HUT64067A - Process for producing new azaindoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing new azaindoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT64067A
HUT64067A HU9300372A HU9300372A HUT64067A HU T64067 A HUT64067 A HU T64067A HU 9300372 A HU9300372 A HU 9300372A HU 9300372 A HU9300372 A HU 9300372A HU T64067 A HUT64067 A HU T64067A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
urea
aza
phenyl
indol
cyclopentylmethyl
Prior art date
Application number
HU9300372A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300372D0 (en
Inventor
Didier Festal
Denis Descours
Jacques Decerprit
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of HU9300372D0 publication Critical patent/HU9300372D0/hu
Publication of HUT64067A publication Critical patent/HUT64067A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

ÚJ AZA-INDOLOK, HATÓANYAGKÉNT A VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK, ELJÁRÁS A VEGYÜLETEK, VALAMINT A GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK? ELŐÁLLÍTÁSÁRA
LYPHA, Lyonnaise Industrielle
Feltalálók:
FESTAL Didier, Ecully,
DESCOURS Denis, Villeurbanne,
DECERPRIT Jacques, Miribel,
A bejelentés napja: 1993. 02.
Elsőbbsége: 1992. 02.
Pharmaceutigue, Lyon,
FRANCIAORSZÁG
FRANCIAORSZÁG
12.
14. (92 01 701)
FRANCIAORSZÁG
76763-2709 VO/kov • · · · • · · - · · · • » ·.«· · * ····
- 2 A találmány új aza-indolokra vonatkozik. A találmány tárgyát képezik még a hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá a vegyületek előállítására, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárások. A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen hyperlipaemia és atherosclerosis gyógyítására alkalmasak.
Ismereteink szerint zsírok, különösen koleszterin lerakódása a véredényekben különböző keringési betegségeket kiváltó zsírlerakódásokat okoz, közelebbről az atheroma az atherosclerosis azon változata, amelyet zsírok, különösen koleszterin-észterek nagyarányú felhalmozódása jellemez a véredények falában; az utóbbi években megállapították, hogy egy enzim, az A acilkoenzim:koleszterin aciltranszferáz (ACAT) felelős a koleszterin észterképződéséért, és korrelációt mutattak ki ezen enzim aktivitásának növekedése és az észtereknek az erek falában végbemenő felhalmozódása között. Az is ismert, hogy az étrendből adódó koleszterin szabad alakban abszorbeálódik, és majd a bélben lévő ACAT útján észtereződik és kerül be a véráramba VLDL és/vagy mikroszkopikus zsírrészecskék alakjában.
Kísérletet tettek olyan termékek kifejlesztésére, amelyek ACAT működését gátolják, és alkalmasak az étrendből és az epéből származó koleszterin bélben lejátszódó abszorpciójának meggátlására és a koleszterin-észterek lerakódásának leküzdésére a véredények falában.
Az ACAT működését gátló anyagok terén végzett kutatás vezette a feltalálókat az aza-indolok új vegyületcso• ·· · • Λ · · ·· « ······ ··· • · ·· · portjának kifejlesztésére. Ennek során megállapították, hogy ezek a vegyűletek váratlanul jelentős gátló hatást mutatnak az érrendszerben és a bélben lévő ACAT aktivitása szempontjából, ami különböző állatok egyedeiben a hyperlipaemia jelentős gátlásával jár.
A találmány szerinti vegyűletek ezen tulajdonságaik révén hasznosíthatók különösen hyperlipaemia és atherosclerosis kezelése terén.
A találmány lényegét képezik az (I) általános képletű vegyűletek, a képletben
X1-X4 helyettesítők közül az egyik jelentése nitrogénatom, a többi három helyettesítő jelentése CH képletű csoport;
R1 és R2 - amelyek kapcsolódhatnak az aza-indol-csoport
1, 2 vagy 3 helyzetű atomjához - jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben az ómega-helyzetben karboxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkil-karboxiláttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R1 és R2 jelentése lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy ha az aza-indol-csoport 2 vagy 3 helyzetű atomjához kapcsolódnak, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport;
R1 és R2 jelentése lehet adott esetben legfeljebb háromszorosan helyettesített fenilcsoport vagy benzilcsoport, ahol a helyettesítő(k egymástól függetle• · · · • « « « · · · • · ····· ····· ···· · · · ·
- 4 nül) halogénatom(ok), 1-4 szénatomos alkilcsoport(ok), 1-4 szénatomos alkoxicsoport(ok) vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport(ok) lehet(nek); vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített tienilcsoport vagy piridilcsoport;
R1 és *2 közül az egyik helyettesítő jelentése lehet hidroxi-metil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-metil-csoport, piperidinocsoport, karboxilesöpört vagy 1-3 szénatomos alkil-karboxilát, és a másik helyettesítő jelentése hidrogénatom ;
r3 és R4 - amelyek kapcsolódhatnak az aza-indol-csoport 4, 5, 6 vagy 7 helyzetű atomjaihoz, feltéve, hogy azok szénatomok - jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport ;
-C(R5)(R6)-CH(R7)-N(R8)-CO-NH-Rg általános képletű csoport kapcsolódhat az aza-indol-csoport 1, 2 vagy 3 helyzetű atomjához azzal a megkötéssel, hogy ha az aza-indol-csoport 1 helyzetű nitrogénatomjának helyettesítője Ri~ vagy R2-től vagy a
-C(R5)(Rg)-CH(R7)-N(Rg)-CO-NH-Rg általános képletű csoporttól eltérő, akkor az hidrogénatom;
»5 és Re j elentése egymástól függetlenül hidrogénatom, • · ·
- 5 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 2-12 szénatomos alkil-tioalkilcsoport, vagy
Rs és Rg együtt -(CH2)p- általános képletű alkilénlánc, amely adott esetben egy- vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, ahol p értéke 3-tól 7-ig terjedő szám, vagy
-(CH2)χ-O-(CH2)y- általános képletű alkilén-oxi-alkilénlánc, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2;
R? jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R5-R7 helyettesítők közül az egyik jelentése lehet fenilcsoport vagy benzilesöpört, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan helyettesített lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy alkil-tio-csoporttal;
Rq jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy alkil-tio-csoporttal legfeljebb háromszorosan helyettesített benzilcsoport ;
R9 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal ·« · « • · · · · • · · · · · • 4 · ♦ · · · • · ····· ····· ···· · · · ·
- 6 és/vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal legfeljebb háromszorosan helyettesített fenilcsoport; vagy Rg j elentése 1- vagy 2-naftilcsoport vagy egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely egy vagy két heteroatomként kénatomot, oxigénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoport adott esetben benzollal van kondenzálva, amely adott esetben egy- vagy kétszeresen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve.
A találmány értelmében előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül azok, ahol a helyettesítők jelentése az alábbi:
Rl és r2 : elentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport ;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy
Rs és Rg együtt 4 szénatomos alkilénláncot alkotnak;
R7 j elentése hidrogénatom;
R8 j elentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, és
Rg jelentése adott esetben legfeljebb háromszorosan, • ···9 ······ • · ♦ « · · · Μ · ·· • 9 ······· • · · · · · · egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Az alkil kifejezésen olyan szénhidrogéncsoportot értünk, amely - egyéb utalás hiányában - telített, egyenes vagy elágazó láncú, és a megfelelő alkánból származtatható egy hidrogénatom eltávolítása útján, és amely különösen 1-5 szénatomot tartalmaz, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, n-butilcsoport, 2-metil-etil-csoport, 2,2-dimetil-etil-csoport vagy 3,3-dimetil-propil-csoport lehet egyebek mellett.
Az alkenil kifejezésen olyan szénhidrogéncsoportot értünk, amely - egyéb utalás hiányában - egyenes vagy elágazó láncú, és 3-6 szénatomot, valamint egy kettős kötést tartalmaz, így az többek között lehet 2-propenilcsoport, 2-metil-2-propenil-csoport vagy 3-butenilcsoport.
A halogénatom kifejezésen elsősorban brómatomot, klóratomot vagy fluoratomot értünk.
Az N,N-dialkil-amino kifejezésen az előzőekben meghatározott két alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot tartalmazó csoportot értünk, ahol a nitrogénatom szabad vegyértéke az alapmolekulához kapcsolódik.
Az Ν,Ν-dialkil-amino-alkil kifejezésen az előzőekben definiált olyan alkilcsoportot értünk, amely omega-helyzetben az előzőekben meghatározott N,N-dialkil-amino-csoporttal van helyettesítve.
Az Ν,Ν-dialkil-amino-alkoxi-metil csoporton az előzőekben meghatározott olyan N,N-dialkil-amino-alkil-cso• · · · • · · · · · • · · · · · · • · ····· ····· ···· · ·· ·
- 8 portot értünk, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik egy metilcsoporthoz, így ez a csoport lehet például N,N-dimetil-amino-etil-oxi-csoport.
Az alkoxi vagy alkil-tio kifejezés a fentiek szerint meghatározott olyan alkilcsoportot jelöl, amely az alapmolekulához oxigénatomon vagy kénatomon keresztül kapcsolódik, így ezek a csoportok többek között lehetnek metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxicsoport, 1-metil-etoxi-csoport, n-butoxicsoport, 1,1-dimetil-etoxi-csoport, metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, n-propil-tio-csoport vagy 1-metil-etil-tio-csoport.
Az alkoxi-alkil vagy alkil-tioalkil kifejezésen olyan, az előzőekben meghatározott alkoxicsoportot vagy alkil-tio-csoportot értünk, amely az előzőekben meghatározott lineáris alkilcsoporton keresztül kapcsolódik az alapmolekulához, így az többek között lehet metoxi-metil-csoport, metoxi-etil-csoport, 2-metil-etoxi-metil-csoport, metil-tiometil-csoport vagy etil-tiometil-csoport.
A cikloalkil kifejezésen olyan telített, ciklusos szénhidrogéncsoportot értünk, amelyet ciklánból, így ciklopropánból, ciklopentánból, ciklohexánból, cikloheptánból vagy ciklooktánból származtathatunk egy hidrogénatom eltávolításával, amely alkalmas esetben egy vagy két, az előzőekben meghatározott alkilcsoporttal helyettesített lehet, így lehet 2-metil-ciklopentil, 2-metil-ciklohexil vagy 4,4-dimetil-ciklohexil.
A cikloalkenil kifejezés az előzőekben meghatározott olyan cikloalkilcsoportot jelöl, amely kettős kötést • · · · ·
- 9 tartalmaz .
Az egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport kifejezésen olyan csoportot értünk, amely egy vagy két heteroelemet, így oxigént, nitrogént vagy ként tartalmazó, maximális telítetlenségű 5vagy 6-tagú gyűrűből, így tiofén-, furán-, pírról-, piridin-, tiazol-, izotiazol-, oxazol-, izoxazol-, imidazol-, pirimidin- vagy pirazingyűrűből származtatunk egy hidrogénatom eltávolításával, ez a csoport többek között lehet 2vagy 3-tienilcsoport vagy -furilcsoport, 1-pirrolilcsoport,
2- , 4— vagy 5-oxazolilcsoport, -tiazolil- vagy -imidazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport vagy -izotiazolilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 2- vagy 5-pirimidinilcsoport vagy 2- vagy 3-pirazinilcsoport. Az adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált kifejezés olyan csoportokat jelöl, amelyeket hidrogénatom eltávolításával származtathatunk az előzőekben említett heterogyűrűknek benzolgyűrűvel történő kondenzálásából származó biciklusos rendszerekből, így benzotiofénből, benzofuránból, indolból, benzimidazolból, kinolinból, izokinolinból, kinoxalinból vagy kinazolinból. Ilyen csoportok különösen a benzo[b]tién-5- vagy -6-il-csoport vagy benzo[b]furán-5- vagy -6-il-csoport, 2-,
3- , 5- vagy 6-indolilcsoport, 2-, 5- vagy 6-benzimidazolilcsoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-kinolinilcsoport, 1-,
3-, 4—, 6- vagy 7-izokinolilcsoport, 2-, 3-, 6- vagy 7-kinoxalinilcsoport vagy 2-, 4-, 6- vagy 7-kinazolinilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetriacentrumot, különösen akkor, ha az • · · « · · • · « · · · · • · ····· ····· ···· · ·· ·
- 10 R5, Rg és R7 helyettesítők különbözőek, ez diasztereoizomerek, enantiomerek és racemátok keletkezéséhez vezet, amelyek szintén a találmányhoz tartoznak.
A szakember szokásos hatáskörébe tartozik annak eldöntése, hogy egy (I) általános képletű vegyület optikailag aktív alakját elválasztás vagy szintézis útján állítja elő, így racemát reszolválása vagy optikailag aktív kiindulási vegyületböl végzett szintézis útján, majd pedig meghatározza az ilyen módon elkülönített izomerek biológiai tulajdonságait az alább ismertetett kísérletek útján.
A sztereoizomerek elegyeit szokásos eljárásokkal választhatjuk szét a szintézis legalkalmasabbnak tűnő lépésénél; szokásos eljárásokon a szakember számára ismert eljárásokat, így kristályosítást, kromatografálást vagy optikailag aktív vegyületekkel kombinációk képzését értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több tautomer alakban fordulnak elő, amelyek szintén a találmány tárgyköréhez tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek sajátos példáiként említhetjük a következő vegyületeket:
(1) vegyület:
Nl-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(2) vegyület:
Ni-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-allil-4-pentenil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(3) vegyület:
N1-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-allil-4-pentenil]-N2-(4-fluor• ·
-2-metil-fenil)-karbamid;
(4) vegyület:
N^-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-fenetil-N2-(2,6-diizopropil-fenil) -karbamid;
(5) vegyület:
N1-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-metil-propil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(6) vegyület:
Ni-[(l-metil-7-aza-indol-3-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(7) vegyület:
N3-[(5-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(8) vegyület:
Ni-[1-(7-aza-indol-l-il)-hexil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(9) vegyület:
N1-[1-(3-etil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2- (2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(10) vegyület:
N1-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(11) vegyület:
N1-[1-(6-klór-3-fenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(12) vegyület:
N1-[2-(7-aza-indol-l-il)-3-fenil-propil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
• · « · · · · • · ··♦· · ····· ···· · · · · (13) vegyület:
ν!-[1- (3-etil-4-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(14) vegyület:
Ni-[4—(7-aza-indol-l-il)-4-piranil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(15) vegyület:
hjl- [ 4 - (7-aza-indol-l-il) -l-pentén-5-il] -N2- (2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(16) vegyület:
N^-[1-(2,3-dimetil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(17) vegyület:
N^-[1-(3-benzil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(18) vegyület:
Ni-[1-(3-butil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2- (2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(19) vegyület:
Ni-[1-(3-propil-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(20) vegyület:
Ni-[1-(3-izopropil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(21) vegyület:
Ni-[1-(3-fenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(22) vegyület:
• · • · 4 ·
- 13 Ν1-[2-(7-aza-indol-l-il)-butil]-Ν2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(23) vegyület:
N^-[1-(3-dimetil-amino-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(24) vegyület:
N1-[1-(3-metil-tio-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(25) vegyület:
N1-[1-(3-hidroxi-metil-7-aza-indol-l-il) -ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(26) vegyület:
N1-[1-(5-klór-3-etil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(27) vegyület:
N1-[1-(6-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(28) vegyület:
N1-[1-(4-metil-3-fenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(29) vegyület:
N1-[1-(3-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(30) vegyület:
n!-{1-[3-(4-fluor-fenil)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil }-N2- ( 2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(31) vegyület:
Ni-[2-(3-fenil-7-aza-indol-l-il)-hexil]-N2-(2,6-diizopropil« »·1· V ···♦ · ·· · « * « a · · · » · * • « ····· · ···· «·· · · ·· ·
- 14 -fenil)-karbamid;
(32) vegyület:
Nl-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(33) vegyület:
Ni-[1-(3-metoxi-karbonil-7-aza-indol-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(34) vegyület:
Ni-[1-(3-hexil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(35) vegyület:
Ni-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-karbamid;
(36) vegyület:
Ni-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-karbamid;
(37) vegyület:
N1-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-dietil-fenil)-karbamid;
(38) vegyület:
n!-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2-izopropil-fenil)-karbamid;
(39) vegyület:
Ni-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,4-diizopropil-fenil)-karbamid;
(40) vegyület:
Ni-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-Nl-benzil-N2-(2,4-difluor-fenil)-karbamid;
(41) vegyület:
nI-[1-(3-bróm-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(42) vegyület:
Ni-[1-(3-klór-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(43) vegyület:
N1-[1-(3-metoxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(44) vegyület:
n!-{1-[3-(2-dietil-amino-etoxi-metil)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil) -karbamid;
(45) vegyület:
n!-[1-(3-etenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(46) vegyület:
n!-{1-[3-(2-fenil-eten-l-il)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(47) vegyület:
Nl-{1-[3-(2-metoxi-karbonil-eten-l-il)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(48) vegyület:
N^-[1-(3-piperidino-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
(49) vegyület:
NÍ-[(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid-hidroklorid;
(50) vegyület:
• 4 · ♦
- 16 Ni-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N^-benzil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid vagy (51) vegyület:
N1-[2-(3-etil-7-aza-indol-l-il)-hexil] -N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid-hidroklorid.
A találmány lényegéhez tartozik eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás során
a) egy (VI) általános képletű nitrilt redukálunk, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet Rg-X általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy RjqCHO általános képletű aldehiddel vagy R^q-COCI általános képletű savkloriddal vagy (R^qCO)2O általános képletű savanhidriddel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk, és
c) a kapott, (IV) általános képletű vegyületet foszgénnel és R9NH2 általános képletű aminnal vagy RgNCO általános képletű izocianáttal vagy CI3C-CONH-R9 általános képletű triklór-acetamiddal vagy C6H5-O-CONH-R9 általános képletű fenil-karbamáttal reagáltatjuk, ahol
Rj-Rg és X1-X4 jelentése a fenti, és
Rj0 jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan, egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített lehet.
A találmány szerinti eljárást szemlélteti az (A) • · ·
- 17 reakcióvázlat. Az (A) reakcióvázlat szerint a) e9Y (V) általános képletű amino-aza-indolt - a képletben X^, X2 , X3, X4, R^, R2, R3, R4, R5, Rg és R7 jelentése a fenti - (IV) általános képletű, N-szubsztituált amino-aza-indollá alakítunk át; ezt az átalakítást lefolytathatjuk vagy R3-X általános képletű halogénezett vegyülettel - a képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, és Rg jelentése a fenti - elvégzett alkilezés vagy pedig R^q-CHO általános képletű aldehiddel vagy R^q-COCI, illetve (Rjq-CO)2O általános képletű savkloriddal vagy anhidriddel lefolytatott reakció útján, a képletekben R^o jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben legfeljebb háromszorosan helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkil-tio-csoport lehetnek, majd a kapott imint vagy amidot redukáljuk,
b) az a) lépésnek megfelelően kapott (IV) általános képletű N-szubsztituált amino-aza-indolt - a képletben Xj, X2, X3, X4, Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 és Rg jelentése a fenti - aminokarbonilezzük, ehhez foszgénnel és egy megfelelő, R9-NH2 általános képletű aminnal vagy Rg-NCO általános képletű izocianáttal vagy CI3C-CO-NHR9 általános képletű triklór-acetamiddal vagy C5H5-O-CO-NHR9 általános képletű fenil-karbamáttal reagáltatjuk, ahol a képletekben Rg jelentése a fenti.
Az a) lépésnek megfelelő alkilezést lúgos kémhatású szer, előnyösen tercier amin, így trietil-amin jelenlétében • ··«·· · · · · · • · · · ’ · • · · · · · · • · ····· «···· ···· · · · ·
- 18 megfelelő oldószerben, előnyösen poláros oldószerben, így tetrahidrofuránban folytatjuk le általában a használt oldószer forráspontján; az a) lépésnek megfelelően az aldehid kondenzációját a reakciópartnerekkel szemben inért és vízzel nem elegyedő oldószerben vagy oldószerek keverékében folytatjuk le; oldószerként aromás szénhidrogéneket, különösen alkil-benzolokat, így toluolt vagy xilolt használhatunk. Az imin képződésének elősegítésére - ha ez kedvező adagolhatunk vízelvonószert, így para-toluolszulfonsavat. Előnyösen a használt oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk.' A kapott imint közvetlenül (IV) általános képletű aiftinná redukáljuk .Na[BH4] használatával. Ezt a redukciót megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy alkoholban, így metanolban vagy etanolban folytatjuk le szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Az a) lépés szerinti acilezést lúgos kémhatású szer, előnyösen tercier alifás amin, így trietilamin jelenlétében oldószerben, amely előnyösen lehet tetrahidrofurán vagy aromás szénhidrogén, így benzol vagy alkil-benzol, így toluol vagy xilol vagy halogénezett oldószer, így kloroform vagy metilén-klorid, előnyösen a használt oldószer forráspontján folytatjuk le, a kapott amidot lítium-alumínium-hidriddel dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban redukáljuk a használt oldószer forráspontján.
Izocianát kondenzációját a b) lépésnek megfelelően előnyösen alkánban, így pentánban vagy hexánban vagy éterben, így diizopropil-éterben vagy dietil-éterben vagy pedig kevésbé oldódó amin esetén etil-acetátban folytatjuk le a reakciónak leginkább kedvező hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten. A b) lépés szerinti, foszgént és RgNH2 általános képletű amint használó reakciót aromás szénhidrogénben, így toluolban folytatjuk le lúgos kémhatású szer, így trietil-amin jelenlétében a szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten. Amikor a karbamoil-klorid köztitermék képződése teljesen lejátszódott, reagáltatjuk az Rg-NH2 általános képletű aminnal a szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti bnr < felelő ar .; . . ......
kép] _>, í_ naszna , aprc>t 1 kuí>
A' .fizfi'zzl.....formanidbon, rOtrsnwWz·' .
. / N -metil--pirrolidonban vagy hexametil-foszfor -cl i -?.··'ίΡ'·.η melegítés közben folytatjuk le lúgos kémhatású , előnyösen alkálifém-karbonát vagy alkáliföldféra-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérséklet és 110 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 110 °C-hoz közeli hőmérsékleten. Fenil-karbamátot alkalmazó, a b) lépésnek megfelelő aminokarbonilezést poláros oldószerben, így dimetil-formamidban folytatunk le szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A találmány vonatkozik az (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű köztitermékekre, valamint azoknak a (B) reakcióvázlatban bemutatott előállítási eljárásaira is.
A (VII) általános képletű nitril köztitermékeket előállíthatjuk a megfelelő, (IX) általános képletű aza-indolokból, a képletben Χχ, X2, X3, X4, R^, R2, R3 és R4 je• ····« ····· • · · · · · • · · · · · · • · ··«·· ···«· ···· · ·· ·
- 20 lentése a fenti. Az acetonitril-láncot a 2- vagy 3-helyzetben tartalmazó vegyületek előállításához az 1 261 179 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárást, míg az acetonitril-láncot az 1-helyzetben tartalmazó vegyületek előállítására a 659 467 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárást használjuk.
A (VII) általános képletű nitrileket szükség esetén mono- vagy dialkilezhetjük R5-X vagy Rg-X általános képletű halogenidekkel vagy X-(CH2)q-X általános képletű dihalogenidekkel, a képletben R5 és R6 jelentése a fenti, a szubsztituensek adott esetben kettős kötést tartalmaznak, és X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom. Az alkilezési reakciót lúgos kémhatású szer, így nátrium-hidrid vagy alkálifém-amid vagy alkáliföldfém-amid, így nátrium-amid vagy lítium-diizoropil-amid jelenlétében oldószerben vagy alkalmas oldószerek elegyében, így dimetil-formamidban vagy benzolban vagy toluolban vagy dietil-éterben folytatjuk le előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, vagy -50 °C és szobahőmérséklet között abban a sajátos esetben, ha bázisként lítium-amidot használunk.
A (VI) általános képletű nitrileket (V) általános képletű aminokká redukáljuk. A redukciót katalitikus hidrogénezés vagy kémiai redukálás útján folytatjuk le; a katalitikus hidrogénezést atmoszférikus nyomáson vagy 180 bárig terjedő nyomáson végezzük fémkatalizátor, így faszénen eloszlatott palládium vagy Raney-nikkel, továbbá bázis jelenlétében, amely általában nátrium-hidroxid pellet, ammónia vagy tercier alifás amin, így trietil-amin. A reakciót hid• ····· ····· • · · · · · • · · · · · · • · ·«··· · · · ·· ···· · ·· ·
- 21 rogénnel összeférhető oldószerben, előnyösen poláros oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy alkoholban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban folytatjuk le. A kémiai redukáláshoz redukálószerként előnyösen lítium-alumínium-hidridet használunk, bár a nitril funkcionális csoportot redukáló egyéb reagensek is alkalmazhatók a redukálószerrel általában használatos oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontja közelében.
Az (V) általános képletű aminok előállításának másik eljárása a (IX) általános képletű aza-indolok R' 5-CH=CH-NO2 általános képletű nitro-alkénekkel lefolytatott kondenzációs reakciójában áll, a képletben R'5 jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoportokkal helyettesített lehet. Az 50-150 °C hőmérsékleten lefolytatott kondenzációs reakció (VIII) általános képletű nitroszármazékokat eredményez, amelyeket ezt követően (V) általános képletű aminokká redukálunk. A redukálást előnyösen katalitikus úton folytatjuk le szobahőmérsékleten vagy 180 bárig terjedő nyomáson fémkatalizátor, így faszénen eloszlatott palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel összeférhető oldószerben, előnyösen poláros oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy alkoholban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (IX) általános képletű aza-indolokat ismert eljárásokkal állítjuk elő [Russian Chemical Reviews, 49 (5), • · • · · · · · · • · .···· ····· ·.·· · ·· ·
- 22 428-444 (1980) ] .
Olyan (IV) általános képletű aminokat, amelyeknek képletében R7 jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, a (C) reakcióvázlatnak megfelelően állíthatunk elő. Egy (VI) általános képletű nitril és egy magnéziumvegyület kölcsönhatásának eredményeképpen (X) általános képletű ketont kapunk, a képletben X^, X2, X3, X4, Rj, R2, R3, R4, R5, Rg és R7 jelentése a fenti. A reakciót oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban vagy oldószerek, így benzol és éter elegyében folytatjuk le 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A kapott (X) általános képletű ketonokat (IV) általános képletű aminokká alakítjuk RgNH2 általános képletű primer aminnal, a képletben R3 jelentése a fenti. Ezt a reakciót a reakciópartnerekre nézve inért és vízzel nem elegyedő oldószerben vagy oldószerek keverékében folytatjuk le, erre a célra használhatunk aromás szénhidrogéneket, különösen alkil-benzolokat, így toluolt vagy xilolt, és kedvező esetben vízelvonó szert, így para-toluolszulfonsavat adagolhatunk a reakcióelegyhez. Előnyösen a használt oldószer vagy oldószerelegy forráspontjának hőmérsékletén dolgozunk; a kapott imineket ezt követően in situ a megfelelő, (V) általános képletű aminokká redukáljuk Na[BH4] redukálószer használatával. A redukciót megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy alkoholban, így metanolban vagy etanolban folytatjuk le szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják az acilkoenzim A:koleszterin aciltranszferázt (ACAT), és zsírszintcsökkentő, valamint antiatheromás hatást fejtenek ki.
A találmány szerinti vegyületek ezen tulajdonságaik révén hasznosak hyperlipaemia és atherosclerosis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítményekben.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait a következő vizsgálatok szemléltetik.
A. vizsgálat:
Aorta-ACAT gátlásának in vitro mérése nyulakban
New Zealand típusú, 2,2-2,5 kg testtömegű hím, előzőleg 15 napon keresztül 1,25 % koleszterintartalomra feldúsított takarmányon tartott nyulakat a nyak levágása útján megölünk. Az aortát eltávolítjuk, szétvágjuk és ultracentrifugálás útján roncsolt sejtszerkezetű frakcióvá homogenizáljuk. Ezt a frakciót A[14C]oleoil-koenzim jelenlétében az irodalomban ismertetett eljárással inkubáljuk [P. J. GILLIES és munkatársai: Exp. and Mól. Pathol, 44 , 329-339 (1986)]. A lipideket az inkubált elegyből metanol/kloroform elegyével extraháljuk, és a [14C]oleoil-koleszterint vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (TLC) elválasztjuk; az utóbbi vegyület jelzi a ACAT aktivitásának mértékét. Az eredményeket az 50 %-os inhibitorkoncentráció (IC50) alakjában fejezzük ki, ami a vegyületnek azt a koncentrációját jelenti, amely az ACAT aktivitását 50 %-kal gátolja.
B. vizsgálat:
Az alacsony vérkoleszterinszint mérése rágcsálókban
Wistar típusú, 200-220 g testtömegű hím patkányokat 8 napon keresztül 2,5 %-ra feldúsított koleszterintartalmú ····· ····· • · · · • · · · · · • ··«·· ····· takarmánnyal táplálunk. Az utolsó két napon az állatokat orálisan a vizsgálati készítménnyel kezeljük: 24, illetve 4 órával a kivéreztetés előtt. A vér koleszterinszintjét a szérum alikvot részével végzett automatizált enzimatikus eljárással határozzuk meg. Az eredményeket 25 %-os hatékonyságú dózis (ED25) alakjában fejezzük ki mg/kg testtömeg egységben, ami a vegyület azon mennyiségét fejezi ki, amely a vér koleszterinszintjét 25 %-kal csökkenti.
C. vizsgálat:
Koleszterin bélben végbemenő abszorpciója gátlásának mérése patkányokban
Wistar típusú, 230-250 g testtömegű hím patkányokat 24 órán keresztül koplaltatunk, párhuzamosan kezeljük orálisan beadott vizsgált termékkel és intravénásán beadott Triton WR-1339 típusú készítménnyel. Egy órával később az állatokat ismét orálisan [3H] koleszterinnel kezeljük, majd 3 óra múlva éterrel végzett altatás közben 1 ml vért távolítunk el az állatok szemgödör mögötti üregéből. A vér 0,1 ml szérumon meghatározott radioaktivitása a beadott [3H] koleszterin abszorpciójának mértékét jelzi. Az eredményeket 50 %-os hatékonyságú dózis (ED5Q) alakjában mg/kg testtömeg egységben fejezzük ki, ami a vegyület azon mennyiségét jelenti, amely a koleszterin bélben lejátszódó abszorpcióját 50 %-kal gátolja.
Az (1) vegyületre az A. vizsgálatban 160 x 10~9 mól.l“l IC5Q-értéket, a B. vizsgálatban 0,202 mg.kg-! ED25~ -értéket, és a C. vizsgálatban 0,056 mg.kg-! EÜ5Q-értéket határoztunk meg.
• · · * · · • · · · · · · • · ····· ····· ···· · *· ·
- 25 A találmány szerinti vegyületek akut toxicitását patkányokkal és egerekkel végzett kísérletekben határoztuk meg. Az eredmények azt igazolták, hogy ilyen körülmények között a kísérleti állatok a találmány szerinti vegyületeket jól tolerálták, minthogy 3200 mg.kg-1 értéket meghaladó, orálisan beadott dózisok esetén mortalitás nem volt megf igyelhető.
A találmány szerinti vegyületek ezen tulajdonságai előnyössé teszik azok alkalmazását gyógyászati készítményekben, különösen hyperlipaemia és atherosclerosis kezelése esetében.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag mellett adagolásra alkalmas készítménnyé alakítva.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a különböző adagolási formák széles választékában beadhatók, így szilárd alakban tablettaként, kapszulaként, beleértve a kemény zselatin-kapszulákat, granulátumként, porként, kúpként és hasonlóként vagy folyadék alakjában, így szirupként, elixírként vagy beinjektálható oldatként. Ezekben a készítményekben a hatóanyagot keverhetjük egy vagy több inért hígítóanyaggal, így laktózzal vagy keményítővel. Ezek a vegyületek a hígítóanyagokon kívül egyéb anyagokként tartalmazhatnak kenőanyagokat, így talkumot vagy magnéziumsztearátot. Ha orális beadásra szolgáló elixírek, szirupok vagy vizes szuszpenziók kívánatosak, az alapvető hatóanya- 26 got ezekben keverhetjük különböző édesítő és/vagy illatosító komponensekkel, szükség esetén emulgeáló és/vagy szuszpendáló anyagokkal, valamint hígítóanyagokkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal és számos hasonló kombinációval .
A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában különálló dózis alakjában vannak, amelyben a hatóanyag mennyisége a készítmény teljes tömegének 10-100 %-át, előnyösen 10-60 %-át teszi ki.
Ha a találmány szerinti vegyületet hiperlipaemia vagy atherosclerosis ellenes szerként alkalmazzuk, az alkalmazott dózis nagysága és a beadott dózisok száma függ a beteg nemétől, testtömegétől és a tünetek súlyosságától, valamint a várt terápiás hatás természetétől és mértékétől. A hatóanyagot előnyösen orálisan adjuk be általában 10-500 mg/nap dózisban egy vagy több részletben, ami egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében 0,15-7 mg/kg/nap dózisnak felel meg.
A következőkben a találmány szerinti kompozíciót nem korlátozó jellegű példával szemléltetjük.
Példa
Hatóanyag: (1) vegyület 50 mg
Laktóz 69 mg
Dikalcium-foszfát 69 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 10 mg
Magnézium-sztearát 2 mg.
A találmányt a következőkben nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük, ahol • ··4♦ · a···· • · · ♦ · · • · · · · · · • · · ·· · · a····
- a bepárlást ellenkező értelmű utalás hiányában forgó bepárlóberendezésben csökkentett nyomáson végezzük,
- a megadott hőmérsékletek °C egységben vannak kifejezve ,
- szobahőmérsékleten 18-25 °C hőmérsékletet értünk,
- egyéb utalás hiányában a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (TLC) követjük,
- az új vegyületeket fizikai állandóik útján jellemezzük; ezek az olvadáspont (op.) vagy forráspont (fp.), ahol szükség esetén megadjuk a nyomás mbar egységben kifejezett értékét,
- a magmágneses rezonanciaspektrumok egyéb utalás hiányában protonspektrumok, amelyeket 60 MHz frekvencián határoztunk meg belső standardként tetrametil-szilán jelenlétében, a kémiai eltolódások értékét milliomodrész (ppm) egységben adjuk meg; a jeleket a következő rövidítésekkel írjuk le: s = szingulett, d = dublett, dd = kettős dublett, t = triplett, g = kvartett, hept. = heptett, m = multiplett,
- a vegyületek infravörös spektrumát szilárd vegyületek esetén kálium-bromidban eloszlatott mintákkal, cseppfolyós vegyületek esetén filmként használt mintákkal határoztuk meg.
1. példa
N1-[(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2, 6-diizopropil-fenil)-karbamid, (1) vegyület, az (I) általános képletben R1=R2=R3=R4=R7=R8=H/ r5-R6=-(ch2)4“' R9 ~ 2,6-diizopropil-fenil, X4=N) • ··· 9
1. lépés
1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentán-nitril
6,3 g (0,029 mól) 1,4-dibróm-bután és 4,15 g 7-aza-indol-l-il-acetonitril 25 ml DMF-ban készített oldatát cseppenként 1,4 g NaH 30 ml DMF-ban készített szuszpenziójához adagoljuk. Az elegyet 4 óra időtartamig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 cm3 vizet adunk hozzá, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott maradékot 85 g szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: hexán/CH2Cl2, majd
CH2CI2). Ezáltal kristályosodó folyadékot kapunk. Kitermelés: 4,45 g = 79 %.
TLC (SiO2) hexán/CH3CO2C2H5, 3:1): Rf = 0,43.
IR: 9 CN = 2230 cm-1.
NMR (CDCI3): 2,0 (m, 4H), 2, 70 (m, 4H), 6,5 (d, 1H), 7,2
(m, 2H) , 7,9 (dd, 1H) , 8,4 (dd, 1H) .
2. lépés
1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-amin
4,35 g (0,0206 mól) 1. lépésben kapott nitril 60 ml, előzőleg ammóniával telített etanolban készített elegyét 6 óra időtartamig 70 ’C hőmérsékleten 2 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a nikkelt 140 ml alkohollal mossuk, és az oldatot szárazra pároljuk. Ennek során cseppfolyós vegyületet izolálunk.
Kitermelés: 3,88 g = 87 %.
IR: CN = 3380 cm-1.
NMR (CDCI3): 0,9 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,3 (m, 4H), 3,3 ···· • · · · · · · • · ···· · · ···· ··· · ·· 9
- 29 (s, 2H), 6,35-8,25 (m, 5H).
3. lépés
N1- [(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (1) vegyület
2,03 g (0,01 mól) 2,6-diizopropil-fenil-izocianátot adagolunk szobahőmérsékleten cseppenként 2,15 g (0,01 mól) 2. lépésben kapott vegyület 50 cm3 éterben készített oldatához, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot leszívatjuk, diizopropil-éterrel, majd hexánnal mossuk és szárítjuk. A kapott anyag tömege 2,15 g, op. = 147-149 °C. A szűrletet szárazra pároljuk, és 46 g szilikagélen kromatográfáljuk (eluálószer: 1:1 térfogatarányú CH2C12/CH3CO2C2H5). 1,5 g szilárd anyagot kapunk, op. = 143-145 °C.
A teljes kitermelés: 90 %.
NMR (CDCI3): 0,95 (s, 6H), 1,05 (s, 6H), 1,8 (m, 4H), 2,3 (m, 4H) , 3,15 (m, 2H) , 3,7 (s, NH) , 3,8 (s, 1H) , 5,55 (m, 1H), 5,8-7,8 (m, 8H).
Elemanalízis (a C26H34N4O összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 418,59):
számított: C % = 74,61, H % = 8,19, N % = 13,39, talált: C % = 74,32, H % = 8,28, N % = 13,32.
2. példa
N1-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-allil-4-pentenil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (2) vegyület, az (I) általános képletben R1=R2=R3=R4=R7=Rg=H, R9 = 2,6-diizopropil-fenil, r5-r6=-ch2=ch-ch2-, X4=N) «·«· · ···<« • · ·· • · · ·· · • b··· · ····· • · 4·4
1. lépés
2-(7-aza-indol-l-il)-2-allil-4-pentén-nitril
Az 1. példa 1. lépésében ismertetett eljárás szerint járunk el két egyenérték allil-bromidot használva. Cseppfolyós vegyületet kapunk.
Kitermelés: 70 %.
NMR (CDC13) 3,05 (dd, 2H), 3,75 (dd, 2H), 4,86 (m, 6H),
6,4 (d, 1H), 7,04 (dd, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,9 (d, 1H) ,
8,25 (d, 2H).
2. lépés
2-(7-aza-indol-l-il)-2-allil-4-pentén-amin
Az 1. lépésben kapott vegyület 4 g-ját 40 ml éterben feloldjuk, majd 0,96 g (0,0253 mól) LÍAIH4 100 ml éterben készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 3 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően lehűtjük, majd szobahőmérsékleten 5 %-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd hagyjuk leülepedni. A vizes fázist éterrel mossuk, az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Ezáltal cseppfolyós vegyületet kapunk.
Kitermelés: 3,3 g = 82 %.
IR: j) CN = 3400 cm-1.
NMR (CDCI3): 1,1 (d, 1H), 2,6-3,4 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 4,75-5,9 (m, 6H), 6,4 (d, 1H), 7,0 (dd, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) .
3. lépés
N1-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-allil-4-pentenil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (2) vegyület
A 2. lépésben kapott vegyületből állítjuk elő az 1. példa 3. lépésében leírt eljárás szerint.
Kitermelés: 70 %. Op.: 118-120 °C.
IR: 9 NH = 3207 cm-1, )) CO = 1652 cm-1.
NMR (CDC13): 1,0 (d, 12H), 2,8 (d, 4H) , 3,25 (m, 2H) , 4,0 (d, 2H) , 5-5,5 (m, 6H), 6,0-8,0 (m, 10H) .
Elemanalízis (a C28H36N4O összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 444,62):
számított: C % = 75,64, H % = 8,16, N % = 12,60, talált: C % = 75,65, H % = 8,26, N % = 12,36.
3. példa n!-[2-(7-aza-índol-l-il)-2-allil-4-pentenil]-N2-(4-fluor-2-metil-fenil)-karbamid, (3) vegyület, az (I) általános képletben R1=R2=R3=R4=R7=R8=H' Rg = 4-fluor-2-metil-fenil, r5-r6=-ch2=ch-ch2-, X4=N)
1. lépés
2,2,2-triklór-N-(4-fluor-2-metil-fenil)-acetamid
9,1 g (0,05 mól) triklór-acetil-klorid 40 ml diklór-etánban készített oldatát -5 °C hőmérsékleten 6,25 g (0,05 mól) 4-fluor-2-metil-anilin 75 ml diklór-metánban és 3,95 g (0,05 mól) piridinben készített oldatához adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 óra időtartamon keresztül keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és a szerves fázist ülepedés után elválasztjuk, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot hexánban diszpergáljuk; ezáltal rózsaszínű szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 10,25 g = 75 %. Op.: 119-121 ’C.
IR: CO = 1698 cm-1
2. lépés
N1-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-allil-4-pentenil]-N2-(4-fluor-2-metil-fenil)-karbamid, (3) vegyület
1,2 g (1,45 mmól) 1. lépésben kapott vegyület, 1,58 g K2CO3 és 1,13 g (1,45 mmól) mennyiségű, a 2. példa 2. lépésében kapott amin elegyét 1 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten tartjuk 15 ml DMF-ban. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a terméket éterrel extraháljuk, és a vizes fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés, majd a szűrlet ezt követő bepárlása után
1,4 g szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk (eluálószer: hexán/CH2C12, majd CH2CI2/CH3CO2C2H5 5:1 térfogatarányú elegye).
Kitermelés: 0,45 g = 25 %. Op.: 150-152 °C (diizopropil-éter). NMR (CDCI3): 2,1 (s, 3H), 2,9 (m, 4H), 4 (d, 2H), 4,8-6 (m, 7H) , 6,2 (s, 1H), 6,3-8,0 (m, 8H) .
Elemanalízis (a C23H25N4OF összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 392,48):
számított: C % = 70,39, H % = 6,42, N % = 14,28, F % = 4,84, talált: C % = 70,27, H % = 6,61, N % = 14,33, F % = 4,86.
4. példa
N1-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-fenil-etil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (4) vegyület, az (I) általános képletben Ri=R2=r3=r4=r5=r7=r8=h/ R9 = 2,6-diizopropil-fenil, R6 = fenil, X4=N)
1. lépés
7-aza-indol-1-(2-nitro-l-fenil-etil)-indol
2,36 g (0,02 mól) 7-aza-indol és 3,3 g 2-fenil-l-nitro-etilén elegyét 5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 112 g szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: hexán/CH2Cl2 1:1 térfogatarányú elegye, majd CH2C12, végül pedig CH2C12/CH3CO2C2H5 5:1 térfogatarányú elegye).
Kitermelés: 2,4 g = 44 %.
NMR (CDC13): 5,15 (dd, 1H) , 5,7 (dd, 1H) , 6,4-7,5 (m, 8H) ,
7,85 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) .
2. lépés
2-(7-aza-indol-1-il)-2-fenil-etil-amin
2,15 g (0,008 mól) 1. lépésben kapott vegyületet 70 °C hőmérsékleten 50 ml etanolban 1 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk nyomás alatt. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. Az eljárás során cseppfolyós vegyületet kapunk.
Kitermelés: 1,8 g = 94 %.
NMR (CDCI3) : 2,35 (s, 2H) , 3,6 (d, 2H) , 6-8,4 (m, UH) .
3. lépés
N^-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-fenil-etil]-N2-(2, 6-diizopropil-fenil)-karbamid, (4) vegyület
A 2. lépésben kapott vegyületből állítjuk elő az 1. példa 3. lépésében ismertetett eljárással.
Kitermelés: 65 %. Op.: 171-173 °C.
TLC: (SiO2); hexán/CH3CO2C2H5, 1:1): Rf = 0,6.
NMR (CDCI3): 0,95 (d, 12H) , 3,0 (m, 2H), 4,1 (m, 2H) , 5,1 (m, 1H), 5,9 (m, 2H), 6,3-8,0 (m, 13H).
Elemanalízis (a Ο28Η32Ν4Ο összegképletre vonatkozóan - mole- 34 kulatömeg = 440,50):
számított: C % = 76,33, H % = 7,32, N % = 12,72, talált: C % = 76,54, H % = 7,36, N % = 12,84.
5. példa
Az 1-4. példák megfelelő eljárásait használva olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében R4=R7=Rg=H és Rg=2,6-diizopropil-fenil (lásd az 1. táblázatot).
Az alábbi táblázatban az Me, Et, nBu és Ph rövidítések jelentése CH3-, CH3CH2-, CH3-(CH2)2-CH2~ és C6B5“ képletű csoport, illetve az 1C3H7 kifejezés (CH3)2CH- képletű csoportot jelöl.
1. táblázat
Vegyület X^-X^ száma 1 1 1 1 1 1 : * 1 1 1 1 1 r2 r3 R5 r6 Op.: °C
(5) x4=n 2-H 3-H H Me Me 140-142
(6) x4=n 1-Me 2-H H -(CH2 >4“ 186-188
(7) x2=n 2-H 3-H H -<ch2 >4- 195,5-198
(8) x4=n 2-H 3-H H n-Bu H 153-155
(9) x4=n 2-H 3-Et H -(CH2 > 4“ 142-144
(10) x4=n 2-H 3-H H -(CH2 )5 133-135
(11) x4=n 2-H 3-Ph 6-C1 -(CH2 >4 amorf
(12) x4=n 2-H 3-H H CH2Ph H 141,5-143
(13) Xr=N 2-H 3-Et H -(CH2 >4 194-196
(14) x4=n 2-H 3-H H -(CH2)-0 -(CH2)2 152-154
(15) x4=n 2-H 3-H H allil H 153-155
(16) x4=n 2-Me 3-Me H -(CH2 )4 157-159
(17) x4=n 2-H 3-CH2-Ph H -<ch2 >4 129-131
(18) x4=n 2-H 3-n-Bu H -(CH2 >4 101-103
• · · · • · · · • · « · · · • ····· ····· • · · · ·
(19) x4=n 2-H 3-n-propil H -(CH2)4- 113-115
(20) x4=n 2-H 3-izopropil H -(ch2)4- 134-136
(21) x4=n 2-H 3-Ph H -(CH2)4- 75-78
(22) x4=n 2-H 3-H H Et H 180-182
(23) x4=n 2-H 3-CH2-NME2 H -<ch2)4- 128-130
(24) x4=n 2-H 3-SCH3 H -(ch2)4- 119-121
(25) x4=n 2-H 3-CH2OH H -(CH2)4- amorf
(26) x4=n 2-H 3-Et 5-C1 -(CH2)4- 141-142
(27) x3=n 2-H 3-H H -(ch2)4- 184-186
(28) x4=n 2-H 3-Ph 4-Me -(CH2)4- 164-166
(29) x4=n 2-H 3-Me H -(ch2)4- 132-134
(30) x4=n 2-H 3-(4-fluor- -fenil) H -(ch2)4- amorf
(31) x4=n 2-H 3-Ph H n-Bu H 152-154
(32) x4=n 2-H 3-(4-meto- xi-fenil) H -(CH2)4- 150-151
(33) x4=n 2-H 3-COOCH3 H -(ch2)4- 190-192
(34) x4=n 2-H 3-n-hexil H -(ch2)4- folyadék
6. példa
N1_[(7-aza-indol-l-il)-2-fenil-etil]-N2-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-karbamid, (35) vegyület, az (I) általános képletben Ry —R2 —Κβ—R4—R7—-Ηβ—Η, Rg — Rg=— (CH2) 4“r R9 = 2,4,6—tri— metoxi-fenil, X4=N)
Az 1. példa 2. lépésében kapott vegyületből állítjuk elő a 3. példa 2. lépésében leírt eljárással, 2,2,2-triklór-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-acetamidot használva. Kitermelés: 62 %. Op.: 162-164 °C.
IR: y) NH = 3394 cm-1, )) CO = 1669 cm-1.
NMR (CDCI3): 1,5-2,8 (m, 8H), 3,6 (s, 6H), 3,75 (s, 6H),
4,5-5,8 (m, 3H), 6 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,5-7,5 (m, 2H), 7,5-8,1 (m, 2H).
Elemanalízis (a C23H28N4°4 összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 424,48):
számított: C % = 65,08, H % = 6,65, N % = 13,20, talált: C % = 65,30, H % = 6,61, N % = 13,33.
7. példa
A 6. példa eljárását használva olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében R1=R2=R3=R4=R7=R8=R' r5~r6=~(ch2)4“ θε X4=N (lásd az alábbi 2. táblázatot).
2. táblázat
Vegyület száma r 9 Op. °C
(36) 4,6-dimetoxi-5-pirimidinil 174-176
(37) 2,6-dietil-fenil 182-184
(38) 2-izopropil-fenil 184-186
(39) 2,4-diizopropil-fenil 174-176
8. példa
Ν1-!(7-aza-indol-l-il)-2-fenil-etil]-NT-benzil-N2(2,4-difluor-fenil)-karbamid, (40) vegyület, az (I) általános képletben Rf=R2=R3=R4=R7=H, R8=benzil, Rg = 2,4,difluor-fenil
1. lépés
Nl-benzilidén-N1-!- (7-aza-indol-l-il) -ciklopentil-metil-amin g mennyiségű, az 1. példa 2. lépésében készített vegyület, 100 ml toluol és 3,8 g benzaldehid elegyét 1 óra 30 perc időtartamig reflux hőmérsékleten tartjuk, és eltávolítjuk a képződött vizet. Az elegyet 136 Pa nyomáson szá-
razra pároljuk, ennek során 9,75 g cseppfolyós vegyületet kapunk.
IR: p CN = 1645 cm-1.
Kitermelés: 98 %.
2. lépés
Nl-benzil-N1-!-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-amin
1,21 g Na[BH4)-ot kis részletekben 9,75 g mennyiségű, az 1. lépésben kapott vegyület 100 ml metanolban készített oldatához adunk, miközben a hőmérsékletet 0 °C és 5 °C között tartjuk. Az elegyet 10 perc időtartamig 0 °C hőmérsékleten, majd 2 óra időtartamig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot sóoldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk.
IR: Ρ NH = 3340 cm-1,
Kitermelés: 8,4 g = 85 %.
NMR (CDC13): 1-3,6 (m, 9H), 3,1 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 6,3 (d, 1H) , 6,7-7,5 (m, 7H) , 7,8 (dd, 1H) , 8,2 (dd, 1H) .
3. lépés n!-[(7-aza-indol-l-il)-2-fenil-etíl]-N^-benzil-N2(2,4-difluor-fenil)-karbamid
1,8 g 2,4-difluor-fenil-izocianátot 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten cseppenként 3,97 g mennyiségű, a 2. lépésben előállított vegyület 50 ml hexánban készített elegyéhez adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a képződött csapadékot leszívatjuk, hexánnal mossuk, és 120 ml diizopropil-éterben kristályosítjuk.
• ···V * *···· • · · · · · • · · · « · « • · ·*··« ····. ···· · · · ·
- 38 IR: J> NH = 3306 cm-1, P CO = 1638 cm-1.
Kitermelés: 3,3 g = 55 %.
TLC: (SiO2); hexán/AcOEt, 1:1): Rf = 0,66.
NMR (CDC13): 1,5-2,8 (m, 8H) , 4,05 (s, 2H) , 4,1 (s, 2H) ,
6,3-8,2 (m, 14H).
Elemanalízis (a C27H26F2N4O összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 460,53):
számított: C % = 70,43, H % = 5,69, N % = 12,17, F % = 8,25, talált: C % = 70,66, H % = 5,77, N % = 12,16, F % = 8,20.
9. példa
N1-[(3-bróm-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (41) vegyület, az (I) általános képletben Ri=R3=R4=R7=R8=H, R2=Br, R5-R6=-(CH2)4-, Rg = 2,6diizopropil-fenil, X4=N)
0,76 g bróm 9 ml széntetrakloridban készített oldatát cseppenként 2 g mennyiségű (1) vegyület 20 ml kloroformban készített oldatához adjuk, az adagolást 0 és 10 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezt követően az elegyet 2 óra időtartamig szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot 60 ml diizopropil-éterben kristályosítjuk.
Kitermelés: 1,1 g = 46 %. Op. : 137-139 °C. TLC: (SiO2); hexán/AcOEt, 1:1): Rf = 0,69.
NMR (CDCI3): 1 (d, 12H) , 1,8 (m, 4H) , 2,2 (m, 4H) , 3,1 (m,
2H), 3,7 (d, 2H), 5,3 (m, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,75-7,9
(m, 14H) .
Elemanalízis (a C^í^jBr^O összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 497,48):
számított: C % = 62,77, H % = 6,69, N % = 11,26, Br % = 16,06, talált: C % = 62,78, H % = 6,81, N % = 11,35, Br % = 16,16.
10. példa
N1-[(3-klór-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (42) vegyület, az (I) általános képletben Rj=R3=R4=R7=R8=H, R2=C1, R5-R6=-(CH2)4-, Rg = 2,6-diizopropil-fenil, X4=N)
0,93 g N-klór-szukcinimidet kis részletekben 2,64 g (1) vegyület 75 ml metanolban készített oldatához adagolunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 25 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet 5 óra időtartamig szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,186 g N-klór-szukcinimidet adagolunk hozzá, és éjszakán át állni hagyjuk. A terméket vízzel felvesszük, éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot vízzel mossuk, majd pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen végzett kromatográfiás eljárással tisztítjuk (eluálószer: hexán/etil-acetát 3:1, majd 2:1 térfogatarányú elegye). A kapott terméket heptánban kristályosítjuk.
Kitermelés: 0,8 g = 28 %. Op.: 153-155 °C. TLC: (SiO2); hexán/AcOEt, 1:1): Rf = 0,65.
NMR (CDCI3): 1 (d, 12H), 1,8 (m, 4H), 2,2 (m, 4H) , 3,1 (m,
2H), 3,75 (d, 2H), 5,3 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,8-7,9 (m, 14H).
·· ·· *
- 40 Elemanalízis (a C26H33CIN4O összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 453,03):
számított: C % = 68,93, H % = 7,34, N % = 12,37, Cl % = 7,83, talált: C % = 68,72, H % = 7,75, N % = 12,30, Cl % = 8,13.
11. példa
N1-[ (3-metoxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (43) vegyület, az (I) általános képletben R1=R3=R4=R7=R8=H, R2=-CH2-O-CH3, R5-R6=-(CH2)4-, Rg = 2,6-diizopropil-fenil, X4=N)
1. lépés
1- (3-formil-7-aza-indol-l-il) -ciklopentán-nitril
28,3 g mennyiségű, az 1. példa 1. lépésében előállított nitril 60 ml DMF-ban készített oldatát 13,55 ml POCI3 70 ml DMF-ban készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához adjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 1 °C és 3 °C között tartjuk. Ezt követően az elegyet 45 óra időtartamig 70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vízzel felveszszük, és szárazra pároljuk. A kapott maradékot vízben diszpergáljuk és szűréssel eltávolítjuk.
Kitermelés: 31,2 g = 97 %. Op.: 116-118 °C.
2. lépés
1- (3-hidroxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentán-nitril
0,45 g Na[BH4]-ot 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten kis részletekben 4,6 g mennyiségű, a fenti 1. lépésben kapott vegyület 80 ml metanolban készített oldatához adunk. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd 2 ml vizet adunk hozzá, a kapott elegyet bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, a diklór-metános oldatot vízzel mossuk, ·· ·· • · · · 4
4 ····· ·
- 41 vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk, végül a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: etil-acetát/hexán 8:2 térfogatarányú elegye). Kitermelés: 3,7 g = 80 %; cseppfolyós vegyület.
3. lépés
1-(3-metoxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentán-nitril
3,7 g mennyiségű, 2. lépésben kapott, 30 ml DMF-ban feloldott vegyületet 0,7 g (60 %-os olajos szuszpenzióban lévő) NaH 20 ml DMF-ban készített szuszpenziójához adunk. Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 perc időtartamig 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 2,6 g inetil-jodidot adunk az elegyhez, és 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizet adunk az elegyhez, szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel felvesszük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterben diszpergáljuk.
Kitermelés: 1,9 g = 46 %. Op.: 78-80 °C. TLC: (SiO2; CH3CO2C2H5): Rf = 0,33.
4. lépés
1-(3-metoxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-amin
A 3. lépés vegyületéből állítjuk elő az 1. példa 2. lépésében leírt eljárás szerint.
Kitermelés: 99 %. A terméket nyers állapotban használjuk a következő lépésben.
5. lépés jjl_[(3-metoxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]·· • · · · · » · • · · · » 9 99
9 9 9 999
9 9 99
-42-Ν2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (43) vegyület
A fenti 4. szakasz vegyületéből állítjuk elő az 1. példa 3. lépésében leírt eljárás szerint. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: AcOEt/hexán 7:3 térfogatarányú elegye).
Kitermelés: 94 %, cseppfolyós vegyület.
IR: )) CO = 1669 cm-1.
NMR (CDC13): 1,05 (d, 12H) , 1,5-2,5 (m, 8H) , 2,8-3,1 (m, 2H) ,
3,25 (s, 3H), 3,25-4 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 5,5-8 (m, 8H).
Elemanalízis (a C28H33N4O2 összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg - 462,61):
számított: C % = 72,69, H % = 8,28, N % = 12,11, talált: C % = 72,91, H % = 8,52, N % = 12,30.
12. példa
Ni-[(3-dietil-amino-etil-oxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (44) vegyület, az (I) általános képletben R^=R3=R4=R7=Rg=H,
R2=-CH2CH2-O-CH2CH2-N(C2H5)2/ R5-R6=-(CH2)4-, Rg = 2,6-diizopropil-fenil, X4=N)
1. lépés
1-(3-dietil-amino-etoxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentán-nitril g mennyiségű, a 11. példa 2. lépésében előállított, 80 ml DMF-ban oldott vegyületet 1,16 g (60 %-os olajos szuszpenzióban lévő) NaH 30 ml DMF-ban készített szuszpenziójához adunk. Az elegyet 30 perc időtartamig szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 percen keresztül 40 °C hőmér- • ···· · ··· • · · · • · · · · · « • · ····« · ···♦ ···· · ·· ·
- 43 sékleten tartjuk. Ezt követően 30 ml DMF-ban 3,93 g klór-etil-dietil-amint adunk hozzá, majd 30 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Az elegyet vízzel hígítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felveszszük, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: etil-acetát).
Kitermelés: 3,4 g = 34 %; cseppfolyós vegyület. TLC (SiO2; CH3CO2C2H5): 1 folt.
2. lépés
1-(3-dietil-amino-etoxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-amin
Az 1. lépés vegyületéből állítjuk elő az 1. példa 2. lépésében leírt eljárás szerint.
Kitermelés: 93 %. A terméket nyers állapotban használjuk fel a következő lépéshez.
3. lépés
N1-[(3-dietil-amino-etoxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil] -N2- (2 , 6-diizopropil-f enil) -karbamid, (44) vegyület
A fenti 2. lépés vegyületéből állítjuk elő az 1. példa 3. lépésében leírt eljárás szerint. A kapott terméket szilikagélen kromatográfáljuk (eluálószer: tetrahidrofurán) .
TLC (SÍO2, THF): Rf = 0,47.
Kitermelés: 88 %; cseppfolyós vegyület.
NMR (CDCI3): 0,7-2,0 (m, 18H), 2-2,8 (m, 14H), 4,0 (m, 7H), • ···· * • · · « • · · • · · • · · ·
- 44 4,5 (s, 2H), 5,0-8 (m, 8H).
Elemanalízis (a C33H49N5O2 összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 547,76):
számított: C % = 72,36, H % = 9,02, N % = 12,79, talált: C % = 72,07, H % = 8,89, N % = 12,38.
13. példa
N1-!(3-etenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (45) vegyület, az (I) általános képletben Rf=R3=R4=R7=Rg=H, R2=3-CH=CH2, R5-R6=-(CH2)4-, Rg = 2,6-diizopropil-fenil, X4=N)
1. lépés
1-(3-etenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentán-nitril
N-butil-lítium hexánban készített 1,6 N oldatának 6,25 ml-ét cseppenként hozzáadjuk 3,6 g metil-trifenil-foszfónium-bromid 50 ml THF-ban készített oldatához, az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,4 g mennyiségű, a 11. példa 1. lépésében előállított, 25 ml THF-ban oldott vegyületet adunk hozzá. Az elegyet 24 órán keresztül keverjük, majd 4 óra 30 perc időtartamig reflux hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: CH2CI2)· Kitermelés: 1,4 g = 58 %.
TLC (SÍO2; CH3CO2C2H5): Rf = 0,94.
2. lépés
1-(3-etenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-amin
A fenti 1. szakasz vegyületéből állítjuk elő a 2.
példa 2. lépésében leírt eljárás szerint.
Kitermelés: 99 %. A terméket nyers állapotban használjuk a következő lépésben.
3. lépés
N1- [(3-etenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (45) vegyület
A 2. szakasz vegyületéből állítjuk elő az 1. példa
3. lépésében leírt eljárás szerint. A kapott vegyületet szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: AcOET/hexán 7:3, majd 1:1 térfogatarányú elegye).
TLC (SiO2, AcOEt/hexán; 8:2): Rf = 0,85.
Kitermelés: 70 %; amorf szilárd anyag.
IR: p CO = 1669 cm-1.
Elemanalízis (a Ο28Η36Ν4Ο összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 444,6):
számított: C % = 75,64, H % = 8,16, N % = 12,60, talált: C % = 75,61, H % = 8,24, N % = 12,88.
14. példa jjl-{ [3 - (2-fenil-eten-l-il) -7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil) -karbamid, (46) vegyület, az (I) általános képletben R1=R3=R4=R7=R8=H, R2=3-CH=CH-C6H5f R5-Rg=-(CH2)4-, Rg = 2,6-diizopropil-fenil, X4=N)
1. lépés
1- [3 - (2-fenil-eten-l-il) -7-aza-indol-l-il]-ciklopentán-nitril
N-butil-lítium hexánban készített 1,6 N oldatának
10,4 ml-ét 10 °C hőmérsékleten cseppenként adagoljuk 6,5 g benzil-trifenil-foszfónium-klorid 40 ml toluolban készített • · · · · · · • · ····· ···>« ···« · ·· ·
- 46 oldatához. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 60 ml toluolban oldott 4 g mennyiségű, a 11. példa 1. lépésében előállított vegyületet adagolunk hozzá. Az elegyet 2 óra 30 perc időtartamig keverjük, majd 1 óra időtartamig 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően vízzel hígítjuk, szételegyedés után a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk (eluálószer: ΟΗ2Ο12). A terméket diizopropil-éterben diszpergálva kapjuk.
Kitermelés: 2,5 g = 48 %. Op. : 172-175 °C.
TLC (SiO2; CH3CO2C2H5): 1 folt
2. lépés
1- [3-(2-fenil-eten-l-il)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil-amin
Az 1. lépés vegyületéből állítjuk elő a 2. példa 2. lépésében leírt eljárás szerint.
Kitermelés; 99 %. A terméket nyers állapotban használjuk a következő lépéshez.
3. lépés
N1-{[3-(2-fenil-eten-l-il)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (46) vegyület
A 2. lépés vegyületéből állítjuk elő az 1. példa 3. lépésében leírt eljárás szerint. A kapott vegyületet szilikagélen kromatográfáljuk (eluálószer: AcOEt/hexán 9:1, majd 1:1 térfogatarányú elegye).
TLC (SiO2, AcOEt: Rf = 0,85.
Kitermelés: 15 %; amorf szilárd anyag.
•2 í • · » ♦ * · · « « ···· 4 «···«
IR: 9 CO = 1669 cm-1.
Elemanalízis (a C34H4QN4O + 1/2H2O összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 532,69):
számított: C % = 77,09, H % = 7,80, N % = 10,58, talált: C % = 77,30, H % = 7,80, N % = 10,42.
15. példa nT-{[3-(2-metoxi-karbonil-eten-l-il)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (47) vegyület, az (I) általános képletben r1=r3=r4=r7=r8=H, R2=-CH=CHCOOCH3, R5-R6=-(CH2)4-, Rg = 2,6-diizopropil-fenil, X4=N) ml metil-akrilát, 25 ml DMF, 25 ml trietil-amin,
0,05 g palládium-acetát, 0,18 g tritolil-foszfin és 5 g (41) vegyület elegyét reflux hőmérsékletre hevítjük. 6 óra időtartamú hevítés után további 0,05 g palládium-acetátot és 0,18 g tritolil-foszfint adunk az elegyhez, majd további 6 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk és vízzel hígítjuk. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk; a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szurletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: etil-acetát/heptán 2:3 térfogatarányú elegye). A kapott terméket diizopropil-éterben diszpergáljuk, szűréssel elkülönítjük, majd kromatográfiás úton közepes nyomáson tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát/heptán 1:1 térfogatarányú elegye). A kapott vegyület diizopropil-éterben van diszpergálva.
Kitermelés: 0,4 g = 7,9 %. Op.: 120-122 °C.
V *««· · ···* · •» · ♦ · • ♦ ♦ · · · · • · ···· 4 · ···♦ ···· · * · ·
- 48 IR: 9 CO = 1702 és 1667 cm-1.
NMR (CDC13): 1,0 (d, 12H) , 1,8-2,25 (m, 8H) , 3,8 (s+m, 5H) ,
5,1 (t, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,2 (d, 1H) , 6,9-8,1 (m, 8H) .
Elemanalízis (a 030^3^03 összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 502,64): számított: C % = 71,68, H % = 7,62, N % = 11,15, talált: C % = 71,62, H % = 7,75, N % = 11,15.
16. példa
N1-[ (3-piperidino-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil]-N2- (2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (48) vegyület, az (I) általános képletben R^=R3=R4=R7=Rg=H, R2=piperidinocsoport, R5—Rg=-(CH2)4-, Rg = 2,6-diizopropil-fenil, X4=N)
1. lépés
1-(3-bróm-7-aza-indol-l-il)-ciklopentán-nitril
Az 1. példa 1. lépésében kapott vegyületből állítjuk elő a 9. példában leírt eljárás szerint.
Kitermelés; 77 %. Op.: 143-145 °C.
2. lépés
1-(3-bróm-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-amin
Az 1. lépésben kapott vegyület 2,9 g-ját 30 ml piperidinben 5 órán keresztül 205 °C hőmérsékleten hevítjük autoklávban. Ezt követően az elegyet 4 óra időtartamig 220 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, a terméket éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: metilén-klorid, majd etil-acetát) .
Kitermelés: 0,4 g = 13 %.
NMR (CDC13): 1,5-2,2 (m, 10H), 2,5-3,1 (m, 8H), 6,6 (s, 1H),
6,95-4 (m, 1H), 5,9 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H).
3. lépés
1- (3-piperidino-7-aza-indol-l-il) -ciklopentil-metil-amin
Az előző 2. lépésben kapott vegyületből állítjuk elő a 2. példa 2. lépésében leírt eljárás szerint.
TLC (SiO2; EtOH/CH2Cl2): 1 folt IR:j) NH2 = 3370 és 3300 cm-1.
4. lépés
Nl-[ (3-piperidino-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil] -N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (48) vegyület
A fenti 3. lépésben kapott vegyületből állítjuk elő az 1. példa 3. lépésében ismertetett eljárás szerint. A kapott vegyületet szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: AcOEt/heptán 1:1, majd 45:55 térfogatarányú elegye). Kitermelés: 43 %; amorf szilárd anyag.
IR: γ) CO = 1668 cm-1.
NMR (CDCI3): 1,05 (d, 12H) , 1,7-2,2 (m, 14H) , 6,9 (m, 4H) ,
3,1 (m, 2H) , 3,75 (d, 2H) , 5,8 (q, 2H) , 6,55 (s, 1H) ,
6,3-7,3 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H).
Elemanalízis (a C3JH43N5O összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 501,69):
számított: C % = 74,21, H % = 8,64, N % = 13,96, talált: C % = 74,19, H % = 8,73, N % = 13,86.
17. példa n!-[(7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil] -N2-(2,6-diizopropil-f enil) -karbamid, (49) vegyület, az (I) általános kép- 50 letben R1=R2=R3=R4=R7=R8=H' R5“R6=(CH2)4' R9 = 2,6-dÍÍZOpropil-fenil, X4=N)
1,05 g (1) vegyületet 25 ml etanolban oldunk, és etanolban készített 6 N HCl-oldat 1 ml-ét adjuk hozzá. 48 óra időtartamú keverés után az elegyet bepároljuk, a maradékot 25 ml etil-acetáttal felvesszük, és az elegyet reflux hőmérsékletig melegítjük, majd lehűtjük és szűrjük.
Kitermelés: 0,8 g = 72 %. Op.: 178-180 °C.
IR: NH = 3222, 3263 és 3333 cm-1; p CO = 1685 cm-1.
NMR (CDC13): 1,05 (d, 12H), 1,8-2,45 (m, 8H), 3 (m, 2H),
3,9 (s, 2H), 6-8 (m, 8H).
Elemanalízis (a C26H35CIN4O összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 455,03):
számított: C % = 68,63, H % = 7,75, N % = 12,31, Cl % = 7,79, talált: C % = 68,97, H % = 7,88, N % = 12,12, Cl % = 7,86.
18. példa
N3--[ (7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil]-N^-benzil-N2- (2,6-diizopropil-fenil)-karbamid, (50) vegyület, az (I) általános képletben r1=r2=r3=r4=r7=r8=h, R5~R6=-(CH2)4-, R8=benzilcsoport, Rg = 2,6-diizopropil-fenil)
A 8. példa 2. lépésében előállított vegyületből készítjük az 1. példa 3. lépésében ismertetett eljárással. A kapott vegyületet szilikagélen kromatográfáljuk (eluálószer: CH2Cl2/hexán 1:1 térfogatarányú elegye).
Kitermelés: 53 %. Op.: 70-72 °C.
IR: )) CO = 1651 cm-1.
NMR (CDCI3) : 1,1 (d, 12H) , 1,8 (m, 4H) , 2,5 (m, 4H) , 3,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 6,4-8,1 (m, 13H).
· b* « * • · · ·
1* · · · *·· · · ···· • ·· ·
- 51 Elemanalízis (a összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 508,71):
számított: C % = 77,92, H % = 7,93, N % = 11,01, talált: C % = 78,18, H % = 8,05, N % = 11,16.
19. példa ν!-[2-(3-etil-7-aza-indol-l-il)-hexil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid-hidroklorid, (51) vegyület, az (I) általános képletben Rj=Et, R2=R3=R4=Re=R7=R8:=H, Rs=BU, Rg = 2,6diizopropil-fenil)
A megfelelő bázist 2-(3-etil-7-aza-indol-l-il)-hexán-aminból készítjük az 1. példa 3. lépésében leírt eljárással. A vegyület hidrokloridját a 17. példában leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Kitermelés: 46 %. Op.: 130-133 °C.
IR: p CO = 1680 cm-1.
Elemanalízis (a C28H41NC14O összegképletre vonatkozóan - molekulatömeg = 485,12):
számított: C % = 69,33, H % = 8,52, N % = 11,55, Cl % = 7,31, talált: C % = 69,12, H % = 8,62, N % = 11,42, Cl % = 7,27.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    Xj-X4 helyettesítők közül az egyik jelentése nitrogénatom, a többi három helyettesítő jelentése CH képletű csoport;
    R1 és R2 - amelyek kapcsolódhatnak az aza-indol-csoport 1, 2 vagy 3 helyzetű atomjához - jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben az ómega-helyzetben karboxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkil-karboxiláttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
    R1 és R2 jelentése lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy ha az aza-indol-csoport 2 vagy 3 helyzetű atomjához kapcsolódnak, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport;
    Rj és R2 jelentése lehet adott esetben legfeljebb háromszorosan helyettesített fenilcsoport vagy benzilcsoport, ahol a helyettesítő(k egymástól függetlenül) halogénatom(ok), 1-4 szénatomos alkilcsoport (ok), 1-4 szénatomos alkoxicsoport(ok) vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport(ok) lehet(nek); vagy adott esetben halogénatómmal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített tienilcsoport vagy piridilcsoport;
    - 53 R1 és *2 közül az egyik helyettesítő jelentése lehet hidroxi-metil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-metil-csoport, piperidinocsoport, karboxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-karboxilát, és a másik helyettesítő jelentése hidrogénatom ;
    *3 és R4 - amelyek kapcsolódhatnak az aza-indol-csoport 4, 5, 6 vagy 7 helyzetű atomjaihoz, feltéve, hogy azok szénatomok - jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport ;
    -C(R5)(R6)-CH(R7)-N(R8)-CO-NH-Rg általános képletű csoport kapcsolódhat az aza-indol-csoport 1, 2 vagy 3 helyzetű atomjához azzal a megkötéssel, hogy ha az aza-indol-csoport 1 helyzetű nitrogénatomjának helyettesítője Rf- vagy R2-től vagy a
    -C(R5)(R6)-CH(R7)-N(R8)-CO-NH-Rg általános képletű csoporttól eltérő, akkor az hidrogénatom;
    r5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 2-12 szénatomos alkil-tioalkilcsoport, vagy *5 és R6 együtt -(CH2)p- általános képletű alkilénlán54 cot, amely adott esetben egy- vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, ahol p értéke 3-tól 7-ig terjedő szám, vagy
    -(CH2)x-O-(CH2)y- általános képletű alkilén-oxi-alkilénláncot alkot, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2;
    R? jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
    R5-R7 helyettesítők közül az egyik jelentése lehet >> fenilcsoport vagy benzilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan helyettesített lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy alkil-tio-csoporttal;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy alkil-tio-csoporttal legfeljebb háromszorosan helyettesített benzilcsoport;
    Rg jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal legfeljebb háromszorosan helyettesített fenilcsoport; vagy
    Rg jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport vagy egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely egy vagy két heteroatomként kénatomot, oxigénatomot és/vagy r.itrogénatomot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoport adott esetben • · · · • · · ·
    .......
    ♦ ···* · · ··· * · · · ·
    - 55 benzollal van kondenzálva, amely adott esetben egy vagy kétszeresen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve.
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (VI) általános képletű nitrilt redukálunk, vagy
    b) θ9Υ (V) általános képletű vegyületet Rg-X általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy RjqCHO általános képletű aldehiddel vagy R^q-COCI általános képletű savkloriddal vagy (RjqCO)2θ általános képletű savanhidriddel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk, és
    c) a kapott, (IV) általános képletű vegyületet foszgénnel és R9NH2 általános képletű aminnal vagy R9NCO általános képletű izocianáttal vagy CI3C-CONH-R9 általános képletű triklór-acetamiddal vagy C5H5-O-CONH-R9 általános képletű fenil-karbamáttal reagáltatjuk, ahol
    Rl~Rg és X1-X4 jelentése az 1. igénypontban adott, és Rlo jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan, egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített lehet.
    • · · · • · · · · · *♦·· · ·····
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyűletek - a képletben
    Χχ-Χ4 helyettesítők közül az egyik jelentése nitrogénatom, a többi három helyettesítő jelentése CH képletű csoport;
    R1 és r2 - amelyek kapcsolódhatnak az aza-indol-csoport
    1, 2 vagy 3 helyzetű atomjához - jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, vagy ha az aza-indol-csoport 2 vagy 3 helyzetű atomjához kapcsolódnak, halogénatom;
    *1 és R2 jelentése lehet adott esetben legfeljebb háromszorosan helyettesített fenilcsoport vagy benzilcsoport, ahol a helyettesítő(k egymástól függetlenül) halogénatom(ok), 1-4 szénatomos alkilcsoport (ok) és 1-4 szénatomos alkoxicsoport(ok) vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport(ok) lehet(nek);
    R3 és R4 - amelyek kapcsolódhatnak az aza-indol-csoport
  4. 4, 5, 6 vagy 7 helyzetű atomjaihoz, feltéve, hogy azok szénatomok - jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport ;
    -C(R5)(R6)-CH(R7)-N(R3)-CO-NH-Rg általános képletű cső- port kapcsolódhat az aza-indol-csoport 1, 2 vagy 3 helyzetű atomjához azzal a megkötéssel, hogy ha az aza-indol-csoport 1 helyzetű nitrogénatomjának helyettesítője R^- vagy R2-től vagy a
    -C(R5)(R6)-CH(R7)-N(R8)-CO-NH-R9 általános képletű csoporttól eltérő, akkor az hidrogénatom;
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 2-12 szénatomos alkil-tioalkilcsoport, vagy
    R5 és R6 együtt -(CH2)p- általános képletű alkilénláncot, amely adott esetben egy- vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, ahol p értéke 3-tól 7-ig terjedő szám, vagy
    -(CH2)X-O-(CH2)y- általános képletű alkilén-oxi-alkilénláncot alkot, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2;
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
    R5-R7 helyettesítők közül az egyik jelentése lehet fenilcsoport vagy benzilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan helyettesített lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy alkil-tio-csoporttal;
    R8 j elentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcso··♦· · • · • · · · · · · • · ····· ····· ··· · · ♦ · ·
    - 58 port, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy alkil-tio-csoporttal legfeljebb háromszorosan helyettesített benzilcsoport;
    R9 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal legfeljebb háromszorosan helyettesített fenilcsoport; vagy
    R9 jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport vagy egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely egy vagy két heteroatomként kénatomot, oxigénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoport adott esetben benzollal van kondenzálva, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
    4. A 2. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    • •99
    - 59 Rg és *6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy és Rg együtt 4 szénatomos alkilénláncot alkotnak;
    R7 jelentése hidrogénatom;
    Re jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, és
    Rg jelentése adott esetben legfeljebb háromszorosan, egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás
    Ni-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    n!-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-allil-4-pentenil]-N2-(2,6-diizopropil-f enil) -karbamid;
    n!-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-allil-4-pentenil]-N2-(4-fluor-2-metil-fenil)-karbamid;
    N1-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-fenetil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    n!-[2-(7-aza-indol-l-il)-2-metil-propil]-N2-(2,6-diizopropil-f enil) -karbamid;
    N1-[(l-metil-7-aza-indol-3-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    n!-[ (5-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    • ·
    - 60 Ν1- [ 1-(7-aza-indol-l-il)-hexil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N^—[1—(3—etil—7—aza—indol—1—il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni- [ 1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N1- [ 1-(6-klór-3-fenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil—N2—(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni- [2-(7-aza-indol-l-il)-3-fenil-propil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil) -karbamid;
    Ni- [ 1-(3-etil-4-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni-[4-(7-aza-indol-l-il)-4-piranil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni- [4-(7-aza-indol-l-il)-l-pentén-5-il]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N3-- [1-(2,3-dimetil-7-aza-indol-l-il) -ciklopentil-metil-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni- [ 1-(3-benzil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni - [ 1-(3-butil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N1-[ 1-(3-propil-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni- [ 1-(3-izopropil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2- (2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N^- [ 1-(3-fenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    ·· ·« « ···* ·
    - 61 Ni-[2-(7-aza-indol-l-il)-butil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni-[1-(3-dimetil-amino-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni-[1-(3-metil-tio-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2- (2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni-[1-(3-hidroxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    NÍ-[1-(5-klór-3-etil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N^-[1-(6-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N1-[1-(4-metil-3-fenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N^-[1-(3-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    n!-{1-[3-(4-fluor-fenil)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil } -N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N1-[2-(3-fenil-7-aza-indol-l-il)-hexil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Nl-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N1-[1-(3-metoxi-karbonil-7-aza-indol-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni-[1-(3-hexil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N^-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-karbamid;
    * • · ♦ · ·· «
    • ••· · ♦ · · • ··«· · • «
    Ni-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-karbamid;
    Ni-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-dietil-fenil)-karbamid;
    NÍ-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2-izopropil-fenil)-karbamid;
    n!-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,4-diizopropil-fenil)-karbamid;
    n!-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-Nl-benzil-N2-(2,4-difluor-fenil)-karbamid;
    N1-[1-(3-bróm-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Ni-[1-(3-klór-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N1-[1-(3-metoxi-metil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    Nl-{1-[3-(2-dietil-amino-etoxi-metil)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    NÍ-[1-(3-etenil-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    n!-{1-[3-(2-fenil-eten-l-il)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N1-{1-[3-(2-metoxi-karbonil-eten-l-il)-7-aza-indol-l-il]-ciklopentil-metil}-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    n!-[1-(3-piperidino-7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid;
    N1-[(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid-hidroklorid;
    - 63 Ν^-[1-(7-aza-indol-l-il)-ciklopentil-metil]-N^-benzil-N2- (2,6-diizopropil-fenil)-karbamid vagy
    Ni-[2-(3-etil-7-aza-indol-l-il)-hexil]-N2-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyület - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban adott - hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak addíciós sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban adott - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU9300372A 1992-02-14 1993-02-12 Process for producing new azaindoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HUT64067A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9201701A FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1992-02-14 Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9300372D0 HU9300372D0 (en) 1993-04-28
HUT64067A true HUT64067A (en) 1993-11-29

Family

ID=9426663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300372A HUT64067A (en) 1992-02-14 1993-02-12 Process for producing new azaindoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5338849A (hu)
EP (1) EP0557171B1 (hu)
JP (1) JPH061788A (hu)
KR (1) KR930017905A (hu)
AT (1) ATE125257T1 (hu)
AU (1) AU658475B2 (hu)
CA (1) CA2089470A1 (hu)
CZ (1) CZ16893A3 (hu)
DE (1) DE69300268T2 (hu)
DK (1) DK0557171T3 (hu)
ES (1) ES2076827T3 (hu)
FR (1) FR2687402B1 (hu)
GR (1) GR3017614T3 (hu)
HR (1) HRP930180A2 (hu)
HU (1) HUT64067A (hu)
IL (1) IL104573A0 (hu)
LT (1) LT3065B (hu)
LV (1) LV10453B (hu)
MA (1) MA22797A1 (hu)
MX (1) MX9300745A (hu)
NO (1) NO930505L (hu)
NZ (1) NZ245869A (hu)
OA (1) OA09775A (hu)
SI (1) SI9300076A (hu)
SK (1) SK9093A3 (hu)
TN (1) TNSN93016A1 (hu)
ZA (1) ZA93844B (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226855D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
ATE264318T1 (de) 1996-11-19 2004-04-15 Amgen Inc Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
CA2306870A1 (en) 1997-10-20 1999-04-29 David Michael Goldstein Bicyclic kinase inhibitors
TR200001795T2 (tr) * 1997-12-16 2000-11-21 Warner-Lambert Company 1-İkameli-1-Aminometil-sikloalkan türevleri (=Gabapentin analogları), bunların hazırlanması ve nörolojik bozuklukların tedavisinde kullanımı.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
CA2699568C (en) 1999-12-24 2013-03-12 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
RU2365588C2 (ru) * 2002-02-01 2009-08-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
GB0207637D0 (en) * 2002-04-02 2002-05-15 Karobio Ab Novel compound
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7504509B2 (en) * 2003-12-19 2009-03-17 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
US20070066641A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
PT1730146E (pt) 2004-03-30 2011-07-11 Vertex Pharma Azaindoles úteis como inibidores de jak e outras proteínas quinases
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
JP2008503473A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
NZ553267A (en) * 2004-07-27 2010-09-30 Sgx Pharmaceuticals Inc Pyrrolo-pyridine kinase modulators
BRPI0513899A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido
KR102152809B1 (ko) * 2004-07-28 2020-09-07 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤로〔2,3-ｃ〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AU2006272951A1 (en) * 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
AU2006261993B2 (en) * 2005-06-22 2011-11-17 Plexxikon, Inc. Pyrrolo (2, 3-B) pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
UA95940C2 (uk) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US8247421B2 (en) 2006-12-21 2012-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3B] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
PE20081581A1 (es) * 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
AU2010232670B2 (en) * 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
WO2010148197A1 (en) 2009-06-17 2010-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
PE20121327A1 (es) 2009-11-06 2012-10-18 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello
US8962830B2 (en) * 2010-07-09 2015-02-24 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
CN103492381A (zh) 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
SG10201804021TA (en) 2013-11-13 2018-07-30 Vertex Pharma Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
JP6615755B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
MA42422A (fr) 2015-05-13 2018-05-23 Vertex Pharma Inhibiteurs de la réplication des virus de la grippe

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1261179A (fr) * 1959-02-04 1961-05-19 Chimiotherapie Lab Franc 12-aza déserpidine et son procédé de préparation
US3354174A (en) * 1964-02-19 1967-11-21 Sterling Drug Inc 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
NZ221717A (en) * 1986-09-10 1990-08-28 Sandoz Ltd Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0279263B1 (en) * 1987-02-10 1993-08-04 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
DE4022414A1 (de) * 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
OA09775A (fr) 1993-11-30
NZ245869A (en) 1995-05-26
EP0557171A1 (fr) 1993-08-25
SK9093A3 (en) 1993-09-09
MA22797A1 (fr) 1993-10-01
IL104573A0 (en) 1993-06-10
AU3300593A (en) 1993-08-19
MX9300745A (es) 1993-09-01
ZA93844B (en) 1994-08-08
HU9300372D0 (en) 1993-04-28
SI9300076A (en) 1993-09-30
LT3065B (en) 1994-10-25
JPH061788A (ja) 1994-01-11
LTIP339A (en) 1994-06-15
DE69300268D1 (de) 1995-08-24
CA2089470A1 (en) 1993-08-15
CZ16893A3 (en) 1993-12-15
ATE125257T1 (de) 1995-08-15
ES2076827T3 (es) 1995-11-01
TNSN93016A1 (fr) 1994-03-17
LV10453A (lv) 1995-02-20
DE69300268T2 (de) 1996-04-04
LV10453B (en) 1995-10-20
EP0557171B1 (fr) 1995-07-19
NO930505L (no) 1993-08-16
AU658475B2 (en) 1995-04-13
GR3017614T3 (en) 1996-01-31
US5338849A (en) 1994-08-16
KR930017905A (ko) 1993-09-20
HRP930180A2 (en) 1995-10-31
FR2687402B1 (fr) 1995-06-30
DK0557171T3 (da) 1995-12-04
NO930505D0 (no) 1993-02-12
FR2687402A1 (fr) 1993-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64067A (en) Process for producing new azaindoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
TWI393708B (zh) 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
NO141487B (no) Traadloest informasjonstransmisjonssystem
NO310071B1 (no) 1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem
CA2063170A1 (en) Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them
BR112021003022A2 (pt) sais de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico, de ácido monossuccínico, de ácido monofumárico e de adição de ácido succínico ou sal de adição de ácido fumárico, métodos para preparar um sal de adição de ácido do ácido succínico ou ácido fumárico, para tratar uma tauopatia e para inibir uma glicosidase, e, forma de dosagem oral sólida
RU2528826C2 (ru) Новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике
NO180482B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer
CA2721576A1 (en) Compound having npy y5 receptor antagonist activity
JP2006503854A (ja) 新規モルホリン架橋インダゾール誘導体
EA015974B1 (ru) Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии
BE1004906A3 (fr) Nouveaux derives substitues du styrene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0591027A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2020502098A (ja) Ｒｏｒガンマのモデュレーターとしての化合物
US3073840A (en) Benz[d]soxazole derivatives
NO133067B (hu)
US3536761A (en) Caged aminomethylhexa-cyclododecanes
Terentjeva et al. Synthesis of novel 3-substituted benzamides related to imatinib
US3312738A (en) Dibenzocycloheptenes and processes for the preparation thereof
US3377380A (en) Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides
SU497770A3 (ru) Способ получени дигидро-2аминоизохинолинов
CN117858870A (zh) P2x3拮抗剂的制备
HUT72439A (en) Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs
JP3749275B2 (ja) オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法
WO2018213572A1 (en) Preparation of secondary amines with electrophilic n-linchpin reagents

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment