LT3065B - New azaindoles, preparation process and medicinal products containing them - Google Patents

New azaindoles, preparation process and medicinal products containing them Download PDF

Info

Publication number
LT3065B
LT3065B LTIP339A LTIP339A LT3065B LT 3065 B LT3065 B LT 3065B LT IP339 A LTIP339 A LT IP339A LT IP339 A LTIP339 A LT IP339A LT 3065 B LT3065 B LT 3065B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
urea
azaindol
diisopropylphenyl
cyclopentylmethyl
alkyl
Prior art date
Application number
LTIP339A
Other languages
English (en)
Inventor
Didier Festal
Denis Descours
Jacques Decerprit
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of LTIP339A publication Critical patent/LTIP339A/xx
Publication of LT3065B publication Critical patent/LT3065B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas yrą apie ’naujvs azaindolinius junginius, ; jų gavimo būdus, vaistines kompozicijas, į kurias jie įeina, ir jų, . kaip vaistinių preparatųpabaudoj imą, ypač hiperlipidemijos ir aterosklerozės gydymui.
/5,43.4- 4 -':5/'-3 - ' '-37· 4../3 . '3' / (-3///- į4' 74,7 (///(-i /---////-3.
Yra 7 žinoma, kad iš ‘ lipidų nuosėdų, ypač iš cholesterolio nuosėdų, krau j o induose : /fotmu®jasi;
ateromatinės plokštelės, kurios sukelia įvairias širdies - kraujagyslių ligas; tiksliau, ateroma yra tokia aterosklerozės forma, kuriai būdingas per didelis ant kraujo indų sienė 1ių susikaupusių 1ipidų kiekįs,7 ypač cholesterolio esterių; neseniai buvo atrasta, kad cholesterolio esterifikaciją sąlygoj a fermentas acilkofermentas A: cholesterolio aciltansferazė (ACAT);
pademonstruota koreliacija tarp 7 šio 7 fermento aktyvumo padidėjimo ir esterių kaupimosi · ant kraujo indų sienelių; taip 7 pat žinoma, kad dietinis cholesterolis yra 3 absorbuojamas laisvo j e formoje /iri l/tacfa esterifikuoj amas 4 žarnyno ACAT bei išleidžiamas į kraujotakos sistemą VLDL arba (ir) chilomikros formoje.
Buvo siekiama gauti produktus, kurie inhibuoja ACAT ir gali užkirsti kelią dietinio ir tulžies cholesterolio absorbcijai žarnyne bei kojoti su· cholesterolio esterių nuosėdomis ant kraujo indų sienelių.
Ši ACAT inhibitorių paieška paskatino išradėjus sukurti /7 / naują azaindolinių junginių grupę. Netikėtai pasirodė, kad šie produktai pasižymi dideliu inhifciciniu aktyvumu
1./· kraujo indų ir žarnyno ACAT atžvilgiu, o kartu turi nemažą antihiperlipideminį poveikį įvairioms ‘gyvūnų
-.>/-.rūšims:. J -.7/-/-:-Dėl šių /, savybių išradime pateikti junginiai ypač naudingi gydant hiperlipidemiją ir aterosklerozę.
.2
Išradimas R labiau R tinka R junginiams, kurių formulė c 1 ama žemiau:
kurioje' viena iš grupių X4 - X4 yra ązoto atomas, o kitos - CH radikalas, 15 • R4 IR R2, kurie gali būti azaindolo žiedo 1-oje,’2-oje arba 3-ioje padėtyje, .nepriklausomai vienas nuo kito gali būti vandenilio atomas, arba tiesus ar šakotas Cr' C12 alkilas, arba C2~C6 alkenilo radikalas, pakeistas ar 20 nepakeistas omega-padėtyje karboksiline. grupe, C^Cj alkilkarboksilatas arba fenilo radikalas; R1 ir R2 taip pat gali būti C3-Cg. cikloalkilo arba cikloalkenilo radikalai, arba - jei jie ' yra 2-oje arba3-ioje .azaindolo žiedo padėtyje - halogeno atomas, ypač chloro 25 ar. bromo atomas, arba Cx-C6 alkiltioradikalas; Rx ir R2 taip· pat gali būti · fenilo arba benzilo grupės, nepakeistos arba turinčios nuo vieno iki trijų pakaitų pasirinktinai iš halogenų ir C1-C4 alkilo, alkoksi - bei alkiltioradikalų, arba tienilo ar piridilo grupės,z 30 kurios gali turėti pakaitą pasirinktinai iš halogenų ir
Cį~C4 alkilo bei alkoksi - radikalų; .vienas iš R4 ir R2 gali . būti . taip pat hidroksimeti1as, (CL-C4 alkoksi)metilas, i N, N-di (ΰ4-ΰ4 alkil) amino (C1-C4 alkil)oksimetilas, karboksilas, Cį-C3 alkilkarboksilatas
R arba piperidino radikalas ir kitas vandenilio atomas;
R3 ir R4 yra pakaitai a,zaindolo žiedo 4-oje, 5-oje6oje arba 7-oje / padėtyje su sąlyga, kad šiose(padėtyse / yra anglies atomas; kiekvienas iš jų gali būt i< vandenilis arba halogeno atomas, labiau tinkamas yra bromas arba chloras, / arba tai gali būti C1-C6 alkilas, alkoksi- arba alkiltioradikalas arba C3-C8 cikloalkilo radikalas; grupė - C (R5) (R6) -CH (R7) -N (R8) -CO-NH-R9 gali būti prijungta azaindolo'' žiedo padėtyse 1-oje, 2-oje arba3-ioje padėtyje su sąlyga, kad tuo atveju, kai azaindolo žiedo 1-oje padėtyje esantis -azoto atomas nepakeistas grupėmis Rx, R2 arba . -C(R5) (R6) -CH(R7) ‘ N(R8) -CO-NH-R9, jis turi vandenilio atomą;
R5 ir R6 gali būti vandenilio atomas arba C1-C12 alkilas, alkenilas, C3-C8 cikloalkilas arba cikloalkenilas,
Ci~C12. alkokšialkilas arba alkiltioąlkilas, arba, kaip alternatyva, R5 ir R6 kartū sudaro alkileninę grandinę, kurios .formulė -(CH2)p- ir kuri gali būti pakeikta vienu arba dviem C1-C4 alkilo radikalais, kur p gali turėti reikšmes nuo 3 iki 7, arba sudaro alkilenoksialkileninę grandinę, kurios formulė yra (CH2) x-0- (CH2) Y, kur x ir y nepriklausomai vienas nuo kito gali būti 1 arba 2;
R7 yra vandenilio atomas arba alkilo arba C3-C8 cikloalkilo radikalas;
vienas iš pakaitų R5-R7 taip pat gali būti fenilas arba benzilas, - nepakeistas arba turintis nuo vieno iki' trijų / pakaitų, tarp kurių gali būti halogena/s, Gį-C4 alkilo, alkoksi- ir alkiltioradikalai;
R8 yra vandenilio atomas, tiesus ar šakotas C1-Ci2 alkilo ( f adikalas, (C3-C8 Bciklostlkilo /radikalas Barbą benzilo radikalas, kuris yra nepakeistas, arba turi nuo vieno iki trijų pakaitų, tarp kuriu gali būti
'b' :<,/.,'' ///-^//4^-4 halogenas,/-/''///CL-C4//..... . alkilas, alkoksi- .'. arba alkiltįoradikalas; . R9 yra fenilo radikalas, nepakeistas arba pakeistas, · turintis nuo vieno iki trijų pakaitų, tarp kurių gali būti halogenas, Cį-C/ alkilas, alkoksi-arba alkiltio radikalai; arba, kaip alternatyva, R9 yra 1- arba 2naftilo radikalas arba ’penkianario ar šešianario, heterociklo radikalas, turintis vieną . arba du heteroatomus, kurie gali būti sieros, deguonies arba azoto atomai, kondensuoti ar nekondensuoti su benzolo žiedu ir, kai reikia,- pakeisti vienu arba dviem halogeno atomais arba Cį-C/ alkilo ’ arba alkoksiradikalais.
,
Sutinkamai su šio išradimo forma, kuriai teikiama pirmenybė, išradimo objektas yra junginiai, turintys formulę 1, kur Rx ir R2 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti vandenilio arba halogeno atomai arba alkilo, fenilo arba benzilo radikalai, R3 ir R4 gali^ būti vandenilio arba halogenų atomai arba, Cx-C6 alkilo arba alkoksiradikalai, R5 · ir R6 gali būti vandenilis arba halogeno atomas ąrba Cį-Cg alkilo arba alkoksiradikalai, . arba C2-C6 alkenilo radikalai, arba kartu gali sudaryti
C4 alkileninę grandinę, R7 yra vandenilio atomas, R8 gali būti vandenilio atomas arba Cx-C8 alkilo radikalas ir R9 yra fenilo- grupė, nepakeista arba turinti nuo vieno · iki trijų pakaitų, .tarp kurių gali būti halogenas, C1-C4 alkilo ir alkoksiradikalai.
Terminas ” alkilas” čia reiškia' angliavandenilinį darinį, - kuris, j jei/ nenurodyta kitaip , yra sotus,
-tiesus arba šakotas, gaunamas iš /atitinkamo valkano /eliminuojant vandenilio atomą.,: ir kur į sudaro,...t iksiliau
357 / apibrėžiant, <1-5/ anglies atomai, ^pavyzdžiui, metilas, etilas, n-propilas, n-buti.las, . 2-metiletilas, 2,2/ dimetiletilas arba 3,3-dimetllpropilas. .4 ' .3065 B
Terminas aikenilas · čia reiškia angliavandenilinį darinį, kuris, jei nenurodyta kitaip, yra sotus, tiesus arba šakotas, ir kurį sudaro, tiksliau apibrėžiant, 3-6 : anglies atomai, 7 kuris turi dvigubą jungtį, pavyzdžiui,
2-propenilas, 2-metil-2-propenilas, 3-butenilas.
Terminas halogenas, tiksliau apibrėžiant,, reiškia bromą, chlorą arba fluorą.
. Terminas N,N-dialkilaminas charakterizuoja darinį, į kurjo sudėtį . įeina azoto atomas, pakeistas dviem alkilo radikalais, apibūdintais aukščiau; darinys prijungtas prie pakeičiamos molekulės per laisvą valentingumą.
Terminas N,N-dialkilaminoalkilas reiškia alkilo darinį, kuris apibūdintas aukščiau, pakeistą omegapadėtyje N,N-dialkilamino radikalu, kaip tai apibūdinta aukščiau.
Terminas N,N-dialkilaminoalkoksimetilas charakterizuoja N,N-dialkilaminoalkilo radikalą, kuris apibūdintas aukščiau, prijungtą prie metilo radikalo per' deguonies atomą, pavyzdžiui, N,Ndimetilaminoetiloksi.
_
Terminai alkoksi arba alkiltio charakterizuoja alkilinius darinius, kurie apibūdinti aukščiau, prijungtus prie pakeičiamos molekulės per deguonies arba sieros atomus, pavyzdžiui, metoksi,· etoksi, n30 propoksi, 1-metiletoksi, n-butoksi, .1,1-dimetiletoksi, metiltio, . etiltio, n-propiltio arba 1metiletiltioradikalai.
Terminai ”alkoksialkilas arba alkirtioalkilas
7 reiškia : alkoksi- arba alkiltio darinius, kurie buvo apibūdinti aukščiau, prijungtus prie pakeičiamos molekules per tiesų alkilo radikalą, kaip apibūdinta
β . aukščiau, pavyzdžiui, metoksimętiįąs, metoksietįlas, .2-, metiletoksimetilas, metiltiometilas, etiltiometilas.
Terminas ”cikloalkilas charakterizuoja sotų, ciklinį 5 - angliavandenilinį . darinį, kuris gaunamas iš ciklanų, pavyzdžiui, ciklopropano, ciklopentano, eikloheksano, čikloheptano arba ciklooktano eliminuojant vandenilio, atomą, ir, kai reikia, pakeistą vienu arba dviem alkilo radikalais, kurie apibūdinti aukščiau, 2-metilciklo10 pentilas, 2-metilcikloheksilas, 4,4-dimetilcikloheksila-s-:
Terminas cikloalkenilas” charakterizuoja cikloalkilo radikalą, kuris apibūdintas aukščiau, -ir kuris turi , dvigubą jungtį. 20
Penkianario arba šešianario heterociklo radikalas, turintis 1 arba 2...... heteroatomus.....reiškia radikalą, gaunamą eliminuojant vandenilio atomą iš penkianario ar šešianario žiedo , maksimaliai nesotaus ir turinčio vieną arba du heteroelementus, tarp kurių gali ‘būti deguonis, azotas arba siera, pavyzdžiui, tiofeno,/
-furano, pirolo, piridino, tiazolo, izotiazolo, oksazolo,. izoksazolo, imidazolo, pirimidino ar pirazino žiedai, ypač 2- arba 3-t.ienilo , arba -furilo, 1pirolilo, 2-, .4-, arba 5-oksazolilo, -tiazolilo arba imidazolilo, 3-, 4- arba 5-izoksazolilo arba izotia.zolilo, 2-, 3-, arba 4-piridilo, 2- arba 5pirimidinilo arba 2- arba3-pirazinilo radikalai; terminas kondensuotas arba nekondensuotas su benzolo žiedu charakterizuoja radikalus, gaunamus eliminuojant vandenilio: atomą iš biciklinių sistemų, kurios a t s i randa kondensu o j ant au k šč i au minėtu sheterocikl u s;
su be-nzolo žiedu , pavyzdys galibūtitokios biciklinės sistemos: benzotiofenas, benzofuranas, indolas, benzimidažblas: . chinolinas, izochinolinas.
:chinoksalinas arba chinazolinas ypač benzo [ b] tien-5arba -6-ilas arba benzo,[b] furan-5- arba -6-ilas, 2-,
3-, 5- arba 6-indolilo, 2-, 5- arba 6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, arba 7-chinolilo, 1-, 3-, 4-,. 6arba 7-izochinolilo, 2-, 3-, 6- arba 7-chinoksalinilo arba 2-,4-, 6- arba 7-chinazolinilo radikalai.
Junginiuose, turinčiuose formulę 1, gali būti vienas arba- daugiau asimetriniu centrų, ypač tuomet, kai pakaitai R5, R6 ir R7 yra skirtingi ir tuo sąlygoja diastereomerų, enantiomerų ir racematų, kurie taip pat yra šio išradimo ,dalis, atsiradimą.
Vidutinės kompetencijos specialistas sugeba išskirti arba susintetinti junginio 1 optiškai ' aktyvią formą, pavyzdžiui, skaidydamas racematą arba pradėdamas sintezę nuo optiškai aktyvaus junginio i.r nustatydamas biologines šitaip gautų izomerų savybes pagal žemiau aprašytus eksperimentus.
Stereoizomerų mišinius galima atskirti standartiniais metodais tinkamiausioje ’ sintezės stadijoje;
standartiniai metodai suvokiami kaip specialistams žinomi bendrieji procesai, pavyzdžiui, kristalizacija, chromatografija arba junginių su optiškai aktyviomis medžiagomis sudarymas.
Formulės 1 junginiai gali turėti vieną arba kelias tautomerines formas, kurios taip pat yra šio ’dšradimo dalis.
Kaip pavyzdžius galima paminėti šiuos būdingus išradimo junginius, kurių struktūrinės formulės pateikiamos pridedamuose paveiksluose:
junginys nr. 1: NH 1-(7-azaindol-l- ii)cikldpentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys : /tr//// 2:/ NH 2- (7-az;a£ndolH~il} -2-alil-Y/ ,pentenil] -N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;/.
junginys nr. 3:· NH 2-(7-azaindol-l-il)-2-aliį-45 ..pgSteniT] -N2-{ 4-f luor-2-metilf enil j karbamidas;
junginys nr. 4: NH 2-(7-azaindol-l-il)-2-fenetil] -N2(2,6-diizopr0pilenfenil) karbamidas;
junginys nr-. 5.: NL-[ 2-(7-azaindol-l-il)-2-metilpropil] N2- (2., £~--Y-izopropilfenil) karbamidas;
junginys nr.
ciklopentilmetil] midas;
6: NH (l-metil-7-azaindol-3-il) N2-(2,6-diizopropilfenil) karbajunginys nr. 7: NH (5-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2----(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;· junginys .nr,. 8: N1—[ 2— (7-azaindol-l-il) -heksil] - N2(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr. 9: NH 1-(3-etil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2-{2,6-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys' nr. 10: NH l-(7-azaindol-l-il) - cikloheksilmetil] -N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr. 11: Nx-[ 1-(6-chlor-3-feni’l-7-azaindol-l30 ; ii)-ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas-;
junginys nr. 12: NY[ 2- (7--ąžaindol-i-il)-3-fenilpropil] -N2- (2,,6-diizppropilfėnil)7 karbamidas; / 7 // junginys . nr13::/ NH 1- ( 3-etil-4:-azaįndol-l-il) -ciklopentilmetil] -N2- (2> 6-diizopropilfenil) karbamidas;
' . ' . : 9 : : : .: .junginys \ nr. 14 : p NH 4- {7-azaindol-l-il) -4-piranil.///// -metil] -N2- (2, 6-dlizoproj5ilfenil) .. karbamidas; ./ . ?
. junginys : nr. .15: K'· -[ 4- (7-azaindpl-l-įį) -l-pentėn-5. 5-. .. / ii] -N2- (2, 6-diįzopropilfenilj karbamidas; / / :junginys· nr. 16: N1- [ 1- (2,d-dimetil-T'-azaindol-r-il) : ei kl opent i Ime t i 1] —N2--/ 26-di i zopropi1fenil) kambamidas;
10- 7 2junginys nr. 17 : . N1-] 1- (3-benzil~7-azaindol-l-il) -ciklopentilmetil]-N2-(2,6-diizopropi1fenil/karbamidas; .2 / junginys n r. 18 p N‘; -[ 1 - (3 -bu t i 1 - 7 -a za indo 1 -1 - i 1) -ei k/2 /lopent i įmefiį] -N/j(2r· 6-di i zopropi 1 fenil) karbamidas;/' .7/
15//27/////'///7/.7 '7/7/
2/ junginys '.-gr. i 9: N1-]---1/ (3-propil-7-azaindol-l-il) -ciklopentiĮmeti 1]--N2-(2., 6-diizop.ropilf ėnilj/lkarbami^ąd/į////
2junginys.- nr . 20: N-—[1—{3-izopropil-7-azaindol-l-il) -.
0, 2.2 ei klopentiimet ii] -N2- (2,6-di i zopropi 1 f en i 1) karbamidas ;
junginys nr. 21:. N1-] 1-(3-fenil-7-azaindol-l-il)-cik--ddpentilmeti 1] -N2- (2.6-diizopropi 1 fenil) karbamidas;
/;-;2/j:ungihys'7hr. 22: N1-] 2- (7-azaindol-l-il) butil] -N2- (2, 6diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr/'/23: N1-[ l-(3-dimetilaminometil“7-azaindol1-il)-eiklopentilmetil] -N2-(2,6-diizopropilfenil) . kar30 2 < bamidas;
: /' . junginys/ ,nr </ 24 : //N/~[ 1-(3-metiltio-7-aząindoį-l-il) ciklopentilmetil] -N2- (2f e-dūzoproprlfeniD karbamidas.SS ; 2/ junginys . nr . 25: NH 1- (3-hidroksįmėtil-7-azaindol-l. ii) -eiklopentilmetil], -N2- (2, 6-diizopropilfėnil) / karba. ntidąš; 2
/..y,.;..:,. i :.7/,//./. ,/.; ,/./7/..7:10//-//, /.//.
/ junginysy nr. 26: Nx-[ 1-(5-chloro-3-etil-7-azaindol-lII) ei klopen t i lme t i 1] -N2 - (2,6 -di i zopr opi 1 f eni1). karbamidas; ' /./. : 7 7/y//.///7.7//,..7/ /// 7-- /i />7./; · ' junginys nr. 27:’ N1—[ 1 — (6-azaindol-l-il) -ciklopenti' Imetil] -N2- (2, 6-diizopropilfenil)y karbamidas ;
junginys nr. 28: Nf-[ 1-(4-metil-3-fenil-7-azaindbl-lil) ciklopentilmetil] -N2-(2,'6-diizopropilfenil) 'karba10 midas; ' . junginys' nr. 29: Nx-[ 1-(3-metil-7azaindol-l-il)-ciklo-. pentilmetil] -N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
: junginys nr. 30: Ν*-{ l-[ 3-(4-fluorofenil)-7-azaindoį-lil] -ciklopentilmetil} -N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
•junginys nr. 31: N:-[ 2-(3-fenil-7-azaindol-l-il) 20 heksil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr. 32: N1-} l-[ 3-(4-metoksifenil) -7-azaindol1-il] -ciklopentilmetil} -N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
' junginys nr. 33: NM l-(3-metOksikarbonil-7-azaindo/l-ii1)-ei klopen t ilmet i 1] -N2- (2,6 -di i zopr op ii f eni 1) karba-:-7.-/-.7-/:,/ midas;,-/.. ''7/' /7 :7/7./-/ y, junginys nr. 34 :/7 ? N1 —[ 1 — (:3-heksil-7-ažaindol-l-il) ciklopentilmetil]-N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;/ / junginys nr. 35 ; / N:-[ 1- (7-azaindol-Į-il) iklopentil7/ metil]·-N2-(2,4, 6-trimetokslfėnIl) karbamidas;
/.'/. 7/7/-.-//,..7-/--/'j / . <. /. // . /,.1 -//'//./y /:''./././ junginys nr. 36: NH 1-(7-azaindol-l-il)- ciklopentilmetil]-N2-(4, 6-dimetoksi-5-pirimidinil) karbamidas;.
junginys 'nr.? 37: N1-] 1- {7-azaindoį-i-il)-cikTopentilmetil] -N2-(2,6-dietilfenil) karbamidas; .
junginys . nr. 38:. Nlg 1-(7-azaindol-l-il) -ciklopen-: tilmetil)-N2-(2-izopropilfenil)karbamidas;
junginys nr. 39: N’-[ 1-(7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2-(2, 4-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr. 40: Ν’·-( 1-(7-azaindol-l-il) ciklopentilmetil] -N:-benzil-N2-(2, 4-difluorfenil) karbamidas;
junginys nr. 41: N:-[ 1-(3-brom-7-azaindol-l-il)-ciklo15 pentilmetil] -N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr. 42: Nl-[ 1-(3-chlor-7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil] -N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;' junginys nr. 43: N:-[ l-(3-metoksimetil-7-azaindol-lil)-ciklopentilmetil] -N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr. 44: N’1-] l-[ 3-(2-dietilaminoetoksimetil)-725 azaindol-l-il ( ciklopentilmetil]-N2-(2,4-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr. 45: N1-] 1-(3-etenil-7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil] -N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr. 46: N'--{ l-( 3-(2-fenileten-l-il) -7-azaindol-l-il] -ciklopentilmetil} ~N2~(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
5 ; junginys nr i. 47: N1 -{ 1 -( 3 - (2 -metoksi karbonileten-1 - i 1) 7-azaindol-l-il] -ciklopentilmetil]-N2-(2,6-diižopropil/ Γfenil) karbamidas; /. '.-i / 12 .
junginys nr.48:N1-[l-(3-piperidino-7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil] -N2-(2,4-diizopropilfenil) karbamidas;
junginys nr. 49: N1-} 7-azaindol-l-il)-ciklopentil/'A.'.. . , meti!] - N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamido hidrochloridas;
junginys nr. 50: N4·—[ 1-(-7-azaindol-l-ilj-eiklopentilmetil] -N1-benzil-N2- (2,4-diizopropiTfenil) karbamidas;
junginys-- nr. 51: 2-(3-etil-7-azaindol-l-il)-hek. silj -N2- (2, β-diizopropilf enil) . karbamido·' hidrochlo. ridas.
. Išradimas taip pat apima junginių, turinčių formulę 1, ·' gavimo būdus, kurie charakterizuojami tuo, kad aprėpia, . kaip tai parodyta schemoje 1, tokius procesus:
.35
//
Schema 1 t .
«RgKFV-CHiR,)^
Rg-K/BBor R^0-CHQ/r®ductoo oj· R Q<X>Q/r©ckctfon or v Rj gCO^Gta^^s
COC^NHg or Rg-NCO br// CijC-CO-NHRįj or CgHs-O-CO-NHF^
,C{RsKRelCH(Rji1(Rs)'Ca^ąi
R10-CHO
R8 gali turėti reaguojant su arba rūgšties kurių formulės
a) aminoazaindolo, kurio bendra formulė .yra 5, kur Xx‘, X2, X3, X4, R., R?, R:i, R4, R5, R, ir R7 turi jau anksčiau apibrėžtas bendras arba atskiras re i kšmes, konversi ją į N-pakeistą aminoazaindolį, kurio bendra formulė yra 4; šią konversiją galima įvykdyti alkilinant su halogeniniu junginiu, kurio bendra formulė R6-X, kur X yra chloro, bromo ar jodo atomas ir aukščiau apibrėžtas reikšmes, arba aldehidu, kurio formulė chloranhidridu arba anhidridu, atitinkamai yra R,0,-COC1 ir (R,0-CO)2O, kur R10 yra SGi-'cW alkilo radikalas arba fenilo radikalas, galintis turėti nuo vieno iki trijų pakaitų pasirinktinai iš halogenu, C,-C4 alkilo, alkoksi- ir alkiltio radikalų; ir vėliau tokiu būdu gautas iminas arba amidas redukuoj amas.
b) N-pakeisto aminoazaindolo aminokarbonilinimą, kuris vykdomas pagal a) ir pavaizduotas formule 4, kur X7, X2, X3, Χζ, R1Z R2, R3, R4, R5, R6, R7 ir Ra turi jau anksčiau ;as bendras arba atskiras reikšmes, / reaguojant su fosgenu su ir atitinkamu aminu, kurio bendra formulė yra R9-NH2, arba reaguoj ant su = izocianatu, kurio bendra formulė ' yra R9NCO arba su t-richlorace t amidu, kurio bendra .formulė yra C13C-CO-NHR9 arba, kaip aiternatyva, su feniikarbamatu, kurio bendra formulė yra C6K5-0-CONHR,, kur R9 reikšmės yra apibrėžtos aukščiau. .
aromatiniai pavyzdžiui,
Alkilinimui pagal a·) dalyvaujant baziniam agentui, labiau .tinkami tretiniai aminai, pavyzdžiui, 10 trietilaminas, - naudojamas tirpiklis, labiau tinka poliariniai tirpikliai, pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, //7 · paprastai reakcija · vykdoma esant tirpiklio virimo temperatūrai; aldehidas kondensuojamas pagal a) :/?;7//l.'bi'rj>įfeiygeėėidėą(hirpidęĮ,ių':®iŠįhygė/3kųiie';;;yr:ą/įiierti.škį: 15 reaguojančių medžiagų atžvilgiu ir nesimaišo . su - vandeniu; kaip tirpikliai gali būti naudoj ami angliavandeniliai, / ypač = a1kiIbenžola i, ; toluolas. ar ksilolas; galima, kai reikia palengvinti imino susidarymą, pridėti dehidratuojančio 20 agento, pavyzdžiui, para-toluolsulforūgšties; labiau p .-//3/33/-, :· .·<·:, Ή'· o . tinkama reakcijai naudojamo tirpiklio virimo temperatūra; tokiu būdu ' gautas iminas tiesiogiai redukuojamas į aminą,· kurio bendra formulė yra 4,/ veikiant natrio borhidridu; ši redukcija vykdoma tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, · tetrahidrofurane arba alkoholyje, tai gali būti, pavyzdžiui, metanolis arba, kaip alternatyva, etanolis, esant temperatūrai nuo kambario iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros; acilinima pagal a) dalyvaujant baziniam agentui, labiau tinka, tretiniai aiifatiniai aminai, : pavyzdžiui, // _ trietilaminas, naudojant tirpiklį/•://iš//:?:kufių/31abiau ,
/. tinka tetrahidrofuranas arba aromat in is ;: angįiavandenilis, pavyzdžiui, benzolas arba alkilbeųzolas, / toluolas arba ksilolas,· arba halogenintas tirpiklis, pavyzdžiui, chloroformas arba metileno labiau tįnkąirta yrą nąuęĮg j amo tirpiklio virimo temperatūra; tokiu budu amidas ' B® ®';/®'5®ζ·®Β.®' redukuojamas ličio aliuminio hidridu · dietilo eteryje arba tetrahidrofurane, esant naudojamo tirpiklio virimo temperatūrai. ' ·'.». ..i·'®»' 3·'.''' .· ®;-\ J z. ®\yz' y-z. ··
Izocianato kondensaciją pagal b) geriau vykdyti alkane, pavyzdžiui, pentane arba heksane, arba pasirinktinai eteryje, pavyzdžiui, diizopropilo eteryje arba dietilo eteryje, arba, mažiau tirpaus amino atveju, etilo acetate ir esant temperatūrai, kuri labiausiai tinkama reakcijai, paprastai tai kambario temperatūra; reakcija pagal b) , naudojant fosgeną ir aminą, kurio formulė yra R9 NH?, yra vykdoma aromatiniame angliavandenilyje, pavyzdžiui, toluole, dalyvaujant baziniam agentui,· pavyzdžiui, trietilaminui, ir esant temperatūrai, kuri artima kambario temperatūrai; pasibaigus tarpinio karbamoilchlorido susidarymui, jis reaguoja su pageidaujamu aminu, kurio formulė yra R5Nh2, esant temperatūrai nuo kambario iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros; amonokarbonilinimas vykdomas pagal
b), kur naudojamas trichloracetamidas, kurio’ formulė
C13-C-CO NH-R9, šildant aprotoniniame poliariniame tirpiklyje, pavyzdžiui, N,N-dimetilformamide, tetrametilkarbamide, N-metilpirolidone arba pasirinktinai heksametilfosforotriamide, dalyvaujant baziniam agen25 tui, iš kurių labiau tinka šarminio metalo karbonatas arba žemės šarminio metalo karbonatas,_ pavyzdžiui, natrio arba kalio karbonatas ir esant temperatūrai nuo kambario temperatūros ir 110°C, geriau tinka temperatūra, artima 110°C; aminokarbonilinimas pagal
b), kuriame naudojamas fenilkarbamatas, vykdomas poliariniame tirpiklyje, pavyzdžiui, dimetilformamide, esant temperatūrai tarp kambario temperatūros ir naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.
Išradimas taip pat liečia tarpinius junginius, atitinkančius bendras formules 5, 6, 7 ir 8, taip pat procesusjų sintezei, kaip tai parodyta žemiau schemoje 2,
• Tarpiniai ę nitrilai, kurių bendra formulė yra 7, gali būti susintetinti iš atitinkamų azaindolių, kurių bendra formulė yra 9, kur X1? X’2, X3, X4, Rx, R2, R3, ir R4 gali turėti bendras arba atskiras reikšmes, • kurios jau anksčiau apibrėžtos, pagal, procesą, kuris aprašytas Px:ąh^žį'j.dšR?-;pątente 1,261, 179 junginiams, turintiems acetonitrilo grandinę 2 ar 3 padėtyje, arba pagal procesą, aprašytą Belgijos patente 659,467, junginiams, turintiems acetonitrilo grandinę 1 padėtyje.
· '
Schema 2
; Nit r i lai, H kurių formulė yra 7, gali būti atitinkamai mono- arba dialkilinti halogenidais kurių formulė RS~X arba Rg-X, arba dihalogenidais, kurių formulė X-(CH2)qX, kur Rs ir Rs gali turėti bendras arba atskiras re i k šme s, apįbrėžtas aukščiau, i r ati t i nkarna i turė t i dvigubą jungtį, X gali būti chloras, bromas arba jodas; ši ' alkilinimo reakcija vykdoma dalyvaujant baziniam agentui, pavyzdžiui, natrio hidridui .arba, kaip alternatyva., esant šarminio metalo amidui arba žemės šarminio -metalo amidui, pavyzdžiui, natrio amidui arba ličio diižopropilamidui, naudojant tinkamą .‘tirpiklį arba tirpiklių mišinį, pavyzdžiui, dimetilformamidą arba benzolą arba toluolą arba, kaip alternatyvą, dietilo eterį, tinkamiausia temperatūra paprastai nuo 20 iki 80 -C, arba nuo -50 C -·.' iki kambario temperatūros tuo specialiu atveju, kai ličio amidas naudojamas kaip. bazė.
Nitrilai (6) redukuojami iki aminų (5); ši redukcija vykdoma katalitinio hidrinimo metodu arba, kaip alternatyva,: cheminės redukcijos metodais; katalitinis hidrinimas vykdomas esant' atmosferiniam slėgiui arba ^slėgiui, kuris gali siekti 180 barų, dalyvaujant metaliniam katalizatoriui, pavyzdžiui, paladžiui, disperguotam ant medžio anglies arba Renėj aus nikeliui, ir bazei, kuri paprastai yra natrio hidroksido tabletės, amoniakas arba, kaip alternatyva, tretinis alifatinis aminas,: pavyzdžiui, trietilaminas, naudojant tirpiklį, kuris dera su vandeniliu, pavyzdžiui, tetrahidrofuraną arba alkoholį, tokį kaip metanolis, etanolis arba izopropanolis; cheminė redukcija geriau vyksta kaip redukuojantį agentą naudojant ličio aliuminio hidridą, nors kiti agentai, redukuojantys grupę, taip pat gali tikti, naudojant kuris paprastai vartojamas su šiuo redukuojančiu agentu, pavyzdžiui, tetrahidrofuraną arba dietilo eterį, esant temperatūrai nuo kambario iki !,· tačiau labiau nitrilinę tirpiklį, naudojamo tirpiklio virimo tinka' tirpiklio, virimo temperatūra
1θ . Kitas aminų (5) sintezės procesas susideda iš azaindolų (9) kondensacijos reakcijos su nitroalkenais, kurių bendra formulė yra Rr5-CH=CH-NO2, kur R, 5 yra fenilo radikalas, - kuris gali būti pakeistas halogenu arba Cj-C^
- alkilo alkoksi arba alkiltio pakaitais; šios F kondensacijos, kuri vykdoma esant temperatūrai tarp 50 ir 150°C, produktai yra nitrodariniai (8), kurie po to redukuojami iki aminų' (5); šią redukciją geriau vykdyti katalitiniu būdu, esant atmosferiniam slėgiui arba esant slėgiui, kuris gali siekti 180 barų, dalyvaujant metaliniam katalizatoriui, pavyzdžiui, paladžiui, disperguotam ant medžio anglies arba Renėj aus nikeliui, naudojant tirpiklį, kuris dera su vandeniliu, labiau •tinka poliarinis, tirpiklis, pavyzdžiui, tetrahidro15 furanas arba alkoholis, pavyzdžiui, metanolis, etanolis arba izopropanolis, esant temperatūrai nuo . 50°C ' iki tirpiklio virimo temperatūros.
Azaindolai, kurių bendra formulė yra 9, sintetinami 20 pagal metodikas, aprašytas Russian Chemical Reviews,
1980, 49(5), 428-444.
Aminai, kurių formulė yra 4, kur R7 turi aukščiau apibrėžtas· reikšmes, išskyrus vandenilį, gali būti susintetinti pagal žemiau pateiktą schemą 3, pagal kurią ketonai, kurių bendra formulė yra 10, kur X4, X2, X3, X4, Rį ,, R2, R^, R 4, R5, R6 ir R7 turi bendras arba apibrėžtos, formule 6, pavyzdžiui.
atskiras reikšmes, kurios jau anksčiau gaunami, veikiant nitrilus, kurių bendra magnio junginiais, naudojant tirpiklį, dietilo eterį arba tetrahidrofuraną arba šių tirpiklių mišinį, pavyzdžiui, benzolo/eterio mišinį, .ir esant temperatūrai nuo 0°C iki virimo temperatūros; - tokiu būdu -gauti ketonai (10) paverčiami aminais (4) reaguojant jiems su pirminiu aminu, kurio formulė R8NH2> kur R8 gali turėti anksčiau apibrėžtas reikšmes; ši reakcija vykdoma naudojant tirpiklį arba j tirpiklių
' ' · 3' 19 3 + mišinį, kurie yra inertiški reagentų7 .atžvilgiu ir nesimaįšo su vandeniu; tam galima naudoti 7 kaip labai + . tinkamus ;+ aromatinius angliavandenilius, 3 + ./ ypač aįkilbenzoius, tokius kaip toluolas/ ar ksilolas ir, ./kai 5 reikia, pridėti dehrdratuojantį agėfttą, pavyzdžiui,
Jpara-toluolsulforūgštį; geriau Įdirbti esant tirpiklio ar jų mišinio virimo temperatūrai; tbkiūj/b iminai yra redukuojami in situ iki /atitinkamų aminų ,/ (5), / veikiant natrio borhidridu; .ši rėdukcija vykdoma 10 / tinkamame tirpiklyje, -; tokiame kaip tetrahidrofuranas,/+ arba alkoholis, pavyzdžiui, metanolis .arba, kaip ? alternatyva,/ etanolis,; ir esant temperatūrai ::hup kambarioikinaudojamotirpiklio virimo temperatūros
157 / Schema 3
Junginiai, turintys formulę 1, įnhibuoja acilkoenzimo
A:cholesterolaciltransferazę (ACAT), +bei// /pasižymi hipolipidihėmis ir antiateromatinėmis savybėmis 77
' /Š.i©s,· išradimo junginių savybės teikia jiems ypatingų - pranašumų, naudojant juos - r hiper lipidemi j os rr ir aterosklerozės gydymui bei profilaktikai.
' 57/7/Rj· ' '' '-'Rr /- ././ -r-;///7' 1. :///7·r7 A////
Išradimo junginių farmakologinės savybės buvo pademonstruotos tokiais testais:
Testas A: aortos ACAT inhibavimo triušiams matavimas in vitro; vyriškos giminės Naujosios Zelandijos triušiai, sveriantys nuo 2.2 iki 2.5 kg, kuriems buvo skirta 15 // · dienų dieta, praturtinta 1.25% .cholesterolio, numari -'/:
-'/' išimama, // ; perpjaunama ir homogenizuojama siekiant uitracentri15 fugavimo būdu paruošti mikrosomalinę frakciją; šios mikrosomos inkubuojamos esant ( 14C] oleoilkoenzimui A pagal metodą, aprašytą P. J. GILLIES et ai., Exp. and Mol. Pathol., 1986, 44, 329-339; lipidai ekstrahuojami iš inkubato metanolio-chloroformo mišiniu ir [ 14C] oleoilcholesterolis atskiriamas plonasluoksnės
7: /--././.7/7 ,· /7, r/7 ..·< /i- ./ .7../ .//-7 ''r''-'··: / -· - -- :./7// · ''. ' 7 /1////eht:omątOqrąfį/d7:;lEč/’bųdu;i/'paštąrasi7//ŪnginyS-7yrd' ACAT aktyvumo matas, o rezultatas išreiškiamas 50% inhibavimo koncentracija (IC50), t. y. tokia koncentracija, kuri inhibuoja ACAT aktyvumą 50%..
25 ; ' _
Testas B: hįpocholesteroleminio efekto graužikams ' matavimas; vyriškos giminės Wistar žiurkėms, sveriančioms 200-220 g, . skiriama 8 dienų dieta, praturtinta 2.5% cholesterolio; paskutines dvi dienas jos maitinamos testuojamu preparatu oraliniu ' būdu, o/ . likus' 24 valandoms ir 4 valandoms iki numarinimo nuleidžiant kraują, cholesterolio kiekis kraujyje matuoj amas alikvotinese serumo frakeij ose automatiniu -·,.
/ /. / enzimątiniu metodu. Rezultatai išreiškiami tokia forma;
- skaičiuojama 25% efektyvi dozė (ED25) miligramais ' vienam gyvūno . kūno svorio kilogramui, ty i toks junginio kiekis,Z kuris sumažina cholesterolio* kiekį krauj yj e 25%. .
Testas < Cr: /gholesterolio Z absorbcijos Z žiurkių virški narnajame trakte inhibavimo 'matavimas;Z)vyriškos giminės Wistar žiurkės, sveriančios- 230-250 g, nešertos 24. valandas, veikiamos tuo pačiu metu testuojamu preparatu oraliai . ir Tritonu WR-1339 intraveniškai; po valandos žiurkėms skiriamas oraliai [ 3H] cholesterolis, po trijų valandų, anestezuojant eteriu, imamas 1 ml kraujo mėginys iš retro-orbitalinio sinuso: kraujo radioaktyvumas, matuojant 0.1 ml serumo mėginį įvesto [ 3H]cholesterolio , absorbciją, parodo Rezultatai dozė ,{ED50) kūno svorio išreiškiami tokia forma: 50% efektyvi skaičiuojama . miligramais vienam gyvūno kilogramui,'t. y. toks kiekis junginio, kuris inhibuoja cholesterolio absorbciją virškinamajame trakte 50%.
Pavyzdžiui, testuojant junginį 1, buvo gauti tokie rezultatai: IC50 = 160 X 10'9 mol/1 (testas A),
ED5o=0.2O2 mg/kg (testas B), ED50 = 0.056 mg/kg (testas C).
Išradimo junginių ūmus toksiškumas buvo ištirtas žiurkėms ir pelėms; paaiškėjo, kad šiomis sąlygomis organizmai išradimo junginius ypač gerai toleruoja, nes skiriant oraliai didesnes nei 3200mg/kg dozes, pepasitaikė gyvūnų kritimo atvejų.
Šios išradimo junginių savybės teikia jiems daug pranašumų .naudojant juos kaip medicininius preparatus, ypač gydant hiperlipidemiją ir·aterosklerozę.
'Išradimo medicininiai preparatai apibūdinami tuo, .kad jie turi efektyvų kiekį bent vieno junginio, kurio bendra formulė yra 1, kartu su farmakologiniu požiūriu priimtina medžiaga, ir,jeigu to reikia, sukokiu nors . kitu produktu, kuris farmakologiniu požiūriu priimtinas ir gali būti inertiškas arba fiziologiškai aktyvus.
Šie medicininiai ' produktai gali būti taikomi, *
- atsižvelgiant į didelę įvairių dozavimo formų įvairovę, , pavyzdžiui, kieta forma: tabletės, kapsulės, įskaitant kietas želatinos kapsules, granulės, milteliai, žvakutės ir pan., arba skysta forma: sirupai, eleksyrai arba injekciniai . tirpalai; šiose kompozicijose veiklioji medžiaga gali būti sumaišyta su vienu arba daugiau—-inertiškų skiediklių, pavyzdžiui, laktoze arba krakmolu;’be skiediklių, .į šių -kompozicijų sudėtį gali būti įtrauktos kitos medžiagos, pavyzdžiui, tepalai: talkas arba magnio stearatas; kai oraliniam taikymui . reikalingi eleksyrai, sirupai arba vandeninės suspensijos, -pagrindinės veikliosios medžiagos juose gali būti maišomos su įvairiais saldintojais ir/arba skonio gerintojais, ir., kai reikia; emulgatoriais .ir/arba suspendavimo agentais, o taip pat skiedikliais, tokiais kaip vanc’ao, etanolis, propilenglikolis ir įvairūs panašūs mišiniai.
B'- '' '-.(B( (( .7 -/'/' /0./-/ //./. /B ·,·- ('/ 0-(-.-. /(^ B'/·'-. 0/(/. B·'·/'. 0(//.(0 '00·'· .
Šios farmacinės kompozicijos pagal išradimą paprastai pateikiamos kaip forma, kurioje aktyvios medžiagos kiekis gali būti nuo 10 iki 100% viso 'svorio, labiau tinkamos tokios kompozicijos, kuriose šis kiekis yra nuo 10 iki 60%.
Naudojant išradimo junginį kaip hipolipideminį arba antiaterosklerotinį agentą, dozė ir jos skyrimo skaičius įvertinami atsižvelgiant į paciento lytį, svorį ir simptomų ryškumą, taip pat į numatomo terapinio efekto prigimtį ir laipsnį. Paprastai oraliniam taikymui . labiau tinka skirti vienkartines arba daugkartines dozes nuo 10 iki 500 mg, ' o tai atitinka 0,15-7 mg/kg dienos dozę suaugusiam 70 kg sveriančiam žmogui.
' /' : /: ./////LT-3065 B ; 23 / : //: / / //Žemiau pateikiamas neiimituojantis . pavyzdys/ iliustruo j a // tokio tipe kompozlci ją. '<//' ./' .'''/://'//'///;:/
Pavyzdys:
Veiklioji medžiaga: junginys nr. 1...........50 mg
Laktozė....................·........’........ . . 69 mg
Dikalcio fosfatas\ ................. 69 mg
Natrio karboksimetilceliuliozė.............. .10 mg
Magnio stearatas............·..................2 mg
Išradimas iliustruojamas nelimituojančiais pavyzdžiais, pateiktais žemiau, kur:
* visi nugarinimai vykdomi, jei nenurodyta kitaip, rotaciniame 'garintuve esant sumažintam slėgiui, * temperatūros pateiktos Celsijaus skalėje (°C), * kambario temperatūra reiškia temperatūrą nuo 18 iki 25°C, *' jei kitaip nenurodyta, reakcijos eiga sekama plonasluoksnės chromatografijos būdu (TLC), * nauji junginiai atitinkamai charakterizuojami fizinėmis konstantomis: lydymosi temperatūra žymima 1. t., . virimo temperatūra žymima v. t., nurodant, jei . reikia,, slėgį milibarais, * branduolinio magnetinio rezonanso (BMR) spektrai, jei nenurodyta kitaip, yra protonų spektrai ir užrašyti prie 60 MHz pagal vidinį standartą -tetrametilsilaną, cheminiai poslinkiai pateikti milijoninėmis dalimis (ppm); signalams aprašyti naudojamos tokios santrumpos: s = singletas, d - dubletas, dd = dubletų dubletag, t =
.·//.; tripletas, q = kvartetas, hept. = heptetas, m = •3/3/3·, multipletas, /-./7,· / * junginių infraraudoniej i spektrai užrašyti kalio 5 bromide disperguotuose pavyzdžiuose, kai medžiagos kietos, ir plėvelėje - kai medžiagos skystos.
Pavyzdys 1;
N1/ 1-(7-azaidol-l-il)cįklopentilmetil] - N2-(2,6-diizopropilfen-il) karbamidas (junginys nr. 1, formulė 1: R1=R2=R3=R4=R7=R8=H, R5-R6= (CH2) 4-, R9=2,6-diizopropilfenil, X4=N.
Stadija 1:
; · (/. (/'·//( .’(,· / / //.-./'/ 5'-’’; < /'. ,./'.' y /5'5// 3///./·. - 3 /. ,· .· .//// / /· '.3 ,·. 7·3 ..// ., 5 ·' '/' ; . . //
1-(7-azaindol-l-il) ciklopentannitrilas. ·
6.3 g (o.029 mol) 1,4- dibrombutano ir 4.16 g 720 azaindol-l-ilaceton: trilo 25 ml dimetilformamido (DMF) • 1 -,5/-..- '/ ‘ J..·. .75-5···.//·// ;. '3,'·'/5.5·'/· (-5.... ( / ··:/ //./ · , ( ;·.'·· '/.. ./‘5 //( . , ./i? 5. · ' ·· ·./ sulašinama į 1.4 g NaH suspensiją 30 ml DMF. Mišinys maišomas 4 valandas kambario temperatūroje, po to pridedama 200 ml vandens ir. mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinė fazė džiovinama natrio sulfatu, po to filtruojama, filtratas’ nugarinamas, gauta liekana chromatografuojama per 85 g silikage-lio (eliuentas: heksanas/CH2Cl2, po to CH2C12) . Gaunamas 7 skystis, kuris kristalizuojasi.
. Išeiga =4.45 g = 79%
TLC (SiO2; heksanas/CH3CO2C2H5, 3:1): Rf = 0.43 IR:^CN = 2230 cnf1
BMR (CDC13) : 2.0 (m, 4H); 2.70 (m, 4H) ; 6.5 (d, 1H); / 7.2(m,2H); 7.9(dd, 1H); 8.4(dd, 1H)
3/3,'/<3-/((73./(33/;/.'/·/i/-',/. .. // / . -- / / .25 .Stadija 2: '5 ...
— (7-a zaindo1-1-ii) eikldpent ilme t i1aminas.
4.35 g 7 (0.0206 mol) nitrilo, gauto stadijoje 5
hidrinama /6 / valandas esant 7 705.- 77 temperatūrai 7 760 ml
etanolio, kuris prieš 7 tai 7 prisotinamas amoniaku ir
da 1 y vau j ant 2 i g- Renė j au s ’n i ke 1 i oMiš iny s//f il t ruoj ama s, nikelis plaunamas su 140 7ml alko : ir .tirpalas nugarinamas: iki / sausumo./ Tokiu būdu išskiriama skysta medžiaga.
Išeiga = 3.88 g =.-87%
IR:>}NH2 = 3380 cm'1
BMR (CDCU) : 0.9 (m, 2H); l,7.(m,4H); 2.3(m,
4H); 3.3(s,2H); 6.35-8.25(m,5H)
Stadij a 3: '· ' ·
Nr-[ 1 —(7-azaindol-l-il) ciklopentilmetil] -N2- (2, 6-diizopropilfenil) karbamidas (junginys nr. 1) .
2.03 · g (0.01 mol) 2,6-diizopropilfenilizocianato sulašinama esant kambario temperatūrai į 2.15 g (0.01 mol) junginio, gauto stadijoje 2, tirpalą 50 ml eterio. Mišinys maišomas per naktį, kambario temperatūroje; gautos nuosėdos atskiriamos, plaunamos diizopropilo eteriu, po to heksanu ir džiovinamos. Svoris 2.15 g, 1. t.=147-1495. Filtratas nugarinamas iki’ sausumo ir . chromatografuoj amas per 46 g silikagelio (eliuentas:
CH2C12/CH3CQ2Č2H5,7:1:1) Gaunama /1»5 g kietos medžiagos,
1. t. = 143-1455.
6/ Bendra; išeiga ’=';9O%7 ' i/;-/ '/': ///IrHcP 5 1635 cm'1 /;,. //
BMR (CDC13) : 0.95 (s, 6H); T. 05 ' (s, 6H);
/ 1.8(m,4H); 2.3(m,4H); 3.15(m,2H); 3.7 <s,NH); ' 3.8(s,1H); 5.55 (m,1H); 5.8-7.8 (m, 8H) /'i
Procentinė analizė (C26H34N4O - MW = 418.59):
apskaičiuota, % rasta, %
C
74.61
74.32
H
8.19
8.28
N
13.39
13.32
Pavyzdys/?:
- NH 2-(7-azaindol-l-il)-2-alil-4-pentenil]-N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas (junginys nr. 2, formulė 1 R1=R2=R3=R4=R7=R8=H, R9=2,6-diizo-propilfenil, R5=R6=CH2 ::
CH-CH2-, X4=N) .
Stadija 1:
1-(7-azaindol-l-il)-2-alil-4-pentennitrilas.
Susintetintas pagal pavyzdžio 1 stadijos 1 metodiką, naudojant du alilo bromido ekvivalentus. Skystis.
Išeiga = 70%
BMR (CDC13) :3.05 (dd,2H); 3.75(dd,2H); 4.86 (m, 6H); 6,4(d,lH); 7.04(dd,2H); 7.4(d,lH); 7.9 (d,lH); 8.25(d,2H)
Stadij.a 2:
2-(7-azaindol-l-il)-2-alil-4-pentenaminas.
.4 g junginio, gauto stadijoje 1, ištirpinama 40 ml eterio, ir pridedama į 0.96 g (0.0253 mol) LiAlH4 suspensiją 100 ml et§ri9, Mišinys virinamas 3 valandas. Po to atvėsinamas ir, esant kambario temperatūrai,
? ,--77-./7 , pridedama . 5% natrio, šarmo . tirpalo, g mišiniui nusistovėjus .vandeninė fazė .plaunama eteriu, eterinės fazės džiovinamos hatrio sulfatu/ ; · filtruojamos / ; .ir filtratas nugarinamas. Gauta medžiaga yra skysta. ' '
/.Išeiga -73„3 g = 82%. /'7 7/. ./.7/'.·7γ·7/7//γφ//,7/ ' ./j?.7l/R.^NH2. = 3400 cm'1
BMR (CDC1,) : 1.2(d,lH); 2.6-3/4(m,4H); 3.5(s, 2H) ; . 4·. 75-5.9 (m, 6H) ; 6.4<d,lH); 7.0(dd,2H);
7.3(d,lH); 7.85(d,lH); 8.25(d,lH)
Stadij a 3: .
N2-[ 2- (7-azaindol-l-il) -2-alil-4-pentenil] -N2- (2,6diizopropilfeni.1) karbamidas (junginys nr. 2).
Susintetinta iš junginio, gauto stadijoje 2, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3.
Išeiga = 70%; 1. t. = 118~120°C IR;$NH = 3207 cm'MCO = 1652 cnh1 BMR (CDC13) : 1.0 (d', 12H) ; 2.8 (d, 4H) ; 3.25 (m,
2H); 4.0(d,2H); 5-5.5.(m, 6H); 6.0-8 0(m,10H)
Procentinė analizė (C-8H36N4O - MW = 444.62):
apskaičiuota, % rasta, %
Pavyzdys 3:
Ni-[ 2 - (7 -azaindo j -1 - i 1) -2 -a 1 ii - 4-periteni 1] -N2- (4 - fluor2-mėtilfenil) karbamidas (junginys nr. 3, - formulė 1: R1=R2=R3=R4=R7=Rg=H, R9=4 -fluof-2 -metįlfęni 1,
CH-eH27rį^ --7yy/-;X-'A/7.-T
C
75.64 8.16 12 60
75.65 8.26 12.36
: '
Stadija 1:
2,2,2-trichlor-N-(4-fluor-2-metilfenil) acetamidas.
* ' ·Λ':. 33-'.b\ ' ' 3® 3® -B ': 3- ·’' .
-9.1 g (0.05 mol) trichloracetilchlorido ištirpinto 40 ml dichloretano, esant' -5°C temperatūrai, pridedama į
6.25 g (0.05 mol) 4-fluor-2-metilanilino ir 75 ml dichlormetano ir 3.95 g (Ό.05 mpl) piridino tirpalą.
Tirpalas maišomas kambario temperatūroje, vieną valandą ir išpilamas į· ledinį vandenį, nusistovėjusi organinė . - B . .
fazė atskiriama, plaunama vandeniu ir džiovinama natrio sulfatu. Filtruojama, filtratas nugarinamas, liekana disperguojama heksane, gaunama ružavos spalvos kieta medžiaga.
.
Išeiga = 10.25 g = 75%; 1. t. = 119-121°C ; • . IR:QCO = 1698 cr'Stadija 2: /
N1® 2-(7-azaindol-l-il)-2-alil-4-pentenil] -N2-(4-fluor2-metilfenil) karbamidas (junginys nr. 3).
Mišinys, sudarytas iš 1.2 g (1.45 mmol) junginio, gauto 25 stadijoje 1, 1.58 g K2CO3 ir.1.13' g (1.45 mmol) amino, susintetinto pagal pavyzdžio 2 stadijos 2 metodiką, šildoma 1 valandą, esant 110°C temperatūrai, 15 ml DMF.
Reakcijos mišinys išpilamas į ledinį vandenį, produktas
ekstrahuoj amas eteriu, organine fazė p >1aunama vandeniu
30 ir dž-iovinama natrio sulfatu. Filtru ojama, fiitratas
nugarinamas, gaunama 1.4 g kietos® medž i ago s, ku r i
chromatografuojama per silikagelį: (eliuentas:
he k s an a s / CH2C12, po t o ch2ci2/ch3co2c2h5, 5:1) . .
35 Išeiga = 0.45 g = 25%; 1. (diįzopropilo eteris) t. = 150-152°C
IR:^NH = 3344 cm'®JC0 = 1632 cm'1 .
y +://+' BMR + +(Cpęi3) 2 +1 (s/3H) ; 2.9/{m/+4l· 1);++4(d,
\ 4.8-6 (m, 7H) ;+ 6‘. 2 (s+, 1H); 6 .:3/:8+/0.+( r n, 8H) v
Procentinė analizė (C23H2bN4OF - MW ='392.48}
+++;+++-y+'++:''/++ + ++';/'//C/++''7''y'; + y+ML++.+/++/ N F
apskaičiuota /+% 70.39 y 6.42. ' 14.28 4.84
rasta, /%/.+,+/ +-/-+: + :+ / 76.27 ;/+ 6.61 /+ 14 33 4.86
Pavyzdys 4:
N1/ 2-(7-azaidol-l-il)-2-fenetil] -+NP- (2, 6-diizopropil- f er. i 1)+// karbamidas 'y (junginys y nr. +//:+1,+// formulė /17'
R, =R2=R3=R,!=Rę=R-,=Rfl=H, R9=2, 6-diizopropilfenil, Ri=feniĮ, X<=N) - . ' +7::+/7ys+iadi jai: + +/;‘·· ' .'//:/::+++ '++/:/ +//++7+/: +y:y+/+/+;./++/?++++/+++/'15
7-aza-l-(2-nitro-l-feniletil)indolas.
Mišinys iš 2.36 g (0.02 mol). 7-azaindolo ir 3.3 g 2fenil-l-nitroetileno šildomas iki 80°C 5 valandas.
Reakcijos mišinys chromatografuojamas per 112 g aliuminio· oksido (eliuentas: heksanas/CH2Cl2, 1:1, po to CH2C12, po to CH2C12/CH3CO2C2H5, 5:1).
Išeiga = 2.4.g = 44%
BMR (CDC13) : 5.15 (dd, 1H); 5.7(dd,lH); 6.47.5(m, 8H); 7.85 (d, 1H); 8.3 (d, 1H) ..
Stadija 2:
2-(7-azaindol-l-il)-2-feniletilaminas.
2/15 g (0.008 mol) junginio, gauto pirmoje' stadijoje,' hidr i n ama 50 ml et anolis o s ant siėgiuį ir; ++7 0 °Č,++ y+ /dalyvaujant 1 g Renėj aus nikelio. Reakci jos /'/mišinys/
filtruojamas ir filtratas nugarinamas iki sausumo. Gauta medžiaga yra skysta.
Išeiga « 1.8 g = 94%
IR:0NH2 = 3367 cm’1
BMR' (CDC13) ; 2.35(s,2H); 3.6{d,2H); 6-8.4 (m, 11H)
Stadija 3:'
- .
Nx-[ 2- (7-azaindol-l-il) -2-feniletil] -N2- (2,6diizopropilfenil) karbamidas (junginys nr. 4).
Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje' 2, pagal 15 metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3.
Išeiga = 65%; 1. t. = I71-173°C
TLC: (SiO2; heksanas/CH3CO2C2H5, 1:1) Rf = 0.6
BMR (CDC13): .0.95(d,12H>; 3.0(m,2H);
4.1(m,2H)r 5.1(m,lH); ' 5.9(m,2H); 6.38.0.(m, 13H)
Procentinė analizė (C28H32N4O - MW = 440.50):
C apskaičiuota, % 76.33 rasta, % 76.54
Pavyzdys 5:
H N
7.32 12.72
7.36 12.84
Naudojant atitinkamas metodikas iš pavyzdžių 1-4 buvo susintetinti bendros formulės 1 junginiai (žr. lentelė
1), kur R4=R7=R8=H ir Rg=2, 6-diizopropilfenil.
Lentelėje panaudotos santrumpos Me, Et, nBu ir Ph C at i t inkamai ž ymi radikalus CH3-, CH3CH2-, CH3- (CH2) 2-CH2LT3065B ir C6H5-; terminas iC3H7 pateiktose radikalą (CH3) 2CH-.
Pavyzdys 6:
schemose žymi
N1_[ 1-(7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil]-N2-(2,4,6trimetoksifenil)karbamidas (junginys nr. 35, formulė 1: R1=R2=R3=R4=R;=R8=H, R5-R6~- (CH2) 4-, R9=2,4,6-trimetoksifenil, X4=N).
Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 2, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 3 stadijoje 2, ' naudojant
2,2,2-trichlor-N-(2,4,6-trimetoksifenil)acetamidą.
Išeiga = 62%; 1. t. - ' 162-164°C IR:3NH-= 3394 cirr/OCO = 1669 cm’1 BER (CDC1,): 1.5-2.8 (m, 8H); 3.6 (s, 6H); 3.75 (s,6H);. 4.5-5.8 (m, 3H) ; 6(s,2H); 6.25(s,lH);
6.5-7.5(m,2H); 7,5-8.Į(m,2H)
Procentinė analizė (C23H28N404 - MW = 424.48) :
apskaičiuota, % rasta, %
C
65.08
65.30
H
6.65
6.61
N
13.20
13.33
LENTELĖ ϊ
Jungi-/ : nio Nrl Χ/οΧ4 j ;6χ.1 3^33(/1/,1- 30/ /033.7((( 3¾ m. įO(
(7 5 xM-l . 2-H ( 3-H.. (. H l/C:Mėy/( (( (Me 1 / (140-142
' 6 -(^•3· 1-Me 2-H - H - · -(ch7)4- 186-188
/(/(.7/ . X7=N 2-H 3-H H -<CH7)4- 195.5-198
(; 8 (.; ;x4=N((. 2-H : 3-H h : 1 n-Bu (( O((y 153-155
3. /07· (OO- ; 2-h / 3-Et 7((;- H -(cho 142-144 /,
10 3(W 2-H 307(111/ 13-Hil -(CHO 133-135
11 -1.1 O 2-H 3-Ph 6-C1 -(CH?)4- aroorphous . /.
12 x4=n 2-H · (3/H7./(//( 7(0/7 -CH7-Ph 0/737 , 141.5-143
13 O 2-H (3-Et(y(/.(,l (((Ή/(( -(CHO 194-196
14 ΧΛ=Ν 2-H /3-Hy(l(1(l 73’h.13. - (CH-,) -0- (CH?) 7- .152-154 7
1-15(7... x4=n 2 “H iWll//7i 7j3/;B(l-l allyl (H 153-155
16 . -37k4=N(į ((2-0. /3dyfe/.-(/:..'/((: l-(H/(/(- - (CH^,) 4- 157-159 / .
17 13 x4=n (12/-H(i: 3-CH.,-Ph 7įH'/7 -(CH;,),.- 129-131 į-
18 O 7(2-h7 3-n-Bu 77 1(30(71 -(CH7)4- 101-103
19 /(30-(3 /įž-al·/ 3-n-prcpyl (33Ή(-33 -(CHO 113-115 y
20 x4=n d<3 3-isopro- :^11(1/-3 H -(ch2)4- 134-136
21 x4=n (12-R7 /(37Phi(./.(//(. H -<ch7)4- 75-78
22 x4=n 2-H (0/1(11/7 H Et H 180-182 y
23 x4=n 2-H 3-Gį,-M7. H -(CHO 128-130
24 x4=n 2-H (3Wį.lįy H -<CH7}4- 119-121
25 x4=n 2-H 3-CH?0H H -(CH7)4- amo.rphous
26 x4=n 2-H 3-Et 5-C1 -(CH7)4- 141-142 (/.(,..
27 x3=n 2-H 3-H H - <'CH7) 4- 184-186
28 x4=n 2-H 3-Ph 4-Me 164-166/ (
29 x4=n 2-H 3Me ( H -<ch7>4- 132-134
30 x4=n 2-H 3- (4-fluorcphsnyl)' H -(CHO amorphous.
31 x4=n 2-H 3-Ph ' H n-Bu L·? 152-154 .
32. x4=n 2-H 3- (4-netho~ zyphaiyl) H -(ch2)4 150-151
33 X„=N 2-H 3-OOOCH3 H ’ -(CH7)4 190-192·
34 x4=n 2-H 3-n-hexyl H - (CH7) 4 liguid (:
Pavyzdys 7:
Naudojant procesus, aprašytus pavyzdyje 6, . buvo ; susintetintijunginiai, turintys bendrą formulę 1 (žr. lentelę 2), kur R1=R2=R3=R4=R7=R8=H, R5-R6=-(CH2) 4- ir
R9=2,4,6-trimetoksifenil, X4=N).
/
LENTELĖ 2
Junginio Nr. 0. 'G/- G./ .....r9 l.t.,·°C ·
'(/B(C//36/ / 4,6-dimetoksi-5-pirimidinil Z174-17/6 i
7(/''/37' / 2,6-dietilfenil 0 182-184/
^-^(//38(-.0.(//((-. 2-izopropilfenil 184-186
•/(Z - 39 2,4-diizūpropilfenil '174-176
Pavyzdys 8:
NH 1- (7-azaindol-l-il)ciklopentil-metil] -NP-benzil-N2- (2,4difluorofenil)karbamidas (junginys nr. 40, formulė 1: R,= . R2=R3=R4=R7=H, R8=benzil, R9=2,4-difluorfenil) .
Stadija 1:
N-Benziliden-N-1-(7-azaindol-l-il)ciklopentilmetilaminas.
Mišinys, sudarytas iš 7 g junginio, paruošto pavyzdžio
1 stadijoje 2, 100 ml tolųolo ir 3,8 g benzaldehido virinama 1,5 valandos, šalinant susidarantį vandenį. Mišinys nugarinamas iki sausumo, esant slėgiui 1 mm Hg stulpelio ir gaunama 9.75 g skystos medžiagos.
IR:>)CN = 1645 cm'1
Išeiga = 98% Stadija 2:
N-Benzil-N-1- (7-azaindol-l-il)ciklopentilmetilaminas.
1.21 g natrio borhidrido mažomis porcijomis pridedama į 9.75 g junginio, gauto stadijoje 1, .tirpalą 100 ml metanolio, palaikant temperatūrą tarp 0 ir 5°C.Mišinys maišomas 10 min,- esant 0°C, po to 2 vai esant kambario temperatūrai. Tirpalas išpilamas į ( ledinį vandenį, produktas ekstrahuojamas eteriu, eterinis ekstraktas plaunamas drūskos).z.. tirpalu/ . ir .džiovinamas
Na2SO4.
Tirpiklis -nugaiinamas .IR:įNH = 3340 cm'1 5 . . Išeiga = 8.4 g =85%
BMR (CDClp : 1-3.6(m,9H); 3.1(s,2H);
3.45{s,2H); - 6.3(d,1H); 6.7-7.5(m,7H);
7.8 (dd, 1H) ;· 8.2(dd,1H)
Stadija 3:
NT-[ (7-azaindol-l-il)ciklopentilrmetil] -bP-benzil-N2(2, 4-difluorfenil)karbamidas.
1.8 g 2, 4-difluorfenilizocianato lašinama, esant žemesnei nei 20°C temperatūrai, ' į mišinį, sudarytą iš 3,97 g junginio, gauto stadijoje 2, ir 50 ml heksano. Mišinys maišomas per naktį, iškritusios nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos heksanu ir perkristalinamos iš 120 ml diizopropilo eterio..
IRSNH = 3306 cm’1,SCO = 1638 cm’!
Išeiga = 3.3 g = 55%
TLC (SiO2; .heksanas/AcOEt, 1:1); Rf=0.66 BMR (CDC13) : 1.5-2.8(m,8H); 4.05(s,2H);
4.1(s,2H); 6.3-8.2(m,14H)
Procentinė analizė (C27H26F2N4O - MW = 460.53):
apskaičiuota, % rasta, %*r
C H N F '
70.43 5.69 12.17 8.25
70.66 5.77 12.16 8.20
Pavyzdys 9:
NH 1- (3-brom-7-azaindol-l-il) - ciklopentilmetil] -N2(2,6-diizopropilfenil)karbamidas (junginys nr. 41,formulė 1) R^R^R^R^R^H, R2=Br, R5-R6=-(CH2) 4-, R9=
2,6-diizopropilfenil, X.=N).
0.76 g bromo ištirpinto 9 ml ‘anglies tetrachlorido, lašinama į 2 g junginio nr. 1 ištirpinto 20 ml chloroformo, palaikant temperatūrą tarp 0 ir 10°C.
Mišinys dar maišomas 2 valandas kambario temperatūroje, po to jis neutralizuojamas natrio šarmu, produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, organinis ekstraktas plaunamas vandeniu, džiovinamas Na2SO4 ir filtruojamas, filtratas nugarinamas iki sausumo. Gauta liekana perkristalinama iš 60 ml diizopropilo eterio
Išeiga = 1.1 g = '46%; 1. t. = 137-139°C TLC (SiO2; heksanas/AcOEt, 1:1) :-Rf=0.69 BMR (CDC13) : 1 (d,.12H); l.'8(m,4H); 2.2 (m, 4H) ;
3.1(m,2H); 3.7(d,2H); 5.3(m,lH); 5.9(s,lH);
6.75-7.9(m,Ϊ4Η);
Procentinė analizė (C26H,3BrN4O- MW = 497.48) apskaičiuota, % rasta, %
Pavyzdys 10:
C
62.77
62.78
H
6.69
6.81
N
11.26,
11.35
Br
16.06
16.16
NH 1-(3-chlor-7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil] -N2(2,6-diizopropilfenil)karbamidas (junginys nr. 42, formulė 1: R1=R3=R4=R7=R8=sH, R2=C1, R5-R6=-(CH2)-4-, R9=2,6il, X4=N) . ·' ,0.93 g N-chlorsukęihimido mažomis porcijomis dedama į 2.64 g junginio 1 tirpalą 75 ml metanolio, palaikant
/ ,- . 7 žemesnę nei .25°C temperatūrą. Po to mišinys maišomas 5 ///-/ valandas -.-/kambario .temperatūroje, / , tada pridedama dar / 0.186 g N-chlorsukeinimidp/ -if77mišinys7 maišomas -per ,7 7 .naktį../ į Mišinys/// .išpilamas 7; / į / vandenį, y produktas
7' /ekstrahuojamas eteriu, eteriuis Z.ekstraktas// plaunamas vandeniu, ir -džiovinamas : Na2SO4. / /Produktas/ gryninamas chromatograf uo j ant / per silikagelį // (ęliuentas : heksanas/etilo acetatas, 3:1, po to 2:1); gautas produktas perkristalinamas iš heptano.
/' Išeiga = 0.8 g = 28%; 1. t. :=/ 153-155°C. ,7/
TLC (SiO2; hėksanas/AcOEt:, - 1:1) z RvO. 65 BMR7 <CDC13) r /Γ{β/Ϊ2Η)/; /;1.8 (m, 4H) ; 2.2 (m, 4H) ;
3.1(m,2H); 3.75(d,2H); 5 3(m,lH); 6.0(s,lH);
'/lš/c/: /'/////y////-7/0+7>9/{m, 14Hr
7.7/ Procentinė analizė (C26H33C1N4O /-/MW ,= 453.03) r / f
apskaičiuota, % /-.//-/y-:Cy-.y// 68.93 /y H //;7////7--/34://. N -.////7 12.37 / C1 / 7.83
rasta, % 68.72 7.75 12.30 8.13
Pavyzdys 11:
N1 -[ 1 (3-met oks imė t i 1-7 -az a indo1-1 - ii) / y .cikl opėn t ilmetil]-N2-(2,6-diizopropilfenil)karbamidas (junginys nr. 43, formulė 1: - R1=R3=R4=R7=R8=H, R2=-CH2-O-CH3, R5-R6=25 (CH2) 4^,/.Rg=i2/,'6“idįizopropilfėnil/, X4=N) / /Stadija 1: /--.7/:/- //'/'/ l-,(3--Formil-7-ažaindQl-l-il-) čįklopėntannitrilas,/ / 30 , ' /7 28»3 ‘ /.g/< h it f ii d,(///-,101.3:1 s y. /susintetintas / / pavyzdžio - 1 /-./ stadi jo je - 1, / •ir/7ištiipintas'Z/DMF/ ? pridėdama į / 7 / atšaldytą iki/ :0°ę//tirpalą, 7/kuri-s /šudarytas /. iš 13.55/ nd
POCI3 ir 7 70 /ml DMF, 7 palaikant reakcijos/ mišinio
/ .. ·' 37 temperatūrą tarp 1 ir., 3°C; po to reakcijos mišinys šildomas 45 valandas esant 70°C temperatūrai, išpilamas / / į vandenį ir išdžiovinamas iki sausumo, gauta liekana disperguojama vandenyje ir nufiltruojama.
/5/: g '/-/· '/// / /-' // /'/ '-/. j/'j/.//f/.j/g'-//
Išeiga = 31.2 g = 97%; 1. t. = 116-118°C
Stadija 2: '
1-(3-hidroksimeti1-7-azaindol-l-ii)ciklopentannitrilas
0.45 g natrio borhidrido pridedama mažomis porcijomis į
4.6 g junginio, gauto stadijoje 1, ištirpinto 80 ml metanolio, palaikant temperatūrą tarp 20 ir 25°C.
Mišinys maišomas 2 valandas, po to pridedama 2 · ml vandens, mišinys nugarinamas. Liekana tirpinama dichlormetane, dichlormetaninis tirpalas plaunamas vandeniu, džiovinamas ’Na2SO4, filtruojamas ir nugarinamas, liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį (eliuentas: etilo ačetatas/heksanas, 8:2).
Išeiga = 3.7 g - 80%; skystis
Stadija 3:
1-(3-metoksimetil-7-azaindol-l-il)ciklopentannitrilas.
3.7 g junginio, gauto stadijoje 2, ištirpinama 30 ml DMF ir pridedama į 0.7 g NaH (60% suspensija alyvoje), suspenduoto 20 ml DMF. Mišinys maišomas 30 min kambario temperatūroje, po to 10 min šildomas, esant 40°C; po to pridedama 2,6 g metilo jodido ir dar maišoma 7 valandas kambario tempe r a t ū r oj e; tada pr idedama vandens, mišinys nugarinamas iki sausumo, liekana tirpinama vandenyje ir ekstrahuoj ama eteriu, organinė fazė džiovinama · natrio sulfatu ir po to filtruojama, filtratas nugarinamas ir liekana disperguojama diizopropilo eteryje.
Išeiga = 1.9'g = 46%; 1. t. - 78-80°C TLC (SiO2; AcOEt) : Rf=0.33 . 5 . Stadija *4:
1,- (metoksimetil-7-azaindol-1-ii)eikiopentilaminas.
Susintetintas iš junginio, · gauto stadijoje 3, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 2.
Išeiga = 99%. Tolesnėje stadijoje naudojamas nevalytas produktas.
. Stadija' 5:
R\ '''-i' RR r rr .' R;:Ar. . _·: ; r.·.· vę f RR RR'r-rRr· R'r; rR-:' - - f.
N1-[ 1-(3-metoksimetil-7-azaindol-l-ii)ciklopentilmetil] -N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas (junginys nr. 43).
rr; R rR . R· ·;' '.R·' .R R.RR.'R··;;·. ' rRR R'R' R·'1 RrR ;./'.'RR Re'''r;.;rR'..;•RRR:'·'· RRRr' - ·, ' -RiRR-Rj' .Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 4, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3. Gautas produktas chromątografuojamas per silikagelį (eliuentas: AcCEt/heksanas, 7:3) .
Išeiga = 94%; skystis
IR:)CQ = 1669 cm'L
BMR (CDC13): 1.05(d,I2H); 1.5-2.5 įM, 8H); 2.83.1(m,2H); 3.25(s,3H); 3.25-4 (m, 3H);
5.95(s,2H); 5.5-8 (m,8H)
Procentinė analizė (C28H30N4O2 - MW = 462 .
61):
apskaičiuota, rasta, %
0.
g
C
72.69
72.91
H . 8.28 8.52
N.
12.11
12.30
.39 ///://,..
Pavyzdys/12 :
ΪΗ l-[ 3- (2-dietilaminoetoksimetil) -7-azaindol-l-il] · ciklopentilmetil]-N2-(2,4-dii2opropilfenil) karbamidas '(junginys nr. 44, formulė 1: R1=R3=R4=R7=Ra=H, R2=-CH2CH2O-CH2CH2-N(C2H5)2, R5-R6=-(CH2) 4-, R9=2, 6-diizopropilfenil, X4=N). *
Stadija 1:
1-(3-Dietilaminoetcksimetil-7-azaindol-l-il)ciklopentannitrilas.
g junginio, gauto pavyzdžio 1 stadijoje 2, tirpinama 80 ml DMF, pridedama i, 1.16 g NaH (60% suspensija alyvoje), suspenduoto 30 ml DMF. Mišinys maišomas 30 min. esant 40°C, po to pridedama 3.93 g chloretj.1dietilamino, ištirpinto 30 ml DMF ir maišoma dar 30 valandų kambario temperatūroje; mišinys praskiedžiamas vandeniu ir· nugarinamas iki sausumo, liekana tirpinama vandenyje ir vandeninė fazė ekstrahuojama eteriu. Organinė fazė yra džiovinama natrio sulfatu; liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas: etilo acetatas).
Išeiga = 3.4 g = 34%; skystis . TLC (SiO2; AcOEt): viena dėmė
Stadija 2: .
1- (3-Dietil-aminoetoksimetil-7-azaindol-l“įl) ciklopentilmetilaminas.
Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 1, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 2.
Išeiga = 93%. Tolesnėje stadijoje šis junginys naudojamas nevalytas.
Stadija 3;· %
. NH l-[ 3-(2-dietilamino‘etoksimetil)-7-azaindol-lill ciklopentilmetil} -N2-(2, 4-diiz.opropilfenil) karbamidas (junginys nr. 44)
Susintetintas -iš junginio, gauto stadijoje 2, pagal metodikąvr aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3. Gautas produktas chromatografuojamas per silikagelį (eliuentas; tetrahidrofuranas).
' TLC (SiO2; THF): Rf=0.47 Išeiga = 88%; skystis IR:)CO = 1655 cm'1
BMR (CDC13) : 0.7-2.0(m,18H); 2-2.8 (m, 14H) ;
4.Q(m,7H),· 4.5(s,2H); 5.0-8(m,8H) ///'. 0/00/0 .'./.· /0.0·/ ·' -:0 ///0?/'000 /' '0/0/0000/0'4- / '' :/0 : ' /'·/ ;/·/ ? ' ·.·./
Procentinė analizė (C33H45N5O2 — MW =- 547.76):
apskaičiuota, % rasta, %
C
72.36
72.07
H
9.02
8,8.9
N’
12.79
12.38
Pavyzdys 13: .
ciklopentilmetil! -N2(junginys nr. 45,
3Q
N1“! 1~{3-eten.iI-7-azaindol-l-il) (2,6-diizopropilfenil)karbamidas formulė 1 :RL=R3=R4=R7=R8=H, R2=3-CH=CH2, R5-R6=- (CH2) 4-,
R9=2,6-diizopropilfenil, X4=:N^ ·
Stadija 1 <>, 1” (3~etenil-7-azaindol-l-il) ciklopentannitrilas .
'6.25 :ml butilličio tirpalo heksarie (1.6N) sulašinama į 3.6 g ' met'iltrifosfonio bromido tirpalą 50 ml THF, , mišinys maišomas 15 min. kambario temperatūroje, po to pridedama 2.4 g junginio, . susintetinto Į pavyzdžio 11 stadijoje 1, kuris ištirpintas 25 ml THF. Mišinys , maišomas 24 vai, po to virinamas 4.5 vai. Tada jis
-..-/=3= praskiedžiamas vandeniu, produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, .organinė faze džiovinama natrio sulfatu ir filtruojama, po to filtratas nugarinamas ir chromatografuojama per silikagelį (eliuentas: metileno chloridas).
Išeiga =1.4 g = 58%
TLC (SiO?; AcOEt) : 1/ = 0.94
Stadija 2:
1-(3-etenil-7-azaindol-l-il)-eiklopentiĮmetilaminas.
Susintetintas is junginio, gauto stadijoje 1, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 2 stadijoje 2.
Išeiga = 99%. Tolesnėje stadijoje šis junginys naudojamas nevalytas.
Stadija 3:
NM 1-(3-etenil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2(2,6-diizopropilfenil)karbamidas (junginys nr. 45).
Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 2, pagal /=- metodiką, /raprašy pavyzdžio 1 stadijoje 3. Gautas p r odų k t aš ch r omą t og ra f u o' j ama s ‘ pe r si 1 i kagė1 į (ei iuen tas: AcOEt/heksanas, 7:3, po to 1:1) . ( . 3533-3733 TLC (SiO2; AcOEt/heksanas, 8:2) r Rf=o.85 3 / Išeiga = 70%; kietas amorfinis junginys IR:)CO = 1669 cm1
42'
Procentinė analizė (C28H36N4O -MW = 444.6) :‘
C /-/' H y y/ N
75.64 ./3-3 / 8.16 ’l2.60 '
75.61 .//3.///'; 8..24-'/'3'3/. 12.88
N1-{ 1—[ 3—(2-feniletenrl-iI)-7-aząįndol-l-il] -ciklopentilmet i 1} -N2 - (2 F 6-di i zoprop i 1 fenil) karbami das (j unginys nr. 46, formulė 1: R1=R3=R4=R7-RS=H, R2=3-CH=GH^ę-6H5,. R5R6-~ (CH2) 4-, R9=2, 6-diizopropilfenil), X4—N) .
.
Stadija 1: .
l-[ 3- (2-fenileten-l-il)-7-azaindol-l-il] -ciklopentannitrilas. 7 '
10.4 ml n-butilličio tirpalo heksane (1.6N) sulašinama, esant 10°C, į 6.5 g benziltrifenilfosfonio chlorido tirpalą 40 ml toluolo; mišinys maišomas 1 valandą kambario temperatūroje, po to pridedama 4 g junginio, gauto pavyzdžio 11 stadijoje 1, kuris ištirpintas 60 ml toluolo. Mišinys maišomas 2.5 vai, po to šildomas 1 vai, esant 60°C.' Praskiedžiama vandeniu, nusistovėjusi 'organinė fazė atskiriama, džiovinama natrio sulfatu ir filtruojama, filtratas . nugarinamas ir liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentau: meti leno chloridas). Gautas produktas disperguojamas diizopropilo eteryje.
Išeiga = 2.5 g = 48%; 1. t. = 172-175°C
TLC (SiO2; AcOEt): viena dėmė
Stadija 2:
1-[ 3- (2-fenileten-l-il) -,7-azaindol-l-il] ciklopentilmetilamihaš.
Susintetintas iš junginio, gauto. stadijoje 1, pagal 5 metodiką, aprašytą pavyzdžio 2 stadijoje 2.
Išeiga = 99%. Sekančioje stadijoje šis junginys naudojamas nevalytas.
Stadija 3:
N1/ l-[ 3-(2-fenileten-l-il)-7-azaindol-l-il] ciklopentilmetil} -N2-(2, 6-diizop'ropiifenil) karbamidas (junginys nr. 46).
Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 2, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3. Gausas produktas chromatografuojamas per silikagelį (eliuentas:. AcOEt/heksanas, 9:1, po to 1:1).
TLC (SiO2; AcOEt/heksanas): Rf=0.85 Išeiga = 15%; kietas amorfinis junginys IR:OCO = 1669 cm’1
Procentinė analizė (C34H40N4O + 1/2H2O - MW = 532.69):
C H N
apskaičiuota,. % 77.09 7.80 10.58
rasta, % 77.30 7.80 10.42
Pavyzdys 15:
N1—{ 1—[ 3-(2-metoksikarbonileten-l-i.l)-7-azaindol-l-il] ciklopentilmetil] -N2- (2,6-diizopropilfenil)karbamidas (junginys nr. .47, formulė 1: R1=R3=R4=R7=R8=SH, R2=CH=CHCOOCH3, R5-R6=- (CH2)/3 R9=2p6-dįizopropilfenil, /+// X4=N) . · // . · .. j/
Mišinys, sudarytas iš 5 ml metilakrilato, 25 ml DMF, 25 ml trietilamino, 0.05 g paladžio acetato, 0.18 g tritolilfosfino ir 5 g junginio 41, šildomas iki virimo. Po 6 valandų virinimo pridedama dar 0.05 g 7 paladžio acetato ir 0.18 g tritolilfosfino, mišinys .virinamas 6 valandas, nugarinamas ikisausumo ir praskiedžiamas vandeniu, produktas : ekstrahuojamas Z metileno / chloridu, organinė χ fazėz plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu ir filtruojama, filtratas nugarinamas Z ir liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas: etilo acetatas/heptanas, 2:3).Gautas produktas:di sperguoj amas di i zopropilo eteryj e, fi11ruojamas ir gryninamas chromatografiniu būdu, esant vidutiniškam slėgiui (eliuentas: etilo acetatas/hep15 tanas, 1:1). Gautas junginys disperguoj amas diizopropilo eteryje.
Išeiga = 0.4 g = 7.9%; 1. t. = 120-122°C IRHCO = 1702 cm’1 ir 1667 cm'1'
BMR (CDC13) : 1.0 (d, 12H); 1.8-2.25 (m, 8H);
3.8(s+m,5H); 5.1(t,1H); 6.0 (s,1H); 6.2(d,1H) ;
6.9-8.1(m,8H)
P r o ce n t in ė analizė; (C, 0R,iN.0 - 25 apskaičiuota, % rasta, %
CH38N4O3?Z - MWi = ;502 . & 3) :
F-iZClip?'®/·2 χ/ΖΖΗΖ'Ζ' .X; ' N
71.68 ® 7.62 11.15
71.62 7.75 11.15
N1 -[ 1 - (3-piperidin-7-a zaindol -1 -i1) ei klopen t i lme t ii] 30 Z N2-(2, 4-dii zopr opi1feni l( karbamidas: (junginys nr. 48,
- formulė Zl 1:.Z. ZRI=R3=R4=R7=RS=H,;: ' R2=piperidinil,R5-R6=(CH2) 4-, R9=2, 6-diizopropilfenil, ZX4=N) . Z f
T-(3-brom-7-azaindol-l-il)-cikiopentanhitri/Las. /
Susintetintas iš junginio, gauto pavyzdžio 1 stadijoje 1/:/-/.--/-,1, pagal metodiką, aprašytą pavyzdyje 9.
7/-,,,/1-/-/ / /išeiga = 77%; 1? t.' = 143-145°C ///--7/, 7//'//
Stadija 2:
' 1-(3-piperidino-7-azaindol-l-il)ciklopentannitrilas.
i.·-/'/.--,7-//2.-'9 g junginio, gauto stadijoje 1, ištirpinto 30 ml 15 piperidino, šildoma autoklave esant 205cC 5 valandas.
/ 7 Po to7 mišinys šildomas 4 valandas esant 220°C. Mišinys 7 7-,skiedžiamas vandeniu, produktas ekstrahuojamas eteriu, organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama natrio , / sulfatu f iitruojama ir filtratas nugarinamas < Liekana 20 chromatografuojama ant aliuminio oksido (eliuentas:
metileno chloridas, po to - etilacetatas).
Išeiga = 0.4 g = 13%
IR^CN = 2228 cm’1
BMR (CDC1,) :1.5-2.2 (m, 10H); 2.5-3.1 (m, 8H);
6.6(s,1H); 6.95-4(m,1H); 5.9(dd,1H);
8.3(dd,1H)
Stadija 3:
1-(3-pipėridino-7“azaindol^l“il)ciklopentilmetliaminas.
Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 2,.pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 2 stadijoje ’2.
a TL,ę (SiO2; EtOH/CH2Cį2); viena dėmė
IR:/)NH2 = 3370 cm*1 ir 3300 cm'1 //
Stadija 4:
N1-[ 1- (3-piperidin-7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil] -N2(2,4-diįzopropilfenil)karbamidas (junginys nr. 48).
Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 3, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžiol stadijoje 3. Gautas produktas chromatografučjamas per silikagelį (eliuentas: AcOEt/heptanas, 1:1, po to AcOEt/heptanas, 45:55).
Išeiga = 43%; kietas amorfinis junginys IR:<]CO = 1668 cm’1
BMR (CDC13) : 1.05(d,12H); 1.7-2.2 (m, 14H) ;
6-.9(m,4H); 3.1(m,2H); 3.75(d,2H); 5.8(q,2H);
6.55(s,lH); 6.3-7.3(m,4H); 7.45(dd,lH);
7.75 (dd, 1H)
Procentinė analizė (C31H43N5O - MW = 501.69):
apskaičiuota, % rasta,%
C , H N
74.21 8.64 13.96'
74.19 8.73 13.86
Pavyzdys 17:
N1/ (7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizop.ropil fenil) karbamido hidrochloridas (junginys nr.49, formulė 1: R1=R2=R3=R4=R7=R8=H, R5-R6=- (CH2) 4~, R9=2, 6diizopropilfenil, X4=N).
1.05 g junginio 1 tirpinama 25 ml etanolio ir pridedama 1 ml 6 N HCl tirpalo etanolyje. Maišoma 48 valandas, po to mišinys nugarinamas, liekana ekstrahuojama- 25 ml etilo' acetato ir mišinys šildomas iki užvirimo, po to atšaldomas ir filtruojamas.
Išeiga = 0.8 g = 72%; 1.t. = 178-180°C
LT -3065 B
IR:JNH = 3222,/ 3263 ir 3333' cm’1; 4CO = 1685 cm-1
BMR (CDC13) ; 1.05(d, 12H) ; 1.8-2.45(m,8H);
3(m,2H); 3.9(s,2H); 6-8(m,8H) / '
Procentinė analizė (C26H35ClN4O - MW =455.03):
rasta, % / C 5 // H N /65.51 , % 68.63 7.75 12.31 7 59
68.97 7.88' 12.12 · 7.86
Pavyzdys 18:
N:-[ 1 - (7- azaindol-1 - i 1) ciklopentilmetil] -N‘-benzilN2-(2,4-diizopropilfenil)karbamidas (junginys nr. 50, formulė 1: ' R;=R2=R3=R4=R7=H, R5-R6=- (CH2) 4-, R„=benzil,
Rg=2, β-diizopropilfenil, X4=N) .
Susintetintas iš junginio, gauto pavyzdžio 8 stadijoje 2, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3. Gautas produktas chromatografuojamas per silikagelį (eliuentas: CH2Cl2/heksanas, 1:1).
Išeiga =53%; 1. t. = 70-72°C IR5CO = 1651 cm'1
BMR (CDC13) : 1.1(d,12H); - 1.8(m,4H);
2.5{m,4H); 3.0(m,2H); 4.0(s,3H);
. 4.1(s,2H); 6.4-8.1(m,13H;
Procentinė analizė (C33H40N4O - MW = 508.71) apskaičiuota, % rasta, %
C
77.92
78.18
H
7.93
8.05
N
11.01
11.16
. Pavyzdys 19: ’’ /-y./B
N1 -[ 2-( 3 -et i 1 - 7 - a z a indo 1 -1 - i 1) -he ks ii] -N2 - (2, 6 -di i zopropilfenil)karbamido hidrochloridas (junginys nr. 51, ./-.77 77-..· * b > 7'·7'·'-'7: '-7/ B'·/..
5- formulė 1: R1=Et, R2=R3=R4=R6=R7=R8=H, R5=Bu, R9=2, 6diizopropilfenil).
Atitinkama bazė sintetinama iš 2-(3-etil-7-azaįndol-lil)-heksanamino pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3.· Hidrochloridas sintetinamas pagal metodiką-; nurodytą pavyzdyje 17.
Išeiga = IR:i?CO = 46%; 1. t. 1680 cm : 7//130Βΐ''33Η,//,.'..·;·Β,:/&/·;·'';?
Procentinė analizė (C26H/i;C1N4O - MW = 485.12):
C 7/h7' ,/77/
apskaičiuota, % 69.33 8.52 7////17:55 b/,,'; 7.31
rasta, % 69.12 8.62 U 77//17/42//7 ’ 7.27

Claims (11)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS / ;'...ų/
    1. ' Junginys, parinktas iš grupės, kuri sudaryta· iš azainodolo junginių, turinčių formulę 1,
    FL—H“
    R, kurioje viena iš grupių X -X yra azotas, kitos yra CH;
    R1 ir R2, kurie yra pakaitai azaindolo žiedo 1,
  2. 2 arba
  3. 3 padėtyje, ir nepriklausomai vienas nuo kito gali būti vandenilis, tiesus ar šakotas 0,-0^ alkilo radikalas, arba C2-C,. alkenilo- radikalas, pakeistas arba nepakeistas omega-padėtyje pasirinktinai karboksilo grupė, CT-C3 alkilkarboksilatu arba fenilu; R, ir. R2 taip pat gali būti C3-C8 cikloalkilo arba C3-C8 cikloalkenilo radikalai, arba- jei jie yra 2 arba 3 azaindolo žiedo( padetyje - halogeno atomas arba C1-C6 alkiltioradikalas; R, ir R2 taip pat gali būti fenilas arba benzilas, nepakeisti arbaturintys nuo vieno iki trijų pakaitų pasirinktinaiiš halogenu ir Cx-C4 alkilo, C1-C4 ?.' / alkoksi bei C1-G4 alkiltioradikalų, arba tienilo ar piridilo grupių, kurios gali turėti pakaitą pasirinktinai iš halogenu ir · C1-C4 / alkilo bei Cx-C4 alkoksiradikalų; vienas iš Rx ir R2 gali būti taip pat’ pasirinktinai hidroksimetilas, (C1-C4 alkoksi)metilas, N> N-di'(C1-C4 alkil) amino (C-C4 alkil)bksimėtilas,/ piperidinąsf / karboksilas, Oj-Cį ąlkilkarboksilątds arba kitas vandenilis; .
    R3 ir R,, kurie gali būtį pakaitais azaindolo žiedo 4oje, 5-oje, 6-oje arba; 7-oje padėtyje su sąlyga, kad šiose padėtyse yra anglies atomas, /kiekvienas iš jų gali būti pasirinktinai vandehilis arba halogenas, Cj-Cg alkilas, C,-C6 alkoksi-, C,-C6 alkiltioradikalas arba. C3Cfl cikloalkilas;
    grupė -C (R5) (R6)-CH (R7)-N (R8)-CO-NH-R9 gali būti prijung10 ta azaindolo žiedo 1-oje, 2-oje arba 3-ioje padėtyje su sąlyga,kad tuo atveju, . kai azaindolo žiedo I-oje
    V Y/ pade t y j e e s an t i s . a z o t o .a t omą s· nepa ke i s tas viena ·.: i š. grupių R7, R2 arba -C (R5) (R6)-CH (R7)-N (Rs)-CO-NH-R9, jis pakeistas vandenilio . atomu;. · .
    R5 ir R6 gali būti pasirinktinai vandeni lis, C.-C1? ' alkilas, C2-C6 ai kėni las, C3-C6 cikloalkilas, C.j-Cj, cikloalkenilas, C2-C į2/ ai koks i alki las Y arba' —Cy • alkiltioalkilas arba, kaip alternatyva, k ir Rę kartu
    20 ’ sudaro alkileninę grandinę, kurios formulė -(CH-,)r- , kuri gali būti pakeista vienu arba dviem Cy-C4 alkilais, /Y.Y:/Ykūb/7/.p7;7galf;'Y/'bųrėti’-/7 >fėikšmės-///nū0/-//3 iki / 7, arba Y/Y a 1 ki 1 eno ks i a 1 ki 1 en inę gr and i nę y Y kurios formulė < - (CH2) x 0-(CH2)y , kur x ir y nepriklausomai vienas nuo kito
    25 gali turėti reikšmes 1 arba 2;
    R7 yra pasirinktinai vandenilis, Cj-C6 alkilas ir C3-C8 cikloalkilas;
    30 vienas iš pakaitų R5-R7 taip pat gali būti fenilas arba benzilas, nepakeistas arba turintis nuo vieno iki trijų pakaitų, tarp kurių gali būti halogenas, C^C^ alkilas, alkoksi- ir alkiltio radikalas; ' Y
    35 Rg yra pasirinktinai vandenilis, CX-CI2 alkilas, C3-Cs cikloalkilas ir ;fe§ngįias, //kuris/ /yra / nepakeistas t arba
    ..'ii 5i turi nuo vieno iki trijų pakaitų, tarp. kurių gal i būt. i halogenas, alkilas, alkoksi- ir alkiltioradikalas;
    R9 yra fenilas, nepakeistas arba turintis nuo vieno iki 7j- 5 .trijų pakaitų, tarp . kurių gali būti halogenas ir Cx-C4 alkilas, Cx-C4 alkoksi- - ir.' Č,-C4 alkiltioradikalas;' arba, kaip alternatyva, R9 yra 1- arba 2-naftilo radikalas arba penkianaris ar šešianaris hetėrociklas, /•turintis vieną arba du hetėroatomus, kurie gali būti
    10 -7 sieros, deguonies arba azoto atomai, kondensuotas arba nekondensuotas su benzolo žiedu ir atitinkamai pakeistas vienu arba dviem pakaitais, tarp kurių gali būti halogenas, C,-C4 alkilas ir Cx-C4 alkoksiradikalas?.
    15 2. Junginys pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad viena iš grupių Xx-X4 yra azotas, o kitos -yra CH;
    Rj ir Rj, kurie gali būti pakaitais azaindolo žiedo 1oje, 2-oje arba -3-ioje padėtyje, nepriklausomai vienas
    20 nuo kito gali būti vandenilis, arba tiesus ar šakotas C1-C12 alkilas, arba C2-C6 alkenilas·, C3~C8 cikloalkilas; C3-C8 cikloalkenilas, CY-Ce alkiltioradikalas arba - jei jie yra 2 arba 3 azaindolo žiedo padėtyje- halogenas; Rx ir R2 taip pat gali būti fenilas arba benzilas,
    25 nepakeisti arba turintys nuo vieno .iki trijų, pakaitų pasirinktinai iš halogenu ir Cx-C4 alkilo, -alkoksi- bei aikiltioradikalų;
    R3 ir R4, kurie gali būti pakaitais azaindolo žiedo 430 oje, 5-oje, 6-oje arba 7-oje padėtyse su sąlyga, kad 'šiose padėtyse yra anglies atomas, kiekvienas iš jų gali būti /vandenilis,7halogenas, C7--C7 alkilas, Cx-C6 alkoksi- arba ;CX-C6 alkiltioradikalas ’ ir . C3-C8 cikloalkilo radikalas;
    '/'35y'i<.· ..'7.'·;/';'/ 7/. . . : grupė -C (R5)(R6) -CH (R7) -N (R8) -CO'-NH-Rg gaji būti. prijung* /7 ta azaindolo žiedo 1-oje, 2-oje arba 3-ioje padėtyje su
    /.g.'.·'../.;'·.
    sąlyga, kad tuo atveju kai azaindoįo -žiedo 1-oje padėtyje esantis azoto Y atomas//nepakeistas viena iš grupių RK R2 arba -C (R5) (R6) -CH (R7j-N (R8) -CO-NH-R3/ ?j is pakeistas vandenilio atomū;/ė //://^ / u
    R5 ir R6 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti vandenilis, C1-C12 alkilas, C2-C6 alkenilas, C3-C8 cikloalkilas arba C3rC8 cikloalkenilas, C2-C12 alkoksialkilas arba C2-C12 alkiltioalkilas, arba, kaip alter10 natyva, R5 - ir R6 kartu 'sudaro alkileninę grandinę, kuri -gali .būti pakeista : ; : vienu arbakur p gali turėti
    Z;/l/<:/elfcšmėš//iiŪo::ggg/į^įg;g////arbh/i::?aįkįlėhdkšialkil.ėnine ;//:/li:iiyrąb8rnež:/hurĮbė:ė:forinuiė: yra' - (CH2) x-0~ (CH2) y, kur x ir :į^-/:g/įy:iTlėp/įk:į:ąūš:gmai':/yi;en;aš nuo kito gali būt i 1 arba 2;
    ;/;:ąė;g;ė:/yragpaš i rinktinai vandenilis,· g-C,. alkilas ir C3-C8 cikloalkilas;
    20 -vienas iš pakaitų R5-R7 taip pat gali: būti./fenilas arba benzilas, nepakeistas arba turintis:nuo. vieno/iki:trijų pakaitų, tarp kurių gali būti .halogenas, C^C.^ alkilas, Cr-C4 alkoksi- ir C4-C4 alkiltioradikalas;
    25 ‘ R8 yra pasirinktinai vandenilis,· C^C^ alkilas, C3-C8 cikloalkilas ir C3-C8 benzilo radikalas, kuris yra nepakeistas arba turintis nuo vieno iki trijų pakaitų, tarp kurių gali būti halogenas, C4-C4 alkilas, C,-C4 alkoksi- arba alkiltio radikalas·; l//:1:/:/1//.'y-./ 30
    Rg yra fenilas, nepakeistas arba turintis nuo vieno iki trijų pakaitų, tarp kurių gali būti halogenas ir Cį~C4 alkilas, alkoksi- ir alkiltioradikalas; arba, kaip alternatyva, R9 yra 1- arba 2-naftilo radikalas arba/
    35 penkianaris ar šęšianari's :heterdciklasf turintis vieną arba du heteroatomus, kuriais gali būti sieros, deguonies arba azoto atomai, kondensuotas //arba į nėkonden- / 53 '+ suotas su benzolo žiedu ir atitinkamai' pakeistas vienu arba dviem· pakaitalais, tarp kurių gali būti halogenas, C1-C4 alkilas ir Cx-C4 alkoksiradikalas/ +/
    5 3„ Junginys pagal 1 punktą, be s i s k i r i ą nt į +s tuo, kad R, ir R2 nepriklausomai vienas nuo kito gali·;
    /// būti >+vandenilis,/; halogenas, • alkilas, fenilas' ir / benzilas; R3 ir R4 yra pasirinktinai vandenilis, halogenas, C.-C6 alkilas ir C4-Cg alkoksiradikaląs; Rs ir 10 R6 gali būti; vandenilis, + halogenas; C1-C6 ·alkilas arba alkoksiradikalas, C2-C€ alkenilas, arba/R 5 ir R6 kartu sudaro C4 alkileninę grandinę; R7 yra vandenilis; R8 yra; pasirinktinai vandenilis arba Cj-C8 alkilas, R9 yra fenilas, nepakeistas arba turintis nuo vieno iki - trijų
    15 pakaitų, tarp kurių gali būti halogenas, C1-C4 alkilas ir alkoksiradikalas.
  4. 4..Junginys, parinktas iš grupės, kurią sudaro:
    20 - N1 -[ 1-(7-azaindol-l-il) ciklopentilmetil] -N2 -(2,6diizopropilfenil)karbamidas; ' .
    - N1’ -[ 2- (7-azaindol-l-il) -2-alil-4-pentenil] -N2. - (2, 6diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 2-(7-azaindol-l-il)-2-alil-4-pentenil]-N2 -(4fluor-2-metilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 2-(7-azaindol-l-il)-2-fenetil]-N2 -(2, 6-diįzo30 propilfenil) karbamidas;· 3 .
    / (^ -2-metilpropil] -N2 -(2,6/diizopropilfenįl)karbamidas;: 35 - N1 -[ (l-metil-7-azaindoI-‘3-il)=ciklopentilmetili -N2 -++ + / /' <2, β-diizopropilfenil) karbamidas; ///3++// - N1 -[ 5-azaindol-l-il) -ciklopentilmetil} -N2 -(2,6diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 2-(7-azaindol-l-il)-heksil] - N2 - (2,6-diizopro5 ‘ pilfėnil)karbamidas;
    - K1 -[ 1-(3-etil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2 (2, 6-diizopropilfenil)karbamidas;
    10 - N1 -[ 1-(7-azaindol-l-il) -cikloheksilmetil] -N2 -(2,6diizopro'pilfenil) karbamidas;
    -N1 -[ 1-(6-chlor-3-fenil-7-azaindoI-l-il)ciklopentilmetil] - N2 -(2, 6-diizopropilfenil)karbamidas;
    15/
    - N1 -[ 2-(7-azaindol-l-il) -3-fenilpropil] -N2 -(2,6 diizo-propilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(3-etil-4-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2 20 (2, 6-diizopropilfeniį)’karbamidas,/
    - N1 -[ 4-(7-azaindol-l-il)-4-piranilmetil] -N2 -(2,6-di’izopropilfenilikarbamidas;
    25' - N1 -[ 4-(7-azaindol-l-il)-l-penter-5-il] -N2 -(2,6diizo-propilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(2, 3-dimetil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetįl-N2 -(2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(benzil-7-azaindol-l-il) -ciklopentilmetil] -N2 (2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 ·-[ 1-(3-butil-7-azaindol-l-ii) -ciklopentilmetil] -N2
    35 -(2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    LT-3065 B 55 '
    - N1 -[ 1- (3-propll-7-aząindoi-l-il) -ciklopentilmetil] -N2
    - (2, 6-diizopropi 1 fenil) karbamidas;
    - N1 -[ 1-(3-izopropil-7-azaind0l-l-il)-ciklopentil metil]6-diizppropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1- (3-fenil-7-aząi ndol-l-il) -ciklopentilmetil] -N2 (2,6-diizdpropįlfenįl)karbamidas
    10 - N1 -[ 2-(7-azaindol-l-il)butil-N2 -(2,6-diizopropilfenil j karbamidas;
    •.•N1 -[ 1- (3-dimet i laminome 111-7-azaindol-l-il) -ciklopentilmetil]-N - (2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(3-metiltio-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2 -(2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(3-hidroksimetil-7-azaindol-l-il)-ciklopentil20 metil] -N2 -(2, 6-diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(5-chlor-3-etil-7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil-N2 -(2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    25 - N1 -[ 1-(6-azaindol-l-il)ciklopentilmetil]-N2 -(2,6diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(4-metil-3-fenil-7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil]-N2 -(2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ l- (3-metil-7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil] -N2 (2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    / :-/:/Ni; '-{ l-[ 3- (4-f luorfenil) -7-azaindol-l-il] -ciklopen35 tilmetil] -N2 -(2, 6-diizopropilfęniį)karbamidas; / ,. ;.Ζ R 56Χ ; ?
    “ N1 -[ 2-(3-fenil-7-azaįndol-l-il)-heksil] -·Ν2 - (2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
    - N1 -{ 1 -į 3 - (4 -me t o ks i f en i 1) - 7 -az a indo 1-1 - i į] eiki open t i ime t i f]-N2 - (2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
    - N1 -[ 1-(3-metoksikarbonil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil]-N2 -(2,6-diįzopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(3-heksil-7-azaindol-l-il) -ciklopentilmetil] -N2 -(2,6-diįzopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(7-azaindpl-l-il)-heksil] -N -(2,4,6-trimetoksifenil)karbamidas; ·
    - N1 -[ 1-(7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil)-N2 -(4,6dimetoksi-5-pirimidinil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2 -(2,6dietilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2 -(2įzopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -[ 1-(7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2 -(2,4diizopropilfenil)karbamidas;
    -N1 -f 1-(7-azaindol-į-il) ciklopentilmetil] -N1 -benzilN2 - (2, ,4-dif luorofenil) karbamidas;
    - N1 ·-[ ,1-(3-brom-7-azaindol-l-ii)-ciklopentilmetil] -N2 (2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    \
    - N1 -[ 1-(3-chlor-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2.
    -(2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    57
    - N1 -[ 1-(S-metoksimetilvY-azaindol-l-ii)ciklopentil- metil] -N2 -(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
    - N2 -{17 3-(2-dietilaminoetoksimetil)-7-azaindol-l-il] ’ / 5 // ciklopentilmetil·} -N2 - {2,/4-diizopropilfenil) karbamidas;
    - N1 -[ 1- (3-etenil-7-azaindol-l-il) -ciklopentiimetil] -N2 -(2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    10 - N1 / 1/ 3-(2-fenil'eten-l-il)-7-azaindol-l-il]-ciklopentilmetil} -N2 -(2,6-diizopropilfenil)karbamidas;
    - N1 -{ l-{ 3-(2-metoksikarbonileten-l-il)-7-azaindol-l-il] / ciklopentilmetil}-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;
    - N1 -[ l- (3-piperidin-7-azaindol-l-il)ciklopentilmetil]-N2 - (2, 4-diizopropil'fenil) karbamidas;
    - N1 / (7-azaindol-l-il) ęiklopehtilmetii] -N2 - (2, 620 diizo-propilfenil)karbamido hidrochloridas;
    ° - N1 -[ 1-(7-azaindol-l-il) ciklopentilmetil] -N1 -benzilN2 -(2,4-diizopropilfenil)karbamidas; u
    25 - N1 -[ 2-(3-etil-7-azaindol-l-il)heksil]-N2 -(2,6-diizopropilfenil)karbamido hidrochloridas.
  5. 5. Azaindolų, kurių formulė I, nurodytų 1 punkte, sintezės būdas, b e s i e k i r i a n t iš/ tuo, kad
    30 vyksta 'sekančių stadijų procesai: / Γ ς+/__+/7./+7^^
    a) nitrilo, parinkto ·iš grupės junginių, turinčių formulę 6, redukcija,
    b) junginio, parinkto iš grupės junginių, turinčių bendrą formulę 5, reakcija su halogenintu junginiu R8-X
    15 arba alternatyviai su aldehidu R10-CHO, arba rūgšties chloranhidridu R2COC1, arba rūgšties anhidridu (R10CO)2O, o po to vykdo redukciją
    c) junginio, parinkto iš grupės, sudarytos iš junginių, turinčių bendrą formulę 4, reakcija su fosgenu ir aminu
    30 R9NH2,. arba izocianatu R9NCO, arba trichloracetamidu
    Cl3C-CONH-R9, arba . su fenilkarbamatu C6H5-O-CONH-R9, kurio formulėje R^Rj ir Xx-X4' turi tas. pačias·, reikšmes, kurios nurodytos 1 punkte, R10 yra C^-C^ alkilas arba fenilas, kurfs gali turėti nuo vieno iki trijų pakaitų,
    35 < Ci-C4 alkilas, C/-C/ alkoksi/ /+ ir ^-€4+alkiltioradįkalas.; //
    C(R^{Rs)-CH{R7)-WH(R8) .10 7(-/733/7 /=::::(//(/:::.:-/:/. :.= --,-//=3:,///7:,./-..: = ...,.,.:..
  6. 6. Tarpinis junginys sintetinant junginius, turinčius
    bendrą formulę ' 1, kaip tai nurodyta pavaizduotas bendromis formulėmis 4 ir 8: 1 punkte, • .. '' Į' ! ' 15 ' CH(R'5)CHjN
    4 . ..... s kurioje pakaitai R1~R7 ir Χ^/Χ,, turi reikšmes, nurodytas
    25 1 punkte R'5 yra fenilas, galintis turėti pakaitu halogeną, Cį-Cį alkilą, Cį-Cį alkoksi-· arba Cį-Cį alki11 i oradi kaią, R8 gali turėti reikšmes, kurios n u f o dyt o s 1/punkte,,iš skyrus vandenilį.
    30
  7. 7. Terapinė kompozicija, pasižyminti hipolipideminiu =/:ye.ikįmu, ;:b;/,e /s.(/ i:=s/ =k(.i''== r i a n t i = tuo, kad turi junginių/ : turinčių formulę 1, pareikštų ' 1 (punkte,:
    =, mišinyje'=su terapiškai priimtinu užpildu.
    35 (:/ 7(3. . .: -.- ; - 3-·, .'/(3/(/3(..
  8. 8.7 Terapinė kompozicija, pasižyminti antiaterosklerotiniu veikimu, b e s i s k i r i ant i tuo, kad turiefektyvų kiekį mažiausiai vieno junginio, parinkto iš grupėsjunginių, turinčių .formulę 1, pareikštų 1 punkte, mišinyje su terapiškai priimtinu užpildu.
    . 5 .
  9. 9. Terapinė kompozicija, pasižyminti inhibuoj ančių veikimu kraujagyslių ir virškinamojo trakto cholesterolio acetiltransf'erazės atžvilgiu, b e s i s k ir i a n t i tuo, kad turi efektyvų kiekį mažiausiai vieno junginio,' parinkto iš grupės junginių, - turinčių
  10. 10 formulę 1, pareikštų 1 punkte, mišinyje su terapiškai priimtinu užpildu.
    10. Terapinė kompozicija pagal 7 punktą, sudaryta iš dozuotų vienetų, besiskirianti tuo, kad
    15· kiekvienas dozuotas vienetas turi nuo 10 iki 500 mg aktyviosios dalies,.sumaišytos su terapiškai priimtinu užpildu.
  11. 11. Terapinė kompozicija pagal 8 punktą, kuri sudaryta
    20 iš dozuotų vienetų, kur kiekvienas dozuotas vienetas turi nuo 10 iki 500 mg aktyvios dalies, sumaišytos su terapiškai priimtinu užpildu.
LTIP339A 1992-02-14 1993-02-12 New azaindoles, preparation process and medicinal products containing them LT3065B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9201701A FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1992-02-14 Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP339A LTIP339A (en) 1994-06-15
LT3065B true LT3065B (en) 1994-10-25

Family

ID=9426663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP339A LT3065B (en) 1992-02-14 1993-02-12 New azaindoles, preparation process and medicinal products containing them

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5338849A (lt)
EP (1) EP0557171B1 (lt)
JP (1) JPH061788A (lt)
KR (1) KR930017905A (lt)
AT (1) ATE125257T1 (lt)
AU (1) AU658475B2 (lt)
CA (1) CA2089470A1 (lt)
CZ (1) CZ16893A3 (lt)
DE (1) DE69300268T2 (lt)
DK (1) DK0557171T3 (lt)
ES (1) ES2076827T3 (lt)
FR (1) FR2687402B1 (lt)
GR (1) GR3017614T3 (lt)
HR (1) HRP930180A2 (lt)
HU (1) HUT64067A (lt)
IL (1) IL104573A0 (lt)
LT (1) LT3065B (lt)
LV (1) LV10453B (lt)
MA (1) MA22797A1 (lt)
MX (1) MX9300745A (lt)
NO (1) NO930505L (lt)
NZ (1) NZ245869A (lt)
OA (1) OA09775A (lt)
SI (1) SI9300076A (lt)
SK (1) SK9093A3 (lt)
TN (1) TNSN93016A1 (lt)
ZA (1) ZA93844B (lt)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226855D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
CA2271767A1 (en) 1996-11-19 1998-05-28 Nathan B. Mantlo Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
RU2219178C2 (ru) 1997-10-20 2003-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения
AU765802B2 (en) * 1997-12-16 2003-10-02 Warner-Lambert Company 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
CN100379734C (zh) 1999-12-24 2008-04-09 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
UA81619C2 (ru) * 2002-02-01 2008-01-25 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
GB0207637D0 (en) * 2002-04-02 2002-05-15 Karobio Ab Novel compound
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070066641A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
PT1696920E (pt) * 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
ES2398712T3 (es) 2004-03-30 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de JAK y otras proteínas quinasas
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
JP2008503473A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
BRPI0513916A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de pirrol-piridina cinase
WO2006015124A2 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20070293532A1 (en) * 2004-07-28 2007-12-20 Takeda Pharmaceutical Compan6Y Limited Pyrrolo [2,3-C] Pyridine Compound, Process for Producing the Same, and Use
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
EP1885723A2 (en) * 2005-05-17 2008-02-13 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
RS52010B (en) * 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
TWI424999B (zh) 2006-01-17 2014-02-01 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
RU2009122670A (ru) 2006-12-21 2011-01-27 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения и способы для модуляции киназ и показания к их применению
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
MX2009006700A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Vertex Pharma Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas.
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
EP2414356B1 (en) * 2009-04-03 2015-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Propane-i-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and uses thereof
KR101702609B1 (ko) 2009-06-17 2017-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CN106220623A (zh) 2009-11-06 2016-12-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
CA2804648C (en) * 2010-07-09 2019-01-22 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
AU2011343642A1 (en) 2010-12-16 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2019-04-17 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа
NZ719729A (en) 2013-11-13 2022-04-29 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1261179A (fr) 1959-02-04 1961-05-19 Chimiotherapie Lab Franc 12-aza déserpidine et son procédé de préparation
BE659467A (lt) 1964-02-19 1965-08-09

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ221717A (en) * 1986-09-10 1990-08-28 Sandoz Ltd Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3882732T2 (de) * 1987-02-10 1993-12-02 Abbott Lab Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen.
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
DE4022414A1 (de) * 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1261179A (fr) 1959-02-04 1961-05-19 Chimiotherapie Lab Franc 12-aza déserpidine et son procédé de préparation
BE659467A (lt) 1964-02-19 1965-08-09

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P.J.GLLIES AT AL.: "Role of a cholesterol substrate pool", EXPERIMENTAL AND MOLEC ULAR PATHOLOGY, pages 329 - 339

Also Published As

Publication number Publication date
IL104573A0 (en) 1993-06-10
NZ245869A (en) 1995-05-26
DE69300268D1 (de) 1995-08-24
FR2687402A1 (fr) 1993-08-20
HUT64067A (en) 1993-11-29
SI9300076A (en) 1993-09-30
NO930505D0 (no) 1993-02-12
ZA93844B (en) 1994-08-08
DK0557171T3 (da) 1995-12-04
CZ16893A3 (en) 1993-12-15
MA22797A1 (fr) 1993-10-01
HU9300372D0 (en) 1993-04-28
JPH061788A (ja) 1994-01-11
TNSN93016A1 (fr) 1994-03-17
OA09775A (fr) 1993-11-30
SK9093A3 (en) 1993-09-09
US5338849A (en) 1994-08-16
LV10453A (lv) 1995-02-20
ES2076827T3 (es) 1995-11-01
EP0557171A1 (fr) 1993-08-25
HRP930180A2 (en) 1995-10-31
LTIP339A (en) 1994-06-15
FR2687402B1 (fr) 1995-06-30
NO930505L (no) 1993-08-16
AU3300593A (en) 1993-08-19
CA2089470A1 (en) 1993-08-15
ATE125257T1 (de) 1995-08-15
MX9300745A (es) 1993-09-01
EP0557171B1 (fr) 1995-07-19
KR930017905A (ko) 1993-09-20
DE69300268T2 (de) 1996-04-04
LV10453B (en) 1995-10-20
AU658475B2 (en) 1995-04-13
GR3017614T3 (en) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3065B (en) New azaindoles, preparation process and medicinal products containing them
EP0705831B1 (de) Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
AU656615B2 (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
DE60015927T2 (de) Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
TWI393708B (zh) 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
US6635647B2 (en) Decahydro-isoquinolines
CA2585735A1 (en) Novel compounds of substituted and unsubstituted adamantyl amides
CS402991A3 (en) Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them
DE69119013T2 (de) Benzen-, Pyridin-, Pyrimidinderivat
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
KR20180095811A (ko) 질환 치료용 복소환식 화합물
EP2646417A1 (en) Kat ii inhibitors
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
CA3136725A1 (en) Inhibitors of cd40-cd154 binding
EP4306528A1 (en) Hemtac small molecule degradation agent and use thereof
US6232337B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
CS268189B2 (en) Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production
US4012373A (en) Pyrazolo[3&#39;,4&#39;-2,3]pyrido[4,5-e]b-benzo-1,5-diazepinones
JPH0971564A (ja) ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途
EP0414903A1 (en) New thioproline derivative
PL91401B1 (lt)
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19960212