KR970007907B1 - 항생제 용액 및 이의 동결건조 방법 - Google Patents

항생제 용액 및 이의 동결건조 방법 Download PDF

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Abstract

요약 없음

Description

항생제 용액 및 이의 동결건조 방법
본 발명은 항생제성 반코마이신(vancomycin) 염산염의 농축 수용액 및 이의 동결건조 방법에 관한 것이다.
반코마이신에 관해서는 미합중국 특허 제3,067,099호에 기술되어 있다. 이는 포도상구균 감염 질환, 트히메티실린(methicillin) 내성 포도상구균 감염 질환의 치료에 종종 처방되는 공지된 항생제이다. 반코마이신은, 반코마이신이 생성되는 발효 육즙으로부터 분리된다. 반코마이신은 염산염, 즉 반코마이신 염산염으로서 약제학적 용도로 제형화된다.
반코마이신 염삼염은 멸균 바이알 또는 작은 병에 무수 고체 형태로 경구 또는 비경구 용도로 수용된다. 반코마이신 염산염의 무수 고체 형태는 염산염 수용액을 동결건조시켜 수득한다. 반코마이신 염산염 용액은 동결건조시키기 위해 물중의 반코마이신 유리 염기를 염산으로 처리하여 제조한다.
공업적 규모의 동결건조는 바람직하게는 동결건조 시간을 줄이기 위해 가능한 한 적은 용적을 사용하여 수행한다. 전형적인 동결건조 방법에 있어서, 활성성분 수용액은 이들을 수용하는 용기, 예를 들면, 멸균 바이알 또는 약병 내에서 직접 동결건조시킨다. 따라서 동결건조되는 수용액 중에 활성 성분의 목적하는 농도를 수득하는 능력이 매우 중요한데, 이는 최종적으로 사용하는 용기내에 바람직한 중량의 활성 성분이 필요하기 때문이다.
실온에서 반코마이신 염산염의 수용해도는 약 200mg/ml이다. 그러나, 반코마이신 염산염을 약 11 내지 약 12%(중량/용적) 이상의 농도로 함유하는 용액을 겔을 형성하는 경향이 많다. 이러한 겔 형성은 취급상의 중대한 문제점을 초래한다. 또한, 동결건조가 완결되는 경우, 반코마이신 염산염은 용이하게 용해되는 유동성분말보다 느리게 용해될 수 있는 무수 플러그(plug) 형태로 수득된다.
겔 형성은 가역적 공정인 것으로 보인다. 겔 용액을 pH 조절에 의해 이들의 원래 점도로 복귀시킬 수 있다. 이러한 겔 수용액은 명백히 비공유 결합된 중합체 구조를 형성하는 분자 회합으로부터 형성된다.
본 발명은 안정하고 겔을 함유하지 않는 반코마이신 염산염의 농축 수용액으로부터 무수가용성인 이유동성(易流動性) 분발로서 반코마이신 염산염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 겔 형성에 안정한 반코마이신 염산염 약 12 내지 약 50%(w/v)와 알콜(예 : 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 프로필렌 글리콜), 에스테르(예 : n-프로필 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트) 및 케톤(예 : 아세톤 또는 메틸에틸 케톤)중에서 선택된 겔-방지 화합물 약 1 내지 약 20%(v/v)를 포함하는 반코마이신 염산염의 농축 수용액을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 제제는 용해 및 튜여용으로 준비되는, 용이하게 용해되는 고체 형태인 반코마이신 염산염을 제공하는 동결 건조 공정에 특히 유용하다. 이 제제는 겔을 함유하지 않고, 상응하는 농축 겔-함유 용액보다 훨씬 더 짧은 시간에 동결건조될 수 있는 반코마이신 염산염 수용액을 수득하게 한다.
본 발명의 수성 반코마이신 염산염 제제는 반코마이신 염산염 약 12 내지 약 50%(w/v)와 알콜(예 : 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 프로필렌 글리콜), 에스테르(예 : n-프로필 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트) 및 케톤(예 : 아세톤 또는 메틸에틸 케톤)중에서 선택된 화합물 약 1 내지 약 20%(v/v)를 포함한다.
반코마이신 염산염 제제는, 목적하는 최종 농도를 제공하기 위해 계산된 양의 물 및 알콜, 에스테르 또는 케톤을 반코마이신-유리 염기와 함께 혼합하여 제조한다. 유리 염기의 슬러리를, 이 유리 염기를 염산염으로 전환시키기에 충분한 양의 염산으로 처리하여 pH를 약 3.1 내지 약 3.3으로 조절한다. 이어서, 물을 목적으로 용적으로 가하고 제제를 철저히 혼합한다. 제제의 제조에 있어서, 바람직하게는 최종 용적의 약 1 내지 약 20%를 성취하는데 필요한 알콜, 에스테르 또는 케톤의 양을 유리 염기의 수성 슬러리의 제조에 사용한다. 마찬가지로 최초 슬러리의 제조에 사용되는 반코마이신-유리 염기의 양은 최종 제제의 반코마이신 염산염의 목적한 농도를 수득하기 위해 필요한 양이다. 염을 형성하기 위해 사용되는 염산의 농도는, 약간 더 묽거나 진한 산을 사용할 수도 있지만 일반적으로 약 20%이다.
바람직한 제제의 제조 실시예에 있어서, 에틸 알콜, 물 35ml 및 95% 에틸 알콜 USP 5ml를 혼합하고, 반코마이신-유리 염기 10g을 가하여 슬러리를 형성시킴을 특징으로 하는 10g-크기 바이알을 사용한다. pH가 약 3.1 내지 3.3으로 조절될때까지 염산(15%)을 슬러리에 교반하면서 가한다. 이어서, 총 50ml의 용적이 되도록 물을 가하여 20% 농도로 만든다.
본 발명의 제제는 비경구 투여용의 이유동성 반코마이신 염산염 분말을 제공하는 동결건조에 특히 적합한 반코마이신 염산염을 농축 용액으로서 유용하다. 약 12%(w/v)를 초과하는 농도에서 수중 반코마이신 염산염의 용액은 특히 교반, 진탕 또는 혼합에 의해 교반될 경우 겔을 형성한다. 겔의 특성 및 이의 형성 이유는 밝히지 않았다. 따라서, 약 12%를 초과하는 농도에서 반코마이신 염산염의 수용액을 처리시, 겔을 함유하는 대부분의 용액의 여과와 마찬가지로, 여과는 불량하고 시간 낭비적이다. 또한, 이러한 부분적으로 또는 완전히 겔화된 용액의 동결건조는 실제적으로 보다 긴 시간을 필요로 하고, 목적하는 용이하게 용해되는 유동성 무수분말보다 덜 가용성인 항생제의 무수 플러그를 생성시킨다.
본 발명의 제제는 겔-방지량의 에틸 알콜, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤을 포함한다. 이러한 겔 방지 화합물은 대부분 약제학적으로 허용되는 화합물들로 수행되는 일련의 실험에서 결정된다. 이 실험을 수행하여 20%(w/v) 농도의 반코마이신 염산염 수용액 중의 겔 형성 효과를 측정한다. 이 용액은 하기와 같이 제조된다. 최종 용액에 10%(v/v)를 제공하기 위해 충분한 양의 시험 화합물을 함유하는 수성 비히클을 물과 함께 제조한다. 반코마이신-유리 염기를 최종 용액 중에 20%(w/v)농도를 제공하기 위해 충분한 양으로 수성 비히클에 가한다. 수성 비히클 중의 염기 슬러리를 20% 염산으로 처리하여 반코마이신 염산염을 형성시키고, pH를 약 3.2로 조정한다. 생성된 용액에 덮개를 씌워 시험 화합물의 손실을 피하고 최종 용적에 물을 가한다. 용액을 워링(Waring)혼합기 속에서 3분간 고속으로 혼합한 후, 투명한 병에 옮겨 겔 형성을 관찰한다. 실험 결과는 하기 표1에 나타낸다.
[표 1]
농축 반코마이신 염산염 수용액 중의 겔 방지
Figure kpo00001
*G=겔 형성
NG=겔이 형성되지 않음
**20%(W/V) 농도의 수중 반코마이신 염산염.
메탄올 및 에탄올과 같이 밀접하게 관계있는 화합물도 상이하게 작용하므로, 표1에 나타난 결과는 겔 형성 또는 이의 방지에 대해 개략적으로 나타낸다.
어떤 겔 방지 화합물 중 반코마이신 염산염의 용해도는 하기와 같이 측정된다. 크로마토그래피하여 정제시킨 반코마이신 염산염 2g을 각각의 화합물 100ml에 주의깊게 가한다. 수분 함량을 최소화하기 위해 가능한 한 금장 제조한 화합물을 사용한다. 용해도는 대부분 20mg/ml 수준인 것으로 예상된다. 혼합물은 보통속도에서 4시간 동안 교반하는데, 시료 분획율 10분, 2시간 및 4시간의 시점에서 수거한다. 이어서, 혼합물을 밤새 방치한다. 최종 분획은 20 내지 24시간의 시점에서 취한다. 시료 분획은 UV 흡수도 측정 또는 HPLC로 분석한다.
280nm에서 UV 흡수도는 투명 용매로 제조된 시료 용액 중의 반코마이신의 농도를 측정하기 위해 사용된다. 각 시료를 매질-공극 여과지를 통해 여과하고 물로 희석하여 1.0A미만의 흡수도를 수득한다. 측정단계 전에 잔류 화합물, 아세톤 및 에틸 아세테이트 등의 용매 제거가 필요하다. 여과 후, 시료 분획을 질소하에 건조시키고, HPLC로 분석하기 위해 완충 수용액을 사용하여 환원(reconstitution)시킨다. 또한, 프로필렌 글리콜 시료는 건조 단계없이 적절히 희석한 후, HPLC로 분석한다.
이 연구의 결과는 표2에 나타낸다. 이러한 화합물들에 대해 광범위한 용해도, 및 에탄올 및 프로필렌글리콜 중에서의 겔 형성이 관찰된다.
[표 2]
겔방지 화합물중의 반코마이신 염산염 용해도
1. UV 분석
Figure kpo00002
2. HPLC 분석
Figure kpo00003
*겔 형성
표2의 결과는 겔 형성이 비수성 매질중에서 마찬가지로 일어남은 나타낸다. 특히, 본 발명의 바람직한 겔 방지 화합물, 에틸 알콜, 반코마이신 염산염도 또한 약 2mg/ml의 농도에서 겔을 형성한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 반코마이신 염산염 제제는 투여 전에 환원시키기 위한 유동성 분말로서의 반코마이신 염산염의 동결건조를 통해 제조하기에 특히 적합하다. 겔 형성이 방지되므로, 보다 고농도의 반코마이신 염산염의 수용액은 농축 용액보다 더 짧은 건조 시간으로 동결건조시킬 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 제제는 보다 적은 용적의 농축 겔-유리제제 때문에 보다 작은 바이알 또는 병에서 목적하는 벌크 크기에 항생제 제조에 더 큰 유연성을 제공한다. 예를 들면, 10g 용적의 약병은 간편하고 경제적으로 반코마이신 염산염을 함유하는 겔-유리 제제 50ml를 20%(w/v)농도로 멸균 조건하에 동결건조시켜 100ml 바이알 내에서 직접 제조할 수 있다. 또한, 동결건조된 반코마이신 염산염은 겔화 또는 부분적인 겔화된 용액을 동결건조시킬 경우에 수득된 항생제 염의 건조 플러그보다 생리학적으로 적합한 투여용 유체에 훨씬 더 용이하게 용해되는 유동성 분말로서 수득된다.
본 발명의 다른 면에 있어서,
a) 반코마이신 염산염 약 12% 내지 약 50%(w/v)와 알콜(예 : 에탄올, n-프로판올, 이소프로판을 또는 프로필렌 글리콜), 에스테르(예 : 이소프로필 아세테이트 또는 n-프로필 아세테이트) 및 케톤(예 : 아세톤 및 메틸 에틸 케톤)중에서 선택된 겔 방지 화합물 약 1 내지 약 20%(v/v)를 포함하는 겔-비함유 수성 제제를 약 -30℃미만의 온도로 동결시키고,
b) 동결된 겔-비함유 제제에 약 50 내지 약 300마이크론의 감압으로 진공을 적용시키고,
c) 동결된 겔-비함유 제제를 약 25 내지 약 40℃의 최종 온도로 서서히 가열함을 특징으로 하여, 무수 유동성 분말로서 반코마이신 염산염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제제의 동결건조는 통상의 동결건조 장치내에서 수행한다. 바람직하게는, 이 공정은 최종 제제에 대해 사용하는 용기 내에서 수행한다. 바람직하게는, 에탄올은 겔 방지 화합물이고, 약 10용적%의 온도로 존재한다. 겔-비함유제제중의 반코마이신 염산염의 농도는 바람직하게는 10%(w/v)이상, 예를 들면, 약 10 내지 약 30%(w/v)이다.
이 공정에 적용되는 진공은 가변적이지만, 최적 건조 조건은 일반적으로 약 100 내지 약 200마이크론의 압력의 조건이다. 압력이 감소되면, 동결된 제제를 점차로 약 25 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 30내지 약 35℃의 최종 온도로 가열한다. 건조되는 덩어리로부터 수분 및 증가가 빠져나가 무수 입자가 비산됨으로써 항생제가 손실되는 것을 방지하기 위해 열을 서서히 가한다.
본 발명의 공정은 사용하여 용적 및 또는 단위-투여량 제제로 반코마이신 염산염을 제조할 수 있다. 예를 들면, 10g 용적의 약 바이알 또는 약병을 상기 공정을 100ml 용적의 바이알중 20%(w/v) 농도인 반코마이신 염산염을 함유하는 겔-비함유제제 50ml를 사용하여 제조할 수 있다. 비경구 단위-투여량 제제는 바람직한 크기의 바이알 또는 병내에서 적합한 농도의 겔-비함유 제제를 건조시키는 공정으로 제조할 수 있다. 이러한 단위-투여량 제제는 일반적으로 1개의 바이알당 0.5g 또는 1g의 무수 유동성 반코마이신 염산염을 함유한다.
본 발명의 또다른 면에 있어서, 동결건조 공정 중에 겔 형성을 방지하는 반코마이신 염산염의 수성 제제를 제공한다. 출발 용액의 농도와 관계없는 동결 공정 중에 발생하는 반코마이신 염산염의 농도 증가로 인해 겔 형성이 초래될 수 있다. 생성된 무수 고체는 용해 속도가 느리다. 본 발명은 반코마이신 염산염 약12%(w/v)미민과 에틸 알콜, n-프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 중에서 선택된 화합물 약 1 내지 약 20%(v/v)를 포함하는 수성 제제를 제공한다. 본 발명의 상기 측면에 따라, 상기 제제는 동결건조 중에 겔 형성을 방지하고, 따라서 용이하게 용해되는 무수 고체 형태의 반코마이신 염산염을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하는 것이며, 이를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
10g 용적의 약 바이알-동결건조된 반코마이신 염산염의 제조
반코마이신-유리 염기 10g을 물 35ml와 95% 에틸 알콜 USP 5ml의 혼합물로 가하여 슬러리를 형성시킨다. ph가 3.1로 조정되고 염기가 모두 염산염으로 전환될 때까지 20% 염산을 슬러리에 적가한다. 이어서, 물을 가하여 최조 용적이 50ml로 되도록 용액을 여과한다. 용액을 100ml 바이알로 옮기고 용액을 하기 조건하에 동결시킨다. 용액을 약 -30℃ 미만의 온도로 동결시키고, 진공하에 약 150마이크론의 압력으로 배기시킨 후, 무수 상태가 될 때까지 35℃의 온도로 서서히 가온시킨다. 무수 유동성 분말로서 반코마이신 염산염약 10g을 수득한다.

Claims (8)

  1. 반코마이신(vancomycin) 염산염 12 내지 50%(w/v)와 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 알콜, n-프로필 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 포함하는 에스테르, 및 아세톤 및 메틸 에틸 케톤을 포함하는 케톤중에서 선택된 겔 방지 화합물 1 내지 20%(v/v)를 포함하는 겔-비함유 수성 반코마이신 염산염 제제.
  2. 제1항에 있어서, 알콜을 1 내지 10%(v/v) 포함하는 제제.
  3. 제1항에 또는 제2항에 있어서, 알콜이 에틸 알콜인 제제.
  4. 제3항에 있어서, 에틸 알콜의 농도가 10용적%인 제제.
  5. 제1항에 있어서, 12 내지 30%(w/v) 농도의 반코마이신 염산염과 5 내지 10%(v/v) 농도의 에틸 알콜을 포함하는 제제.
  6. 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에서 청구한 겔-비함유 수성제제를 -30℃ 이하의 온도로 동결시키는 단계(a), 동결된 제제에 50 내지 300μ의 감압으로 진공을 적용시키는 단계(b) 및 동결된 제제를 25 내지 40℃의 온도로 서서히 가열하는 단계(c)를 포함하여 용이하게 용해되는 무수 고체로서 반코마이신 염산염을 제조하는 방법.
  7. 반코마이신 염산염을 12%(w/v)이하의 농도로 포함하고 에틸 알콜, n-프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 중에서 선택된 화합물을 1 내지 200%(v/v)의 농도로 포함하는 반코마이신 염산염 수성 제제.
  8. 제7항에 있어서, 에틸 알콜을 포함하는 제제.
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