30 mg/hg respectivement du composé de numéro de code 63.

10 le par leur propriétés pharmacologiques, les composés de l’invention ~r cuvent leur application comme agent thérapeutique , par exemple dans, le traite-menu de l’emphyssme.

Claims (18)

1. A titre de produits industriels nouveaux, les composes de formule C?3 CO - X - Y - MH' - (CH2^^\/ (1) 5 dans laquelle le couple - X - Y - représente : - soit l'enchaînement -L-Ala-L-Ala-, auquel cas n=0 et S désigne : c un atome d'hydrogène ; . un groupe nitro situé en position meta ; ou 10 .un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle, méthoxy, isopropyle5 cyano ou carhoxyle situé sa position para ; - soit l'enchaînement -l~Lys-L-Ala-, auquel cas le couple (R,n) prend l'une des valeurs suivantes : (H,0) ; (p-CP^^O) ; (ρ-ΟΚ^,Ο) ; (p-iPr, 0) ; (ρ-Ν<"®3, 0) ; {p-C003 , 0) ; (p-iBu, 0) ; vIIâ n TJ «J 15 (p-Q , 0) ; (p-F, 0)^5 (p-N<g2^5, 0) <H,1) ; - soit 1 ' enchaînementcas n=0 et R désigne un CP- un atome d'hydrogène ; - soit l'enchaînement -L-Lys-L-Lys- ou L-Ala-lrLys, auquel cas n”0 20 et R représente un groupe tri fluor orne thyle situé en position para ; r - soit l'un quelconque des enchaînements “L-Lys^-LmPro-, “L-Lys~L-?he-» -L-Lys-L-Val-, -L-Lys-L-Leu- , auquel cas n~0 et R=i- Pr.

2. A titre de médicaments, les composés selon la revendication 1.

3· Procédé de préparation des composes de formule (I) dans laquelle le 25 couple -X-Y- représente les enchaînements -Lys-Ala-, -Ala-Lys-, -Lys-Lys-, _ . -Lys-Pro-, -Lys-Phe-, -Lys-Val- et - Lys-Leu-, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrcgenolyser respectivement les composés de formuJ.es : - CF^CO - L^s - Ala - (la) so C?3C0 “ Ala “ L^s “ BE-0-CF3 (Ib) Z - * ' 35 C?3C0 “ L^s “ Lys “ Μ CF3 (Ic) Z Z C?3C0 - ίψ - Y' - i-Pr (Id) Z C?3C0 - L^s - Ala - HH - CH^ (Ie) Z 4 4-3 aa^s lesquelles : - Z représente le groupe benzyloxycarbcuyle - H* représente un atome d'hydrogène ou un groupe CF , CH , i-?r, W a Q7 <

5. COCH^, ï 3u, cye~ohexyle, Üuoro ou ^3 /V-5 lî situe en position para., et CJ5 2 ç 10 - ï’ représente l'un des motifs suivants ; -Pro-, -Phe-, -Va]-, -Leu-.

1. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence de palladium sur chargea à 10 % et d'acide chlorhydrique, en solution nêthanolique.

5- Procédé selon la revendication 3 ou caractérisé en ce eue les Ί p J — composés de formule (la) où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe r C- ^ sont» obtenus en condensant* l'sooer rethy.n_çue de 1'ac5.de tr5.fXuoroacetiou.e avec les composes de formule : ^ · 5C1 , K-Lys-Ala-M-^ÿ^ 1 (IIa) Z * o^c- où 3* désigne un atome d'hydrogène ou un groupe p-c^ 1 * ~ “3

6. Procédé selon la revendication 3 ou 1, caractérisé en ce que les composas de formule (la) où 3' représente un grenue p-i Bu, p- cyc?.ohexyle, p-7 25 /C235 OU p-3^ sont obtenus, en condensant le composé de formule : >V'S’C n C2“5 C?3CO-lys-0—V_y ( II* a) 3^ z ho ' ^ oozîEct h_ ' 2) où Z a la meme signification que précéderaient, avec les dérivés de formule : HCl , H-Ala-M—^ (ill'a) 35 où E' - i-3u, cyclohexyle, -F, -h 2 5 .

7. Procédé selon la revendication 3 ou à, caractérisé en ce que les composés de formule (la) dans laquelle E' est choisi dans le groupe cemprenant : CH (j T? τ,-'ηΐ » P“^- P~-‘ ·—^3 s p-COCH^, p-i Bu, p-cyciohexyle, p-F et p-2i<^2^5, sont kD " ~3 3- 25 KÏI Τ' .4 ocreras en. condensant le compose de formule : CF^CO — Lys— Ala—0—(ll"a) Z HD C0SHC-H_ 2 7 y avec les dérivés de formule : Hgff—(/^-R*3 (IIIMa) . -5- où Z a la même signification aue précéaennenn e:, ?- “Cn , i-Pr* EK , ,/C2H5 CH3 CD-Cïï^» i-Bu, cyclohexyle, F ou ·

3. Procédé selon la revendication 3 eu Y, caractérisé en ce que le corsosé de fomule (ib) est obtenu en condensant l'ester méthylique de l'acide 1=, triflucroaceticue avec le compose de formule ; HCl , H » Ala - Lys - 13 —^3 (ir°) Z où 2 a la mère signification que précédemment.

9. Procédé selon la revendication 3 on 1, caractérisé en ce que le com posé de formule (le) est obtenu en condensant l'ester méthylique de l'acide tri-fluoroacéticue avec le composé de formule : HCl , H - Lys - L^s - !ÏH —— C7? (lîc)

25. Z

10. Procédé selon la revendication 3 on -, caractérise en ce que les composas de formule (id) sont obtenus en condensant le composé de formule (II1 a) avec les corposés de formule :

23 HCl , H - .X* - EH —— i - Pr (Hd) où Y’ a la même signification que dans la formule (la). 11» Procédé selon la revendication 3 ou 1, caractérisé en ce que les . composes de formule (là) sont obtenus par condensation des composés de formule ;

35. C?3C0 - L|-s - Y’ - 0 (Il’d) - Z KO COIîHCJL. 2 > où Y' et 2 ont la même signification eus précédemment, avec le compose de formule H/i —i Pr (Td) k5 ’ . 1 J * ? selon la revendication 3 ou caractérisé en ce que le compose de formule (le) est obtenu en condensant le composé de formule : HCl , H - Ala - iüî - CH^ —/7"~^ ' (Ile) 5 avec le compose de formule (ll'a). 13* Procédé selon la revendication 3 ou , caractérise en ce que le compose de j-ormule (le) est obtenu nur condensation du composé de formule (ll”a) avec le composé de formule ; 1° Egû - CH2 —(XVe) Procédé de préparation du compose de formule (l) dans laquelle le couple -X~Y.~ représente l’enchaînement —Ala—Ala-, caractérise en ce qu’il con— C'3 siste à condenser l’ester méthylicue de l’acide trifluoroacétique avec le composa . de formule : HCl , H - Ala - 'Ala - 5Ξ “(II) 15* Procédé de préparation des composés de formule (X) où le couple -X-Y- représente l’enchaînement -Ala-Ala-, caractérisé en ce qu’il consiste a condenser les composas de formule : -· v (vu) 2_ où = H» m-210^, p-Cl, p-CF^, p-CE 0, p-i Pr, p-CSï ou p-COQH, avec le composé de formule : CF^CO - Ala - Ala - 0 —‘ .(VIII) E37 COM-C-H„ 2 ?

16. A titre d’intermediaires les composes de formules.(la), (Ib), (le), (id), (le), (Ha), (III’a),- (ll"a), (i.Ib), (ild), (il), '(VIII). 1T* A titre d'intermediaires les composés de formule-: . 35 HCl , E - Lys - Lys - 2îE —^— CF^ (Ile) Z Z B 0 C - Ala - Ala - ÏTH —(Hl) UO \=/ CF, * s *?o Γ H» 1 K P S - Lys - Ala - ΖΙΞ —(ilia) Z

5. P S - Ala - Lys - ΗΞ —C?-î (Illh) Z N P S - Lys - Lys - 1Ξ “-vy—- C?, (Hic) Z Z

10 HCl , . H-HHvCO-SE —\ (IV) c'f3 W Z> 1 HCl , H - Ala- SH ~~(^f (iVa) 15 HCl, H - Lys - IHi —C?3 (iVb) . Z ^ Z - lîHyCO~ÏÏH_(y) CF^ " 3’. B O C - Ala - HH —(Via) H P S - Lys - HH —(f C?0 (Vlb)

25. W 3 B O C - Y* - M —i Pr (Hld) _ B O C - Ala - m —3*p (VII· a)