LT3063B

LT3063B - Injectable veterinary composition free from side toxic effects and process for the preparation thereof

Info

Publication number: LT3063B
Application number: LTIP165A
Authority: LT
Inventors: Hedvig Szauder; Margit Nagy; Attila Nagy; Laszlo Puskas; Maria Kovacs; Antal Mosonyi; Katalin Sumeg; Magdolna Gora; Janos Egri; Katalin Baranek; Theodora Marian; Ildiko Clementis
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1991-10-11
Filing date: 1992-10-12
Publication date: 1994-10-25
Also published as: GB2260268B; MX9205808A; BR9203951A; CZ309392A3; HU210693B; LTIP165A; SK309392A3; YU91492A; RO112241B1; CN1071576A; GB9221114D0; HU913222D0; RU2059408C1; CN1035468C; HUT64839A; GB2260268A

Description

Šis išradimas susijęs su injekuojamąja veterinarine kompozicija/ neturinčia pašalinio toksinio poveikio, .kurioje aktyvioji ' medžiaga susideda iš 2,4-diamin-5-; /3*,4’,5’-trimetoksibenzil/-pirimidino ir 3-/4-amino5 fenilsulfonamid/-5-metiliz-oksazolo, ir šios kompozicijos paruošimo būdu.

Išradimo injekuojamoji veterinarinė kompozicija gali būti naudojama veterinarinėje terapijoje .įvairioms

1Q bakterinės kilmės infekcijoms gydyti.

Yra plačiai - žinoma, kad sulfonamidą veikimą skatina

2,3-diamin-5-/3’,4¹,5¹-trimetoksibenzil/-pirimidinąs (trimetoprimas) ' (Britanijos patentas Nr, 117 6395) .

Vienas iš dažniausiai·naudojamų sulfonamidų yra 3-/4aminofenilsulfonamid/-5-metilizbksazolas ' (sulfametoksazolas)'- bei ''gana plačiai paplitusios skiriamos vartoti per burną farmacinės * kompozicijos, kurių sudėtyje yra trimetoprimas ir’ sulfametoksazolas.

Veterinarinėje medicinoje, -'ypatingai didelio kūno gyvulių, tokių kaip galvijai, kiaulės ir avys gydymui, reikia injekuojamų ' kompozicijų. Pagrindines reikalavimas yra tas,-kad injekuojamoji kompozicija neturėtų pašalinio toksinio poveikio, t,y, * kad 'ji -nesukeltų negrįžtamų pokyčių įšvirkštimo (injekcijos) vietoje arba jos kaimynystėje.

Ruošiant stabilius tirpalus, kuriuose trimetoprimas ir sulfametoksazolas yra, -aktyviosios .medžiagos, svarbu tai, kad silpna rūgštis (t,y, sulfametoksazolas) būtų maišoma su silpnu šarmu (t.y,· ’ trimetoprimu) paprastai ' kitokiu santykiu, negu to reikalaujama stechiometrijoje. Pagal · Britanijos patentą Nr., 1176395·; šią problemą bandyta išspręsti, pridedant sulfametoksazolo druskos vandeninio tirpalo į trimetoprimo tirpalą organiniame tirpiklyje, pvz,, etilo alkoholyje, polietilenglikolyje , . arba dimetilcei ami’de. Tačiau gaunamo tirpalo .pH y:ra nuo 8 ikr II. .Takiu būdu,· pavartojus: šį žinomą injekcinį tirpalą, yra.pažeidžiami audiniai; '

Jei tirpalą pH yra’ pakoreguojamas iki mažesnės reikšmės, artimos neutraliai* tai netirpus kompleksinis junginys, susidedantis * iš sulfametoksazolo. ir ’ 'trimetoprimo, gali išsiskirti iš tirpalo. Kita vertus^ sterilizuojant tirpalą, . kurio pH reikšmė - šarminė, . sulronamidas, esant aukštai · temperatūrai* ..dažnai oksiduojasi. Norint išvengti tokių trūkumų, pagal •Britanijos patentą- Nr. 1469521, buvo paruoštas' tirpalas, kurio pH nuo 4 iki €, o pageidautina pS nuo

4,5 iki 5,5. tuo- tikslu aktyvios medžiagos ištirpinamos įvairių organinių tirpiklių mišinyje, esant - organinei rūgščiai. - Tačiau . šitaip gauta ' injekuojamoji veterinarinė ·. kompozici ja. taip pat ' yra toksiška audiniams.

Pagal EP .Nr. 37501, vandenyje tirpi ,s-ulfametoksazolo druska ir triraetopriraas ištirpinami vandenyje kartu su kokiu nors aldehidu, tokiu, kaip formaldehidas. Susidaro kompleksas tirpale, kurio pff yra nuo 8,6 iki 9,6.- Šis pH taipogi yra per didelis,' nes fiziologiškai priimtina pH reikšmė, yra apie 7,4. Panaudojus tokį · tirpalą injekcijoms, gyvulių audiniai taip pat yra suerzinami.

Pagal .Vokietijos' patentą Nr. 2538678, i'iof ilizuotas trimetoprimas, -prieš.· pat naudojimą, ištirpinamas sulfametoksazolo- organinės rūgšties tirpale, kuriame taip pat—yra.' polivinilpirolidono. Gaunamas tirpalas stabilus -tik trumpą laiką. Tokiu būdu, šio tirpalo negalima laikyti ilgiau kaip 12 valandų.

Pagal Britanijos patentą Nr. 2066068, aktyvios medžiagos ištirpinamos N,N-dimetilaęetamider o į gautą,

tirpalą pridedama polietilenglikolio ir etilo oleato. Nors gauto injekuojamojo tirpalo pH reikšmė nuo 7,5 ik j 8 ir gana. ilgai tokia/išsilaiko dėka etilo oleato,· tačiau N,N-dimetilacetamidas, esantis tirpale, yra . toksiškas audiniams. Tokiu būdu, injekuojamojo tirpalo panaudojimo vietoje susidaro kraujingas uždegiminis židinys, kuriame vyksta audinių· nekrozė' arba išsivysto abscesas. Pažeidimą lydi skaidulų skausmas, sumažėja gyvulio augimas ir svorio prieaugis. Be to., raumenų pakenkimas, ' turi rimtų pasekmių mėsai higieniniu požiūriu. - .

Šio išradimo tikslas - sukurti ir paruošti neturinčią pašalinio -toksinio poveikio injekuojamąją veterinarinę kompoziciją, kurios sudėtyje būtųsulfametoksazolas ir trimetoprimas.

Tikslas, buvo pasiektas sukūrus kompoziciją, kurioje komponentų santykis,'svorio dalimis toks: Y _;////' ^;7 / <W_;.

2,4-diamin-5-/3*, 4’,,51-trimetoksibenzil/pirimidinas 3-/4-aminofenilsulfonamid/-5-metilizoksazolas vienas'’ ar daugiau organinių tirpiklių, besimaišančių

Ytsų/yafideniu Y· . / j·' ///Y' / .:.--///Y/:/ vanduo vienas ar daugiau tirpinimo agentų '/////kazb^idas''/;///..,/'///-/‘\/,/// ..//-- - /.v/Y/vienas ar daugiau priedų

Išradimo kompozicijoje organiniu tirpikliu, maišytųsi su vandeniu, yra siūlomas etilo alkoholis ir/arba poli'etilenglikolis. Tirpinimo agentu//naudoj amas 25 polivinilpirolidonas ir/arba heksametileno, tėtraminas./ Bendru atveju, priedu yra koks nors atioksidanta/, toks kaip kalio pirosulfitas, · .gliutationas //· (gama-Lgliutamil-L-cisteinil-glicinas) ir t.t. ir/arba kokia nors mono, di- arba trikarboksilinė rūgštis, turinti

0,8-6

4-30

25-65

1- 40 3-12

2- 10 0,2 Y / /.kuris nuo 3 iki 6 anglies atomų su -hidroksilo arba amino grupe, pvz., pien®, rūgštis_r citrinos rūgštis, gliutamino rūgštis, s-aminokaprono rūgštis ir' 1.1. Išradimo- kompoziciją taip pat gali turėti daugiau kaip

5-'. vieną- antioksidantą- ir daugiau kaip -vieną aukščiau paminėtą tokio tipo organinę rūgštį.

Tada’ išradimo’ kompozicijoje -komponentą santykis svorio dalimis toks.:

1°

2,4-diamin-5-/3’,475*-trimetoksibenzil/-pirimidinas 1,5-5,5

3-/4-aminofenilSuIfonamid/-5-metilizoksazolas 8-27 ' etilo alkoholis y 8-10 polietilenglikolis 48-55 vanduo 1-40 polivinilpirolidonas 4-10 heksametileno tetraminas - 0,7-1,1 karbamidas 3-1D antioksidantas G, 08-0,3 mono-, di- arba trikarboksilinė rūgštis su 3-6 anglies atomais sū hidroksilo arba amino grupe 0,4-1,5

Šio išradimo kompozicija paruošiama' sumaišant komponentus tokiu būdu; 0,8-6 svorio dalys 2,4-diamino5-/3/4/5*-trimetoksibenzilZ-pirimidino, 4-30 svorio

15' dalių 3-/4-aminofenilsulfonamid/-5-metilizoksazolo, 2565 svorio dalys vieno ar daugiau organinio tirpiklio, maišomo su vandeniu, ‘ 1-4 svorio dalių vandens, 3-12 svorio dalių vieno ar daugiau stabilizuojančių -agentų, nuo 2. iki 10 svorio dalių karbamido ir nuo 0,2, iki 4 svorio dalių vieno ar daugiau priedų.

- Siūloma tirpinimo agentą, pvz._r palivinilpirolidoną arba jo dalį, tuo labiau organinę .rūgštį, ištirpinti vandenyje.

·

A. , , A, S- A

Tada .į gautą · tirpalą pridedama organinio' tirpikli©, : arba jo dalis besimaišančio su vandeniu .-„/Trimėtoprimas ištirpinamas gautame mišinyje, tada į gautą tirpalą ·'- ; ' ·'. '? ' ,-/-.. ·'·. *. · '·.·' ' A A A A,;-./·.- - . ·. /· '·' A ' ' ' / , , ' -'A · ·· ...-.A .

sudedamas .atioksidantas, karbamidas, sulfametoksazolas. 5 ir likusi tirpinimo' agento dalis. Visiškai medžiagoms ištirpus, tirpalas filtruojamas., o skaidrus filtratas išpilstomas į butelius, 'kurie užlydomi ir sterilizuojami aukštoje temperatūroje.

' Kai kurių -'komponentų pridėjimo tvarka gali būti pakeista, - tačiau · siūloma - ·pirmiausia ištirpinti :yAA^?/A//i^r:lHiėtp^rdmą/Aš'd///suĮfamėtbkspzbfą ;A_;sūdetiį//jįy/\ vandeninį/-///:/ ^;:////:bi:a/paią/AASkuriamėY.įr-yra/;;:/:©rgahiriis^;/-/:'/t'irpikIis;(iąįi;^;;Air:

t rime t op r imas. '

... . ' ·'··'· ·--'····••^!«-^<Tada^:-’''S'iūlOma^:‘'-išradimo ' kompozicija- paruošiama¹ sumaišant nuo 1,5 iki 5,5 svorio dalių 2,4-diamin~5-/3’,4’,5’- frimetoksibenzil/-pirimidino, nuo ’ 8 iki 27 svorio dalių • 3-/4-aminofenilsulfonamid/-5-metilizoksazolo, nuo 8 iki ' 10 svorio dalių etilo alkoholio, nuo 48 iki 55 svorio .dalių polietilenglikolio, nūo 1 iki 40 svorio dalių vandens, nuo 4 iki 10 svorio dalių polivinilpirolidono, -nuo 0,7 iki 1,1'svorio dalies h'eksametilenootetramino, nuo 3 iki 10 svorio dalių karbamido, nuo 0,08 iki. 0,3 svorio dalių antioksidanto ir nuo 0,4 iki' 1,5 svorio dalies kokios nors mono-, di- arba trikarboksilinės rūgšties su' 3-6anglies atomais su hidroksilo arba amino grupe, o gauta' injekuojamoji veterinarinė kompozicija filtruojama, išpilstoma į butelius arba ampules, kurie užlydomi ir sterilizuojami aukštoje temperatūroje.

Išradimo kompozicijos pH reikšmė yra nuo 6 iki 7, Išradimo injekuojama veterinarinė kompozicija: buvo tirta kaip pažeidžia audinius/ ir buvo pastebėta, jog susidaro labai 'nedideli audinių pažeidimai, skirtingai nuo kitų žinomų injekuojamų veterinarinių kompozicijų, kurios sukelia net audinių nekrozę.

Tokiu būdu, sveikos, .baltamesės kiaulaitės, turinčios 27>-36r kg kūno svorį, buvo gydomos, leidžiant į raumenis išradimo I pavyzdžio kompoziciją. Kontroline medžiaga, buvo Britanijos patento Nr. 2066-068 I pavyzdžio kompozicija, kurioje buvo- identiški . aktyvių ingredientų kiekiai. Dozės; po 1 ml į 16 kg kūno svorio buvo

7./.'/./,-'7/. ' ''i··/;·'·. -'I--'..' y·:-/ -Į '.-//'.// --// / - (-././-7.-/ .^:·:: //5'/55i-... . 7///7/:/://,.>-/l-.v--’/y-/·'/ // '5/-/./- //:/'-/:-' /' /.įšvirkštos į krūtinės ląstos longissimus (išilguosius) raumeni-sv Gyvuliai buvo stebimi 14 dienų po gydymo, o po to jie numarinti., -nuleidžiant visą kraują.. Krūtinės ląstos longissimus . (išilgieji) raumenys buvo skersai supjaustyti, - o - ploteliai, turintys - pakitimų, histologiškaiištirti. .

Suleidus išradimo kompoziciją, po 6 valandų buvo pastebėtas -mažas, maždaug - lęšio · dydžio, pakitimas. Pakitimas- nepadidėjo per. sekančias' dienas. Po 14 dienų, pakitimai' visiškai sugijo,. palikdami raumenų rando -audinį'..-

Suleidus žinomą kontrolinę kompoziciją, po' 6 vai. buvo pastebėtas pupos -dydžio nekrotizuotas- plotelis.- Pirmąją dieną nekrotizuotas plotelis didėjo,. Per 14 dienų išsivysčiusi raumenų nekrozė nesugijo.

Tokiu būdu, aukščiau paminėti testai aiškiai parodo, kad išradimo injekuojamoji veterinarinė kompozicija praktiškai nepažeidžia, audinių injekcijos vietoje ir jos kaimynystėje.

Išradimo injekuojamoji veterinarinė kompozicija . pasižymi · palyginti prailgintu eliminavimu, t y.

735 terapinis aktyvumas trunka ilgesni, laiką, tačiau eliminavimas iš7;_ organizmo^(įvyksta/⁷-per trumpą laiką. Šios 7 išradimo kompozicijos charakteristikos .buvo ?77..y/ Z?//'.,/' ,/ : išbandytos su žindomais veršeliais. 71 pavyzdžio siūloma kompozicija . buvo suleistą žindomiems veršeliams į raumenis po 1 ml 10 kg kūno svorio. Kraujo mėginiai buvo _t imami· iš gyvulių nustatytais laiko tarpais,’ Buvo nustatomas sulfametoksazolo ir trimetoprimo kiekiai, o po to apskaičiuojamas aktyvių ingredientų eliminavimo . puslaikis ir liekanų kiekis 6-ąją /dieną ;ρ© injekciĄios. Gauti duomenys pateikti 1 lentelėje*.

'Aktyviųjų ingredientų liekanos ir eliminavimo puslaikis žindomuose veršeliuose lentelė .

Aktyvus ingredi- entas	Eliminavimo puslaikis, min.	Liekanos 6-tą po injekcijos, mg/kg

Sulfametdksazolas	7;/77//77////τ5Ο,'?7/71/:?7?/ΐ	0,1
Trimetoprimas	y?<7:yy/7:/7?4₈5-//:z7:/,j/?/f\|	- 0,05

Iš 1 lentelės matoma, kad išradimo veterinarinės kompozicijos injekcijos į raumenis terapiškai veikia

C . palyginti ilgai, kadangi' pusė kiekio suleistų aktyvių ingredientų pašalinama iš organizmo atitinkamai per 14 ir 8 valandas. Tuo pačiu, pasibaigus terapiniam veikimui, aktyvūs ingredientai yra greitai’ pašalinami. Tai matyti iš liekanų kiekio 6-tą dieną, kurios sudaro tik apie vieną šimtąją suleisto kiekio.

' Tokiu būdu, išradimo injekuojamoji veterinarinė kompozicija neturi jokio žymaus ūminio arba lėtinio šalutinio poveikio, nesumažina gyvulių augimo bei svorio prieaugio, mėsa, paskerdus gydytus gykbįius, neturi jokių nepageidaujamų, pasekmių higieniniu požiūriu. Išradimo kompdziciją '7-.įgalima/?/paruošti, nenaudojant specialių nešiklių./ 7

8.

Į 20 g distiliuoto vandens pridedama 5 g polivinilpirolidopo, 1,4‘ g pieno rūgšties ir 10 g 96% etilo * alkoholio ir gautame mišinyje ištirpinama 4 g trimetoprimo. Į skaidrų tirpalą pridedama- 49,8 g polietilenglikolio,. kurio polimerizacijos laipsnis 300, 0,15 g redukuoto gliutationo, 0,05 g kalio pirosulfito ir 3 g karbamido, o gautame mišinyje ištirpinama 20 g sulfametoksazolo - ir 0,75 g heksametileno tetramino. Gautas tirpalas filtruojamas, išpilstomas. į butelius arba ampules/ kurie hermetizuojami ir sterilizuojami 20 minučių 120°C temperatūroje. ,

Taip paruoštos ' ampulės buvo laikomos kambario temperatūroje dvejus metus. Opaiescencijos, nublukimo arba medžiagų iškritimo nuosėdomis, nepastebėta.

pavyzdys.

g polivinilpirolidono ir 0,42 g citrinos rūgšties ištirpinama 30 g distiliuoto vandens. Pridedama 8 g 96%, ‘etilo alkoholių .ir 55 g polietilenglikolio, .kurio polimerizacijos laipsnis . 200, ir gautame mišinyje ištirpinama 1,6 g' trimetoprimo. Gautame · skaidriame · tirpale ištirpinama 4 g karbamido, 0,08 g redukuoto gliutationo, 0,1 g kalio pirosulfito, ‘8 g sulfametoksazolo ir 0,9 g heksametileno tetramino.

Toliau seka procedūra, aprašyta 1-ame pavyzdyje.

pavyzdys

1, 4 g 'pieno: ..···.rūgšties ištirpinama 4 g distiliuoto vandens, pridedama 4 g polivinilpirolidono, 5,5 g polietilenglikolio, kurio polimerizacijos laipsnis -300, ir- 10 g 96% etilo alkoholio, o gautame tirpale

0,25 g redukuoto gliutationo, 26,5 g sulfametoksazolo ir 1-, 1 -g heksametileno tetramino. Toliau seka

5· ' procedūra, aprašyta 1-ame pavyzdyje.

pavyzdys.

laipsnis 300, pridedama »ε-aminokaproninės rūgšties, 6 ml distiliuoto vandens, 8 g polivinilpirolidono ir 10 g

96% eti’lo alkoholio.- Gautame mišinyje ištirpinama 4 'g trimetoprimo, o į.'gautą tirpalą pridedama 0,1 g redukuoto gliutationo, 10 g karbamido, 0,08 g kalio piro-sulfito, . 20 . g . sulfametoksazolo ir 0,9 g heksametileno tetramino. Toliau seka procedūra, aprašyta Ί-ame'pavyzdyje.

pavyzdys.

' G,8g gliutamininės rūgšties ir 10 g polivinilpirolidono ištirpinama 12 g distiliuoto vandens ir pridedama 53,1 g polietileno glikolio, kurio polimerizacijos laipsnis . 200, ir' 10 g 96% etilo alkoholio.,'. Gautame tirpale 25 ' ištirpinama 4 g trimetoprimo, po to pridedama 0,08 g ' kalio pirosulfito, 0,15 redukuoto gliutationo, 3 g karbamido, 20 g sulfametoksazolo ir 1 g heksametileno tetramino. Toliau . seka procedūra, aprašyta 1-ame pavyzdyje.

Claims

1. Injekuojama veterinarinė kompozicija, neturinti pašaliniu 'toksinio poveikio, kurios sudėtyje aktyvios

5 medžiagos yra 2,4-diamin-5-/3^r,475*-trimetoksibenzil/pirimidinas . ir 3-/4-aminofeniIsulfonamid/-5-metilizoksazolas, b .e -s i s k. i r i a n t i tuo, kad papildomai savo sudėtyje turi ' vieną ar .daugiau organinių tirpiklių, besimaišančių su vandeniu,

10 vandenį, vieną- ar daugiau tirpinimo agentų, karbamidą ir vieną ar daugiau priedų, tokiu komponentų santykiu, svorio dalimis;

2,4-diamin-5-/3^T, 4 *, 5 * -trimetoksibeftzil /-pirimidinas 0,8-6

3-/

4-aminofenilsulf onamid/-5-metiIizoksazo.las 4-30 vienas ar daugiau organinių tirpiklių,, besimaišančių su vandeniu 25-65 vanduo ' - . _ 1-40 vienas ar daugiau tirpinimo agentų 3-12 karbamidas 2-10 vienas ar daugiau priedų 0,2-4

15 ’2. Injekuojama veterinarinė kompozicija pagal 1 punktą, .besiskirianti., tuo, kad vienas ar daugiau organinių tirpiklių yra etilo alkoholis ir/arba polietilenglikolis.

20 3. Injekuojama veterinarinė kompozicija pagal 1 ir 2 punktus, besiskirianti tuo, kad vienas ar daugiau tirpinimo agentų yra / polivinilpirolidonas ir/arba heksametileno tetraminas.

~₅ A^;l7x^^^^a'-'^:v^err0ąri^yykompozlgiją pagal 1-3 ··'.·>' punktus, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad priedas yra antioksidantas ir/arba, mono-, di- arba trikarboksilinė- rūgštissu 3-6 anglies atomais, su hidroksilo arba amino grupe. //,7 11

5. Injekuojama --^.veterinarinė kompozicija pagal 1-4 punktus, besiskirianti tuo, kad komponentų santykis -svorio· dalimis yra;

- 2,4-diamin-5-/3¹,4’,5’ -trimetoksibenzil/pirimidinas

3-/4-aminofenilsulfonamid-5-metilizoksazolas .etilo alkoholis poli/etilenglikolis

- vanduo j '.poli/vinilpirolidonas ¹ hėksametileno t-etraminas - karbamidas • antioksidantas mono-,di- arba. trikarboksilinė rūgštis su 3-6

7 anglies atomaissu iiidroksil-o - arba¹ amino grupe

8-27 8-10 48-55 1-40 4-10 0,7-1,1 3-10 · 0,08-0,3

0,4-1,5 '10

6- Injekuojamos veterinarinės kompozicijos, neturinčios pašalinio ’toksiniopoveikio; paruošimo -būdas, apimantis

- aktyvių medžiagų sumaišymą, bes i’s k i r ji ant i s / tuo,, kad sumaišo 0,8-6 svorio- dalis 2,4-diamin-5~ /3’/4^Tr 5’-trimetoksibenzil/-pirimidino, 4-30 svorio ⁴ , -dalių ^;3*/4-aminofenilsūlfonamid/-5-®etilizoksazolo_J, 2565 svorio .dalis vieno ar daugiau organinių Tirpiklių, , besimaišančių su., vandeniu,- -1-40 svorio - dalių vandens,

7//7\//7/7-:7-7777/7-·7/7/7ΐν:/'.7/7///^;'7/7/^: 77/7//77/7-7/1/·7/7·?:··/:^,:J -/·///-·'///-7// '77/ /·../ i/b,·///.·/;-.--/:-7/7/.- 77-·^,;

- 3-12 svorio dalių vieno ar-daugiau tirpinimo agentų, 2'10 svorio, dalių'karbamido ir 0,2-4 svorio, dalių vieno ar daugiau priedų,' o gautų kompozicijų filtruoja ir . sterilizuoja7.-Paruošimo būdas pagal 6 punktų, besiskirian-20 t i s tuo, kad organinis tirpiklis yra etilo alkoholis ir/arba-.polietilenglikolis..

8. Paruošimo būdas pagal 6 ir 7 punktus, 'b e s i s k ir i a n t i s tuo, kad’ -tirpinimo agentų yra

25 poli/vinilpirolidonas ir/arba heksametileno tetraminaę.

9. Paruošimo būdas pagal 6-8 punktus, b. ė s i s kuriantis įųa, kad priedu yra koks nors antioksidantas ir/arba mono-, di- arba trikarboks ulinė rūgštis su- 3-6 angluos atomais su hidroksilo arba amino

5 gsupev

10. Paruošimo būdas pagal 6—9 punktus, bes i s k ir i a n t i s'tuo, kad sumaišo šiuos komponentusu 1,55,5 svorio dalis 2,4--diamin-5-/3*, 4* ,5'-trimetoksu10 benzil/-pirimidino^ 8-;27 svorio dalis 3-/4aminof enilsul f onamid/-5-metilizoksazolo/ 8-1 δ svorio dalių etilo alkoholio, 48-55 svorio dalis polietilenglikolio, 1-40 svorio dalių vandens, 4-10 svorio dalių polivinilpirolidono, 0,7-1,1 svorio dalis beksametileng

15 tetramino, 3-lū svorio dalių karbamido, -0,08-0,3 ' svorio dalus- kokio nors oksidanto ir 0,4-1,5 svorio dalis mono-, di- arba trikarboksilinės rūgšties su 3-6 anglies atomais su hidroksilo arba amino grupe, o gautą kompoziciją filtruoja ir sterilizuoja.