SK309392A3 - Injection veterinary mixture and method of its preparation - Google Patents

Description

Je známo, že 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin (trimethoprim) zesiluje účinek sulfonamidú {britský patentový spis č. 1 176 395). Velmi často používaným sulfonamidera je 3-(4-aminofenylsulfonamido)-5-methylisoxazol (sulfamethoxazol) a farmaceutické smési obsahujicí trimethoprim a sulfamethoxazol, které se podávají orálne a dosti častá''vstŕikováním.

Ve veterinárni mediciné je zapotŕebí mít injektovatelné smési, zejména pro léčení velkých zvíŕat, jako je dobytek, vepŕi a ovce. Je základním požadavkem, aby injektovatelná smés neméla vedlejší toxické účinky, tj. injektovatelná smes nesmi zpúsobovat nevratné zmeny v místé injekce nebo v jejim sousedství.

Pri príprave stálych rozpouštédel obsahujících trimethoprim a sulfaraethoxazol jako aktivní látku je vážnym problémem, že se slabá kyselina (tj. sulfamethoxaaol) musí spojovat se slabou zásadou (tj. trimethoprimem) obvykle v jinérn poméru, než jak to vyžaduje stechiometrie. Podie britského patentového spisu č. 1 176 395 byla projevena snaha ŕešit tento problém pŕidáním vodného roztoku soli sulfamethoxazolu do roztokutrimethoprimu v organické kyseline, napr. ethanolu, /

polyethylenglykolu nebo dimethylacetamidu. Získá se^pŕi tom však roztok s hodnotou pH 8 až 11, čímž se tkáň^xpo podaní tohoto známého injektovatelného roztoku p>oškozuje.

Upraví-li se pH roztoku na nižší hodnoty, blízko neutrálni hodnote, múže se z roztoku vylučovat nerozpustná komplexní sloučenina skládájící se zz sulfamethoxazolu a trimethoprimu.

Na druhé strane, v ppípade, že se roztok se zásaditou hodnotou pH sterilizuje, oxiduje se často sulfonamid vlivem aplikace tepla. Aby se odstranily shora uvedené nedostatky, je v britskéra patentovém spise č. 1 469 521 navrhována príprava roztoku, který má hodnotu pH 4 až 6, s výhodou 4,5 až 5,5.

Pri tom se aktivní látky rozpustí ve smési r&zných organických rozpouštedel v prítomnosti organické kyseliny. Získaná injektovatelná smés je váak rovnéž pro tkáň toxická.

Podie zverejnené evropské patentové prihlášky č. 37501 se vodorozpustná súl sulfamethoxazolu a trimethoprim rozpustí ve vodé společné s aldehydem, jako je formaldehyd. V roztoku majícím hodnotu pH 8,6 až 9,6 se vytvorí komplex. Tato hodnota je také príliš vysoká, jelikož fyziologicky pŕijatelná hodnota je ekvivalentní asi 7,4, takže i tento známy injektovatelný roztok dráždi tkáň zvíŕete.

Podie zverejnené nemecké patentové^rihlááky 25 38 678 se lyofylizovaný trimethoprim rozpustí/bezprostŕedné pred použitím v roztoku sulfamethoxazolu v organické kyseline obsahující polyvinylpyrrolidon. Získá se roztok o hodnote j Cit pH 7,2 až 7,6, ten je však stálý/po krátkou dobu, takže se nedá skladovat obvykle po delší dobu než je 12 hodín.

Podie britského patentového spisu č. 2 066 068 ye aktívni látky rozpustí v N,N-dimethylacetamidu a k získanému roztoku se pŕidají polyethylenglykol a ethyloleát. Ačkoliv získaný injektovatelný roztok má hodnotu pH 7,5 až 8 a má ponékud prodloužený účinek vlivem prítomnosti oleátu, má ten nedostatek, že obsahuje Ν,Ν-dimethylacetamid, který je pro tkáň toxický. Tím se v místé vpichu injektovatelného roztoku vytváŕí krvavé zánétlivé ohnisko, které se nekrotizuje nebo se vytvorí absces. Rána je provázena silnou bolestí, což má za následek snížení požadovaného pŕírustku a hmotnosti zvíŕete. Kromé toho raá poranení svalu vážne dôsledky z hlediska hygieny masa. '

Cílem tohoto vynálezu jé výroba injektovXBe?SÍ?ímeíi obsahující sulfamethoxazol a trimethoprim, která je prakticky bez shora uvedených vedlejších toxických účinkú.

Podstata vynálezu

Bylo zjišténo, že shora uvedeného cíle lze dosáhnout smési podie tohoto vynálezu, která obsahuje 0,8 až 6 dílu hmotnostních 2,4-diamino-5-(3',4',5'-triraethoxybenzyl)pyrimidínu 4 až 30 dilú hmotnostních 3-(4-aminofenylsulfonaraidoí-Smethylisoxazolu, 25 až 65 dilú hmotnostních jednoho nebo více organických rozpouštédel misitelných s vodou, 1 až 40 dilú hmotnostních vody, 3 až 12 dilú hmotnostních jednoho nebo více solubilizačních činidel, 2 až 10 dilú hmotnostních močoviny a 0,2 až 4 dilú hmotnoBtních jednoho nebo více aditiv.

Jako organické rozpoustédlo mísitelné s vodou se ve smési podie tohoto vynálezu používá s výhodou ethanol a/nebo polyethylenglykol. Výhodným solubilizačním činidlem je polyvinylpyrrolidon a/nebo hexamethylentetramin. Aditivem bývá obvykle antioxidant, jako je pyrosiŕičitan draselný, glutathion v redukované formé (gama-L-glutamyl-L-cysteinylglycin) atd. a/nebo mono-, di- nebo trikarboxylová kyselina obsahující 3 až 6 atomú uhlíku a substituovaná hydroxylovou nebo amínovou skupinou, napr. mléčná kyselina, citrónová kyselina, glutamová kyselina, epsilon-aminokapronová kyselina atd. Smés podie vynálezu múže obsahovat více než jeden antioxidant a více než jednu organickou kyselinu ze shora uvedené kategórie.

Výhodná smés podie vynálezu obsahuje 1,5 až 5,5 dilu hmotnostních 2,4-diamino-5-(3',4',5'-triraethoxybenzyl)pyriraidinu, 8 až 27 dílu hmotnostpnich 3-(4-aminofenylsulfonamido)-5-methylisoxazolu, 8 až 10 dílú hmotnostních ethanolu, až 55 dílu hmotnostních polyethylenglykolu, 1 až 40 dilú hrnotno3tních vody, 4 až 10 dílu hmotnostních polyvinylpyrrolidonu, 0,7 až 1,1 dílu hmotnostních hexamethylentetraminu, až 10 dílú hmotnostních močoviny, 0,08 až 0,3 dílu hmotnostn/ho antioxidantu a 0,4 až 1,5 dílu hmotnostního mono-, di- nebo trikarboxylové kyseliny obsahujicí 3 až 6 atomú uhlíku a substituované hydroxylovou nebo amínovou skupinou.

Smés podie vynálezu se pripravuje smíchánítn její složek. Smíchá se tudíž 0,8 až 6 dílú hmotnostních 2,4diamino-5-(3',4' ,5'-trimethoxybenzylJpyrimidinu, 4 až 30 dílú hmotnostních 3-(4-amínofenylsulfonamido)-5-methyligoxa zolu, 25 až 65 dílú hmotnostních jednoho nebo více organických rozpouštédel mísitelných s vodou, 1 až 40 dílú hmotnostních vody, 3 až 12 dílú hmotnoäf^?8ll?s2afeilYÍS8 nich činidel, až 10 dílú hmotnostních močoviny a 0,2 až 4 díly hmotnostni jednoho nebo více aditiv. Získaná smés se potom pŕeméní na injektovatelnou veterinárni smés.

Je výhodné rozpustiť solubilizační činidlo nebo jeho část, napr. polyvinylpyrrolidon, jakož i organickou kyselinu ve vodé. Potom se pridá organické rozpouštedlo f

nýsitelné s vodou nebo jeho část do získaného vodného roztoku. V získané smési se rozpustí trimethoprim a potom se do roztoku pŕidají antioxidant, močovina, sulfamethoxazol a zbývající část solubilizačního činidla. Jakmile se rozpoušténí ukončí, roztok se zfiltruje, čirý filtrát se nalije do láhví nebo ampulí, které se uzavŕou a sterilizují teplem.

Poradí pridávaní uvedených složek se múže ménit, avšak je výhodné nejprve rozpustiť trimethoprim a do vodného roztoku obsahujicího organické rozpouštedlo a trimethoprim pridať pak sulfamethoxazol.

Výhodná smés podie vynálezu se pripravuje smícháním 1,5 až 5,5 dílú hmotnostních 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidinu, 8 až 27 dílú hmotnostních 3-(4-aminofenylsulfonamidoj-5-methylisoxazolu, 8 až 10 dílú hmotnostních ethanolu, 48 až 55 dílu hmotnostních polyethylenglykolu, 1 až 40 dílú hmotnostních vody, 4 až 10 dílu hmotnostních polyvinylpyrrolidonu, 0,7 až 1,1 dílu hmotnostního hexamethylentetraminu, 3 až flO dílú hmotnostních močoviny, 0,08 až 0,3 dílu hmotnostního antioxidantu a 0,4 až 1,5 dílu hmotnostního mono-, dinebo trikarboxyLove kyseliny obsahující 3 až 6 atomú uhlíku a substituované hydroxylovou nebo amínovou skupinou. Získaná smés se potom premení na injektovatelnou veterinárni smés.

Smés podie tohoto vynálezu má hodnotu pH 6 až 7.

Injektovatelná veterinárni smés podie vynálezu byla zkotunána s hlediska poškozování tkané a s prekvapením bylo zjišténo, že ve srovnání se známymi injektovatelnými veterinárními smésemi, které zpúsobují dokonce odumírání (nekrozu) tkané, mají vyjímečné slabý vliv na tkáň.

Smés podie príkladu 1 tohoto vynálezu byla podána intramuskulárné zdravým vepŕúm bélomasého typu o telesné hmotnosti 24 až 34 kg. Srovnávací látkou byla smés podie príkladu 1 britského patentového spisu č. 2 066 068, která obsahuje identická množství aktivních složek. Byly injektovány dávky 1 ml/16 kg telesné hmotnosti do longisimového svalu thoraxu. Zvíŕata byla pozorovaná 14 dní po ošetrení a potom byla usmrcena pušténím žilou. Longisimové svaly thoraxu se prične naplátkují a části, na nichž jsou patrné zmeny, se zkouraají histologický.

V pŕípadé injektování smési podie vynálezu lze pozorovat po 6 hodinách zmeny velikosti asi čočky. Zmeny se v nasledujúcich dnech nezvétšují. Po 14 dnech se zjistí, že zmeny se projeví élachovitýrai jízvami tkáne.

V prípade injektováníJznámé smési použité ke srovnání se po 6 hodinách pozorují nekrotizovaná místa velikosti bobu. První den se nekrotizovaná plocha zvétšuje. Po dnech se vyvinutá svalová nekroza neupravuje.

Shora uvedené testy tudíž jasné dokazují, že injektovatelná veterinárni smés podie tohoto vynálezu prakticky neporaňuje tkáň v místé vpichu a v jeho okolí.

Injektovatelná veterinárni smés podie tohoto vynálezu se vyznačuje pomerné prodlouženým vylučováním, tj. terapeutická aktivita pretrváva po delší dobu, avšak odstraňování z organizmu nastává v poraérné krátké dobé. Tyto charakteristiky smési podie vynálezu byly testovaný na kojených telatech.

Smés podie príkladu 1 byla podána intramuskulárne v dávce 1 ml/10 kg telesné hmotnosti a v pŕedem stanovených dobéc^ch intervalech se zvíŕatúra odebraly vzorky krve. Byly stanovovaný hladiny sulfaraetSazolu a trimethoprimu, potom poločas vyloučení aktivních složek a zbylá hodnota po 6 dnech po podaní, jež byly vypočítány. Získané údaje jsou uvedené v následující tabulce 1.

Tabulka 1

Poločas odstránení a zbytek na kojených telatech

Aktivní složka	Poločas odstra- néní, minút	Zbytek 6. dne po podání mg/kg
Sulfamethoxazol	850	0,1
Trimethoprim	485	0,05

Z tabulky 1 je zrejmé, že intramuskulární injekce veterinárni smési podie vynálezu vyvolává terapeutický účinek po pomerné dlouhou dobu, pretože polovina podaných aktivních látek opouští organizmus jednotlivé béhem 14 ä 8 hodin.

Po terapeutickém púsobení se aktivní složky současné rýchle odstraňuj!, jak je patrné z hodnoty zbytku 6.

* s. s i.

dne, který činí pouze jednu setinu púvodné injektovaného množství.

Injektovatelná veterinárni smés podie tohoto vynálezu nezpúsobuje žádné význačnéjší akútni nebo chronické vedlejší účinky, nesnižuje ani rúst, ani pŕírústek hmotnosti zvíŕat a nelze pozorovať žádné nevhodné dúsledky z hlediska hygieny masa, když se ošetrená zvíŕata zabijí. Smés podie vynálezu se múže pripravovať jednoduchým zpúsobem bez použití zvláštních nosičú.

Vynález je dále objasňován na podklade následujících pŕíkladú jeho provedení.

Príklady provedeni vynálezu

Príklad 1

Do 20 g destilované vody se pridá 5 g polyvinypyrrolidonu, 1,4 g kyseliny laléčné a 10 g 96%ního ethanolu a v získané smési se rozpustí 4 g trimethoprimu. K čirému roztoku se pridá 49,8 g polyethylenglykoiu s polyraerizačním stúpnem 300, 0,15 g redukovaného glutathionu, 0,05 g pyrosiŕičitanu draselného a 3 g močoviny. V získané smési rozpustí 20 g sulfamethoxazolu a 0,75 g hexamethylentetraminu. Získaný roztok se zfiltruje, naplní do láhví nebo ampuií, které senuzavŕou a sterilizují 20 minút pri 120 °C.

Takto pripravené ampule se skladuj! pri teploté místnosti po dobu 2 let. Nepozoruje se žádná opalescence, odbarvování nebo separace látky.

Príklad 2

Ve 30 g destilované vody se rozpustí 6 g polyvinylpyrrolidonu a 0,42 g kyseliny citrónové. Pridá se 8 g 96%ního ethanolu a 55 g polyethylenglykoiu s polymérizačnim stúpnem 200 a v takto získané smési se rozpustí 1,6 g trimethoprimu.

V získanéra čirém roztoku se rozpustí 4 g močoviny, 0,08 g redukovaného glutathionu, 0,1 g pyrosiŕičitanu draselného, g sulfamethoxazolu a 0,9 g hexamethylentetraminu. Potom se postupuje zpúsobem podie príkladu 1.

Príklad 3 destilované vody

Ve 4 g mléené kyseliny se rozpustí 1,4 g mlééné kyseliny a pridá se 4 g polyvinylpyrrolidonu, 55 g polyethylengiykolu o polymerizačním stupni 300 a 10 g 96%ního ethanolu. V získanéra roztoku se potom rozpustí 5,3 g e

triraethoprímu. K čirému/se pridá 0,05 g pyrosiŕičitanu / draselného, 6,5 g močoviny, 0,25 g redukovaného glutathionu, 26,5 g sulfaraethoxazolu a 1,1 g hexaraethylentetraminu.

Dále se postupuje zpúsobem podie príkladu 1. .

Príklad 4

Ke 54 g polyethylenglykolu o polymérizačním stupni 300 se pridá 1 g epsilon-aminokapronové kyseliny, 6 ml destilované vody, β g polyvinylpyrrolidonu a 10 g 96%ního ethanolu. V získané smési se pak rozpustí 4 g trimethoprimu a k získanému roztoku se pridá 0,1 g redukovaného glutathionu, 1O g močoviny, 0,08 g pyrosiŕičitanu draselného, 20 g sulfamethoxazolu a 0,9 g hexaraethylentetraminu. Potom se postupuje zpúsobem podie príkladu 1.

Príklad 5

Ve 12 g destilované vody se rozpustí 0,8 g glutamové kyseliny a 10 g polyvinylpyrrolidonu a pridá se 53,1 g polyethylenglykolu o polyraeračníra stupni 200 a 10 g 96%ního ethanolu. V získaném roztoku se rozpustí 4 g trimethoprimu, načež se pridá 0,08 g pyrosiŕičitanu draselného, 0,15 g redukovaného glutathionu, 3 g močoviny, 20 g sulfamethoxazolu a 1 g hexaraethylentetraminu. Dále se postupuje zpúsobem podie príkladu 1.

Claims (3)

1 až 40 dílú hmotnostních vody, 3 až 12 dílú hmotnostních jednoho nebo více solubilizačních činidel, 2 až 10 dílú hmotnostních močoviny a 0,2 až 4 díly hmotnostni jednoho nebo více aditiv a získaná smés se premení na injektovatelnou veterinárni smés.

7. Zpúsob podie nároku 6,vyznačující s e t í m , že se jako organické rozpouštédlo používá ethanol a/nebo polyethylenglykol.

U. Zpúsob podie nároku 6 nebo 7, vyznaču j ící s e t í m , že jako solubilizační činidlo se používá polyvinylpyrrolidon a/nebo hexamethylantetramin.

9. Zpúsob podie kteréhokoliv z nárokú 6 až 8, vyznáčující se t í m , že se jako aditivum používá antioxidant a/nebo mono-, di- nebo trikarbcxylová kyselina se 3 až 6 atómy uhlíku a substituovaná hydroxylovou nebo arainovou skupinou.

10. Zpúsob podie kteréhokoliv z nárokú 6 až 9, vyznáčující se t í ra , ze se smíchá 1,5 až 5,5 dílú hmotnostních 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidi nu, 8 až 27 dílú hmotnostních 3-(4-aminofenylsulfonamido)5-methylisoxazolu, 8 až 10 dílu hmotnostních ethanolu,

48 až 55 dílu hmotnostních polyethylenglykolu, 1 Až 40 dílú hmotnostních vody, 4 až 10 dílú hmotnostních polyvinylpyr rolidonu, 0,7 až 1,1 dílu hmotno3tního hexamethylentetraminu,

1,1 dílu hraotnostního hexamethylentetraminu, 3 až 1O dílu hmotnostních močoviny, 0,08 až 0,3: dílu hmotnostního antioxidantu a 0,4'až 1,5 dílu hraotnostního mono-, dlnebo trikarboxylové kyseliny se 3 až 6 atómy uhlíku a substituované hydroxylovou nebo amínovou skupinou.

6. Zpúsob prípravy injektovatelné veterinárni smési bez vedlejsích toxických účinkú, která jako účinnou látku obsahuje 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidín a 3-(4-aminofenylsulfonamido)-5-methylisoxazol, vyznáčující se t í m , že se smíchá 0,8 až 6 dílú hmotnostních 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidinu, 4 až 30 dílú hmotnostních 3-(4-aminofenylsulfonamido)5-methylisoxazolu, 25 až 65 dílú hmotnostních jednoho nebo více organických rozpouštédel mísitelných s vodou,

1 nebo 2,vyznačující se tim, že jako solubilizační činidlo obsahuje polyvinylpyrrolidon a/nebo hexamethylentetramin.

4. Injektovatelná veterinárni smes podie nékterého z nárokú 1 až 3, vyznačující se tím, že jako aditivum.obsahuje antioxidant a/nebo mono-, dlnebo trikarboxylovou kyselinu se 3 až 6 atómy uhlíku a substituovanou hydroxylovou nebo amínovou skupinou.

5. Injektovatelná veterinárni smés podie kteréhokoliv z nárokú laž4, vyznačující se tím, že obsahuje 1,5 až 5,5 dílu hmotnostnich 2,4-diamino-5-(3' , 4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidinu, 8 až 27 dílu hmotnostnich 3-(4-arainofenylsulfonamido)-5-methylisoxazolu, 8 až 10 dílú hmotnostnich ethanolu, 48 až 55 dílú hmotnostnich polyethylenglykolu, 1 až 40 dílu hmotnostnich vody, 4 až 10 dílú hmotnostnich polyvinylpyrrolidonu, 0,7 až

1, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštédlo obsahuje ethanol a/nebo polyethylenglykol.

3. Injektovatelná veterinárni smés podie nároku

1 až 40 dílu hmotnostnich vody, 3 až 12 dílu hmotnostnich jednoho nebo více solubilizačních činidel, 2 až 10 dílú hmotnostnich močoviny a 0,2 až 4 díly hmotnostní jednoho nebo více aditiv.

1. Injektovatelná veterinárni smés bez vediejších toxických účinku, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 2,4-diamino-5-(3',4',5' -trimethoxybenzyl)pyrimidín a 3-(4-arainofenylsuifonamido)5-methylisoxazol, pri černi obsahuje 0,8 až 6 dílu hmotnostnich 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidinu,

4 až 30 dílú hmotnostnich 3-(4-aminofenylsulfonamido)5-methylisoxazolu, 25 až 65 dílu hmotnostnich jednoho nebo více organických rozpouštedel raísitelných s vodou,

2. Injektovatelná veterinárni smés podie nároku

3 až 10 dílu hmotnostních močoviny, 0,08 až 0,3 dílu hmotnostního antioxidantu a 0,4 až 1,5 dílu hmotnostního mono-, di- nebo trikarboxylové kyseliny se 3 až 6 atómy uhlíku a substituované hydroxylovou nebo amínovou 3kupinou a získaná smés se premení v injektovatelnou veterinárni smés.